PT94685B

PT94685B - Processo para a preparacao de 2-imidazolinas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT94685B
Application number: PT94685A
Authority: PT
Inventors: Poul Borrevang; Henrik Sune Andersen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1997-04-30
Also published as: YU136390A; IL95046A0; WO1991000862A1; GR900100535A; CA2064095A1; DE69026087D1; IE902546A1; KR927003578A; NO920143L; ATE135703T1; DK0482108T3; AU637393B2; EP0482108B1; AU6164490A; GR1000716B; DD296489A5; NZ234451A; CN1049343A; NO920143D0; DE69026087T2

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 94.685

REQUERENTE: NOVO NORDISK A/S, dinamarquesa, com sede em Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dinamarca,

EPÍGRAFE: Processo para a preparação de 2.imidazolinas substituídas e de composições farmacêuticas que as contêm

INVENTORES: Poul Borrevang,

Henrik Sune Andersen,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Dinamarca, 12-07.1989, sob o Ns 3444/89

INPt. MOD 113 RF 16732

NOVO NORDISK A/S

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-IMIDAZOLINAS SUBSTITUÍDAS E

DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

ÂMBITO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novas 2-imidazolinas substituídas que diminuem a glucose sanguínea nos mamíferos, à sua preparação, a composições farmacêuticas que as contêm e à sua utilização.

ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO

A diabetes mellitus é uma doença que se encontra largamente disseminada e o seu diagnóstico baseia-se nos elevados níveis de glucose sanguínea.

Existem, pelo menos, dois subtipos de doença: tipo 1 ou diabetes mellitus dependente de insulina e tipo 2 ou diabetes mellitus não dependente de insulina. Verifica-se mundialmente um aumento constante no número de diabéticos, especialmente no gri£ po do tipo 2 de diabetes, em que até 10% da geração mais idosa anos de idade) do hemisfério ocidental sofre do tipo 2 de diabetes .

A separação das duas subclasses baseia-se em achados patofisiológicos e clínicos. Na diabetes de tipo 1, as células-p que produzem insulina no pâncreas são destruídas por uma reacção auto-imunitária selectiva. 0 resultado clínico deve-se à carência absoluta de insulina e estes pacientes morrerão caso não s£ jam tratados regularmente com insulina.

Os mecanismos patofisiológicos subjacentes no tipo 2 de diabetes não estão completamente esclarecidos. Os diversos te

cidos são menos sensíveis à insulina (resistência à insulina).

A função das céculas-^ encontra-se parcialmente conservada e os pacientes diabéticos que sofrem do tipo 2 da doença, segregam insulina suficiente para se protegerem do desenvolvimento do c£ ma diabético - com eventual morte.

No entanto, a segregação normal da insulina altera-se em função das refeições, mas o aumento de secreção é demasiado lento e retardado e incapaz de normalizar os níveis de glucose sanguínea. Nos casos mais graves a função das células também se encontra diminuída no estado de jejum e a glucose sanguínea em jejum torna-se igualmente elevada.

A regulação normal do complexo funcional das célulasencontra-se perturbada nos pacientes que sofrem do tipo 2 da doença. Esta regulação inclui o efeito de diferentes substratos (por exemplo, glucose, alanina) e de hormonas (por exemplo, glucagon) que podem aumentar ou diminuir a libertação de insulina. Além disso, a secreção também é regulada através de fibras nervosas « - e f -adrenérgicas. E espantoso que a glucose se torne especialmente menos eficaz como um agente de libertação de insi£ lina na diabetes de tipo 2, à medida ^ue. a doença se torna mais grave .

De acordo com recomendações actuais prescreve-se a todos os pacientes que sofrem do tipo 2 da doença uma dieta diabética, e alguns pacientes conseguem atingir níveis de glucose sanguínea aceitáveis apenas com a dieta. No entanto, a maioria dos pacientes necessita de alguma espécie de tratamento médico em simultâneo. A abordagem normal consiste em prescrever uma sulfonilureia que originará um aumento da secreção de insulina. As sulfonilureias são eficazes, mesmo a níveis normais ou baixos

de glucose sanguínea. Existe, contudo, um risco considerável de ocorrência de hipoglicémia aguda no tratamento com sulfonilureia e já foram referidos, inclusivé, casos fatais.

Recomenda-se oficialmente um bom controlo glicémico (isto é, valores de glucose sanguínea constantes, aproximados dos níveis normais) como a única via para proteger os pacientes de complicações diabéticas micro- e macro-vasculares, tais como, a cegueira, a incapacidade renal, o enfarte agudo do miocárdio, gangrena, etc.. No entanto, alguns pacientes manifestam relutância em seguir esta estratégia, o que origina um maior número de ataques hipoglicémicos graves.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR

Na patente de invenção norte-americana NS 4,138,491 (Daiichi Seiyaku Co., Ltd.) descreve-se um método para o tratamento da diabetes que consiste em administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 2-fenil-2-(2-piridil) ^-etil-2-imidazolina. No entanto, a patente de invenção de Daiichi não refere o efeito moderado dos compostos quando o nível da glucose sari gulnea é baixo e a um efeito mais potente quando o nível da glucose sanguínea é elevado.

Na publicação do pedido de patente de invenção europeia N9 71,368 (Reckitt e Colman Products. Ltd.) descrevem-se derivados imidazollnicos em que a posição 2 de um outro núcleo de 2 —inâ dazolina insubstitulda se encontra ligado à posição 2 de um 2,3-di-hidrobenzofurano eventualmente substituido. Os compostos apre^ sentam uma actividade antagonista do adreno-receptorpré-sináptico e na descrição, refere-se que os antagonistas do adreno-receptor^2 possam desempenhar uma função no controlo da diabetes. No entanto, 0 pedido de patente de invenção não reivindica esta utilização e não apresenta resultados experimentais relativos a este aspecto.

Na publicação do pedido de patente de invenção britânica N3 2,167,408 (Farmos Yhtyma 0Y) descreve-se os antagonistas do receptorcompostos compreendem um outro anel imidazólico insubstituido que se encontra ligado através da sua posição 4 (5) a um anel de um átomo de carbono num sistema de anel eventual_ mente substituído. No pedido de patente de invenção menciona-se que os antagonistas do receptor^^ podem ser úteis no tratamento da diabetes. No entanto, o pedido não contém resultados experimentais ou reivindicações referentes a esta indicação.

presente tratamento normalizado da diabetes do tipo 2 está longe de ser óptimo. A maioria dos pacientes que sofrem de diabetes de tipo 2 não são bem controlados, o que se demonstra pe. lo número muito elevado de pacientes com complicações diabéticas graves. Por este motivo há uma necessidade urgente de novas vias de tratamento.

ÂMBITO DA PRESENTE INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção proporcionam-se novcs compostos que diminuem a glucose sanguínea nos mamíferos incluindo o homem.

Espera-se que os compostos da presente invenção repr£ sentem um grande aperfeiçoamento do actual tratamento da diabetes de tipo 2, sendo as características predominantes destes novos compostos:

1. Lima forte capacidade para diminuir a glucose sanguínea quando o nível inicial se encontra elevado, por exemplo, em função das refeições.

2. Um efeito muito mais subtil na glicose sanguínea no

estado de jejum (incapacidade relativa para induzir hipoglicémia)

Deste modo, pode esperar-se que os compostos da presente invenção tornem possível o paciente atingir um bom contr£ lo glicémico ao mesmo tempo que minimizam os riscos de ataques hipoglicémicos.

