JP3478852B2 - ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールのアデノシン再吸収阻害誘導体 - Google Patents

ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールのアデノシン再吸収阻害誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジフェニルオキサゾー
ル、チアゾールおよびイミダゾールのアデノシン再吸収
阻害誘導体に関し、１９９２年７月３１日に出願された
米国特許出願第０７／９２3,３９９号（現在は出願放
棄）の一部継続出願（ＣＩＰ出願）である。
【０００２】
【従来の技術】本発明は薬剤および生物的作用特性を有
する４，５−ジフェニルオキサゾール、チアゾールおよ
びイミダゾールのＮ−ピペラジンアセトアミド誘導体お
よびこれらの製造ならびに使用に関する。特に本発明化
合物は無酸素症、虚血または脳卒中の症状下で神経保護
性である新規アデノシン再吸収阻害剤である。化学構造
に関する関連技術は以下の文献に述べられている。井上
らは、米国特許第4,１０1,６６０号において、次式
【０００３】
【化９】 （式中、Ｒ1 はフェニル基であり、Ｒ2 は水素原子であ
りそしてＲはヒドロキシエチル基である）で表わされる
一連の抗炎症および鎮痛オキサゾール化合物（１）を開
示しそしてクレームした。この系列は、ジフェニル誘導
体（Ｒ1 ＝Ｒ2＝フェニル）（Chem. Abstr.９１：５６
９８６Ｘ）およびピペリジン誘導体（Ｒ＝ピペリジニル
アルキル）（Chem. Abstr.９１：５６９８７Ｙ）まで広
がった。次式
【０００４】
【化１０】 で表わされる構造の様々なＮ−アリール−ピペラジンア
ルカンアミド（２）が心筋組織に対する抗虚血剤として
および睡眠疾患の治療に対し報告されている。場合によ
りピペラジン環が置換されてもよいＮ−アリール−４−
（４，４−ジアリールブチル）−１−ピペラジンアルカ
ンアミドは、ヘルマンズ (Hermans)およびシャパー (Sc
haper)により米国特許第3,２６7,１０４号において、冠
血管拡張剤、局所麻酔薬、ＣＮＳ−興奮薬および抗カラ
ジーニン剤として開示されている。ピペラジン環に結合
する異なったＸ置換基を有する構造的に関連する一連の
化合物がファンディーレ (Van Deale)の米国特許第4,７
７6,１２５号において心臓組織の虚血の治療に有用であ
ることが開示された。構造式（３）の化合物を含む一連
のピペラジン誘導体が、平岩らの米国特許第4,９４8,７
９６号において、虚血から脳細胞を保護するのに有効で
あるとしてクレームされている。
【０００５】
【化１１】 たとえばアデノシン輸送阻害剤を使用してアデノシンの
細胞外濃度を高めることにより神経退行症状を治療する
方法が、マランゴス (Marangos) およびグルーバー (Gr
uber) によりＷＯ９１／０４０３２に記載された。前述
の文献のいずれにもまたは一般的従来技術においても、
本発明の新規抗虚血性ジフェニル−オキサゾール、チア
ゾールおよびイミダゾールを示唆するものは何もない。
【０００６】
【発明の構成および効果】本発明は、新規アデノシン輸
送阻害剤である４，５−ジフェニル−オキサゾール、チ
アゾールおよびイミダゾールの１−ピペラジニル−Ｎ−
フェニルアセトアミド誘導体に関する。これらの化合物
は、外傷または脳卒中のような疾患から起こりうる虚血
の作用に対しＣＮＳ組織特にニューロンを保護するのに
有用である。この方法はこのような処置が必要な哺乳動
物に対し本発明の新規化合物を投与することを含む。最
も広い態様において、本発明は抗虚血特性を有する４，
５−ジフェニル−オキサゾール、チアゾールおよびイミ
ダゾールの１−ピペラジン−４−イル−Ｎ−フェニルア
セトアミド誘導体であって次式Ｉ：
【０００７】
【化１２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立して水素原子、Ｃ1-4 ア
ルキル基、Ｃ1-4 アルコキシ基、ハロゲン原子およびト
リフルオロメチル基から選択されるものであり；Ｒ3 は
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4 アルコキシ基、ニトロ
基または−ＮＲ9Ｒ10であり、その際Ｒ9 およびＲ10は
独立して水素原子、Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-5 アルカノ
イル基および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2)n ＣＯ2Ｒ11から
選択されるものであり；Ｒ4 は水素原子またはＣ1-4 ア
ルキル基であり；そしてＲ5 およびＲ6 は独立して水素
原子、−ＣＯ2 Ｒ11、−ＣＯＮＲ9 Ｒ10およびオキソ基
から選択され、その際Ｒ11はＣ1-4 アルキル基であり、
またはＲ5 およびＲ6 は一緒になってメチレンまたはエ
チレン橋を形成し；Ｒ7 およびＲ8 は一緒になってブチ
レン橋とするかまたは各々
【０００８】
【化１３】 であり、その際Ｒ12は水素原子、トリフロオロメチル
基、ハロゲン原子、Ｃ1- 4 アルキル基またはＣ2-4 アル
キル−Ｎ（Ｒ4 ）2 であり；ｎは０または１〜４の整数
であり；そしてＸはＳ，ＯまたはＮＨである）により構
造的に表わされる化合物を含むものである。本発明はま
た式Ｉの化合物の薬剤上許容されうる塩および／または
溶媒和物特に水和物をも含み、これはさらに選択される
式Ｉの化合物において構造不斉の結果として生じうる立
体異性体たとえばエナンチオマーをも含有する。個々の
異性体の分離は、当該技術における実施者に良く知られ
た様々な方法および手段を適用することによりまたは化
合物のこの系列を用いるのに好適な方法により行なわれ
る。このような方法の例は本明細書の好ましい実施態様
の項で説明される。式Ｉで表わされる好ましい化合物
は、式中Ｒ1 およびＲ2 がメチル基または塩素原子であ
り；Ｒ5 がアミノカルボニル基であり、Ｒ7 およびＲ8
が両方とも置換および非置換であるフェニル環である構
造を含む。より好ましい化合物は２−アミノカルボニル
−４−〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メ
チル〕−Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジンアセトアミドである。
【０００９】医薬品用途のために、薬剤上許容されうる
酸付加塩であって陰イオンが有機陽イオンの毒性または
薬理学的活性に対しほとんど寄与しないものが好まし
い。酸付加塩は、構造式Ｉの有機塩基を有機もしくは無
機酸と反応させる、好ましくは溶液中で接触させるか、
または当該技術を熟知した実施者であれば入手可能な文
献に詳細な一般的方法のいずれかにより得られる。有用
な有機酸の例はカルボン酸たとえばマレイン酸、酢酸、
酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハ
ク酸、パモ酸 (pamoic acid)、シクラミン酸、ピバル酸
等であり；有用な無機酸はハロゲン化水素酸たとえばＨ
Ｃl 、ＨＢｒ、ＨＩ；硫酸；リン酸等である。式Ｉの化
合物の好ましい溶媒和物形は水和物である。本発明化合
物は抗虚血特性を有する有用な薬理学的薬剤である。ア
デノシン増強特性を有すると、その化合物は神経保護
剤、抗痙攣剤および睡眠改善剤として使用することがで
きる。代表的化合物を選択しペントバルビタール誘起睡
眠時間を強化する能力を示す試験を行なった。この薬理
学的試験における活性により催眠剤としての化合物が鎮
静剤としての可能性を示す。中枢神経系組織は虚血状態
により引き起こされる損傷に対し特に弱い。脳虚血また
は酸素不足は損傷または疾病の結果生じ、そしてこれは
脳卒中のようにほんの一瞬の時間から長い時間まで持続
するかもしれない。この点において、式Ｉの化合物は、
脳および脊髄に対する損傷の治療および予防ならびに頭
部外傷、脳卒中、停止した呼吸、心拍停止、レイ症候群
(Rey's syndrome) 、脳血栓、塞栓症、出血または腫
瘍、脳脊髄炎、脊髄損傷、水性脳炎 (hydroencephaliti
s)および術後脳損傷が原因の浮腫の治療および予防に有
用である。
【００１０】無酸素症、虚血および／または脳卒中の症
状下でアデノシンが中枢神経系において神経保護の役割
を果たすことが多数の報告書に示されてきた。したがっ
て虚血組織においてアデノシンレベルを増加する薬剤が
神経保護を強化する結果となる。薬理学的見地から、ア
デノシン再吸収輸送システムを阻害することによりアデ
ノシンレベルを強化するかまたは維持することに利点が
ある。すなわち、式Ｉの化合物の抗虚血活性は、アデノ
シン再虚血輸送を効果的に阻害することにより最初は示
された。この阻害は、式Ｉで表わされる化合物を放射能
標識化アデノシンのラット皮質シナプトソームへの再吸
収をブロックする能力について評価することにより測定
された：ベンダー・ウーおよびフィリス (Bender, Wu a
nd Phillis), The characterization of [5H] adenosin
uptake into rat cerebral cortical synoptosomes, 3
5 J. Neurochem. 629 〜640(980)参照。通常はアデノシ
ン再吸収輸送阻害検定において１０μＭ未満のＩＣ50値
を有する式Ｉで表わされる選択された化合物はまた、イ
ンビボの脳卒中モデルにおいてたとえばアレチネズミモ
デルで両頸動脈閉塞の結果として生じる虚血細胞損失か
らの海馬組織の保護およびラットモデルにおける中央脳
動脈閉塞（ＭＣＡＯ）後の新皮質梗塞の分量の減少につ
いても試験された。
【００１１】本発明の一態様は、式Ｉで表わされる化合
物またはその薬剤上許容されうる酸および／またはその
溶媒和物の虚血を患らっている哺乳動物または虚血にな
りやすい哺乳動物への投与を含む。一般に化合物は体重
１Kg当り約0.０１mg〜約３０mgの投与量範囲で与えられ
る。投与量範囲の下限は腸管外投与を反映し投与量範囲
の上限は経口投与を反映する。式Ｉの化合物の投与量お
よび投与レジメは、しっかりした専門的判断を用いそし
て受手の年齢、体重および症状、投与経路ならびに虚血
の性質および程度を考慮して、個々のケースにおいて注
意深く調節されなければならないが、一般にヒトに対す
る日用量は約0.５ｇ〜約１０ｇ、好ましくは１ｇ〜５ｇ
である。これより低い投与量で十分な治療効果を得るこ
とができる場合もあるが、他の場合にはより多い投与量
が必要であろう。臨床薬理学に知識のある者にとって明
らかなように、日用量を含む式Ｉの化合物の量は、当業
者により理解されそして当該技術での実施に必要なこれ
らの原則を考慮しつつ、一回または数回に分けた投与で
与えられうる。ここで使用される用語“全身的投与（sy
stemic administration ）”は、経口、舌下、頬、軽
鼻、経皮、直腸、筋肉内、静脈内、腹腔内、イントラシ
ーカル（intrathecal ）および皮下経路に関する。良好
な臨床的プラクティスにしたがって、いかなる有害で不
適当な副作用をも起こすことなく効果的で有効な作用を
作り出しうる濃度レベルで本発明化合物を投与すること
が好ましい。
【００１２】治療上、本発明化合物は、一般に、式Ｉの
化合物または薬剤上許容されうる酸付加塩および／また
はその水和物の有効虚血保護量および薬剤上許容されう
る担体とを含む薬剤組成物として与えられる。このよう
な治療に効果を示す薬剤組成物は、本発明化合物少なく
とも１種の多量または少量（たとえば９５％〜0.５％）
と薬剤用担体とを含み、該担体は１つ以上の固体、半固
体、または液状希釈剤、充てん剤および非毒性、不活性
および薬剤上許容されうる配合助剤を含むものである。
このような薬剤組成物は投与単位形態であるのが好まし
い；すなわち、物理的に別々の単位は所望の治療反応を
生み出すために計算される投与量の分割または倍数に相
当する薬剤の予め測定された量を有する。通常のプラク
ティスにおいて、投与単位は一回の投与量の１、１／
２、１／３またはそれ以下を含む。一回の投与量は、通
常１日１回、２回、３回またはそれ以上の回数で投与さ
れる日用量の全部、１／２、１／３またはそれ以下で予
め決められた投与レジメにしたがって１つ以上の投与単
位の一回の施用で投与すると所望の治療効果を作るため
に十分な量を含むことが好ましい。他の治療剤もまたこ
のような組成物中に存在することができることが考えら
れる。単位投与当り有効成分0.１〜１ｇを提供する薬剤
組成物が好ましく、そして錠剤、薬用ドロップ、カプセ
ル剤、粉剤、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキ
シル剤および水溶液として通常製造される。好ましい経
口組成物は錠剤、カプセル剤の形であり、通常の賦形剤
たとえば結合剤（たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガントガムまたはポリビニ
ルピロリドン）、充てん剤（たとえばラクトース、ショ
糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビ
トールまたはグリセリン）、滑剤（たとえばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた
はシリカ）、崩壊剤（たとえばデンプン）および湿潤剤
（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）を含んでよい。通
常の薬剤用ビヒクルを用いた式Ｉの化合物の溶液または
懸濁液を、腸管外組成物たとえば静脈内注射のための水
溶液または筋肉内注射のための油性懸濁液に使用する。
腸管外用途のための所望の澄度、安定性および適合性を
有するこのような組成物は、水または多価脂肪族アルコ
ールたとえばグリセリン、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物からなる
ビヒクルに式Ｉの化合物またはその塩形の１つ約0.１〜
約１０重量％を溶かすことにより得られる。ポリエチレ
ングリコールは、水および有機液体の両方に可溶で分子
量約２００〜１５００を有する非揮発性で通常液体のポ
リエチレングリコールの混合物からなる。
【００１３】経鼻投与を意図する場合、式Ｉの化合物の
薬剤組成物は、鼻粘膜の通過を強化する薬剤組成物中に
配合される。このような配合剤は普通は式Ｉの塩基化合
物の脂肪酸塩を使用し、そしてこれらの製造および使用
は薬剤技術を熟知している者にとって公知のものであろ
う。式Ｉの化合物の製造のための一般的手法を反応式Ｉ
に略記する。
【００１４】
【化１４】 反応式Ｉにおいて、Ｒ1 〜Ｒ8 、Ｘおよびｎは前記定義
のものである。ＬＧは、合成有機化学で代表的に使用さ
れる型の合成有機脱離基である。このような求核置換型
反応における最も一般的脱離基はハライドまたはスルホ
ン酸エステル基たとえばトシレート、ブロシレート、ノ
シレートおよびメシレートである。合成有機脱離基およ
びこれらの操作は有機合成に熟知した者に良く知られて
おり、関連文献に完全に記載されている。たとえば、マ
ーチ（March ）、Advanced Organic Chemistry、２版；
マクグロウーヒル出版：ニューヨーク、ｐ３２５〜３３
１。カレイ（Carey ）およびサンドベルグ（Sundber
g）、Advanced Organic Chemistry A：Structure and R
eactivity、３版、プレナム出版：ニューヨーク、p.２
７０〜２９２参照。ＰＧは、第二級アミン官能基、たと
えばアシル型基たとえばカルボベンジルオキシ（ＣＢ
Ｚ）またはｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基ま
たはトリフルオロアセチル（ＴＦＡ）基等を“保護”す
