DD261154A5 - Verfahren zur herstellung einer hypoglykaemisch wirksamen thiozolidindion-verbindung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer hypoglykaemisch wirksamen Thiazolidindion-Verbindung mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine oder keine Bindung sein kann, wobei die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Erfindungsgemaess wird die Verbindung hergestellt, indem aequimolare Mengen der Verbindungen (IV) und (VI), worin die Substituenten wie in der Beschreibung definiert sind, in Gegenwart einer milden Base, vorzugsweise Natriumacetat, bei einer Temperatur im Bereich von 100C bis 250C miteinander umgesetzt werden und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens und eines Reduktionsmittels reduziert wird. Formeln (I), IV) und (VI)

Description

Verfahren zur Herstellung einer hypoglykämisch wirksamen Thiazolidindion-Verbindung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen mit der Formel

die als blutzuckersenkende Mittel von Wert sind, auf Verfahren zu ihrer Anwendung bei der Behandlung von hyperglykämischen Lebewesen und auf sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Ziel der Erfindung

Obwohl Insulin vor langem entdeckt wurde und im folgenden weitverbreitet bei der Behandlung des Diabetes Anwendung fand und obwohl später Sulfonylharnstoffe (z.B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguanide (z.B. Phenformin) als orale Antidiabetika entdeckt und verwendet wurden, bleibt die Behandlung des Diabetes unbefriedigend. Die Verwendung von Insulin, die für etwa 10 % der Diabetes-Patienten notwendig ist, bei denen synthetische blutzuckersenkende Mittel unwirksam sind (Typ I Diabetes, insulinbenötigender Diabetes mellitus), erfordert mehrfach täglich Injektionen, üblicherweise durch den Patienten selbst. Die Festlegung der richtigen Insulindosis erfordert häufige Zuckerbestimmungen im Urin oder im Blut. Die Verabreichung einer zu hohen Insulindosis verursacht Hypoglykämie, deren Wirkung von leichten Abweichungen der Blutglucosekonzentration bis zum Eintreten des Koma oder gar des Todes reicht. Die Behandlung des nicht insulinpflichtigen Diabetes mellitus (Typ II Diabetes) besteht gewöhnlich aus einer Kombination von Diät, Bewegung, oralen Medikamenten, z.B. SuIfonylharnstoffen und, in schwereren Fällen, Insulin. Unglücklicherweise sind die klinisch verfügbaren blutzuckersenkenden Mittel jedoch mit anderen toxischen Manifestationen behaftet, was ihre Verwendbarkeit einschränkt. Falls eines dieser Mittel in einem Einzelfall versagen sollte, ist es möglich, daß ein anderes zum Erfolg führt. Ein weiterer Bedarf für blutzuckersenkende Arzneimittel, die unter Umständen weniger toxisch sind und da zum Erfolg führen,, wo andere unwirksam sind, ist ganz offensichtlich.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Zusätzlich zu den oben aufgezählten bluzuckersenkenden Arzneimitteln besitzt eine ganze Anzahl verschiedener anderer Verbindungen nach Literaturberichten diese Art der Wirksam-

keit, wie kürzlich von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Ausgabe, Teil II, John.Wiley and Sons, N.Y. (1979), S.' 1057-1080) in einem Übersichtsartikel dargelegt wurde.

Die US 4,342,771 offenbart"eine Klasse von blutzuckersenkenden Oxazolidindionen mit der allgemeinen Formel

worin R H oder bestimmte Acylgruppen bedeutet und R bestimmte Mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppen bedeutet.

Die europäische Patentanmeldung Nr. 117035 offenbart eine Gruppe von 5-Phenylthiazolidin-2,4-dionen, die blutzuckersenkende Mittel sind, mit der Formel

worin R^C niederes Alkyl, X^a F, Cl oder Br und Y^a H, Cl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet.

Die US 4,461,902 offenbart bestimmte blutzuckersenkende 5-£"( 4-Cyclohexyl-methoxyphenyl) me thy l/thiazo lidin- 2 , 4-dione mit der Formel

worin R H oder niederes Alkyl und Y eine Oxo- oder Hydroxogruppe bedeutet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel

(I)

oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hiervon, worin die gestrichelte Linie eine oder keine Bindung sein kann, η gleich null, 1 oder 2 ist,

X gleich 0, S, S=O, S=O, CH_, C=O, CHOH oder NR₁. ist,

Ii ^ =>

wobei R₁. gleich H, Formyl, (C„-C,-) - Alkanoyl, Benzyloxycarbonyl, CO(CH₇) C-H₁-, worin χ eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, (C,-C₆)-Alkyl, wobei dieses Alkyl fakultativ substituiert ist mit HO, Cl, Br, QCH₃, Phenyl oder COOR,, worin

R, gleich (C,-C.)-Alkyl ist, 0 14

R gleich H, CH₃ oder C₃H ist,

wenn sie als separate Gruppen vorliegen, R₁ gleich H, (C₅-C₇)-Cycloalkyl, (Cg-Cg) methylsubstituiertes Cycloalkyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Naphtyl, p-Biphenylyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, CgH₄W- oder AIk-W₁ ist,

und Alk gleich (C.-Cg)-Alkylen, Ethyliden oder Isopropyliden ist,

W₁ gleich H, OH, (C₁-C₄J-AIkOXy, (C₁-C₄)-Thioalkyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Naphtyl, (C₅-C₇)-Cycloalkyl oder C,H W, ist und

W₂ gleich H, OH, F, Cl, Br, (C₁-C₄)-Alkyl, (C,-C.)-Alkoxy oder (C,-C.)-Thioalkyl ist,

R₂ gleich H oder CH₃ ist,

R₃ gleich H, (C₁-Cg)-Alkyl, C_gH W oder Benzyl ist und

R. gleich H ist,

wenn R₁ und R_ miteinander verbunden sind, diese eine (C₄-Cg)-Alkylengruppe bilden und R₃ und R₄ jeweils gleich H sind,

wenn R₃ und R. miteinander verbunden sind, diese eine (C.-C,)-Alkylengruppe bilden und R₁ und R„ jeweils gleich H sind,

und wenn R„ und R₃ miteinander verbunden sind, diese eine (C₃-C₄)-Alkylengruppe bilden und R₁ und R. jeweils gleich H sind.

Bevorzugte Verbindungen sind jene, in denen die gestrichelte Linie keine Bindung bedeutet und R gleich H ist. Bevorzugt haben R₁, R_, R₃ und R. die Bedeutung, daß R«, R₃ und R. jeweils Wasserstoff sind und R, gleich H, Cyclohexyl, C,H.W.

L 0 4 Z

oder AIk-W ist, wobei Alk gleich (C,-C.)-Alkylen, Ethyliden oder Isopropyliden ist, W, gleich H, OH, (C,-C.)-Alkoxy, Cyclohexyl oder C,H₄W₃ ist und W_ gleich H, F, Cl, Br, CH- oder CH-O ist. Bevorzugte Bedeutungen von η sind null oder

Bevorzugte Bedeutungen von X sind 0, S, S=O oder S=O.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als blutzuckersenkende Mittel von Wert und unterscheiden sich mechanistisch von bekannten Antidiabetika (den SuIfonylharnstoffen), die gegenwärtig in der Diabetes-Therapie angewendet werden. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, ihrer ausgezeichneten blutzuckersenkenden Aktivität in Säugern wegen, sind 5-/(2-Benzyl- 2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyl_7thiazolidin-2,4-dion und 5-/~(2-Benzyl-3 , 4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl) methyl_7thiazolidin-2, 4-dion oder pharmazeutisch annehmbare kationische Salze hiervon.

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll eine Definition für solche Salze wie die Alkalimetall-Salze (z.b. Natrium- und Kalium:-) , Erdalkalimetall-Salze (z.B. Calcium- und Magnesium-), Aluminium-Salze, Ammonium-Salze und Salze mit organischen Aminen wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin, (2-Amino-2-Hydroxymethyl-l,3-propandiol), Procain etc. sein. Ein solches besonders bevorzugtes Salz ist das Natriumsalz.

Mischungen von optisch aktiven Isomeren und teilweise oder vollständig optisch getrennten Isomeren der Verbindungen, die hier beansprucht sind, befinden sich innerhalb des Rahmens der Erfindung.

Ebenfalls umfaßt durch die vorliegende Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen für die Anwendung bei der Behandlung von hyperglykämischen Säugern, welche eine Menge einer

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Verbindung mit der Formel (I), die ausreicht, um die Blutglucose-Konzentration zu senken, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. "Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Senkung des Blutzuckers in einem hyperglykämischen Säuger, welches das Verabreichen einer Menge einer Verbindung mit der Formel (I), die eine Senkung des Blutzuckers bewirkt, an einten behandlungsbedürftigen Säuger umfaßt.

Die Verbindungen mit der Formel (I) enthalten Asymmetriezentren an der 2-Position, wenn R, und R~ verschieden sind, und an der 3-Position, wenn R-. und R. verschieden sind. Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie keine Bindung bedeutet, besitzen zusätzliche Asymmetriezentren an dem die R-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom, das die zwei Ringe miteinander verknüpft, wenn R gleich Methyl oder Ethyl ist, und am 5-Kohlenstoffatom der Thiazolidindion-Gruppe. Unter den Enantiomeren einer gegebenen Verbindung wird gewöhnlich eines vor den anderen und den Racematen wegen seiner höheren Aktivität bevorzugt werden.' Die vorliegende Erfindung soll die Racemate und diastereomeren Mischungen, die reinen Enantiomeren und Diastereomeren der Verbindungen mit der Formel (I). einschließen, deren Verwendbarkeit durch die unten beschriebenen biologischen Auswertungen bestimmt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden beispielsweise durch das Verfahren des unten dargestellten Syntheseschemas A hergestellt.

Syntheseschema A

CIV)

CVD

(III)

CII)

Im ersten Schritt werden annähernd äquimolare Mengen der Reaktionskomponente (IV), worin n, R, R, - R. und X wie oben definiert sind, und des Thiazolidindions (VI) in Gegenwart einer milden Base erhitzt, um das Olefin mit der Formel (III) zu ergeben. Obwohl dieser Schritt in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens durchgeführt werden kann, wird er vorzugsweise in Abwesenheit eines Solvens bei einer Temperatur ausgeführt, die ausreichend hoch ist, um zumindestens teilweise das Schmelzen der Reaktionsmischung zu bewirken. Eine solch bevorzugte Temperatur reicht von 100 C bis 250 C und besonders bevorzugt ist eine Temperatur von 140 C bis 200⁰C

Beispiele von für die obengenannte Reaktion geeigneten milden Basen umfassen die Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze von achwachen Säuren wie z.B. die (C,-C,»)-Alkylcarbonsäuren und Benzoesäure, Alkalimetall- und Erdalkalimetal!carbonate und -hydrogencarbonate wie z.B. Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, und tertiäre Amine wie z.B. Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Ethylpiperidi'n und ähnliche. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit ist Natriumacetat eine besonders bevorzugte milde Base.

In einer solchen typischen Reaktion werden die Aldehyd- oder Keton-Ausgangsverbindungen (IV) und das Thiazolidindion (VI) in annähernd äq.uimolaren Mengen mit einem molaren Überschuß, vorzugsweise einem 2-4-fach molaren Überschuß, an wasserfreiem Natriumacetat vereinigt und die Mischung wird auf eine genügend hohe Temperatur erhitzt, um sie zum Schmelzen zu bringen, wobei bei dieser Temperatur die Reaktion nach etwa bis 60 min im wesentlichen vollständig ist. Das gewünschte Olefin mit der Formel (III) wird anschließend isoliert, z.B. durch Vermischen mit Wasser und Filtration, um das Rohprodukt zu isolieren, welches auf Wunsch gereinigt wird, z.B. durch Kristallisieren oder durch chromatographische Standard-

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Z 6 « 1

methoden.

Die Olefinprodukte mit der Formel (III) sind aktive blutzuckersenkende Mittel und fungieren außerdem als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden reduzierten Verbindungen mit der Formel (II). Während die Reduktion der obengenannten Olefi-ne unter Verwendung einer großen Anzahl verschiedener Reduktionsmittel durchgeführt werden kann, von denen man weiß, daß sie

Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, wird im bevorzugten Verfahren Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators verwendet. Typischerweise wird die Hydrierung in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens durchgeführt.

Wird der Reduktionsschritt unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators durchgeführt, so ist es ein übliches Verfahren zur Ausführung dieser Umsetzung, eine Lösung mit einer Verbindung mit der Formel (III) in Gegenwart eines Edelmetall-Hydrierkatalysators unter einer Wasserstoffatmosphäre oder einer Atmosphäre aus Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel wie z.B. Stickstoff zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Solventien für diese Reaktion sind solche, die die Ausgangsverbindung mit der Formel (III) im wesentlichen auflösen, ohne selbst der Hydrierung oder Hydrogenolyse unterworfen zu sein. Beispiele solcher Solventien schließen Ether wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Ester mit niedrigem Molekulargewicht wie z.B. Ethylacetat und Butylacetat, tertiäre Amide wie z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon und niedere Alkylcarbonsäuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Isobuttersäure ein. Ein solches besonders bevorzugtes Solvens ist Eisessig.

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Das Einbringen des Wasserstoff-Gases in das Reaktionsmedium wird üblicherweise durchgeführt, indem man die Reaktion in einem verschlossenen Gefäß ablaufen läßt, das die'Verbindung mit der Formel (III), das Solvens, den Katalysator und den Wasserstoff enthält. Der Druck innerhalb des Reaktionsgefäßes

kann von etwa 1 bis etwa 100 kg/cm schwanken. Der bevorzugte

Druckbereich beträgt, wenn die Atmosphäre innerhalb des Reaktionsgefäßes im wesentlichen aus reinem Wasserstoff

besteht, etwa 2 bis etwa 5 kg/cm . Man läßt die Hydrierung im

allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 60⁰C und vorzugsweise von etwa 25 C bis etwa 50 C ablaufen. Verwendet man die bevorzugten Werte für Temperatur und Druck, so nimmt die Hydrierung im allgemeinen einige wenige Stunden in Anspruch, z.B. etwa 2 bis etwa 20 Stunden. Die für diese Hydrierungsreaktion verwendeten bevorzugten Edelmetall-Katalysatoren sind die für diese Art von Umsetzung in der Technik bekannten Typen von Agentien wie z.B. Nickel, Palladium, Platin und Rhodium. Ein Palladium-Katalysator ist bevorzugt, da solche Katalysatoren nicht leicht durch Schwefel vergiftet werden. Der Katalysator liegt üblicherweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 25 Gewichts-% und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 Gewichts-%, bezogen auf die Verbindung mit der Formel (III), vor. Es ist häufig bequem, den Katalysator auf einem inerten Träger zu suspendieren; ein besonders günstiger Katalysator ist Palladium, das auf einem inerten Träger wie z.B. Kohlenstoff suspendert ist.

Wenn die Hydrierung im wesentlichen vollständig ist, wird das gewünschte Produkt mit der Formel (II) nach Standardverfahren isoliert, z.B. wird der Katalysator durch Filtration entfernt, das Solvens abgedampft und das Produkt auf Wunsch mittels gut bekannter Methoden wie z.B. Kristallisieren oder durch Chromatographie gereinigt.

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Ein bevorzugtes Verfahren für die Reduktion der Verbindungen mit der Formel (III) , in denen X gleich S ist, zu den entsprechenden Verbindungen mit der Formel (II) ist es, ein Metal1-Säure-Paar zu verwenden, das Wasserstoff in situ produziert. Ein solches bevorzugtes Metall-Säure-Paar für diese Reduktion ist Zink und Essigsäure.

Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umsetzen der Säure-Formen mit einer geeigneten Base, gewöhnlich mit einem Äquivalent, in einem Co-Solvens herstellen. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Kaliummethänolat, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Benethamin, Diethylamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Eindampfen zur Trockne oder durch Zugabe eines Fällmittels isoliert. In manchen Fällen können Salze durch Vermischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (Natriumethylhexanoat, Magnesiumoleat) hergestellt werden, wobei man ein Solvens verwendet, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, oder es wird ansonsten durch Einengen und Zugabe eines Fällmittels isoliert.