SUMARIO DA PRESENTE INVENÇÃO

No seu âmbito geral a presente invenção compreende 2-imidazolinas que através de uma cadeia de carbono duplamente li_ gada na posição 2 estão ligadas às posições 2, 5 ou 7 de um homólogo benzofurânico eventualmente substituído, que se pode estar parcialmente saturado. Assim, os compostos da presente inven ção possuem a fdrmula geral

na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou de bromo ou de um grupo alquilo C^-C^, alc£ xi C^-C^ ou uma ligação à cadeia lateral que comporta o núcleo de imidazolina;

R₂ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^ ou, em con junto com o símbolo R^ represente uma ligação adicional; Rj representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou de bromo ou um grupo alquilo C.-C,, alcoxi C -C ,um

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grupo fenilo, um grupo fenilo que comporta um substituinte seleccionado entre um átomo de flúor ou de cloro, um grupo alquilo C-^-C^ (por exemplo metilo), um grupo alc£ xi C^-C^ (por exemplo metoxi) ou, em conjunto com o símbolo R^, represente uma ligação adicional; R^ represente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou de bromo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^um grupo fenilo, um grupo fenilo que comporta um substituinte seleccionado entre um átomo de flúor ou de cloro, um grupo alquilo C^-C^ (por exemplo metilo), um grupo alcoxi C^-C^ (por exemplo metoxi); R^ represente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou de bromo, um grupo alquilo Cj-C^, alcoxi C^-C^, hidroxi, fenilo que comporta opcionalmente como substituinte um grupo metilo ou metoxi ou um átomo de flúor ou de cloro; ou R^ representa uma ligação com a cadeia lateral que comporta o anel de imidazolina; R^ representa um grupo fenilo que comporta eventualmente como substituinte um grupo metilo ou metoxi ou um átomo de flúor ou de cloro, ou um grupo 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo, de preferência 2-piridilo, comportando eventualmente cada um dos grjj pos piridilo como substituinte um grupo alquilo C^-C^ (de preferência metilo); R? represente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou de bromo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, hidroxi ou um grupo fenilo que comporta opcionalmente como substituinte um átomo de flúor ou de cloro ou um grupo metilo ou metoxi; ou R? representa uma ligação com a cadeia lateral que comporta o anel imidazolina. Quando R2 e R-j não represeri tam conjuntamente uma ligação adicional e os símbolos R^ e R^ são diferentes um do outro e/ou os símbolos R^ e R^ são difereji tes um do outro, os compostos de fórmula geral I existem sob formas estereoisoméricas ou diastereoisoméricas. 0 átomo de carbono ao qual R^ está ligado é assimétrico, o que origina isómemeros ópticos. Todas estas formas isoméricas e as suas misturas estão abrangidas pelo âmbito da presente invenção, assim como os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacê]j tico dos compostos de fórmula geral I.

Os compostos da presente invenção podem preparar-se de acordo com os métodos esquematizados na descrição que se segue dos métodos de preparação A a F.

DESCRIÇÃO DOS ASPECTOS ACTUALMENTE PREFERIDOS

Método da preparação A

Preparam-se os compostos de fórmula geral II da presente invenção conforme indicado no esquema A.

Esquema A X= COOR?

representa um grupo alquilo, fenilo ou benzilo

-9s<

Passo 1. Converte-se um ácido 7-benzofurano-carbóxilico substituído em que Rj, R₂, R-j, R^ e R^ têm os significados definidos antes (R. e R. não representam uma ligação à cadeia ι ^{1 5} lateral que comporta o anel imidazolina), no nitrilo correspondente. Em primeiro lugar, transforma-se o ácido no cloreto ácido de acordo com métodos conhecidos. Embora se possa utilizar um dissolvente inerte, de preferência utiliza-se um excesso do age£ te de cloração como dissolvente, com o objectivo de dispensar a utilização de outros dissolventes.

Aquece-se geralmente a mistura reaccional até, pelo m£ nos, 60°C. Converte-se o cloreto ácido na amida correspondente fjj zendo-o reagir com uma solução de hidróxido de amónio. Isola-se a amida mediante técnicas convencionais.

Para se obter o nitrilo, faz-se reagir a amida com um agente de desidratação, tal como o cloreto de oxalilo ou o clor£ to de tionilo. Aquece-se geralmente a mistura reaccional até, pelo menos, 70°C durante 1 hora e, mais tarde, até 90°C durante 4 a 18 horas. Isola-se o nitrilo utilizando técnicas conhecidas e recristaliza-se em um álcool (metanol, etanol, propanol, 2-propanol, tert-butanol ) .

Passo 2. Converte-se o composto 7-ciano-benzofurano substituído, obtido do Passo 1, em uma acetona em que R^, R₂, R-j, R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes. Neste passo faz-se reagir o nitrilo com 2-lítio-piridina para se obter uma imina que se hidrolisa com um ácido, obtendo-se a cetona correspondente.

Isola-se a cetona mediante técnicas convencionais e recristaliza-se (se se tratar de um sólido) em um álcool (metanol, etanol, 2-propanol ou tert-butanol). Num método alternativo, em que R^, R₂, R^, R^ e R^ têm os significados definidos antes, faz-se reagir o _ζιο) nitrilo com um reagente de Grignard para se obter uma imina, que se hidrolisa obtendo-se a cetona correspondente. Prepara-se o reagente de Grignard de acordo com métodos conhecidos.

Passo 3. Preparam-se os derivados 3,3-di-substituídos do ácido acrílico, em que R^ e R^ têm os signifi_ cados definidos antes, a partir de cetonas fazendo-as reagir com os derivados dissubstituídos do ácido fosfonoacético (X e R? têm os significados definidos antes) sob condiç3es de Wittig-Horner modificadas por Webb /T(Webb et al., 5ynthesis 122 (1974)^. Efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida er^ tre 10°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional e encontra-se geralmente completa após 3 a 24 horas. E preferível efectuar a reacção a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 40°C. Isola-se o produto utilizando técnicas conhecidas na especialidade, não sendo o produto geralmente purificado, mas, de preferência, utilizado directamente no passo seguinte.

Passo 4. Os produtos olefínicos servem de compostos intermédios para a preparação dos correspondentes derivados reduzidos 3,3-dis-substituídos do ácido propiónico, em que Rj,R_2>Rj,R^,R^,R^ X eR^têm os significados definidos antes. Embora se possa efectuar a redução dos compostos olefínicos anteriores uti lizando diversos agentes redutores conhecidos para reduzir ligações duplas carbono-carbono, os métodos preferidos utilizam hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre (como, por exemplo, paládio sobre carvão) ou amálgama de sódio num dissolvente adequado. Um dissolvente especialmente preferido é o etanol. Uti^ liza-se hidrogénio a uma pressão compreendida entre 1 a 4 atmosferas e a reacção completa-se após 4 a 24 horas. Prefere-se a tem

-11/

.)

peratura ambiente, mas pode também realizar-se a reacção a uma temperatura mais elevada, até 50°C. Isola-se o produto utilizando técnicas normalizadas. Se se desejar, efectua-se a purificação de acordo com métodos bem conhecidos tais como por cristalização ou por cromatografia.

Passo 5. Utilizam-se derivados de ácido propiónico p£ ra se prepararem as 2-imidazolinas correspondentes de fórmula g£ ral (II) na qual R , f?2, R^, R^, R^, Rg e R? têm o significado defini^ do antes. A preparação convencional de 2-lmidazolinas requer, nor malmente, nitrilos ou imino-éteres como compostos iniciais. Apenas em casos especiais se pode fazer reagir directamente ésteres de ácido carboxílico com etilenediamina para se obter 2-imidazolinas. Condições de reacção drásticas (tubo vedado, 160°-300°C e Mg como catalisador) limita muitas vezes a utilidade destes procedimentos. Uma unidade bi-funcional, tal como 1,2-diaminoetano, é eficientemente acoplada com trimetil-aluminio para se obterem reagentes que são tratados com éster de ácido carboxílico para se obterem 2-imidazolinas. Efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -10° e 0°C. Adiciona-se normalmente o éster do ácido carboxílico dissolvido num dissolvente seleccionado.

Efectua-se a reacção à temperatura de refluxo da mistura reaccio nal e fica, geralmente completa após 4 a 12 horas. Isola-se o pr£ duto utilizando técnicas conhecidas na especialidade sendo o produto geralmente purificado de acordo com métodos tais como cristalização e/ou cromatografia.

Método de Preparação B

Preparam-se os compostos de fórmula geral (III) da pre^ sente invenção tal como se indica no esquema B.