るために一般に使用される型の合成有機“保護基”を意
味する。有機合成に使用される適切な“保護”または
“遮断”基もまた実施者に良く知られており、適切な文
献に十分に記載されている。たとえば、カレイおよびサ
ンドベルグ、Advanced Organic Chemistry B：Reaction
and Synthesis、３版；プレナム出版：ニューヨーク、
p.６７７、６８６〜６８９参照。
【００１５】反応式Ｉにおける出発物質はＮ−フェニル
アセトアミド誘導体（Ｖ）、たとえば２−ハロ−Ｎ−フ
ェニルアセトアミド；および“保護された／遮断され
た”ピペラジン（IV）、たとえば１−ピペラジンカルボ
キシアルデヒドである。これらの物質は市販されている
かまたは簡単に製造でき、たとえば塩化ブロモアセチル
および置換アニリンを反応させて（Ｖ）を得る；保護基
がピペラジン環の１つの窒素に接続するとIVが得られ
る。ＶおよびIVの反応生成物は式III の中間体化合物で
あり、これをＰＧ、保護または遮断基の除去により“脱
保護化”するとIIが得られこれを適切なジフェニルオキ
サゾールまたはチアゾール（Ｘ）と反応させるとＸがＳ
またはＯである所望の式Ｉの生成物が得られる。イミダ
ゾール生成物で製造するために、中間体IIはケトエステ
ル化合物VIIIと反応させてVIを得るかまたは化合物IIを
エステルVII と反応させXIを得、これを次いでケトアル
コールIXで処理してVIを得、これをＸがNHであるＩへ転
化することができる。式Ｖの反応中間体は反応式IIに示
すように得ることができる。
【００１６】
【化１５】 反応式IIにおいて；Ｒ7 、Ｒ8 、ＬＧおよびＸは予め定
義したものである。記号ｍは整数１〜３である。反応式
IIは、基本的にはピペラジン中間体IIへ結合して特定の
式Ｉの生成物を得るための異なったアルキル鎖長を有す
る式Ｘの中間体の製造を略記する。他の生成物を得るた
めの明らかな変法が合成有機化学に熟知した者に明らか
であろうし、たとえばチオケトアルコールを用いて式XI
V のチアゾール誘導体を作ることができる。同様に、α
−ブロモケトンをチオアセトアミドと反応させるとチア
ゾール中間体XII が得られる。反応式IIに表わされるよ
うに、式XII の２−メチル置換中間体のアリルブロム化
により反応式Ｉの反応に使用するためのＸa 中間体が得
られる。XII のリチウム化により化合物XIIIが得られ、
これをα、ω−二置換エタンまたはプロパンでアルキル
化してＣ3 またはＣ4 アルカニル鎖（たとえばＸb ）と
するか、またはXIIIアニオンをアルキル化してXIV のア
ルキル鎖の末端にカルベトキシ基をもたらすことができ
る。このXIV 化合物はまたXVIIおよびXVIII の反応によ
りXVI を得、これを閉環でアミン化してXIV を得ること
により合成することができる。水素化物（たとえば水素
化アルミニウムリチウム）を用いたXIV の還元により反
応式Ｉに使用するためのＸc へ転化することのできる相
当する中間体アルコールXVが得られる。
【００１７】式XII で表わされる化合物は、XVIII をハ
ロゲン化プロピオニルまたは等価物でアシル化してXVII
I のプロピオン酸エステルを形成することにより都合良
く合成されうる。これらの反応式の変形を用いていくら
か異なった方法で式Ｉの化合物を作ることができる。た
とえば、化合物Ｖを式XXIV：
【００１８】
【化１６】 で表わされるピペラジン中間体と反応させると、直接に
式Ｉの生成物が得られるであろう。式XXIVで表わされる
中間体は式IVとＸの中間体を利用して製造することがで
きる。 特定実施態様の記載 本発明を構成する化合物およびこれらの製造方法は、以
下の実施例の考察からさらに一層明らかになるであろう
が、これは説明の目的のみに与えられるもので本発明を
その範囲内に限定するものと解釈するものではない。温
度は特定しない場合すべて℃であると理解される。核磁
気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、対照標準物として
のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較した化学シフト
（δ）（ppm ）に関するものである。プロトンＮＭＲス
ペクトルデータにおける様々なシフトについて報告され
る相対面積は分子における特定官能基型の水素原子の数
に相当する。多重度に関するシフトの性質は、広い一重
線（bs）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線
（ｄ）、二重の二重線（dd）、四重線（ｑ）または五重
線（ｐ）として報告される。使用する略号は DMSO-d
6（ジューテロイド化メチルスルホキシド）、CDCl
3 （ジューテロクロロホルム）およびその他は従来どお
りのものである。元素分析は重量パーセントとして報告
される。
【００１９】最終生成物Ｉの製造に使用する幾つかの中
間体化合物ならびに他の通常の出発物質、たとえばVII
およびIXは一般に市販されていた。それにもかかわら
ず、これら化合物の幾つかの代表的合成を以下に提供す
る。
【００２０】
【実施例】実施例１ ２−メチル−４，５−ビス〔（トリフルオロメチル）フ
ェニル〕オキサゾール（XII ） ０〜５℃にてジクロロメタン１００ｍl 中に実施例６の
式IXで表わされる中間体１０ｇ（0.０３モル）が溶解し
ている液ヘ、ピリジン1.１当量（2.４ｇ）およびジメチ
ルアミノピリジン触媒量および塩化アセチル1.１当量
（2.３ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌
した。溶媒を蒸発し、残渣を氷酢酸（１００ｍl ）に吸
収し、酢酸アンモニウム５当量（6.９ｇ）の存在下に１
〜２時間の期間で還流し、室温まで冷却した。水（１０
０ｍl ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍl ）で抽出
することにより生成物を単離し、Na2SO4上で乾燥し濃縮
すると所望生成物5.８ｇが得られた、m.p.１００〜１０
２℃。 (C); 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.723 (m, 2H), 7.63
7 (m, 6H), 2.579 (s,3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)
δ 161.223, 128.013, 126.463, 125.735, 125.686, 12
5.612, 125.561, 13.842; IR (KBr) 3470, 3066, 1618,
1590, 1414, 1323, 1268, 1166, 1126, 1110, 1068, 1
016, 966, 846, 674, 610 cm-1; MS (DCI) m/e 372; 分析：計算値(C18H11N1O1F6): C, 58.23; H, 2.99; N,
3.77; 実測値：C, 57.98; H, 2.88; N, 3.68. 実施例２ ４，５−ジフェニル−２−（４−クロロブチル）オキサ
ゾール（Ｘ） −７８℃にて乾燥ＴＨＦ５０ｍl に２−メチル４，５−
ジフェニルオキサゾール（7.０５ｇ、0.３モル）が溶解
している液へｎ−BuLiまたはＬＤＡ1.１当量を加え３０
分間攪拌した。陰イオンの暗赤色溶液へアルカリ試薬３
−クロロ−１−ブロモプロパン（1.１当量）を加え、反
応混合物を１時間にわたって０℃まで温めた。NH4Cl 溶
液を加えることにより反応を仕上げ、酢酸エチル（５０
ｍl ）で抽出した。Na2SO4で乾燥し、濃縮し次いでシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ溶出液として
エーテル／ヘキサン１：４を用いると式Ｘの化合物6.２
ｇ（６６％）が油状物として得られた。ＭＳ（ＤＣＩ）
ｍ／ｚ３１１。 実施例３ エチル ４−〔〔〔（２，６−ジメチルフェニル）アミ
ノ〕カルボニル〕メチル〕−１−ピペラジンアセテート
（XI） 乾燥アセトニトリル（３０ｍl ）中のブロモ酢酸エチル
（１2.１２ｇ、0.０７３モル）を、乾燥アセトニトリル
（２００ｍl ）中にＮ−（２，６−ジメチルフェニル）
−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物（１8.０
ｇ、0.０７３モル）および炭酸カリウム（１8.０ｇ、0.
１３モル）が混合している液へ滴加した。混合物を室温
にて１６時間攪拌し、その後これを濾過しそして蒸発し
た。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を分離
し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。無色油
状物としてXI化合物２１ｇ（８６％）を単離し、これを
さらに精製することなく使用した； 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6)δ 9.16 (s, 1H),7.06 (s, 3H), 4.11 (q, Ｊ=
3.6 Hz, 2H); 3.22 (s, 2H), 3.13(s, 2H), 2.68(br s,
8H), 2.14 (s, 6H), 1.19 (t,J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d 6) δ 171.65 (0), 169.63 (0), 166.
02 (0), 136.72 (0), 136.67 (0), 129.36(+), 128.09
(+), 63.07 (-), 61.54 (-), 60.24 (-), 54.67 (-), 5
3.59 (-),19.7 (+), 15.88 (+); IR (KBr) 3242, 302
0, 2988, 2964, 2936, 2914, 2878, 2824, 1744, 1662,
1530, 1478, 1466, 1444, 1428, 1390, 1380, 1306, 1
278, 1224, 1198, 1166, 1136, 1042, 1020, 836, 762,
718 cm-1; MS (DCI) m/e 334. 分析：計算値(C18H27N3O3 o1.5H2Oo ):C, 60.86; H, 8.1
5; N, 12.28. 実測値：C, 60.66; H, 7.73; N, 12.48. 実施例４ ２−オキソ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エチ
ル ４−〔〔〔（２，６−ジメチルフェニル）アミノ〕
カルボニル〕−メチル〕−１−ピペラジンアセテート
（VI） 無水ジメチルホルムアミド（２５ｍl ）に４−
〔〔〔（２，６−ジメチルフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕メチル〕−１−ピペラジン酢酸（1.０ｇ、3.２７ミ
リモル）、２−ヒドロキシ−１，２−ジ−（４−エチル
フェニル）エタノン（IX；0.８８ｇ、3.２７ミリモル）
およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ：４０mg）が
混合している迅速攪拌液へ一部分加えた。雰囲気温度に
て２時間後、ＤＣＣおよびＤＭＡＰの追加当量を加え
た。混合物をさらに室温にて２２時間攪拌し、次いでこ
れを７０℃で６時間加熱した。冷却すると、混合物を酢
酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液とブライ
ンで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィにかけ（５０％酢酸エチル
−ヘキサン続いて酢酸エチルで勾配溶出する）ると、ベ
ンゾインエステル生成物（VI）0.５０ｇがオフホワイト
固体が得られた。追加の精製することなくエステルを次
の反応に使用した。 実施例５ ブロモアセトキシ−１，２−ジ−（４−エチルフェニ
ル）エタノン（VIII） 無水ジクロロメタン（２００ｍl ）に塩化ブロモアセチ
ル（2.００ｍl ）、２4.２ミリモル）が溶解している液
を、無水ジクロロメタン（１８０ｍl ）中２−ヒドロキ
シ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エタノン（I
X；6.５ｇ、２4.２ミリモル）およびＮ−メチルモルホ
リン（ＮＭＭ；2.７ｍl 、２4.２ミリモル）の冷却（０
℃）混合物へ滴加した。混合物を０℃にて１時間そして
雰囲気温度にて２時間攪拌し次いで追加の２−ヒドロキ
シ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エタノン（0.
５ｍl ）およびＮＭＭ（0.６ｍl ）を加えて完了を援助
した。１時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、
１Ｎ HClおよびブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸
発に続いて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィ（１０％エチル酢酸−ヘキサン続いて２５％酢酸エ
チル−ヘキサンで勾配溶出）により精製しそしてブロモ
アセトキシ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エタ
ノン6.１０ｇ（６５％）が淡黄色油状物として提供さ
れ、これはさらに精製することなく次の反応に使用され
た。 実施例６ １，２−ビス〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕
−２−ヒドロキシエタノン（IX） ７０％エタノール水４００ｍl 中にトリフルオロメチル
ベンズアルデヒド５０ｇ（0.２９モル）およびシアン化
ナトリウム0.７ｇ（0.０５当量）が混合している液を２
０時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、生
成物を濾過すると結晶（４２ｇ、８４％）が得られた：
m.p.７７−８０℃。
【００２１】1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.99 (d, J =
8.13 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.59 (d,
J = 8.14 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 6.01
(s, 1H), 4.51 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3 δ
197.54, 141.80 (0), 135.82, 129.26, 127.95, 126.1
9, 126.14, 126.09, 125.85, 125.81, 75.83, IR (KBr)
3436, 3074, 2940, 1696, 1680, 1618, 1514, 1420, 1
332, 1250, 1174, 1132, 1114, 1098, 1070, 1018, 98
0, 878, 856, 830, 822, 700, 686, 626, 600 cm-1; MS
(DCI) m/e 349; 分析：計算値(C16H10O2F6): C, 55.18; H, 2.89; 実測値：C, 55.12; H, 2.85. 実施例７ ２−ブロモ，クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）アセトアミド（Ｖ）無水ジクロロメタン（２０ｍl
）に塩化ブロモアセチル（２0.０ｍl 、0.２３４ミリ
モル）が溶解している液を、無水ジクロロメタン（５０
０ｍl ）に２，６−ジメチルアニリン（２9.５ｍl 、0.