2,4-Thiazolidindion (VI) ist im Handel erhältlich. Die Aldehyde und Ketone mit der Formel (IV) werden durch eine Anzahl verschiedener gut bekannter Methoden hergestellt, z.B. durch milde Oxidation des entsprechenden primären oder sekundären Alkohols mit Reagentien wie z.B. Mangandioxid oder Chromsäure unter Bedingungen, unter denen sich bekannterweise Aldehyde aus primären Alkoholen und Ketone aus sekundären Alkoholen herstellen lassen, durch Reaktion des geeigneten Dihydrofurans, 3,4-Dihydro-2H-benzopyrans, Dihydrobenzothiophens oder Thiachromans mit Titantetrachlorid in Methylenchlorid mit 1,1-Dichlormethylmethylether, durch Reaktion des entsprechend mit Brom substituierten bicyclischen Kohlenwasser-

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Stoffs mit η-Butyllithium und dann mit N,N-DimethyIformamid bei -80⁰C bi der Technik.

bei -80⁰C bis -70°C und durch andere Verfahren nach dem Stand

Wenn die oben erwähnte Reaktion mit Titantetrachlorid und 1,1-Dichlormethylmethylether an bestimmten 2-substituierten Dihydrobenzofuranen durchgeführt wird, in denen die 2-Position mit einem tertiären Kohlenstoffatom substituiert ist, das eine Phenylgruppe trägt, so ist als vorwiegend.auftretende Reaktion eine Ringerweiterung gefunden worden, durch die ein 6-Formyl-3-phenyl-2,2-disubstituiertes 3,4-Dihydro-2H-benzopyran gebildet wird.

Die benötigten 2,3-Dihydrobenzofurane, 2,3-Dihydrobenzothiophene, Chromane, Thiochromane, Tetrahydrobenzooxepine und Tetrahydrobenzothiepine wie auch die entsprechenden mit Brom und mit Hydroxyalkyl substituierten Verbindungen, die oben als Vorstufen der Aldehyd- und Keton-A-usgangsverbindungen mit der Formel (IV) beschrieben sind, lassen sich durch eine " Vielzahl von Verfahren nach dem Stand der Technik herstellen und sind in den Herstellungsverfahren im folgenden erläutert.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Umsetzungen können im allgemeinen mittels DC-Standard-Methoden unter Anwendung von käuflichen Platten verfolgt werden. Geeignete Elutionsmittel sind übliche Solventien wie z.B. Chloroform, Ethylacetat oder Hexan oder geeignete Kombinationen hiervon, die die Ausgangssubstanzen, Produkte, Nebenprodukte und in manchen Fällen die Zwischenverbindungen voneinander trennen. Die Anwendung dieser Verfahren, die dem Stand der Technik entsprechen, erlauben weitere Verbesserungen bei der Methodologie der spezifischen Beispiele, die hier im folgenden genauer erläutert werden, z.B. die Auswahl günstigerer Reaktionszeiten und Temperaturen, wie auch als Hilfe bei der Auswahl günstiger Verfahren.

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2 6 1 1 d

Die Thiazolidin-2,4-dione der vorliegenden Erfindung lassen sich leicht der klinischen Verwendung als Antidiabetika anpassen. Die für diese klinische Anwendung erforderliche Aktivität wird durch einen Test für den blutzuckersenkenden Effekt in ob/ob-Mäusen mit Hilfe des folgenden Verfahrens definiert:

6 bis 8 Wochen alte C57 BL/6J-ob/ob-Mäuse (bezogen von Jackson Laboratory Bar Harbour, Maine) wurden zu fünft pro Käfig unter Standard-Tierhaltungsbedingungen gehalten. Nach einer einwöchigen Akklimationsperiode wurden die Tiere gewogen und man entnahm ihnen vor der Behandlung 25 *d Blut über eine. Stichblutung. Die Blutprobe wurde sofort 1:5 mit einer Kochsalzlösung, die 2,5 mg/ml Natriumfluorid und 2% Natriumheparinat enthielt, verdünnt und zur Analyse der Stoffwechselprodukte auf Eis gekühlt. Den Tieren wurde dann täglich 5 Tage lang das Medikament (50 mg/kg) oder der Träger verabreicht. Alle Medikamente wurden in einem Träger gegeben, der aus 1,0 % (v/v) Polysorbat 80 (z.B. Tween 80, eingetragenes Warenzeichen von ICI America Inc.) in Wasser bestand, dessen pH nicht eingestellt war. Den Tieren wurde täglich zur Blutmetabolitbestimmung direkt vor der oralen Verabreichung der TestrbindungBlut entnommen (mit Hilfe eines Stichs). Das Gewicht jedes einzelnen Tieres wurde am ersten, dritten und fünften Tag der Behandlung festgestellt. Die frisch gezogenen Proben (125 m~1 in 330-ul-Röhrchen) wurden 2 min lang bei 10.000 χ g und Raumtemperatur zentrifugiert. Eine 50 ul-Probe wurde auf Glucose untersucht, z.B. mit dem ABA 200 Bichromat-Analysator*, wobei das A-gent* Glucose UV-Reagens-System**

* eingetragenes Warenzeichen Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena CA 91030. **Eine Modifikation der Methode von Richterlich und Dauwalder, Schweizerische Midizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971)

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£ O ϊ ä Ό

(Hexokinase-Methode) unter Verwendung von 20, 60 und 100 mg/dl-Standards eingesetzt wurde. Die Plasma-Glucose wurde dann mit Hilfe der Gleichung

Plasmaglucose (mg/dl) = Probenwert χ 5 χ 1,67 = 8,35 χ Proben

berechnet, in der 5 der Verdünnungsfaktor und 1,67 der Plasma-Hämatokrit-Ümrechnungsfaktor (unter der Annahme, daß der Hämatokrit 40 % beträgt) ist.

Die Thiazolidin-2,4-dione der vorliegenden Erfindung werden klinisch an Sauger einschließlich Menschen verabreicht, entweder auf oralem oder auf parenteralem Weg. Die Verabreichung auf dem oralen Weg wird bevorzugt, da sie üblicher ist und den möglichen Schmerz und die Unnanehmlichkeit der Injektion vermeidet. In Fällen jedoch, in denen der Patient das verordnete Mittel nicht schlucken .kann oder die Absorption nach der oralen Verabreichung gestört ist, wie z.B. durch Krankheit oder andere von der Norm abweichende Umstände, ist es wesentlich, daß das Medikament parenteral verabreicht wird.. Auf beiden Wegen liegt die Dosis im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht der Person pro Tag, vorzugsweise bei etwa 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die einzeln oder als geteilte Dosen verabreicht werden. Die optimale Dosierung für "die einzelne zu behandelnde Person wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Person festgelegt, wobei im allgemeinen zu Beginn kleinere Dosen verabreicht werden und danach Steigerungen vorgenommen werden, um die geeignetste Dosierung zu bestimmen. Diese wird in Abhängigkeit von der im einzelnen verwendeten Verbindung und der behandelten Person schwanken.

Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten angewendet werden, die die Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Kombination mit einem pharma-

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S. O · i «J

zeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füll- oder Verdünnungsmittel und sterile wäßrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung wird in solchen Zusammensetzungen in Mengen vorliegen, die ausreichen, um die gewünschte Dosierungshöhe im oben beschriebenen Bereich sicherzustellen. So können für die orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zusammengegeben werden, um Kapseln, Tabletten, Pulver, Sirups, Lösungen, Suspensionen und ähnliches herzustellen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf Wunsch zusätzliche Bestandteile wie Aromamittel, Süßstoffe, Arzneimittelträger und ähnliches enthalten. Für die parenterale Verabreichung "können die Verbindungen mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien vereinigt werden, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen herzustellen. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglycol und ähnlichem verwendet werden, wie auch wäßrige Lösungen von wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Saureadditions-Salzen der Verbindungen. Die auf diese Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Anwendung beim Menschen bevorzugt ist.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es sollte jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Protonen-Kernresonanz-Spektren wurden bei 60, 90, 250 oder 300 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl-.) , Deuteriumoxid (D₉O) , Perdeuteroaceton (CD₇COCD-) oder Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d,) gemessen und die Peak-Positionen sind in millionstel Teilen (ppm) gegenüber Tetramethylsilan zu tiefem Feld verschoben ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: s = Singulett, d = Dublett, dd = Dublett eines Dubletts, t = Triplett, Q =

Quartett, m = Multiplett, b = breit.

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- 17 BEISPIEL 1

Das allgemeine Verfahren A zur Herstellung von Aldehyden (IV),R=H, wird im folgenden erläutert:

5-Formyl-2,3-dihydrobenzofuran

Eine Lösung aus 9,4 ml (83>4 mmol) 2,3-Dihydrobenzofuran in 250 ml Methylendichlorid wurde unter Stickstoff auf 0 bis -5 C gekühlt und 18 ml (167 mmol) Titantetrachlorid wurden bei 0 C zugetropft. Die entstandene braune Mischung wurde min gerührt und 8,3 ml (91,6 mmol) 1,1-Dichlormethylmethylether wurden dann bei 0 C tropfenweise zugesetzt. Während dieser Zugabe wurde die Reaktionsmischung dunkelrot. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur kommen, rührte sie 2 Stunden und goß sie langsam in ein 2-Liter-Becherglas, das 700 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung enthielt. Die entstandene Mischung wurde durch Kieselgur filtriert und die Feststoffe wurden mit Methylendichlorid gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (Na_SO.) und das Solvens abgedampft, wobei ein Öl, 10 g, (81 %.) als Rückstand anfiel, das bei einer Dünnschicht-Chromatographie (DC) auf Silicagel mit Ethylacetat/Hexan/5%iger Essigsäure 1:5:5 (Volumenverhältnis) als Elutionsmittel homogen erschien. Massenspektrum (m/e): 148 (M ) 147, 119.

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BEISPIEL 2

Die folgenden Aldehyde (IV) wurden ebenfalls nach dem allgemeinen Verfahren A hergestellt

Cl₂CHOCHj TiCl,

CHO

(IV)

η Χ

R₁

0 n-Butyl

ο Q-

0 C^-H₁,

0 4-FC₆H₄CH₂ H

O O 2-FC_cH.CH_o H 4 2

H H

H H H

Ausbeute 97 ta)

49(a) 58

Physikalische Eigenschaften

Öl, ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 9,7 Smp. 82-85°C, IR (KBr) cm"¹: 1687 (s), 1676 (s), 1605 (s) Öl, M.S. 256 (M⁺).

Smp. 107-lll°C.

33(a) smp. 91-93°C, M.S. 230 (M⁺),

IR (KBr) cm"¹: 2768, 2648, 1719, 1676, 1665, 1603, 1390.

C₆H₅CH₂

H H

S CgH,

CH H H

«2	R3_
H	H
H	H
H	C6H5
H	C6H4CH2
H	spiro-
H	H
H	H
H	H
H	H

H H

H H

H H H

Ausbeute44.5(a)

59(a)

spiro-cyclohexyl 47(a)

H 93(b,c)

79 36Cb) Physikalische Eigenschaften Öl, M.S. 244 (M⁺).

Smp. 53-56°C, M.S. 244 (M⁺).

Öl, H-NMR-(CDCl₃) ppm(delta) : 9,7

Öl, ¹H-NMR(CDCl-JpPm (delta): 9,8 (d), 10,2 (s). ^J

viskoses Öl

gelbes Öl

(a)

(b)

Nach der Reinigung des Rohprodukts durch Silicagel-Chromatographie, um es vom 7-Formyl-Isomeren zu trennen.

Rohprodukt-Ausbeute, enthält 7-Formyl-Isomeres

Reaktion bei -5 C durchgeführt.

BEISPIEL 3 6-Formyl-2,2-dimethyl-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran

Eine Lösung aus 4,6 g (20 mmol) 2-(2-Phenylpropan-2-yl)-2,3-dihydrobenzofuran in 75 ml Methylendichlorid wurde unter Stickstoff auf 0⁰C gekühlt und 7,6 g (40 mmol) Titante.trachlorid wurden 'auf einmal zugegeben, worauf 2,5 g (22 mmol) Dichlormethylmethylether zugetropft wurden. Die entstandene Mischung wurde bei 0 C 45 min lang gerührt und in 100 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde 10 min lang gerührt und dreimal mit Portionen von 125 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.) und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, wobei man ein bernsteinfarbenes, viskoses Öl, 5,3 g (100 %) erhielt, das laut NMR eine Mischung von isomeren Aldehyden war. Das Öl wurde über eine 60-mm-Säule chromatographiert, die 18 cm hoch mit Silicagel gepackt war, wobei mit 10:1 Hexan/Ethylether eluiert wurde. Sammeln der Fraktionen mit identischem Produkt und Eindampfen des Solvens ergab Produkt A, 1,7 g, Smp. 88-92°C und Produkt B, 2,1 g, als Öl. Das letztgenannte Produkt wurde anhand von NMR-Spektroskopie als Titelverbindung identifiziert.

Produkt A ist das 8-Formyl-Isomere der Titelverbindung.

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BEISPIEL 4

Allgemeines Verfahren B zur Herstellung der Aldehyd-Vorläufer mit der Formel (IV) durch Oxidation des entsprechenden primären Alkohols

5-Formyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran

Zu einer magnetisch gerührten Lösung aus 680 mg (4,14 ramol) 5-Hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran in 100 ml Methylendichlorid wurden auf einmal 5,44 g Mangandioxid gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht oder bis die Umsetzung laut Dünnschicht-Chromatographie vollständig war, gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Solvens abgedampft, wobei- die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute anfiel. H-NMR (CDCl-.) ppm (delta): 1,6 (d, 3H), 2,7-3,6 (m, IH), 5,1 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 7,6 (m, 2H), 9,8 (s, IH).

- 22 -

BEISPIEL 5

Auf ähnliche Weise wurden die entsprechenden primären Alkohol-Vorläufer nach dem Verfahren des Beispiels 4 zu den entsprechenden Aldehyden mit der Formel (IV) oxidiert.

CHO

CIV, R₂,

X 0

CH₃OCH₂

CH₂OH

Ausbeute H-NMR (CDCl ₃ ) ppm (delta) :3.2 (m, 2H), 3.4 (s, 3H),

95

Öl

95

100

Rohprodukt

92

3.6 (d, 2H), 5.08 (m, IH), 6.8 (d, LH) , 7.6 (m, 2H) , 10.2 (s, IH).

einzelner Peak bei 9.8 keine Bande bei 4.€ 9.8 (s, IH).

Öl, . 9.8 (s, IH).

- 23 -

BEISPIEL 6

Allgemeines Verfahren C zur Herstellung von Aldehyd-Vorläufern mit der Formel (IV) durch Umsetzung von η-Butyllithium und DMF mit den Bromiden.

2-Benzyl-5-formyl-2,3-dihydrobenzofuran

A. 2-Benzyl-5-brom-2,3-dihydrobenzofuran

Eine Lösung aus 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (1,9 g, 9 mmol) in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde auf 0 C gekühlt und eine Lösung aus 0,46 ml (9 mmol) Brom in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde bei 0 C hinzugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat und nochmals Wasser gewaschen. Dann wurde das Solvens abgedampft und man erhielt 2,5 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie über Silicagel mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde und 1,0 g (38,5%) der gewünschten Verbindung, Smp. 70-72 C, ergab.

B. Eine Lösung aus 3,7 g (12,8 mmol) der oben., erhaltenen Bromverbindung und 5 0 ml Tetrahydrofuran wurde auf -7 0 C gekühlt und tropfenweise bei -65 C mit 8,7 ml 1,6 M η-Butyllithium in Hexan versetzt. Die entstandene Mischung wurde bei -65 bis -70 C 30 min lang gerührt. Hierzu gab man bei -65°C 1,5 ml (20 mmol) Dimethylformamid und entfernte das Kühlbad. Als die Temperatur der Mischung auf 10 C gestiegen war, gab man 50 ml Wasser und 50 ml Ethylether hinzu und rührte die Mischung. Die Etherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.) und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft. Das verbliebene Öl wurde mit Hexan ausgerührt und ergab 2,5 g (82 %) Ausbeute, Smp. 77-80⁰C.