(III)

ESQUEMA B

Passo 1. Converte-se 2,3-di-hidrobenzofurano em uma cetona em que Rg tem o significado definido antes. Neste passo trata-se 2,3-di-hidrobenzofurano com uma base de lítio para se obter 2,3-di-hidro-7-lítio-benzofurano que se faz reagir com 2-ciano-piridina para se formar uma imina que se hidrolisa com um ácido, obtendo-se a cetona correspondente. A temperatura não é muito crítica mas está geralmente, compreendida entre -5°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. Ao reagente de M tio, no intervalo de temperatura mencionado, adiciona-se o nitr£ lo anteriormente mencionado.Hidrolisa-se a imina em cetona de acordo com métodos conhecidos. A cetona é isolada utilizando té£ nicas conhecidas e recristaliza-se em um álcool (metanol, etanol, 2-propanol,tert-butanol).

Passo 2. Tal como no Passo 3 no método de preparação A. Os símbolos Rj,R2jR^jR4 ^e representam, cada um um átomo de h_i drogénio.

Passo 3. Tal como no Passo 4 no método de preparação A. Os símbolos θ R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Passo 4. Tal como no Passo 5 no método de preparação A.

Os símbolos e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Método de Preparação C

Preparam-se os compostos de fórmula geral (IV) da pr£ sente invenção tal como indicado no esquema C.

Passo 1 . A bromação de 2,3-di-hidrobenzofurano dá 5-bromo-2,3-di-hidrobenzofurano que serve como um intermédio para a preparação da cetona no esquema C, Passo 2. A bromação de 2,3-di-hidrobenzofurano é efectuada de acordo com métodos convencionais. Trata-se normalmente o composto 2,3-di-hidrobenzofjj rano com bromo adicionando 1 equivalente de bromo a uma solução de 2,3-di-hidrobenzofurano no seio de um dissolvente adequado. Efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C e está geralmente completa ao fim de 3 horas. Isola-se o produto mediante técnicas conhecidas na especialidade. Efectua-se, eventualmente a purificação por destilação.

ESQUEMA C

(IV)

Passo 2. Converte-se o 5-bromo-2,3-di-hidro-benzofurano na cetona em que o símbolo Rg tem o significado definido antes. Neste passo faz-se reagir uma cianopiridina com brometo de 2,3-di-hidrobenzofurano-5-magnésio para se obter uma imina que se hidrolisa na cetona correspondente. Prepara-se o reagen te de Grignard de acordo com métodos conhecidos. Efectua-se a hidrólise da imina para cetona de acordo com métodos conhecidos.

Isola-se a cetona mediante técnicas conhecidas e recristaliza-se (se for um sólido) em um álcool (metanol, etanol, 2-propanol tert-butanol).

Passo 3. Tal como o Passo 3 no método de preparação A. Os símbolos R^,R2,R-j,R^ e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Passo 4.Tal como o passo 4 no método de preparação A. Os símbolos R^,R2»R-j,R^ e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio .

Passo 5. Tal como o passo 5 no método de preparação A. Os símbolos R^,R2,Rj,R^ e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio .

Método de Preparação D

Prepararam-se os compostos de fórmula (V) da presente iri venção tal como se indica no esquema D.

composto inicial (Fórmula D) para a preparação dos compostos de fórmula geral (V), em que a cadeia lateral de imidazolina se encontra ligada na posição 2 do núcleo do benzofura no, encontra-se descrita na literatura (F. Binon e outros,Chimie

Therapeutique, 2, (1967) 113 e J. Chem. Soc., (1955) 3693)

coR₆

Fórmula D

Quando o símbolo tem o significado definido antes, o núcleo benzofurânico pode estar substituído em diversas posições por átomos de halogéneo (cloro, bromo), ou radicais alquilo (de preferência metilo) ou alquiloxi (de preferência me toxi ).

Esquema D

Passo	1.	Tal	como	passo	3	no	método	de	preparação	A.
Passo	2.	Tal	como	passo	4	no	método	de	preparação	A.
Passo	3.	Tal	como	passo	5	no	método	de	preparação	A.

Método de Preparação E

Prepararam-se os compostos da fórmula (VI) da presente invenção tal como se indica no esquema E.

Passo 1. Converte-se um 5-halogeno-benzofurano adequa^ do (de preferência 5-cloro-benzofurano) no composto 7-bromo-5-halogeno-2,3-di-hidrobenzofurano correspondente em que tem o significado definido antes e R^ representa um átomo de halogéneo (flúor, cloro ou bromo). Neste passo, a redução selectiva da ligação dupla 2,3 no núcleo benzofurânico dá 2,3-di-hidroben zofuranos que por bromação selectiva dão 7-bromo-5-halogeno-2,3/ -16-

-di-hidrobenzof urano.

Embora a redução do 5-halogeno-benzofurano se possa efectuar utilizando diversos agentes redutores que se sabe reduzirem ligações duplas carbono-carbono, os métodos preferenciais utilizam hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre (de preferência ródio sobre carvão). Quando se efectua a redução utilizando hidrogénio na presença de um catalisjj dor de metal nobre, o método conveniente para efectuar esta reac ção consiste em agitar ou sacudir uma solução do 5-halogeno-beri zofurano sob atmosfera de hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação de metal nobre. Os dissolventes adequados para esta reacção são aqueles que dissolvem substancialmente o composto inicial mas que não sofrem eles próprios qualquer hidrogenação ou hidrogenólise. Os exemplos desses dissolventes iri cluem álcoois, tais como metanol e etanol e similares; éteres, tais como éter etílico, tetra-hidrofurano e similares. Um solvente a que se dá especial preferência é o etanol. Dá-se preferência à temperatura ambiente, mas pode empregar-se, no entanto, uma temperatura mais elevada, até 50°C. Isola—se o produto mediante técnicas normalizadas.

ESQUEMA E

(VI)

Se se desejar efectua-se a purificação de acordo com métodos conhecidos, tais como cristalização ou cromatografia.

Trata-se o composto 5-halogeno-2,3-di-hidrobenzofurano com bromo para se obter 7-bromo-5-halogeno-2,3-di-hidrobenzofurano, tal como se descreveu no método de preparação C, passo 1. Isola-se o produto utilizando técnicas normalizados. Se se desejar efectua-se a purificação de acordo com métodos conhecidos, tais como destilação ou cristalização.

Passo 2. Converte-se o composto 7-bromo-5-halogeno-2,3-di-hidrobenzofurano numa cetona em que os símbolos e R^ têm o significado definido antes. Neste passo faz-se reagir uma ciano-piridina com brometo de 5-halogeno-2,3-di-hidrobenzofurano-7-magnésio para se obter uma imina que se hidrolisa na cetona co£ respondente. Prepara-se o reagente de Grignard de acordo com m<§ todos conhecidos.

Num método alternativo em que R^ e R^ têm os significados definidos antes, trata-se o 7-bromo-5-halogeno-2,3-di-hidrobenzof urano com uma base de lítio para se obter o 5-halogeno-2,3-di-hidro-7-litio-benzof urano que se faz reagir com uma cia. no-piridina para se obter uma imina que se hidrolisa com um ác_i do para dar a cetona correspondente. Hidrolisa-se a imina em cetona de acordo com métodos conhecidos. Isola-se a cetona mediante técnicas conhecidas e recristaliza-se (se for um sólido) em um álcool (metanol, etanol, propanol, 2-propanol ou tert-butanol), de preferência etanol.

Passo 3. Idêntico ao passo 3 no método de preparação A. Os símbolos R^,R2,Rj e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio .

Passo 4. Idêntico ao passo 4 no método de preparação A.

f

Dá-se preferência a um catalisador de metal nobre, tal como rádio sobre carvão. Os simbolos R₁,R₂,R-_J e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Passo 5. Idêntico ao passo 5 no método de preparação A. Os simbolos Rj,R₂,Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Método de Preparação F

Prepararam-se os compostos de fórmula geral (VII) da presente invenção conforme se indica no esquema F.

(VII)

ESQUEMA F

Passo 1. Converte-se um ácido 5-metoxi-benzofurano-7-carboxilico apropriadamente substituido, numa cetona em que os simbolos ^e Rg têm os significados definidos antes, com a condição de R^ não representar uma ligação à cadeia lateral que comporta o anel de imidazolina. No primeiro passo, converte-se o ácido num cloreto ácido por reacção com o agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo. Faz-se reagir cloreto de 5-metoxibenzofurano-7-carbonilo, em que os simbolos R^,R2,R^»R^ e Rg têm o significado definido antes, com 2-trimetil_ silil-piridina para se obter uma cetona. 0 dissolvente utilizado é, geralmente, um dissolvente compatível com as condições de reac çao e, por isso dá-se geralmente preferência a dimetilformamida.

