JP3478852B2 - ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールのアデノシン再吸収阻害誘導体 - Google Patents
ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールのアデノシン再吸収阻害誘導体Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、ジフェニルオキサゾー
ル、チアゾールおよびイミダゾールのアデノシン再吸収
阻害誘導体に関し、1992年7月31日に出願された
米国特許出願第07/923,399号(現在は出願放
棄)の一部継続出願(CIP出願)である。
ル、チアゾールおよびイミダゾールのアデノシン再吸収
阻害誘導体に関し、1992年7月31日に出願された
米国特許出願第07/923,399号(現在は出願放
棄)の一部継続出願(CIP出願)である。
【0002】
【従来の技術】本発明は薬剤および生物的作用特性を有
する4,5−ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよ
びイミダゾールのN−ピペラジンアセトアミド誘導体お
よびこれらの製造ならびに使用に関する。特に本発明化
合物は無酸素症、虚血または脳卒中の症状下で神経保護
性である新規アデノシン再吸収阻害剤である。化学構造
に関する関連技術は以下の文献に述べられている。井上
らは、米国特許第4,101,660号において、次式
する4,5−ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよ
びイミダゾールのN−ピペラジンアセトアミド誘導体お
よびこれらの製造ならびに使用に関する。特に本発明化
合物は無酸素症、虚血または脳卒中の症状下で神経保護
性である新規アデノシン再吸収阻害剤である。化学構造
に関する関連技術は以下の文献に述べられている。井上
らは、米国特許第4,101,660号において、次式
【0003】
【化9】
(式中、R1 はフェニル基であり、R2 は水素原子であ
りそしてRはヒドロキシエチル基である)で表わされる
一連の抗炎症および鎮痛オキサゾール化合物(1)を開
示しそしてクレームした。この系列は、ジフェニル誘導
体(R1 =R2=フェニル)(Chem. Abstr.91:56
986X)およびピペリジン誘導体(R=ピペリジニル
アルキル)(Chem. Abstr.91:56987Y)まで広
がった。次式
りそしてRはヒドロキシエチル基である)で表わされる
一連の抗炎症および鎮痛オキサゾール化合物(1)を開
示しそしてクレームした。この系列は、ジフェニル誘導
体(R1 =R2=フェニル)(Chem. Abstr.91:56
986X)およびピペリジン誘導体(R=ピペリジニル
アルキル)(Chem. Abstr.91:56987Y)まで広
がった。次式
【0004】
【化10】
で表わされる構造の様々なN−アリール−ピペラジンア
ルカンアミド(2)が心筋組織に対する抗虚血剤として
および睡眠疾患の治療に対し報告されている。場合によ
りピペラジン環が置換されてもよいN−アリール−4−
(4,4−ジアリールブチル)−1−ピペラジンアルカ
ンアミドは、ヘルマンズ (Hermans)およびシャパー (Sc
haper)により米国特許第3,267,104号において、冠
血管拡張剤、局所麻酔薬、CNS−興奮薬および抗カラ
ジーニン剤として開示されている。ピペラジン環に結合
する異なったX置換基を有する構造的に関連する一連の
化合物がファンディーレ (Van Deale)の米国特許第4,7
76,125号において心臓組織の虚血の治療に有用であ
ることが開示された。構造式(3)の化合物を含む一連
のピペラジン誘導体が、平岩らの米国特許第4,948,7
96号において、虚血から脳細胞を保護するのに有効で
あるとしてクレームされている。
ルカンアミド(2)が心筋組織に対する抗虚血剤として
および睡眠疾患の治療に対し報告されている。場合によ
りピペラジン環が置換されてもよいN−アリール−4−
(4,4−ジアリールブチル)−1−ピペラジンアルカ
ンアミドは、ヘルマンズ (Hermans)およびシャパー (Sc
haper)により米国特許第3,267,104号において、冠
血管拡張剤、局所麻酔薬、CNS−興奮薬および抗カラ
ジーニン剤として開示されている。ピペラジン環に結合
する異なったX置換基を有する構造的に関連する一連の
化合物がファンディーレ (Van Deale)の米国特許第4,7
76,125号において心臓組織の虚血の治療に有用であ
ることが開示された。構造式(3)の化合物を含む一連
のピペラジン誘導体が、平岩らの米国特許第4,948,7
96号において、虚血から脳細胞を保護するのに有効で
あるとしてクレームされている。
【0005】
【化11】
たとえばアデノシン輸送阻害剤を使用してアデノシンの
細胞外濃度を高めることにより神経退行症状を治療する
方法が、マランゴス (Marangos) およびグルーバー (Gr
uber) によりWO91/04032に記載された。前述
の文献のいずれにもまたは一般的従来技術においても、
本発明の新規抗虚血性ジフェニル−オキサゾール、チア
ゾールおよびイミダゾールを示唆するものは何もない。
細胞外濃度を高めることにより神経退行症状を治療する
方法が、マランゴス (Marangos) およびグルーバー (Gr
uber) によりWO91/04032に記載された。前述
の文献のいずれにもまたは一般的従来技術においても、
本発明の新規抗虚血性ジフェニル−オキサゾール、チア
ゾールおよびイミダゾールを示唆するものは何もない。
【0006】
【発明の構成および効果】本発明は、新規アデノシン輸
送阻害剤である4,5−ジフェニル−オキサゾール、チ
アゾールおよびイミダゾールの1−ピペラジニル−N−
フェニルアセトアミド誘導体に関する。これらの化合物
は、外傷または脳卒中のような疾患から起こりうる虚血
の作用に対しCNS組織特にニューロンを保護するのに
有用である。この方法はこのような処置が必要な哺乳動
物に対し本発明の新規化合物を投与することを含む。最
も広い態様において、本発明は抗虚血特性を有する4,
5−ジフェニル−オキサゾール、チアゾールおよびイミ
ダゾールの1−ピペラジン−4−イル−N−フェニルア
セトアミド誘導体であって次式I:
送阻害剤である4,5−ジフェニル−オキサゾール、チ
アゾールおよびイミダゾールの1−ピペラジニル−N−
フェニルアセトアミド誘導体に関する。これらの化合物
は、外傷または脳卒中のような疾患から起こりうる虚血
の作用に対しCNS組織特にニューロンを保護するのに
有用である。この方法はこのような処置が必要な哺乳動
物に対し本発明の新規化合物を投与することを含む。最
も広い態様において、本発明は抗虚血特性を有する4,
5−ジフェニル−オキサゾール、チアゾールおよびイミ
ダゾールの1−ピペラジン−4−イル−N−フェニルア
セトアミド誘導体であって次式I:
【0007】
【化12】
(式中、R1 およびR2 は独立して水素原子、C1-4 ア
ルキル基、C1-4 アルコキシ基、ハロゲン原子およびト
リフルオロメチル基から選択されるものであり;R3 は
水素原子、ハロゲン原子、C1-4 アルコキシ基、ニトロ
基または−NR9R10であり、その際R9 およびR10は
独立して水素原子、C1-4 アルキル基、C1-5 アルカノ
イル基および−C(=O)−(CH2)n CO2R11から
選択されるものであり;R4 は水素原子またはC1-4 ア
ルキル基であり;そしてR5 およびR6 は独立して水素
原子、−CO2 R11、−CONR9 R10およびオキソ基
から選択され、その際R11はC1-4 アルキル基であり、
またはR5 およびR6 は一緒になってメチレンまたはエ
チレン橋を形成し;R7 およびR8 は一緒になってブチ
レン橋とするかまたは各々
ルキル基、C1-4 アルコキシ基、ハロゲン原子およびト
リフルオロメチル基から選択されるものであり;R3 は
水素原子、ハロゲン原子、C1-4 アルコキシ基、ニトロ
基または−NR9R10であり、その際R9 およびR10は
独立して水素原子、C1-4 アルキル基、C1-5 アルカノ
イル基および−C(=O)−(CH2)n CO2R11から
選択されるものであり;R4 は水素原子またはC1-4 ア
ルキル基であり;そしてR5 およびR6 は独立して水素
原子、−CO2 R11、−CONR9 R10およびオキソ基
から選択され、その際R11はC1-4 アルキル基であり、
またはR5 およびR6 は一緒になってメチレンまたはエ
チレン橋を形成し;R7 およびR8 は一緒になってブチ
レン橋とするかまたは各々
【0008】
【化13】
であり、その際R12は水素原子、トリフロオロメチル
基、ハロゲン原子、C1- 4 アルキル基またはC2-4 アル
キル−N(R4 )2 であり;nは0または1〜4の整数
であり;そしてXはS,OまたはNHである)により構
造的に表わされる化合物を含むものである。本発明はま
た式Iの化合物の薬剤上許容されうる塩および/または
溶媒和物特に水和物をも含み、これはさらに選択される
式Iの化合物において構造不斉の結果として生じうる立
体異性体たとえばエナンチオマーをも含有する。個々の
異性体の分離は、当該技術における実施者に良く知られ
た様々な方法および手段を適用することによりまたは化
合物のこの系列を用いるのに好適な方法により行なわれ
る。このような方法の例は本明細書の好ましい実施態様
の項で説明される。式Iで表わされる好ましい化合物
は、式中R1 およびR2 がメチル基または塩素原子であ
り;R5 がアミノカルボニル基であり、R7 およびR8
が両方とも置換および非置換であるフェニル環である構
造を含む。より好ましい化合物は2−アミノカルボニル
−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メ
チル〕−N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミドである。
基、ハロゲン原子、C1- 4 アルキル基またはC2-4 アル
キル−N(R4 )2 であり;nは0または1〜4の整数
であり;そしてXはS,OまたはNHである)により構
造的に表わされる化合物を含むものである。本発明はま
た式Iの化合物の薬剤上許容されうる塩および/または
溶媒和物特に水和物をも含み、これはさらに選択される
式Iの化合物において構造不斉の結果として生じうる立
体異性体たとえばエナンチオマーをも含有する。個々の
異性体の分離は、当該技術における実施者に良く知られ
た様々な方法および手段を適用することによりまたは化
合物のこの系列を用いるのに好適な方法により行なわれ
る。このような方法の例は本明細書の好ましい実施態様
の項で説明される。式Iで表わされる好ましい化合物
は、式中R1 およびR2 がメチル基または塩素原子であ
り;R5 がアミノカルボニル基であり、R7 およびR8
が両方とも置換および非置換であるフェニル環である構
造を含む。より好ましい化合物は2−アミノカルボニル
−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メ
チル〕−N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミドである。
【0009】医薬品用途のために、薬剤上許容されうる
酸付加塩であって陰イオンが有機陽イオンの毒性または
薬理学的活性に対しほとんど寄与しないものが好まし
い。酸付加塩は、構造式Iの有機塩基を有機もしくは無
機酸と反応させる、好ましくは溶液中で接触させるか、
または当該技術を熟知した実施者であれば入手可能な文
献に詳細な一般的方法のいずれかにより得られる。有用
な有機酸の例はカルボン酸たとえばマレイン酸、酢酸、
酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハ
ク酸、パモ酸 (pamoic acid)、シクラミン酸、ピバル酸
等であり;有用な無機酸はハロゲン化水素酸たとえばH
Cl 、HBr、HI;硫酸;リン酸等である。式Iの化
合物の好ましい溶媒和物形は水和物である。本発明化合
物は抗虚血特性を有する有用な薬理学的薬剤である。ア
デノシン増強特性を有すると、その化合物は神経保護
剤、抗痙攣剤および睡眠改善剤として使用することがで
きる。代表的化合物を選択しペントバルビタール誘起睡
眠時間を強化する能力を示す試験を行なった。この薬理
学的試験における活性により催眠剤としての化合物が鎮
静剤としての可能性を示す。中枢神経系組織は虚血状態
により引き起こされる損傷に対し特に弱い。脳虚血また
は酸素不足は損傷または疾病の結果生じ、そしてこれは
脳卒中のようにほんの一瞬の時間から長い時間まで持続
するかもしれない。この点において、式Iの化合物は、
脳および脊髄に対する損傷の治療および予防ならびに頭
部外傷、脳卒中、停止した呼吸、心拍停止、レイ症候群
(Rey's syndrome) 、脳血栓、塞栓症、出血または腫
瘍、脳脊髄炎、脊髄損傷、水性脳炎 (hydroencephaliti
s)および術後脳損傷が原因の浮腫の治療および予防に有
用である。
酸付加塩であって陰イオンが有機陽イオンの毒性または
薬理学的活性に対しほとんど寄与しないものが好まし
い。酸付加塩は、構造式Iの有機塩基を有機もしくは無
機酸と反応させる、好ましくは溶液中で接触させるか、
または当該技術を熟知した実施者であれば入手可能な文
献に詳細な一般的方法のいずれかにより得られる。有用
な有機酸の例はカルボン酸たとえばマレイン酸、酢酸、
酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハ
ク酸、パモ酸 (pamoic acid)、シクラミン酸、ピバル酸
等であり;有用な無機酸はハロゲン化水素酸たとえばH
Cl 、HBr、HI;硫酸;リン酸等である。式Iの化
合物の好ましい溶媒和物形は水和物である。本発明化合
物は抗虚血特性を有する有用な薬理学的薬剤である。ア
デノシン増強特性を有すると、その化合物は神経保護
剤、抗痙攣剤および睡眠改善剤として使用することがで
きる。代表的化合物を選択しペントバルビタール誘起睡
眠時間を強化する能力を示す試験を行なった。この薬理
学的試験における活性により催眠剤としての化合物が鎮
静剤としての可能性を示す。中枢神経系組織は虚血状態
により引き起こされる損傷に対し特に弱い。脳虚血また
は酸素不足は損傷または疾病の結果生じ、そしてこれは
脳卒中のようにほんの一瞬の時間から長い時間まで持続
するかもしれない。この点において、式Iの化合物は、
脳および脊髄に対する損傷の治療および予防ならびに頭
部外傷、脳卒中、停止した呼吸、心拍停止、レイ症候群
(Rey's syndrome) 、脳血栓、塞栓症、出血または腫
瘍、脳脊髄炎、脊髄損傷、水性脳炎 (hydroencephaliti
s)および術後脳損傷が原因の浮腫の治療および予防に有
用である。
【0010】無酸素症、虚血および/または脳卒中の症
状下でアデノシンが中枢神経系において神経保護の役割
を果たすことが多数の報告書に示されてきた。したがっ
て虚血組織においてアデノシンレベルを増加する薬剤が
神経保護を強化する結果となる。薬理学的見地から、ア
デノシン再吸収輸送システムを阻害することによりアデ
ノシンレベルを強化するかまたは維持することに利点が
ある。すなわち、式Iの化合物の抗虚血活性は、アデノ
シン再虚血輸送を効果的に阻害することにより最初は示
された。この阻害は、式Iで表わされる化合物を放射能
標識化アデノシンのラット皮質シナプトソームへの再吸
収をブロックする能力について評価することにより測定
された:ベンダー・ウーおよびフィリス (Bender, Wu a
nd Phillis), The characterization of [5H] adenosin
uptake into rat cerebral cortical synoptosomes, 3
5 J. Neurochem. 629 〜640(980)参照。通常はアデノシ
ン再吸収輸送阻害検定において10μM未満のIC50値
を有する式Iで表わされる選択された化合物はまた、イ
ンビボの脳卒中モデルにおいてたとえばアレチネズミモ
デルで両頸動脈閉塞の結果として生じる虚血細胞損失か
らの海馬組織の保護およびラットモデルにおける中央脳
動脈閉塞(MCAO)後の新皮質梗塞の分量の減少につ
いても試験された。
状下でアデノシンが中枢神経系において神経保護の役割
を果たすことが多数の報告書に示されてきた。したがっ
て虚血組織においてアデノシンレベルを増加する薬剤が
神経保護を強化する結果となる。薬理学的見地から、ア
デノシン再吸収輸送システムを阻害することによりアデ
ノシンレベルを強化するかまたは維持することに利点が
ある。すなわち、式Iの化合物の抗虚血活性は、アデノ
シン再虚血輸送を効果的に阻害することにより最初は示
された。この阻害は、式Iで表わされる化合物を放射能
標識化アデノシンのラット皮質シナプトソームへの再吸
収をブロックする能力について評価することにより測定
された:ベンダー・ウーおよびフィリス (Bender, Wu a
nd Phillis), The characterization of [5H] adenosin
uptake into rat cerebral cortical synoptosomes, 3
5 J. Neurochem. 629 〜640(980)参照。通常はアデノシ
ン再吸収輸送阻害検定において10μM未満のIC50値
を有する式Iで表わされる選択された化合物はまた、イ
ンビボの脳卒中モデルにおいてたとえばアレチネズミモ
デルで両頸動脈閉塞の結果として生じる虚血細胞損失か
らの海馬組織の保護およびラットモデルにおける中央脳
動脈閉塞(MCAO)後の新皮質梗塞の分量の減少につ
いても試験された。
【0011】本発明の一態様は、式Iで表わされる化合
物またはその薬剤上許容されうる酸および/またはその
溶媒和物の虚血を患らっている哺乳動物または虚血にな
りやすい哺乳動物への投与を含む。一般に化合物は体重
1Kg当り約0.01mg〜約30mgの投与量範囲で与えられ
る。投与量範囲の下限は腸管外投与を反映し投与量範囲
の上限は経口投与を反映する。式Iの化合物の投与量お
よび投与レジメは、しっかりした専門的判断を用いそし
て受手の年齢、体重および症状、投与経路ならびに虚血
の性質および程度を考慮して、個々のケースにおいて注
意深く調節されなければならないが、一般にヒトに対す
る日用量は約0.5g〜約10g、好ましくは1g〜5g
である。これより低い投与量で十分な治療効果を得るこ
とができる場合もあるが、他の場合にはより多い投与量
が必要であろう。臨床薬理学に知識のある者にとって明
らかなように、日用量を含む式Iの化合物の量は、当業
者により理解されそして当該技術での実施に必要なこれ
らの原則を考慮しつつ、一回または数回に分けた投与で
与えられうる。ここで使用される用語“全身的投与(sy
stemic administration )”は、経口、舌下、頬、軽
鼻、経皮、直腸、筋肉内、静脈内、腹腔内、イントラシ
ーカル(intrathecal )および皮下経路に関する。良好
な臨床的プラクティスにしたがって、いかなる有害で不
適当な副作用をも起こすことなく効果的で有効な作用を
作り出しうる濃度レベルで本発明化合物を投与すること
が好ましい。
物またはその薬剤上許容されうる酸および/またはその
溶媒和物の虚血を患らっている哺乳動物または虚血にな
りやすい哺乳動物への投与を含む。一般に化合物は体重
1Kg当り約0.01mg〜約30mgの投与量範囲で与えられ
る。投与量範囲の下限は腸管外投与を反映し投与量範囲
の上限は経口投与を反映する。式Iの化合物の投与量お
よび投与レジメは、しっかりした専門的判断を用いそし
て受手の年齢、体重および症状、投与経路ならびに虚血
の性質および程度を考慮して、個々のケースにおいて注
意深く調節されなければならないが、一般にヒトに対す
る日用量は約0.5g〜約10g、好ましくは1g〜5g
である。これより低い投与量で十分な治療効果を得るこ
とができる場合もあるが、他の場合にはより多い投与量
が必要であろう。臨床薬理学に知識のある者にとって明
らかなように、日用量を含む式Iの化合物の量は、当業
者により理解されそして当該技術での実施に必要なこれ
らの原則を考慮しつつ、一回または数回に分けた投与で
与えられうる。ここで使用される用語“全身的投与(sy
stemic administration )”は、経口、舌下、頬、軽
鼻、経皮、直腸、筋肉内、静脈内、腹腔内、イントラシ
ーカル(intrathecal )および皮下経路に関する。良好
な臨床的プラクティスにしたがって、いかなる有害で不
適当な副作用をも起こすことなく効果的で有効な作用を
作り出しうる濃度レベルで本発明化合物を投与すること
が好ましい。
【0012】治療上、本発明化合物は、一般に、式Iの
化合物または薬剤上許容されうる酸付加塩および/また
はその水和物の有効虚血保護量および薬剤上許容されう
る担体とを含む薬剤組成物として与えられる。このよう
な治療に効果を示す薬剤組成物は、本発明化合物少なく
とも1種の多量または少量(たとえば95%〜0.5%)
と薬剤用担体とを含み、該担体は1つ以上の固体、半固
体、または液状希釈剤、充てん剤および非毒性、不活性
および薬剤上許容されうる配合助剤を含むものである。
このような薬剤組成物は投与単位形態であるのが好まし
い;すなわち、物理的に別々の単位は所望の治療反応を
生み出すために計算される投与量の分割または倍数に相
当する薬剤の予め測定された量を有する。通常のプラク
ティスにおいて、投与単位は一回の投与量の1、1/
2、1/3またはそれ以下を含む。一回の投与量は、通
常1日1回、2回、3回またはそれ以上の回数で投与さ
れる日用量の全部、1/2、1/3またはそれ以下で予
め決められた投与レジメにしたがって1つ以上の投与単
位の一回の施用で投与すると所望の治療効果を作るため
に十分な量を含むことが好ましい。他の治療剤もまたこ
のような組成物中に存在することができることが考えら
れる。単位投与当り有効成分0.1〜1gを提供する薬剤
組成物が好ましく、そして錠剤、薬用ドロップ、カプセ
ル剤、粉剤、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキ
シル剤および水溶液として通常製造される。好ましい経
口組成物は錠剤、カプセル剤の形であり、通常の賦形剤
たとえば結合剤(たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガントガムまたはポリビニ
ルピロリドン)、充てん剤(たとえばラクトース、ショ
糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビ
トールまたはグリセリン)、滑剤(たとえばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた
はシリカ)、崩壊剤(たとえばデンプン)および湿潤剤
(たとえばラウリル硫酸ナトリウム)を含んでよい。通
常の薬剤用ビヒクルを用いた式Iの化合物の溶液または
懸濁液を、腸管外組成物たとえば静脈内注射のための水
溶液または筋肉内注射のための油性懸濁液に使用する。
腸管外用途のための所望の澄度、安定性および適合性を
有するこのような組成物は、水または多価脂肪族アルコ
ールたとえばグリセリン、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物からなる
ビヒクルに式Iの化合物またはその塩形の1つ約0.1〜
約10重量%を溶かすことにより得られる。ポリエチレ
ングリコールは、水および有機液体の両方に可溶で分子
量約200〜1500を有する非揮発性で通常液体のポ
リエチレングリコールの混合物からなる。
化合物または薬剤上許容されうる酸付加塩および/また
はその水和物の有効虚血保護量および薬剤上許容されう
る担体とを含む薬剤組成物として与えられる。このよう
な治療に効果を示す薬剤組成物は、本発明化合物少なく
とも1種の多量または少量(たとえば95%〜0.5%)
と薬剤用担体とを含み、該担体は1つ以上の固体、半固
体、または液状希釈剤、充てん剤および非毒性、不活性
および薬剤上許容されうる配合助剤を含むものである。
このような薬剤組成物は投与単位形態であるのが好まし
い;すなわち、物理的に別々の単位は所望の治療反応を
生み出すために計算される投与量の分割または倍数に相
当する薬剤の予め測定された量を有する。通常のプラク
ティスにおいて、投与単位は一回の投与量の1、1/
2、1/3またはそれ以下を含む。一回の投与量は、通
常1日1回、2回、3回またはそれ以上の回数で投与さ
れる日用量の全部、1/2、1/3またはそれ以下で予
め決められた投与レジメにしたがって1つ以上の投与単
位の一回の施用で投与すると所望の治療効果を作るため
に十分な量を含むことが好ましい。他の治療剤もまたこ
のような組成物中に存在することができることが考えら
れる。単位投与当り有効成分0.1〜1gを提供する薬剤
組成物が好ましく、そして錠剤、薬用ドロップ、カプセ
ル剤、粉剤、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキ
シル剤および水溶液として通常製造される。好ましい経
口組成物は錠剤、カプセル剤の形であり、通常の賦形剤
たとえば結合剤(たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガントガムまたはポリビニ
ルピロリドン)、充てん剤(たとえばラクトース、ショ
糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビ
トールまたはグリセリン)、滑剤(たとえばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた
はシリカ)、崩壊剤(たとえばデンプン)および湿潤剤
(たとえばラウリル硫酸ナトリウム)を含んでよい。通
常の薬剤用ビヒクルを用いた式Iの化合物の溶液または
懸濁液を、腸管外組成物たとえば静脈内注射のための水
溶液または筋肉内注射のための油性懸濁液に使用する。
腸管外用途のための所望の澄度、安定性および適合性を
有するこのような組成物は、水または多価脂肪族アルコ
ールたとえばグリセリン、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物からなる
ビヒクルに式Iの化合物またはその塩形の1つ約0.1〜
約10重量%を溶かすことにより得られる。ポリエチレ
ングリコールは、水および有機液体の両方に可溶で分子
量約200〜1500を有する非揮発性で通常液体のポ
リエチレングリコールの混合物からなる。
【0013】経鼻投与を意図する場合、式Iの化合物の
薬剤組成物は、鼻粘膜の通過を強化する薬剤組成物中に
配合される。このような配合剤は普通は式Iの塩基化合
物の脂肪酸塩を使用し、そしてこれらの製造および使用
は薬剤技術を熟知している者にとって公知のものであろ
う。式Iの化合物の製造のための一般的手法を反応式I
に略記する。
薬剤組成物は、鼻粘膜の通過を強化する薬剤組成物中に
配合される。このような配合剤は普通は式Iの塩基化合
物の脂肪酸塩を使用し、そしてこれらの製造および使用
は薬剤技術を熟知している者にとって公知のものであろ
う。式Iの化合物の製造のための一般的手法を反応式I
に略記する。
【0014】
【化14】
反応式Iにおいて、R1 〜R8 、Xおよびnは前記定義
のものである。LGは、合成有機化学で代表的に使用さ
れる型の合成有機脱離基である。このような求核置換型
反応における最も一般的脱離基はハライドまたはスルホ
ン酸エステル基たとえばトシレート、ブロシレート、ノ
シレートおよびメシレートである。合成有機脱離基およ
びこれらの操作は有機合成に熟知した者に良く知られて
おり、関連文献に完全に記載されている。たとえば、マ
ーチ(March )、Advanced Organic Chemistry、2版;
マクグロウーヒル出版:ニューヨーク、p325〜33
1。カレイ(Carey )およびサンドベルグ(Sundber
g)、Advanced Organic Chemistry A:Structure and R
eactivity、3版、プレナム出版:ニューヨーク、p.2
70〜292参照。PGは、第二級アミン官能基、たと
えばアシル型基たとえばカルボベンジルオキシ(CB
Z)またはt−ブトキシカルボニル(t−BOC)基ま
たはトリフルオロアセチル(TFA)基等を“保護”す
るために一般に使用される型の合成有機“保護基”を意
味する。有機合成に使用される適切な“保護”または
“遮断”基もまた実施者に良く知られており、適切な文
献に十分に記載されている。たとえば、カレイおよびサ
ンドベルグ、Advanced Organic Chemistry B:Reaction
and Synthesis、3版;プレナム出版:ニューヨーク、
p.677、686〜689参照。
のものである。LGは、合成有機化学で代表的に使用さ
れる型の合成有機脱離基である。このような求核置換型
反応における最も一般的脱離基はハライドまたはスルホ
ン酸エステル基たとえばトシレート、ブロシレート、ノ
シレートおよびメシレートである。合成有機脱離基およ
びこれらの操作は有機合成に熟知した者に良く知られて
おり、関連文献に完全に記載されている。たとえば、マ