- 24 -

BEISPIEL 7

A. Die Anwendung des Verfahrens aus Teil A des Beispiels 6 auf 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydrodibenzofuran* im Maßstab von 0,08 mol lieferte 19,8 g Rohprodukt, das durch Silicagel-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde und 7,1 g (35 %) farblose Kristalle des 6-Brom-Derivats, Smp. 54-56°C, ergab. Massenspektrum (m/e): 252 (M⁺), 254 (M+2).

Die Reaktion von 7,0 g (27,6 mmol) der obigen Bromverbindung mit η-Butyllithium und Dimethylformamid nach dem Verfahren des Beispiels 6, Teil B, erbrachte 5,65 g (100 %) 6-Brom-l,2,· 3,4,4a,9b-Hexahydrodibenzofu CHO-Singulett bei delta 9,8.

3,4,4a,9b-Hexahydrodibenzofuran als Öl. ¹H-NMR (CDCl₃):

B. Die Bromierung von 5,76 g (0,03 mol) 2-Ethoxyethyl-2,3-dihydrobenzofuran nach dem Verfahren des. Beispiels 6, Teil A, führte zu 7,8 g Rohprodukt (Öl), das nach Silicagel-Chromatographie mit 10:1 HexanrEthylacetat als Elutionsmittel 2,7 g (33 %) 5-Brom-2-ethoxyethyl-2,3-dihydrobenzofuran ergab. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 6,5-6,65 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 2H) .

Dies wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6, Teil B, zu 5-Formyl-2-ethoxyethyl-2,3-dihydrobenzofuran in Form eines Öls in 91 %iger Ausbeute umgesetzt. H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 9,9 (s, IH), CHO.

hergestellt durch Hydrierung von Dibenzofuran über Raney-Nickel als Katalysator in Ethanol bei 105 kg/cm , 80-100°C, und Reinigung durch Chromatographie über eine Silcagel-Säule. Massenspektrum (m/e) : 174 (M ) .

- 25 -

BEISPIEL 7 (FORTS.)

C. Die Bromierung von Thiachroman nach dem Verfahren aus Compt. rend., 231, 1508-1510 (1950) ergab 6-Bromthiachroman, das nach dem Verfahren des Beispiels 6, Teil B, in 98 %iger Ausbeute zu 6-Formylthiachroman umgesetzt wurde.

BEISPIEL

Die Umsetzung der passenden Brom-Ausgangsverbindung nach dem Verfahren des Beispiels 6, Teil B, lieferte die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise:

^{0 C}6^H5

^{1 C}6^H11

CHO

^2 Ausbeute H" 96

95

1 C₆H₅CH₂ H

1 Cyclohexyl- H methyl

100 89

100

Physikalische Eigenschaften

Öl, Massenspektrum (m/e): 224 (M )

Öl Massenspektrum (m/e): 216 (M )

Öl, ¹H-NMR(CDClJpPm: (delta): 9,8 (s; IH), CHO

- 26 -

BEISPIEL 9 6-Formyl-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran

Eine Lösung aus 4,7 g (22 mmol) 2-Phenyl-3,4-dihydro-2H-benzopyrari* und 3,2 g (23 mmol) Hexamethylentetramin in 50 ml Trifluoressigsäure wurde 3,5 Stunden lang zum Rückfluß

(84-88 C) erhitzt. Die entstandene Mischung wurde im Vakuum zu einem roten Öl eingeengt, mit 125 ml Wasser verdünnt und 15 min lang gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gemacht, 10 min lang gerührt und filtriert. Der feste Filterkuchen wurde mit Ethylether extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, was 1,6 g (30 %) rohes Aldehyd als gummiartigen gelben Feststoff ergab. Reinigung durch Säulenchromatographie über Silcagel mit 4:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel 1-ieferte 391 mg des reinen Aldehyds als farblosen Feststoff (R_f 0,3 DC). ¹H-NMR

(CDCl₃) ppm (delta): 9,8 (s, IH).

* Diese Ausgangsverbindung wurde durch 5-stündige katalytische Hydrierung von käuflichem 2-Phenyl-4-chromanon mit Pd/C als Katalysator in Essigsäure bei 3,5 kg/cm und 50°C erhalten. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt und man erhielt das Produkt in Form weißer Kristalle in 77 % Ausbeute.

- 27 -

>Έ 6 M 5

BEISPIEL 10

A. dl-5-Z"(2-Benzyl-3 , 4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl) -methylen_7-thiazolidin-2,4-dion

Eine-Mischung aus 1,5 g (5,9 mmol) dl-2-Benzyl-6-formyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran, 1,2 g (14,8 mmol) wasserfreiem Natriumacetat und 867 mg (7,4 mmol) 2,4-Thiazolidindion wurde in einem Ölbad unter Rühren auf 140⁰C erhitzt. Die Mischung schmolz und begann innerhalb von 5-10 min wieder zu erstarren. Es wurde weitere 5-10 min lang erhitzt und die entstandene Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser, 50 ml, wurde dazugegeben, die Mischung wurde 20 min lang gerührt und filtriert. Der gelbe Feststoff wurde über Nacht an der Luft getrocknet, mit Aceton, 25 ml, ausgerührt und mit Ethylether gewaschen, wobei man 1,75 g (83 %) Produkt als gelben Feststoff erhielt. DC R_f 0,34 ('2,5:1 v/v Hexan:Ethyl- · acetat), Smp. 183-184°C

Analyse berechnet für C₂₀Hj₇NO₃S:

C 68,35 H 4,88 N 3,99 % Gefunden: C 67,93 H 4,87 N 3,87 %

B. Linksdrehendes Isomer - Die Verwendung von linksdrehendem 2-Benzyl-6-f ormyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran, £otl -123,6 , zur Verfügung gestellt in Beispiel 25, als Ausgangsverbindung im obigen Verfahren ergibt (-)-5-^(2-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl) methylen_7thiazolidin-2, 4-dion in 100 % Ausbeute des Rohprodukts in Form eines gelben Feststoffs. Smp. 255 C.

C. Rechtsdrehendes Isomer - Die Verwendung von d-2-Benzyl-6-formyl-3 , 4-dihydro-2H-benzopyran, [otj +124,5 , zur Verfügung gestellt in Beispiel 24, als Ausgangsverbindung liefert in ähnlicher Weise das rechtsdrehende Isomere der Titelverbindung, Smp. 257°C, M.S. 351 (M⁺) in 100 % Ausbeute des Rohprodukts in Form eines gelben Feststoffs.

- 28 -

JU M 5

BEISPIEL 11

A. dl-5-/~(2-Benzyl-3, 4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl) -methy 1.7 thiazolidin-2,4-dion und dessen Natriumsalz

Zu einer Lösung von 1,75 g (5,0 mmol) dl-5-(2-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl-methylen)-thiazoIidin-2,4-dion in 225 ml Eisessig wurden 1,7 g 10 %iger Palladium/Aktivkohle-Katalysator (beständig gegenüber Schwefel) gegeben und die Mischung wurde bei 50 psi (3,5 bar) und Raumtemperatur über Nacht hydriert. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat. wurde im Vakuum.eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Abdampfen des Solvens im Vakuum lieferte das gewünschte Produkt als farblosen Schaum, 1,0 g (57 %) .

Das obige Produkt wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst und mit 2,0 ml (2,8 mmol) Natrium-2-ethylhexanoat versetzt. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, das Solvens wurde im Vakuum abgedampft und die entstandene farblose Paste wurde mit Ethylether ausgerührt, filtriert und mit Hexan gewaschen, was 840 mg (84 %) des gewünschten Natriumsalzes, Smp. 295-300 C, ergab. Massenspektrum (m/e): 353 (M⁺ +1), 237 (Basispeak). ¹H-NMR

(DMSOd,) ppm (delta): 1,5-1,6 (m, IH), 1,9 (m, IH), 2,5 (dd, b

IH), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,9 (dd, IH), 3,0 (dd, IH), 3,3 (dd, IH), 4,1 (dd, IH), 4,1-4,2 (m, IH), 6,6 (d, IH), 6,9 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H).

Analyse berechnet für C_1nH., _oN0-,SNa:

ZU ±o O

C 63,99 H 4,83 N 3,73 Gefunden: C 63,75 H 4,85 N 3,61

- 29 -

* ο. ι 7

ff

BEISPIEL 11 (Forts.)

B. Linksdrehendes Isomer - Hydrierung von (-)-5-£"(2-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methylen/thiazolidin-2,4-dion nach dem oben beschriebenen Verfahren erbrachte nach Reinigen durch Säulenchromatographie über Silicagel 68 % Ausbeute des linksdrehenden Isom mg/ml in Methanol).

linksdrehenden Isomeren der Titelverbindung, Γ«."] -69 , 8 (20

C. Rechtsdrehendes Isomer - Hydrierung des nach Beispiel 10, Teil C erhaltenen (+)-Isomeren ergab in ähnlicher Weise das entsprechende rechtsdrehende Isomere nach Chromatographieren· über eine Säule in 65 % Ausbeute, [f*J_n ⁺64,5 (20 mg/ml in Methanol).

- 30 -

-30-Beispiel

In ähnlicher Weise lieferte die Verwendung des entsprechenden Aldehyds (IV) im Verfahren des Beispiels 10 die zugehörige Substanz der Formel (III)

R CHO

IV

in der X 0 und η Null ist:

III. R=H

Ölbadtemp.,

180 200

190

CH.

n-butyl

H H

155

cyclohexyl H

H H

Ausbeute 94

Anmerkung *

2 Ansätze

m..p. >265^e; M.S. 247 (M+), 176, 163, 147, 131, 115.

100+ NMR 0.8-2.1 (m, 9H), 2.8-3.3·

(Rohprod.)

88

(m, 4H),4.8 (m, IH), 6.7-7.1 (m, 3H), 7.7 (s, IH).

.p. >300°; M.S. 329 (M+).

Beispiel 12 (Forts.)

Ölbad- o temp., C	Rl	^2	I R3	H	(%) Ausbeute
150	C6H5	H	H	H	62
180-200	C6H5CH2	H	H	H	79
150	cyclohexyl- methyl	H	H	H	99
150-155	4-FCgH4CH2	H	H	H	97
155	2-FCgH4CH2	H	H	H	93
155	1-methyl- cyclohexyl	H	H	83

140

180-200	HOGH2	H	H	H	90
185-190	C2H5OCH2CH2	H	H	H	61

Anmerkung *

ra.p. 290-292°; M.S. 323 (M+). M.S. 337 (M+).

m«P·. 289-293° (zers.)j M.S. 343 (M+), 272; I.R. 1693, 1598, 1589.

m.p. 279-283° (Zers.); I.R. 1688, 1641, 1599, 1567.

m.p. 269-273° (Zers.); M.S. 355 (M+), 284; I.R. 1693, 1593, 1571.

m,p. >300°; M.S. 343 (M+); I.R. 1671, 1610, 1579.

gelber Feststoff, nup. 274-277°c

weißer Feststoff, M.S. 277 (M⁺)

Feststoff, Rf 0,35 1:5 Ethylacetat/ Hexan + 5% Essigsäure

Beispiel 12 (Forts.)

Klbad-

temp., C

190

R.

^C6^H5

150

in der X S und η Null ist:

190

190

CH.

Ausbeute

190	H	2	H	C6H5CH2	H	79
180	CH3OCH	+ R, =	H	H	H	52
180-185	R-i		(CHJ	Al Rp88R4=H	_____	100+
	X		H —> H		crude

Anmerkung'

SG, Hexan /tthyl^acetat ; M.S. 323 (M+), 252; NMR 4.2-5.0 (m, 3H), 6.7-7.3 (m+s, 8H), 7.5 (s, IH)

DC, Rf 0.2.

Feststoff, DC, Rf 0,4

DC , Rf 0.35; M.S. 301 (M+), NMR 1.1-2.2 (m, 8H), 3.2 (m, IH), 4.7 Οτι, IH), 6.7-7.6 (m, 4H) .

gelber Feststoff, m.P . 283-287° (Zers.) M.S. 315 (M+).

M.S. 263 (W+); NMR 3.3 (t, 4H), 5.3 (br. s, 2H), 7.3 (d, 4H).

gelber Feststoff, NMR 1,4 (d, 3H) 3.0-4.2 (m, 31!) , 7.3 (m, 3H) , 7.7 (s_f IH).

	C6 und	Rl	R2	R	-33- Beispiel 12	(Forts.)
Ölbad- o temp., C		H5CH2 η 1 ist:	H	H	3 Rl	Ausbeute
190-195 in-der X O		H	H	H	H	70
180			H	38

140

^C6^H5

190-195	cyclohexyl	H	H	H	85
140	cyclohexyl- methyl	H	H	H	44
140	H	H	— (CH2) -	IHM	85

Anmerkung*

gelbe Kristalle, DC Rf 0,35

m.p. >250°; M.S. 261 (M+) 190;

NMR 1.9 (m, 2H), 2.7 (t, 2H),

(t, 2H) , 6.7-7.4 (m, 3H) , 7.5 *

(s, IH).

gelber Feststoff, DC Rf 0,39 M.S. 337 (M+), 104; NMR 1.9-2.3 (m, 2H) , 2.7-3.1 (m, 2H) , 5.2 Cdd, IH), 6.9 (d, IH), 7.2-7.5 (m, 8H) .

gelber Feststoff

gelber Feststoff; M„S.357 (M^-*"),

gelber Feststoff; m.p . 310-314°; M.S. 329 (M+), 43.

ölbad- temp., 0C	R1	R2	R3	R4	Ausbeute
180°	2-CH3OCgH4CH2	H	H	H	—
180°	3-CH3OCgH4CH2	H	H	H	—
180°	4-CH3OCgH4CH2	H	H	H	—
in der X O	und η 2 ist:

-34-Beispiel 12 (Forts.) Anmerkung *

m.p. 100-110° (zers.) m.p. 210-215° (Zers.) ^m'P- 227-229° (Zers.)

180 H HHH 50 m.p. >250°; D C, Rf 0.5

I.R.: Infrarotspektrüm (KBr) cm

-nu p.: Schmelzpunkt, C

M.S.: Massenspektrum (m/e); (M⁺), Molekülion

NMR: ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta)

S.G.: durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt

DC: Dünnschichtchromatographie

-35-Beispiel 13

Durch Hydrierung der entsprechenden Methylenverbindung der Formel (III) , die im vorstehenden Beispiel erhalten wurde, gewinnt man die- zugehörige gesättigte Verbindung der Formel (II) oder ihr Natriumsalz mit Hilfe des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrensi

worin X 0 und η Null ist:

CH₃

H n-butyl

-2 H

H H

1%)

Ausbeute 43

NH(Na)

— (II) , R=H

Anmerkuna .*

rn.p. 165-166° aus Bthyl ether;

M.S. 263 (M+) .

m.p. 162-164° , S.G.(a)

M.S. 305 (M+), 189, 121; NMR 0.8-2.1 (m, 9H), I2.8(q), 3.0(q), 3.3(m), 4H], 4.75 (m, IH), 4.85 (q, IH), 6.7 (d, IH), 6.9 (d, IH), 7.1 (s, IH).(i)

R1	R2
cyclohexyl	ta H
5 C6H5	H
C6H5CH2	H

cyclohexylmethyl H

4-FC₆H₄CH₂ H 2-FC₆H₄CH₂ H

36-

Beispiel 13 (Forts.)

R,

Ausbeute

Anmerkung 1 *

65

42

29

67

65

67

I.R. 1758, 1696; M.S. 331 (M+); Na-SaIz _m.p. >300°.

m.p. 143-147°; M.S. 325 (M+); I.R. 1758, 1673.

S.G.; m.p. 130-136° (aus Ether/ Hexan ); M.S. 339 (M+), 223(b)f Na Salz, m.p. >290°.

m.p. 165-172°; M.S. 345 (M+); Na Salz in.p. 284° (Zers.) (c)

M.S. 357 (M+), 241; NMR 2.8-3.6 (m, 6H), 4.4 (dd, IH), 4.9 (m, IH), 6.5-7.2 (m, 7H) , 9.0 (bs, IH) .

Schaum;M.S. 357 (M+); I.R. 1756, 1694, 1490; Na salz m.p. 288-292° (zers. ) .

-37-Beispiel 13 (Forts.)