-19Ζ i

Geralmente,é preferivel adicionar uma base, para acelerar a reacção e dá-se preferência a uma base alcóxido estereoquimica^ mente impedida, tal como tert-butóxido de potássio. Dá-se preferência à temperatura ambiente mas pode utilizar-se contudo, uma temperatura mais elevada, até 50°C.

Num método alternativo em que o símbolo Rg tem o significado definido antes, converte-se o cloreto de 5-metoxibenzofurano-7-carbonilo de acordo com métodos conhecidos, no anidrido simétrico correspondente, que as faz reagir com 2-trimetilsilil-piridina para se obter a cetona anteriormente descrita. Pode utilizar-se uma temperatura elevada, até 100°C. Isola-se a cetona mediante técnicas conhecidas e recristaliza-se (se for um sólido) em um álcool (metanol, etanol, 2-propanol ou tert-butanol) de preferência, etanol.

Passo 2. Idêntico ao passo 3 no método de preparação A. Os símbolos R^,R2»R^ e R^ têm os significados definidos antes e R^ representa um grupo metoxi.

Passo 3. Idêntico ao passo 4 no método de preparação A. Os símbolos R^,R2,R^ e R^ têm os significados definidos antes e representa um grupo metoxi.

Passo 4. Idêntico ao passo 5 no método de preparação A. Os símbolos R^,R2»R-j e R^ têm o significado definido antes e o símbolo R,. representa um grupo metoxi.

RESULTADOS DE ENSAIOS FARMACOLÓGICOS

Ensaiaram-se os compostos em ratos Wistar machos de 200 a 250 g que foram alimentados ou mantidos em jejum durante a noite. Anestesiaram-se os animais com injecção i.p. de barbital e colocou-se um cateter na artéria carótida interna. Administrou-se aos animais uma injecção i.v. de 10 mg/Kg de um dos

compostos da presente invenção ou uma injecção de controlo de solução salina.

Nos quadros 1 e 2 resumem-se os resultados obtidos e>£ pressos como valores médios.

Quadro 1. Glucose sanguínea (mmole/1) após administração dos compostos (7), (27), e (32) a ratos normais

Composto (7) (27) (32) controlo

Minutos

.)

após Administração	em jejum	alimen- tados	em jejum	alimen- tados	em jejum	alimen- alimen-
tados	tados
0	6,7	10,3	6,8	10,6	6,5	10,4	9,5
5	6,3	9,7	6,5	10,7	6.3	10,4	9,5
10	5,9	8,8	6,3	9,7	5,7	8,9	9,3
20	5,1	7,1	6,0	7,6	5,1	7,6	8,8
30	4,9	6,3	5,5	7,3	V	7,7	8,9
45	5,2	7,0	5,5	8,3	4,5	8,2	9,7
Assim,	os compostos	foram	significativamente	mais efi

cazes durante o período de hiperglicémia do que durante o período de euglicémia (Máx. -glucose: (7): 4,0 vs. 1,8 mmole/1; (27): 3,3 vs. 1,3 mmole/1; (32): 2,8 vs. 2,0 mmole/1). Todos os valores se encontravam bem acima dos limites da hipoglicémia ( 3 mmoles /1).

'-χ

21Quadro 2.· Níveis de insulina (pmole/1) após administração i.v. de 10 mg/Kg a ratos normais (alimentados ou em jejum) de peso do corpo

Insulina Plasmática

Composto (7) (27) (32) controlo

Minutos

após	êm	alimen-	em	alimen-	em	alimen-	alimen·
administração	jejum	tados	jejum	tados	jejum	tados	tados
0	133	165	137	320	100	120	234
5	204	623	255	493	262	345	284
10	177	327	287	403	192	489	223
20	202	396	282	233	154	265	195
30	165	297	212	168	106	143	218
45	122	172	140	115	85	109	300

Pode verificar-se que os compostos originaram um acrésc_i mo muito mais pronunciado na secreção de insulina nos ratos alimentados do que nos ratos em jejum.

A actividade dos compostos encontra-se provavelmente relacionada com as suas propriedades de libertação de insulina (Quadro 2) .

Composições Farmacêuticas

Para utilização no tratamento de diabetes de tipo 2, os compostos da presente invenção estarão geralmente, disponíveis sob a forma de composições farmacêuticas. Tais composições poderão estar sob a forma de pós, soluções ou suspensões, que podem ou não ser divididas em doses unitárias únicas ou sob a forma de cápsulas ou comprimidos.

As composições farmacêuticas podem compreender veículos, diluentes, intensificadores da absorção e outros ingredientes que

se utilizam convencionalmente na especialidade.

A via de administração pode ser qualquer uma das vias que transporte de modo eficaz o composto activo até ao seu local de acção, dando-se preferênciaàvia oral ou nasal.

A dose diária a ser administrada com fins terapêuticos será determinada pelo médico e dependerá do composto específico utilizado e da idade e situação do paciente.

EXEMPLOS

Os ácidos carboxílicos necessários como compostos iniciais na síntese dos derivados imidazolínicos são conhecidos na literatura química, como por exemplo, nos pedidos de patente de invenção britânica NS_S 23 888/69, 42 763/69 e 57 434/69 (todas de NOVO TERAPEUTISK LABORATORIUM A/S). 0 5-clorobenzofurano foi des crito na Indian Academy of Sciences (1963) 338.

Os exemplos que se seguem ilustram de um modo mais especí fico a presente invenção; no entanto, deverá entender-se que se apresentam estes exemplos de modo a melhor explicar a presente invenção, não devendo de modo algum limitar o âmbito da presente invenção.

Exemplo 1.

Preparação de 2-^* 2-^ 7-( 2,3-di-hidrobenzof uranil) ^-2-(2-piridil)-etil«7-2-imidazolina, (7), utilizando o método de preparação A.

2,3-di-hidro-7-benzofurano-carbonilamida

Adicionou-se, gota a gota, uma mistura de SOCI2 (θ ml? 109,64 mmoles) em THF (10 ml) seco a uma solução agitada de áci_ do 2,3-di-hidro-7-benzofuranil-carboxílico (1) (12 g, 73,10 mmoles) em THF seco (150 ml sob atmosfera de N2· Aqueceu-se a mis-

t

tura reaccional até 60°C durante 2 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional adicionou-se esta mistura, gota a gota, a uma solução de hidróxido de amónio, arrefecida com gelo e vigorosamente agitada (500 ml NH^ a 25%) mantendo a temperatura iri ferior a 5°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora, concentrou-se sob vazio e extraiu-se o residuo com CH₂C1₂ (3x100 ml). Lavaram-se os extractos com água (2x60 ml), com solução concentrada de cloreto de sódio (50 ml), secaram-se (Na₂S0₄) e evaporaram-se para se obter um sólido que se recristalizou em tolueno (300 ml) para se obter o composto (2) sob a forma de um sólido branco (10,17 g; 85%).

P.F. 187° - 187,8°C.

RMN 1H (80 MHz, CDCl-^i 7,87 (d, 1H, J=7,47 Hz), 7.35 (S largo 1H, C0NH₂), 7,29 (d, 1H, 0=6,93 Hz), 6,9 (t, 1H), 6,07 (S largo 1H, CONH₂), 4,68 (t, 2H), 3,23 (t, 2H).

c₉h₉no₂	0/ p /0 L	% H	% N
Calculado	66,24	5,57	8,59
Encontrado	66,67	5,70	8,46

7-ciano-2,3-di-hidro-benzofurano (3)

A uma suspensão do composto (2) (10 g, 61,28 mmoles) em tolueno (50 ml) seco adicionou-se SOC1₂ (12 ml, 164,92 mmoles) sob atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura reaccional até 70°C durante 1 hora e depois até 90°C até a análise TLC (AcOET /Heptano a 1:1) indicar que a reacção estava completa. Adicionou-se lentamente água (20 ml) à mistura reaccional arrefecida com gelo, seguida de hidróxido de potássio a 50% até pH**^8. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com tolueno

-24/

(3 χ 50 ml). Reuniram-se as camadas orgânicas e lavou-se com água (2 x 30 ml), solução concentrada de cloreto de sódio (1 x 30 ml), lavou-se (Na₂S0₄) e evaporou-se sob vazio para se obter (3) sob a forma de um sólido (8,81 g; 99%). A recristali^ zação em EtOH absoluto deu o composto (3) sob a forma de um s(5 lido branco.