２３４モル）およびＮ−メチルモルホリン（２8.０ｍl
、0.２５４モル）が混合している冷却（０℃）液へ滴
加した。混合物を０℃にて１時間そして雰囲気温度にて
２時間攪拌し、次いでこれを１Ｎ NaOH, １Ｎ HClおよ
びブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発に続いて、
残渣を熱エーテル／酢酸エチルで磨砕すると、吸引濾過
後に式Ｖで表わされる化合物４6.７５ｇ（８３％）がオ
フ−ホワイト固体として得られた、m.p.１４８〜１４９
℃； 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.28 (br s, 1H), 7.
08-6.97 (m, 3H), 4.14(s, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 2.
16 および2.15 (2s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) pp
m 164.96, 135,63, 133.41, 128.44, 128.39, 127.78,
42.92, 29.04, 18.41; IR (KBr) 3440, 3212, 3042, 29
74, 1644, 1534, 1476, 1308, 1218, 1120, 762 cm-1;
MS (DCI) m/z 242. 分析：計算値 (0.75C10H12BrNOo0.25C10H12ClNO):C, 5
1.02; H, 5.19; N, 5.92. 実測値： C, 51.27; H, 5.10; N, 6.06. 実施例８ （４−ニトロ−２，６−ジクロロフェニル）−２−ブロ
モアセトアミド（Ｖ）塩化メチレン（１５０ｍl ）に４
−ニトロ−２，６−ジクロロアニリン（１７ｇ、８２ミ
リモル）、塩化ブロモアセチル（２５ｍl 、３０４ミリ
モル）、水（0.６ｍl ）、H2SO4 （3.０ｇ）およびトリ
フルオロ酢酸（１５０ｍl ）が混合している液を室温に
て５日間攪拌した。得られた混合物を温水５００ｍl へ
注入し、４５分間攪拌した。黄色沈でん物（２3.３２
ｇ）を濾過により集めた。沈でん物を水とメタノールで
洗い、次いで塩化メチレン−エーテル中で磨砕するとオ
フホワイトの固体（１1.５６ｇ、収率４３％）が得られ
た：m.p.１９５〜１９７℃； 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 4.14 (s, 2H), 8.12 ( 広いs, 1H), 8.33 (s, 2H). 実施例９ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−アミノカルボ
ニルピペラジン(IV) −２０℃にてＤＭＦ２００ｍl に２−アミノカルボニル
ピペラジン（9.８３ｇ、７6.２ミリモル）およびトリエ
チルアミン（１0.７ｍl 、７６ミリモル）が溶解してい
る液へジ−tert−ブチルジカーボネート（１6.６ｇ、７
6.２ミリモル）を加えた。これを２時間攪拌し室温まで
加温した。次いで溶媒を減圧下に除去すると黄白色固体
（１9.８ｇ）が得られた。これを塩化メチレン−エーテ
ルで再結晶すると化合物 (IV) が白色固体（１5.６４
ｇ、収率８９％）として得られた；m.p.１０３−１０６
℃； 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.46 (s, 9H), 1.85-
2.00(m , 1H), 2.73-2.82 (m. 1H), 2.87-3.18 (m, 2
H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.01-4.1
0 (m, 1H), 5.54 ( 広い s, 1H), 6.70 ( 広い s, 1H). 実施例１０ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ホルミル−１
−ピペラジンアセトアミド (III) 無水ジメチルホルムアミド（２００ｍl ）に２−ブロモ
−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド
（Ｖ：２4.２ｇ、0.１０ミリモル）、無水炭酸ナトリウ
ム（１5.９ｇ、0.１５モル）、ヨウ化ナトリウム（0.１
０ｇ）および１−ピペラジンカルボキシアルデヒド（I
V：１0.３ｍl 、0.１０モル）が混合している液を８５
℃まで６時間加熱し、その後冷却し、吸引濾過しそして
減圧下に濃縮した。次いで残渣を熱５％メタノール−酢
酸エチルの少量に溶かした。雰囲気温度で２時間後、混
合物を吸引濾過し、濾液を再度一回濃縮すると灰色の固
体が得られ、これを酢酸エチルから再結晶した。式III
の化合物が白色固体として単離された（１7.９５ｇ、６
５％）。m.p. 139-140℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.50 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.25-7.03 (m, 3
H), 3.59-5.56 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.17 (s,
2H), 2.66-2.59 (m, 4H), 2.19 (s, 6H); 13C NMR (75
MHz, CDCl3) ppm 167.96, 160.96, 135.18, 133.67, 1
28.53, 127.55, 61.89, 54.28, 53.21; 45.69, 40.07,
18.83; IR (KBr) 3432, 3274, 2958, 1672, 1506, 144
6, 1436, 1148, 1020, 1008, 788 cm -1; MS m/z 計
算値 (C15H22N3O2) 276.1712, 実測値 276.1709. 分析 計算値 (C15H21N3O2)：C, 65.43; H, 7.69; N,
15.26. 実測値： C, 65.42; H, 7.76; N, 15.32. 実施例１１ ２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−ニトロ−２，６
−ジクロロフェニル）−４−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジンアセトアミド(III) （４−ニトロ−２，６−ジクロロフェニル）−２−ブロ
モアセトアミド（2.５７ｇ、7.８４ミリモル）、２−ア
ミノカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルピペラ
ジン（1.８０ｇ、7.８６ミリモル）および K2CO3（4.３
５ｇ）がＤＭＦ５０ｍl に混合した液を室温にて２４時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配
し、水性抽出物を酢酸エチルを用いて再抽出した。溶媒
を減圧下に除去後、集めた酢酸エチル抽出物から残渣2.
５９ｇが得られた。これを塩化メチレン−ヘキサンで再
結晶すると化合物III が白色固体（1.６７ｇ、収率４５
％）として得られた： m.p. >123℃( 分解); 1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.47-2.55 (m, 1
H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 4H), 3.50-3.5
6 (d, 1H), 3.83 （広い s, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H),
5.59( 広い s, 1H), 6.12 （広い s, 1H), 8.24 (s, 2
H), 9.40 ( 広い s, 1H), MS (FAB) m/z 476 (M+). 実施例１２ ２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノ−２，６
−ジクロロフェニル）−４−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジンアセトアミド(III) メタノール性４％チオフェン（0.２５ｍl ）および５％
パラジウム担持炭触媒（４５０mg）を含むメタノール３
０ｍl に２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−ニトロ
−２，６−ジクロロフェニル）−４−（tert−ブトキシ
カルボニル）−１−ピペラジンアセトアミド（1.０ｇ、
2.１ミリモル）が溶解している液を５０℃にて２５psi
にて３０分間パール（Parr) 装置を用いて水素添加し
た。冷却し触媒を濾去後、溶媒を濾液から減圧下に除去
すると化合物III が無定形固体（0.８８ｇ、収率９４
％）として得られた。 実施例１３ Ｎ−（４−ニトロ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
ホルミル−１−ピペラジンアセトアミド (III) ＤＭＦ２０ｍl にＮ−ホルミルピペラジン（0.４１ｍl
、4.０ミリモル）、（４−ニトロ−２，６−ジクロロ
フェニル）−２−ブロモアセトアミド（1.３１ｇ、4.０
ミリモル）および K2CO3（2.２ｇ）が混合している液を
室温にて１５分間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチル
と水の間に分配し、水性抽出物をブラインで希釈し、次
いで酢酸エチルで完全に酢酸エチルで抽出した。合わせ
た酢酸エチル抽出物から溶媒を減圧下に除去すると III
の生成物が残渣( 1.７９ｇ）として得られた： 1H NMR
(300 MHz, CDCl3)δ 2.73-2.78 (m, 2H), 2.85-2.97
(m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.68-3.7
2 (m, 1H), 8.30 (s, 2H), 9.14 （広い s, 1H). 実施例１４ Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
ホルミル−１−ピペラジンアセトアミド (III) Ｎ−（４−ニトロ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
ホルミル−１−ピペラジンアセトアミド（1.７９ｇ粗生
成物）の混合物を、４％メタノール性チオフェン（0.５
ｍl ）および５％パラジウム−炭素触媒（９００mg）含
有メタノール（５０ｍl ）に懸濁させた。これを５０℃
および２６psi にて３０分間パール装置を用いて水素添
加した。濾過し減圧下に溶媒除去後、濾液から粗製残渣
1.３８ｇが得られた。これを脱活性化シリカゲル（濃NH
4OH 3.４ｍl を含む塩化メチレン中のシリカゲル３００
ｇのスラリーから）中でフラッシュクロマトグラフィに
かけた。生成物を CH2Cl2:MeOH:NH4OH９8.８：1.０：0.
２で溶出すると化合物IIIがオフホワイト色の固体５９
０mgとして得られた。これを塩化メチレン−エーテル中
で磨砕すると白色固体（５２０mg、収率３９％）が得ら
れた： m.p. >220℃（分解）。 実施例１５ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンア
セトアミド二塩酸塩水和物（II) Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ホルミル−１
−ピペラジンアセトアミド（１7.７０ｇ、６4.０ミリモ
ル）を窒素下にメタノール（５００ｍl ）および１Ｎ
HCl （１３０ｍl ）の混液に溶かした。混液を７時間還
流後、これを冷却し、濃縮しそして酢酸エチルと水の間
に分配した。次いで水相を有機相から分離し、蒸発乾固
した。標題化合物２1.００ｇ（９８％）が白色固体とし
て単離した、m.p.185 〜195 ℃（密閉試験管）；1H NMR
(300 MHz, D2O) δ 7.11-7.01(m, 3H), 4.31 (s, 2H),
3.65-3.62 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 4H), 2.04 (s, 6
H); 13C NMR (75 MHz, D2O) ppm 168.55, 140.74, 13
6.95, 133.37, 133.19, 61.89, 54.16, 45.56, 22.24;
IR (KBr) 3440, 2958, 1690, 1532, 1472, 1442,1386,
1308, 1240, 964, 770 cm-1; MS m/z 計算値 (C14H22
N3O) 248.1763,実測値 248.1763. 分析 計算値 (C14H21N3Oo2.0HClo0.8H2O):C, 50.20;
H, 7.41; N, 12.55; H2O, 4.38. 実測値： C, 50.19; H, 7.26; N, 12.22; H2O, 2.6
0. 実施例１６ エチル４−〔〔〔（２，６−ジメチルフェニル）アミ
ノ〕カルボニル〕メチル〕−２−ピペラジンカルボキシ
レート二塩酸塩水和物 (II) 無水ジメチルホルムアミド（２００ｍl ）に２−ブロ
モ、クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセト
アミド（１5.３ｇ、0.０６３ミリモル）、無水炭酸ナト
リウム（6.７０ｇ、0.０６３ミリモル）、ヨウ化ナトリ
ウム（0.９５ｇ）および２−ピペラジン酢酸エチル
* （１0.０ｇ、0.０６３ミリモル）が混合した液を６時
間１００℃まで加熱し、その後これを冷却しそして減圧
下に濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルと水の間に分配
し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして
濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィ（無水酢酸エチル続いて１０％メタノール−酢酸エチ
ル溶液で勾配溶出）により精製すると式IIの化合物１1.
６０ｇ（５７％）が褐色油状物として得られ、これは直
接使用するのに十分な程純粋であり、さらに副産物とし
てエチル１，４−〔ビス〔〔（２，６−ジメチルフェニ
ル）アミノ〕カルボニル〕メチル〕−２−ピペラジンカ
ルボキシレート5.１５ｇ（１６％）が得られた。化合物
(II)の少量を特性決定の目的でエーテル性塩化水素を用
いてその二塩酸塩へ転化した。オフホワイトの固体が単
離された、m.p. 149-159℃ (185 ℃分離、 pt., 密閉試
験管）； 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.15 (br m, 1
H), 9.77 (s, 1H), 7.06 (s, 3H), 4.54-4.51 (m, 1H),
4.21 (q,Ｊ=7.1 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.56-3.52
(m, 1H), 3.40-3.02 (一連のm, 5H), 2.13 (s, 6H), 1.
21 (t,Ｊ=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) pp
m, 166.15, 165.67, 135.29, 134.61, 127.78, 126.76,
62.40, 58.51, 53.80, 50.42, 48.30, 41.39, 18.32, 1
3.92; IR (KBr) 3432,2982, 2924, 2828, 2732, 2476,
1748, 1668, 1506, 1472, 1444, 1376, 1296,1274, 122
0, 1098, 774 cm-1; MS m/z 計算値 (C17H26N3O3) 32
0.1974, 実測値320.1982. 分析 計算値 (C17H25N3O3 o2.0HClo0.1H2Oo0.2Et2O):C,
52.28; H, 7.20; N, 10.28; H2O, 0.44. 実測値： C, 52.46; H, 7.58; N, 10.34; H2O, 5.52.* ２−ピペラジンカルボキサミドに対して使用したのと
同じ手法 フェルダー、イー．(Felder, E.)；マッフェイ、エス.