ーチ(March )、Advanced Organic Chemistry、2版;
マクグロウーヒル出版:ニューヨーク、p325〜33
1。カレイ(Carey )およびサンドベルグ(Sundber
g)、Advanced Organic Chemistry A:Structure and R
eactivity、3版、プレナム出版:ニューヨーク、p.2
70〜292参照。PGは、第二級アミン官能基、たと
えばアシル型基たとえばカルボベンジルオキシ(CB
Z)またはt−ブトキシカルボニル(t−BOC)基ま
たはトリフルオロアセチル(TFA)基等を“保護”す
るために一般に使用される型の合成有機“保護基”を意
味する。有機合成に使用される適切な“保護”または
“遮断”基もまた実施者に良く知られており、適切な文
献に十分に記載されている。たとえば、カレイおよびサ
ンドベルグ、Advanced Organic Chemistry B:Reaction
and Synthesis、3版;プレナム出版:ニューヨーク、
p.677、686〜689参照。
【0015】反応式Iにおける出発物質はN−フェニル
アセトアミド誘導体(V)、たとえば2−ハロ−N−フ
ェニルアセトアミド;および“保護された/遮断され
た”ピペラジン(IV)、たとえば1−ピペラジンカルボ
キシアルデヒドである。これらの物質は市販されている
かまたは簡単に製造でき、たとえば塩化ブロモアセチル
および置換アニリンを反応させて(V)を得る;保護基
がピペラジン環の1つの窒素に接続するとIVが得られ
る。VおよびIVの反応生成物は式III の中間体化合物で
あり、これをPG、保護または遮断基の除去により“脱
保護化”するとIIが得られこれを適切なジフェニルオキ
サゾールまたはチアゾール(X)と反応させるとXがS
またはOである所望の式Iの生成物が得られる。イミダ
ゾール生成物で製造するために、中間体IIはケトエステ
ル化合物VIIIと反応させてVIを得るかまたは化合物IIを
エステルVII と反応させXIを得、これを次いでケトアル
コールIXで処理してVIを得、これをXがNHであるIへ転
化することができる。式Vの反応中間体は反応式IIに示
すように得ることができる。
アセトアミド誘導体(V)、たとえば2−ハロ−N−フ
ェニルアセトアミド;および“保護された/遮断され
た”ピペラジン(IV)、たとえば1−ピペラジンカルボ
キシアルデヒドである。これらの物質は市販されている
かまたは簡単に製造でき、たとえば塩化ブロモアセチル
および置換アニリンを反応させて(V)を得る;保護基
がピペラジン環の1つの窒素に接続するとIVが得られ
る。VおよびIVの反応生成物は式III の中間体化合物で
あり、これをPG、保護または遮断基の除去により“脱
保護化”するとIIが得られこれを適切なジフェニルオキ
サゾールまたはチアゾール(X)と反応させるとXがS
またはOである所望の式Iの生成物が得られる。イミダ
ゾール生成物で製造するために、中間体IIはケトエステ
ル化合物VIIIと反応させてVIを得るかまたは化合物IIを
エステルVII と反応させXIを得、これを次いでケトアル
コールIXで処理してVIを得、これをXがNHであるIへ転
化することができる。式Vの反応中間体は反応式IIに示
すように得ることができる。
【0016】
【化15】
反応式IIにおいて;R7 、R8 、LGおよびXは予め定
義したものである。記号mは整数1〜3である。反応式
IIは、基本的にはピペラジン中間体IIへ結合して特定の
式Iの生成物を得るための異なったアルキル鎖長を有す
る式Xの中間体の製造を略記する。他の生成物を得るた
めの明らかな変法が合成有機化学に熟知した者に明らか
であろうし、たとえばチオケトアルコールを用いて式XI
V のチアゾール誘導体を作ることができる。同様に、α
−ブロモケトンをチオアセトアミドと反応させるとチア
ゾール中間体XII が得られる。反応式IIに表わされるよ
うに、式XII の2−メチル置換中間体のアリルブロム化
により反応式Iの反応に使用するためのXa 中間体が得
られる。XII のリチウム化により化合物XIIIが得られ、
これをα、ω−二置換エタンまたはプロパンでアルキル
化してC3 またはC4 アルカニル鎖(たとえばXb )と
するか、またはXIIIアニオンをアルキル化してXIV のア
ルキル鎖の末端にカルベトキシ基をもたらすことができ
る。このXIV 化合物はまたXVIIおよびXVIII の反応によ
りXVI を得、これを閉環でアミン化してXIV を得ること
により合成することができる。水素化物(たとえば水素
化アルミニウムリチウム)を用いたXIV の還元により反
応式Iに使用するためのXc へ転化することのできる相
当する中間体アルコールXVが得られる。
義したものである。記号mは整数1〜3である。反応式
IIは、基本的にはピペラジン中間体IIへ結合して特定の
式Iの生成物を得るための異なったアルキル鎖長を有す
る式Xの中間体の製造を略記する。他の生成物を得るた
めの明らかな変法が合成有機化学に熟知した者に明らか
であろうし、たとえばチオケトアルコールを用いて式XI
V のチアゾール誘導体を作ることができる。同様に、α
−ブロモケトンをチオアセトアミドと反応させるとチア
ゾール中間体XII が得られる。反応式IIに表わされるよ
うに、式XII の2−メチル置換中間体のアリルブロム化
により反応式Iの反応に使用するためのXa 中間体が得
られる。XII のリチウム化により化合物XIIIが得られ、
これをα、ω−二置換エタンまたはプロパンでアルキル
化してC3 またはC4 アルカニル鎖(たとえばXb )と
するか、またはXIIIアニオンをアルキル化してXIV のア
ルキル鎖の末端にカルベトキシ基をもたらすことができ
る。このXIV 化合物はまたXVIIおよびXVIII の反応によ
りXVI を得、これを閉環でアミン化してXIV を得ること
により合成することができる。水素化物(たとえば水素
化アルミニウムリチウム)を用いたXIV の還元により反
応式Iに使用するためのXc へ転化することのできる相
当する中間体アルコールXVが得られる。
【0017】式XII で表わされる化合物は、XVIII をハ
ロゲン化プロピオニルまたは等価物でアシル化してXVII
I のプロピオン酸エステルを形成することにより都合良
く合成されうる。これらの反応式の変形を用いていくら
か異なった方法で式Iの化合物を作ることができる。た
とえば、化合物Vを式XXIV:
ロゲン化プロピオニルまたは等価物でアシル化してXVII
I のプロピオン酸エステルを形成することにより都合良
く合成されうる。これらの反応式の変形を用いていくら
か異なった方法で式Iの化合物を作ることができる。た
とえば、化合物Vを式XXIV:
【0018】
【化16】
で表わされるピペラジン中間体と反応させると、直接に
式Iの生成物が得られるであろう。式XXIVで表わされる
中間体は式IVとXの中間体を利用して製造することがで
きる。 特定実施態様の記載 本発明を構成する化合物およびこれらの製造方法は、以
下の実施例の考察からさらに一層明らかになるであろう
が、これは説明の目的のみに与えられるもので本発明を
その範囲内に限定するものと解釈するものではない。温
度は特定しない場合すべて℃であると理解される。核磁
気共鳴(NMR)スペクトル特性は、対照標準物として
のテトラメチルシラン(TMS)と比較した化学シフト
(δ)(ppm )に関するものである。プロトンNMRス
ペクトルデータにおける様々なシフトについて報告され
る相対面積は分子における特定官能基型の水素原子の数
に相当する。多重度に関するシフトの性質は、広い一重
線(bs)、一重線(s)、多重線(m)、二重線
(d)、二重の二重線(dd)、四重線(q)または五重
線(p)として報告される。使用する略号は DMSO-d
6(ジューテロイド化メチルスルホキシド)、CDCl
3 (ジューテロクロロホルム)およびその他は従来どお
りのものである。元素分析は重量パーセントとして報告
される。
式Iの生成物が得られるであろう。式XXIVで表わされる
中間体は式IVとXの中間体を利用して製造することがで
きる。 特定実施態様の記載 本発明を構成する化合物およびこれらの製造方法は、以
下の実施例の考察からさらに一層明らかになるであろう
が、これは説明の目的のみに与えられるもので本発明を
その範囲内に限定するものと解釈するものではない。温
度は特定しない場合すべて℃であると理解される。核磁
気共鳴(NMR)スペクトル特性は、対照標準物として
のテトラメチルシラン(TMS)と比較した化学シフト
(δ)(ppm )に関するものである。プロトンNMRス
ペクトルデータにおける様々なシフトについて報告され
る相対面積は分子における特定官能基型の水素原子の数
に相当する。多重度に関するシフトの性質は、広い一重
線(bs)、一重線(s)、多重線(m)、二重線
(d)、二重の二重線(dd)、四重線(q)または五重
線(p)として報告される。使用する略号は DMSO-d
6(ジューテロイド化メチルスルホキシド)、CDCl
3 (ジューテロクロロホルム)およびその他は従来どお
りのものである。元素分析は重量パーセントとして報告
される。
【0019】最終生成物Iの製造に使用する幾つかの中
間体化合物ならびに他の通常の出発物質、たとえばVII
およびIXは一般に市販されていた。それにもかかわら
ず、これら化合物の幾つかの代表的合成を以下に提供す
る。
間体化合物ならびに他の通常の出発物質、たとえばVII
およびIXは一般に市販されていた。それにもかかわら
ず、これら化合物の幾つかの代表的合成を以下に提供す
る。
【0020】
【実施例】実施例1
2−メチル−4,5−ビス〔(トリフルオロメチル)フ
ェニル〕オキサゾール(XII ) 0〜5℃にてジクロロメタン100ml 中に実施例6の
式IXで表わされる中間体10g(0.03モル)が溶解し
ている液ヘ、ピリジン1.1当量(2.4g)およびジメチ
ルアミノピリジン触媒量および塩化アセチル1.1当量
(2.3g)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌
した。溶媒を蒸発し、残渣を氷酢酸(100ml )に吸
収し、酢酸アンモニウム5当量(6.9g)の存在下に1
〜2時間の期間で還流し、室温まで冷却した。水(10
0ml )を加え、酢酸エチル(3×100ml )で抽出
することにより生成物を単離し、Na2SO4上で乾燥し濃縮
すると所望生成物5.8gが得られた、m.p.100〜10
2℃。 (C); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.723 (m, 2H), 7.63
7 (m, 6H), 2.579 (s,3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 161.223, 128.013, 126.463, 125.735, 125.686, 12
5.612, 125.561, 13.842; IR (KBr) 3470, 3066, 1618,
1590, 1414, 1323, 1268, 1166, 1126, 1110, 1068, 1
016, 966, 846, 674, 610 cm-1; MS (DCI) m/e 372; 分析:計算値(C18H11N1O1F6): C, 58.23; H, 2.99; N,
3.77; 実測値:C, 57.98; H, 2.88; N, 3.68. 実施例2 4,5−ジフェニル−2−(4−クロロブチル)オキサ
ゾール(X) −78℃にて乾燥THF50ml に2−メチル4,5−
ジフェニルオキサゾール(7.05g、0.3モル)が溶解
している液へn−BuLiまたはLDA1.1当量を加え30
分間攪拌した。陰イオンの暗赤色溶液へアルカリ試薬3
−クロロ−1−ブロモプロパン(1.1当量)を加え、反
応混合物を1時間にわたって0℃まで温めた。NH4Cl 溶
液を加えることにより反応を仕上げ、酢酸エチル(50
ml )で抽出した。Na2SO4で乾燥し、濃縮し次いでシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ溶出液として
エーテル/ヘキサン1:4を用いると式Xの化合物6.2
g(66%)が油状物として得られた。MS(DCI)
m/z311。 実施例3 エチル 4−〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミ
ノ〕カルボニル〕メチル〕−1−ピペラジンアセテート
(XI) 乾燥アセトニトリル(30ml )中のブロモ酢酸エチル
(12.12g、0.073モル)を、乾燥アセトニトリル
(200ml )中にN−(2,6−ジメチルフェニル)
−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物(18.0
g、0.073モル)および炭酸カリウム(18.0g、0.
13モル)が混合している液へ滴加した。混合物を室温
にて16時間攪拌し、その後これを濾過しそして蒸発し
た。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を分離
し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。無色油
状物としてXI化合物21g(86%)を単離し、これを
さらに精製することなく使用した; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6)δ 9.16 (s, 1H),7.06 (s, 3H), 4.11 (q, J=
3.6 Hz, 2H); 3.22 (s, 2H), 3.13(s, 2H), 2.68(br s,
8H), 2.14 (s, 6H), 1.19 (t,J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d 6) δ 171.65 (0), 169.63 (0), 166.
02 (0), 136.72 (0), 136.67 (0), 129.36(+), 128.09
(+), 63.07 (-), 61.54 (-), 60.24 (-), 54.67 (-), 5
3.59 (-),19.7 (+), 15.88 (+); IR (KBr) 3242, 302
0, 2988, 2964, 2936, 2914, 2878, 2824, 1744, 1662,
1530, 1478, 1466, 1444, 1428, 1390, 1380, 1306, 1
278, 1224, 1198, 1166, 1136, 1042, 1020, 836, 762,
718 cm-1; MS (DCI) m/e 334. 分析:計算値(C18H27N3O3 o1.5H2Oo ):C, 60.86; H, 8.1
5; N, 12.28. 実測値:C, 60.66; H, 7.73; N, 12.48. 実施例4 2−オキソ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エチ
ル 4−〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕
カルボニル〕−メチル〕−1−ピペラジンアセテート
(VI) 無水ジメチルホルムアミド(25ml )に4−
〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−1−ピペラジン酢酸(1.0g、3.27ミ
リモル)、2−ヒドロキシ−1,2−ジ−(4−エチル
フェニル)エタノン(IX;0.88g、3.27ミリモル)
およびジメチルアミノピリジン(DMAP:40mg)が
混合している迅速攪拌液へ一部分加えた。雰囲気温度に
て2時間後、DCCおよびDMAPの追加当量を加え
た。混合物をさらに室温にて22時間攪拌し、次いでこ
れを70℃で6時間加熱した。冷却すると、混合物を酢
酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液とブライ
ンで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィにかけ(50%酢酸エチル
−ヘキサン続いて酢酸エチルで勾配溶出する)ると、ベ
ンゾインエステル生成物(VI)0.50gがオフホワイト
固体が得られた。追加の精製することなくエステルを次
の反応に使用した。 実施例5 ブロモアセトキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニ
ル)エタノン(VIII) 無水ジクロロメタン(200ml )に塩化ブロモアセチ
ル(2.00ml )、24.2ミリモル)が溶解している液
を、無水ジクロロメタン(180ml )中2−ヒドロキ
シ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン(I
X;6.5g、24.2ミリモル)およびN−メチルモルホ
リン(NMM;2.7ml 、24.2ミリモル)の冷却(0
℃)混合物へ滴加した。混合物を0℃にて1時間そして
雰囲気温度にて2時間攪拌し次いで追加の2−ヒドロキ
シ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン(0.
5ml )およびNMM(0.6ml )を加えて完了を援助
した。1時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、
1N HClおよびブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸
発に続いて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィ(10%エチル酢酸−ヘキサン続いて25%酢酸エ
チル−ヘキサンで勾配溶出)により精製しそしてブロモ
アセトキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタ
ノン6.10g(65%)が淡黄色油状物として提供さ
れ、これはさらに精製することなく次の反応に使用され
た。 実施例6 1,2−ビス〔4−(トリフルオロメチル)フェニル〕
−2−ヒドロキシエタノン(IX) 70%エタノール水400ml 中にトリフルオロメチル
ベンズアルデヒド50g(0.29モル)およびシアン化
ナトリウム0.7g(0.05当量)が混合している液を2
0時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、生
成物を濾過すると結晶(42g、84%)が得られた:
m.p.77−80℃。
ェニル〕オキサゾール(XII ) 0〜5℃にてジクロロメタン100ml 中に実施例6の
式IXで表わされる中間体10g(0.03モル)が溶解し
ている液ヘ、ピリジン1.1当量(2.4g)およびジメチ
ルアミノピリジン触媒量および塩化アセチル1.1当量
(2.3g)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌
した。溶媒を蒸発し、残渣を氷酢酸(100ml )に吸
収し、酢酸アンモニウム5当量(6.9g)の存在下に1
〜2時間の期間で還流し、室温まで冷却した。水(10
0ml )を加え、酢酸エチル(3×100ml )で抽出
することにより生成物を単離し、Na2SO4上で乾燥し濃縮
すると所望生成物5.8gが得られた、m.p.100〜10
2℃。 (C); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.723 (m, 2H), 7.63
7 (m, 6H), 2.579 (s,3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 161.223, 128.013, 126.463, 125.735, 125.686, 12
5.612, 125.561, 13.842; IR (KBr) 3470, 3066, 1618,
1590, 1414, 1323, 1268, 1166, 1126, 1110, 1068, 1
016, 966, 846, 674, 610 cm-1; MS (DCI) m/e 372; 分析:計算値(C18H11N1O1F6): C, 58.23; H, 2.99; N,
3.77; 実測値:C, 57.98; H, 2.88; N, 3.68. 実施例2 4,5−ジフェニル−2−(4−クロロブチル)オキサ
ゾール(X) −78℃にて乾燥THF50ml に2−メチル4,5−
ジフェニルオキサゾール(7.05g、0.3モル)が溶解
している液へn−BuLiまたはLDA1.1当量を加え30
分間攪拌した。陰イオンの暗赤色溶液へアルカリ試薬3
−クロロ−1−ブロモプロパン(1.1当量)を加え、反
応混合物を1時間にわたって0℃まで温めた。NH4Cl 溶
液を加えることにより反応を仕上げ、酢酸エチル(50
ml )で抽出した。Na2SO4で乾燥し、濃縮し次いでシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ溶出液として
エーテル/ヘキサン1:4を用いると式Xの化合物6.2
g(66%)が油状物として得られた。MS(DCI)
m/z311。 実施例3 エチル 4−〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミ
ノ〕カルボニル〕メチル〕−1−ピペラジンアセテート
(XI) 乾燥アセトニトリル(30ml )中のブロモ酢酸エチル
(12.12g、0.073モル)を、乾燥アセトニトリル
(200ml )中にN−(2,6−ジメチルフェニル)
−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物(18.0
g、0.073モル)および炭酸カリウム(18.0g、0.
13モル)が混合している液へ滴加した。混合物を室温
にて16時間攪拌し、その後これを濾過しそして蒸発し
た。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を分離
し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。無色油
状物としてXI化合物21g(86%)を単離し、これを
さらに精製することなく使用した; 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6)δ 9.16 (s, 1H),7.06 (s, 3H), 4.11 (q, J=
3.6 Hz, 2H); 3.22 (s, 2H), 3.13(s, 2H), 2.68(br s,
8H), 2.14 (s, 6H), 1.19 (t,J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d 6) δ 171.65 (0), 169.63 (0), 166.
02 (0), 136.72 (0), 136.67 (0), 129.36(+), 128.09
(+), 63.07 (-), 61.54 (-), 60.24 (-), 54.67 (-), 5
3.59 (-),19.7 (+), 15.88 (+); IR (KBr) 3242, 302
0, 2988, 2964, 2936, 2914, 2878, 2824, 1744, 1662,
1530, 1478, 1466, 1444, 1428, 1390, 1380, 1306, 1
278, 1224, 1198, 1166, 1136, 1042, 1020, 836, 762,
718 cm-1; MS (DCI) m/e 334. 分析:計算値(C18H27N3O3 o1.5H2Oo ):C, 60.86; H, 8.1
5; N, 12.28. 実測値:C, 60.66; H, 7.73; N, 12.48. 実施例4 2−オキソ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エチ
ル 4−〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕
カルボニル〕−メチル〕−1−ピペラジンアセテート
(VI) 無水ジメチルホルムアミド(25ml )に4−
〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−1−ピペラジン酢酸(1.0g、3.27ミ
リモル)、2−ヒドロキシ−1,2−ジ−(4−エチル
フェニル)エタノン(IX;0.88g、3.27ミリモル)
およびジメチルアミノピリジン(DMAP:40mg)が
混合している迅速攪拌液へ一部分加えた。雰囲気温度に
て2時間後、DCCおよびDMAPの追加当量を加え
た。混合物をさらに室温にて22時間攪拌し、次いでこ
れを70℃で6時間加熱した。冷却すると、混合物を酢
酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液とブライ
ンで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィにかけ(50%酢酸エチル
−ヘキサン続いて酢酸エチルで勾配溶出する)ると、ベ
ンゾインエステル生成物(VI)0.50gがオフホワイト
固体が得られた。追加の精製することなくエステルを次
の反応に使用した。 実施例5 ブロモアセトキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニ
ル)エタノン(VIII) 無水ジクロロメタン(200ml )に塩化ブロモアセチ
ル(2.00ml )、24.2ミリモル)が溶解している液
を、無水ジクロロメタン(180ml )中2−ヒドロキ
シ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン(I
X;6.5g、24.2ミリモル)およびN−メチルモルホ
リン(NMM;2.7ml 、24.2ミリモル)の冷却(0
℃)混合物へ滴加した。混合物を0℃にて1時間そして
雰囲気温度にて2時間攪拌し次いで追加の2−ヒドロキ
シ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン(0.
5ml )およびNMM(0.6ml )を加えて完了を援助
した。1時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、
1N HClおよびブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸
発に続いて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィ(10%エチル酢酸−ヘキサン続いて25%酢酸エ
チル−ヘキサンで勾配溶出)により精製しそしてブロモ
アセトキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタ
ノン6.10g(65%)が淡黄色油状物として提供さ
れ、これはさらに精製することなく次の反応に使用され
た。 実施例6 1,2−ビス〔4−(トリフルオロメチル)フェニル〕
−2−ヒドロキシエタノン(IX) 70%エタノール水400ml 中にトリフルオロメチル
ベンズアルデヒド50g(0.29モル)およびシアン化
ナトリウム0.7g(0.05当量)が混合している液を2
0時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、生
成物を濾過すると結晶(42g、84%)が得られた:
m.p.77−80℃。
【0021】1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, J =
8.13 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.59 (d,
J = 8.14 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 6.01
(s, 1H), 4.51 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3 δ
197.54, 141.80 (0), 135.82, 129.26, 127.95, 126.1
9, 126.14, 126.09, 125.85, 125.81, 75.83, IR (KBr)
3436, 3074, 2940, 1696, 1680, 1618, 1514, 1420, 1
332, 1250, 1174, 1132, 1114, 1098, 1070, 1018, 98
0, 878, 856, 830, 822, 700, 686, 626, 600 cm-1; MS
(DCI) m/e 349; 分析:計算値(C16H10O2F6): C, 55.18; H, 2.89; 実測値:C, 55.12; H, 2.85. 実施例7 2−ブロモ,クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)アセトアミド(V)無水ジクロロメタン(20ml
)に塩化ブロモアセチル(20.0ml 、0.234ミリ
モル)が溶解している液を、無水ジクロロメタン(50
0ml )に2,6−ジメチルアニリン(29.5ml 、0.