1-methylcyclohexyl

HOCH,

C₂H₅OCH₂CH₂ H

Ausbeute

Anmerkung

H	H	52
C6H5	H	ai
C6H5CH2	H	5

gelber Schaum , M.S. 345 (M+), 229; I.R. 1757, 1694; Na salt m.p. 291-293° (dec.).

yellow solid; Na -Salzm.p. 310-312° ( Zers.) .

S.G.; m.p. 137-142°; M.S. 279 (M+), 163.(d)

m.p. 93-100°; M.S. 321 (M+), 205.(e)

hydriert in 1:1 Essigsäure/Tetrahydrofuran als Lösungsmittel; m.p. 68-74°. (h)

gleiches Lösungsmittel wie oben; M.S. (M ⁺ ), .223,133; S.G.; Na-SaIz m.p. 198° (Zers.)

CH₃OCH₂

R.

-38-Beispiel 13 (Forts.)

R₁ + R₃ = (CH₀) _Λ, R₀ = R_A = H-

*2'4' "2 "4

C₆H₅

cyclohexyl

H H

worin X 0 und n 1 ist: H H

H H

Ausbeute

61 55

56 34

Anmerkung

M.S. 294 (M+ + 1), 177; NMR 2.8-3.8 (m, 9H), 4.4 (dd, IH), 4.9 (m, IH), 6.6-7.0 (m, 3H).

öl, M.S. 303 (M+); S.G.(f)

S.G.; m.p. 157-160°; M.S. 317 (M+), I.R. 1761, 1672. (g)

S.G.f m.p. 167-168° aus Ethylacetat /Hexan / M.S. 263 (M+), 14 7; NMR 1.3-1.7 (jn, 2H), 2.3 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.2 (m, IH), 6.1-6.6 (m, 3H).

m.p. 131-134°. (j)

m.p. 155-157°; M.S. 345 (M+), 229;Na Salz _φ

cyclohexylmethyl

2-CH₃OC₆H₄CH₂ 2-HOC₆H₄CH₂** 3-CH₃OC₆H₄CH₂ 3-HOCgH₄CH₂** 4-CH-OC₂H₄CH₀ 4-HOCgH₄CH₂**

^R2

H H H H H H

worin X 0 und η 2 ist:

H H H H H H

-39-Beispiel 13 (forts.)

R.

H H H H H H

Ausbeute

88

49

81 81 62 62 83 83

49

Anmerkung *

m.p. 107-112° (aus CH₂C1₂/Hexan ); M.S. 359 (M+), 243; Na-SaIz m.p. 300-305° ( ZersJ .

m.p. 122-124°; M.S. 331 (M+), 215; I.R. 1680.

Na-SaIa m.p. 250-260° ( Zers.) .

Na -Sal2v m.p. 230°* (Zers.).

Na -Salzv m.p. 260° (Zers.) .

Na -SaIz^ m.p. 220-240° ( zersj .

Na -Sal2f m.p. 245-255° (Zers.).

Na-SaIa m.p. 260-265° ( Zers)·

S.G.; m.p. 176-177°; M.S. 277 (M+).

-40-Beispiel 13 (Forts.)

H.P,C: gereinigt durch Hochdruckchromatographie auf Silikagel

I.R.: Infrarotspektrum (KBr) cm

m.p.: Schmelzpunkt, C

M.S.: Massenspektrum (m/e); (M ), Molekülion

S.G.: gereinigt durch Säulenchromatographie auf Silikagel

Die Hydroxy-substituierten Benzylverbindungen wurden aus den entsprechenden Methoxybenzyl-Analogen durch zweistündiges Rückflußkochen in 48%igem Bromwasserstoff in Eisessig, Einengen zur Trockne im Vakuum, Verteilen des Rückstandes zwischen Ethylacetat und gesättigter Bicarbonatlösung, Waschen der organischen Phase mit Wasser,und Salzlösung, Einengen zur Trockene und Kohlebehandlung einer Methanollösung des Rückstands erhalten. Das Methanolfiltrat wurde dann mit einem Äquivalent Natriummethoxid in das Natriumsalz umgewandelt.

'Analyse berechnet für C, -H. ,0..NS:

gefunden ^C' ⁵7.83, H, 4.45; N, 5.62%.

C, 57.71; H, 4.69; N, 5.60%.

-41-Beispiel 13 (Forts.)

^(b)Analyse berechnet für ^C19^H17°3^NS;

C, 67.25; H, 5.05; N, 4.13%. gefunden ^c/ 67.21; H, 5.07; N, 4.03%.

^Analyse berechnet für C₁₉H₂₃O₃NSNa-O^H₃O:

C, 60.61; H, 6.16; N, 3.72%. gefunden C, 61.03; H, 6.48; N, 3.27%.

' 'Analyse berechnet für C₁₃H₁₃O₄NS:

C, 55.91; H, 4.70; N, 5.02%. gefunden c, 55.73; H, 4.79; N, 4.78%.

Analyse berechnet für r ,H_1n0,NS:

16 19 4

C, 59.80; H, 5.96; N, 4.36%.

gefunden _c^ 59.65; H_f 6.07; N, 4.35%.

^(f)Analyse berechnet für _{Q H}.-O^NS-O.25H,O:

C, 62.43; H, 5.73; N, 4.55%. ^gefUnden C, 62.31; H, 5.63; N, 4.35%,

-42-Beispiel 13 (Forts.)

^(g)Analyse berechnet für ^C17^H19°3^NSs

C, 64.33? H, 6.03; N, 4.41%. gefunden ^C' ⁶³·⁹⁶'* »» 6.07; N, 4.24%.

Analyse berechnet für ^18^15^3^^:

C, 66.44; H, 4.65; N, 4.31%. gefunden C, 66.73; H, 4.78; N, 4.08%.

^ Analyse berechnet für C₁₆H₁₉NO₃S:

C, 62.92; H, 6.28; N, 4.59%. gefunden C, 62.46; H, 6.15; N, 4.47%.

^-"Analyse berechnet für C.-H.-O^NS:

JL-/ Jl / «j

C, 67.24; H, 5.05; N, 4.13%. gefunden _C/ 67.08; H, 5.08; N, 4.11%.

Analyse berechnet für r> _{H n Μς}.

19^H23°3^NS·

C, 66.05; H, 6.72; N, 4.06%. gefunden _c^ ₆₆₂3; H, 6.64; N, 4.00%.

- 43 BEISPIEL 14

Natrium-5-/2,2-dimethyl-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl7thiazolidin-2,4-dion (II, R=R₄=H, R =R =CH₃, R_=C,H_C., X=O, n=l)

ODD

A. 6-Formyl-2,2-dimethyl-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran (IV, R=R₄=H, R=R₃=CH₃, R₃=C₆H₅, X=O, n=l)

Unter wasserfreien Bedingungen und einer Stickstoffatmosphäre wurden bei 0 C zu einer Lösung aus 4,6 g (20 mmol) 2-(1,1-Dimethylbenzyl)-2,3-dihydrobenzofuran in 75 ml Methylendichlorid auf einmal 7,6 g (4,4 ml, 40 mmol) Titantetrachlorid zugegeben. Die entstandene Mischung wurde tropfenweise mit 2,5 g (2,0 ml, 22 mmol) 1,1-Dichlormethylmethylether versetzt und weiter 45 min lang bei 0 C gerührt. Die Dünnschichtchromatographie einer Probe der Reaktionsmischung (Hexan:Ethylether 12:1) zeigte keine Ausgangsverbindung (R,- 0,62), sondern zwei Produkte bei R_f 0,14 und 0,25. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, 10 min lang gerührt und mit Ethylacetat (3 χ 125 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.) und das Solvens wurde abgedampft, wobei man 5,3 g.eines bernsteinfarbenen, viskosen Öls erhielt. Das Öl wurde mit 10:1 Hexan:Ethylether als Elutionsmittel über eine Silicagel-Säule chromatographiert (0,6 cm Durchmesser, 17 cm lang) und man erhielt 1,7 g des weniger polaren Produkts (des 8-Formyl-Isomeren), Smp. 88-92 C, und 2,1 g des gewünschten weniger polaren Produkts (des 6-Formyl-Isomeren) in Form eines hellgelben Öls. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 1,3 (d, 6H), 2,95-3,1 (m, 2H), 3,2-3,3 (q, IH), 6,95 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,7 (d, 2H), 3,2-3,3 (q, IH), 6,95 (d, IH)-, 7,2-7,4 (m, 5H), 7,7 (d, 2H), 9,85 (s, IH). M.S. (m/e): 266 (Stammv.), 131 (Basisp.).

- 44 -

- 44 BEISPIEL 14 (Forts.)

B. 5-Z"(2, 2-Dimethyl-3-phenyl-3 , 4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl) -methyleii7-thiazolidin-2,4-dion (III, R=R₄=H, R₁=R₃=CH₃,

R_=C,H_C, X=O, n=l)

Eine Mischung aus 1,7 g (6,4 mmol) 6-Formyl-2,2-dimethyl-3-phenyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran, 1,4 g (16,5 mmol) wasserfreiem Natriumacetat und 970 mg (8,3 mmol) 2,4-Thiazolidindion wurde unter Rühren 30 min lang in einem Ölbad auf 140⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, 50 ml Wasser wurden.dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Der gelbe Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, an der Luft getrocknet und mit Aceton (50 ml) 30 min lang ausgerührt. Filtrieren und Waschen der gesammelten Feststoffe mit Ethyle ther und ihre Trocknung an der Luft führte zu dem gewünschten Produkt in-Form eines gelben Feststoffs, 910 mg t40 %) , Smp.. 231-235°C. Die Aufarbeitung der Mutterlauge ergab weitere 400 mg des Produkts. M.S. (m/e): 365 (Stammv.), 131 (Basis).

C. 5-/~(2 , 2-Dimethyl-3-phenyl-3 , 4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl") -methyl7thiazolidin-2,4-dion

Durch 18-stündiges Hydrieren einer Mischung aus 1,5 g (4,1 mmol) des in Teil B oben erhaltenen Produkts, 1,5 g 10 %igem Palladium/Aktivkohle-Katalysator und 230 ml Eisessig bei 3,5 bar und 25 C, Entfernen des Katalysators mittels Filtration durch Kieselgur und Abdampfen der Essigsäure erhielt man ein rohes Öl. Das Öl wurde in 200 ml Ethylacetat aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung (dreimal) und Salzlösung (dreimal) gewaschen und getrocknet (MgSO.) und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 1,2 g (80%) des gewünschten Produkts, Smp. 53-68°C erhielt. M.S. (m/e): 367

(Stammv.), 131 (Basis).

- 45 -

* ο ι ]

BEISPIEL 14 (Forts.)

Zu einer Lösung aus 1,14 g (3,1 mmol) des obigen Produkts in 35 ml Ethylacetat gab man 2,23 ml (3,1 mmol) 1,391 molares Natrium-2-ethyihexanoat und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 50 Stunden lang. Die Mischung wurde im Vakuum zu einer weißen Paste eingeengt, mit 3:1 HexanrEthylacetat ausgerührt und filtriert. Der weiße, feste Filterkuchen wurde mit reinem Hexan ausgerührt und filtriert und ergab 730 mg (60 %) des Titel-Natriumsalzes, Smp. 195-210°C. ¹H-NMR (D₂O) ppm (delta): 1,2 (d, 6H), 2,5 (m, 2H), 2,85 (d, IH), 3.0-3,2 (m, 2H), 3,3-3,4 (d, 2H), 4,1-4,2 (m, IH), 6,7 (d, IH), 6,9-7,0 (d, 2H), 7,2-7,4 (s, 5H).

- 46 -

L O ι !

BEISPIEL 15

5-/"(2-Benzyl-2, 3-dihydrobenzothiophen-5-yl) methyl_7thiazolidin-2,4-dion (II, R =R₂=R₃=R₄=H, X=S, n=null)

Zu einer Lösung aus 2,0 g (5,6 mmol) 5-/"(2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen-5-yl)methylen7thiazolidin-2,4-dion,.hergestellt im Beispiel 12, in 75 ml siedendem Eisessig wurden 10 g Zinkstaub innerhalb eines Zeitraums von 15 min in kleinen Portionen zugegeben. Danach wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, was einen öligen Rückstand ergab. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel mit 4:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde mit Hexan zu 212 mg (10 %) Kristallen, Smp. 90-94 C, ausgerührt. Massenspektrum (m/e): 355 (M⁺), 264, 239

Analyse berechnet für C,_gH -O-NS-:

C "64,22 H 4,82 N 3,94 % Gefunden: C 63,99 H 4,96 N 3,73 %

Ein Teil des obigen Produkts (98 mg, 0,28 mmol) wurde in 10 ml Ethylacetat mit einer äquimolaren Menge Natrium-2-ethylhexanoat (1,39 M) versetzt. Nach 1,5-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Mischung zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit 10 ml warmem Hexan ausgerührt, abgekühlt und filtriert, wobei man 90 mg des Natriumsalzes als weißen Feststoff erhielt.

- 47 -

6115

BEISPIEL 16

5-/~(2-Benzyl-2, 3-dihydro-l, l-dioxobenzothiophen-5-yl) me thy \J thiazolidin-2,4-dion und dessen Natriumsalz

Zu einer Lösung aus 330 mg (0,92 mmol) $-/_{ 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen-5-yl)methyl7thiazolidin-2,4-dion in 20 ml Eisessig wurden 5 ml (50 mmol) 30%iges Wasserstoffperoxid gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 0 Stunden lang gerührt *. Die Mischung wurde in 50 ml Wasser gegossen, zwei Stunden lang gerührt und filtriert und der ausgefallene Feststoff wurde bei 80⁰C zu 146 mg Produkt, Smp. 100-130⁰C, getrocknet, das bei der Dünnschicht-Chromatographie (SiO„) unter Verwendung von Ethylacetat (1 Teil), Hexan (2 Teile) und Essigsäure (5 %) als Solventien einen einzelnen Flecken ergab. Massenspektrum (m/e): 387 (M ). Analyse berechnet für C,„H,₇O.NS„:

C 58,91 H 4,42 N 3,62 % Gefunden: C 58,61 H 4,73· N 3,39 %

Das obige Sulfon (121 mg) wurde durch Umsetzung mit Natrium-2-ethylhexanoat quantitativ in das Natriumsalz überführt.

* Wenn die Reaktion innerhalb kürzerer Zeiträume (z.B. sechs Stunden) durchgeführt wurde, wurde als Produkt eine Mischung von Sulfoxid (R_f 0,2) und dem gewünschten Sulfon (R_f 0,3) gefunden.

- 48 -

I 6 ι 7 5

BEISPIEL 17

A. Reaktion von 1,6 g (5,77 mmol) 5-£"(2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen-5-yl) methylen_7thiazolidin-2 , 4-dion, hergestellt in Beispiel 12, in 50 ml Essigsäure mit 3,77 g (57,7 mmol) Zinkstaub nach dem Verfahren des Beispiels 15 ergab 5 — /T(2 — Methyl-2 , 3-dihydrobenzothiophen-5-yl) methyl_7thiazolidin-2,4-dion, 200 mg, in Form eines Öls, das aus Ethylether zur Kristallisation gebracht wurde, Smp. 137-139°C. Massenspektrum (m/e): 279 (M⁺), 163.

Analyse berechnet für C₁₃H₁₃₂₂

C 55,88 H 4,69 N 5,01 % Gefunden: C 55,73 H 4,65 N 4,84 %

B. Oxidation von 75 mg des Produkts aus Teil A mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure nach dem Verfahren des Beispiels 16 ergab 20 mg des entsprechenden Sulfons, 5-/T(2-Methyl-2,3-dihydro-1,l-dioxobenzothiophenyl-5-yl)-methyl/thiazolidin-2,4-dion, Massenspektrum (m/e): 311 (M ).

Das Natriumsalz wurde durch Umsetzen des obigen Produktes mit einer äquimolaren Menge von Natrium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat, einstündigem Rühren der entstandenen Mischung, Abdampfen des Solvens im Vakuum und Ausrühren des Rückstands mit warmem Hexan hergestellt. Das Natriumsalz wurde in 88 % Ausbeute als farbloser Feststoff, löslich in Wasser und Dimethylsulfoxid, erhalten.

- 49 -

261 !