P.F. 54,5° - 56°C.

RMN		(80 MHz,	CDC1₃) ò 7,3 (dd, 2H H^ + H^), 6,82 (t, ÍH, Hj),
4,7	(t,	2H), 3,	24 (t, 2H).

c₉h_?no	OZ p /0 L	0/ u /0 Π	% N
Calculado	74,46	4,87	9,65
Encontrado	74,66	4,87	9,55

2-piridil-^7-(2,3-di-hidrobenzofuranil)«7-cetona (4)

Colocou-se éter seco (70 ml) sob atmosfera de azoto num balão previamente seco com uma chama. Arrefeceu-se o balão até à temperatura de -65°C e adicionou-se uma solução de butil-lítio em hexano (20,28 ml; 72,74 mmoles). Ά solução resultante adi_ cionou-se lentamente uma solução de 2-bromopiridina (7,15 ml; 72,74 mmoles) em éter seco (20 ml) mantendo-se a temperatura a -55°C. A cor mudou para vermelho escuro. Agitou-se a solução djj rante 15 minutos e adicionou-se lentamente uma solução do composto (3) (8,8 g; 60,62 mmoles) em éter seco (50 ml) conservari do-se a temperatura a -50°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de -40°C e agitou-se durante 1 hora e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura rea£ cional em ácido clorídrico 5N (150 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. Separou-se a fase orgânica e lavou-se a fase aquosa (extraiu-se) com éter (3 x 40 ml) e alcalinizou-se com

NaOH 5N até pH 8,5 e extraiu-se com (3x70 ml). Lavaram-se os extratos de CI^C^ com água (2x40 ml), com solução concentrada de cloreto de sódio (1x40 ml), secaram-se (MgSO^) e evaporaram-se sob vazio para se obterem 12,47 g de um sólido castanho. A recristalização em etanol absoluto (80 ml) e éter (80 ml) deu 6,43 g do composto (4). A evaporação e a recristalização da solução-mãe deu mais 918 mg num total de 7,35 g (54%) do composto (4).

P.F. 127,5 - 128,5°C

RMN - ¹H (400 MHz, CDCl-j) i 8,69 (d, ÍH), 7,90 (d, ÍH), 7,88 (t, ÍH), 7,57 (d, ÍH), 7,54 (dd, ÍH) 6,95 (t, ÍH), 4,60 (t,

2H), 3,24 (t, 2H).

^C14^Hll^N02	0/ p /0 U	0/ \|J /0 Π	% N
Calculado	74,64	4,93	6,22
Encontrado	74,96	4,89	6,17

3-Z» 7-(2,3-di-hidrobenzofuranil) JT-3-(2-piridil)-acrilato de etilo (5)

Dissolveu-se sódio (920 mg, 40 mmoles) em EtOH seco (20 ml). Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -10°C e adicionou-se uma solução de fosfonoacetato de trietilo (8,97 g; 40 mmoles) em etanol seco (5 ml), mantendo-se a temperatura a -5°C. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura de 10°C e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se o composto (4) (6,40 g; 30 mmoles) à temperatura de -5°C e aqueceu-se a mistij ra resultante até à temperatura de 60°C durante 3 horas. Evaporou-se a maior parte do etanol e dissolveu-se a massa resultante em CH2CI2 (100 ml) e lavou-se com água (3x30 ml), com solução concentrada de cloreto de sódio (1x20 ml), secou-se (MgSO^) e

evaporou-se in vacuo para se obter 8,86 g (100%) do composto (5) sob a forma de um óleo.

Separaram-se os isómeros Z e E mediante cromatografia (AcOEt/Heptano a 1:1).

Isómero 1. P.F. 124,3° - 125,2°C.

RMN ¹H (80 MHz, CDClj) do isómero l.i 8,58 (d, IH), 7,63 (t,

IH), 7,17 (m, 2H), 6,90 (s, IH), 6,62 (m, 2H, incl. o meteno), 4,55 (t, 2H), 3,97 (q, 2H), 3,14 (t, 2H), (1,04 (t, 3H).

Isómero 2 - P.F. 73,5° - 75°C.

RMN ¹H (80 MHz, CDCl-j) do isómero 2. i 8,60 (d, IH), 7,53 (t, IH), 7,22 - 6,82 (m, 5H, incluindo meteno), 4,45 (t, 2H), 4,05 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,12 (t, 3H).

3-^7-(2,3-di-hidrobenzofuranil)J7-3-(2-piridil)-propionato de etilo (6)

Hidrogenou-se o composto (5) (4,6 g; 15,57 mmoles) em etanol seco (200 ml) sobre o catalisador Pd/C a 10% (2 g) à tem peratura ambiente e à pressão atmosférica. Quando cessou a abso£ ção de hidrogénio filtrou-se o catalisador e concentrou-se o fil^ trado in vacuo para se obterem 4,08 g (88%) do composto (6) sob a forma de um óleo incolor.

RMN ¹H (80 MHz, CDCl-j) 8 8,48 (d, IH), 7,50 (t, IH), 7,13 - 6,63 (m, 5H), 4,83 (dd, IH, CH-CH^, 4,50 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,42 (dd, IH, CH-CH₂), 3,13 (t, 2H), 2,95 (dd, IH, CH-CH₂), 1,07 (t, 3H).

2-Z* 2-^7-(2,3-di-hidrobenzo fu ranil) ^-2- (2-piridil)-etil J-2-imidazolina (7)

Colocou-se sob uma atmosfera de azoto num balão seco por uma chama, trimetil-aluminio (12,35 ml; 24,70 mmoles 2,0 M em tolueno). Adicionou-se etilenodiamina (1,66 ml; 24,70 mmoles)

-τ' a -10°C e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até cessar a libertação do metano. Adicionou-se uma solução do compojj to (6) (4,59 g; 15,44 mmoles) em tolueno seco e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se bruscamente a mistura reaccional até 0°C com uma mistura de água (25 ml), metanol (90 ml) e CH₂C1₂ (90 ml). Aqueceu-se sob refluxo a mistura resultante durante 15 minutos , filtrou-se através de Na₂S0^ (3 cm) e evaporou-se sob vazio, para se obter 5,5 g de uma espuma. Dissolveu-se a espuma em AcOEt (60 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos para se remover os ves tigios de hidróxido de alumínio do produto bruto. Filtrou-se a solução quente através de Νβ₂50^ (2 cm) e eliminou-se o dissolvente sob vazio, para se obter o composto (7) (4 g 88?í). Obtiveram-se amostras analiticamente puras por destilação de Kugelrohr e recristalização em cetona.

P.F. 144,5 - 145,7°C.

RMN	de ¹	H (400	MHz	, CDC1₃) c	> 8,54	(d, ÍH), 7,54 (t,	ÍH),	7,25
(d,	ÍH),	7,10	(t,	ÍH),	7,02	(dd,	2H), 6,76 (t, ÍH),	4,73	(dd, ÍH,
CH-	ch₂),	4.55	(t,	2H),	3,60	(bs,	4H, CH₂-CH₂), 3,31	(dd,	ÍH, CH-

CH₂), 3,19	(t,	2H), 2,96 (dd,	ÍH,	ch-ch₂).
^C18^H19^N3°		0' f* θ' u /0 L /0 π	O' /0	N
Calculado	73,68 6,54	14,	33
Encontrado	73,67 6,67	14,	00

Exemplo 2

Preparação de 2-L 2-C 7-(2,3-di-hidrobenzofuranil)«7-2-(4-fluorofenil)-etil«7-2-imidazolina (11) utilizando o método de preparação A.