(Maffei, S.);ピエトラ、エス (Pietra, S.);ピトレ
ー、ディ. (Pitre, D.) Helv. Chim. Acta. 1960, 43, 888 実施例１7 ３−アミノカルボニル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 (I
I) 無水ジメチルホルムアミド（２００ｍl ）に２−ブロ
モ、クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセト
アミド（9.３７ｇ、３8.７１ミリモル）、無水炭酸ナト
リウム（4.１０ｇ、３8.７１ミリモル）、ヨウ化ナトリ
ウム（0.５８ｇ）および２−ピペラジンカルボキサミド
* （5.０ｇ、３8.７１ミリモル）が混合している液を６
時間１００℃まで加熱し、その後これを冷却し減圧下に
濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、
有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮
した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
（無水酢酸エチル続いて１０％メタノール−酢酸エチル
で勾配溶出）により精製すると、式IIの化合物4.２５ｇ
（３８％）がオフホワイト泡状物として得られ２−（ア
ミノカルボニル）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，６−ジメチル
フェニル）−１，４−ピペラジンジアセトアミド3.１５
ｇ（１８％）が副産物として得られた。標題化合物の少
量を、特性決定のためにメタノール性塩化水素を用いて
その二塩酸塩へ転化した。オフホワイトの固体が単離さ
れた、m.p. 185-222℃ (分解、密閉した試験管）； 1H
NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.17 (s, 1H), 10.80-10.2
0 および9.80-9.60 (2br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.08 (s, 3H), 4.29-4.22(m, 1H), 4.16 (br
s, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.4
4 -3.31 (m, 4H), 2.17 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, D
MSO-d6) ppm 167.75, 165.24, 136.83, 135.78, 129.4
7, 128.57, 58.49, 55.13, 52.22, 49.60, 20.01; IR
(KBr) 3406, 3168, 3016, 2698, 2466, 1694, 1538, 14
72, 1442, 1398, 774cm-1; MS m/z 計算値 (C15H23N4
O2) 291.1821, 実測値 291.1815. 分析 計算値 (C15H22N4O2 o2.0HClo0o2.6H2O):C, 43.9
3; H, 7.18; N, 13.66; H2O, 11.42. 実測値： C, 42.43; H, 6.15; N, 12.82; H2O, 10.6.* フェルダー、イー；マフェイ、エス; ピエトラ、エ
ス; ピトリー、ディ.Helv. Chim. Acta . 1960, 43, 888. 実施例１８ ２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノ−２，６
−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドト
リフルオロアセテート(II) トリフルオロ酢酸（１０ｍl ）に２−（アミノカルボニ
ル）−Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）
−４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジン
アセトアミド（0.８８ｇ、2.０ミリモル）が溶解してい
る液を室温にて２０分間室温にて攪拌し、次いで溶媒を
減圧下に除去すると粘稠油状物（2.３４ｇ、収率１００
％）がいくつかの残留トリフルオロ酢酸を含む（トリ）
−トリフルオロ酢酸塩として得られた。 実施例１９ Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジンアセトアミド(II) １Ｎ HCl（２０ｍl ）にＮ−（４−アミノ−２，６−ジ
クロロフェニル）−４−ホルミル−１−ピペラジンアセ
トアミド（４７０mg、1.４２ミリモル）が溶解している
液を４５分間還流し、水性 HClをｎ−プロパノールとと
もに共沸除去した。残留（６１０mg）をメタノール−塩
化メチレン中で再結晶するとオフホワイト固体５０５mg
が得られた。この物質をメタノールに溶かし、濃 NH4OH
で塩基性化した。減圧下に溶媒を除去後、残渣をメタノ
ールに溶かし濾過した。溶媒除去後に濾液から無定形残
渣（３７０mg、収率８６％）としてIIが得られた。 式Ｉの生成物の合成 実施例２０ ３−アミノカルボニル−４−〔（４，５−ジフェニル−
２−オキサゾリル）メチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチル
フェニル）−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和
物（Ｉ） 無水ジメチルホルムアミド（３０ｍl ）に３−アミノカ
ルボニル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピ
ペラジンアセトアミド（0.５０ｇ、1.７２ミリモル）、
無水炭酸ナトリウム（0.１８ｇ、1.７２ミリモル）、ヨ
ウ化ナトリウム（２６mg）および２−ブロモメチル−
４，５−ジフェニルオキサゾール（0.５４ｇ、1.７２ミ
リモル）が混合している液を３時間１００℃まで加熱
し、その後これを冷却し減圧下に濃縮した。次いで残渣
を酢酸エチルに吸収し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
びブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発に続いて、
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（無水酢
酸エチル次いで１０％メタノール−酢酸エチルで勾配溶
出）により精製し、エーテル性塩化水素で塩形成後式Ｉ
の化合物0.６２ｇ（５５％）が桃−黄褐色固体として得
られた、m.p. 138-176℃(185℃分解、pt., 密閉試験
管); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.37 (s, 1H), 8.
01 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.64-7.59 (m, 4H),
7.51-7.36 (m, 6H), 7.10 (s, 3H), 5.80-4.40 (br s,
3H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.
65-3.62 (m, 1H), 3.51-3.27 (一連の m, 4H), 3.18-
3.08 (m, 1H), 2.18 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO
-d6) ppm 171.38, 164.43, 160.35,147.31, 136.77, 1
36.29, 135.57, 133.46, 130.88, 130.72, 130.44, 13
0.09,129.91, 129.52, 129.19, 128.66, 128.35, 66.6
5, 58.03, 54.29, 52.64, 51.47, 19.92, 16.91; IR
(KBr) 3402, 3176, 3022, 2558, 1694, 1602, 1540, 15
08, 1474, 1444, 1410, 1378, 1224, 1158, 840, 774,
582 cm-1; MS m/z 計算値 (C31H34N5O3 524.2662),
実測値 524.2645. 分析 計算値 (C31H33N5O3 o2.0HClo0.35Et20o1.8H2O):
C, 59.42; H, 6.48;N, 10.69; H2O, 4.95. 実測値：
C, 59.74; H, 5.94; N, 10.89; H2O, 5.5. 実施例２１ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔４，５−ジ
フェニル−２−オキサゾリル〕−１−ピペラジンアセト
アミド二塩酸塩（Ｉ） ２−クロロ−４，５−ジフェニルオキサゾール* （1.５
２ｇ、5.９７ミリモル）、無水炭酸ナトリウム（1.８９
ｇ、１7.９１ミリモル）およびＮ−（２，６−ジメチル
フェニル）−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和
物（2.０ｇ、5.９７ミリモル）がキシレン／無水ジメチ
ルホルムアミド（２５ｍl ／１０ｍl ）に混合した液を
６時間窒素下に加熱還流し、その後これを冷却しそして
減圧下に濃縮した。次いで残渣を酢酸エチルに吸収さ
せ、ブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発後、残渣
をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィ（５０％
酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にかけ、やや不純の白色
固体を得、これを酢酸エチルから再結晶した。メタノー
ル性塩化水素で塩形成すると式Ｉの化合物1.２７ｇ（４
０％）が白色固体として得られた、m.p. 190-209℃( 分
解、密閉試験管) ；1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.9
4 (m, 0.5H), 10.46 ( s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.
50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 6H), 7.09 (s, 3H),
4.41 (s, 2H),4.18 (m, 2H), 3.63-3.50 (2m, 6H), 2.1
8 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ppm 162.62,
158.63, 139.57, 135.08, 134.40, 133.83, 132.17, 1
28.85,128.62, 128.30, 127.92, 127.83, 127.51, 126.
98, 125.42, 56.11, 50.55, 42.44, 18.23; IR (KBr)
3422, 3182, 3022, 2562, 1690, 1602, 1592, 1540, 14
74, 1444, 1404, 1348, 1288, 1238, 960, 766, 694 cm
-1; MS (DCI) m/z 467. 分析 計算値 (C29H30N4O2 o1.7HClo0.3H2O):C, 65.23;
H, 6.10; N, 10.49; Cl, 11.26; H2O, 1.01; 実測値： C, 65.28; H, 6.10; N, 10.34; Cl, 0.00
; H2O, 1.24. ゴムパー、R. (Gompper, R.); エッフェンベルガー、エ
フ(Effenberger,F.) Chem. Ber. 1959, 92, 1928. 実施例２２ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔２−（４，
５−ジフェニル−２−オキサゾリル〕エチル〕−１−ピ
ペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物（Ｉ） 無水テトラヒドロフラン（１５０ｍl ）にエチル４，５
−ジフェニル−２−オキサゾールアセテート（ＣＡ：９
５６９６３、１９７４年１０月２９日）が溶解している
冷却（−１０℃）溶液へ水素化アルミニウムリチウム
（0.３７ｇ、9.７６ミリモル）を加えた。0.５時間後、
さらに追加のＬＡＨ0.５当量（0.３７ｇ）を加え、混合
物を−１０℃でさらに３時間攪拌後、これを１Ｎ HClで
急冷した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ H
Cl、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し
た。乾燥および溶媒蒸発後、残渣を乾燥ジクロロメタン
（１０ｍl ）に吸収し、０℃にてトリエチルアミン（0.
４７ｍl 、3.３９ミリモル）および塩化メタンスルホニ
ル（0.２６ｍl 、3.３９ミリモル）で処理した。０℃に
て0.５時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、その後
乾燥しそして溶媒を濃縮した。メシレートを前記した標
準的アルキル化条件下にＮ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物（1.
１４ｇ、3.３９ミリモル）で処理した。式Ｉの化合物0.
２４ｇ（１２％）を淡黄色固体として単離した、m.p. 1
93-203℃( 密閉した試験管) ；1H NMR (300 MHz, D2O/D
MSO-d6) δ 10.16 (br s, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.
45-7.30 (m, 6H), 7.05 (s, 3H), 4.26 (br s, 2H), 3.
68-3.43 (2m, 10H), 2.13 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz,
D2O/DMSO-d6) ppm 167.51, 160.63, 147.14, 136.72,
135.61, 134.35, 132.36, 130.78, 130.40, 130.29, 1
29.38, 128.97, 128.91, 127.74, 59.11, 53.83, 51.3
3, 50.67, 24.04, 19.01; IR (KBr) 3422, 3178, 297
4, 2394, 1684, 1538, 1502, 1474, 1444, 1378, 1286,
962, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 495. 分析 計算値 (C31H34N4O2 o2.OHClo1.7H2Oo 0.1Et2O):
Ｃ， ６２．２８； Ｈ， ６．７３； Ｎ， ９．
２５； Ｈ２Ｏ， ５．０６． 実測値： C, 62.51; H, 6.48; N, 8.99; H2O, 5.12. 実施例２３ ４−〔〔４，５−ビス（４−エチルフェニル）−２−イ
ミダゾリル〕メチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジンアセトアミド三塩酸塩水和物およ
び４−〔〔４，５−ビス（４−エチルフェニル）−２−
オキサゾリル〕メチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 （方法Ａ）：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ；0.８１ｇ、3.９２ミリモル）を、無水ジメチ
ルホルムアミド（２５ｍl ）に４−〔〔〔（２，６−ジ
メチルフェニル）アミノ〕カルボニル〕メチル〕−１−
ピペラジン酢酸（1.０ｇ、3.２７ミリモル）、２−ヒド
ロキシ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エタノン
（IX: 0.８８ｇ、3.２７ミリモル）およびジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ：４０mg）が混合し迅速に攪拌し
た液へ一度に添加した。雰囲気温度で２時間後、ＤＣＣ
およびＤＭＡＰの追加当量を添加した。混合物をさらに
２２時間室温で攪拌し、次いでこれを７０℃まで６時間
加熱した。冷却すると、混合物を酢酸エチルで希釈し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾
燥しそして濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィ（５０％酢酸エチル−ヘキサン溶液次いで
酢酸エチルで勾配溶出）にかけることにより精製すると
ベンゾインエステル(VI)0.５０ｇがオフホワイト固体と
して得られた。エステルを氷酢酸（１５ｍl ）に吸収さ
せ、固体酢酸アンモニウム（0.１７ｇ）を添加した。0.
５時間還流後、追加の酢酸アンモニウム（0.１７ｇ）を
加え、混合物をさらに２時間加熱し、次いでこれを冷却
し減圧下にに濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィ（無水酢酸エチル続いて１０％メタノー
ル−酢酸エチルで勾配溶出）にかけて精製すると、 HCl
メタノール溶液で酸性化後にオキサゾール生成物0.１４
ｇ（3.８％、二段階）が黄褐色固体として得られ、そし
てイミダゾール生成物0.１５ｇ（3.９％、二段階）がオ
フ−ホワイト色固体として得られた。
【００２２】式Ｉのオキサゾールに対し：m.p. 223-227
℃( 分解、密閉した試験管) ；1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 10.10 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.34-7.26
(m,4H), 7.10 (s, 3H), 4.25 (br s, 2H), 4.13 (br
s, 2H), 3.60-2.8 (br m, 7H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.
16 (s, 6H), 1.21 (t,Ｊ=7.6 Hz, 6H); 13C NMR (75MH
z, DMSO-d6) ppm 164.57, 157.96, 147.63, 146.83, 1
45.76, 136.79, 136.03, 135.54, 130.70, 130.11, 12
9.82, 129.53, 129.07, 128.68, 128.38, 127.24, 57.8
1, 53.14, 51.98, 49.95, 29.70, 29.66, 19.91, 17.0
9, 17.00; IR (KBr) 3430, 2964, 2930, 2872, 1684,
1538, 1522, 1444, 1060, 966, 836 cm-1; MS m/z 計
算値 (C34H41N4O2) 537.3229, 実測値 537.3223。式
Ｉのイミダゾールに対し：m.p. 208-215℃( 分解、密閉
した試験管) ；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28
(s, 1H), 7.44 (d,Ｊ=8.2 Hz, 4H), 7.32 (d,Ｊ=8.3 H
z, 4H), 7.10 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (s, 2H),
3.85 (br s, 12H), 3.53 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2
H), 3.15 (br s, 2H), 2.65 (q, Ｊ=7.6 Hz, 4H); 2.17
(s, 6H), 1.20 (t,Ｊ=7.5 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz,
DMSO-d6)ppm 164.46, 146.98, 136.74, 135.48, 130.
16, 129.90, 129.57, 128.74, 126.51, 57.58, 53.04,
51.64, 50.36, 29.64, 19.89, 17.01; IR (KBr) 3422,
2964, 2932, 2544, 1688, 1640, 1532, 1444, 1416, 1
384, 836, 770 cm -1; MSm/z 計算値 (C34H42N5O) 5
36.3389, 実測値 536.3391. 実施例２４ ４−〔〔４，５−ビス（４−エチルフェニル）−２−イ
ミダゾリル〕メチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジンアセトアミド三塩酸塩水和物およ
び４−〔〔４，５−ビス（４−エチルフェニル）−２−
オキサゾリル〕メチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水和物 （方法Ｂ）：無水ジクロロメタン（２０ｍl ）に塩化ブ
ロモアセチル（2.００ｍl 、２4.２ミリモル）が溶解し
た液を、無水ジクロロメタン（１８０ｍl ）に２−ヒド
ロキシ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エタノン
（IX: 6.５ｇ、２4.２ミリモル）およびＮ−メチルモル
ホリン（ＮＭＭ：2.７ｍl 、２4.２ミリモル）が混合し
ている冷却（０℃）液へ滴加した。混合物を０℃で１時
間そして雰囲気温度で２時間攪拌し、次いで追加の２−
ヒドロキシ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エタ
ノン（0.５ｍl ）およびＮＭＭ（0.６ｍl ）を添加し、
完了を促進した。１時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液、１Ｎ HClおよびブラインで洗浄した。乾燥お
よび溶媒蒸発後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィ（１０％酢酸エチル−ヘキサン続いて２５％酢
酸エチル−ヘキサンで勾配溶出）にかけてブロモアセト
キシ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エタノン6.