234モル)およびN−メチルモルホリン(28.0ml
、0.254モル)が混合している冷却(0℃)液へ滴
加した。混合物を0℃にて1時間そして雰囲気温度にて
2時間攪拌し、次いでこれを1N NaOH, 1N HClおよ
びブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発に続いて、
残渣を熱エーテル/酢酸エチルで磨砕すると、吸引濾過
後に式Vで表わされる化合物46.75g(83%)がオ
フ−ホワイト固体として得られた、m.p.148〜149
℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.28 (br s, 1H), 7.
08-6.97 (m, 3H), 4.14(s, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 2.
16 および2.15 (2s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) pp
m 164.96, 135,63, 133.41, 128.44, 128.39, 127.78,
42.92, 29.04, 18.41; IR (KBr) 3440, 3212, 3042, 29
74, 1644, 1534, 1476, 1308, 1218, 1120, 762 cm-1;
MS (DCI) m/z 242. 分析:計算値 (0.75C10H12BrNOo0.25C10H12ClNO):C, 5
1.02; H, 5.19; N, 5.92. 実測値: C, 51.27; H, 5.10; N, 6.06. 実施例8 (4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−2−ブロ
モアセトアミド(V)塩化メチレン(150ml )に4
−ニトロ−2,6−ジクロロアニリン(17g、82ミ
リモル)、塩化ブロモアセチル(25ml 、304ミリ
モル)、水(0.6ml )、H2SO4 (3.0g)およびトリ
フルオロ酢酸(150ml )が混合している液を室温に
て5日間攪拌した。得られた混合物を温水500ml へ
注入し、45分間攪拌した。黄色沈でん物(23.32
g)を濾過により集めた。沈でん物を水とメタノールで
洗い、次いで塩化メチレン−エーテル中で磨砕するとオ
フホワイトの固体(11.56g、収率43%)が得られ
た:m.p.195〜197℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 4.14 (s, 2H), 8.12 ( 広いs, 1H), 8.33 (s, 2H). 実施例9 N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノカルボ
ニルピペラジン(IV) −20℃にてDMF200ml に2−アミノカルボニル
ピペラジン(9.83g、76.2ミリモル)およびトリエ
チルアミン(10.7ml 、76ミリモル)が溶解してい
る液へジ−tert−ブチルジカーボネート(16.6g、7
6.2ミリモル)を加えた。これを2時間攪拌し室温まで
加温した。次いで溶媒を減圧下に除去すると黄白色固体
(19.8g)が得られた。これを塩化メチレン−エーテ
ルで再結晶すると化合物 (IV) が白色固体(15.64
g、収率89%)として得られた;m.p.103−106
℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.46 (s, 9H), 1.85-
2.00(m , 1H), 2.73-2.82 (m. 1H), 2.87-3.18 (m, 2
H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.01-4.1
0 (m, 1H), 5.54 ( 広い s, 1H), 6.70 ( 広い s, 1H). 実施例10 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−ホルミル−1
−ピペラジンアセトアミド (III) 無水ジメチルホルムアミド(200ml )に2−ブロモ
−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセトアミド
(V:24.2g、0.10ミリモル)、無水炭酸ナトリウ
ム(15.9g、0.15モル)、ヨウ化ナトリウム(0.1
0g)および1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(I
V:10.3ml 、0.10モル)が混合している液を85
℃まで6時間加熱し、その後冷却し、吸引濾過しそして
減圧下に濃縮した。次いで残渣を熱5%メタノール−酢
酸エチルの少量に溶かした。雰囲気温度で2時間後、混
合物を吸引濾過し、濾液を再度一回濃縮すると灰色の固
体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶した。式III
の化合物が白色固体として単離された(17.95g、6
5%)。m.p. 139-140℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.50 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.25-7.03 (m, 3
H), 3.59-5.56 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.17 (s,
2H), 2.66-2.59 (m, 4H), 2.19 (s, 6H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3) ppm 167.96, 160.96, 135.18, 133.67, 1
28.53, 127.55, 61.89, 54.28, 53.21; 45.69, 40.07,
18.83; IR (KBr) 3432, 3274, 2958, 1672, 1506, 144
6, 1436, 1148, 1020, 1008, 788 cm -1; MS m/z 計
算値 (C15H22N3O2) 276.1712, 実測値 276.1709. 分析 計算値 (C15H21N3O2):C, 65.43; H, 7.69; N,
15.26. 実測値: C, 65.42; H, 7.76; N, 15.32. 実施例11 2−(アミノカルボニル)−N−(4−ニトロ−2,6
−ジクロロフェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド(III) (4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−2−ブロ
モアセトアミド(2.57g、7.84ミリモル)、2−ア
ミノカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラ
ジン(1.80g、7.86ミリモル)および K2CO3(4.3
5g)がDMF50ml に混合した液を室温にて24時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配
し、水性抽出物を酢酸エチルを用いて再抽出した。溶媒
を減圧下に除去後、集めた酢酸エチル抽出物から残渣2.
59gが得られた。これを塩化メチレン−ヘキサンで再
結晶すると化合物III が白色固体(1.67g、収率45
%)として得られた: m.p. >123℃( 分解); 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.47-2.55 (m, 1
H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.50-3.5
6 (d, 1H), 3.83 (広い s, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H),
5.59( 広い s, 1H), 6.12 (広い s, 1H), 8.24 (s, 2
H), 9.40 ( 広い s, 1H), MS (FAB) m/z 476 (M+). 実施例12 2−(アミノカルボニル)−N−(4−アミノ−2,6
−ジクロロフェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド(III) メタノール性4%チオフェン(0.25ml )および5%
パラジウム担持炭触媒(450mg)を含むメタノール3
0ml に2−(アミノカルボニル)−N−(4−ニトロ
−2,6−ジクロロフェニル)−4−(tert−ブトキシ
カルボニル)−1−ピペラジンアセトアミド(1.0g、
2.1ミリモル)が溶解している液を50℃にて25psi
にて30分間パール(Parr) 装置を用いて水素添加し
た。冷却し触媒を濾去後、溶媒を濾液から減圧下に除去
すると化合物III が無定形固体(0.88g、収率94
%)として得られた。 実施例13 N−(4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
ホルミル−1−ピペラジンアセトアミド (III) DMF20ml にN−ホルミルピペラジン(0.41ml
、4.0ミリモル)、(4−ニトロ−2,6−ジクロロ
フェニル)−2−ブロモアセトアミド(1.31g、4.0
ミリモル)および K2CO3(2.2g)が混合している液を
室温にて15分間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル
と水の間に分配し、水性抽出物をブラインで希釈し、次
いで酢酸エチルで完全に酢酸エチルで抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物から溶媒を減圧下に除去すると III
の生成物が残渣( 1.79g)として得られた: 1H NMR
(300 MHz, CDCl3)δ 2.73-2.78 (m, 2H), 2.85-2.97
(m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.68-3.7
2 (m, 1H), 8.30 (s, 2H), 9.14 (広い s, 1H). 実施例14 N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
ホルミル−1−ピペラジンアセトアミド (III) N−(4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
ホルミル−1−ピペラジンアセトアミド(1.79g粗生
成物)の混合物を、4%メタノール性チオフェン(0.5
ml )および5%パラジウム−炭素触媒(900mg)含
有メタノール(50ml )に懸濁させた。これを50℃
および26psi にて30分間パール装置を用いて水素添
加した。濾過し減圧下に溶媒除去後、濾液から粗製残渣
1.38gが得られた。これを脱活性化シリカゲル(濃NH
4OH 3.4ml を含む塩化メチレン中のシリカゲル300
gのスラリーから)中でフラッシュクロマトグラフィに
かけた。生成物を CH2Cl2:MeOH:NH4OH98.8:1.0:0.
2で溶出すると化合物IIIがオフホワイト色の固体59
0mgとして得られた。これを塩化メチレン−エーテル中
で磨砕すると白色固体(520mg、収率39%)が得ら
れた: m.p. >220℃(分解)。 実施例15 N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンア
セトアミド二塩酸塩水和物(II) N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−ホルミル−1
−ピペラジンアセトアミド(17.70g、64.0ミリモ
ル)を窒素下にメタノール(500ml )および1N
HCl (130ml )の混液に溶かした。混液を7時間還
流後、これを冷却し、濃縮しそして酢酸エチルと水の間
に分配した。次いで水相を有機相から分離し、蒸発乾固
した。標題化合物21.00g(98%)が白色固体とし
て単離した、m.p.185 〜195 ℃(密閉試験管);1H NMR
(300 MHz, D2O) δ 7.11-7.01(m, 3H), 4.31 (s, 2H),
3.65-3.62 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.04 (s, 6
H); 13C NMR (75 MHz, D2O) ppm 168.55, 140.74, 13
6.95, 133.37, 133.19, 61.89, 54.16, 45.56, 22.24;
IR (KBr) 3440, 2958, 1690, 1532, 1472, 1442,1386,
1308, 1240, 964, 770 cm-1; MS m/z 計算値 (C14H22
N3O) 248.1763,実測値 248.1763. 分析 計算値 (C14H21N3Oo2.0HClo0.8H2O):C, 50.20;
H, 7.41; N, 12.55; H2O, 4.38. 実測値: C, 50.19; H, 7.26; N, 12.22; H2O, 2.6
0. 実施例16 エチル4−〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミ
ノ〕カルボニル〕メチル〕−2−ピペラジンカルボキシ
レート二塩酸塩水和物 (II) 無水ジメチルホルムアミド(200ml )に2−ブロ
モ、クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセト
アミド(15.3g、0.063ミリモル)、無水炭酸ナト
リウム(6.70g、0.063ミリモル)、ヨウ化ナトリ
ウム(0.95g)および2−ピペラジン酢酸エチル
* (10.0g、0.063ミリモル)が混合した液を6時
間100℃まで加熱し、その後これを冷却しそして減圧
下に濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルと水の間に分配
し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして
濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィ(無水酢酸エチル続いて10%メタノール−酢酸エチ
ル溶液で勾配溶出)により精製すると式IIの化合物11.
60g(57%)が褐色油状物として得られ、これは直
接使用するのに十分な程純粋であり、さらに副産物とし
てエチル1,4−〔ビス〔〔(2,6−ジメチルフェニ
ル)アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−ピペラジンカ
ルボキシレート5.15g(16%)が得られた。化合物
(II)の少量を特性決定の目的でエーテル性塩化水素を用
いてその二塩酸塩へ転化した。オフホワイトの固体が単
離された、m.p. 149-159℃ (185 ℃分離、 pt., 密閉試
験管); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (br m, 1
H), 9.77 (s, 1H), 7.06 (s, 3H), 4.54-4.51 (m, 1H),
4.21 (q,J=7.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.56-3.52
(m, 1H), 3.40-3.02 (一連のm, 5H), 2.13 (s, 6H), 1.
21 (t,J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) pp
m, 166.15, 165.67, 135.29, 134.61, 127.78, 126.76,
62.40, 58.51, 53.80, 50.42, 48.30, 41.39, 18.32, 1
3.92; IR (KBr) 3432,2982, 2924, 2828, 2732, 2476,
1748, 1668, 1506, 1472, 1444, 1376, 1296,1274, 122
0, 1098, 774 cm-1; MS m/z 計算値 (C17H26N3O3) 32
0.1974, 実測値320.1982. 分析 計算値 (C17H25N3O3 o2.0HClo0.1H2Oo0.2Et2O):C,
52.28; H, 7.20; N, 10.28; H2O, 0.44. 実測値: C, 52.46; H, 7.58; N, 10.34; H2O, 5.52.* 2−ピペラジンカルボキサミドに対して使用したのと
同じ手法 フェルダー、イー.(Felder, E.);マッフェイ、エス.
(Maffei, S.);ピエトラ、エス (Pietra, S.);ピトレ
ー、ディ. (Pitre, D.) Helv. Chim. Acta. 1960, 43, 888 実施例17 3−アミノカルボニル−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 (I
I) 無水ジメチルホルムアミド(200ml )に2−ブロ
モ、クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセト
アミド(9.37g、38.71ミリモル)、無水炭酸ナト
リウム(4.10g、38.71ミリモル)、ヨウ化ナトリ
ウム(0.58g)および2−ピペラジンカルボキサミド
* (5.0g、38.71ミリモル)が混合している液を6
時間100℃まで加熱し、その後これを冷却し減圧下に
濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、
有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
(無水酢酸エチル続いて10%メタノール−酢酸エチル
で勾配溶出)により精製すると、式IIの化合物4.25g
(38%)がオフホワイト泡状物として得られ2−(ア
ミノカルボニル)−N,N′−ビス(2,6−ジメチル
フェニル)−1,4−ピペラジンジアセトアミド3.15
g(18%)が副産物として得られた。標題化合物の少
量を、特性決定のためにメタノール性塩化水素を用いて
その二塩酸塩へ転化した。オフホワイトの固体が単離さ
れた、m.p. 185-222℃ (分解、密閉した試験管); 1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.17 (s, 1H), 10.80-10.2
0 および9.80-9.60 (2br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.08 (s, 3H), 4.29-4.22(m, 1H), 4.16 (br
s, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.4
4 -3.31 (m, 4H), 2.17 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, D
MSO-d6) ppm 167.75, 165.24, 136.83, 135.78, 129.4
7, 128.57, 58.49, 55.13, 52.22, 49.60, 20.01; IR
(KBr) 3406, 3168, 3016, 2698, 2466, 1694, 1538, 14
72, 1442, 1398, 774cm-1; MS m/z 計算値 (C15H23N4
O2) 291.1821, 実測値 291.1815. 分析 計算値 (C15H22N4O2 o2.0HClo0o2.6H2O):C, 43.9
3; H, 7.18; N, 13.66; H2O, 11.42. 実測値: C, 42.43; H, 6.15; N, 12.82; H2O, 10.6.* フェルダー、イー;マフェイ、エス; ピエトラ、エ
ス; ピトリー、ディ.Helv. Chim. Acta . 1960, 43, 888. 実施例18 2−(アミノカルボニル)−N−(4−アミノ−2,6
−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンアセトアミドト
リフルオロアセテート(II) トリフルオロ酢酸(10ml )に2−(アミノカルボニ
ル)−N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)
−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジン
アセトアミド(0.88g、2.0ミリモル)が溶解してい
る液を室温にて20分間室温にて攪拌し、次いで溶媒を
減圧下に除去すると粘稠油状物(2.34g、収率100
%)がいくつかの残留トリフルオロ酢酸を含む(トリ)
−トリフルオロ酢酸塩として得られた。 実施例19 N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1−
ピペラジンアセトアミド(II) 1N HCl(20ml )にN−(4−アミノ−2,6−ジ
クロロフェニル)−4−ホルミル−1−ピペラジンアセ
トアミド(470mg、1.42ミリモル)が溶解している
液を45分間還流し、水性 HClをn−プロパノールとと
もに共沸除去した。残留(610mg)をメタノール−塩
化メチレン中で再結晶するとオフホワイト固体505mg
が得られた。この物質をメタノールに溶かし、濃 NH4OH
で塩基性化した。減圧下に溶媒を除去後、残渣をメタノ
ールに溶かし濾過した。溶媒除去後に濾液から無定形残
渣(370mg、収率86%)としてIIが得られた。 式Iの生成物の合成 実施例20 3−アミノカルボニル−4−〔(4,5−ジフェニル−
2−オキサゾリル)メチル〕−N−(2,6−ジメチル
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和
物(I) 無水ジメチルホルムアミド(30ml )に3−アミノカ
ルボニル−N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピ
ペラジンアセトアミド(0.50g、1.72ミリモル)、
無水炭酸ナトリウム(0.18g、1.72ミリモル)、ヨ
ウ化ナトリウム(26mg)および2−ブロモメチル−
4,5−ジフェニルオキサゾール(0.54g、1.72ミ
リモル)が混合している液を3時間100℃まで加熱
し、その後これを冷却し減圧下に濃縮した。次いで残渣
を酢酸エチルに吸収し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
びブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発に続いて、
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(無水酢
酸エチル次いで10%メタノール−酢酸エチルで勾配溶
出)により精製し、エーテル性塩化水素で塩形成後式I
の化合物0.62g(55%)が桃−黄褐色固体として得
られた、m.p. 138-176℃(185℃分解、pt., 密閉試験
管); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.37 (s, 1H), 8.
01 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.64-7.59 (m, 4H),
7.51-7.36 (m, 6H), 7.10 (s, 3H), 5.80-4.40 (br s,
3H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.
65-3.62 (m, 1H), 3.51-3.27 (一連の m, 4H), 3.18-
3.08 (m, 1H), 2.18 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO
-d6) ppm 171.38, 164.43, 160.35,147.31, 136.77, 1
36.29, 135.57, 133.46, 130.88, 130.72, 130.44, 13
0.09,129.91, 129.52, 129.19, 128.66, 128.35, 66.6
5, 58.03, 54.29, 52.64, 51.47, 19.92, 16.91; IR
(KBr) 3402, 3176, 3022, 2558, 1694, 1602, 1540, 15
08, 1474, 1444, 1410, 1378, 1224, 1158, 840, 774,
582 cm-1; MS m/z 計算値 (C31H34N5O3 524.2662),
実測値 524.2645. 分析 計算値 (C31H33N5O3 o2.0HClo0.35Et20o1.8H2O):
C, 59.42; H, 6.48;N, 10.69; H2O, 4.95. 実測値:
C, 59.74; H, 5.94; N, 10.89; H2O, 5.5. 実施例21 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔4,5−ジ
フェニル−2−オキサゾリル〕−1−ピペラジンアセト
アミド二塩酸塩(I) 2−クロロ−4,5−ジフェニルオキサゾール* (1.5
2g、5.97ミリモル)、無水炭酸ナトリウム(1.89
g、17.91ミリモル)およびN−(2,6−ジメチル
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和
物(2.0g、5.97ミリモル)がキシレン/無水ジメチ
ルホルムアミド(25ml /10ml )に混合した液を
6時間窒素下に加熱還流し、その後これを冷却しそして
減圧下に濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルに吸収さ
せ、ブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発後、残渣
をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィ(50%
酢酸エチル−ヘキサンで溶出)にかけ、やや不純の白色
固体を得、これを酢酸エチルから再結晶した。メタノー
ル性塩化水素で塩形成すると式Iの化合物1.27g(4
0%)が白色固体として得られた、m.p. 190-209℃( 分
解、密閉試験管) ;1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.9
4 (m, 0.5H), 10.46 ( s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.
50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 6H), 7.09 (s, 3H),
4.41 (s, 2H),4.18 (m, 2H), 3.63-3.50 (2m, 6H), 2.1
8 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 162.62,
158.63, 139.57, 135.08, 134.40, 133.83, 132.17, 1
28.85,128.62, 128.30, 127.92, 127.83, 127.51, 126.
98, 125.42, 56.11, 50.55, 42.44, 18.23; IR (KBr)
3422, 3182, 3022, 2562, 1690, 1602, 1592, 1540, 14
74, 1444, 1404, 1348, 1288, 1238, 960, 766, 694 cm
-1; MS (DCI) m/z 467. 分析 計算値 (C29H30N4O2 o1.7HClo0.3H2O):C, 65.23;
H, 6.10; N, 10.49; Cl, 11.26; H2O, 1.01; 実測値: C, 65.28; H, 6.10; N, 10.34; Cl, 0.00
; H2O, 1.24. ゴムパー、R. (Gompper, R.); エッフェンベルガー、エ
フ(Effenberger,F.) Chem. Ber. 1959, 92, 1928. 実施例22 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔2−(4,
5−ジフェニル−2−オキサゾリル〕エチル〕−1−ピ
ペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物(I) 無水テトラヒドロフラン(150ml )にエチル4,5
−ジフェニル−2−オキサゾールアセテート(CA:9
56963、1974年10月29日)が溶解している
冷却(−10℃)溶液へ水素化アルミニウムリチウム
(0.37g、9.76ミリモル)を加えた。0.5時間後、
さらに追加のLAH0.5当量(0.37g)を加え、混合
物を−10℃でさらに3時間攪拌後、これを1N HClで
急冷した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、1N H
Cl、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し
た。乾燥および溶媒蒸発後、残渣を乾燥ジクロロメタン
(10ml )に吸収し、0℃にてトリエチルアミン(0.
47ml 、3.39ミリモル)および塩化メタンスルホニ
ル(0.26ml 、3.39ミリモル)で処理した。0℃に
て0.5時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、その後
乾燥しそして溶媒を濃縮した。メシレートを前記した標
準的アルキル化条件下にN−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物(1.
14g、3.39ミリモル)で処理した。式Iの化合物0.
24g(12%)を淡黄色固体として単離した、m.p. 1
93-203℃( 密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, D2O/D
MSO-d6) δ 10.16 (br s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.
45-7.30 (m, 6H), 7.05 (s, 3H), 4.26 (br s, 2H), 3.
68-3.43 (2m, 10H), 2.13 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz,
D2O/DMSO-d6) ppm 167.51, 160.63, 147.14, 136.72,
135.61, 134.35, 132.36, 130.78, 130.40, 130.29, 1
29.38, 128.97, 128.91, 127.74, 59.11, 53.83, 51.3
3, 50.67, 24.04, 19.01; IR (KBr) 3422, 3178, 297
4, 2394, 1684, 1538, 1502, 1474, 1444, 1378, 1286,
962, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 495. 分析 計算値 (C31H34N4O2 o2.OHClo1.7H2Oo 0.1Et2O):
C, 62.28; H, 6.73; N, 9.
25; H2O, 5.06. 実測値: C, 62.51; H, 6.48; N, 8.99; H2O, 5.12. 実施例23 4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2−イ
ミダゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド三塩酸塩水和物およ
び4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2−
オキサゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 (方法A):1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
(DCC;0.81g、3.92ミリモル)を、無水ジメチ
ルホルムアミド(25ml )に4−〔〔〔(2,6−ジ
メチルフェニル)アミノ〕カルボニル〕メチル〕−1−
ピペラジン酢酸(1.0g、3.27ミリモル)、2−ヒド
ロキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン
(IX: 0.88g、3.27ミリモル)およびジメチルアミ
ノピリジン(DMAP:40mg)が混合し迅速に攪拌し
た液へ一度に添加した。雰囲気温度で2時間後、DCC
およびDMAPの追加当量を添加した。混合物をさらに
22時間室温で攪拌し、次いでこれを70℃まで6時間
加熱した。冷却すると、混合物を酢酸エチルで希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾
燥しそして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィ(50%酢酸エチル−ヘキサン溶液次いで
酢酸エチルで勾配溶出)にかけることにより精製すると
ベンゾインエステル(VI)0.50gがオフホワイト固体と
して得られた。エステルを氷酢酸(15ml )に吸収さ
せ、固体酢酸アンモニウム(0.17g)を添加した。0.
5時間還流後、追加の酢酸アンモニウム(0.17g)を
加え、混合物をさらに2時間加熱し、次いでこれを冷却
し減圧下にに濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィ(無水酢酸エチル続いて10%メタノー
ル−酢酸エチルで勾配溶出)にかけて精製すると、 HCl
メタノール溶液で酸性化後にオキサゾール生成物0.14
g(3.8%、二段階)が黄褐色固体として得られ、そし
てイミダゾール生成物0.15g(3.9%、二段階)がオ
フ−ホワイト色固体として得られた。
8.13 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.59 (d,
J = 8.14 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 6.01
(s, 1H), 4.51 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3 δ
197.54, 141.80 (0), 135.82, 129.26, 127.95, 126.1
9, 126.14, 126.09, 125.85, 125.81, 75.83, IR (KBr)
3436, 3074, 2940, 1696, 1680, 1618, 1514, 1420, 1
332, 1250, 1174, 1132, 1114, 1098, 1070, 1018, 98
0, 878, 856, 830, 822, 700, 686, 626, 600 cm-1; MS
(DCI) m/e 349; 分析:計算値(C16H10O2F6): C, 55.18; H, 2.89; 実測値:C, 55.12; H, 2.85. 実施例7 2−ブロモ,クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)アセトアミド(V)無水ジクロロメタン(20ml
)に塩化ブロモアセチル(20.0ml 、0.234ミリ
モル)が溶解している液を、無水ジクロロメタン(50
0ml )に2,6−ジメチルアニリン(29.5ml 、0.