BEISPIEL 18

5-Z"(2,3-Dihydrobenzothiophen-5-yl)methylJ-thiazolidin-2, 4-dion und dessen Sulfoxid

A. Reduktion von 5-/"(2 , 3-Dihydrobenzothiophen-5-yl) methylen_7-thiazolidin-2,4-dion, hergestellt in Beispiel 12, in 2,24-mmolarem Maßstab nach dem Verfahren des Beispiels 15 ergibt die Titel-Dihydrobenzothiophen-Verbindung in Form eines gelben Öls, das durch Säulenchromatographie über Silicagel mit 2:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde, Smp. 167-169°C. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 3,0 (d), 3,2 (m, überlagert von H₃O), 4,9 (q), 7,0 (d), 7,5 (m) . . .

Analyse berechnet für ^C ₁₂ ^H11^NO2^S2 ^x °'^{25 H}?^0:

C 53,41 H 4,29 N 5,19 % Gefunden: C 53,72 H 4,19 .N 5,03 %

B. Zu einer Lösung aus 260 mg (1,0 mmol) des im obigen Teil A erhaltenen Produkts in 20 ml Essigsäure (zum Auflösen erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt) wurde 1 ml (10 mmol) 30yiiges Wasserstoffperoxid gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Eis und festes Natriumhydrogencarbonat unterdrückt, das solange zugegeben wurde, bis Stärke-Papier keine Reaktion mehr zeigte (Peroxid-Test). Die entstandene Mischung wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt, der feste Rückstand wurde 3 0 min lang mit 25 ml Wasser gerührt und der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und bei 80 C und 0,1 mm Druck getrocknet, was 224 mg Produkt ergab, das als das 1-Oxid (Sulfoxid) identifiziert wurde, Smp. 228-231°C (Zers.).

Massenspektrum (m/e): 281 (M⁺), 165 (100 %).

- 50 -

as» ν · ι ,J *l·

BEISPIEL 19

1-(2-Benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)-1-(thiazolidin-2,4-dion-5-yl)ethan

Die Umsetzung von 6-Acetyl-2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran mit 2,4-Thiazolidindion nach dem Verfahren des Beispiels 10 liefert das entsprechende Olefin mit der Formel

^C6^H5-^CH2

= 0

das nach dem Verfahren des Beispiels 11 zur Titelverbindung reduziert wird.

Auf ähnliche Weise erhält man die entsprechenden Olefine mit der Formel (III) nach dem Verfahren des Beispiels 10 bei einer Temperatur von 100-250 C aus den passenden Aldehydoder Keton-Ausgangsverbindungen. Die Olefine werden wiederum nach dem Verfahren des Beispiels 11 zu den entsprechenden Verbindungen mit der unten angegebenen Formel (II)

(II)

reduziert, worin n, X, R, R,, R_, R_ und R. wie voranstehend definiert sind.

- 51 -

6M54

BEISPIEL 20

6-Formyl-l,1-dioxothiachroman

Eine Lösung aus 10,3 g (57,8 mmol) 6-Formylthiachroman in ml Methylenchlorid wurde auf -10 C gekühlt und portionsweise mit 25,8 g (127,2 mmol) 85 %iger 3-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei die Temperatur der Mischung unter -5 C gehalten wurde. Man rührte die Mischung während des Aufwärmens auf Raumtemperatur und ließ sie über Nacht rühren. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat, nochmals Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Abdampfen des Solvens ergab 6,04 g (50 %) des gewünschten Sulfons, Smp. 185-187°C. M.S. (m/e): 210 (M⁺) .

- 52 -

BEISPIEL 21 2-Benzyl-6-formyl-1,1-dioxothiachroman

A. 6-(1,3-Dioxolan-2-yl)-1,1-dioxothiachroman

Zu einer Mischung von 3.0 g (14,3 mmol) 6-Formyl-l,1-dioxothiachroman und 140 ml Toluol wurden 15,9 ml Ethylenglycol und 0,66 g (3,5 mmol) p-Toluolsulfonsäure-Hydrat gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, bis sich kein weiteres Wasser mehr in dem angeschlossenen Wasserabscheider (Dean-Stark-Abscheider) ansammelte. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat, nochmals Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Eindampfen des Solvens im Vakuum ergab 3,73 g öligen Rückstand, der beim Stehen erstarrte. Massenspektrum (m/e) : 254 (M ).

B. Eine Lösung aus 254 mg (1,0 mmol) 6-(1,3-Dioxolan-2-yl)-1,1-dioxothiachroman in 10 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0 C gekühlt und 1,15 mmol 2,3 M η-Butyllithium wurden zugetropft. Die entstandene rote Lösung wurde 30 min lang bei 0 C gerührt, 137 Mikroliter (1,15 mmol) Benzylbromid wurden dazugegeben es wurde bei 0 C eine Stunde und bei Raumtemperatur 2 Stunden weitergerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Citronensäure zum Stillstand gebracht. Die Mischung wurde in Ethylether aufgenommen, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.) und die Solventien wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 10 ml 3,5 %iger wäßriger Perchlorsäure versetzt und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Extraktion mit Ethylether, Waschen mit Salzlösung, Trocknen (MgSO.) und Abdampfen des Solvens ergab die Titelverbindung in Form eines Öls, R_f 0,6 auf Silicagel-DC (9:1 Methylenchlorid:Ethylether).

- 53 -

t6M5

BEISPIEL 22 dl-2-BenzyIchroman-6-carbonsäure

In einen Kolben, der 600 ml trockenes Tetrahydrofuran (THF) enthielt, wurden 108 ml (165 mmol) 1,6 M η-Butyllithium in Hexan gegeben und die Mischung wurde auf -70 C gekühlt. Eine Lösung aus 25 g (82,5 mmol) 2-Benzyl-6-bromchroman in 200 ml trockenem THF wurde innerhalb von 10 min zugetropft. Dann entfernte man das Kühlbad und ließ 15 min lang Kohlendioxid durch die Mischung perlen. Die Mischung wurde in 1200 ml kaltes Wasser gegossen, das 60 ml 6N Salzsäure enthielt. Die entstandene Mischung wurde mit Etylacetat extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (Na_SO .) und das Solvens wurde abgedampft, wodurch man die gewünschte Carbonsäure, 17,3 g (78 % Ausbeute), Smp. 177-179°C, erhielt.

BEISPIEL 23 Trennung von dl-2-Benzyichroman-6-carbonsäure

A. Eine Lösung aus 25,0 g (93 mmol) dl-2-Benzylchroman-6-carbonsäure in 800 ml Methanol wurde zum Sieden erhitzt, auf 40°C abgekühlt und mit 12,4 g (102 mmol) R(+)-alpha-MethylbenzylamiTi versetzt. Beim Stehen bildete sich kein Niederschlag. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft, der feste Rückstand wurde mit 200 ml Hexan ausgerührt und die ungelösten Bestandteile wurden durch Filtration abgetrennt und ergaben 36 g weißen Feststoff, Smp. 172-175°C. [<*j^³ + 52,3° (20 mg/ml, Methanol)

Eindampfen der Mutterlauge im Vakuum ergab 9,5 g Feststoff, Smp. 141-150°C,[oi]^³-24,6° (19,9 mg/ml, Methanol).

- 54 -

- 54 BEISPIEL 23 (Forts.)

Das obige rechtsdrehende Isomere (36 g) wurde mit den gleichen Fraktionen anderer Chargen zu 50,9 g vereinigt

Diese wurden aus 3200 ml Ethylacetat umkristallisiert, und nachdem man die Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang hatte stehenlassen, wurde der ausgefallene weiße Feststoff durch Filtration in 29,4 g Ausbeute gesammelt, Smp

176-178°C, jV]p +69,3°. Zwei weitere ümkristallisationen in derselben Weise ergaben 17,3 g des reinen Isomeren, Smp

179-180°C,[o6] p³+84,66° (20,5 mg/ml, Methanol).

B-. Wiederholung des oben angegebenen Verfahrens, jedoch mit S (-)-alpha-Methylbenzylamin ergab 8,6 g des linksdrehenden Salzes, [Vj j^³-88,6° (20 mg/ml, Methanol) Analyse berechnet für C₉₁-H₉₇NO₇:

C 77,09 H 6,99 N 3,60 % Gefunden: C 76,92 H 6,96 N 3,52 %

C. Eine Aufschlämmung von 5,0 g (13 mmol) des rechtsdrehenden Salzes, Γοί,Ί- +86,66 , -wurde in Wasser, 200 ml, in Suspension gehalten und mit 150 ml Ethylacetat versetzt. Unter Rühren wurde 6N Salzsäure dazugegeben, bis der pH ca. 2 erreicht hatte. Die Mischung wurde noch einige min lang gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₉SO₄) und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, wobei man 3,3 g (94 %) d-2-Benzylchroman-6-carbonsäure, Γα] Z. +113,70° (20 mg/

ml, Aceton), erhielt.

D. In gleicher Weise ergaben 2,0 g (5,12 mmol) des linksdrehenden Salzes, foeI_n -88,66°, 1,37 g

₉ -3 ^

l_p-2-Benzyl-chroman-6-carbonsäure,ra") _n -113,1 (20 mg/ml·, Aceton).

- 55 -

- 55 BEISPIEL 24 -6-Formyl-2-benzylchroman

A. d(+)-2-Ben2yl-6-hydroxymethylchroman

Zu einer Suspension von 934 mg (24,6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde eine Lösung von 3,3 g (12,3 mmol) d( + ) ^-Benzyl-chroman-ö-carbonsäure, (Vj P +113,7° in 30 ml THF zugetropft. Es entwickelte sich Wasserstoffgas und die Reaktion war schwach exotherm. Man rührte die Mischung bei Raumtemperatur zwei Stunden lang, kühlte sie in Eis und gab vorsichtig Wasser hinzu, um das überschüssige Hydrid zu zersetzen. Dann wurde die Mischung mit 200 ml Wasser verdünnt, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₉SO₄) und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, wobei man 3,3 g Öl erhielt, [^]^ +80,3 (20,13 mg/ml, Aceton), das im nächsten Schritt eingesetzt wurde.

B. Zu einer Lösung von 3,2 g (12,5 mmol) des obigen Produkts in 200 ml Methylenchlorid wurden 33 g Mangandioxid gegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei der Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu 3,1 g des gewünschten Aldehyds in Form eines gelben Öls eingedampft, QO ^³+124,50° (20,53 mg/ml, Aceton).

- 56 -

BEISPIEL 25

1 (-) -^-Formyl^-benzylchroman A. 1(-) -^-Benzyl-e-hydroxymethylchroman

Die Wiederholung des Verfahrens aus Beispiel 24, Teil A, mit 1,35 g 1 (-) ^-Benzylchroman-ö-carbonsäure, ["⁰O_n -113,1 , führte zu 1,30 g Produkt, JV]^ -79,25° (20 mg/ml, Aceton), das im nächsten Reaktionsschritt zum Aldehyd umgewandelt wurde.

B. Eine Mischung aus 2,45 g (9,63 mmol) des Produkts aus dem obigen Teil A, 24,5 g Mangandioxid und 200 ml'Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und das Produkt wurde wie im Beispiel 23 , Teil B, isoliert, wobei man 2,23 g der Titelverbindung, [otj ^ -123,6° (20 mg/ml, Aceton), erhielt. .

- 57 -

- 57 BEISPIEL 26

1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-y1)-!-(thiazolidine,4-dion-5-yl)-ethan (II, R=CH,, R.-R =H)

A. 5-Acetyl-2,3-^dihydrobenzofuran

Unter Rühren wurde eine Lösung aus 12 g (100 mmol) 2,3-Dihydrobenzofuran in 80 ml Schwefelkohlenstoff portionsweise mit 30 g (225 mmol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die Mischung wurde zum Sieden erhitzt und 18,9 ml (200 mmol) Essigsaureeanhydrxd wurden langsam .zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde eine Stunde lang weiter rückflußgekocht. Dann wurde Schwefelkohlenstoff durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde in Eis gekühlt. Gehacktes Eis (100 ml) wurde langsam dazugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf pH 1 angesäuert, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylether (2 χ 250 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na-SO.) und der Ether abgedampft. Das verbliebene Öl wurde über eine Silicagel-Säule (600 ml) mit 9:1 (v,v) Hexan:Ethylacetat, dann mit einer 4:1 (v/v) Mischung derselben Solventien und schließlich mit einer 2:1 Mischung als Elutionsmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zum gewünschten Produkt in Form eines Öles eingedampft, H-NMR (CDCl.,) ppm (delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,7 (d, IH) 7,7 (m, 2H).

- 58 -

BEISPIEL 26 (Forts.)

B. 5-/1- (2 , 3-Dihydrobenzofurah-5-yl) ethylidenj^thiazolidin-2,4-dion (III, R=CH₃, R₁-R₄=H)

Unter Rühren wurde eine Mischung aus 1,9 g (11,7 mmol) 5-Acetyl-2,3-dihydrofuran, 1,37 g (11,7 mmol) Thiazolidin-2,4-dion und 1,92 g (23,4 mmol) wasserfreiem Natriumacetat in einem Ölbad 20 min lang auf 160 C und dann 40 min lang auf 190⁰C erhitzt. Nachdem sie über Nacht bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde die Mischung 30 min lang mit 75 ml Wasser gerührt, das Wasser wurde abgegossen und der Rückstand wurde 18 Stunden lang mit 75 ml Ethylacetat gerührt. Das Filtrieren der Mischung ergab 1,2 g der gewünschten ungesättigten Verbindung.

C. Hydrierung der in Teil B erhaltenen- ungesättigten Verbindung nach dem Verfahren des Beispiels 11 ergibt in analoger Weise die Titelverbindung. ·

Wenn im obigen Verfahren A Propionsäureanhydrid oder Propionylchlorid eingesetzt wird, erhält man 5-Propionyl-2,3-dihydrobenzofuran. Dies wird weiter zu 5-^1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)propyliden7thiazolidin-2,4-dion (III, R=C^H₁-), R.-R =H) umgesetzt, das nach Hydrierung die entsprechende gesättigte Verbindung liefert: 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(thiazolidin-2,4-dion-5-yl)-propan (II, R=C₃H₅, R -R =H).

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BEISPIEL 27 Tabletten

Eine Tablettengrundlage wird durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:

Saccharose, U.S.P. 80,3

Tapiokastärke 13,2

Magnesiumstearat . 6,5

Zu dieser Tablettengrundlage wird ausreichend Natrium-dl-5-{2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methylthiazolidin-2,4-dion zugemischt, um Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg, 100 mg oder 250 mg an aktivem Arzneimittel (Gewicht entsprechend der freien Säure) herzustellen. Der Anteil der Mischung im Verhältnis zum aktiven Medikament liegt innerhalb des Rahmens von 1-0,167 bis 1-1, z.B. in Extremfällen 62,0 mg des. Natriumsalz-Dihydrats und 300 mg der Mischung in einer 50-mg-Tablette oder 310,0 mg des Natriumsalz-Dihydrats und 250 mg der Mischung in einer 250-mg-Tablette.

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BEISPIEL 28 Injizierbares Präparat

Steriles Natrium-d-5-(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methylthiazolidin-2,4-dion wird trocken in Ampullen gefüllt, sodaß jede Ampulle 571,0 mg des Natriumsalzes (äquivalent zu 550 mg der freien Säure) enthält. Vor dem Gebrauch wird steriles Wasser für die Injektion (11 ml) zugegeben und durch Schütteln der Mischung eine Lösung hergestellt, die 50 mg/ml aktives Arzneimittel enthält, das für intravenöse, intramuskuläre oder subcutane Injektion geeignet ist.

Alternativ werden die Ampullen mittels eines Gefriertrocknungsverfahrens gefüllt. Zwei ml einer sterilen wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 286 mg/ml des Natriumsalzes werden in jede Ampulle eingebracht; Die Ampullen werden auf Tabletts gefriergetrocknet.

HERSTELLUNGSVERFAHREN A

5-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran (i) 4-AlIyloxybenzoesäureethylester

Zu einer gerührten Lösung aus 66,4 g (0,4 mol) 4-Hydroxybenzoesäureethylester in 100 ml Aceton wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 55,3 g (0,40 mol) fein pulverisiertes Kaliumcarbonat und 53,2 g (0,44 mol) Allylbromid gegeben und die entstandene Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert, wobei mit Ethylether gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO .). Eindampfen des Solvens im Vakuum ergab 82,3 g Produkt als klares Öl. ¹H-NMR (CDCl-) ppm(delta): 5,0-5,5 (m) 5,8 (m), 6,8 (m), 8,0 (m).