4-fluorofenil-/*7-(2,3-di-hidrobenzofuranil) ,7-cetona (8 )

Adicionou-se a uma solução de 2,3-di-hidro-7-cianobenzofurano (3) (3 g; 20,67 mmoles) em tetrahidrofurano seco (80 ml) uma solução de brometo de 4-fluorofenil-magnésio (X 41,33 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (25 ml). Aqueceu-se sob refluxo a mi£ tura resultante durante 4,5 horas, arrefeceu-se até à temperatura de 5°C, adicionou-se ácido clorídrico 5N (150 ml) e extraiu-se a mistura com ΟΙ^Ο^ (2x80 ml). A fase aquosa resultante adicionou-se tolueno (80 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com tolueno (3x50 ml). Reuniram-se as fases orgânicas e lavou-»se com água (30 ml), com solução concentrada de cloreto de sódio (30 ml) secou-se sobre MgSO^ e evaporaram-se in vacuo, para se obter o composto (8) (3,84 g; 77%) sob a forma de cristais verdes. A recristalização em etanol (30 ml) deu o composto (8) sob a forma de cristais brancos.

P.F. 120,5° - 121,7°C.

RMN ²H (80 MHz, 0001^7,83 (m, 2H), 7,37 (m, 5H),4,55 (t, 2H), 3,19- (t, 2 H)

3-^T 7-(2,3-di-hidrobenzofuranil) «7-3-(4-fluorofenil)-acrilato de etilo (9)

Dissolveu-se sódio 560 mg; 24,35 mmoles) em etanol seco (20 ml). Arrefeceu-se a solução até -10°C e adicionou-se uma solução de fosfonoacetato de trietilo (4,45 ml; 22,41 mmoles) em etanol seco (6 ml) mantendo-se a temperatura a -5°C. Deixou-se a mistura reaccional atingir os 10°C e agitou-se durante 15 minu₇29-

tos. Adicionou-se o composto (8) a -5°C e aqueceu-se a mistura resultante até à temperatura de 60°C durante 18 horas. Evaporou^

-se a maior parte do etanol e dissolveu-se a massa resultante em CH2CI2 (100 ml) e lavou-se com água (3x30 ml), solução concen trada de cloreto de sódio (1x20 ml) e secou-se sobre MgSO^ e eva porou-se in vacuo para se obter 5,99 g do composto (9) sob a fo£ ma de um óleo com uma cor de chá claro, que se utilizou sem mais purificação.

RMN ¹H (80 MHz, CDCl-j) 8 7,40 - 6,63 (m, 7H), (6,83 para E e 6,30 para Z (2 s, ÍH), 4,53 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 1,18 (m, 3H).

3-^»7-(2,3-di-hidrobenzofuranil) .7-3-(4-fluorofenil)-propionato de etilo (10)

Preparou-se o composto (10) de modo similar ao descrito para 0 composto (6). Purificou-se o produto bruto por cro matografia (tolueno) para se obter o composto (10) (88% a partir do composto (8)) sob a forma de um óleo.

RMN ¹H (80 MHz, CDCl-j) b 7,25 (m, 2H), 6,87 (m, 5H), 4,57 (m, 3H), 3,97 (q, 2H), 3,09 (m, 4H), 1,07 (t, 3H).

2-Z 2-^*7-(2,3-di-hidrobenzofuranil) ^-2-( 4-fluorof enil) J^-etil-2-imidazolina (11)

Preparou-se 0 composto (11) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (7).

P.F. 107,5° - 108,5°C.

RMN ¹H (80 MHz, CDCl-j) 7,	22 (m,	2H), 6	,88 (m,	5H), 4,48 (t, 2H,
0-CH₂-C^H2), 3,65 (s largo, ÍH,	NH), 3,	38 (s,	4H, CH₂-CH₂), 3,03
(t, 2H, 0-CH₂-CH₂).
^C19^H19^N2^{F0 1/2 H}2°	0' p /0 L	0/ u /0 Π	% N
Calculado	71,44	6,32	8,77
Encontrado	71,48	6,33	8,38

Exemplo 3

Preparação de λ-£ΐ.-£ Ί-(2,3,5-trimetil-benzofuranil) JT-2-(2-piridil)-etil J^-2-imidazolina, (17), utilizando o método de preparação A.

2,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carbonilamida (12)

Preparou-se o composto (12) de modo similar ao descri^ to para a preparação do composto (2).

P.F. 158,5° - 160,5°C.

RMN ¹H (80 MHz, CDClg) E 7,70 (s, ÍH), 7,47 (s largo, ÍH, C0NH₂),

7,02 (s, ÍH), 6,00 (s largo, ÍH, CONH^ 5,00 (m) e 4,47 (m) (ÍH, par de diaestereoisómeros), 3,40 (m) e 3,07 (m) (ÍH, par de diastereoisómeros), 2,30 (s, 3H), 1,53 - 1,13 (4 dd, 6H, não foi possível assinalar)

7-ciano-2,3,5-trimetil-2,3-di-hidro-benzofurano (13)

Preparou-se o composto (13) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (3).

RMN - ¹H (80 MHz, CDClg) E 7,02 (s largo 2H), 4,97 (m) e 4,45 (m) (ÍH, par de diaestereoisómeros), 3,40 (m) e 3,10 (m) (ÍH, par de diae£ tereoisómeros), 2,21 (s, 3H), 1,48 - 1,07 (4 dd, 6H).

2- piridil-^7-(2,3,5-trimetil-2,3-di-hidrobenzofuranil)^-cetona (14)

Preparou-se o composto (14) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (4). Purificou-se o composto (14) por destilação Kugelrohr (220°C; 0,2 mmHg) para se obter o compos to (14) sob a forma de um óleo.

RMN ^XH (80 MHz, CDClg) E 8,63 (d, ÍH), 8,03 - 7,07 (m, 5H), 4,82 (m) e 4,30 (m) (ÍH, par de diaestereoisómeros) ,3,33 (m) e 2,95 (m) (ÍH, par de diaestereoisómeros), 2,26 (s, 3H), 1,37 -1,12 ( 4 dd, 6H, não foi possível estabelecer).

3- ^T 7-(2,3,5-trimetil-2,3-di-hidrobenzofuranil)^-3-(2-piridil)-31-

-acrilato de etilo (15)

Preparou-se o composto (15) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (9). Isolou-se o composto (15) sob a forma de um óleo corado que se utilizou sem mais pu rificação.

RMN ¹H (80 MHz, CDCl^k 8,60 (d, ÍH), 7,77 - 6,83 (m, 5H), 6,60 e 6,40 (2 s, ÍH, C=CH), 4,83 (m) e 4,12 (m) (3H, O-CH(CH.j) e C00-CH₂-CH₃), 3,22 (m) e 2,95 (m) (ÍH, CHÍCHj)), 2,27 (s) e 2,12 (s) (3H, CH₃ aromático), 1,43 - 0,97 (m, 9H, OCH (CH-j )-CH (CHj), coo-ch₂-ch₃).

3-^7-(2,3,5-trí metil-2,3-di-hidrobenzofuranil) «7-3-(2-piridil)~

-propionato de etilo (16)

Preparou-se o composto (16) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (6). Purificou-se o composto (16) por cromatografia (AcOEt/Heptano a 1:3) obtendo-se o com posto (16) sob a forma de um óleo.

RMN ¹H (80 MHz, CDClj) & 8,48 (d, ÍH), 7,57 - 6,73 (m, 5H), 4,82 (m) e 4,23 (m) (2H, CH-CH₂, 0-CH-(CH₃)), 4,02 (q, 2H), 3,42 (m) e 2,95 (m) (3H, CH-CH 0-CH(CH₃)-CH(CH₃)), 4,00 (q, 2H, CH-CH₂), 2,17 (s, 3H), 1,42 -0,98 (m, 9H, O-CH(CH_?)-CH(CHj), C00CH₂~CH₃)

2-^ 2-Γ 7-(2,3,5-trimetil-2,3-di-hidrobenzofuranil) J?-2-( 2-piriridil)-etil JT-2-imidazolina (17

Preparou-se o composto (17) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (7). Purificou-se o produto bruto por cromatografia (Al₂0₃; etanol a 55o em CH₂C1₂). 0 produto contem os seis Ísómeros. TLC (Al₂0₃; etanol a 5?í em CH₂C1₂): uma mancha.

P.F. 110° - 114°C.