234モル)およびN−メチルモルホリン(28.0ml
、0.254モル)が混合している冷却(0℃)液へ滴
加した。混合物を0℃にて1時間そして雰囲気温度にて
2時間攪拌し、次いでこれを1N NaOH, 1N HClおよ
びブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発に続いて、
残渣を熱エーテル/酢酸エチルで磨砕すると、吸引濾過
後に式Vで表わされる化合物46.75g(83%)がオ
フ−ホワイト固体として得られた、m.p.148〜149
℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.28 (br s, 1H), 7.
08-6.97 (m, 3H), 4.14(s, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 2.
16 および2.15 (2s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) pp
m 164.96, 135,63, 133.41, 128.44, 128.39, 127.78,
42.92, 29.04, 18.41; IR (KBr) 3440, 3212, 3042, 29
74, 1644, 1534, 1476, 1308, 1218, 1120, 762 cm-1;
MS (DCI) m/z 242. 分析:計算値 (0.75C10H12BrNOo0.25C10H12ClNO):C, 5
1.02; H, 5.19; N, 5.92. 実測値: C, 51.27; H, 5.10; N, 6.06. 実施例8 (4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−2−ブロ
モアセトアミド(V)塩化メチレン(150ml )に4
−ニトロ−2,6−ジクロロアニリン(17g、82ミ
リモル)、塩化ブロモアセチル(25ml 、304ミリ
モル)、水(0.6ml )、H2SO4 (3.0g)およびトリ
フルオロ酢酸(150ml )が混合している液を室温に
て5日間攪拌した。得られた混合物を温水500ml へ
注入し、45分間攪拌した。黄色沈でん物(23.32
g)を濾過により集めた。沈でん物を水とメタノールで
洗い、次いで塩化メチレン−エーテル中で磨砕するとオ
フホワイトの固体(11.56g、収率43%)が得られ
た:m.p.195〜197℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 4.14 (s, 2H), 8.12 ( 広いs, 1H), 8.33 (s, 2H). 実施例9 N−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アミノカルボ
ニルピペラジン(IV) −20℃にてDMF200ml に2−アミノカルボニル
ピペラジン(9.83g、76.2ミリモル)およびトリエ
チルアミン(10.7ml 、76ミリモル)が溶解してい
る液へジ−tert−ブチルジカーボネート(16.6g、7
6.2ミリモル)を加えた。これを2時間攪拌し室温まで
加温した。次いで溶媒を減圧下に除去すると黄白色固体
(19.8g)が得られた。これを塩化メチレン−エーテ
ルで再結晶すると化合物 (IV) が白色固体(15.64
g、収率89%)として得られた;m.p.103−106
℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.46 (s, 9H), 1.85-
2.00(m , 1H), 2.73-2.82 (m. 1H), 2.87-3.18 (m, 2
H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.01-4.1
0 (m, 1H), 5.54 ( 広い s, 1H), 6.70 ( 広い s, 1H). 実施例10 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−ホルミル−1
−ピペラジンアセトアミド (III) 無水ジメチルホルムアミド(200ml )に2−ブロモ
−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセトアミド
(V:24.2g、0.10ミリモル)、無水炭酸ナトリウ
ム(15.9g、0.15モル)、ヨウ化ナトリウム(0.1
0g)および1−ピペラジンカルボキシアルデヒド(I
V:10.3ml 、0.10モル)が混合している液を85
℃まで6時間加熱し、その後冷却し、吸引濾過しそして
減圧下に濃縮した。次いで残渣を熱5%メタノール−酢
酸エチルの少量に溶かした。雰囲気温度で2時間後、混
合物を吸引濾過し、濾液を再度一回濃縮すると灰色の固
体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶した。式III
の化合物が白色固体として単離された(17.95g、6
5%)。m.p. 139-140℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.50 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.25-7.03 (m, 3
H), 3.59-5.56 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.17 (s,
2H), 2.66-2.59 (m, 4H), 2.19 (s, 6H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3) ppm 167.96, 160.96, 135.18, 133.67, 1
28.53, 127.55, 61.89, 54.28, 53.21; 45.69, 40.07,
18.83; IR (KBr) 3432, 3274, 2958, 1672, 1506, 144
6, 1436, 1148, 1020, 1008, 788 cm -1; MS m/z 計
算値 (C15H22N3O2) 276.1712, 実測値 276.1709. 分析 計算値 (C15H21N3O2):C, 65.43; H, 7.69; N,
15.26. 実測値: C, 65.42; H, 7.76; N, 15.32. 実施例11 2−(アミノカルボニル)−N−(4−ニトロ−2,6
−ジクロロフェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド(III) (4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−2−ブロ
モアセトアミド(2.57g、7.84ミリモル)、2−ア
ミノカルボニル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラ
ジン(1.80g、7.86ミリモル)および K2CO3(4.3
5g)がDMF50ml に混合した液を室温にて24時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配
し、水性抽出物を酢酸エチルを用いて再抽出した。溶媒
を減圧下に除去後、集めた酢酸エチル抽出物から残渣2.
59gが得られた。これを塩化メチレン−ヘキサンで再
結晶すると化合物III が白色固体(1.67g、収率45
%)として得られた: m.p. >123℃( 分解); 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.47-2.55 (m, 1
H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.50-3.5
6 (d, 1H), 3.83 (広い s, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H),
5.59( 広い s, 1H), 6.12 (広い s, 1H), 8.24 (s, 2
H), 9.40 ( 広い s, 1H), MS (FAB) m/z 476 (M+). 実施例12 2−(アミノカルボニル)−N−(4−アミノ−2,6
−ジクロロフェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド(III) メタノール性4%チオフェン(0.25ml )および5%
パラジウム担持炭触媒(450mg)を含むメタノール3
0ml に2−(アミノカルボニル)−N−(4−ニトロ
−2,6−ジクロロフェニル)−4−(tert−ブトキシ
カルボニル)−1−ピペラジンアセトアミド(1.0g、
2.1ミリモル)が溶解している液を50℃にて25psi
にて30分間パール(Parr) 装置を用いて水素添加し
た。冷却し触媒を濾去後、溶媒を濾液から減圧下に除去
すると化合物III が無定形固体(0.88g、収率94
%)として得られた。 実施例13 N−(4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
ホルミル−1−ピペラジンアセトアミド (III) DMF20ml にN−ホルミルピペラジン(0.41ml
、4.0ミリモル)、(4−ニトロ−2,6−ジクロロ
フェニル)−2−ブロモアセトアミド(1.31g、4.0
ミリモル)および K2CO3(2.2g)が混合している液を
室温にて15分間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル
と水の間に分配し、水性抽出物をブラインで希釈し、次
いで酢酸エチルで完全に酢酸エチルで抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物から溶媒を減圧下に除去すると III
の生成物が残渣( 1.79g)として得られた: 1H NMR
(300 MHz, CDCl3)δ 2.73-2.78 (m, 2H), 2.85-2.97
(m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.68-3.7
2 (m, 1H), 8.30 (s, 2H), 9.14 (広い s, 1H). 実施例14 N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
ホルミル−1−ピペラジンアセトアミド (III) N−(4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
ホルミル−1−ピペラジンアセトアミド(1.79g粗生
成物)の混合物を、4%メタノール性チオフェン(0.5
ml )および5%パラジウム−炭素触媒(900mg)含
有メタノール(50ml )に懸濁させた。これを50℃
および26psi にて30分間パール装置を用いて水素添
加した。濾過し減圧下に溶媒除去後、濾液から粗製残渣
1.38gが得られた。これを脱活性化シリカゲル(濃NH
4OH 3.4ml を含む塩化メチレン中のシリカゲル300
gのスラリーから)中でフラッシュクロマトグラフィに
かけた。生成物を CH2Cl2:MeOH:NH4OH98.8:1.0:0.
2で溶出すると化合物IIIがオフホワイト色の固体59
0mgとして得られた。これを塩化メチレン−エーテル中
で磨砕すると白色固体(520mg、収率39%)が得ら
れた: m.p. >220℃(分解)。 実施例15 N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンア
セトアミド二塩酸塩水和物(II) N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−ホルミル−1
−ピペラジンアセトアミド(17.70g、64.0ミリモ
ル)を窒素下にメタノール(500ml )および1N
HCl (130ml )の混液に溶かした。混液を7時間還
流後、これを冷却し、濃縮しそして酢酸エチルと水の間
に分配した。次いで水相を有機相から分離し、蒸発乾固
した。標題化合物21.00g(98%)が白色固体とし
て単離した、m.p.185 〜195 ℃(密閉試験管);1H NMR
(300 MHz, D2O) δ 7.11-7.01(m, 3H), 4.31 (s, 2H),
3.65-3.62 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.04 (s, 6
H); 13C NMR (75 MHz, D2O) ppm 168.55, 140.74, 13
6.95, 133.37, 133.19, 61.89, 54.16, 45.56, 22.24;
IR (KBr) 3440, 2958, 1690, 1532, 1472, 1442,1386,
1308, 1240, 964, 770 cm-1; MS m/z 計算値 (C14H22
N3O) 248.1763,実測値 248.1763. 分析 計算値 (C14H21N3Oo2.0HClo0.8H2O):C, 50.20;
H, 7.41; N, 12.55; H2O, 4.38. 実測値: C, 50.19; H, 7.26; N, 12.22; H2O, 2.6
0. 実施例16 エチル4−〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミ
ノ〕カルボニル〕メチル〕−2−ピペラジンカルボキシ
レート二塩酸塩水和物 (II) 無水ジメチルホルムアミド(200ml )に2−ブロ
モ、クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセト
アミド(15.3g、0.063ミリモル)、無水炭酸ナト
リウム(6.70g、0.063ミリモル)、ヨウ化ナトリ
ウム(0.95g)および2−ピペラジン酢酸エチル
* (10.0g、0.063ミリモル)が混合した液を6時
間100℃まで加熱し、その後これを冷却しそして減圧
下に濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルと水の間に分配
し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして
濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィ(無水酢酸エチル続いて10%メタノール−酢酸エチ
ル溶液で勾配溶出)により精製すると式IIの化合物11.
60g(57%)が褐色油状物として得られ、これは直
接使用するのに十分な程純粋であり、さらに副産物とし
てエチル1,4−〔ビス〔〔(2,6−ジメチルフェニ
ル)アミノ〕カルボニル〕メチル〕−2−ピペラジンカ
ルボキシレート5.15g(16%)が得られた。化合物
(II)の少量を特性決定の目的でエーテル性塩化水素を用
いてその二塩酸塩へ転化した。オフホワイトの固体が単
離された、m.p. 149-159℃ (185 ℃分離、 pt., 密閉試
験管); 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (br m, 1
H), 9.77 (s, 1H), 7.06 (s, 3H), 4.54-4.51 (m, 1H),
4.21 (q,J=7.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.56-3.52
(m, 1H), 3.40-3.02 (一連のm, 5H), 2.13 (s, 6H), 1.
21 (t,J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) pp
m, 166.15, 165.67, 135.29, 134.61, 127.78, 126.76,
62.40, 58.51, 53.80, 50.42, 48.30, 41.39, 18.32, 1
3.92; IR (KBr) 3432,2982, 2924, 2828, 2732, 2476,
1748, 1668, 1506, 1472, 1444, 1376, 1296,1274, 122
0, 1098, 774 cm-1; MS m/z 計算値 (C17H26N3O3) 32
0.1974, 実測値320.1982. 分析 計算値 (C17H25N3O3 o2.0HClo0.1H2Oo0.2Et2O):C,
52.28; H, 7.20; N, 10.28; H2O, 0.44. 実測値: C, 52.46; H, 7.58; N, 10.34; H2O, 5.52.* 2−ピペラジンカルボキサミドに対して使用したのと
同じ手法 フェルダー、イー.(Felder, E.);マッフェイ、エス.
(Maffei, S.);ピエトラ、エス (Pietra, S.);ピトレ
ー、ディ. (Pitre, D.) Helv. Chim. Acta. 1960, 43, 888 実施例17 3−アミノカルボニル−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 (I
I) 無水ジメチルホルムアミド(200ml )に2−ブロ
モ、クロロ−N−(2,6−ジメチルフェニル)アセト
アミド(9.37g、38.71ミリモル)、無水炭酸ナト
リウム(4.10g、38.71ミリモル)、ヨウ化ナトリ
ウム(0.58g)および2−ピペラジンカルボキサミド
* (5.0g、38.71ミリモル)が混合している液を6
時間100℃まで加熱し、その後これを冷却し減圧下に
濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、
有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
(無水酢酸エチル続いて10%メタノール−酢酸エチル
で勾配溶出)により精製すると、式IIの化合物4.25g
(38%)がオフホワイト泡状物として得られ2−(ア
ミノカルボニル)−N,N′−ビス(2,6−ジメチル
フェニル)−1,4−ピペラジンジアセトアミド3.15
g(18%)が副産物として得られた。標題化合物の少
量を、特性決定のためにメタノール性塩化水素を用いて
その二塩酸塩へ転化した。オフホワイトの固体が単離さ
れた、m.p. 185-222℃ (分解、密閉した試験管); 1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.17 (s, 1H), 10.80-10.2
0 および9.80-9.60 (2br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.08 (s, 3H), 4.29-4.22(m, 1H), 4.16 (br
s, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.4
4 -3.31 (m, 4H), 2.17 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, D
MSO-d6) ppm 167.75, 165.24, 136.83, 135.78, 129.4
7, 128.57, 58.49, 55.13, 52.22, 49.60, 20.01; IR
(KBr) 3406, 3168, 3016, 2698, 2466, 1694, 1538, 14
72, 1442, 1398, 774cm-1; MS m/z 計算値 (C15H23N4
O2) 291.1821, 実測値 291.1815. 分析 計算値 (C15H22N4O2 o2.0HClo0o2.6H2O):C, 43.9
3; H, 7.18; N, 13.66; H2O, 11.42. 実測値: C, 42.43; H, 6.15; N, 12.82; H2O, 10.6.* フェルダー、イー;マフェイ、エス; ピエトラ、エ
ス; ピトリー、ディ.Helv. Chim. Acta . 1960, 43, 888. 実施例18 2−(アミノカルボニル)−N−(4−アミノ−2,6
−ジクロロフェニル)−1−ピペラジンアセトアミドト
リフルオロアセテート(II) トリフルオロ酢酸(10ml )に2−(アミノカルボニ
ル)−N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)
−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジン
アセトアミド(0.88g、2.0ミリモル)が溶解してい
る液を室温にて20分間室温にて攪拌し、次いで溶媒を
減圧下に除去すると粘稠油状物(2.34g、収率100
%)がいくつかの残留トリフルオロ酢酸を含む(トリ)
−トリフルオロ酢酸塩として得られた。 実施例19 N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1−
ピペラジンアセトアミド(II) 1N HCl(20ml )にN−(4−アミノ−2,6−ジ
クロロフェニル)−4−ホルミル−1−ピペラジンアセ
トアミド(470mg、1.42ミリモル)が溶解している
液を45分間還流し、水性 HClをn−プロパノールとと
もに共沸除去した。残留(610mg)をメタノール−塩
化メチレン中で再結晶するとオフホワイト固体505mg
が得られた。この物質をメタノールに溶かし、濃 NH4OH
で塩基性化した。減圧下に溶媒を除去後、残渣をメタノ
ールに溶かし濾過した。溶媒除去後に濾液から無定形残
渣(370mg、収率86%)としてIIが得られた。 式Iの生成物の合成 実施例20 3−アミノカルボニル−4−〔(4,5−ジフェニル−
2−オキサゾリル)メチル〕−N−(2,6−ジメチル
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和
物(I) 無水ジメチルホルムアミド(30ml )に3−アミノカ
ルボニル−N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピ
ペラジンアセトアミド(0.50g、1.72ミリモル)、
無水炭酸ナトリウム(0.18g、1.72ミリモル)、ヨ
ウ化ナトリウム(26mg)および2−ブロモメチル−
4,5−ジフェニルオキサゾール(0.54g、1.72ミ
リモル)が混合している液を3時間100℃まで加熱
し、その後これを冷却し減圧下に濃縮した。次いで残渣
を酢酸エチルに吸収し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
びブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発に続いて、
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(無水酢
酸エチル次いで10%メタノール−酢酸エチルで勾配溶
出)により精製し、エーテル性塩化水素で塩形成後式I
の化合物0.62g(55%)が桃−黄褐色固体として得
られた、m.p. 138-176℃(185℃分解、pt., 密閉試験
管); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.37 (s, 1H), 8.
01 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.64-7.59 (m, 4H),
7.51-7.36 (m, 6H), 7.10 (s, 3H), 5.80-4.40 (br s,
3H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.
65-3.62 (m, 1H), 3.51-3.27 (一連の m, 4H), 3.18-
3.08 (m, 1H), 2.18 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO
-d6) ppm 171.38, 164.43, 160.35,147.31, 136.77, 1
36.29, 135.57, 133.46, 130.88, 130.72, 130.44, 13
0.09,129.91, 129.52, 129.19, 128.66, 128.35, 66.6
5, 58.03, 54.29, 52.64, 51.47, 19.92, 16.91; IR
(KBr) 3402, 3176, 3022, 2558, 1694, 1602, 1540, 15
08, 1474, 1444, 1410, 1378, 1224, 1158, 840, 774,
582 cm-1; MS m/z 計算値 (C31H34N5O3 524.2662),
実測値 524.2645. 分析 計算値 (C31H33N5O3 o2.0HClo0.35Et20o1.8H2O):
C, 59.42; H, 6.48;N, 10.69; H2O, 4.95. 実測値:
C, 59.74; H, 5.94; N, 10.89; H2O, 5.5. 実施例21 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔4,5−ジ
フェニル−2−オキサゾリル〕−1−ピペラジンアセト
アミド二塩酸塩(I) 2−クロロ−4,5−ジフェニルオキサゾール* (1.5
2g、5.97ミリモル)、無水炭酸ナトリウム(1.89
g、17.91ミリモル)およびN−(2,6−ジメチル
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和
物(2.0g、5.97ミリモル)がキシレン/無水ジメチ
ルホルムアミド(25ml /10ml )に混合した液を
6時間窒素下に加熱還流し、その後これを冷却しそして
減圧下に濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルに吸収さ
せ、ブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発後、残渣
をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィ(50%
酢酸エチル−ヘキサンで溶出)にかけ、やや不純の白色
固体を得、これを酢酸エチルから再結晶した。メタノー
ル性塩化水素で塩形成すると式Iの化合物1.27g(4
0%)が白色固体として得られた、m.p. 190-209℃( 分
解、密閉試験管) ;1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.9
4 (m, 0.5H), 10.46 ( s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.
50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 6H), 7.09 (s, 3H),
4.41 (s, 2H),4.18 (m, 2H), 3.63-3.50 (2m, 6H), 2.1
8 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 162.62,
158.63, 139.57, 135.08, 134.40, 133.83, 132.17, 1
28.85,128.62, 128.30, 127.92, 127.83, 127.51, 126.
98, 125.42, 56.11, 50.55, 42.44, 18.23; IR (KBr)
3422, 3182, 3022, 2562, 1690, 1602, 1592, 1540, 14
74, 1444, 1404, 1348, 1288, 1238, 960, 766, 694 cm
-1; MS (DCI) m/z 467. 分析 計算値 (C29H30N4O2 o1.7HClo0.3H2O):C, 65.23;
H, 6.10; N, 10.49; Cl, 11.26; H2O, 1.01; 実測値: C, 65.28; H, 6.10; N, 10.34; Cl, 0.00
; H2O, 1.24. ゴムパー、R. (Gompper, R.); エッフェンベルガー、エ
フ(Effenberger,F.) Chem. Ber. 1959, 92, 1928. 実施例22 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔2−(4,
5−ジフェニル−2−オキサゾリル〕エチル〕−1−ピ
ペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物(I) 無水テトラヒドロフラン(150ml )にエチル4,5
−ジフェニル−2−オキサゾールアセテート(CA:9
56963、1974年10月29日)が溶解している
冷却(−10℃)溶液へ水素化アルミニウムリチウム
(0.37g、9.76ミリモル)を加えた。0.5時間後、
さらに追加のLAH0.5当量(0.37g)を加え、混合
物を−10℃でさらに3時間攪拌後、これを1N HClで
急冷した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、1N H
Cl、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し
た。乾燥および溶媒蒸発後、残渣を乾燥ジクロロメタン
(10ml )に吸収し、0℃にてトリエチルアミン(0.
47ml 、3.39ミリモル)および塩化メタンスルホニ
ル(0.26ml 、3.39ミリモル)で処理した。0℃に
て0.5時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、その後
乾燥しそして溶媒を濃縮した。メシレートを前記した標
準的アルキル化条件下にN−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物(1.
14g、3.39ミリモル)で処理した。式Iの化合物0.
24g(12%)を淡黄色固体として単離した、m.p. 1
93-203℃( 密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, D2O/D
MSO-d6) δ 10.16 (br s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.
45-7.30 (m, 6H), 7.05 (s, 3H), 4.26 (br s, 2H), 3.
68-3.43 (2m, 10H), 2.13 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz,
D2O/DMSO-d6) ppm 167.51, 160.63, 147.14, 136.72,
135.61, 134.35, 132.36, 130.78, 130.40, 130.29, 1
29.38, 128.97, 128.91, 127.74, 59.11, 53.83, 51.3
3, 50.67, 24.04, 19.01; IR (KBr) 3422, 3178, 297
4, 2394, 1684, 1538, 1502, 1474, 1444, 1378, 1286,
962, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 495. 分析 計算値 (C31H34N4O2 o2.OHClo1.7H2Oo 0.1Et2O):
C, 62.28; H, 6.73; N, 9.
25; H2O, 5.06. 実測値: C, 62.51; H, 6.48; N, 8.99; H2O, 5.12. 実施例23 4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2−イ
ミダゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド三塩酸塩水和物およ
び4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2−
オキサゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 (方法A):1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
(DCC;0.81g、3.92ミリモル)を、無水ジメチ
ルホルムアミド(25ml )に4−〔〔〔(2,6−ジ
メチルフェニル)アミノ〕カルボニル〕メチル〕−1−
ピペラジン酢酸(1.0g、3.27ミリモル)、2−ヒド
ロキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン
(IX: 0.88g、3.27ミリモル)およびジメチルアミ
ノピリジン(DMAP:40mg)が混合し迅速に攪拌し
た液へ一度に添加した。雰囲気温度で2時間後、DCC
およびDMAPの追加当量を添加した。混合物をさらに
22時間室温で攪拌し、次いでこれを70℃まで6時間
加熱した。冷却すると、混合物を酢酸エチルで希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾
燥しそして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィ(50%酢酸エチル−ヘキサン溶液次いで
酢酸エチルで勾配溶出)にかけることにより精製すると
ベンゾインエステル(VI)0.50gがオフホワイト固体と
して得られた。エステルを氷酢酸(15ml )に吸収さ
せ、固体酢酸アンモニウム(0.17g)を添加した。0.
5時間還流後、追加の酢酸アンモニウム(0.17g)を
加え、混合物をさらに2時間加熱し、次いでこれを冷却
し減圧下にに濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィ(無水酢酸エチル続いて10%メタノー
ル−酢酸エチルで勾配溶出)にかけて精製すると、 HCl
メタノール溶液で酸性化後にオキサゾール生成物0.14
g(3.8%、二段階)が黄褐色固体として得られ、そし
てイミダゾール生成物0.15g(3.9%、二段階)がオ
フ−ホワイト色固体として得られた。
【0022】式Iのオキサゾールに対し:m.p. 223-227
℃( 分解、密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 10.10 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.34-7.26
(m,4H), 7.10 (s, 3H), 4.25 (br s, 2H), 4.13 (br
s, 2H), 3.60-2.8 (br m, 7H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.
16 (s, 6H), 1.21 (t,J=7.6 Hz, 6H); 13C NMR (75MH
z, DMSO-d6) ppm 164.57, 157.96, 147.63, 146.83, 1
45.76, 136.79, 136.03, 135.54, 130.70, 130.11, 12
9.82, 129.53, 129.07, 128.68, 128.38, 127.24, 57.8
1, 53.14, 51.98, 49.95, 29.70, 29.66, 19.91, 17.0
9, 17.00; IR (KBr) 3430, 2964, 2930, 2872, 1684,
1538, 1522, 1444, 1060, 966, 836 cm-1; MS m/z 計
算値 (C34H41N4O2) 537.3229, 実測値 537.3223。式
Iのイミダゾールに対し:m.p. 208-215℃( 分解、密閉
した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28
(s, 1H), 7.44 (d,J=8.2 Hz, 4H), 7.32 (d,J=8.3 H
z, 4H), 7.10 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (s, 2H),
3.85 (br s, 12H), 3.53 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2
H), 3.15 (br s, 2H), 2.65 (q, J=7.6 Hz, 4H); 2.17
(s, 6H), 1.20 (t,J=7.5 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz,
DMSO-d6)ppm 164.46, 146.98, 136.74, 135.48, 130.