(ii) 3-AlIy1-4-Hydroxybenzoesäureethy!ester

Eine Mischung aus 82,3 g (0,899 mol) 4-Allyloxybenzoesäureethylester in 100 ml N,N-Dimethylanilin wurde zwei Tage unter Stickstoff gerührt und dabei rückflußgekocht. Die entstandene Mischung wurde auf Raumtemperatür gekühlt, das Solvens im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Ethylether aufgenommen, dreimal mit IN Salzsäure gewaschen und mit IN Natriumhydroxid extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde auf pH 3,0 angesäuert und mit Ethylether extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO.). Eindampfen des Solvens lieferte 47,1 g des gewünschten Produkts als Feststoff, DC mit 1,5:1 Isopropylether:Hexan gab einen einzelnen Flecken, R_ 0,2.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN A (Forts.)

(iii) 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonsäure-

ethylester

Eine Mischung aus 47,1 g (0,228 mol) 3-A1lyl-4-hydroxybenzoesäureethylester, 350 ml Chloroform und 79,7 g (0,462 mol) m-Chlorperbenzoesäure wurde unter Stickstoff 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei gerührt wurde. Die entstandene Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Solvens wurde abgedampft, der Rückstand in Ethylether gelöst, mit IN Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Abdampfen des Ethers lieferte 32,07 g Produkt als farblosen Feststoff, Smp. 72-77°C, der im nächsten Schritt eingesetzt wurde.

(iv) 2-Methoxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonsäureethyl ester

Eine Lösung aus 2,5 g (11,26 mmol) 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonsäureethylester in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff auf 0⁰C gekühlt und 595 mg (12,38 mmol) einer Dispersion (50 Gew.-%)von Natriumhydrid in Öl wurde portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 15 min bei 0⁰C gerührt, dann wurde eine Lösung aus 1,756 g (12,38 mmol) Methyliodid in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man ließ die entstandene Mischung auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Ethylether und Wasser aufgetrennt. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.) und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, wobei man 2,28 g Produkt als Öl erhielt.

H-NMR (CDCl₃) zeigte ein Singulett bei 3,4 ppm in Übereinstimmung mit dem Vorhandensein einer CH₇OCIi-.-Gruppe.

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2 6

HERSTELLUNGSVERFAHREN A (Forts.)

(v) Zu einer wasserfreien Lösung von 2,66 g (11,26 mmol) 2-Methoxymethyl-2,S-dihydrobenzofuran-B-carbonsäureethylester in 15 ml Tetrahydrofuran wurden portionsweise unter Stickstoff 426 mg (11,26 mmol) Lithiumaluminiumhydrid unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch vorsichtiges Zutropfen von Wasser zum Stillstand gebracht und die Mischung wurde anschließend mit IN Salzsäure angesäuert. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Ethylether extrahiert und die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Solvens erhielt man 1,674 g Öl. Dieses Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst und durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, was 1,40 g Produkt ergab, das als Ausgangsverbindung im Verfahren des Beispiels 5 eingesetzt wurde.

HERSTELLUNGSVERFAHREN B

Die Reduktion von 444 mg (2 mmol) 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonsäureethylester, Herstellungsverfahren A, Teil (iii), in 15 ml Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminiumhydrid,* 155 mg (4 mmol), nach dem Herstellungsverfahren A, Teil (v) lieferte 0,3 g 2,5-Bis-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran als Öl, DC mit 1:2 Ethylacetat:Hexan R_f 0,2, Iod-positiv. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 3,6 (CH₂OH in 2-Position), 4,6 (CH₂OH) in 5-Position).

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HERSTELLUNGSVERFAHREN C 5-Hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran

(i) 2-Brommethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonsäureethy1-

ester

Zu einer Lösung aus 5,0 g (22,5 mmol) 2-Hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonsäureethylester in 80 ml Methylenchlorid wurden unter Stickstoff auf einmal 6,5 g (24,7 mmol) Triphenylphosphin gegeben und die entstandene Lösung wurde min lang gerührt. Hierzu wurden portionsweise über 20 min hinweg 4,39 g (24,7 mmol) N-Bromsuccinimid gefügt und die entstandene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und Salzlösung extrahiert und getrocknet (MgSO.). Eindampfen im Vakuum ergab ein Öl, das mit Ethylether ausgerührt und zur Entfernung von unlöslichem Triphenylphosphinoxid filtriert wurde. Eindampfen des Filtrats lieferte 8,4 g Rohprodukt, das auf eine Säule mit 200 g Silicagel aufgetragen und mit Methylenchlorid eluiert wurde, wobei man 5,29 g gereinigtes Produkt, DC R_ 0,85,erhielt. Massenspektrum

(m/e) 286 (M⁺). ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 3,2 (CH-Br), 3,6

(Benzyl-CH₂) .

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HERSTELLUNGSVERFAHREN C (Forts.) (H) 2~Methyl-2,S-dihydrobenzofuran-S-carbonsäureethylester

Zu einer Lösung von 1,18 g (4,1 mmol) der obigen 2-Brommethylverbindung in 15 ml wasserfreiem Benzol wurden unter Stickstoff 1,96 ml (7,45 mmol) Tri-n-butylzinnhydrid gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 min lang gerührt und anschließend auf 60-65 C erhitzt, wobei zusätzlich 1 ml Tri-n-butylzinnhydrid und nach 4 Stunden ein zweitesmal 1,9 ml eingebracht wurden. Die Erwärmung wurde 70 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der ölige Rückstand wurde durch Chromatographieren über Silcagel mit 100 % Hexanen als Elutionsmittel gereinigt, was 1,09 g Produkt ergab. DC mit 4:1 HexanrEthylether zeigte Produkt mit R_f 0,4 und restliches Tributylzinnbromid (R_f 0,8) .

(iii) Zu einer Lösung von 853 mg (4,14 mmol) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-carbonsäureethylester in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff 157 mg (4,14 mmol) Lithiumaluminiumhydrid portionsweise zugegeben und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde wie im Herstellungsverfahren A, Teil (v) beschrieben aufgearbeitet und lieferte 752 mg Produkt. Das NMR-Spektrum zeigte das Vorliegen einer Bande bei 4,5 ppm, charakteristisch für eine Benzylalkohol-CH„-Gruppe. DC mit 1:1 Hexan:Ethylether wies einen Flecken bei R_f 0,2 auf (Vanillin-Spray).

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HERSTELLUNGSVERFAHREN D 3-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran (i) 2,3-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran

Eine Lösung aus 40,8 g (345 irtmol) 2,3-Benzof uran in 180 ml Schwefelkohlenstoff wurde bei -12°C bis -15 C unter Stickstoff ausreichend langsam zu einer Lösung aus 55,6 g (348 mmol) Brom in 150 ml Schwefelkohlenstoff gegeben, um die Temperatur unterhalb von -5°C zu halten. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 30 min bei -10 C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt..Das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen und erbrachte 37,2 g als erste Charge. Eindampfen der Mutterlauge lieferte weitere 50,3 g festes Produkt. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm -(delta): 5,7 (s, IH), 6,9-7,6 (m, 5H). Gesamta.usbeute 87,5 g (91 %)

(ii) 3-Brom-2,3-benzofuran

Zu einer gekühlten Lösung aus 21,6 g (327 mmol) 85 %igem Kaliumhydroxid in 145 ml Ethanol wurden bei. 0⁰C 50,3 g 2,3-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran in vier Portionen zugegeben. Man ließ die Mischung innerhalb von 30 min-auf Raumtemperatur kommen, rührte bei 80 C (Badtemperatur) zwei Stunden lang und kühlte anschließend auf Raumtemperatur ab. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, wobei mit Ethanol nachgewaschen wurde, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Ethylether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₇SO₄) und der Ether wurde unter Bildung von 18 g (50 %) des gewünschten Produktes, die im nächsten Schritt eingesetzt wurden, abgedampft.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN D (Forts.) (iii) 3-Benzyl-2,3-benzofuran

Eine Lösung aus 18 g (91,4 mmol) der obigen'3-Brom-Verbindung in 175 ml trockenem Ethylether wurde unter Stickstoff auf -70⁰C gekühlt und 64,8 ml (100 mmol) 1,55 M η-Butyllithium in Hexan wurden zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 30 min lang bei -70 C gerührt und dann innerhalb von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach erneuter Abkühlung auf -70°C wurde eine Lösung aus 11,6 g (91,4 mmol) Benzylchlorid in 25 ml Ethylether zugetropft, man ließ die Mischung, auf Raumtemperatur kommen und erhitzte für 20 Stunden zum Rückfluß: Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser abgeschreckt und man gab 100 ml Wasser hinzu und extrahierte mit Ethylether. Die Etherphasen wurden getrocknet (Na-SO.) und zu 19,5 g öligem Produkt eingeengt, das im nächsten Schritt eingesetzt wurde.

(iv) Zu einer Lösung von 19,5 g (91,4 mmol) 3-Benzylbenzofuran in 75 ml Trifluoressigsäure wurden 31,8 g (273 mmol) Triethylsilan gegeben und die Mischung wurde sechs Stunden' rückflußgekocht. Die Mischung wurde im Vakuum, eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Aktivkohle behandelt, das Filtrat wurde getrocknet (Na_SO.) und das Solvens abgedampft, was ein dunkles Öl ergab. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie über Silcagel gereinigt, wobei mit Hexan und danach mit dessen Mischungen mit Ethylether eluiert wurde. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden zu 3,9 g (20 %) der Titelverbindung eingedampft, die als gelbes Öl anfiel. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 3,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,6 (t, IH), 6,7-7,5 (m,'9H).

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HERSTELLUNGSVERFAHREN E 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzothiophen (i) 2-Benzyl-2,3-benzothiophen

Zu einer Lösung von 26,8 g (0,20 mol) Thianapthen in 250 ml Ethylether wurden bei 15°C 130 ml (0,208 mol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, eine Stunde lang gerührt, auf 0 C gekühlt und bei 0-2 C tropfenweise mit 23 ml (0,20 mol) Benzylchlorid versetzt. Dann wurde die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde unter Kühlung langsam Wasser dazugegeben, die Etherphase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen und der Ether wurde abgedampft, was 50 g Öl ergab. Das Öl wurde bei 12-15 mm Hg destilliert und man erhielt bis 160⁰C zwei Fraktionen, die die Ausgangsverbindung Thianaphten enthielten. Der Rückstand (20 g) wurde aus Hexan zur Kristallisation gebracht und ergab 3,9 g Produkt, Smp. 82-84 °C. Weitere 3,4 g Produkt wurden aus den

Mutterlaugen gewonnen.

(ii) Eine Suspension aus 605 mg (2,7 mmol) 2-Benzyl-2,3-benzothiophen, 4 ml Trif.luoressigsäure und 2,15 ml Triethylsilan wurde sechs Stunden lang auf 58-60 C .(Badtemperatur) erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden bei 12-15 mm Hg und Topftemperatur bis 110 C abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylether gelöst und mit Wasser (10 ml), 0,5 N Natriumhydroxid (5 ml) und nochmals Wasser (10 ml) gewaschen und die organische Phase wurde im Vakuum zu 550 mg eines Öls als Rückstand eingeengt. M.S. (m/e): 226(M⁺), 224, 135 (Basis).

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HERSTELLUNGSVERFAHREN E (Forts.)

Ein zweiter Ansatz, der von 7,3 g (0,035 mol) 2-Benzyl-2,3-benzothiophen ausging und bei dem der rohe Rückstand durch Chromatographie über Silcagel mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, erbrachte 5,96 g des gewünschten Produkts. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 2,8-3,3 (m, 2H), 3,8-4,3 (m, IH).

(iii) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen

Wiederholung des Verfahrens aus Teil (i) oben, jedoch unter Verwendung von p-Toluolsulfonsauremethylester anstelle von Benzylchlorid lieferte 2-Methyl-2,3-benzothiophen als gelbes Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte. Destillieren ergab einen weißen Feststoff in 89,5 %iger Ausbeute, der dem NMR zufolge zu 90 % rein war.

Dieser wurde mittels des Verfahrens des Teils (ii) zu 2-Methyl-2,3-dihydrobenzothiophen reduziert und ergab nach der Reinigung über eine Silicagel-Säule mit Hexan als Elutionsmittel eine Ausbeute von 77 % (bezogen auf diesen · Schritt). R_f 0,35 (DC, Hexan).

(iv) 2-Cyclohexylm'ethy 1-2 , 3-dihydrobenzof uran

Bei der Verwendung von äquimolaren Mengen (0,141 mol) 2,3-Benzofuran, η-Butyllithium und Cyclohexylmethylbromid im Verfahren des Teils (i) oben erhielt man 2-Cyclohexylmethyl-2,3-benzofuran in 26 %iger Ausbeute als gelbe Flüssigkeit. Siedep. 111-115°C bei 0,8 Torr, M.S. (m/e) 214 (M⁺), 131 (Basis).

Dieses wurde nach dem Verfahren des Teils (ii) oben zur Titelverbindung reduziert, die als gelbes Öl in 99 % Ausbeute anfiel.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN E (Forts.)

(ν) 2-(-4-Fluorphenyl) methyl-2 , 3-dihydrobenzofuran In ähnlicher Weise lieferte die Verwendung von äquimolaren Mengen von 4-Fluorphenylbromid, 2,3-Benzofuran und n-Butyllithium 2-(4-Fluorphenyl)methyl-2,3-benzofuran als hellrote Flüssigkeit, Siedep. 130-132⁰C bei 0,7 Torr in 40 %iger Ausbeute. M.S. (m/e): 226 (M ). Dieses wurde mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure nach dem Verfahren des Teils (ii) oben zu dem gewünschten Dihydrobenzofuran in 98 %iger Ausbeute umgesetzt. M.S. (m/e): 228 (M⁺), 119 (Basis).

HERSTELLUNGSVERFAHREN F

5-Brom-2-ethoxyethyl-2,3-dihydrobenzofuran (i) 2-Ethoxyethyl-2,3-benzofuran

Zu einer Lösung von 11 ml (0,1 mol) 2,3-Benzofuran in 150 ml Tetrahydrofuran wurden innerhalb von 30 min bei 27-32°C 71 ml (0,11 mol) η-Butyllithium in Hexan (1,55 M) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 12,4 ml (0,11 mmol) 2-Bromethylether. in Ethylether (20 ml) wurde bei 27-35°C dazugegeben und die entstandene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde langsam hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und die Etherphase wurde im Vakuum eingeengt, was 18,8 g eines öligen Rückstands ergab, der bei 10-12 Torr destilliert wurde und 10,7 g Produkt, Siedep. 135°C, lieferte. DC R_f 0,30 (10:1 Hexan:Ethylacetat). M.S. (m/e): 190 (M⁺).

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HERSTELLUNGSVERFAHREN F (Forts.)

(ii) 2-Ethoxyethyl-2,3-dihydrobenzofuran

Zu einer Lösung von 10,6 g (0,056 mol) des in Teil (i) erhaltenen Produkts in 100 ml Essigsäure wurden 2 g 10 %iger Palladium/Aktivkohle-Katalysator gegeben und die Mischung wurde bei 3 bar Druck über Nacht hydriert. Die Mischung wurde anschließend filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei 10,6 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls anfielen. H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 4,6-5,1 (m, IH) .

(iii) Eine Lösung von 5,76 g (0,03 mol) des oben erhaltenen Produkts in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde auf 0°C gekühlt und 1,55 ml (0,03 mol) Brom in 5 ml desselben Solvens wurden bei 0·C hinzugefügt. Man ließ die entstandene Mischung 20 min lang rühren und auf Raumtemperatur komjnen, wusch mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dampfte das Solvens im Vakuum ab, was 7,8 g der Titelverbindung als Öl ergab. Das Öl wurde dadurch gereinigt, daß man es über eine Säule mit Silicagel gab und mit 10:1 Hexan:Ethylacetat eluierte, wobei man 2,7 g reines Produkt erhielt. H-NMR (CDCl.,) ppm (delta) : 6,5-6,65 (d, IH), 7,1-7,4 (m, 2H).