RMN ¹H (400 MHz, d₆~acetona)i 8,48 (d, ÍH), 7,56 (t, ÍH), 7,23

(dd, ΙΗ), 7,10 (t, 1H), 6,84 (s largo, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,81 (m, 1,5H, CH-CH₂, 0-CH(CH^-CH), 4,28 (sexteto, 0,5H, 0-0Η(0Η_?)-CH), 3,31 (m, 5,5H, CH₂-CH₂, CH-CH₂» 0-CH (CHj )-CH ( CH-j )), 2,98 (sexteto, 0,5H, 0-CH(CH_?)-CH(CH^)), 2,77 (dd, 1H, CH-CH₂), 2,16 (s, 3H, CH_?), 1,27 (m, 3H, 0-CH(CH₃)), 1,12 (m, 3H, 0-CH(CH₃)-CH (%))

^C21^H25^N3° ^{1/2 H}2°	0/ p ZO b	<K M /0 Π	% N
Calculado	73,21	7,62	12,20
Encontrado	73,53	7,71	12,08

Exemplo 4

Preparação do composto 2-^ 2-/Γ 7-(2,2,5-trimetil-2,3-di-hidrobenzofuranil) .^-2-(2-piridil )-etil ^-2-imidazolina (23)

Utilizando o método de preparação A.

2,2,5-trimetil-2,3-di-hidro-7-benzofurano-carbonilamida (18)

Preparou-se o composto (18) de modo similar ao descri to para a preparação do composto (2).

Recristalizou-se em heptano.

P.F. 129° - 130°C

RMN ^AH (400 MHz, CDCl-j) ^7,68 (s, 1Ή), 7,53 (s largo, 1H),

7,06 (s, 1H), 5,97 (s largo 1H), 3,02 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).

7-ciano-2_>2,5-trimetil-2,3-di-hidrobenzofurano (19)

Preparou-se o composto (19) de modo similar ao descri^ to para a preparação do composto (3).

RMN *H (400 MHz, CDClj) 7,11 (s, 1H), 7,06 (s, 1H) 2,99 (s, 2H),

2,25 (s, 3H), 1,52 (s, 6H)

-332-piridil-^* 7-(2,2,5-trimetil-2,3-di-hidrobenzof uranil) Jcetona (20)

Preparou-se o composto (20) de modo similar ao descri^ to para a preparação do composto (4). Purificou-se o composto (20) por cromatografia (AcOEt/ciclo-hexano, a 1:2).

RMN ^XH (400 MHz, CDCl-j) E 8,63 (d, ÍH), 7,89 (d, ÍH), 7,81 (t, ÍH), 7,41 (dd, ÍH), 7,33 (s, ÍH), 7,11 (s, ÍH), 2,94 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).

3-^7-(2,2,5-trimetil)-2,3-di-hidrobenzofuranil) ,7-3-(2-piridil)-acrilato de etilo (21)

Preparou-se o composto (21) de modo similar ao descr_i to para a preparação do composto (5).

RMN ¹H 7,28 -	(400 MHz, CDCl-j) ©	8,63 (t, ÍH),	7,67 e 7,56	(dois t, ÍH), e 6,42 (dois
7,09	(m,	3H),	6,96	e 6,89	(dois	s, 2H),	6,71
s, ÍH),	4,07	e	4,00	(dois	q, 2H),	2,99	e 2,94	(dois	s, 2H), 2,26
e 2,12	(dois	s,	3H),	1,42	e 1,35	(dois	s, 6H ) ,	1,15	e 109 (dois t,

3H).

3-^7-(2,2,5-trimetil-2,3-di-hidrobenzofuranil) ^-3-(2-piridil)-propionato de etilo (22)

Preparou-se o composto (22) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (6).

RMN ^ÃH (400 MHz, CDCl^) k 8,50 (d, ÍH), 7,50 (t, ÍH), 7,23 (d, ÍH), 7,04 (t, ÍH), 6,76 (ds, 2H), 4,79 (dd, ÍH, CH-CH^, 4,05 (q, 2H), 3,44 (dd, ÍH, CH-CH₂), 2,98 (dd, ÍH, CH-CH₂), 2,93 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,41 (s, 6H), 1,13 (t, 3H).

2-C 2- 7 -(2,2,5«—trimetil-2,3-di-hidrobenzofur.anil) «7-2-(2-piridil)-etil,7-2-imidazolina (23)

Preparou-se o composto (23) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (7).

P.F. 80,3 - 81,4°C

RMN ^λΗ (400 MHz, CDClgJÒ 8,51 (d, ÍH), 7,52 (dt, ÍH), 7,26 (d, ÍH), 7,07 (t, ÍH), 6,79 (ds, 2H), 4,66 (dd, ÍH, CH-CH₂), 3,42 (s largo, 4H, CH₂-CH₂), 3,32 (dd, ÍH, CH-CH₂), 2,95 (dd, ÍH, CH-CH₂), 2,93 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).

Exemplo 5

Preparação do composto 2-Z*2-^7-(2,3-di-hidrobenzofuranil)_e7- 2-(2-piridil)-eti1„7-2-imidazolina (7) utilizando o método de preparação B,

2-piridil-^7-(2,3-di-hidrobenzofuranil)«7-cetona (4)

Misturou-se 2,3-di-hidrobenzofurano (12,01 g; 100 mmoles) com Bu₂0 (200 ml) seco. Adicionou-se, gota a gota, uma mijs tura de butil-litio (40 ml de uma solução 2,5 M em hexano; 100 mmoles) em Bu₂0 seco (50 ml), com agitação, a uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C. Depois de completada a adição dei^ xou-se a mistura reaccional retomar a temperatura ambiente e d£ pois imergiu-se a mistura num banho de óleo à temperatura de 90°C durante 16 horas. Depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 5°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2-ciano piridina (10,41 g; 100 mmoles) em Bu₂0 seco (50 ml). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 60 horas, hidrolisou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico arrefecido com gelo, alcalinizou-se com hidróxido de sódio e extraiu-se com éter etílico. Secou-se o extracto etéreo sobre Na₂S0₄ e evaporou-se o éter. Efectuou-se a cromatografia do resíduo sobre gel de silica e recristalizou-se o produto em etanol.

Produção: 15 g (70%) do intermédio desejado.

P.F. 125° - 6°C.

^C14^Hll^N02	0/ p /0 L	OZ (J /0 Π	% N
Calculado	74,65	4,92	6,22
Encontrado	74,80	4,93	6,21

3-Z*7-(2,3-di-hidrobenzofuranil)«7-3-(2-piridil)-acrilato de etilo (5)

Dissolveu-se o sódio (0,92 g; 40 mmoles) em EtOH seco (30 ml). A uma temperatura compreendida entre 5° e 10°C adicionou-se fosfonoacetato de trietilo (8,97 g; 40 mmoles) à solução de etanolato de sódio e agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 10 minutos. Adicionou-se o composto (4) (30 mmoles) à solução fria do reagente de Wittig e deixou-se a mistura retomar a tenn peratura ambiente. Após agitação durante 20 horas, eliminou-se o dissolvente in vacuo. Triturou-se o residuo com água e ajustou-se o pH para 7 com HCl 4N e extraiu-se esta mistura uma vez com éter etilico. Rejeitou-se a fase etérea. Alcalinizou-se a fase aquosa com uma solução aquosa de NaOH 4N e extraiu-se com CH2CI2. Agitou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre Na2S0^. Eliminou-se o dissolvente in vacuo obtendo-se 8,86 g (100%) do produto bruto. A análise TLC sobre gel de silica (AcOEt/CH2Cl2 θ 1:9) revelou duas manchas que se supôs serem, respectivamente, os isómeros Z e E do composto pretendido.

3-Z*7-(2,3-di-hidrobenzofuranil) .7-3-(2-piridil)-propionato de etilo (6)

Dissolveu-se 0 composto (5) (5,9 g; 20 mmoles, do produto bruto) em EtOH quente (70 ml; 99%). Diluiu-se a mistura com mais EtOH (70 ml; 99%) e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se paládio sobre carvão a 10% (300 mg) e hidroge-36-

nou-se a mistura à pressão atmosférica. 0 consumo de hidrogénio foi de 450 ml. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o filtrado para se obterem 5,65 g (95%) do produto bruto. Após purificação sobre gel de sílica obteve-se uma produção de 4,76 g (80%) do produto pretendido.