16, 129.90, 129.57, 128.74, 126.51, 57.58, 53.04,
51.64, 50.36, 29.64, 19.89, 17.01; IR (KBr) 3422,
2964, 2932, 2544, 1688, 1640, 1532, 1444, 1416, 1
384, 836, 770 cm -1; MSm/z 計算値 (C34H42N5O) 5
36.3389, 実測値 536.3391. 実施例24 4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2−イ
ミダゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド三塩酸塩水和物およ
び4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2−
オキサゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 (方法B):無水ジクロロメタン(20ml )に塩化ブ
ロモアセチル(2.00ml 、24.2ミリモル)が溶解し
た液を、無水ジクロロメタン(180ml )に2−ヒド
ロキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン
(IX: 6.5g、24.2ミリモル)およびN−メチルモル
ホリン(NMM:2.7ml 、24.2ミリモル)が混合し
ている冷却(0℃)液へ滴加した。混合物を0℃で1時
間そして雰囲気温度で2時間攪拌し、次いで追加の2−
ヒドロキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタ
ノン(0.5ml )およびNMM(0.6ml )を添加し、
完了を促進した。1時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液、1N HClおよびブラインで洗浄した。乾燥お
よび溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィ(10%酢酸エチル−ヘキサン続いて25%酢
酸エチル−ヘキサンで勾配溶出)にかけてブロモアセト
キシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン6.
10g(65%)が淡黄色油状物として得られ、これは
直接続いて処理された。ブロモアセトキシ−1,2−ジ
−(4−エチルフェニル)エタノンの一部(3.15g、
8.09ミリモル)を、無水アセトニトリル(120ml
)中の無水炭酸ナトリウム(0.86g、8.09ミリモ
ル)、ヨウ化ナトリウム(0.12g)およびN−(2,
6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド
(2.0g、8.09ミリモル)で処理し、得られた混合物
を5時間80℃まで加熱し、その後これを冷却しそして
減圧下に濃縮した。無水酢酸エチルを用いてシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製すると、
2−オキソ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エチ
ル4−〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕カ
ルボニル〕−メチル〕−1−ピペラジンアセテート3.4
0g(76%)が淡黄色泡状物が得られた。2−オキソ
−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エチル4−
〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕カルボニ
ル〕−メチル〕−1−ピペラジンアセテート(2.50
g、4.50ミリモル)の一部を氷酢酸(75ml )に溶
かしそして酢酸アンモニウム(1.65g、22.5ミリモ
ル)を添加した。混合物を6時間窒素下に穏やかに還流
し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと1
N水酸化ナトリウム溶液の間に分配し(塩基性まで)そ
して有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥および濃
縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
(酢酸エチル続いて10%メタノール−酢酸エチルで勾
配溶出)により精製すると、エーテル性塩化水素で塩形
成後オキサゾール生成物I 0.61g(22%)が白色固
体としてイミダゾール生成物I 0.85g(30%)が
白色固体として得られた。
℃( 分解、密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 10.10 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.34-7.26
(m,4H), 7.10 (s, 3H), 4.25 (br s, 2H), 4.13 (br
s, 2H), 3.60-2.8 (br m, 7H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.
16 (s, 6H), 1.21 (t,J=7.6 Hz, 6H); 13C NMR (75MH
z, DMSO-d6) ppm 164.57, 157.96, 147.63, 146.83, 1
45.76, 136.79, 136.03, 135.54, 130.70, 130.11, 12
9.82, 129.53, 129.07, 128.68, 128.38, 127.24, 57.8
1, 53.14, 51.98, 49.95, 29.70, 29.66, 19.91, 17.0
9, 17.00; IR (KBr) 3430, 2964, 2930, 2872, 1684,
1538, 1522, 1444, 1060, 966, 836 cm-1; MS m/z 計
算値 (C34H41N4O2) 537.3229, 実測値 537.3223。式
Iのイミダゾールに対し:m.p. 208-215℃( 分解、密閉
した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28
(s, 1H), 7.44 (d,J=8.2 Hz, 4H), 7.32 (d,J=8.3 H
z, 4H), 7.10 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (s, 2H),
3.85 (br s, 12H), 3.53 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2
H), 3.15 (br s, 2H), 2.65 (q, J=7.6 Hz, 4H); 2.17
(s, 6H), 1.20 (t,J=7.5 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz,
DMSO-d6)ppm 164.46, 146.98, 136.74, 135.48, 130.
16, 129.90, 129.57, 128.74, 126.51, 57.58, 53.04,
51.64, 50.36, 29.64, 19.89, 17.01; IR (KBr) 3422,
2964, 2932, 2544, 1688, 1640, 1532, 1444, 1416, 1
384, 836, 770 cm -1; MSm/z 計算値 (C34H42N5O) 5
36.3389, 実測値 536.3391. 実施例24 4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2−イ
ミダゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド三塩酸塩水和物およ
び4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2−
オキサゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 (方法B):無水ジクロロメタン(20ml )に塩化ブ
ロモアセチル(2.00ml 、24.2ミリモル)が溶解し
た液を、無水ジクロロメタン(180ml )に2−ヒド
ロキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン
(IX: 6.5g、24.2ミリモル)およびN−メチルモル
ホリン(NMM:2.7ml 、24.2ミリモル)が混合し
ている冷却(0℃)液へ滴加した。混合物を0℃で1時
間そして雰囲気温度で2時間攪拌し、次いで追加の2−
ヒドロキシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタ
ノン(0.5ml )およびNMM(0.6ml )を添加し、
完了を促進した。1時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液、1N HClおよびブラインで洗浄した。乾燥お
よび溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィ(10%酢酸エチル−ヘキサン続いて25%酢
酸エチル−ヘキサンで勾配溶出)にかけてブロモアセト
キシ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エタノン6.
10g(65%)が淡黄色油状物として得られ、これは
直接続いて処理された。ブロモアセトキシ−1,2−ジ
−(4−エチルフェニル)エタノンの一部(3.15g、
8.09ミリモル)を、無水アセトニトリル(120ml
)中の無水炭酸ナトリウム(0.86g、8.09ミリモ
ル)、ヨウ化ナトリウム(0.12g)およびN−(2,
6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド
(2.0g、8.09ミリモル)で処理し、得られた混合物
を5時間80℃まで加熱し、その後これを冷却しそして
減圧下に濃縮した。無水酢酸エチルを用いてシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製すると、
2−オキソ−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エチ
ル4−〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕カ
ルボニル〕−メチル〕−1−ピペラジンアセテート3.4
0g(76%)が淡黄色泡状物が得られた。2−オキソ
−1,2−ジ−(4−エチルフェニル)エチル4−
〔〔〔(2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕カルボニ
ル〕−メチル〕−1−ピペラジンアセテート(2.50
g、4.50ミリモル)の一部を氷酢酸(75ml )に溶
かしそして酢酸アンモニウム(1.65g、22.5ミリモ
ル)を添加した。混合物を6時間窒素下に穏やかに還流
し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと1
N水酸化ナトリウム溶液の間に分配し(塩基性まで)そ
して有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥および濃
縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
(酢酸エチル続いて10%メタノール−酢酸エチルで勾
配溶出)により精製すると、エーテル性塩化水素で塩形
成後オキサゾール生成物I 0.61g(22%)が白色固
体としてイミダゾール生成物I 0.85g(30%)が
白色固体として得られた。
【0023】オキサゾールについて:m.p. 134-156℃(
密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.
43 (s, 1H), 7.44 (d,J=7.9 Hz, 4H), 7.28 (d,J=8.0
Hz,4H), 7.06 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (s, 2H),
3.52-2.90 ( 一連のm, 8H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.14
(s, 6H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 6H), 13C NMR (75MHz,
DMSO d6/D2O) ppm 162.51, 145.97 142.13, 135.18,
132.39, 128.45, 128.01, 127.94, 127.71, 123.86, 5
5.97, 51.84, 50.05, 48.46, 27.73, 17.47,14.85; IR
(KBr) 3422, 3176, 2964, 2932, 2354, 1688, 1538, 1
522, 1498,1474, 1456, 1444, 1414, 1374, 1298, 106
0, 964, 836, 772 cm-1; MS (DCI) m/z 537. 分析 計算値 (C34H40N4O2 o1.6HClo0.5H2O):C, 67.61;
H, 7.11; N, 9.28; Cl, 9.39; H2O, 1.49; 実測値: C, 67.59; H, 7.03; N, 9.11; Cl, 9.35;
H2O, 1.68. イミダゾールについて:m.p. 185-195℃( 密閉した試験
管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H),
7.50 (d,J=7.9 Hz, 4H), 7.29 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.2
4 (d,J=8.3 Hz, 2H), 4.32-4.30 (m, 4H), 3.58-3.07
(一連の m, 8H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.15 (s, 6H),
1.17 (t,J=7.5 Hz, 6H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6/D2
O) ppm 163.09, 157.00, 146.08, 145.59, 144.60, 13
5.16, 133.88, 132.72, 128.27, 128.09, 127.91, 127.
54, 127.35, 126.43, 124.96, 56.32, 51.75, 51.07, 4
8.55, 27.81, 27.77, 17.63, 15.02; IR (KBr) 3422,
3176, 2966, 2932, 2872, 2560, 1690, 1636, 1530, 14
96, 1456, 1416, 1374, 1304, 1240, 836, 772 cm -1; 分析 計算値 (C34H41N5Oo2.3HClo0.6H2O):C, 64.78;
H, 7.12; N, 11.11; Cl, 12.94; 実測値: C, 64.48; H, 7.03; N, 10.83; Cl, 13.0
5. 実施例25 2−(アミノカルボニル)−N−(4−アミノ−2,6
−ジクロロフェニル)−4−〔(4,5−ジフェニルオ
キサゾリル)メチル〕−1−ピペラジンアセトアミド
(I) DMF20ml に2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ
ンアセトアミド三弗化酢酸塩(1.38g、2.0ミリモ
ル)、4,5−ジフェニル−2−ブロモメチルオキサゾ
ール(72%純度、875mg、2.0ミリモル)および K
2CO3(4.0g)が混合している液を、室温にて15分間
攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル−ヘキサンおよ
び水の間に分配し、有機抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下
に除去すると粗製残渣1.27gが得られた。この物質に
不溶性化シリカゲル(濃 NH4OH 3.4ml を含む塩化メ
チレン中シリカゲル300gのスラリーから)のフラッ
シュクロマトグラフィを行なった。生成物をCH2Cl2:MeO
H:NH4OH 97.4:2.0:0.6で溶出すると、残渣970
mgが得られ、これをメタノール−エーテル中で磨砕する
と白色固体(638mg、55%収率)が得られた:m.p.
137-139℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-3.27
(m, 7H), 3.32 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.67 (s, 2
H), 6.64 (s, 2H), 7.28 (s, 2H); 7.40-7.49 (m, 6H),
7.55-7.63 (m, 4H), 9.44 (s, 1H), MS(FAB) m/z 579
(M +)); 分析 計算値 (C29H28N6O3Cl2 oH2O):C, 58.30; H, 5.0
6; N, 14.07; 実測値: C, 58.06; H, 4.92; N, 13.87. 実施例26 N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
〔(4,5−ジフェニルオキサゾリル)メチル〕−1−
ピペラジンアセトアミド DMF20ml にN−(4−アミノ−2,6−ジクロロ
フェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド(370m
g、1.22ミリモル)、4,5−ジフェニル−2−ブロ
モメチルオキサゾール(72%、530mg、1.22ミリ
モル)および K2CO3(700mg)が混合している液を室
温で15分間攪拌し、次いで酢酸エチルと水の間に分配
した。酢酸エチル抽出物を乾燥しそして溶媒を減圧除去
すると粗製残渣900mgが得られた。これを塩化メチレ
ン−エーテル中で再結晶すると白色固体(312mg、収
率48%)が得られた; m.p. >203℃( 分解) ;1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.65 (m, 8H), 3.05 (s,
2H), 3.75 (s, 2H), 5.63-5.64 (s, 2H), 6.60 (s, 2
H), 7.34-7.47 (m, 6H), 7.52-7.58 (m, 4H), 9.14 (s,
1H); MS (DCI) m/z 536 (M + ); 分析 計算値 (C28H27N5O2Cl2 o0.25H2O):C, 62.17; H,
5.12; N, 12.95, 実測値: C, 62.13; H, 5.05; N, 12.89. 前述の手法の適切な変更により他の式Iの生成物が得ら
れる結果となる。これらの変更は当業者にとって良く知
られたものであろう。この方法で製造されるさらに幾つ
かの式Iの化合物を以下に説明する。 実施例27 2−アミノカルボニル−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリ
ル)メチル〕−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水
和物(I) 得られた0.78g(55%)、淡黄色結晶性固体、m.p.
166-176℃(密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 9.94 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H),7.81 (br
s, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 7.51-7.36 (m, 6H), 7.0
8 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.87 (m, 2
H), 3.54-3.21 (3m, 5H), 2.15 (s, 6H); 13C NMR (75
MHz, DMSO-d6) ppm 174.59, 169.63, 161.45, 147.06,
137.01,136.56, 136.14, 133.55, 130.75, 130.43, 13
0.01, 129.38, 129.14, 128.26,67.60, 60.59, 56.53,
55.14, 53.11, 52.84, 19.87; IR (KBr) 3414, 3020,
2466, 1688, 1504, 1476, 1444, 1378, 1072, 1026, 96
4, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 524. 分析 計算値: (C31H33N5O3 o 2.0HClo1.0H2Oo0.3Et2O):
C, 60.73; H, 6.33; N, 11.00; H2O, 2.83. 実測値: C, 60.41; H, 5.93; N, 11.08; H2O, 2.5
7. 実施例28 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔(4,5−
ジフェニル−2−チアゾリル)メチル〕−1−ピペラジ
ンアセトアミド二塩酸塩水和物(I) 得られた0.80g(58%)、オフ−ホワイト固体、m.
p. 149-166℃( 分解、pt. 195℃、密閉した試験管) ;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.47-
7.44 (m, 2H), 7.39-7.37(m, 3H), 7.35-7.29 (m, 5
H), 7.07 (s, 3H),4.47 (br s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.
60 (br s, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.16(s, 6H); 13
C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 163.22, 161.95, 14
9.24, 135.19, 134.60, 133.51, 132.74, 130.59, 129.
12, 128.98, 128.84, 128.55, 128.46, 128.37, 127.9
2, 127.55, 56.39, 55.83, 50.70, 48.81, 17.64; IR
(KBr) 3422, 2966, 2362, 1684, 1538, 1498, 1474, 14
40, 760, 698 cm-1; MS m/z分析 計算値: (C30H33N4O
S): 497.2375, 実測値 497.2364. 分析 計算値: (C30H33N4OSo1.7HClo0.2H2O):C, 64.09;
H, 6.11; N, 9.97; H2O, 0.64; 実測値: C, 64.12; H, 6.07; N, 9.92; H2O, 0.6
0. 実施例29 4−〔(2− ベンゾイミダゾリル)メチル)〕−N−
(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセト
アミド三塩酸塩水和物(I) 得られた0.78g(53%)、m.p. 200-230℃( 密閉し
た試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s,
1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.07
(s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.52 (br m, 8
H); 3.11 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.16 (s, 6H); 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 162.43, 150.18, 13
5.19, 132.53, 130.37, 127.96, 127.68, 126.18, 113.
76, 55.97, 51.89, 51.07, 48.78, 17.57; IR (KBr) 3
422, 3176, 2966, 2856, 1688, 1622, 1538, 1474, 146
0, 1442, 1388, 1340, 1292, 990, 752, 622 cm-1; MS
m/z計算値 (C22H28N5O): 378.2294, 実測値 378.2290. 分析 計算値: (C22H27N5Oo2.5HClo0.7H2Oo0.14Et2O):
C, 55.12; H, 6.62; N, 14.25; H2O, 2.57; 実測値: C, 55.36; H, 6.44; N, 14.09; H2O, 2.3
4. 実施例30 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔(4,5−
ジフェニル−2−イミダゾリル)メチル〕−1−ピペラ
ジンアセトアミド二塩酸塩水和物 得られた0.26g(32%)、オフ−ホワイト固体、m.
p. 195-210℃( 分解、密閉した試験管) ;1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.52-7.51(m, 4H),
7.44-7.43 (m, 6H), 7.06 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.1
7 (s, 2H), 3.51 (m, 2H); 3.34 (m, 2H), 3.18 (m, 2
H), 2.86 (m, 2H), 2.14 (s, 6H); 13CNMR (75 MHz, DM
SO-d6/D2O) ppm 162.49, 142.59, 135.17, 132.62, 12
9.74, 129.13, 128.24, 128.08, 127.95, 127.62, 126.
65, 56.01, 51.79, 50.15, 48.50, 17.61; IR (KBr) 3
422, 3176, 2956, 2836, 2682, 2562, 1690, 1638, 160
2, 1538, 1476, 1444, 1368, 1284, 766, 696 cm-1; MS
m/z 計算値 (C3OH34N501): 480.2763, 実測値 480.2
753. 分析 計算値: (C30H33N5Oo2.1HClo0.8H2O):C, 63.15;
H, 6.48; N, 12.27; H2O, 2.53; 実測値: C, 63.30; H, 6.36; N, 12.26; H2O, 2.3
5. 実施例31 2,6−(ジメチルフェニル)−4−〔4,5−ビス
(4−メトキシフェニル)−2−オキサゾリル)メチ
ル〕−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩 得られた0.31g(9%)、白色固体、m.p. 229-235℃
( 分解、密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.07 (s,
3H), 7.05-6.96 (m, 4H), 4.43 (br s, 2H), 4.34 (br
s, 2H), 3.79 (s,3H); 3.77 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 4
H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (75 MH
z, DMSO-d6) ppm 162.70, 159.83, 159.19, 154.72, 14
5.63, 135.08, 133.85, 133.59, 128.64, 128.31, 127.
80, 126.94, 123.82, 120.38, 114.50, 114.18, 55.91,
55.34, 55.21, 50.87, 49.60, 47.95, 18.23; IR (KB
r)3422, 3258, 3228, 2940, 2352, 1704, 1610, 1540,
1520, 1498, 1446, 1304,1248, 1176, 1022, 956, 826
cm-1; MS m/z 計算値 (C32H37N404):541.2815, 実測値
541.281. 前述の合成手段の変更により合成されたさらに別の式I
で表わされる化合物を第I表に示す。
密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.
43 (s, 1H), 7.44 (d,J=7.9 Hz, 4H), 7.28 (d,J=8.0
Hz,4H), 7.06 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (s, 2H),
3.52-2.90 ( 一連のm, 8H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.14
(s, 6H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 6H), 13C NMR (75MHz,
DMSO d6/D2O) ppm 162.51, 145.97 142.13, 135.18,
132.39, 128.45, 128.01, 127.94, 127.71, 123.86, 5
5.97, 51.84, 50.05, 48.46, 27.73, 17.47,14.85; IR
(KBr) 3422, 3176, 2964, 2932, 2354, 1688, 1538, 1
522, 1498,1474, 1456, 1444, 1414, 1374, 1298, 106
0, 964, 836, 772 cm-1; MS (DCI) m/z 537. 分析 計算値 (C34H40N4O2 o1.6HClo0.5H2O):C, 67.61;
H, 7.11; N, 9.28; Cl, 9.39; H2O, 1.49; 実測値: C, 67.59; H, 7.03; N, 9.11; Cl, 9.35;
H2O, 1.68. イミダゾールについて:m.p. 185-195℃( 密閉した試験
管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H),
7.50 (d,J=7.9 Hz, 4H), 7.29 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.2
4 (d,J=8.3 Hz, 2H), 4.32-4.30 (m, 4H), 3.58-3.07
(一連の m, 8H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.15 (s, 6H),
1.17 (t,J=7.5 Hz, 6H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6/D2
O) ppm 163.09, 157.00, 146.08, 145.59, 144.60, 13
5.16, 133.88, 132.72, 128.27, 128.09, 127.91, 127.
54, 127.35, 126.43, 124.96, 56.32, 51.75, 51.07, 4
8.55, 27.81, 27.77, 17.63, 15.02; IR (KBr) 3422,
3176, 2966, 2932, 2872, 2560, 1690, 1636, 1530, 14
96, 1456, 1416, 1374, 1304, 1240, 836, 772 cm -1; 分析 計算値 (C34H41N5Oo2.3HClo0.6H2O):C, 64.78;
H, 7.12; N, 11.11; Cl, 12.94; 実測値: C, 64.48; H, 7.03; N, 10.83; Cl, 13.0
5. 実施例25 2−(アミノカルボニル)−N−(4−アミノ−2,6
−ジクロロフェニル)−4−〔(4,5−ジフェニルオ
キサゾリル)メチル〕−1−ピペラジンアセトアミド
(I) DMF20ml に2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ
ンアセトアミド三弗化酢酸塩(1.38g、2.0ミリモ
ル)、4,5−ジフェニル−2−ブロモメチルオキサゾ
ール(72%純度、875mg、2.0ミリモル)および K
2CO3(4.0g)が混合している液を、室温にて15分間
攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル−ヘキサンおよ
び水の間に分配し、有機抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下
に除去すると粗製残渣1.27gが得られた。この物質に
不溶性化シリカゲル(濃 NH4OH 3.4ml を含む塩化メ
チレン中シリカゲル300gのスラリーから)のフラッ
シュクロマトグラフィを行なった。生成物をCH2Cl2:MeO
H:NH4OH 97.4:2.0:0.6で溶出すると、残渣970
mgが得られ、これをメタノール−エーテル中で磨砕する
と白色固体(638mg、55%収率)が得られた:m.p.
137-139℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-3.27
(m, 7H), 3.32 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.67 (s, 2
H), 6.64 (s, 2H), 7.28 (s, 2H); 7.40-7.49 (m, 6H),
7.55-7.63 (m, 4H), 9.44 (s, 1H), MS(FAB) m/z 579
(M +)); 分析 計算値 (C29H28N6O3Cl2 oH2O):C, 58.30; H, 5.0
6; N, 14.07; 実測値: C, 58.06; H, 4.92; N, 13.87. 実施例26 N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
〔(4,5−ジフェニルオキサゾリル)メチル〕−1−
ピペラジンアセトアミド DMF20ml にN−(4−アミノ−2,6−ジクロロ
フェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド(370m
g、1.22ミリモル)、4,5−ジフェニル−2−ブロ
モメチルオキサゾール(72%、530mg、1.22ミリ
モル)および K2CO3(700mg)が混合している液を室
温で15分間攪拌し、次いで酢酸エチルと水の間に分配
した。酢酸エチル抽出物を乾燥しそして溶媒を減圧除去
すると粗製残渣900mgが得られた。これを塩化メチレ
ン−エーテル中で再結晶すると白色固体(312mg、収
率48%)が得られた; m.p. >203℃( 分解) ;1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.65 (m, 8H), 3.05 (s,
2H), 3.75 (s, 2H), 5.63-5.64 (s, 2H), 6.60 (s, 2
H), 7.34-7.47 (m, 6H), 7.52-7.58 (m, 4H), 9.14 (s,
1H); MS (DCI) m/z 536 (M + ); 分析 計算値 (C28H27N5O2Cl2 o0.25H2O):C, 62.17; H,
5.12; N, 12.95, 実測値: C, 62.13; H, 5.05; N, 12.89. 前述の手法の適切な変更により他の式Iの生成物が得ら
れる結果となる。これらの変更は当業者にとって良く知
られたものであろう。この方法で製造されるさらに幾つ
かの式Iの化合物を以下に説明する。 実施例27 2−アミノカルボニル−N−(2,6−ジメチルフェニ
ル)−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリ
ル)メチル〕−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水
和物(I) 得られた0.78g(55%)、淡黄色結晶性固体、m.p.
166-176℃(密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 9.94 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H),7.81 (br
s, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 7.51-7.36 (m, 6H), 7.0
8 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.87 (m, 2
H), 3.54-3.21 (3m, 5H), 2.15 (s, 6H); 13C NMR (75
MHz, DMSO-d6) ppm 174.59, 169.63, 161.45, 147.06,
137.01,136.56, 136.14, 133.55, 130.75, 130.43, 13
0.01, 129.38, 129.14, 128.26,67.60, 60.59, 56.53,
55.14, 53.11, 52.84, 19.87; IR (KBr) 3414, 3020,
2466, 1688, 1504, 1476, 1444, 1378, 1072, 1026, 96
4, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 524. 分析 計算値: (C31H33N5O3 o 2.0HClo1.0H2Oo0.3Et2O):
C, 60.73; H, 6.33; N, 11.00; H2O, 2.83. 実測値: C, 60.41; H, 5.93; N, 11.08; H2O, 2.5
7. 実施例28 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔(4,5−
ジフェニル−2−チアゾリル)メチル〕−1−ピペラジ
ンアセトアミド二塩酸塩水和物(I) 得られた0.80g(58%)、オフ−ホワイト固体、m.
p. 149-166℃( 分解、pt. 195℃、密閉した試験管) ;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.47-
7.44 (m, 2H), 7.39-7.37(m, 3H), 7.35-7.29 (m, 5
H), 7.07 (s, 3H),4.47 (br s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.