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HERSTELLUNGSVERFAHREN G SpiroZ5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-2,l-cyclohexan/

(i) (5-Brom-2-hydroxyphenyl)eyelohexy!methanol Eine Lösung aus 3,35 g (0,0167 mol) 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde auf -78 C gekühlt. Diese wurde innerhalb von sieben Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 9,37 g (0,050 mol) Cyclohexylmagnesiumbromid (hergestellt durch Umsetzung von Cyclohexylbromid mit einer äquimolaren Menge von Magnesiumspänen in THF unter wasserfreien Bedingungen) in THF (50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde'1,5 Stunden lang bei -78 C und eine weitere Stunde bei -10 C gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 3,0 g (0,050 mol) Essigsäure beendet, man ließ die Mischung langsam Raumtemperatur erreichen und rührte 70 Stunden lang. Eindampfen des Solvens ergab ein viskoses Öl, das zwischen 500 ml Ethylacetat und 300 ml IN Salzsäure aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogenearbonat (2 χ 3 00 ml) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und filtriert und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, wobei man 7,0 g Produkt in Form eines viskosen Öls erhielt. Das Öl wurde durch Silicagel-Chromatographie mit 4:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt und man erhielt 3,7 g (78 %) Produkt, das beim Stehenlassen kristallisierte, Smp. 110-113⁰C. M.S. (m/e): 286, 284, 268, 266, 201 (Basis).

(ii) Eine Mischung aus 3,4 g (0,012 mol) (5-Brom-2-hydroxyphenyl)eyelohexylmethanol, 100 ml Essigsäure und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 16 Stunden lang auf 90⁰C erhitzt." Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgetrennt. Die organische Phase

HERSTELLUNGSVERFAHREN G (Forts.)

wurde nochmals mit Hydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.), filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Stehen und ergab 3,1 g (97 %) .

HERSTELLUNGSVERFAHREN H 3-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran (i) 3-Phenyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-on

Zu einer eiskalten Mischung aus fein pulverisiertem Phenol (26,5 g, 0,282 mol) und dl-Mandelsäure (30,45 g, 0,200 mol) wurden 80 ml 70 %ige (v/v) Schwefelsäure gegeben und die Mischung wurde bei 0 C 5 min gerührt und dann 45 min lang auf 115 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, auf ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (Na„SO.) und zu einem klaren-Öl eingeengt, das zu einem farblosen Feststoff, Smp. 109-111 C, 15,1 g (36 % Ausbeute), kristallisierte. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 4,8 (s, IH), 7,2 (m, 9H).

(ii) 2-(2-Hydroxy-!-phenylethyl)phenol

Zu einer eiskalten Suspension von 3,55 g (88,9 mmol) 95 %igem Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Ethylether wurde langsam eine Lösung von 15 g (71,4 mmol) des Produkts aus Teil (i) in 100 ml trockenem Ether gegeben und die entstandene Mischung wurde 3 0 min lang bei 25°C gerührt. Sie wurde auf 0-5 C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von

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£ ο ι ι 5

HERSTELLUNGSVERFAHREN H (Forts.)

4 ml Wasser, 4 ml 15%iger (w/v) Natriumhydroxid-Lösung und ml Wasser abgeschreckt. Die entstandene Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und zur Trockene eingeengt, was ein Öl (2,0g) ergab. Der Filterkuchen "wurde eine Stunde lang mit 400 ml Ethylacetat gerührt, nochmals filtriert und das Filtrat wurde zu 8,1 g Öl eingeengt, die für den Einsatz im nächsten Schritt mit den obigen 2 g vereinigt wurden. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 4,2 (m, 3H), 6,8 (m, 4H), 7,1 (s, 5H) .'

(iii) Eine Lösung aus 10 g (46,7 nunol) des in Teil (ii) erhaltenen Öls und 12,24 g (46,7 itimol) Triphenylphosphin in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 7,35 ml (8,13. g, 46,7 mmol) Azodicarbonsäurediethylester (d=l,106) in 20 ml THF wurde bei 10⁰C zugegeben. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, das Solvens wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Ethylether 90 min lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat.wurde zu einem öligen Rückstand eingeengt, der durch Chromatographie über Silicagel mit 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen ergaben 6,4 g eines klaren Öls. (70 % Ausbeute).

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HERSTELLUNGSVERFAHREN I 2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran

Zu einer Lösung von Natriumethanolat, hergestellt aus 28 g Natriummetall und 500 ml absolutem Ethanol, wurden 122 g -(I mol) Salicylaldehyd und 200 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde auf 80 C erhitzt. Dann wurden 200 g (1 mol) alpha-Bromacetophenon in kleinen Portionen zugesetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei der Siedetemperatur gerührt, wonach das Ethanol abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde abgekühlt und zwischen 750 ml Wasser und 750 ml Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 400-ml-Portionen IN Natriumhydroxid und Wasser (2 χ 300 ml) gewaschen, getrocknet (Na-SO.), auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt und filtriert, um ausgefallenes Produkt abzutrennen, das mit Ethylether gewaschen wurde und 75,8 g 2-Benzoylbenzo(b)furan in Form von rosafarbenen Kristallen, Smp. 88-90⁰C, erbrachte.

Zu einer Lösung aus 22 g (0,1 mol) 2-Benzoylbenzo(b)furan in 250 ml Essigsäure wurden 3 g 10 %iger Pd/C-Katalysator gegeben und die Mischung wurde unter Schütteln 70 Stunden lang bei 3 Atmosphären Druck hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu 19,4 g (92 %) des gewünschten Produkts eingeengt.

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2*11 5

HERSTELLUNGSVERFÄHREN J 2-n-B'utyl-2,3-dihydrobenzofuran (i) 2-n-Butyrylbenzo(b)furan

Eine Mischung aus 25 g (217 mitiol) Benzo (b) furan, 32,9 g (208 mmol) n-Buttersäureanhydrid, 20,8 g (236 mmol) n-Buttersäure und 6,25 g Phosphorsäure (85 %ig, d=l,685) wurde 4 Stunden lang unter Rückflußerhitzen (130 C) gerührt und über Nacht stehengelassen. Die kalte Mischung wurde mit IN Natriumhydroxid (1200 ml) alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (Na„SO.) und das Solvens wurde abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei man 19,6 g Produkt, Siedep. 170-175 C bei 15 Torr, erhielt, das beim Abkühlen erstarrte.

(ii) 2-n-Butylbenzo(b)furan

Eine Mischung aus 34,7 g (184 mmol) 2-n-Butyrylbenzo(b)furan, 47,8 g Hydrazinhydrat und 90 ml Diethylenglycol wurde 5 min lang auf 100 C erhitzt, 31,1 g (471 mmol) Kaliumhydroxid wurde dazugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang rückflußerhitzt. Die Mischung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Ethylether extrahiert und die Extrakte wurden mit IN Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und das Solvens wurde im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand (25,1 g) wurde durch Chromatographie über Silicagel mit Hexan als EIutionsmittel gereinigt und ergab dabei 16,3 g Produkt. H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 0,9 (t, 3H), 1,5 (,m, 4H), 2,4 (t, 2H), 6,2 (s, IH), 6,9-7,5 (m, 4H).

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.2(5.1-15

HERSTELLUNGSVERFAHREN J (Forts.)

(iii) Reduktion von 15 g (86,0 mmol) des obigen Produkts mit Triethylsilan in Trifluoressigsäure nach dem Herstellungsverfahren D, Teil (iv) und Reinigen des Rohprodukts über eine Silcagel-Säule mit Hexan und 5 % Ethylacetat enthaltendem Hexan als Elutionsmittel und Destillation der vereinigten produkthaltigen Fraktionen ergab 15,5 g Ti'telverbindung als klares Öl, Siedp. 114-120⁰C bei 15 Torr. M.S. (m/e): 176 (M⁺), DC R_f 0,55 (Hexan).

HERSTELLUNGSVERFAHREN K

6-Brom-2-cyclohexyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran (i) 6-Brom-2-chromanon

Zu einer Lösung von 74,08 g (0,50 mol) 2-Chromanon in 150 ml Schwefelkohlenstoff wurden bei 0⁰C innerhalb von 15 min 79,91 g (0,50 mol) Brom zugetropft. Das Rühren wurde 10 min bei 0⁰C und 2 Tage lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die entstandene Mischung wurde filtriert und die Kristalle würden an der Luft getrocknet, wobei man 96,8 g (85 %) farblose Substanz, Smp. 103-105⁰C (2 Chargen) erhielt.

(ii) 6-Brom-2-chromanol

Zu einer Mischung aus 16,4 g (72,2 mmol) 6-Brom-2-chromanon und 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff bei -70 C über einen Zeitraum von 30 min hinweg eine trübe Lösung von 18,4 g (72,2 mmol) Lithiumhydrido-tri(t-butoxy)aluminat (käuflich) zugegeben. Die Mischung wurde während des 90minütigen Aufwärmens auf Raumtemperatur gerührt und dann auf 250 ml Eiswasser gegossen. Die entstandene Mischung wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Ethylether und

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HERSTELLUNGSVERFAHREN K (Forts.)

danach Ethylacetat gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na-SO.) und zu 9,5 g Rohprodukt eingedampft. Weitere 4 g erhielt man bei nochmaliger Aufarbeitung des Filterkuchens, s. oben. Die vereinigten Rohprodukte wurden auf einer Silicagel-Säule gereinigt, wobei mit 9:1 Hexan:Ethylacetat und dann mit einer 4:1-Mischung derselben Solventien eluiert wurde, um das gereinigte Produkt in Form eines Öls , 5,6 g, zu erhalten.

(iii) Eine Lösung von Cyclohexylmagnesiumbromid in Ethylether (55 ml) wurde aus 15,6 g (96 itutiol) Cyclohexylbromid und 2,56 g Magnesium hergestellt. Diese tropfte man bei -70 C unter Stickstoff zu einer Lösung von 5,5 g (24 mmol) 6-Brom-2-chromanol in 55 ml trockenem Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wurde bei -78 C zwei Stunden lang und dann bei 0 C eine Stunde lang gerührt und durch Zugabe von 4,1 ml Essigsäure abgeschreckt. Die Solventien wurden im Vakuum abgedampft und das verbliebene weiße Gel wurde mit 250 ml Ethylacetat verdünnt, mit IN Salzsäure (100 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (Na-SO.). Eindampfen des Solvens lieferte ein Öl, das nach Ausrühren mit Hexan erstarrte, 5,3 g, Smp. 124-126°C. Dies wurde als das Diol l-Cyclohexyl-3-(2-hydroxy-5-bromphenyl)-propanol identifiziert. Das Diol wurde in 125 ml Essigsäure gelöst, 2,5 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Na„S0.) und mit Aktivkohle versetzt, die Lösung wurde eingedampft, über eine Silicagel-Säule gegeben und mit Hexan eluiert, was 1,45 g der Titelverbindung in Form eines Öls ergab. Die Struktur wurde durch H-NMR-Spektroskopie verifiziert.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN K (Forts.) (iv) 6-Brom-2-phenylmethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran

Die Wiederholung des Verfahrens aus Teil (iii), jedoch mit Benzylmagnesiumchlorid anstelle von Cyclohexylmagnesiumbromid und unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Solvens ergab rohes l-Phenyl-4- (5-brom-2-'hydroxyphenyl) -2-butanol in 96 % Ausbeute, das durch Säulenchromatographie über Silicagel zu 4,3 g (34 %) gereinigtem Diol in Form eines weißen Feststoffs gereinigt wurde. Behandeln mit Schwefel-/Essigsäure (wie oben) lieferte 4,2g Produkt als rohes Öl, das über eine Silicagel-Säule gereinigt wurde, wobei man 2,1 g (54 % Ausbeute auf den Reaktionsschritt bezogen) des gewünschten Benzopyrans als bernsteinfarbenes Öl erhielt. Das

H-NMR-Spektrum stimmte mit der Strukturformel für die Titelverbindung überein.

(v) 6-Brom-2-cyclohexylmethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran

Die Verwendung von Cyclohexylmethylmagnesiumbromid im Verfahren, des Teils (iii) ergab 25 % (2,2 g) gereinigtes Diol, 1-Cyclohexy1-4-(5-brom-2-hydroxyphenyl)-2-butanol als weißen Feststoff, der wie oben zu 1,15 g (55 %) des gewünschten Benzopyrans in Form eines gelben Öls cyclisiert wurde, welches als Ausgangsyerbindung für die Herstellung des entsprechenden Benzopyran-6-carboxaldehyds eingesetzt wurde.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN L Spiro/benzopyran-3 (2H) , 1 cyclohexan_7 (i) 2-Benzyloxybenzy!chlorid

Zu einer Lösung aus 46,5 g (0,217 mol) 2-Benzyloxybenzylalkohol (hergestellt durch Umsetzung von 2-Hydroxybenzylalkohol mit Benzylchlorid in Ethanol, das eine äquimolare Menge an Kalium-t-butanolat enthielt, bei 100 C) in 100 ml Chloroform wurden 17,2 g (0,217 mol). Pyridin gegeben und anschließend wurde eine Lösung von 25,8 g (0,217 mol) Thionylchlorid in 60 ml Chloroform zugetropft'. Die entstandene Mischung wurde 1,5 Stunden rückflußgekocht, abgekühlt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Eindampfen des Solvens ergab 45,8 g rohes Öl, das im Vakuum zu 40,7 g (81 %) Produkt in Form eines farblosen Öls, Siedep. 141°C (1 Torr) destilliert wurde.

(ii) 1-(2-Benzyloxyphenyl)methylcyclohexan-!-carbonsäure methylester

Unter wasserfreien Bedingungen und einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 8,7 g (0,086 mol) Diisopropylamin in 250 ml Tetrahydrofuran auf -78°C gekühlt und 1,6 M n-Butyllithium (53,75 ml, 0,086 mol) wurde innerhalb von 10 min zugetropft. Man ließ die Mischung 45 min lang rühren, auf 0⁰C erwärmen und gab 12,2 g (0,086 mol) Cyclohexancarbonsäuremethylester hinzu. Das Rühren wurde 45 min lang fortgesetzt und dann wurden 20 g (0,086 mol) 2-Benzyloxybenzylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die entstandene Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Zusatz von 150 ml 3M Essigsäure abgeschreckt und eine Woche lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit

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HERSTELLUNGSVERFAHREN L (Forts.)

Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat- und Salzlösung gewaschen, getrocknet- (MgSO.) und zu einem gelben Öl, 29,3 g, eingeengt. Dieses wurde destilliert und man erhielt 20,23 g (70·%) eines viskosen .Öls, Siedep. 135-140⁰C (0,4 Torr).

(iii) 1-Hydroxymethyl-l-(2-hydroxyphenyl)methylcyclohexan Eine Lösung aus 10 g (0,030 mol) des in Teil (ii) erhaltenen Methylesters in 100 ml Toluol wurde in Eis gekühlt, 10,6 ml 3,4 M Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol wurde innerhalb von 7 min zugetropft und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser (12 ml) abgeschreckt, filtriert und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem gleich großen .Volumen Ethylacetat verdünnt, mit IN Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem gelben Öl, 9,3 g, eingedampft, das als 1-Hydroxymethyl-l-(2-benzyloxyphenyl)-methylcyclohexan identifiziert wurde. Dieses wurde in 150 ml trockenem Ethanol gelöst, 600 mg 10%iger Palladium/Aktivkohle-Katalysator wurden hinzugefügt und die Mischung wurde

2 unter Schütteln mit 3,5 kg/cm Druck 18 Stunden lang

hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 5,4 g (83 %) des gewüschten Diols als rosafarbenen Feststoff erhielt. Das H-NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur der Titelverblndung überein.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN L (Forts.)