１０ｇ（６５％）が淡黄色油状物として得られ、これは
直接続いて処理された。ブロモアセトキシ−１，２−ジ
−（４−エチルフェニル）エタノンの一部（3.１５ｇ、
8.０９ミリモル）を、無水アセトニトリル（１２０ｍl
）中の無水炭酸ナトリウム（0.８６ｇ、8.０９ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（0.１２ｇ）およびＮ−（２，
６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
（2.０ｇ、8.０９ミリモル）で処理し、得られた混合物
を５時間８０℃まで加熱し、その後これを冷却しそして
減圧下に濃縮した。無水酢酸エチルを用いてシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製すると、
２−オキソ−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エチ
ル４−〔〔〔（２，６−ジメチルフェニル）アミノ〕カ
ルボニル〕−メチル〕−１−ピペラジンアセテート3.４
０ｇ（７６％）が淡黄色泡状物が得られた。２−オキソ
−１，２−ジ−（４−エチルフェニル）エチル４−
〔〔〔（２，６−ジメチルフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕−メチル〕−１−ピペラジンアセテート（2.５０
ｇ、4.５０ミリモル）の一部を氷酢酸（７５ｍl ）に溶
かしそして酢酸アンモニウム（1.６５ｇ、２2.５ミリモ
ル）を添加した。混合物を６時間窒素下に穏やかに還流
し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチルと１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液の間に分配し（塩基性まで）そ
して有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥および濃
縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
（酢酸エチル続いて１０％メタノール−酢酸エチルで勾
配溶出）により精製すると、エーテル性塩化水素で塩形
成後オキサゾール生成物Ｉ 0.6１ｇ（２２％）が白色固
体としてイミダゾール生成物Ｉ 0.８５ｇ（３０％）が
白色固体として得られた。
【００２３】オキサゾールについて：m.p. 134-156℃(
密閉した試験管) ；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.
43 (s, 1H), 7.44 (d,Ｊ=7.9 Hz, 4H), 7.28 (d,Ｊ=8.0
Hz,4H), 7.06 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (s, 2H),
3.52-2.90 ( 一連のm, 8H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.14
(s, 6H), 1.17 (t, Ｊ=7.5 Hz, 6H), 13C NMR (75MHz,
DMSO d6/D2O) ppm 162.51, 145.97 142.13, 135.18,
132.39, 128.45, 128.01, 127.94, 127.71, 123.86, 5
5.97, 51.84, 50.05, 48.46, 27.73, 17.47,14.85; IR
(KBr) 3422, 3176, 2964, 2932, 2354, 1688, 1538, 1
522, 1498,1474, 1456, 1444, 1414, 1374, 1298, 106
0, 964, 836, 772 cm-1; MS (DCI) m/z 537. 分析 計算値 (C34H40N4O2 o1.6HClo0.5H2O):C, 67.61;
H, 7.11; N, 9.28; Cl, 9.39; H2O, 1.49; 実測値： C, 67.59; H, 7.03; N, 9.11; Cl, 9.35;
H2O, 1.68. イミダゾールについて：m.p. 185-195℃( 密閉した試験
管) ；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H),
7.50 (d,Ｊ=7.9 Hz, 4H), 7.29 (d,Ｊ=8.3 Hz,2H), 7.2
4 (d,Ｊ=8.3 Hz, 2H), 4.32-4.30 (m, 4H), 3.58-3.07
(一連の m, 8H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.15 (s, 6H),
1.17 (t,Ｊ=7.5 Hz, 6H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6/D2
O) ppm 163.09, 157.00, 146.08, 145.59, 144.60, 13
5.16, 133.88, 132.72, 128.27, 128.09, 127.91, 127.
54, 127.35, 126.43, 124.96, 56.32, 51.75, 51.07, 4
8.55, 27.81, 27.77, 17.63, 15.02; IR (KBr) 3422,
3176, 2966, 2932, 2872, 2560, 1690, 1636, 1530, 14
96, 1456, 1416, 1374, 1304, 1240, 836, 772 cm -1; 分析 計算値 (C34H41N5Oo2.3HClo0.6H2O):C, 64.78;
H, 7.12; N, 11.11; Cl, 12.94; 実測値： C, 64.48; H, 7.03; N, 10.83; Cl, 13.0
5. 実施例２５ ２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノ−２，６
−ジクロロフェニル）−４−〔（４，５−ジフェニルオ
キサゾリル）メチル〕−１−ピペラジンアセトアミド
（Ｉ） ＤＭＦ２０ｍl に２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１−ピペラジ
ンアセトアミド三弗化酢酸塩（1.３８ｇ、2.０ミリモ
ル）、４，５−ジフェニル−２−ブロモメチルオキサゾ
ール（７２％純度、８７５mg、2.０ミリモル）および K
2CO3（4.０ｇ）が混合している液を、室温にて１５分間
攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル−ヘキサンおよ
び水の間に分配し、有機抽出液を乾燥し、溶媒を減圧下
に除去すると粗製残渣1.２７ｇが得られた。この物質に
不溶性化シリカゲル（濃 NH4OH 3.４ｍl を含む塩化メ
チレン中シリカゲル３００ｇのスラリーから）のフラッ
シュクロマトグラフィを行なった。生成物をCH2Cl2:MeO
H:NH4OH ９7.４：2.０：0.６で溶出すると、残渣９７０
mgが得られ、これをメタノール−エーテル中で磨砕する
と白色固体（６３８mg、５５％収率）が得られた：m.p.
137-139℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-3.27
(m, 7H), 3.32 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.67 (s, 2
H), 6.64 (s, 2H), 7.28 (s, 2H); 7.40-7.49 (m, 6H),
7.55-7.63 (m, 4H), 9.44 (s, 1H), MS(FAB) m/z 579
(M +)); 分析 計算値 (C29H28N6O3Cl2 oH2O):C, 58.30; H, 5.0
6; N, 14.07; 実測値： C, 58.06; H, 4.92; N, 13.87. 実施例２６ Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
〔（４，５−ジフェニルオキサゾリル）メチル〕−１−
ピペラジンアセトアミド ＤＭＦ２０ｍl にＮ−（４−アミノ−２，６−ジクロロ
フェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド（３７０m
g、1.２２ミリモル）、４，５−ジフェニル−２−ブロ
モメチルオキサゾール（７２％、５３０mg、1.２２ミリ
モル）および K2CO3（７００mg）が混合している液を室
温で１５分間攪拌し、次いで酢酸エチルと水の間に分配
した。酢酸エチル抽出物を乾燥しそして溶媒を減圧除去
すると粗製残渣９００mgが得られた。これを塩化メチレ
ン−エーテル中で再結晶すると白色固体（３１２mg、収
率４８％）が得られた； m.p. >203℃( 分解) ；1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.65 (m, 8H), 3.05 (s,
2H), 3.75 (s, 2H), 5.63-5.64 (s, 2H), 6.60 (s, 2
H), 7.34-7.47 (m, 6H), 7.52-7.58 (m, 4H), 9.14 (s,
1H); MS (DCI) m/z 536 (M + ); 分析 計算値 (C28H27N5O2Cl2 o0.25H2O):C, 62.17; H,
5.12; N, 12.95, 実測値： C, 62.13; H, 5.05; N, 12.89. 前述の手法の適切な変更により他の式Ｉの生成物が得ら
れる結果となる。これらの変更は当業者にとって良く知
られたものであろう。この方法で製造されるさらに幾つ
かの式Ｉの化合物を以下に説明する。 実施例２７ ２−アミノカルボニル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−４−〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリ
ル）メチル〕−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩水
和物（Ｉ） 得られた0.７８ｇ（５５％）、淡黄色結晶性固体、m.p.
166-176℃（密閉した試験管) ；1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6) δ 9.94 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H),7.81 (br
s, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 7.51-7.36 (m, 6H), 7.0
8 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.87 (m, 2
H), 3.54-3.21 (3m, 5H), 2.15 (s, 6H); 13C NMR (75
MHz, DMSO-d6) ppm 174.59, 169.63, 161.45, 147.06,
137.01,136.56, 136.14, 133.55, 130.75, 130.43, 13
0.01, 129.38, 129.14, 128.26,67.60, 60.59, 56.53,
55.14, 53.11, 52.84, 19.87; IR (KBr) 3414, 3020,
2466, 1688, 1504, 1476, 1444, 1378, 1072, 1026, 96
4, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 524. 分析 計算値: (C31H33N5O3 o 2.0HClo1.0H2Oo0.3Et2O):
C, 60.73; H, 6.33; N, 11.00; H2O, 2.83. 実測値： C, 60.41; H, 5.93; N, 11.08; H2O, 2.5
7. 実施例２８ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔（４，５−
ジフェニル−２−チアゾリル）メチル〕−１−ピペラジ
ンアセトアミド二塩酸塩水和物（Ｉ） 得られた0.８０ｇ（５８％）、オフ−ホワイト固体、m.
p. 149-166℃( 分解、ｐt. 195℃、密閉した試験管) ；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.47-
7.44 (m, 2H), 7.39-7.37(m, 3H), 7.35-7.29 (m, 5
H), 7.07 (s, 3H),4.47 (br s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.
60 (br s, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.16(s, 6H); 13
C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 163.22, 161.95, 14
9.24, 135.19, 134.60, 133.51, 132.74, 130.59, 129.
12, 128.98, 128.84, 128.55, 128.46, 128.37, 127.9
2, 127.55, 56.39, 55.83, 50.70, 48.81, 17.64; IR
(KBr) 3422, 2966, 2362, 1684, 1538, 1498, 1474, 14
40, 760, 698 cm-1; MS m/z分析 計算値: (C30H33N4O
S): 497.2375, 実測値 497.2364. 分析 計算値: (C30H33N4OSo1.7HClo0.2H2O):C, 64.09;
H, 6.11; N, 9.97; H2O, 0.64; 実測値： C, 64.12; H, 6.07; N, 9.92; H2O, 0.6
0. 実施例２９ ４−〔（２− ベンゾイミダゾリル）メチル）〕−Ｎ−
（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセト
アミド三塩酸塩水和物（Ｉ） 得られた0.７８ｇ（５３％）、m.p. 200-230℃( 密閉し
た試験管) ；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s,
1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.07
(s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.52 (br m, 8
H); 3.11 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.16 (s, 6H); 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 162.43, 150.18, 13
5.19, 132.53, 130.37, 127.96, 127.68, 126.18, 113.
76, 55.97, 51.89, 51.07, 48.78, 17.57; IR (KBr) 3
422, 3176, 2966, 2856, 1688, 1622, 1538, 1474, 146
0, 1442, 1388, 1340, 1292, 990, 752, 622 cm-1; MS
m/z計算値 (C22H28N5O): 378.2294, 実測値 378.2290. 分析 計算値: (C22H27N5Oo2.5HClo0.7H2Oo0.14Et2O):
C, 55.12; H, 6.62; N, 14.25; H2O, 2.57; 実測値： C, 55.36; H, 6.44; N, 14.09; H2O, 2.3
4. 実施例３０ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔（４，５−
ジフェニル−２−イミダゾリル）メチル〕−１−ピペラ
ジンアセトアミド二塩酸塩水和物 得られた0.２６ｇ（３２％）、オフ−ホワイト固体、m.
p. 195-210℃( 分解、密閉した試験管) ；1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 7.52-7.51(m, 4H),
7.44-7.43 (m, 6H), 7.06 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.1
7 (s, 2H), 3.51 (m, 2H); 3.34 (m, 2H), 3.18 (m, 2
H), 2.86 (m, 2H), 2.14 (s, 6H); 13CNMR (75 MHz, DM
SO-d6/D2O) ppm 162.49, 142.59, 135.17, 132.62, 12
9.74, 129.13, 128.24, 128.08, 127.95, 127.62, 126.
65, 56.01, 51.79, 50.15, 48.50, 17.61; IR (KBr) 3
422, 3176, 2956, 2836, 2682, 2562, 1690, 1638, 160
2, 1538, 1476, 1444, 1368, 1284, 766, 696 cm-1; MS
m/z 計算値 (C3OH34N501): 480.2763, 実測値 480.2
753. 分析 計算値: (C30H33N5Oo2.1HClo0.8H2O):C, 63.15;
H, 6.48; N, 12.27; H2O, 2.53; 実測値： C, 63.30; H, 6.36; N, 12.26; H2O, 2.3
5. 実施例３１ ２，６−（ジメチルフェニル）−４−〔４，５−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル）メチ
ル〕−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩 得られた0.３１ｇ（９％）、白色固体、m.p. 229-235℃
( 分解、密閉した試験管) ；1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 4H), 7.07 (s,
3H), 7.05-6.96 (m, 4H), 4.43 (br s, 2H), 4.34 (br
s, 2H), 3.79 (s,3H); 3.77 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 4
H), 3.54-3.37 (m, 4H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR (75 MH
z, DMSO-d6) ppm 162.70, 159.83, 159.19, 154.72, 14
5.63, 135.08, 133.85, 133.59, 128.64, 128.31, 127.