60 (br s, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.16(s, 6H); 13
C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 163.22, 161.95, 14
9.24, 135.19, 134.60, 133.51, 132.74, 130.59, 129.
12, 128.98, 128.84, 128.55, 128.46, 128.37, 127.9
2, 127.55, 56.39, 55.83, 50.70, 48.81, 17.64; IR
(KBr) 3422, 2966, 2362, 1684, 1538, 1498, 1474, 14
40, 760, 698 cm-1; MS m/z分析 計算値: (C30H33N4O
S): 497.2375, 実測値 497.2364. 分析 計算値: (C30H33N4OSo1.7HClo0.2H2O):C, 64.09;
H, 6.11; N, 9.97; H2O, 0.64; 実測値: C, 64.12; H, 6.07; N, 9.92; H2O, 0.6
0. 実施例29 4−〔(2− ベンゾイミダゾリル)メチル)〕−N−
(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセト
アミド三塩酸塩水和物(I) 得られた0.78g(53%)、m.p. 200-230℃( 密閉し
た試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s,
1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.07
(s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.52 (br m, 8
H); 3.11 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.16 (s, 6H); 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 162.43, 150.18, 13
5.19, 132.53, 130.37, 127.96, 127.68, 126.18, 113.
76, 55.97, 51.89, 51.07, 48.78, 17.57; IR (KBr) 3
422, 3176, 2966, 2856, 1688, 1622, 1538, 1474, 146
0, 1442, 1388, 1340, 1292, 990, 752, 622 cm-1; MS
m/z計算値 (C22H28N5O): 378.2294, 実測値 378.2290. 分析 計算値: (C22H27N5Oo2.5HClo0.7H2Oo0.14Et2O):
C, 55.12; H, 6.62; N, 14.25; H2O, 2.57; 実測値: C, 55.36; H, 6.44; N, 14.09; H2O, 2.3
4. 実施例30 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔(4,5−
ジフェニル−2−イミダゾリル)メチル〕−1−ピペラ
ジンアセトアミド二塩酸塩水和物 得られた0.26g(32%)、オフ−ホワイト固体、m.
p. 195-210℃( 分解、密閉した試験管) ;1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.52-7.51(m, 4H),
7.44-7.43 (m, 6H), 7.06 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.1
7 (s, 2H), 3.51 (m, 2H); 3.34 (m, 2H), 3.18 (m, 2
H), 2.86 (m, 2H), 2.14 (s, 6H); 13CNMR (75 MHz, DM
SO-d6/D2O) ppm 162.49, 142.59, 135.17, 132.62, 12
9.74, 129.13, 128.24, 128.08, 127.95, 127.62, 126.
65, 56.01, 51.79, 50.15, 48.50, 17.61; IR (KBr) 3
422, 3176, 2956, 2836, 2682, 2562, 1690, 1638, 160
2, 1538, 1476, 1444, 1368, 1284, 766, 696 cm-1; MS
m/z 計算値 (C3OH34N501): 480.2763, 実測値 480.2
753. 分析 計算値: (C30H33N5Oo2.1HClo0.8H2O):C, 63.15;
H, 6.48; N, 12.27; H2O, 2.53; 実測値: C, 63.30; H, 6.36; N, 12.26; H2O, 2.3
5. 実施例31 2,6−(ジメチルフェニル)−4−〔4,5−ビス
(4−メトキシフェニル)−2−オキサゾリル)メチ
ル〕−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩 得られた0.31g(9%)、白色固体、m.p. 229-235℃
( 分解、密閉した試験管) ;1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.07 (s,
3H), 7.05-6.96 (m, 4H), 4.43 (br s, 2H), 4.34 (br
s, 2H), 3.79 (s,3H); 3.77 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 4
H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (75 MH
z, DMSO-d6) ppm 162.70, 159.83, 159.19, 154.72, 14
5.63, 135.08, 133.85, 133.59, 128.64, 128.31, 127.
80, 126.94, 123.82, 120.38, 114.50, 114.18, 55.91,
55.34, 55.21, 50.87, 49.60, 47.95, 18.23; IR (KB
r)3422, 3258, 3228, 2940, 2352, 1704, 1610, 1540,
1520, 1498, 1446, 1304,1248, 1176, 1022, 956, 826
cm-1; MS m/z 計算値 (C32H37N404):541.2815, 実測値
541.281. 前述の合成手段の変更により合成されたさらに別の式I
で表わされる化合物を第I表に示す。
【0024】
【表1】第 I 表
式Iで表わされるさらに別の生成物
【0025】
【化17】
────────────────────────────────
Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7=R8 n X mp(℃)
────────────────────────────────
32 Me Me H H H H Ph 1 O 165-1701
33 Me Me H H H COOEt Ph 1 O 118-1121
34 Me Me H H H H p-F-Ph 1 O 189-1912
35 Me Me H H H H p-CF3-Ph 1 O 159-1612
36 Me Me H H H H m-CL-Ph 1 O 174-762
37 Me Me H H H H Ph 3 O 220-251
38 Me Me H H H H Ph 4 O 140-451
39 Me Me H H H H Ph 4 S 222-2241
40 Me Me H H -(CH2)- Ph 1 O 165-1701
414 Me Me H H O(H) H(O) Ph 1 O 75-953
42 Cl Cl NH2 H H CONH2 Ph 1 O 206-81
43 H H H H H H Ph 1 O 161-652
44 H H Cl H H H Ph 1 O 176-1742
45 H H F H H H Ph 1 O 171-752
46 H H OMe H H H Ph 1 O 166-1702
47 H H Me H H H Ph 1 O 164-1652
48 Cl Cl H H H H Ph 1 O 176-1792
────────────────────────────────
*1 HCl 塩2
マレイン酸塩3
遊離塩基4
(2:1)2−オキソおよび3−オキソピペラジン
誘導化生成物の混合物本発明のさらに詳細な記載 幾つかの別の化合物が作られ試験されそして上述したよ
うにこれらを有用な抗虚血剤としうる薬理学的輪郭を有
することが見出された。これらの化合物は以下の実施例
および第II表においてさらに十分記載されそして前述の
合成方法の適切な変更により製造された。
誘導化生成物の混合物本発明のさらに詳細な記載 幾つかの別の化合物が作られ試験されそして上述したよ
うにこれらを有用な抗虚血剤としうる薬理学的輪郭を有
することが見出された。これらの化合物は以下の実施例
および第II表においてさらに十分記載されそして前述の
合成方法の適切な変更により製造された。
【0026】キラル合成手法はまた式Iで表わされる特
定の立体異性体の1つのエナンチオマーを提供すること
を開発した。手法を反応式III に示す。この合成により
ピペラジン環にキラル中心を有する式Iの化合物が得ら
れる。この反応式の利用によりこの系列の好ましい化合
物に対する1つのエナンチオマーを単離する結果とな
る:R−(+)−およびS−(−)−2−(アミノカル
ボニル)−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾ
リル)メチル〕−N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミド。両方のエナ
ンチオマーとも神経保護性であるが、S−(−)−エナ
ンチオマーはR−(+)−エナンチオマーの約30倍の
活性を有していた。
定の立体異性体の1つのエナンチオマーを提供すること
を開発した。手法を反応式III に示す。この合成により
ピペラジン環にキラル中心を有する式Iの化合物が得ら
れる。この反応式の利用によりこの系列の好ましい化合
物に対する1つのエナンチオマーを単離する結果とな
る:R−(+)−およびS−(−)−2−(アミノカル
ボニル)−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾ
リル)メチル〕−N−(4−アミノ−2,6−ジクロロ
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミド。両方のエナ
ンチオマーとも神経保護性であるが、S−(−)−エナ
ンチオマーはR−(+)−エナンチオマーの約30倍の
活性を有していた。
【0027】
【化18】
特定ピペラジン出発物質の1つのエナンチオマーの製造
を反応式IVに示す。
を反応式IVに示す。
【0028】
【化19】
式Iのエナンチオマーピペラジン化合物のキラル合成
実施例49
R−(+)−ピペラジン−2−カルボキサミド(10)
A. エチルN,N’−ジ(フェニルメチル)−ピペラジ
ン−2−カルボキシレート(3) 機械的攪拌しながら40℃にてトルエン(240ml )
に1(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、76.8
g、0.296モル)が溶解している液へ、温度を80℃
未満に保つようにしてトルエン75ml に2(エチル
2,3−ジブロモプロピオネート、71.0g、0.296
モル)およびトリエチルアミン(84ml、0.60モ
ル)が溶解している液を滴加した。混合物を80℃にて
2.5時間攪拌し、次いで冷却した。得られた混合物を濾
過し、濾液を水200ml で分配した。有機抽出液を N
H2SO4 で乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去すると琥珀
色の油状物(3、105g、100%収率)が得られ
た。この物質を次の工程でそのまま使用し、したがって
分析は行なわなかった。 B. L−メンチル−R−(+)−N,N’−ジ(フェニ
ルメチル)ピペラジン−2−カルボキシレート塩酸塩−
水和物(4) トルエン150ml に3(94.25g、0.264モ
ル)、L−メントール(53.6g、0.343モル)およ
び NaH(2.0g、60%鉱油分散液)が混合している液
を、必要に応じてトルエンを次第に添加しながら蒸留し
た。これを1.5時間続けた。次いで母液を2N HCl(1
70ml )およびジエチルエーテル(800ml )の混
液中で30分間攪拌した。次いで得られた沈でん物を濾
過により集め、エーテル次いで1N HClで洗浄すると白
色固体(83.0g)が得られた。第二の群が一晩放置後
晶出した(12.6g)。母液へ0.2N HCl 80ml を
加えながら第一の群をエタノール400ml および0.2
N HCl 240ml 中で分別再結晶するとそれぞれの時
間さらに結晶化が行なわれた。6個の群をこの方法で集
めた。旋光度を用いて文献値と比較するために光学純度
を測定した。 4: 最初の3個の群は主にR−異性体からなり、これ
を集めた。
ン−2−カルボキシレート(3) 機械的攪拌しながら40℃にてトルエン(240ml )
に1(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、76.8
g、0.296モル)が溶解している液へ、温度を80℃
未満に保つようにしてトルエン75ml に2(エチル
2,3−ジブロモプロピオネート、71.0g、0.296
モル)およびトリエチルアミン(84ml、0.60モ
ル)が溶解している液を滴加した。混合物を80℃にて
2.5時間攪拌し、次いで冷却した。得られた混合物を濾
過し、濾液を水200ml で分配した。有機抽出液を N
H2SO4 で乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去すると琥珀
色の油状物(3、105g、100%収率)が得られ
た。この物質を次の工程でそのまま使用し、したがって
分析は行なわなかった。 B. L−メンチル−R−(+)−N,N’−ジ(フェニ
ルメチル)ピペラジン−2−カルボキシレート塩酸塩−
水和物(4) トルエン150ml に3(94.25g、0.264モ
ル)、L−メントール(53.6g、0.343モル)およ
び NaH(2.0g、60%鉱油分散液)が混合している液
を、必要に応じてトルエンを次第に添加しながら蒸留し
た。これを1.5時間続けた。次いで母液を2N HCl(1
70ml )およびジエチルエーテル(800ml )の混
液中で30分間攪拌した。次いで得られた沈でん物を濾
過により集め、エーテル次いで1N HClで洗浄すると白
色固体(83.0g)が得られた。第二の群が一晩放置後
晶出した(12.6g)。母液へ0.2N HCl 80ml を
加えながら第一の群をエタノール400ml および0.2
N HCl 240ml 中で分別再結晶するとそれぞれの時
間さらに結晶化が行なわれた。6個の群をこの方法で集
めた。旋光度を用いて文献値と比較するために光学純度
を測定した。 4: 最初の3個の群は主にR−異性体からなり、これ
を集めた。
【0029】得られたもの:白色固体(40.0g、30
%収率); m.p. 152-167℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 0.56-0.59 (d, j=6.9 Hz, 3H), 0.74-0.76 (d,
j=6.9 Hz, 3H), 0.83-0.86 (d, j=6.3 Hz, 3H), 0.93-
1.04 (q, j=11.7 Hz, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 1.57-
1.62 (m, 3H), 1.87-1.90 (d, j=11.7 Hz, 1H), 2.66-
2.72 (m, 2H), 3.03-3.24 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.7
0-3.82 (dd, j=14.4, 10.2 Hz, 2H), 4.43-4.48 (m, 2
H), 4.61-4.67 (dt, j=6.9, 3.6 Hz, 1H), 7.26-7.32
(m, 5H), 7.43 (s, 3H), 7.61 (s, 2H); 13C NMR (75 M
Hz, DMSO-d6)δ 15.45, 20.49, 21.80, 22.41, 25.44,
30.82, 33.53, 46.06, 46.42, 49.93, 50.77, 57.77, 5
8.57, 61.94, 75.10, 127.46, 128.32, 128.72, 128.8
3, 129.46, 131.50, 136.66, 168.69; IR (KBr): 173
0, 1275, 755, 700 cm-1; MS (DCI): m/z 449; [ α]
D20+18.73 (c=1.0, CHCl3); 分析 計算値 (C29H40N20
2・HCl・H2O): C, 69.23; H, 8.61; N, 5.57; 実測値:
C, 69.51; H, 8.57; N, 5.56. C. L−メンチル−R−(−)−ピペラジン−2−カル
ボキシレート二塩酸塩(6) エタノール200ml に4(21.8g、0.0434モ
ル)および10%Pd/C(2.6g)が混合している液
を18時間40〜50psi にてパール装置中で水素添加
した。次いで触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。
この残渣へ1N HClエーテル溶液(25ml )をエタノ
ール50ml と合わせて添加した。この混合物を激しく
30分間攪拌し、次いで濾過により白色固体を集めた
(12.7g、86%収率); m.p. >225℃(分解); 1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.67-0.70 (d, j=6.9 H
z, 3H), 0.84-0.88 (dd, j=5.7, 0.9 Hz, 6H), 1.03-1.
10 (m,2H), 1.38-1.45 (t, j=11.4 Hz, 2H), 1.61-1.65
(d, j=10.5 Hz, 2H), 1.78-1.89 (dsept, j=6.9, 2.7
Hz, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H), 3.19-3.50 (m, 6H), 3.6
5-3.71 (dd, j=9.9, 3.3 Hz, 1H), 4.58-4.63 (dd, j=
8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.67-4.76 (dt, j=6.6, 4.5 Hz, 1
H), 10.29 (br s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ 15.78, 20.73, 21.11, 21.83, 22.40, 25.26, 30.7
5, 33.49, 40.57,46.07, 51.89, 76.63, 164.56; IR
(KBr): 3600-2300, 1745, 1370, 1250 cm - 1; MS (DC
I): m/z 269; [α]D20-50.34 (c=1.1 H2O); 分析
計算値 (C15H 28N202・2.3 HCl): C, 51.15; H, 8.67;
N, 7.95; 実測値: C, 51.07; H, 8.70;N, 7.59. D. R−(+)−ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩
(8) 6H HCl100ml に6(12.7g、0.0372モル)
が溶解している液を6時間還流し、次いで冷却し、ジエ
チルエーテル200ml を加えた。得られた混合物を3
0分間攪拌し、白色固体を濾過により集めた(6.53
g、86%収率); m.p. >255 ℃(分解);1H NMR (30
0 MHz, D2O):δ 3.29-3.47 (m, 3H)、 3.59-3.71 (m, 2
H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H); 13C NM
R (75 MHz,D2O):δ 42.14, 42.48, 44.63, 56.00, 170.
18; IR (KBr): 3100-2400, 1760,1216, 926 cm -1 ; MS
(DCI): m/z 131; [α]D20+3.89 (c=1.2, 2 N HCl);
分析 計算値 (C5H10N202 ・2 HCl): C, 29.57; H, 5.9
6; N, 13.80; 実測値:C, 29.74; H, 5.94; N, 13.80. E. R−(+)−ピペラジン−2−カルボキサミド(1
0) 30% NH3水(4.6ml 、0.069モル)を含むメタノ
ール200ml に8(6.98g、0.0344モル)が溶
解している液を、ドュエックス (DOWEX)50W−X8
200メッシュ、H+ 型陽イオン交換樹脂(42g、9
2meq)を用いて24時間還流した。樹脂を濾過により集
め、メタノール200ml に再懸濁した。次いでこの懸
濁液を0℃まで冷却し、NH3 を泡状にして溶液へ通した
(9.50g、0.560モル)。次いでフラスコを密閉
し、室温で3日間攪拌した。次いで残渣を濾過により集
め、カラムに入れ、2N NH3水150ml で溶出した。
濾液および溶出液を合わせ、溶媒を減圧下に除き、残留
水分をn−プロパノールとともに共沸除去した。ついで
残渣をアンバーライトCG−400、200メッシュヒ
ドロキシド型陰イオン交換樹脂において、10を水で溶
出しそして未反応8を1N HClで溶出して精製した。溶
媒をn−プロパノールとともに共沸除去すると白色固体
(3.23g、73収率)が得られた:m.p. 140-148℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.37-2.60 (m, 4H), 2.
69-2.75 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H)、2.98-3.02 (m,
1H), 6.96 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H); IR (KBr):
3600-2700, 1680, 1600 cm-1; MS (DCI): m/z 130;
[ α]D20+27.27 (c=1.35, EtOH); 分析 計算値 (C5H
11N3O): C, 46.49; H, 8.58; N, 32.53; 実測値: C,
46.26; H, 8.59; N, 32.18. 実施例50 (S)−(−)−ピペラジン−2−カルボキサミド(I
I) A. L−メンチル−S−(−)−N,N′−ジ(フェニ
ルメチル)ピペラジン−2−カルボキシレート二塩酸塩
(5) 実施例49の工程B〜Eを、実施例49の工程Aの残留
物質を用いて繰り返した。
%収率); m.p. 152-167℃;1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 0.56-0.59 (d, j=6.9 Hz, 3H), 0.74-0.76 (d,
j=6.9 Hz, 3H), 0.83-0.86 (d, j=6.3 Hz, 3H), 0.93-
1.04 (q, j=11.7 Hz, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 1.57-
1.62 (m, 3H), 1.87-1.90 (d, j=11.7 Hz, 1H), 2.66-
2.72 (m, 2H), 3.03-3.24 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.7
0-3.82 (dd, j=14.4, 10.2 Hz, 2H), 4.43-4.48 (m, 2
H), 4.61-4.67 (dt, j=6.9, 3.6 Hz, 1H), 7.26-7.32
(m, 5H), 7.43 (s, 3H), 7.61 (s, 2H); 13C NMR (75 M
Hz, DMSO-d6)δ 15.45, 20.49, 21.80, 22.41, 25.44,
30.82, 33.53, 46.06, 46.42, 49.93, 50.77, 57.77, 5
8.57, 61.94, 75.10, 127.46, 128.32, 128.72, 128.8
3, 129.46, 131.50, 136.66, 168.69; IR (KBr): 173
0, 1275, 755, 700 cm-1; MS (DCI): m/z 449; [ α]
D20+18.73 (c=1.0, CHCl3); 分析 計算値 (C29H40N20
2・HCl・H2O): C, 69.23; H, 8.61; N, 5.57; 実測値:
C, 69.51; H, 8.57; N, 5.56. C. L−メンチル−R−(−)−ピペラジン−2−カル
ボキシレート二塩酸塩(6) エタノール200ml に4(21.8g、0.0434モ
ル)および10%Pd/C(2.6g)が混合している液
を18時間40〜50psi にてパール装置中で水素添加
した。次いで触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。
この残渣へ1N HClエーテル溶液(25ml )をエタノ
ール50ml と合わせて添加した。この混合物を激しく
30分間攪拌し、次いで濾過により白色固体を集めた
(12.7g、86%収率); m.p. >225℃(分解); 1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.67-0.70 (d, j=6.9 H
z, 3H), 0.84-0.88 (dd, j=5.7, 0.9 Hz, 6H), 1.03-1.
10 (m,2H), 1.38-1.45 (t, j=11.4 Hz, 2H), 1.61-1.65
(d, j=10.5 Hz, 2H), 1.78-1.89 (dsept, j=6.9, 2.7
Hz, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H), 3.19-3.50 (m, 6H), 3.6
5-3.71 (dd, j=9.9, 3.3 Hz, 1H), 4.58-4.63 (dd, j=
8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.67-4.76 (dt, j=6.6, 4.5 Hz, 1
H), 10.29 (br s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ 15.78, 20.73, 21.11, 21.83, 22.40, 25.26, 30.7
5, 33.49, 40.57,46.07, 51.89, 76.63, 164.56; IR
(KBr): 3600-2300, 1745, 1370, 1250 cm - 1; MS (DC
I): m/z 269; [α]D20-50.34 (c=1.1 H2O); 分析
計算値 (C15H 28N202・2.3 HCl): C, 51.15; H, 8.67;
N, 7.95; 実測値: C, 51.07; H, 8.70;N, 7.59. D. R−(+)−ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩
(8) 6H HCl100ml に6(12.7g、0.0372モル)
が溶解している液を6時間還流し、次いで冷却し、ジエ
チルエーテル200ml を加えた。得られた混合物を3
0分間攪拌し、白色固体を濾過により集めた(6.53
g、86%収率); m.p. >255 ℃(分解);1H NMR (30
0 MHz, D2O):δ 3.29-3.47 (m, 3H)、 3.59-3.71 (m, 2
H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H); 13C NM
R (75 MHz,D2O):δ 42.14, 42.48, 44.63, 56.00, 170.
18; IR (KBr): 3100-2400, 1760,1216, 926 cm -1 ; MS
(DCI): m/z 131; [α]D20+3.89 (c=1.2, 2 N HCl);
分析 計算値 (C5H10N202 ・2 HCl): C, 29.57; H, 5.9
6; N, 13.80; 実測値:C, 29.74; H, 5.94; N, 13.80. E. R−(+)−ピペラジン−2−カルボキサミド(1
0) 30% NH3水(4.6ml 、0.069モル)を含むメタノ
ール200ml に8(6.98g、0.0344モル)が溶
解している液を、ドュエックス (DOWEX)50W−X8
200メッシュ、H+ 型陽イオン交換樹脂(42g、9
2meq)を用いて24時間還流した。樹脂を濾過により集
め、メタノール200ml に再懸濁した。次いでこの懸
濁液を0℃まで冷却し、NH3 を泡状にして溶液へ通した
(9.50g、0.560モル)。次いでフラスコを密閉
し、室温で3日間攪拌した。次いで残渣を濾過により集
め、カラムに入れ、2N NH3水150ml で溶出した。
濾液および溶出液を合わせ、溶媒を減圧下に除き、残留
水分をn−プロパノールとともに共沸除去した。ついで
残渣をアンバーライトCG−400、200メッシュヒ
ドロキシド型陰イオン交換樹脂において、10を水で溶
出しそして未反応8を1N HClで溶出して精製した。溶
媒をn−プロパノールとともに共沸除去すると白色固体
(3.23g、73収率)が得られた:m.p. 140-148℃;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.37-2.60 (m, 4H), 2.
69-2.75 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H)、2.98-3.02 (m,
1H), 6.96 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H); IR (KBr):
3600-2700, 1680, 1600 cm-1; MS (DCI): m/z 130;
[ α]D20+27.27 (c=1.35, EtOH); 分析 計算値 (C5H
11N3O): C, 46.49; H, 8.58; N, 32.53; 実測値: C,
46.26; H, 8.59; N, 32.18. 実施例50 (S)−(−)−ピペラジン−2−カルボキサミド(I
I) A. L−メンチル−S−(−)−N,N′−ジ(フェニ
ルメチル)ピペラジン−2−カルボキシレート二塩酸塩
(5) 実施例49の工程B〜Eを、実施例49の工程Aの残留
物質を用いて繰り返した。
【0030】残りの3つの群は主にS異性体からなり、
これらを最初の第二の群と一緒に合わせた。 得られたもの:白色固体(36.0g、26%収率);m.
p.165−171℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
0.65-0.67 (d, j=6.6 Hz, 3H), 0.84-0.86 (d,j=6.0 H
z, 6H), 0.93-1.18 (q, j=8.7 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m,
2H), 1.60-1.64(d, j=10.5 Hz, 2H), 1.82-1.86 (m, 2
H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.98-3.26 (m,4H), 3.39-3.46
(m, 1H), 3.77-3.80 (m, 3H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.
65-4.68(m, 1H), 7.29-7.31 (m, 5H), 7.42 (s, 3H),
7.59-7.61 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 1
5.75, 20.56, 21.84, 22.60, 25.71, 30.80, 33.56, 4
6.15, 46.30, 49.11, 50.97, 57.49, 58.38, 62.17, 7
5.13, 127.54, 128.35, 128.70, 128.98, 129.52, 131.