(iv) Zu einer Lösung aus 4,73 g (0,0215 mol) in 175 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff -bei 0 C 5,63 g (0,0215 mol) Triphenylphosphin und 3,74 g (0,0215 mol) Azodicarbonsaureethylester gegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen des Solvens und Silicagel-Chromatographie des Rückstands mit 14:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel ergab 4,0 g (92 %) der Titel-Spiroverbindung, deren Struktur durch H-NMR-Spektroskopie verifiziert wurde.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN M

6-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran (i) 3-Brompropyl(2,4-dibromphenyl)ether

Eine Mischung aus 15,1 g (60 mmol) 2,4-Dibromphenol, 16,1 g (80 mmol) 1,3-Dibrompropan und 2,6 g Natriumhydroxid in 46 ml Wasser wurde zwei Tage rückflußgekocht, mit Ethylacetat verdünnt und die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO .). Eindampfen des Solvens ergab 22 g Rohprodukt, das über eine Silicagel-Säule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei man 18,3 g des gewünschten Tribrom-Ethers erhielt. Massenspektrum (m/e) 372 (M ).

(ii) 3,4-Dihydro-2H-benzopyran-6-carbonsäuremethylester

Eine Lösung aus 17,2 g des obigen Tribrom-Ethers in 305 ml trockenem Tetrahydrofuran und 77 ml Hexan wurde auf -90 C gekühlt und mit 32,8 ml 1,6 M η-Butyllithium in Hexan versetzt. Die entstandene Mischung wurde bei -90 C bis -85 C zwei Stunden lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann eine Stunde lang ..rückflußgekocht. Die Mischung wurde nochmals auf -85°C gekühlt und eine zweite Charge von 32,8 ml η-Butyllithium wurde zugegeben. Dann ließ man 10 min lang Kohlendioxid durch die Mischung perlen. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit 10 %igem wäßrigem Natriumcarbonat beendet, die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, wobei man 9,1 g rohe Carbonsäure erhielt, die auf einer Silicagel-Säule mit Methylenchlorid als Elutionsmittel zu 7,5 g reiner Säure gereinigt wurde. Diese wurde verestert, indem man sie in Methanol auflöste, 30 see lang trockenen Chlorwasserstoff einleitete und die entstandene

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HERSTELLUNGSVERFAHREN M (Forts.)

Lösung 18 Stunden lang rühren ließ. Eindampfen des Solvens und Destillieren des verbliebenen Öls ergab 5,1 g des gewünschten Este tifiziert wurde.

gewünschten Esters, der durch sein H-NMR-Spektrum iden-

(iii) Eine Lösung aus 2,0 g (10 mmol) des obigen Methylesters in 75 ml Tetrahydrofuran wurde mit 374 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und die Mischung wurde unter Stickstoff 30 min lang gerührt. Wasser (1 ml) wurde dazugegeben und die Mischung wurde zwischen Ethylether und Wasser aufgetrennt und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Abdampfen des Solvens.lieferte 1,85 g rohes Öl, das durch Silicagel-Säulenchromatographie mit 1:1 Ethylether:Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen ergaben eine Menge von 1,19 g. Massenspektrum (m/e) 164 (M ).

(iv) Die Wiederholung der obigen Verfahren, jedoch in Teil (i) von 1,4-Dibrombutan anstelle von 1,3-Dibrompropan ausgehend, ergab 7-Hydroxymethyl-benzo(b)-2,3,4,5-tetrahydro-1-oxepin. Im Schritt (i)· erhielt man den Tribrom-Ether in %iger Ausbeute, im Verfahrensschritt (ii) fiel die freie Säure in 72 % Ausbeute an, Smp. 163-165 C, gereinigt über eine Silicagel-Säule: Smp. 168-169 C. Die Säure wurde nicht verestert, sondern direkt nach dem Verfahren des Teils (iii) in 94 %iger Ausbeute zu dem obengenannten Benzoxepin in Form eines Öls reduziert. Massenspektrum (m/e): 178 (M ).

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HERSTELLUNGSVERFAHREN N 2-Cyclohexyl^,3-dihydrobenzofuran

(i) o-Hydroxybenzyltriphenylphosphoniumbromid

Durch eine Lösung aus 26,23 g (0,10 mol) Triphenylphosphin in 100 ml Toluol wurde bei 0-5°C 20 min lang HBr-Gas durchgeleitet, 250 ml Ethylether wurden hinzugefügt und die Mischung wurde 20 min lang gerührt- Die Mischung wurde filtriert, der weiße, feste Filterkuchen wurde in Ether (500 ml) aufgeschlämmt,, nochmals abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei man 33,2 g (97 %) Triphenylphosphoniumbromid, Smp. 203-205 C (Zers.), erhielt. In einem separaten Kolben wurden 33 g (0,096 mol) dieses Salzes, 11,9 g (0,096 mol) o-Hydroxybenzylalkohol und 100 ml trockenes Acetonitril vereinigt und 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die entstandene Lösung wurde abgekühlt, filtriert und der Fil-terkuchen wurde mit ml Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 120 C getrocknet, wobei man 2 6,2 g (61 %) des gewüschten Produkts, Smp. 223-225°C, erhielt. Massenspektrum (m/e): 368, 291, 262, 107.

(ii) 2-Cyclohexylbenzofuran

Eine Mischung aus 13 g (0,0289 mol) des oben erhaltenen Produkts, 8,77 g Triethylamin, 4,66 g (0,0318 mol) Cyclohexylcarbonylchlorid und 120 ml Toluol wurde unter Stickstoff 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der verbliebene Feststoff wurde unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel säulenchromatographiert, wobei man 4,7 g (81 %) weiße Kristalle, Smp. 32-34°C, erhielt. Massenspektrum (m/e): 200 (M⁺).

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--•ΙΟ

HERSTELLUNGSVERFAHRENN (Forts.)

(iii) Eine Lösung von 4,7 g (0,0235 mol) des Produkts aus Teil (ii) in 10,7 g (0,094 mol) Trifluoressigsäure wurde mit 5,46 g (17,5 ml, 0,047 mol) Triethylsilan versetzt und die Mischung wurde 4 Stunden lang auf 65 C erhitzt. Nachdem man die Mischung in Wasser (500 ml) gegossen und mit Ethylether (3 χ 200 ml) extrahiert hatte, wurden die vereinigten organischen Phasen mit IN Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Eindampfen des Solvens lieferte 5,37 g eines weichen, weißen Feststoffs, der beim Stehen kristallin wurde, Smp. 56-59°C. Massenspektrum ,(m/e) : 202 (M⁺), 107.

(iv) a. Die Wiederholung der oben beschriebenen Schritte, jedoch unter Verwendung von 1-Methylcyclohexylcarbonylchlorid in Schritt (ii) , lieferte 2-(1-Methylcyclohexyl)benzofuran als klares Öl. in 55 % Ausbeute, auf diesen Schritt bezogen. Massenspektrum (m/e): 214 (M ), 119. Dieses wurde nach dem Verfahren des Schritts (iii) zu 2-(1-Methylcyclohexyl)-2,3-dihydrobenzofuran in 99 % Ausbeute, auf diesen Schritt bezogen, reduziert, Smp. 60-63 C. Massenspektrum (m/e): 216 (M⁺) .

b. In ähnlicher Weise führte die Verwendung von o-Fluorphenylacetylchlorid im Schritt (ii) nach Reinigen durch Silicagel-Chromatographie zu 17 % Ausbeute an 2-(2-Fluorphenylmethyl)-benzofuran als viskosem Öl. Massenspektrum (m/e): 226 (M ), 131. Dieses wurde nach dem Verfahren aus Schritt (iii) zu 99 % Ausbeute reduziert, um 2-(2-Fluorphenylmethyl)-2,3-dihydrobenzofuran als viskoses Öl zu erhalten. Massenspektrum (m/e): 228 (M⁺), 119.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN N (Forts.)

c. Die analoge Verwendung von 4-Tetrahydro-2H-pyrancarbonylchlorid führte zu 2-Tetrahydro-2H-pyran-4-ylbenzofuran in

71 % Ausbeute, Smp. 64-68°C. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 1,8 (m, IH), 3,5 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,4 (m, IH). Die Reduktion lieferte das entsprechende 2,3-Dihydrobenzofuran in quantitativer Ausbeute als weißen Feststoff.

d. In gleicher Weise erbrachte die Verwendung von 2-Methyl-2-phenylpropionylchlorid in Teil (ii) (s. oben) nach Reinigung durch Säulenchromatographie eine 62 %ige Ausbeute an 2-(1-Methyl-l-phenyl)ethylbenzofuran. H-NMR (CDCl₃) ppm (delta): 1,7 (s, 6H), 6,4 (s, IH), 7,2 (m, 9H). Dieses wurde wie oben zu 2-(1-Methyl-l-phenyl)ethyl-2,3-dihydrobenzofuran in Form eines bernsteinfarbenen Öls in quantitativer Ausbeute reduziert.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN 0 2,3-Dihydro-l-benzothiophen (i) 1,1-Dioxo-l-benzothiophen

Eine Lösung aus 40 g (0,298 mol) 1-Thianaphten in 240 ml Essigsäure wurde mit 180 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid vermischt und die Mischung wurde an einem wirkungsvollen Rückflußkühler zum Sieden gebracht. Die Reaktion ist einige Minuten lang exotherm. Das Erhitzen wurde 15-20 min lang fortgesetzt und die Mischung wurde, mit 800 ml Wasser verdünnt und eine Stunde lang in Eis gekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, wobei man 32,8 g (66 %) des gewünschten Sulfons, Smp. 139-140°C, erhielt.

(ii) 2,3-Dihydro-l,1-dioxo-l-benzothiophen

Zu einer Lösung aus 22,8 g 1,1-Dioxo-l-benzothiophen in 100 ml Ethanol und 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 800 mg 10 %ige Palladium-Aktivkohle gegeben und die Mischung wurde hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war (etwa eine Stunde). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man das reduzierte Sulfon, 22,3 g (97 % ) , Smp. 89-90°C, erhielt.

(iii) Eine Lösung aus 22,3 g (132 mmol) des Produkts aus Teil (ii) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Mischung aus 5,81 g (145 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (95 %) in 400 ml trockenem Ethylether mit einer Geschwindigkeit zugetropft, die ausreichte, um die Mischung leicht am Sieden zu halten. Das Rückflußkochen wurde 30 min lang fortgesetzt.

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HERSTELLUNGSVERFAHREN 0 (Forts.)

Die Mischung wurde in Eis abgekühlt und durch vorsichtiges Zugeben von 6 ml Wasser und dann von 6 ml 15 %igem (w/v) Natriumhydroxid und 18 ml Wasser abgeschreckt. Die entstandene Mischung wurde filtriert und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und zu einem gelben Öl eingedampft, das destilliert wurde und dabei 10,4 g (58 %) Produkt, Siedep. 129-131⁰C, ergab. Die Struktur wurde durch H-NMR-Spektroskopie verifizert.

HERSTELLUNGSVERFAHREN P Thiochroman

Die Reduktion von Thiochroman-4-on mit. Lithiumaluminiumhydrid nach dem Herstellungsverfahren 0, Teil (iii), führt in gleicher Weise zu Thiochroman-4-ol. Dieses wird in Essigsäure, die einen molaren Überschuß an Essigsäureanhydrid enthält, aufgenommen, die Mischung wird drei Stunden lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt, Ethanol wird zur Beseitigung des überschüssigen Anhydrids zugegeben und die Mischung wird nach dem Verfahren des Beispiels 11 hydriert.

Claims (9)

1. ERFINDUNGSANSPRUCH

   1. Verfahren zur Herstellung einer hypoglykämisch wirksamen Thiazolidindion-Verbindung mit der Formel

   (D

   worin die gestrichelte Linie eine oder keine Bindung sein kann, wobei η gleich null, 1 oder 2 ist

   X gleich 0, S, S=O, S=O, CH₃, C=O, CHOH oder NR₅ ist,

   R₅ gleich H, Formyl, (C₃-C₅)-Alkanoyl,

   Benzyloxycarbony1, CO(CH₀) C,H , worin χ eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, (C^-Cg)-Alkyl, wobei dieses Alkyl fakultativ substituiert ist mit HO, Cl, Br, OCH₃, Phenyl oder COOR₆, worin R₆ gleich (C₁-C₄)-Alkyl ist,

   R gleich H, CH₃ oder C₀H ist,

   wenn sie als separate Gruppen vorliegen, R, gleich H, (C₅-C₇)-Cycloalkyl, (Cg-C_g)methylsubstituiertes Cycloalkyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Naphtyl, p-Biphenylyl,

   '.2.7.87

   Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, CgH.W- oder AIk-W ist,

   und Alk gleich (C₁-C₆)-Alkylen, Ethyliden oder Isopropyliden ist,

   W gleich H, OH, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)-Thioalkyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Naphtyl, (C₅-C₇)-Cycloalkyl oder C-H₄W₂ ist und

   W₂ gleich H, OH, F, Cl, Br, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy oder (C₁-C₄)-Thioalkyl ist, R- gleich H oder CH₃ ist,

   R₃ gleich H, (C₁-Cg)-Alkyl, C₅H₄W₃ oder Benzyl ist . und . .

   R. gleich H ist,

   wenn R₁ und R₂ miteinander verbunden sind, diese eine (C.-C,)-Alkylengruppe bilden und R- und R. jeweils gleich H sind,

   wenn R₃ und R. miteinander verbunden sind, diese eine (C₄-C,)-Alkylengruppe bilden und R₁ und R₂ jeweils gleich H sind,

   und wenn R- und R- miteinander verbunden sind, diese eine (C₃-C₄)-Alkylengruppe bilden und R. und R. jeweils gleich H sind,
   oder eines pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes hiervon,

   dadurch gekennzeichnet, daß äquimolare Mengen von Verbindungen mit den Formeln

   ^R9 s. ^Jl sV und

   (IV) (VI)

   worin η, R, R, - R- und X wie oben definiert sind, in Gegenwart einer milden Base, vorzugsweise Natriumacetat, bei einer Temperatur' im Bereich von 100⁰C bis 25O⁰C miteinander umgesetzt werden, um eine Verbindung mit der obigen Formel I zur Verfügung zu stellen, in der die gestrichelte Linie eine Bindung ist, und gegebenenfalls,

   wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, in der die gestrichelte Linie keine Bindung ist, die so erhaltene Verbindung in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens und eines Reduktionsmittels, von dem bekannt ist, daß es Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduziert, vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators, reduziert wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der die gestrichelte Linie eine Bindung' ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel

   (III)

   in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens und eines Reduktionsmittels reduziert wird, von dem bekannt ist, daß es Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduziert, wobei Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die milde Base Natriumacetat ist, die Temperatur einen Bereich von 140-200⁰C umfaßt und die Reduktion in Gegenwart von Eisessig-Solvens und Wasserstoff in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators durchgeführt wird.

   9ο
4. 4. Verfahren nach einem beliebigen der Punkte 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R gleich H ist, η gleich null oder 1 ist, R„, R₃ und R. jeweils gleich H sind und R, gleich H, Cyclohexyl, CgH₄W₂ oder AIk-W₁ ist, wobei Alk (C₁-C₄)-Alkylen, Ethyliden oder Isopropyliden ist> W-, gleich H, OH,

   (C₁-C₄J-AIkOXy, Cyclohexyl oder CgH₄W₃ ist und W₂ gleich H, .F, Cl, Br, CH₃ oder CH₃O ist;
5. 5. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß X gleich 0 ist und R-. gleich Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Fluorbenzyl, (C-,-C₄)-Alkyl, Hydroxymethyl, Methoxymethyl oder Ethoxyethyl ist.
6. 6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß R, gleich Benzyl ist.
7. 7. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung 5-/*(2-Benzyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyl/-thiazolidin-2, 4-dion, 5-/"(2-Benzyl-3 , 4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl/thiazolidin-2,4-dion oder ein Natriumsalz hiervon herstellt.
8. 8. Verfahren nach einem beliebigen der Punkte 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R gleich H ist, η gleich 0
   oder 1 ist und

   (a) R₂ und R₃ zusammen (CH₂). bilden, R₁ und R₄

   jeweils gleich H sind und X gleich 0 ist,

   (b) R. und R_ zusammen (CH„)_ bilden, R, und R. jeweils gleich H sind und X gleich 0 ist, oder

   (c) R₃ und R₄ zusammen (CH₂)- bilden, R. und R₃ jeweils gleich H sind und X gleich 0 ist.
9. 9. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß X gleich S oder S=O ist, η gleich null ist und R, gleich H,

   0
   CH3 oder Benzyl ist.