80, 126.94, 123.82, 120.38, 114.50, 114.18, 55.91,
55.34, 55.21, 50.87, 49.60, 47.95, 18.23; IR (KB
r)3422, 3258, 3228, 2940, 2352, 1704, 1610, 1540,
1520, 1498, 1446, 1304,1248, 1176, 1022, 956, 826
cm-1; MS m/z 計算値 (C32H37N404):541.2815, 実測値
541.281. 前述の合成手段の変更により合成されたさらに別の式Ｉ
で表わされる化合物を第Ｉ表に示す。
【００２４】
【表１】第 Ｉ 表 式Ｉで表わされるさらに別の生成物
【００２５】
【化１７】 ──────────────────────────────── Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7=R8 n X mp(℃) ──────────────────────────────── 32 Me Me H H H H Ph 1 O 165-1701 33 Me Me H H H COOEt Ph 1 O 118-1121 34 Me Me H H H H p-F-Ph 1 O 189-1912 35 Me Me H H H H p-CF3-Ph 1 O 159-1612 36 Me Me H H H H m-CL-Ph 1 O 174-762 37 Me Me H H H H Ph 3 O 220-251 38 Me Me H H H H Ph 4 O 140-451 39 Me Me H H H H Ph 4 S 222-2241 40 Me Me H H -(CH2)- Ph 1 O 165-1701 414 Me Me H H O(H) H(O) Ph 1 O 75-953 42 Cl Cl NH2 H H CONH2 Ph 1 O 206-81 43 H H H H H H Ph 1 O 161-652 44 H H Cl H H H Ph 1 O 176-1742 45 H H F H H H Ph 1 O 171-752 46 H H OMe H H H Ph 1 O 166-1702 47 H H Me H H H Ph 1 O 164-1652 48 Cl Cl H H H H Ph 1 O 176-1792 ──────────────────────────────── ＊1 HCl 塩2 マレイン酸塩3 遊離塩基4 （２：１）２−オキソおよび３−オキソピペラジン
誘導化生成物の混合物本発明のさらに詳細な記載 幾つかの別の化合物が作られ試験されそして上述したよ
うにこれらを有用な抗虚血剤としうる薬理学的輪郭を有
することが見出された。これらの化合物は以下の実施例
および第II表においてさらに十分記載されそして前述の
合成方法の適切な変更により製造された。
【００２６】キラル合成手法はまた式Ｉで表わされる特
定の立体異性体の１つのエナンチオマーを提供すること
を開発した。手法を反応式III に示す。この合成により
ピペラジン環にキラル中心を有する式Ｉの化合物が得ら
れる。この反応式の利用によりこの系列の好ましい化合
物に対する１つのエナンチオマーを単離する結果とな
る：Ｒ−（＋）−およびＳ−（−）−２−（アミノカル
ボニル）−４−〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾ
リル）メチル〕−Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロ
フェニル）−１−ピペラジンアセトアミド。両方のエナ
ンチオマーとも神経保護性であるが、Ｓ−（−）−エナ
ンチオマーはＲ−（＋）−エナンチオマーの約３０倍の
活性を有していた。
【００２７】
【化１８】 特定ピペラジン出発物質の１つのエナンチオマーの製造
を反応式IVに示す。
【００２８】
【化１９】 式Ｉのエナンチオマーピペラジン化合物のキラル合成 実施例４９ Ｒ−（＋）−ピペラジン−２−カルボキサミド（１０） A. エチルＮ，Ｎ’−ジ（フェニルメチル）−ピペラジ
ン−２−カルボキシレート（３） 機械的攪拌しながら４０℃にてトルエン（２４０ｍl ）
に１（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、７6.８
ｇ、0.２９６モル）が溶解している液へ、温度を８０℃
未満に保つようにしてトルエン７５ｍl に２（エチル
２，３−ジブロモプロピオネート、７1.０ｇ、0.２９６
モル）およびトリエチルアミン（８４ｍl、0.６０モ
ル）が溶解している液を滴加した。混合物を８０℃にて
2.５時間攪拌し、次いで冷却した。得られた混合物を濾
過し、濾液を水２００ｍl で分配した。有機抽出液を N
H2SO4 で乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去すると琥珀
色の油状物（３、１０５ｇ、１００％収率）が得られ
た。この物質を次の工程でそのまま使用し、したがって
分析は行なわなかった。 B. Ｌ−メンチル−Ｒ−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ジ（フェニ
ルメチル）ピペラジン−２−カルボキシレート塩酸塩−
水和物（４） トルエン１５０ｍl に３（９4.２５ｇ、0.２６４モ
ル）、Ｌ−メントール（５3.６ｇ、0.３４３モル）およ
び NaH（2.０ｇ、６０％鉱油分散液）が混合している液
を、必要に応じてトルエンを次第に添加しながら蒸留し
た。これを1.５時間続けた。次いで母液を２Ｎ HCl（１
７０ｍl ）およびジエチルエーテル（８００ｍl ）の混
液中で３０分間攪拌した。次いで得られた沈でん物を濾
過により集め、エーテル次いで１Ｎ HClで洗浄すると白
色固体（８3.０ｇ）が得られた。第二の群が一晩放置後
晶出した（１2.６ｇ）。母液へ0.２Ｎ HCl ８０ｍl を
加えながら第一の群をエタノール４００ｍl および0.２
Ｎ HCl ２４０ｍl 中で分別再結晶するとそれぞれの時
間さらに結晶化が行なわれた。６個の群をこの方法で集
めた。旋光度を用いて文献値と比較するために光学純度
を測定した。 ４： 最初の３個の群は主にＲ−異性体からなり、これ
を集めた。
【００２９】得られたもの：白色固体（４0.０ｇ、３０
％収率）； m.p. 152-167℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 0.56-0.59 (d, j=6.9 Hz, 3H), 0.74-0.76 (d,
j=6.9 Hz, 3H), 0.83-0.86 (d, j=6.3 Hz, 3H), 0.93-
1.04 (q, j=11.7 Hz, 3H), 1.31-1.43 (m, 2H), 1.57-
1.62 (m, 3H), 1.87-1.90 (d, j=11.7 Hz, 1H), 2.66-
2.72 (m, 2H), 3.03-3.24 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.7
0-3.82 (dd, j=14.4, 10.2 Hz, 2H), 4.43-4.48 (m, 2
H), 4.61-4.67 (dt, j=6.9, 3.6 Hz, 1H), 7.26-7.32
(m, 5H), 7.43 (s, 3H), 7.61 (s, 2H); 13C NMR (75 M
Hz, DMSO-d6)δ 15.45, 20.49, 21.80, 22.41, 25.44,
30.82, 33.53, 46.06, 46.42, 49.93, 50.77, 57.77, 5
8.57, 61.94, 75.10, 127.46, 128.32, 128.72, 128.8
3, 129.46, 131.50, 136.66, 168.69; IR (KBr): 173
0, 1275, 755, 700 cm-1; MS (DCI): m/z 449; [ α]
D20+18.73 (c=1.0, CHCl3); 分析 計算値 (C29H40N20
2・HCl・H2O): C, 69.23; H, 8.61; N, 5.57; 実測値:
C, 69.51; H, 8.57; N, 5.56． C. Ｌ−メンチル−Ｒ−（−）−ピペラジン−２−カル
ボキシレート二塩酸塩（６） エタノール２００ｍl に４（２1.８ｇ、0.０４３４モ
ル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（2.６ｇ）が混合している液
を１８時間４０〜５０psi にてパール装置中で水素添加
した。次いで触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。
この残渣へ１Ｎ HClエーテル溶液（２５ｍl ）をエタノ
ール５０ｍl と合わせて添加した。この混合物を激しく
３０分間攪拌し、次いで濾過により白色固体を集めた
（１2.７ｇ、８６％収率）； m.p. >225℃（分解）； 1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.67-0.70 (d, j=6.9 H
z, 3H), 0.84-0.88 (dd, j=5.7, 0.9 Hz, 6H), 1.03-1.
10 (m,2H), 1.38-1.45 (t, j=11.4 Hz, 2H), 1.61-1.65
(d, j=10.5 Hz, 2H), 1.78-1.89 (dsept, j=6.9, 2.7
Hz, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H), 3.19-3.50 (m, 6H), 3.6
5-3.71 (dd, j=9.9, 3.3 Hz, 1H), 4.58-4.63 (dd, j=
8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.67-4.76 (dt, j=6.6, 4.5 Hz, 1
H), 10.29 (br s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ 15.78, 20.73, 21.11, 21.83, 22.40, 25.26, 30.7
5, 33.49, 40.57,46.07, 51.89, 76.63, 164.56; IR
(KBr): 3600-2300, 1745, 1370, 1250 cm - 1; MS (DC
I): m/z 269; [α]D20-50.34 (c=1.1 H2O); 分析
計算値 (C15H 28N202・2.3 HCl): C, 51.15; H, 8.67;
N, 7.95; 実測値: C, 51.07; H, 8.70;N, 7.59． D. Ｒ−（＋）−ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩
（８） ６Ｈ HCl１００ｍl に６（１2.７ｇ、0.０３７２モル）
が溶解している液を６時間還流し、次いで冷却し、ジエ
チルエーテル２００ｍl を加えた。得られた混合物を３
０分間攪拌し、白色固体を濾過により集めた（6.５３
ｇ、８６％収率）; m.p. >255 ℃（分解）；1H NMR (30
0 MHz, D2O):δ 3.29-3.47 (m, 3H)、 3.59-3.71 (m, 2
H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H); 13C NM
R (75 MHz,D2O):δ 42.14, 42.48, 44.63, 56.00, 170.
18; IR (KBr): 3100-2400, 1760,1216, 926 cm -1 ; MS
(DCI): m/z 131; [α]D20+3.89 (c=1.2, 2 Ｎ HCl);
分析 計算値 (C5H10N202 ・2 HCl): C, 29.57; H, 5.9
6; N, 13.80; 実測値:C, 29.74; H, 5.94; N, 13.80. E. Ｒ−（＋）−ピペラジン−２−カルボキサミド（１
０） ３０％ NH3水（4.６ｍl 、0.０６９モル）を含むメタノ
ール２００ｍl に８（6.９８ｇ、0.０３４４モル）が溶
解している液を、ドュエックス (DOWEX)５０Ｗ−Ｘ８
２００メッシュ、Ｈ+ 型陽イオン交換樹脂（４２ｇ、９
２meq)を用いて２４時間還流した。樹脂を濾過により集
め、メタノール２００ｍl に再懸濁した。次いでこの懸
濁液を０℃まで冷却し、NH3 を泡状にして溶液へ通した
（9.５０ｇ、0.５６０モル）。次いでフラスコを密閉
し、室温で３日間攪拌した。次いで残渣を濾過により集
め、カラムに入れ、２Ｎ NH3水１５０ｍl で溶出した。
濾液および溶出液を合わせ、溶媒を減圧下に除き、残留
水分をｎ−プロパノールとともに共沸除去した。ついで
残渣をアンバーライトＣＧ−４００、２００メッシュヒ
ドロキシド型陰イオン交換樹脂において、１０を水で溶
出しそして未反応８を１Ｎ HClで溶出して精製した。溶
媒をｎ−プロパノールとともに共沸除去すると白色固体
（3.２３ｇ、７３収率）が得られた：m.p. 140-148℃；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.37-2.60 (m, 4H), 2.
69-2.75 (m, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H)、2.98-3.02 (m,
1H), 6.96 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H); IR (KBr):
3600-2700, 1680, 1600 cm-1; MS (DCI): m/z 130;
[ α]D20+27.27 (c=1.35, EtOH); 分析 計算値 (C5H
11N3O): C, 46.49; H, 8.58; N, 32.53; 実測値: C,
46.26; H, 8.59; N, 32.18. 実施例５０ （Ｓ）−（−）−ピペラジン−２−カルボキサミド（I
I） A. Ｌ−メンチル−Ｓ−（−）−Ｎ，Ｎ′−ジ（フェニ
ルメチル）ピペラジン−２−カルボキシレート二塩酸塩
（５） 実施例４９の工程Ｂ〜Ｅを、実施例４９の工程Ａの残留
物質を用いて繰り返した。
【００３０】残りの３つの群は主にＳ異性体からなり、
これらを最初の第二の群と一緒に合わせた。 得られたもの：白色固体（３6.０ｇ、２６％収率）；m.
p.１６５−１７１℃； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
0.65-0.67 (d, j=6.6 Hz, 3H), 0.84-0.86 (d,j=6.0 H
z, 6H), 0.93-1.18 (q, j=8.7 Hz, 3H), 1.41-1.45 (m,
2H), 1.60-1.64(d, j=10.5 Hz, 2H), 1.82-1.86 (m, 2
H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.98-3.26 (m,4H), 3.39-3.46
(m, 1H), 3.77-3.80 (m, 3H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.
65-4.68(m, 1H), 7.29-7.31 (m, 5H), 7.42 (s, 3H),
7.59-7.61 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 1
5.75, 20.56, 21.84, 22.60, 25.71, 30.80, 33.56, 4
6.15, 46.30, 49.11, 50.97, 57.49, 58.38, 62.17, 7
5.13, 127.54, 128.35, 128.70, 128.98, 129.52, 131.
66, 168.59; IR (KBr) 1735, 1200, 750, 700 cm-1;
[α]D20-104.45 (c=1.0, CHCl3); HRMS (FAB): m/z
計算値(C29H41N2O2): 449.3168; 実測値: 449.3183. B. Ｌ−メンチルＳ−（−）−ピペラジン−２−カルボ
キシレート二塩酸塩（７） 白色固体、m.p.２４９−２５１°（分解、密閉した試験
管）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 3
H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.65-3.6
0 (m, 1H), 3.51-3.21 （一連の m, 7H), 1.92-1.83
(m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.0
9-0.98 (m, 3H), 0.85 (t, J=6.6 Hz, 6H),0.69 (d, J=
6.9 Hz, 3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ 164.77, 7
6.50, 55.99, 51.93, 46.14, 40.77, 33.48, 30.75, 2
5.36, 22.66, 21.82, 20.62, 18.56,16.14, 15.78; IR
(KBr) 3440, 2956, 2872, 2742, 2696, 2588, 1744, 14
54,1388, 1370, 1354, 1282, 1066, 984, 964, 944, 93
2 cm-1; MS (DCI) m/z 269; [α]D20-56.08°(c=1.2,
2N HCl); 分析 計算値(C15H28N2O2 ・2HCl・0.6H
2O): C, 51.17. H, 8.93. N, 7.96. Cl, 20.14. H2O,
3.07. 実測値: C, 51.06; H, 8.68; N, 7.83; Cl, 20.
32. C. Ｓ−（−）−ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩
（９） 白色固体、8.６８ｇ（９４％）、m.p.２７４−２７６°
（分解、密閉した試験管）；1H NMR (300 MHz, D2O) δ
10.37 (v br m, 3H), 4.39 (dd, J=11.6, 3.8Hz, 1H),
3.65 (dd, J=13.3, 3.7 Hz, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H),
3.33-3.14 （一連の m, 3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-
d6)δ 166.54, 52.04, 41.11; IR (KBr) 3026, 2982, 2
806，1758, 1552, 1532, 1434, 1408, 1392, 1244, 121
6, 1098, 1056, 940, 926, 830, 636, 536 cm-1; MS (D
CI) m/z 131; [α]D20-3.17 °(c=1.0, 2N HCl); 分
析 計算値 C5H10N2O2・2HCl: C, 29.57. H, 5.96. N,
13.80. Cl, 34.92. 実測値: C, 29.60; H, 5.84; N,
13.71; Cl, 35.11. D. Ｓ−（−）−ピペラジン−２−カルボキサミド（１
１） 白色固体、3.１８ｇ（５９％）、m.p.１３８−１４１
°；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (br s, 1H),
7.00 (br s, 1H), 3.03 (dd, J=9.3, 3.1 Hz, 1H), 2.9
1-2.87 (m, 1H), 2.77-2.40 （一連の m, 7H), 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d 6)δ 174.24, 59.12, 49.42, 46.02,
45.28; IR (KBr) 3352, 3312, 3192, 2972, 2948, 291
0, 2830, 1678, 1616, 1414, 1310, 1138, 1120, 912,
842 cm-1;MS (DCI) m/z 130; [α]D20-21.73°(c=1.