66, 168.59; IR (KBr) 1735, 1200, 750, 700 cm-1;
[α]D20-104.45 (c=1.0, CHCl3); HRMS (FAB): m/z
計算値(C29H41N2O2): 449.3168; 実測値: 449.3183. B. L−メンチルS−(−)−ピペラジン−2−カルボ
キシレート二塩酸塩(7) 白色固体、m.p.249−251°(分解、密閉した試験
管);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 3
H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.65-3.6
0 (m, 1H), 3.51-3.21 (一連の m, 7H), 1.92-1.83
(m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.0
9-0.98 (m, 3H), 0.85 (t, J=6.6 Hz, 6H),0.69 (d, J=
6.9 Hz, 3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ 164.77, 7
6.50, 55.99, 51.93, 46.14, 40.77, 33.48, 30.75, 2
5.36, 22.66, 21.82, 20.62, 18.56,16.14, 15.78; IR
(KBr) 3440, 2956, 2872, 2742, 2696, 2588, 1744, 14
54,1388, 1370, 1354, 1282, 1066, 984, 964, 944, 93
2 cm-1; MS (DCI) m/z 269; [α]D20-56.08°(c=1.2,
2N HCl); 分析 計算値(C15H28N2O2 ・2HCl・0.6H
2O): C, 51.17. H, 8.93. N, 7.96. Cl, 20.14. H2O,
3.07. 実測値: C, 51.06; H, 8.68; N, 7.83; Cl, 20.
32. C. S−(−)−ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩
(9) 白色固体、8.68g(94%)、m.p.274−276°
(分解、密閉した試験管);1H NMR (300 MHz, D2O) δ
10.37 (v br m, 3H), 4.39 (dd, J=11.6, 3.8Hz, 1H),
3.65 (dd, J=13.3, 3.7 Hz, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H),
3.33-3.14 (一連の m, 3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-
d6)δ 166.54, 52.04, 41.11; IR (KBr) 3026, 2982, 2
806,1758, 1552, 1532, 1434, 1408, 1392, 1244, 121
6, 1098, 1056, 940, 926, 830, 636, 536 cm-1; MS (D
CI) m/z 131; [α]D20-3.17 °(c=1.0, 2N HCl); 分
析 計算値 C5H10N2O2・2HCl: C, 29.57. H, 5.96. N,
13.80. Cl, 34.92. 実測値: C, 29.60; H, 5.84; N,
13.71; Cl, 35.11. D. S−(−)−ピペラジン−2−カルボキサミド(1
1) 白色固体、3.18g(59%)、m.p.138−141
°;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (br s, 1H),
7.00 (br s, 1H), 3.03 (dd, J=9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.9
1-2.87 (m, 1H), 2.77-2.40 (一連の m, 7H), 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d 6)δ 174.24, 59.12, 49.42, 46.02,
45.28; IR (KBr) 3352, 3312, 3192, 2972, 2948, 291
0, 2830, 1678, 1616, 1414, 1310, 1138, 1120, 912,
842 cm-1;MS (DCI) m/z 130; [α]D20-21.73°(c=1.
8, EtOH); 分析 計算値 C5H11N3O:C, 46.50. H, 8.5
8. N, 32.53. 実測値: C, 46.13; H, 8.51; N, 32.15. 実施例51 A. R−(−)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル)−2−ピペラジンカルボキサミド(XIV −エナンチ
オマー) 室温にてメタノール150ml に10(実施例49で製
造;7.40g、0.574モル)が溶解している液を、ジ
−tertブチルジカーボネート(12.5g、0.0574モ
ル)を次第に添加しながら1時間攪拌した。溶媒を減圧
除去し、残渣をシリカゲルプラグに通し、CH2Cl2:MeOH
95:5〜85:15で溶出した。溶媒を減圧除去する
とt−BOC誘導体が白色固体として得られた(11.4
g;87%収率);m.p.125−130°;1H NMR (DM
SO-d6): δ 1.39 (s, 9H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.84-
2.93 (m, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1
H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 7.27 (br
s, 1H), 7.47 (br s, 1H); IR (KBr): 34--, 1690, 16
50, 1370, 1270, 1150; MS (DCI) m/z 230; [α]D20-
19.40 (c=1.0, EtOH); 分析 計算値 (C10H19N3O3・0.2
5 H2O): C, 51.38; H,8.41; N,17.97; 実測値: C, 5
1.36; H, 8.11; N, 17.83. B. S−(+)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル)−2−ピペラジンカルボキサミド(XIV −エナンチ
オマー) 同様に、11(実施例50)のt−BOC誘導体を製造
した。白色固体、4.55g(89%)、m.p.134−1
36°;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.27 (br s, 1
H), 7.12 (br s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1
H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.54-2.4
9 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)
δ 172.82, 153.87, 78.81, 57.78, 46.37, 43.89, 28.
07; IR (KBr) 3366, 3252, 3002, 2990, 2976, 2940, 2
924, 2862, 1686,1646, 1406, 1368, 1270, 1222, 117
2, 1154, 890 cm-1; MS (DCI) m/z 230;[α]D20+22.88
°(c=1.2,EtOH);分析 計算値 (C10H19N3O3): C, 52.3
9. H, 8.35. N, 18.33. 実測値: C, 52.19; H, 8.27;
N, 18.25. 実施例52 A. R−(+)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−4−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)−1−ピペラジンアセ
トアミド(III ) DMF100ml にR−(−)−エナンチオマー(実施
例51−Aで製造したXIV :4.7g、0.0205モ
ル)、N−(4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)
−2−ブロモアセトアミド(6.8g、0.0207モル)
およびトリエチルアミン(3.2ml 、0.023モル)が
溶解している液を室温にて4時間攪拌した。次いで溶液
を酢酸エチル900ml へ添加し、濾過し、そして濾液
をpH5のビフタレート緩衝液0.5M(2×400ml )
次いで水(2×400ml )で分配した。有機抽出液を
Na2SO4で乾燥し溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2に溶
かし、シリカゲルプラグに通し、未反応出発ブロモアセ
トアミドをCH2Cl2で溶出し15をCH2Cl2:MeOH 90:1
0で溶出した。溶媒を減圧下に除去すると明黄褐色固体
(7.50g、77%収率)が得られた;m.p.115−1
20°;1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.47 (s, 9H),
2.50-2.60 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 3.56-3.61
(m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 5.8
0 (br s, 1H), 6.35(br s, 1H), 8.26 (s, 2H); IR (KB
r): 1700, 1675, 1535, 1345, 1250 cm-1;MS (DCI) m/
z 476; [α]D20+32.19 (c=1.0 ,CHCl3); キラル HPL
C:78% ee;分析 計算値 C18H23N5O6Cl2: C, 45.39;
H, 4.87; N, 14.70; 実測値: C, 45.27; H, 4.89; N,
14.53. B. S−(−)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−4−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)−1−ピペラジン−ア
セトアミド(III ) 同様に、S−(−)−エナンチオマー化合物を実施例5
1−Bで得られたXIV中間体から製造した。
これらを最初の第二の群と一緒に合わせた。 得られたもの:白色固体(36.0g、26%収率);m.
p.165−171℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
0.65-0.67 (d, j=6.6 Hz, 3H), 0.84-0.86 (d,j=6.0 H
z, 6H), 0.93-1.18 (q, j=8.7 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m,
2H), 1.60-1.64(d, j=10.5 Hz, 2H), 1.82-1.86 (m, 2
H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.98-3.26 (m,4H), 3.39-3.46
(m, 1H), 3.77-3.80 (m, 3H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.
65-4.68(m, 1H), 7.29-7.31 (m, 5H), 7.42 (s, 3H),
7.59-7.61 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 1
5.75, 20.56, 21.84, 22.60, 25.71, 30.80, 33.56, 4
6.15, 46.30, 49.11, 50.97, 57.49, 58.38, 62.17, 7
5.13, 127.54, 128.35, 128.70, 128.98, 129.52, 131.
66, 168.59; IR (KBr) 1735, 1200, 750, 700 cm-1;
[α]D20-104.45 (c=1.0, CHCl3); HRMS (FAB): m/z
計算値(C29H41N2O2): 449.3168; 実測値: 449.3183. B. L−メンチルS−(−)−ピペラジン−2−カルボ
キシレート二塩酸塩(7) 白色固体、m.p.249−251°(分解、密閉した試験
管);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 3
H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.65-3.6
0 (m, 1H), 3.51-3.21 (一連の m, 7H), 1.92-1.83
(m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.0
9-0.98 (m, 3H), 0.85 (t, J=6.6 Hz, 6H),0.69 (d, J=
6.9 Hz, 3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ 164.77, 7
6.50, 55.99, 51.93, 46.14, 40.77, 33.48, 30.75, 2
5.36, 22.66, 21.82, 20.62, 18.56,16.14, 15.78; IR
(KBr) 3440, 2956, 2872, 2742, 2696, 2588, 1744, 14
54,1388, 1370, 1354, 1282, 1066, 984, 964, 944, 93
2 cm-1; MS (DCI) m/z 269; [α]D20-56.08°(c=1.2,
2N HCl); 分析 計算値(C15H28N2O2 ・2HCl・0.6H
2O): C, 51.17. H, 8.93. N, 7.96. Cl, 20.14. H2O,
3.07. 実測値: C, 51.06; H, 8.68; N, 7.83; Cl, 20.
32. C. S−(−)−ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩
(9) 白色固体、8.68g(94%)、m.p.274−276°
(分解、密閉した試験管);1H NMR (300 MHz, D2O) δ
10.37 (v br m, 3H), 4.39 (dd, J=11.6, 3.8Hz, 1H),
3.65 (dd, J=13.3, 3.7 Hz, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H),
3.33-3.14 (一連の m, 3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-
d6)δ 166.54, 52.04, 41.11; IR (KBr) 3026, 2982, 2
806,1758, 1552, 1532, 1434, 1408, 1392, 1244, 121
6, 1098, 1056, 940, 926, 830, 636, 536 cm-1; MS (D
CI) m/z 131; [α]D20-3.17 °(c=1.0, 2N HCl); 分
析 計算値 C5H10N2O2・2HCl: C, 29.57. H, 5.96. N,
13.80. Cl, 34.92. 実測値: C, 29.60; H, 5.84; N,
13.71; Cl, 35.11. D. S−(−)−ピペラジン−2−カルボキサミド(1
1) 白色固体、3.18g(59%)、m.p.138−141
°;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (br s, 1H),
7.00 (br s, 1H), 3.03 (dd, J=9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.9
1-2.87 (m, 1H), 2.77-2.40 (一連の m, 7H), 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d 6)δ 174.24, 59.12, 49.42, 46.02,
45.28; IR (KBr) 3352, 3312, 3192, 2972, 2948, 291
0, 2830, 1678, 1616, 1414, 1310, 1138, 1120, 912,
842 cm-1;MS (DCI) m/z 130; [α]D20-21.73°(c=1.
8, EtOH); 分析 計算値 C5H11N3O:C, 46.50. H, 8.5
8. N, 32.53. 実測値: C, 46.13; H, 8.51; N, 32.15. 実施例51 A. R−(−)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル)−2−ピペラジンカルボキサミド(XIV −エナンチ
オマー) 室温にてメタノール150ml に10(実施例49で製
造;7.40g、0.574モル)が溶解している液を、ジ
−tertブチルジカーボネート(12.5g、0.0574モ
ル)を次第に添加しながら1時間攪拌した。溶媒を減圧
除去し、残渣をシリカゲルプラグに通し、CH2Cl2:MeOH
95:5〜85:15で溶出した。溶媒を減圧除去する
とt−BOC誘導体が白色固体として得られた(11.4
g;87%収率);m.p.125−130°;1H NMR (DM
SO-d6): δ 1.39 (s, 9H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.84-
2.93 (m, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1
H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 7.27 (br
s, 1H), 7.47 (br s, 1H); IR (KBr): 34--, 1690, 16
50, 1370, 1270, 1150; MS (DCI) m/z 230; [α]D20-
19.40 (c=1.0, EtOH); 分析 計算値 (C10H19N3O3・0.2
5 H2O): C, 51.38; H,8.41; N,17.97; 実測値: C, 5
1.36; H, 8.11; N, 17.83. B. S−(+)−(1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル)−2−ピペラジンカルボキサミド(XIV −エナンチ
オマー) 同様に、11(実施例50)のt−BOC誘導体を製造
した。白色固体、4.55g(89%)、m.p.134−1
36°;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.27 (br s, 1
H), 7.12 (br s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1
H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.54-2.4
9 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)
δ 172.82, 153.87, 78.81, 57.78, 46.37, 43.89, 28.
07; IR (KBr) 3366, 3252, 3002, 2990, 2976, 2940, 2
924, 2862, 1686,1646, 1406, 1368, 1270, 1222, 117
2, 1154, 890 cm-1; MS (DCI) m/z 230;[α]D20+22.88
°(c=1.2,EtOH);分析 計算値 (C10H19N3O3): C, 52.3
9. H, 8.35. N, 18.33. 実測値: C, 52.19; H, 8.27;
N, 18.25. 実施例52 A. R−(+)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−4−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)−1−ピペラジンアセ
トアミド(III ) DMF100ml にR−(−)−エナンチオマー(実施
例51−Aで製造したXIV :4.7g、0.0205モ
ル)、N−(4−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)
−2−ブロモアセトアミド(6.8g、0.0207モル)
およびトリエチルアミン(3.2ml 、0.023モル)が
溶解している液を室温にて4時間攪拌した。次いで溶液
を酢酸エチル900ml へ添加し、濾過し、そして濾液
をpH5のビフタレート緩衝液0.5M(2×400ml )
次いで水(2×400ml )で分配した。有機抽出液を
Na2SO4で乾燥し溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2に溶
かし、シリカゲルプラグに通し、未反応出発ブロモアセ
トアミドをCH2Cl2で溶出し15をCH2Cl2:MeOH 90:1
0で溶出した。溶媒を減圧下に除去すると明黄褐色固体
(7.50g、77%収率)が得られた;m.p.115−1
20°;1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.47 (s, 9H),
2.50-2.60 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 3.56-3.61
(m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 5.8
0 (br s, 1H), 6.35(br s, 1H), 8.26 (s, 2H); IR (KB
r): 1700, 1675, 1535, 1345, 1250 cm-1;MS (DCI) m/
z 476; [α]D20+32.19 (c=1.0 ,CHCl3); キラル HPL
C:78% ee;分析 計算値 C18H23N5O6Cl2: C, 45.39;
H, 4.87; N, 14.70; 実測値: C, 45.27; H, 4.89; N,
14.53. B. S−(−)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−ニトロ−2,6−ジクロロフェニル)−4−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)−1−ピペラジン−ア
セトアミド(III ) 同様に、S−(−)−エナンチオマー化合物を実施例5
1−Bで得られたXIV中間体から製造した。
【0031】淡黄色泡状物、8.20g(90%)、m.p.
102−105°;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.
16 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1
H),3.69-3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 1(?)), 3.23-2.99
(m, 5H), 2.42-2.36 (m, 1H),1.39 (s, 9H); 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 172.08, 168.48, 153.55, 146.2
7, 139.24, 134.27, 123.57, 79.12, 64.23, 59.77, 5
8.32(?), 54.92, 50.20,45.56, 41.69, 28.01; IR (KB
r) 3268, 3096, 2978, 2934, 1698, 1538, 1482,1428,
1390, 1366, 1346, 1268, 1246, 1168, 1148, 1126, 81
2, 758, 742 cm-1; MS (DCI) m/z 476; [α]D20-23.09
°(c=1.6,EtOH);分析 計算値 C18H23Cl2N5O6・0.35 E
tOAc・0.08 CH3CN・0.11 CH2Cl2 ・0.10 H2O: C, 45.3
0. H, 5.11.N, 13.64. H2O, 0.35. 実測値: C, 44.9
5; H, 4.96; N, 13.44; H2O. 実施例53 A. R−(+)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)−1−ピペラジンアセ
トアミド(III ) メタノール150ml に実施例52Aの生成物(7.35
g、0.0154モル)、5% Pt/C (3.25g)および
4%メタノール性チオフェン(1.5ml )が混合してい
る液を50℃および50psi にて2時間パール装置中で
水素添加した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を減圧除去
すると白色固体(6.73g、93%収率)が得られた;
m.p. >135(分解); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ
1.40 (s, 9H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.89-3.32 (m, 6
H), 3.66-3.76 (m, 2H), 5.68 (s,2H), 6.65 (s, 2H),
7.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); IR (KB
r):3400-3300, 1700, 1670, 1370, 1260 cm-1; MS (DC
I): m/z 446; [α]D20+30.33(c=1.2 ,EtOH);分析 計
算値 (C18H25N5O4Cl2 ・0.5 H2O ・0.5 CH4O): C, 47.1
4; H, 5.99; N, 14.86; 実測値: C, 47.08; H, 5.53;
N, 14.77. B. S−(−)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)−1−ピペラジンアセ
トアミド(III ) 同様なやり方で、実施例52Bの生成物に水素添加する
とオフ−ホワイト泡状物が得られた、7.0g(93
%): m.p.155−160°;1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 9.47 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),
6.64 (s, 2H), 5.68(s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.26
-2.88 ( 一連のm, 6H), 2.32-2.26 (m, 1H),1.39 (s, 9
H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 172.22, 168.76, 1
53.53, 149.31, 133.88, 119.44, 112.47, 79.12, 64.8
4, 58.29, 50.23, 45.35, 28.02; IR(KBr) 3448, 3350,
2978, 2932, 1684, 1598, 1504, 1462, 1426, 1366, 1
270,1246, 1168, 1126, 802 cm-1; MS (DCI) m/z 446;
[α]D20-26.99° (c=0.95,EtOH);分析 計算値 (C18H
25Cl2N5O4 ・0.10 H2O): C, 48.25. H, 5.67. N, 15.6
3. H2O, 0.40. 実測値: C, 47.96; H, 5.57; N, 15.2
4; H2O. 実施例54 A. R−(+)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ
ンアセトアミド三塩酸塩(II) メタノール20ml および酢酸エチル80ml に実施例
53Aで製造された保護されたアセトアミド中間体が溶
解した液を、1N HCl −エーテル200ml と合わせ
た。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、溶媒を減
圧下に50ml まで減らし、ジエチルエーテル50ml
を加えた。得られた沈でん物を濾過により集めた。これ
をメタノール:アセトニトリル1:3で再結晶すると白
色固体(5.3g、79%収率)が得られた;m.p.190
−215(分解);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.9
0-2.95 (m, 1H), 3.10-3.47 (m, 7H), 3.62-3.64 (m, 1
H),6.84 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.24
(br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H); IR (KB
r): 3700-3200, 1690, 1600, 1530 cm-1; MS (DCI) m/z
346; [α]D20+17.94 (c=1.0, H2O);分析 計算値 (C
13H17N5O2Cl2・3 HCl):C, 34.27; H, 4.43; N, 15.37;
実測値: C, 34.31; H, 4.69; N, 15.34. B. S−(−)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ
ンアセトアミド三塩酸塩(II) 同様のやり方で、S−エナンチオマー中間体を脱保護化
するとオフ−ホワイトの固体が得られた、5.88g(8
7%): m.p.222−226°(分解、密閉した試験
管);1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.51 (s, 2H), 3.72
(dd, J=8.4, 3.5Hz, 1H), 3.66-3.23(一連の m, 7H),
3.00-2.90 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, D 2O) δ 175.0
0, 174.10, 137.71, 134.54, 133.97, 126.08, 62.83,
59.52, 49.68, 46.67, 44.86; IR (KBr) 3378, 3268, 3
136, 2916, 2810, 2592, 1706, 1542, 1470, 1416, 137
6, 968, 810, 596 cm-1; MS (DCI) m/z 346; [α]D20
-3.67 °(c=1.1, H2O); 分析 計算値 (C13H17Cl2N5O2
・2.95 HCl・1.5 H2O): C, 32.48. H, 4.81. N, 14.57.
Cl, 36.50. H2O, 5.62. 実測値: C, 32.64; H, 4.55;
N, 14.57; Cl, 36.60; H2O, 12.57. 実施例55 A. R−(+)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−〔(4,
5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕−1−ピ
ペラジンアセトアミド三塩酸塩−水和物(I ) トリエチルアミン(6.4ml 、0.046モル)を含むア
セトニトリル100ml に実施例54Aで製造された化
合物II(5.0g、0.011モル)が混合している液を完
全に溶けるまで室温で攪拌した。これへ2−ブロモメチ
ル−4,5−ジフェニルオキサゾール(3.46g、0.0
11モル)を加え、得られた混合物を室温で4時間攪拌
した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をCH2Cl2(100m
l )と飽和NaHCO3水溶液(75ml )の間に分配した。
有機抽出液を水(2×50ml )で洗浄し、次いでNa2S
O4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィにかけ、生成物をCH2Cl2:MeOH:NH
4OH 98.8:1.0:0.2〜98.2:1.5:0.3で溶出す
ると、明黄色固体(3.17g、50%収率)が得られ
た。光学純度を測定しキラルHPLCにより74%eeであ
った。無水エタノールに分別再結晶すると、ラセミ体を
沈でんさせることにより母液中にR−エナンチオマーが
濃厚になった。溶媒を減圧下に濃厚母液から除去し、残
渣を MeOH:H2O70:30(100ml )と CH2Cl
2 (5×10ml )の間に分配してほとんどの着色不純
物を除去した。溶媒を水−メタノール抽出液から減圧下
に除去し、残渣を前記の条件を用いてフラッシュクロマ
トグラフィにかけると、オフ−ホワイト固体(1.10
g)が得られた。これを CH2Cl2 とメタノールの混液に
溶かし、これへ1N HCl−エーテル(6.0ml )を加え
た。溶媒を減圧下に除去するとオフ−ホワイト固体が得
られた(100%ee,1.15g、15%収率): m.p.
>185 (分解);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 3.15-
3.25 (m, 2H), 3.35-3.45(m, 3H), 3.49-3.54 (m, 1
H), 3.70 (br s 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.40 (br
s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.33-7.51 (m,
6H), 7.57-7.60 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1
H), 9.89 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): 4
8.36, 51.43, 54.95, 113.74, 126.71, 127.42, 127.8
7, 128.56, 128.82,129.09, 129.44, 131.37, 133.73,
134.85, 146.26, 147.61; IR (KBr): 3700-1900, 1700,
770, 700 cm -1; MS (DCI): m/z 579; [ α]D20+15.8
0 (c=0.9,EtOH);分析計算値 (C29H28N6O3Cl2 ・3 HCl
・H2O): C, 49.28. H, 4.71. N, 11.89; 実測値: C, 4
9.29; H, 4.66; N, 11.76. B.(S)−(−)−2−(アミノカルボニル)−N−
(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕
−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩(I) 同様な方法でS−エナンチオマー生成物が白色固体とし
て製造された(100%ee、99.6%全純度)、1.50
g(17%) 、m.p. 200-210°br m, 8H), 7.03(s, 2H),
4.47 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.75-3.56(2m, 3
H), 3.42-3.25(m, 5H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D
2O): δ 169.97, 168.21, 153.79, 146.96, 144.26, 13
4.93, 133.91, 130.69, 129.74, 129.04, 128.87, 127.
48, 127.22, 126.60, 122.36, 115.60, 60.99, 55.79,
51.29, 50.81, 49.25, 47.42; IR(KBr): 3394, 3160, 2
956, 2842, 2570, 1698, 1604, 1526, 1504, 1470, 144
4,1414, 1384, 1358, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 5
79; [ α]D20-18.68°(c=1.0, EtOH); 分析計算値 (C
29H28N6O3Cl2・1.6 HCl・0.9H2O): C, 53.26; H, 4.84;
N, 12.85; Cl, 19.52; H2O, 2.48. 実測値: C, 53.2
2; H, 4.74; N,12.80; Cl, 19.50; H2O, 2.34. 実施例56 4−〔(2−ベンゾイミダリル)メチル〕−N−(2,
6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド
三塩酸塩水和物エテレート(I) 化合物X出発物質として2−ベンゾイミダゾリルメチル
ブロミドを用いると、標題化合物0.78g(33%)が
淡黄色固体として得られた、m.p. 200-230℃( 密閉した
試験管); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 10.47 (s, 1
H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.07 (s,
3H), 4.34 (s, 2H), 4.27 (s, 2H),3.52 (br m, 8H),
3.11 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.16 (s, 6H) ; 13C NMR
(75MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 162.43, 150.18, 135.1
9, 132.53, 130.37, 127.96,127.68, 126.18, 113.76,
55.97, 51.89, 51.07, 48.78, 17.59; IR (KBr): 3422,
3176, 2966, 2856, 1688, 1622, 1538, 1474, 1460, 1
442, 1388, 1388, 1340, 1292, 990, 752, 622 cm -1;
MS m/c 計算値 (C22H28N5O): 378.2294,実測値 37
8.2290. 分析計算値 (C22H27N5O・2.5HCl・0.7H2O・0.
14Et2O): C, 55.12; H, 6.62; N, 14.25; H2O, 2.57.
実測値: C, 55.36; H, 6.44; N, 14.09; H2O, 2.34. 実施例57 4−〔(2−ベンゾキサゾリル)メチル〕−N−(2,
6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド
マレエート (1:2.75) アセトニトリル(30ml )中の実施例15の中間体ピ
ペラジンアセトアミド1.45g; K2CO3 3g;KIの
触媒量およびブロモメチルベンゾキサゾール1当量(0.
95g、4.35ミリモル)を24時間攪拌し、濾過しそ
して溶媒を蒸発した。残渣をMeOHに溶かし、マレイン酸
で酸性化し、結晶化した。濾過すると生成物1.67g
(53%収率)が得られた;m.p. 163-165℃; 1H NMR
(300 MHz,DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.74 (m, 2H),
7.41 (m, 2H),7.07 (m, 3H), 4.09(s, 2H), 4.02 (s, 2
H), 3.28 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.13 (s, 6H); 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.96(0), 162.41(0), 15
0.30(0), 140.49(0), 135.05(0), 133.80(0), 133.36
(+), 127.85(+), 127.00(+), 125.40(+), 124.59(+),11
9.76(+), 110.89(+), 56.64(-), 53.17(-), 51.80(-),
48.95(-), 18.07(+);IR (KBr): 3392, 1696, 1620, 157
4, 1518, 1468, 1454, 1428, 1356, 1218, 1082, 990,
868; MS (DCI) m/e379; 分析計算値 (C22H26N4O2・2.
75C4H4O4):C, 56.81; H, 5.35; N, 8.03; 実測値: C, 5
6.52; H, 5.34; N, 8.39. 実施例58 (1S,4S)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−
5−〔(3,4−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチ
ル〕−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1 〕プレプタン−
2−アセトアミド二塩酸塩 2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1 〕ヘプタン(2ミリモ
ル;WO88/02627号に記載のように製造)を、
塩基として K2CO3を有するDMF20ml にて、実施例
7の中間体、2−ブロモ−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)アセトアミドでアルキル化した。所望のモノアル
キル生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、さ
らに塩基として K2CO3を有するDMF(20ml )中に
て2−ブロモメチル−4,5−ジフェニルを用いてアル
キル化した。生成物を単離しそしてカラムクロマトグラ
フィにより精製した。無水 HCl−エーテルを用いて相当
する二塩酸塩を製造した、m.p.(165〜170°)。 実施例59 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔(4,5−
ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕−1,4−ジ
アザビシクロ〔2.2.1 〕オクタン−1−アセトアミド 上述と同様な実験的手法を用いて、1,4−ジアザビシ
クロ〔2.2.1 〕オクタン(例: J. Het. Chem. 11, 449
(1974))を標題化合物へ転化した。m.p.154−185
℃( HCl塩)。
102−105°;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.
16 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1
H),3.69-3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 1(?)), 3.23-2.99
(m, 5H), 2.42-2.36 (m, 1H),1.39 (s, 9H); 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 172.08, 168.48, 153.55, 146.2
7, 139.24, 134.27, 123.57, 79.12, 64.23, 59.77, 5
8.32(?), 54.92, 50.20,45.56, 41.69, 28.01; IR (KB
r) 3268, 3096, 2978, 2934, 1698, 1538, 1482,1428,
1390, 1366, 1346, 1268, 1246, 1168, 1148, 1126, 81
2, 758, 742 cm-1; MS (DCI) m/z 476; [α]D20-23.09
°(c=1.6,EtOH);分析 計算値 C18H23Cl2N5O6・0.35 E
tOAc・0.08 CH3CN・0.11 CH2Cl2 ・0.10 H2O: C, 45.3
0. H, 5.11.N, 13.64. H2O, 0.35. 実測値: C, 44.9
5; H, 4.96; N, 13.44; H2O. 実施例53 A. R−(+)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)−1−ピペラジンアセ
トアミド(III ) メタノール150ml に実施例52Aの生成物(7.35
g、0.0154モル)、5% Pt/C (3.25g)および
4%メタノール性チオフェン(1.5ml )が混合してい
る液を50℃および50psi にて2時間パール装置中で
水素添加した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を減圧除去
すると白色固体(6.73g、93%収率)が得られた;
m.p. >135(分解); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ
1.40 (s, 9H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.89-3.32 (m, 6
H), 3.66-3.76 (m, 2H), 5.68 (s,2H), 6.65 (s, 2H),
7.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); IR (KB
r):3400-3300, 1700, 1670, 1370, 1260 cm-1; MS (DC
I): m/z 446; [α]D20+30.33(c=1.2 ,EtOH);分析 計
算値 (C18H25N5O4Cl2 ・0.5 H2O ・0.5 CH4O): C, 47.1
4; H, 5.99; N, 14.86; 実測値: C, 47.08; H, 5.53;
N, 14.77. B. S−(−)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−(1,1
−ジメチルエトキシカルボニル)−1−ピペラジンアセ
トアミド(III ) 同様なやり方で、実施例52Bの生成物に水素添加する
とオフ−ホワイト泡状物が得られた、7.0g(93
%): m.p.155−160°;1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 9.47 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),
6.64 (s, 2H), 5.68(s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.26
-2.88 ( 一連のm, 6H), 2.32-2.26 (m, 1H),1.39 (s, 9
H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 172.22, 168.76, 1
53.53, 149.31, 133.88, 119.44, 112.47, 79.12, 64.8
4, 58.29, 50.23, 45.35, 28.02; IR(KBr) 3448, 3350,
2978, 2932, 1684, 1598, 1504, 1462, 1426, 1366, 1
270,1246, 1168, 1126, 802 cm-1; MS (DCI) m/z 446;
[α]D20-26.99° (c=0.95,EtOH);分析 計算値 (C18H
25Cl2N5O4 ・0.10 H2O): C, 48.25. H, 5.67. N, 15.6
3. H2O, 0.40. 実測値: C, 47.96; H, 5.57; N, 15.2
4; H2O. 実施例54 A. R−(+)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ
ンアセトアミド三塩酸塩(II) メタノール20ml および酢酸エチル80ml に実施例
53Aで製造された保護されたアセトアミド中間体が溶
解した液を、1N HCl −エーテル200ml と合わせ
た。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、溶媒を減
圧下に50ml まで減らし、ジエチルエーテル50ml
を加えた。得られた沈でん物を濾過により集めた。これ
をメタノール:アセトニトリル1:3で再結晶すると白
色固体(5.3g、79%収率)が得られた;m.p.190
−215(分解);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.9
0-2.95 (m, 1H), 3.10-3.47 (m, 7H), 3.62-3.64 (m, 1
H),6.84 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.24
(br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H); IR (KB
r): 3700-3200, 1690, 1600, 1530 cm-1; MS (DCI) m/z
346; [α]D20+17.94 (c=1.0, H2O);分析 計算値 (C
13H17N5O2Cl2・3 HCl):C, 34.27; H, 4.43; N, 15.37;
実測値: C, 34.31; H, 4.69; N, 15.34. B. S−(−)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1−ピペラジ
ンアセトアミド三塩酸塩(II) 同様のやり方で、S−エナンチオマー中間体を脱保護化
するとオフ−ホワイトの固体が得られた、5.88g(8
7%): m.p.222−226°(分解、密閉した試験
管);1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.51 (s, 2H), 3.72
(dd, J=8.4, 3.5Hz, 1H), 3.66-3.23(一連の m, 7H),
3.00-2.90 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, D 2O) δ 175.0
0, 174.10, 137.71, 134.54, 133.97, 126.08, 62.83,
59.52, 49.68, 46.67, 44.86; IR (KBr) 3378, 3268, 3
136, 2916, 2810, 2592, 1706, 1542, 1470, 1416, 137
6, 968, 810, 596 cm-1; MS (DCI) m/z 346; [α]D20
-3.67 °(c=1.1, H2O); 分析 計算値 (C13H17Cl2N5O2
・2.95 HCl・1.5 H2O): C, 32.48. H, 4.81. N, 14.57.
Cl, 36.50. H2O, 5.62. 実測値: C, 32.64; H, 4.55;
N, 14.57; Cl, 36.60; H2O, 12.57. 実施例55 A. R−(+)−2−(アミノカルボニル)−N−(4
−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−〔(4,
5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕−1−ピ
ペラジンアセトアミド三塩酸塩−水和物(I ) トリエチルアミン(6.4ml 、0.046モル)を含むア
セトニトリル100ml に実施例54Aで製造された化
合物II(5.0g、0.011モル)が混合している液を完
全に溶けるまで室温で攪拌した。これへ2−ブロモメチ
ル−4,5−ジフェニルオキサゾール(3.46g、0.0
11モル)を加え、得られた混合物を室温で4時間攪拌
した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をCH2Cl2(100m
l )と飽和NaHCO3水溶液(75ml )の間に分配した。
有機抽出液を水(2×50ml )で洗浄し、次いでNa2S
O4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィにかけ、生成物をCH2Cl2:MeOH:NH
4OH 98.8:1.0:0.2〜98.2:1.5:0.3で溶出す
ると、明黄色固体(3.17g、50%収率)が得られ
た。光学純度を測定しキラルHPLCにより74%eeであ
った。無水エタノールに分別再結晶すると、ラセミ体を
沈でんさせることにより母液中にR−エナンチオマーが
濃厚になった。溶媒を減圧下に濃厚母液から除去し、残
渣を MeOH:H2O70:30(100ml )と CH2Cl
2 (5×10ml )の間に分配してほとんどの着色不純
物を除去した。溶媒を水−メタノール抽出液から減圧下
に除去し、残渣を前記の条件を用いてフラッシュクロマ
トグラフィにかけると、オフ−ホワイト固体(1.10
g)が得られた。これを CH2Cl2 とメタノールの混液に
溶かし、これへ1N HCl−エーテル(6.0ml )を加え
た。溶媒を減圧下に除去するとオフ−ホワイト固体が得
られた(100%ee,1.15g、15%収率): m.p.
>185 (分解);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 3.15-
3.25 (m, 2H), 3.35-3.45(m, 3H), 3.49-3.54 (m, 1
H), 3.70 (br s 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.40 (br
s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.33-7.51 (m,
6H), 7.57-7.60 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1
H), 9.89 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): 4
8.36, 51.43, 54.95, 113.74, 126.71, 127.42, 127.8
7, 128.56, 128.82,129.09, 129.44, 131.37, 133.73,
134.85, 146.26, 147.61; IR (KBr): 3700-1900, 1700,
770, 700 cm -1; MS (DCI): m/z 579; [ α]D20+15.8
0 (c=0.9,EtOH);分析計算値 (C29H28N6O3Cl2 ・3 HCl
・H2O): C, 49.28. H, 4.71. N, 11.89; 実測値: C, 4
9.29; H, 4.66; N, 11.76. B.(S)−(−)−2−(アミノカルボニル)−N−
(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕
−1−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩(I) 同様な方法でS−エナンチオマー生成物が白色固体とし
て製造された(100%ee、99.6%全純度)、1.50
g(17%) 、m.p. 200-210°br m, 8H), 7.03(s, 2H),
4.47 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.75-3.56(2m, 3
H), 3.42-3.25(m, 5H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D
2O): δ 169.97, 168.21, 153.79, 146.96, 144.26, 13
4.93, 133.91, 130.69, 129.74, 129.04, 128.87, 127.
48, 127.22, 126.60, 122.36, 115.60, 60.99, 55.79,
51.29, 50.81, 49.25, 47.42; IR(KBr): 3394, 3160, 2
956, 2842, 2570, 1698, 1604, 1526, 1504, 1470, 144
4,1414, 1384, 1358, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 5
79; [ α]D20-18.68°(c=1.0, EtOH); 分析計算値 (C
29H28N6O3Cl2・1.6 HCl・0.9H2O): C, 53.26; H, 4.84;
N, 12.85; Cl, 19.52; H2O, 2.48. 実測値: C, 53.2
2; H, 4.74; N,12.80; Cl, 19.50; H2O, 2.34. 実施例56 4−〔(2−ベンゾイミダリル)メチル〕−N−(2,
6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド
三塩酸塩水和物エテレート(I) 化合物X出発物質として2−ベンゾイミダゾリルメチル
ブロミドを用いると、標題化合物0.78g(33%)が
淡黄色固体として得られた、m.p. 200-230℃( 密閉した
試験管); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 10.47 (s, 1
H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.07 (s,
3H), 4.34 (s, 2H), 4.27 (s, 2H),3.52 (br m, 8H),
3.11 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.16 (s, 6H) ; 13C NMR
(75MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 162.43, 150.18, 135.1
9, 132.53, 130.37, 127.96,127.68, 126.18, 113.76,
55.97, 51.89, 51.07, 48.78, 17.59; IR (KBr): 3422,
3176, 2966, 2856, 1688, 1622, 1538, 1474, 1460, 1
442, 1388, 1388, 1340, 1292, 990, 752, 622 cm -1;
MS m/c 計算値 (C22H28N5O): 378.2294,実測値 37
8.2290. 分析計算値 (C22H27N5O・2.5HCl・0.7H2O・0.
14Et2O): C, 55.12; H, 6.62; N, 14.25; H2O, 2.57.
実測値: C, 55.36; H, 6.44; N, 14.09; H2O, 2.34. 実施例57 4−〔(2−ベンゾキサゾリル)メチル〕−N−(2,
6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド
マレエート (1:2.75) アセトニトリル(30ml )中の実施例15の中間体ピ
ペラジンアセトアミド1.45g; K2CO3 3g;KIの
触媒量およびブロモメチルベンゾキサゾール1当量(0.
95g、4.35ミリモル)を24時間攪拌し、濾過しそ
して溶媒を蒸発した。残渣をMeOHに溶かし、マレイン酸
で酸性化し、結晶化した。濾過すると生成物1.67g
(53%収率)が得られた;m.p. 163-165℃; 1H NMR
(300 MHz,DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.74 (m, 2H),
7.41 (m, 2H),7.07 (m, 3H), 4.09(s, 2H), 4.02 (s, 2
H), 3.28 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.13 (s, 6H); 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.96(0), 162.41(0), 15
0.30(0), 140.49(0), 135.05(0), 133.80(0), 133.36
(+), 127.85(+), 127.00(+), 125.40(+), 124.59(+),11
9.76(+), 110.89(+), 56.64(-), 53.17(-), 51.80(-),
48.95(-), 18.07(+);IR (KBr): 3392, 1696, 1620, 157
4, 1518, 1468, 1454, 1428, 1356, 1218, 1082, 990,
868; MS (DCI) m/e379; 分析計算値 (C22H26N4O2・2.
75C4H4O4):C, 56.81; H, 5.35; N, 8.03; 実測値: C, 5
6.52; H, 5.34; N, 8.39. 実施例58 (1S,4S)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−
5−〔(3,4−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチ
ル〕−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1 〕プレプタン−
2−アセトアミド二塩酸塩 2,5−ジアザビシクロ〔2.2.1 〕ヘプタン(2ミリモ
ル;WO88/02627号に記載のように製造)を、
塩基として K2CO3を有するDMF20ml にて、実施例
7の中間体、2−ブロモ−N−(2,6−ジメチルフェ
ニル)アセトアミドでアルキル化した。所望のモノアル
キル生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、さ
らに塩基として K2CO3を有するDMF(20ml )中に
て2−ブロモメチル−4,5−ジフェニルを用いてアル
キル化した。生成物を単離しそしてカラムクロマトグラ
フィにより精製した。無水 HCl−エーテルを用いて相当
する二塩酸塩を製造した、m.p.(165〜170°)。 実施例59 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔(4,5−
ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕−1,4−ジ
アザビシクロ〔2.2.1 〕オクタン−1−アセトアミド 上述と同様な実験的手法を用いて、1,4−ジアザビシ
クロ〔2.2.1 〕オクタン(例: J. Het. Chem. 11, 449
(1974))を標題化合物へ転化した。m.p.154−185
℃( HCl塩)。
【0032】
【表2】
【0033】
【化20】
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI
C07D 263/48 C07D 263/48
263/56 263/56
263/58 263/58
277/22 277/22
277/64 277/64
403/06 403/06
413/06 413/06
417/06 417/06
471/08 471/08
487/08 487/08
(58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名)
C07D 233/64
C07D 235/06
C07D 263/32
C07D 263/48
C07D 263/56
C07D 263/58
C07D 277/22
C07D 277/64
C07D 403/06
CA(STN)
REGISTRY(STN)
Claims (8)
- 【請求項1】 次式I: 【化1】 (式中、 R1およびR2は独立して水素原子、C1-4アルキル基、
C1-4アルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロ
メチル基から選択され; R3は水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルコキシ基、ニ
トロ基または−NR9R10であり、その際R9およびR10
は独立して水素原子、C1-4アルキル基、アルカノイル
基および−C(=O)−(CH2)nCO2R11から選択さ
れ; R4は水素原子またはC1-4アルキル基であり; R5およびR6は独立して水素原子、−CO2R11であり
その際R11はC1-4アルキル基である基、−COR9R10
およびオキソ基から選択されるか、またはR5およびR6
が一緒になってメチレンまたはエチレン基を形成し; R7およびR8は一緒になってブチレン基を形成するか、
または両方とも 【化2】 で表わされる基でありその際R12は水素原子、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、C1-4アルキル基または
C2-4アルキル−N(R4)2であり; nは0または1〜4の整数であり; XはS,OまたはNHである)で表わされる化合物また
はその薬剤上許容されうる酸付加塩またはその水和物。 - 【請求項2】 R1およびR2がメチル基および塩素原子
から選択され;R5がアミノカルボニル基であり;R7お
よびR8がフェニル基であり;nが1である請求項1の
化合物。 - 【請求項3】 N−(2,6−ジメチルフェニル)−4
−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチ
ル〕−1−ピペラジンアセトアミド;N−(2,6−ジ
クロロフェニル)−4−〔(4,5−ジフェニル−2−
オキサゾリル)メチル〕−1−ピペラジンアセトアミ
ド;4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェニル)−2
−オキサゾリル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフ
ェニル)−1−ピペラジンアセトアミド;4−〔〔4,
5−ビス(4−フロオロフェニル)−2−オキサゾリ
ル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェニル)−1
−ピペラジンアセトアミド;4−〔〔4,5−ビス〔4
−トリフロオロメチル)−フェニル〕−2−オキサゾリ
ル〕メチル〕−N−(2,6−ジメチルフェニル)−1
−ピペラジンアセトアミド;4−〔〔4,5−ビス(3
−クロロフェニル)−2−オキサゾリル〕メチル〕−N
−(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピペラジンアセ
トアミド;4−〔〔4,5−ジフェニル−2−オキサゾ
リル〕エチル〕−N−(2,6−ジメチルフェニル)−
1−ピペラジンアセトアミド;N−(2,6−ジメチル
フェニル)−4−〔4−(4,5−ジフェニル−2−オ
キサゾリル)プロピル〕−1−ピペラジンアセトアミ
ド;N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔4−
(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)ブチル〕−
1−ピペラジンアセトアミド;N−(4−アミノ−2,
6−ジクロロフェニル)−4−〔(4,5−ジフェニル
−2−オキサゾリル)メチル〕−1−ピペラジンアセト
アミド;4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリ
ル)メチル〕−N−フェニル−1−ピペラジンアセトア
ミド;N−(4−クロロフェニル)−4−〔(4,5−
ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕−1−ピペラ
ジンアセトアミド;4−〔(4,5−ジフェニル−2−
オキサゾリル)メチル〕−N−(4−フルオロフェニ
ル)−1−ピペラジンアセトアミド;4−〔(4,5−
ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕−N−(4−
メトキシフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド;4
−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチ
ル〕−N−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジンア
セトアミド;N−(2,6−ジクロロフェニル−4−
〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕
−1−ピペラジンアセトアミド;2,6−ジメチルフェ
ニル−4−〔〔4,5−(4−メトキシフェニル)−2
−オキサゾリル〕−メチル〕−1−ピペラジンアセトア
ミドからなる群から選択される請求項1の化合物。 - 【請求項4】 4−〔〔4,5−ビス(4−エチルフェ
ニル)−2−イミダゾリル〕メチル−N−(2,6−ジ
メチルフェニル)−1−ピペラジンアセトアミド;N−
(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔(4,5−ジフ
ェニル−2−イミダゾリル)メチル〕−1−ピペラジン
アセトアミド;N−(2,6−ジメチルフェニル)−4
−〔4−(4,5−ジフェニル−2−チアゾリル)ブタ
ニル〕−1−ピペラジンアセトアミド;N−(2,6−
ジメチルフェニル)−4−〔(4,5−ジフェニル−2
−チアゾリル)メチル〕−1−ピペラジンアセトアミ
ド;N−(2,6−ジメチルフェニル−4−〔〔5−
〔4−(ジメチルアミノ)フェニル〕〕−〔5−フェニ
ル−2−イミダゾリル〕メチル〕−1−ピペラジンアセ
トアミドからなる群から選択される請求項1の化合物。 - 【請求項5】 エチル−4−〔〔〔(2,6−ジメチル
フェニル)アミノ〕カルボキシメチル〕−1−〔(4,
5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル)−2−ピ
ペラジンカルボキシレート;2−アミノカルボニル−4
−〔〔4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル〕メチ
ル〕−N−(2,6−ジメチルフェニル)−1−ピペラ
ジンアセトアミド;(1S,4S)N−(2,6−ジメ
チルフェニル)−5−〔(4,5−ジフェニル−2−オ
キサゾリル)メチル〕−2,5−ジアザビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−2−アセトアミド;2−アミノカルボニ
ル−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−〔〔4,
5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕−1−ピ
ペラジンアセトアミド;3−(アミノカルボニル)−N
−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル−
1−ピペラジンアセトアミド;2−アミノカルボニル−
N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−4−
〔(4,5−ジフェニルオキサゾリル)メチル−1−ピ
ペラジンアセトアミド;2−アミノカルボニル−4−
〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕
−N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−1
−ピペラジンアセトアミド;5−〔〔3,5−ジクロロ
−4−〔〔〔4−〔2−(アミノカルボニル)−4−
〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリル)メチル〕
−1−ピペラジニル〕アセチル〕アミノ〕フェニル〕ア
ミノ〕−s−オキソペンタン酸メチルエステル;2−
(アミノカルボニル)−4−〔(4,5−ジフェニル−
2−オキサゾリル)メチル〕−N−(2,6−ジクロロ
フェニル)−1−ピペラジンアセトアミド;メチル1−
〔〔〔〔2,6−ジメチルフェニル)アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキ
サゾリル)メチル〕−2−ピペラジンカルボキシレー
ト;2−(アミノカルボニル)−N−(4−アミノ−
2,6−ジクロロフェニル)−4−〔〔4,5−ビス
(4−フルオロフェニル)−2−オキサゾリル〕メチ
ル〕−1−ピペラジンアセトアミド;2−(アミノカル
ボニル)−N−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニ
ル)−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾリ
ル)メチル〕−1−ピペラジンアセトアミドからなる群
から選択される請求項1の化合物。 - 【請求項6】 N−(4−アミノ−2,6−ジクロロフ
ェニル)−4−〔(4,5−ジフェニル−2−オキサゾ
リル)メチル〕−1−ピペラジンアセトアミドである請
求項3の化合物。 - 【請求項7】 請求項1〜6のいずれか1の化合物を有
効成分として含む虚血症状を治療するための薬剤組成
物。 - 【請求項8】 次式II: 【化3】 (式中、 R1およびR2は独立して水素原子、C1-4アルキル基、
C1-4アルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロ
メチル基から選択され; R3は水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルコキシ基、ニ
トロ基または−NR9R10であり、その際R9およびR10
は独立して水素原子、C1-4アルキル基、アルカノイル
基および−C(=O)−(CH2)nCO2R11から選択さ
れ、その際R11はC1-4アルキル基でありnは0または
1〜4であり; R4は水素原子またはC1-4アルキル基であり;そしてR
5およびR6は独立して水素原子、−CO2R11、−CO
NR9R10およびオキソ基から選択されるかまたはR5お
よびR6が一緒になってメチレンまたはエチレン基を形
成してもよい)で表わされる化合物を、 a)次式X: 【化4】 (式中、R7およびR8は一緒になってブチレン基を形成
するか、または両方とも 【化5】 であり、その際R12は水素原子、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、C1-4アルキル基またはC1-4アルキル
−N(R4)2であり; XはSまたはOであり; LGは合成有機脱離基である)で表わされる化合物と反
応させて式中XがOまたはSである式Iで表わされる生
成物を得るか、または化合物IIを b)式VII:Et02C-(CH2)n-LGの化合物と反応させ続いて
次式IX: 【化6】 で表わされる化合物と反応させて、次式VI: 【化7】 で表わされる中間体を得、次いでこれをNH4OAc/HOAcで
処理して式I中XがまたはNHである生成物を得るか;
または化合物IIを c)次式VII: 【化8】 で表わされる化合物と反応させて中間体VIを得、これを
NH4OAc/HOAcで処理して式I中XがOまたはNHである
生成物を得ることを含む請求項1〜6のいずれか1の化
合物の製造方法。
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