8， EtOH); 分析 計算値 C5H11N3O:C, 46.50. H, 8.5
8. N, 32.53. 実測値: C, 46.13; H, 8.51; N, 32.15. 実施例５１ A. Ｒ−（−）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−２−ピペラジンカルボキサミド（XIV −エナンチ
オマー） 室温にてメタノール１５０ｍl に１０（実施例４９で製
造；7.４０ｇ、0.５７４モル）が溶解している液を、ジ
−tertブチルジカーボネート（１2.５ｇ、0.０５７４モ
ル）を次第に添加しながら１時間攪拌した。溶媒を減圧
除去し、残渣をシリカゲルプラグに通し、CH2Cl2：MeOH
９５：５〜８５：１５で溶出した。溶媒を減圧除去する
とｔ−ＢＯＣ誘導体が白色固体として得られた（１1.４
ｇ；８７％収率）；m.p.１２５−１３０°；1H NMR (DM
SO-d6): δ 1.39 (s, 9H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.84-
2.93 (m, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1
H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 7.27 (br
s, 1H), 7.47 (br s, 1H); IR (KBr): 34--, 1690, 16
50, 1370, 1270, 1150; MS (DCI) m/z 230; [α]D20-
19.40 (c=1.0, EtOH); 分析 計算値 (C10H19N3O3・0.2
5 H2O): C, 51.38; H,8.41; N,17.97; 実測値: C, 5
1.36; H, 8.11; N, 17.83. B. Ｓ−（＋）−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル）−２−ピペラジンカルボキサミド（XIV −エナンチ
オマー） 同様に、１１（実施例５０）のｔ−ＢＯＣ誘導体を製造
した。白色固体、4.５５ｇ（８９％）、m.p.１３４−１
３６°；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 7.27 (br s, 1
H), 7.12 (br s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1
H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.54-2.4
9 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6)
δ 172.82, 153.87, 78.81, 57.78, 46.37, 43.89, 28.
07; IR (KBr) 3366, 3252, 3002, 2990, 2976, 2940, 2
924, 2862, 1686,1646, 1406, 1368, 1270, 1222, 117
2, 1154, 890 cm-1; MS (DCI) m/z 230;[α]D20+22.88
°(c=1.2，EtOH);分析 計算値 (C10H19N3O3): C, 52.3
9. H, 8.35. N, 18.33. 実測値: C, 52.19; H, 8.27;
N, 18.25. 実施例５２ A. Ｒ−（＋）−２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−ニトロ−２，６−ジクロロフェニル）−４−（１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）−１−ピペラジンアセ
トアミド（III ） ＤＭＦ１００ｍl にＲ−（−）−エナンチオマー（実施
例５１−Ａで製造したXIV ：4.７ｇ、0.０２０５モ
ル）、Ｎ−（４−ニトロ−２，６−ジクロロフェニル）
−２−ブロモアセトアミド（6.８ｇ、0.０２０７モル）
およびトリエチルアミン（3.２ｍl 、0.０２３モル）が
溶解している液を室温にて４時間攪拌した。次いで溶液
を酢酸エチル９００ｍl へ添加し、濾過し、そして濾液
をpH５のビフタレート緩衝液0.５Ｍ（２×４００ｍl ）
次いで水（２×４００ｍl ）で分配した。有機抽出液を
Na2SO4で乾燥し溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2に溶
かし、シリカゲルプラグに通し、未反応出発ブロモアセ
トアミドをCH2Cl2で溶出し１５をCH2Cl2:MeOH ９０：１
０で溶出した。溶媒を減圧下に除去すると明黄褐色固体
（7.５０ｇ、７７％収率）が得られた；m.p.１１５−１
２０°；1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.47 (s, 9H),
2.50-2.60 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 5H), 3.56-3.61
(m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.05-4.10 (m, 1H), 5.8
0 (br s, 1H), 6.35(br s, 1H), 8.26 (s, 2H); IR (KB
r): 1700, 1675, 1535, 1345, 1250 cm-1;MS (DCI) m/
z 476; [α]D20+32.19 (c=1.0 ，CHCl3); キラル HPL
C:７８％ ee;分析 計算値 C18H23N5O6Cl2: C, 45.39;
H, 4.87; N, 14.70; 実測値: C, 45.27; H, 4.89; N,
14.53. B. Ｓ−（−）−２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−ニトロ−２，６−ジクロロフェニル）−４−（１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）−１−ピペラジン−ア
セトアミド（III ） 同様に、Ｓ−（−）−エナンチオマー化合物を実施例５
１−Ｂで得られたXIV中間体から製造した。
【００３１】淡黄色泡状物、8.２０ｇ（９０％）、m.p.
１０２−１０５°；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.
16 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1
H),3.69-3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 1(?)), 3.23-2.99
(m, 5H), 2.42-2.36 (m, 1H),1.39 (s, 9H); 13C NMR
(75 MHz, DMSO-d6) δ 172.08, 168.48, 153.55, 146.2
7, 139.24, 134.27, 123.57, 79.12, 64.23, 59.77, 5
8.32(?), 54.92, 50.20,45.56, 41.69, 28.01; IR (KB
r) 3268, 3096, 2978, 2934, 1698, 1538, 1482,1428,
1390, 1366, 1346, 1268, 1246, 1168, 1148, 1126, 81
2, 758, 742 cm-1; MS (DCI) m/z 476; [α]D20-23.09
°(c=1.6，EtOH);分析 計算値 C18H23Cl2N5O6・0.35 E
tOAc・0.08 CH3CN・0.11 CH2Cl2 ・0.10 H2O: C, 45.3
0. H, 5.11.N, 13.64. H2O, 0.35. 実測値: C, 44.9
5; H, 4.96; N, 13.44; H2O. 実施例５３ A. Ｒ−（＋）−２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−（１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）−１−ピペラジンアセ
トアミド（III ） メタノール１５０ｍl に実施例５２Ａの生成物（7.３５
ｇ、0.０１５４モル）、５％ Pt/C （3.２５ｇ）および
４％メタノール性チオフェン（1.５ｍl ）が混合してい
る液を５０℃および５０psi にて２時間パール装置中で
水素添加した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を減圧除去
すると白色固体（6.７３ｇ、９３％収率）が得られた；
m.p. >１３５（分解）; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ
1.40 (s, 9H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.89-3.32 (m, 6
H), 3.66-3.76 (m, 2H), 5.68 (s,2H), 6.65 (s, 2H),
7.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); IR (KB
r):3400-3300, 1700, 1670, 1370, 1260 cm-1; MS (DC
I): m/z 446; [α]D20+30.33(c=1.2 ，EtOH);分析 計
算値 (C18H25N5O4Cl2 ・0.5 H2O ・0.5 CH4O): C, 47.1
4; H, 5.99; N, 14.86; 実測値: C, 47.08; H, 5.53;
N, 14.77. B. Ｓ−（−）−２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−（１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）−１−ピペラジンアセ
トアミド（III ） 同様なやり方で、実施例５２Ｂの生成物に水素添加する
とオフ−ホワイト泡状物が得られた、7.０ｇ（９３
％）: m.p.１５５−１６０°；1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 9.47 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),
6.64 (s, 2H), 5.68(s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.26
-2.88 ( 一連のm, 6H), 2.32-2.26 (m, 1H),1.39 (s, 9
H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 172.22, 168.76, 1
53.53, 149.31, 133.88, 119.44, 112.47, 79.12, 64.8
4, 58.29, 50.23, 45.35, 28.02; IR(KBr) 3448, 3350,
2978, 2932, 1684, 1598, 1504, 1462, 1426, 1366, 1
270,1246, 1168, 1126, 802 cm-1; MS (DCI) m/z 446;
[α]D20-26.99° (c=0.95，EtOH);分析 計算値 (C18H
25Cl2N5O4 ・0.10 H2O): C, 48.25. H, 5.67. N, 15.6
3. H2O, 0.40. 実測値: C, 47.96; H, 5.57; N, 15.2
4; H2O. 実施例５４ A. Ｒ−（＋）−２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１−ピペラジ
ンアセトアミド三塩酸塩（II） メタノール２０ｍl および酢酸エチル８０ｍl に実施例
５３Ａで製造された保護されたアセトアミド中間体が溶
解した液を、１N HCl −エーテル２００ｍl と合わせ
た。得られた混合物を室温にて２時間攪拌し、溶媒を減
圧下に５０ｍl まで減らし、ジエチルエーテル５０ｍl
を加えた。得られた沈でん物を濾過により集めた。これ
をメタノール：アセトニトリル１：３で再結晶すると白
色固体（5.３ｇ、７９％収率）が得られた；m.p.１９０
−２１５（分解）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.9
0-2.95 (m, 1H), 3.10-3.47 (m, 7H), 3.62-3.64 (m, 1
H),6.84 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.24
(br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H); IR (KB
r): 3700-3200, 1690, 1600, 1530 cm-1; MS (DCI) m/z
346; [α]D20+17.94 (c=1.0, H2O);分析 計算値 (C
13H17N5O2Cl2・3 HCl):C, 34.27; H, 4.43; N, 15.37;
実測値: C, 34.31; H, 4.69; N, 15.34. B. Ｓ−（−）−２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１−ピペラジ
ンアセトアミド三塩酸塩（II） 同様のやり方で、Ｓ−エナンチオマー中間体を脱保護化
するとオフ−ホワイトの固体が得られた、5.８８ｇ（８
７％）: m.p.２２２−２２６°（分解、密閉した試験
管）；1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.51 (s, 2H), 3.72
(dd, J=8.4, 3.5Hz, 1H), 3.66-3.23（一連の m, 7H),
3.00-2.90 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, D 2O) δ 175.0
0, 174.10, 137.71, 134.54, 133.97, 126.08, 62.83,
59.52, 49.68, 46.67, 44.86; IR (KBr) 3378, 3268, 3
136, 2916, 2810, 2592, 1706, 1542, 1470, 1416, 137
6, 968, 810, 596 cm-1; MS (DCI) m/z 346; [α]D20
-3.67 °(c=1.1, H2O); 分析 計算値 (C13H17Cl2N5O2
・2.95 HCl・1.5 H2O): C, 32.48. H, 4.81. N, 14.57.
Cl, 36.50. H2O, 5.62. 実測値: C, 32.64; H, 4.55;
N, 14.57; Cl, 36.60; H2O, 12.57. 実施例５５ A. Ｒ−（＋）−２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４
−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−〔（４，
５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕−１−ピ
ペラジンアセトアミド三塩酸塩−水和物（I ） トリエチルアミン（6.４ｍl 、0.０４６モル）を含むア
セトニトリル１００ｍl に実施例５４Ａで製造された化
合物II（5.０ｇ、0.０１１モル）が混合している液を完
全に溶けるまで室温で攪拌した。これへ２−ブロモメチ
ル−４，５−ジフェニルオキサゾール（3.４６ｇ、0.０
１１モル）を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌
した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をCH2Cl2（１００ｍ
l ）と飽和NaHCO3水溶液（７５ｍl ）の間に分配した。
有機抽出液を水（２×５０ｍl ）で洗浄し、次いでNa2S
O4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィにかけ、生成物をCH2Cl2：MeOH：NH
4OH ９8.８：1.０：0.２〜９8.２：1.５：0.３で溶出す
ると、明黄色固体（3.１７ｇ、５０％収率）が得られ
た。光学純度を測定しキラルHPLCにより７４％ｅｅであ
った。無水エタノールに分別再結晶すると、ラセミ体を
沈でんさせることにより母液中にＲ−エナンチオマーが
濃厚になった。溶媒を減圧下に濃厚母液から除去し、残
渣を MeOH:H2O７０：３０（１００ｍl ）と CH2Cl
2 （５×１０ｍl ）の間に分配してほとんどの着色不純
物を除去した。溶媒を水−メタノール抽出液から減圧下
に除去し、残渣を前記の条件を用いてフラッシュクロマ
トグラフィにかけると、オフ−ホワイト固体（1.１０
ｇ）が得られた。これを CH2Cl2 とメタノールの混液に
溶かし、これへ１Ｎ HCl−エーテル（6.０ｍl ）を加え
た。溶媒を減圧下に除去するとオフ−ホワイト固体が得
られた（１００％ｅｅ，1.１５ｇ、１５％収率）: m.p.
＞185 （分解）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 3.15-
3.25 (m, 2H), 3.35-3.45(m, 3H), 3.49-3.54 (m, 1
H), 3.70 （br s 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.40 (br
s, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.33-7.51 (m,
6H), 7.57-7.60 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.10 (s, 1
H), 9.89 (br s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): 4
8.36, 51.43, 54.95, 113.74, 126.71, 127.42, 127.8
7, 128.56, 128.82,129.09, 129.44, 131.37, 133.73,
134.85, 146.26, 147.61; IR (KBr): 3700-1900, 1700,
770, 700 cm -1; MS (DCI): m/z 579; [ α]D20+15.8
0 (c=0.9,EtOH);分析計算値 (C29H28N6O3Cl2 ・3 HCl
・H2O): C, 49.28. H, 4.71. N, 11.89; 実測値: C, 4
9.29; H, 4.66; N, 11.76. B.（Ｓ）−（−）−２−（アミノカルボニル）−Ｎ−
（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕
−１−ピペラジンアセトアミド二塩酸塩（Ｉ） 同様な方法でＳ−エナンチオマー生成物が白色固体とし
て製造された（１００％ｅｅ、９9.６％全純度）、1.50
ｇ（17％) 、m.p. 200-210°br m, 8H), 7.03(s, 2H),
4.47 (s, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.75-3.56（2m, 3
H), 3.42-3.25(m, 5H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/D
2O): δ 169.97, 168.21, 153.79, 146.96, 144.26, 13
4.93, 133.91, 130.69, 129.74, 129.04, 128.87, 127.
48, 127.22, 126.60, 122.36, 115.60, 60.99, 55.79,
51.29, 50.81, 49.25, 47.42; IR(KBr): 3394, 3160, 2
956, 2842, 2570, 1698, 1604, 1526, 1504, 1470, 144
4,1414, 1384, 1358, 766, 696 cm-1; MS (DCI) m/z 5
79; [ α]D20-18.68°(c=1.0, EtOH); 分析計算値 (C
29H28N6O3Cl2・1.6 HCl・0.9H2O): C, 53.26; H, 4.84;
N, 12.85; Cl, 19.52; H2O, 2.48. 実測値: C, 53.2
2; H, 4.74; N,12.80; Cl, 19.50; H2O, 2.34. 実施例５６ ４−〔（２−ベンゾイミダリル）メチル〕−Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
三塩酸塩水和物エテレート（Ｉ） 化合物Ｘ出発物質として２−ベンゾイミダゾリルメチル
ブロミドを用いると、標題化合物0.７８ｇ（３３％）が
淡黄色固体として得られた、m.p. 200-230℃( 密閉した
試験管); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 δ 10.47 (s, 1
H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.07 (s,
3H), 4.34 (s, 2H), 4.27 (s, 2H),3.52 (br m, 8H),
3.11 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.16 (s, 6H) ; 13C NMR
(75MHz, DMSO-d6/D2O) ppm 162.43, 150.18, 135.1
9, 132.53, 130.37, 127.96,127.68, 126.18, 113.76,
55.97, 51.89, 51.07, 48.78, 17.59; IR (KBr): 3422,
3176, 2966, 2856, 1688, 1622, 1538, 1474, 1460, 1
442, 1388, 1388, 1340, 1292, 990, 752, 622 cm -1;
MS m/c 計算値 (C22H28N5O): 378.2294,実測値 37
8.2290. 分析計算値 (C22H27N5O・2.5HCl・0.7H2O・0.
14Et2O): C, 55.12; H, 6.62; N, 14.25; H2O, 2.57.
実測値: C, 55.36; H, 6.44; N, 14.09; H2O, 2.34. 実施例５７ ４−〔（２−ベンゾキサゾリル）メチル〕−Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
マレエート （１：2.７５） アセトニトリル（３０ｍl ）中の実施例１５の中間体ピ
ペラジンアセトアミド1.４５ｇ； K2CO3 ３ｇ；ＫＩの
触媒量およびブロモメチルベンゾキサゾール１当量（0.
９５ｇ、4.３５ミリモル）を２４時間攪拌し、濾過しそ
して溶媒を蒸発した。残渣をMeOHに溶かし、マレイン酸
で酸性化し、結晶化した。濾過すると生成物1.６７ｇ
（５３％収率）が得られた；m.p. 163-165℃; 1H NMR
(300 MHz,DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.74 (m, 2H),
7.41 (m, 2H),7.07 (m, 3H), 4.09(s, 2H), 4.02 (s, 2
H), 3.28 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.13 (s, 6H); 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166.96(0), 162.41(0), 15
0.30(0), 140.49(0), 135.05(0), 133.80(0), 133.36
(+), 127.85(+), 127.00(+), 125.40(+), 124.59(+),11
9.76(+), 110.89(+), 56.64(-), 53.17(-), 51.80(-),
48.95(-), 18.07(+);IR (KBr): 3392, 1696, 1620, 157
4, 1518, 1468, 1454, 1428, 1356, 1218, 1082, 990,
868; MS (DCI) m/e379; 分析計算値 (C22H26N4O2・2.
75C4H4O4):C, 56.81; H, 5.35; N, 8.03; 実測値: C, 5
6.52; H, 5.34; N, 8.39. 実施例５８ （１Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−
５−〔（３，４−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチ
ル〕−２，５−ジアザビシクロ〔2.2.1 〕プレプタン−
２−アセトアミド二塩酸塩 ２，５−ジアザビシクロ〔2.2.1 〕ヘプタン（２ミリモ
ル；ＷＯ８８／０２６２７号に記載のように製造）を、
塩基として K2CO3を有するＤＭＦ２０ｍl にて、実施例
７の中間体、２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）アセトアミドでアルキル化した。所望のモノアル
キル生成物をカラムクロマトグラフィにより精製し、さ
らに塩基として K2CO3を有するＤＭＦ（２０ｍl ）中に
て２−ブロモメチル−４，５−ジフェニルを用いてアル
キル化した。生成物を単離しそしてカラムクロマトグラ
フィにより精製した。無水 HCl−エーテルを用いて相当
する二塩酸塩を製造した、m.p.（１６５〜１７０°）。 実施例５９ Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔（４，５−
ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕−１，４−ジ
アザビシクロ〔2.2.1 〕オクタン−１−アセトアミド 上述と同様な実験的手法を用いて、１，４−ジアザビシ
クロ〔2.2.1 〕オクタン（例: J. Het. Chem. 11, 449
(1974)）を標題化合物へ転化した。m.p.１５４−１８５
℃（ HCl塩）。
【００３２】
【表２】
【００３３】
【化２０】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 263/48 Ｃ０７Ｄ 263/48 263/56 263/56 263/58 263/58 277/22 277/22 277/64 277/64 403/06 403/06 413/06 413/06 417/06 417/06 471/08 471/08 487/08 487/08 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/64 C07D 235/06 C07D 263/32 C07D 263/48 C07D 263/56 C07D 263/58 C07D 277/22 C07D 277/64 C07D 403/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｒ1およびＲ2は独立して水素原子、Ｃ1-4アルキル基、
    Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロ
    メチル基から選択され； Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、ニ
    トロ基または−ＮＲ9Ｒ10であり、その際Ｒ9およびＲ10
    は独立して水素原子、Ｃ1-4アルキル基、アルカノイル
    基および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ11から選択さ
    れ； Ｒ4は水素原子またはＣ1-4アルキル基であり； Ｒ5およびＲ6は独立して水素原子、−ＣＯ2Ｒ11であり
    その際Ｒ11はＣ1-4アルキル基である基、−ＣＯＲ9Ｒ10
    およびオキソ基から選択されるか、またはＲ5およびＲ6
    が一緒になってメチレンまたはエチレン基を形成し； Ｒ7およびＲ8は一緒になってブチレン基を形成するか、
    または両方とも 【化２】 で表わされる基でありその際Ｒ12は水素原子、ハロゲン
    原子、トリフルオロメチル基、Ｃ1-4アルキル基または
    Ｃ2-4アルキル−Ｎ（Ｒ4)2であり； ｎは０または１〜４の整数であり； ＸはＳ，ＯまたはＮＨである）で表わされる化合物また
    はその薬剤上許容されうる酸付加塩またはその水和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2がメチル基および塩素原子
    から選択され；Ｒ5がアミノカルボニル基であり；Ｒ7お
    よびＲ8がフェニル基であり；ｎが１である請求項１の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４
    −〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチ
    ル〕−１−ピペラジンアセトアミド；Ｎ−（２，６−ジ
    クロロフェニル）−４−〔（４，５−ジフェニル−２−
    オキサゾリル）メチル〕−１−ピペラジンアセトアミ
    ド；４−〔〔４，５−ビス（４−エチルフェニル）−２
    −オキサゾリル〕メチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
    ェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；４−〔〔４，
    ５−ビス（４−フロオロフェニル）−２−オキサゾリ
    ル〕メチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１
    −ピペラジンアセトアミド；４−〔〔４，５−ビス〔４
    −トリフロオロメチル）−フェニル〕−２−オキサゾリ
    ル〕メチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１
    −ピペラジンアセトアミド；４−〔〔４，５−ビス（３
    −クロロフェニル）−２−オキサゾリル〕メチル〕−Ｎ
    −（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセ
    トアミド；４−〔〔４，５−ジフェニル−２−オキサゾ
    リル〕エチル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−
    １−ピペラジンアセトアミド；Ｎ−（２，６−ジメチル
    フェニル）−４−〔４−（４，５−ジフェニル−２−オ
    キサゾリル）プロピル〕−１−ピペラジンアセトアミ
    ド；Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔４−
    （４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）ブチル〕−
    １−ピペラジンアセトアミド；Ｎ−（４−アミノ−２，
    ６−ジクロロフェニル）−４−〔（４，５−ジフェニル
    −２−オキサゾリル）メチル〕−１−ピペラジンアセト
    アミド；４−〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリ
    ル）メチル〕−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンアセトア
    ミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−〔（４，５−
    ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕−１−ピペラ
    ジンアセトアミド；４−〔（４，５−ジフェニル−２−
    オキサゾリル）メチル〕−Ｎ−（４−フルオロフェニ
    ル）−１−ピペラジンアセトアミド；４−〔（４，５−
    ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕−Ｎ−（４−
    メトキシフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；４
    −〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチ
    ル〕−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジンア
    セトアミド；Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル−４−
    〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕
    −１−ピペラジンアセトアミド；２，６−ジメチルフェ
    ニル−４−〔〔４，５−（４−メトキシフェニル）−２
    −オキサゾリル〕−メチル〕−１−ピペラジンアセトア
    ミドからなる群から選択される請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】 ４−〔〔４，５−ビス（４−エチルフェ
    ニル）−２−イミダゾリル〕メチル−Ｎ−（２，６−ジ
    メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；Ｎ−
    （２，６−ジメチルフェニル）−４−〔（４，５−ジフ
    ェニル−２−イミダゾリル）メチル〕−１−ピペラジン
    アセトアミド；Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４
    −〔４−（４，５−ジフェニル−２−チアゾリル）ブタ
    ニル〕−１−ピペラジンアセトアミド；Ｎ−（２，６−
    ジメチルフェニル）−４−〔（４，５−ジフェニル−２
    −チアゾリル）メチル〕−１−ピペラジンアセトアミ
    ド；Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル−４−〔〔５−
    〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕〕−〔５−フェニ
    ル−２−イミダゾリル〕メチル〕−１−ピペラジンアセ
    トアミドからなる群から選択される請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 エチル−４−〔〔〔（２，６−ジメチル
    フェニル）アミノ〕カルボキシメチル〕−１−〔（４，
    ５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル）−２−ピ
    ペラジンカルボキシレート；２−アミノカルボニル−４
    −〔〔４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル〕メチ
    ル〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラ
    ジンアセトアミド；（１Ｓ，４Ｓ）Ｎ−（２，６−ジメ
    チルフェニル）−５−〔（４，５−ジフェニル−２−オ
    キサゾリル）メチル〕−２，５−ジアザビシクロ〔2.2.
    1〕ヘプタン−２−アセトアミド；２−アミノカルボニ
    ル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−〔〔４，
    ５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕−１−ピ
    ペラジンアセトアミド；３−（アミノカルボニル）−Ｎ
    −（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
    〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル−
    １−ピペラジンアセトアミド；２−アミノカルボニル−
    Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−４−
    〔（４，５−ジフェニルオキサゾリル）メチル−１−ピ
    ペラジンアセトアミド；２−アミノカルボニル−４−
    〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕
    −Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−１
    −ピペラジンアセトアミド；５−〔〔３，５−ジクロロ
    −４−〔〔〔４−〔２−（アミノカルボニル）−４−
    〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリル）メチル〕
    −１−ピペラジニル〕アセチル〕アミノ〕フェニル〕ア
    ミノ〕−ｓ−オキソペンタン酸メチルエステル；２−
    （アミノカルボニル）−４−〔（４，５−ジフェニル−
    ２−オキサゾリル）メチル〕−Ｎ−（２，６−ジクロロ
    フェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；メチル１−
    〔〔〔〔２，６−ジメチルフェニル）アミノ〕カルボニ
    ル〕メチル〕−４−〔（４，５−ジフェニル−２−オキ
    サゾリル）メチル〕−２−ピペラジンカルボキシレー
    ト；２−（アミノカルボニル）−Ｎ−（４−アミノ−
    ２，６−ジクロロフェニル）−４−〔〔４，５−ビス
    （４−フルオロフェニル）−２−オキサゾリル〕メチ
    ル〕−１−ピペラジンアセトアミド；２−（アミノカル
    ボニル）−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニ
    ル）−４−〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾリ
    ル）メチル〕−１−ピペラジンアセトアミドからなる群
    から選択される請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジクロロフ
    ェニル）−４−〔（４，５−ジフェニル−２−オキサゾ
    リル）メチル〕−１−ピペラジンアセトアミドである請
    求項３の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１の化合物を有
    効成分として含む虚血症状を治療するための薬剤組成
    物。
  8. 【請求項８】 次式II: 【化３】 （式中、 Ｒ1およびＲ2は独立して水素原子、Ｃ1-4アルキル基、
    Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子およびトリフルオロ
    メチル基から選択され； Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、ニ
    トロ基または−ＮＲ9Ｒ10であり、その際Ｒ9およびＲ10
    は独立して水素原子、Ｃ1-4アルキル基、アルカノイル
    基および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ11から選択さ
    れ、その際Ｒ11はＣ1-4アルキル基でありｎは０または
    １〜４であり； Ｒ4は水素原子またはＣ1-4アルキル基であり；そしてＲ
    5およびＲ6は独立して水素原子、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯ
    ＮＲ9Ｒ10およびオキソ基から選択されるかまたはＲ5お
    よびＲ6が一緒になってメチレンまたはエチレン基を形
    成してもよい）で表わされる化合物を、 ａ）次式Ｘ： 【化４】 （式中、Ｒ7およびＲ8は一緒になってブチレン基を形成
    するか、または両方とも 【化５】 であり、その際Ｒ12は水素原子、ハロゲン原子、トリフ
    ルオロメチル基、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4アルキル
    −Ｎ（Ｒ4)2であり； ＸはＳまたはＯであり； ＬＧは合成有機脱離基である）で表わされる化合物と反
    応させて式中ＸがＯまたはＳである式Ｉで表わされる生
    成物を得るか、または化合物IIを ｂ）式VII:Et02C-(CH2)n-LGの化合物と反応させ続いて
    次式IX： 【化６】 で表わされる化合物と反応させて、次式VI: 【化７】 で表わされる中間体を得、次いでこれをNH4OAc/HOAcで
    処理して式Ｉ中ＸがまたはＮＨである生成物を得るか；
    または化合物IIを ｃ）次式VII: 【化８】 で表わされる化合物と反応させて中間体VIを得、これを
    NH4OAc/HOAcで処理して式Ｉ中ＸがＯまたはＮＨである
    生成物を得ることを含む請求項１〜６のいずれか１の化
    合物の製造方法。
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