2-£ 2-Ç 7-(2,3-di-hidrobenzofuranil)^-2-(2-piridil)-etil ^-2-imidazolina (7)

Misturou-se o composto (6) (2,97 g; 10 mmoles do produ- . to bruto) com etilenodiamina (6,01 g 100 mmoles (seca, redestilada)) e aqueceu-se a mistura sob refluxo, sob atmosfera de azoto durante 24 horas. Depois destilou-se água, etanol e etilenodiamina em excesso à pressão atmosférica sob atmosfera de azoto. Durante a fase final da destilação elevou-se a temperatura do banho de aquecimento até 250°C. Ainda sob atmosfera de azo to deixou-se arrefecer o balão de destilação até à temperatura ambiente. Adicionou-se pó de magnésio (0,24 g; 10 mmoles) e o aquecimento do balão passou a ser feito, nesta altura, por um ba nho a 240°C ainda sob atmosfera de azoto. Decorridas 2 horas de£ tilou-se o conteúdo do balão a 0,1 mmHg. Aqueceu-se o balão até cerca de 300°C e recolheu-se o destilado no ponto de ebulição entre 206° e 216°C. Mediante arrefecimento cristalizou o destilado, que se recristalizou emacetona. Produção: 0,44 g do corn posto em epígrafe, (7).

P.F. 145,5° - 146°C.

^C18^H19^N3°	0/ p /0 U	0/ ij /0 Π	% N
Calculado	73,69	6,53	14, 32
Encontrado	73,65	6,54	14,07

-Π/ /

'Ζ?

Dados analíticos em concordância com os dados correspondentes do Exemplo 1 .

Exemplo 6

Preparação de 7-£ 2-^5-( 2,3-di-hidrobenzof uranil) £/- 2-(2-piri dil )-etil J7-2-imidazolina (27) utilizando uma primeira versão (cf. Exemplo 7) do método de preparação C.

2-piridil^» 5-(2,3-di-hidrobenzofuranil) ^-cetona (24)

Adicionou-se, gota a gota, brometo de 2,3-di-hidrobenzofurano-5-magnésio (85,61 g; 0,36 M) em tetra-hidrofurano seco a uma solução arrefecida (banho de gelo) de 2-ciano-piridina (28,21 g; 0,28 M) em THF seco (300 ml). Deixou-se a mistura retomar a temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Depois, hidr£ lisou-se (HCl 5 N), alcalinizou-se (NaOH 5 N), extraiu-se com AcOEt (3 x 50 ml), secou-se Na2S0^) e evaporou-se para se obter o composto (24) bruto que se purificou por cromatografia,(10% AcOEt/Tolueno) e se recristalizou em éter etílico. Produziram-se 28,62 g. 35%.

P.F. 67° - 68°C.

RMN ¹H (400 MHz, CDCl-j) 8,67 (d, ÍH), 7,94 (t, 3H), 7,86 (dt,

ÍH), 7,42 (m, ÍH), 6,81 (d, ÍH), 4,66 (t, 2H), 3,26 (t, 2H).

^C14^Hll^N02	OZ p /0 L	0/ Μ /0 Π	% N
Calculado	74,65	4,92	6,22
Encontrado	74,93	4,98	6,08

3-Z* 5-(2,3-di-hidrobenzofuranil)^-3-(2-piridil)-acrilonitrilo (25)

Dissolveu-se sódio (1,26 mg; 55 mmoles) em etanol seco (50 ml).

Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -10°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (9,41

-38/ /

ζΐ g; 55 mmoles) mantendo a temperatura a -5°C. Deixou-se a misti£ ra reaccional atingir os 10°C e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se o composto (24) (11,26 g; 50 mmoles) a -5°C e aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 16 horas. Evaporou-se a maior parte do etanol e dissolveu-se a massa resultante em Ch^Clz (150 ml) e lavou-se com água (3 x 50 ml), com solução saturada de cloreto de sódio (1 x 50 ml), secou-se Na₂~

SO^ e evaporou-se sob vazio para se obter 0 composto (25) bruto.

Purificou-se o composto (25) mediante cromatografia (AcOEt heptano a 1:1) obtendo-se 8,69 g.

P.F. 74° - 75°C.

RMN ^XH (400 MHz, CDCl-j) i 8,68 (d, ÍH), 7,67 (dt, ÍH), 7,34 (t,

2H), 7,21 (t, 2H), 6,88 (d, ÍH), 6,47 (s, ÍH, meteno), 4,66 (t,

2H), 3,28 (t, 2H).

3-Í5 -(2,3-di-hidrobenzofuranil)^-3-(2-piridil) propionitrilo (26)

Preparou-se o composto (26) de modo idêntico ao descrito para a preparação do composto (6).

RMN ^XH (400 MHz, CDC1₃) & 8,60 (d, ÍH), 7,60 (dt, ÍH), 7,15 (m,

3H), 7,03 (dd, ÍH), 6,72 (d, ÍH), 4,54 (t, 2H), 4,37 (t, ÍH, CH-CH₂), 3,34 (dd, ÍH, CH-ÇH₂), 3,16 (t, 2H), 3,05 (dd, ÍH, CHch₂).

7-C 5-(2,3-di-hidrobenzofuranil) ^-2-(2-piridil)-etil ,7-2-imidazolina (27)

Misturou-se o composto (26) (0,98 g; 3,90 mmoles) com eti_ lenodiamina (4 ml) e pentassulfureto de fósforo (150 mg). Aqueceu-se a mistura até 80°C durante 20 horas. A mistura arrefecida adicionou-se Et0H/H₂0 a 1:1 (50 ml) e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Extraiu-se a mistura com CH₂C1₂ (3 x 20 ml), secou-se (Na₂S0^) e evaporou-se sob vazio, para se obter o composto (27) /-39'-

bruto, que se purificou„por cromatografia (Al₂0^ básica; etanol a 20%/CH₂Cl₂). Produziram-se 366 mg (32%).

P.F. 127° - 128°C.

RMN ^ZH (400 MHz, CDCl^) &8,54 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,53 (t, 2H),

4,46 (t, 1H), 3,42 (s largo, 4H), 3,27 (dd, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H).

^u18 19 3	0/ p zo L	OZ u zo Π	% N
) Calculado	73,68	6,54	14,33
Encontrado	73,32	6,69	13,91

Exemplo 7

Preparação de 2- Γ2-Γ5 - (2,3-di-hidrobenzofuranil )^-2-(2-piridil )-etil J7-2-imidazolina, (27), utilizando uma segunda versão (cf. Exemplo 6) do método de preparação C.

3-^f 5-(2,3-di-hidrobenzof uranil) ^-3-( 2-piridil)-acril a to de etilo (28)

Preparou-se o composto (28) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (5). Utilizou-se o produto brt£ to sem mais purificação.

2-Ç 5-(2,3-hidrobenzofuranil) ^-3-(2-piridil)-propionato de etilo (29)

Preparou-se o composto (29) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (6).

RMN ¹H (400 MHz, CDCl}) ^8,58 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,18 (d,

2H), 7,11 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,54 (m, 3H),

4,06 (q, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,16 (t, 2H), 2,26 (dd, 1H), 1,14 (t, 3H).

-402-Ç 2-Ζ* 5-(2,3-di-hidrobenzofuranil) J^-2-( 2-piridil )-etil Ç-2-imidazolina (27)

Preparou-se o composto (27) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (7). Purificou-se o composto (27) por cromatografia (A^O-j; etanol a 10% em acetato de etilo) .

P.F. 127,5 - 128,4°C.

RMN ¹H (400 MHz, CDCl^) k 8,53 (d, 1H), 7,56 (dt, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,44 (t, 1H, CH-CH₂), 3,43 (s largo 4H, CH₂-CH₂), 3,27 (dd, 1H, CH-C_H_₂), 3,14 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H, CH-CJHp.

^C18^H19^N3°	0/ p xD U	0' Lj /0 Π	% N
Calculado	73,68	6,54	14,33
Encontrado	73,50	6,67	14,02
Exemplo 8

Preparação de 2-C 2-(2-benzofuranil)-2-(2-piridil-etil J-2-imidazolina (32) utilizando o método de preparação D.

3-(2-benzofuranil )-3-(2-piridil)-acrilato de etilo (30)

Preparou-se o composto (30) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (5). Destilou-se o produto bri£ to e recolheu-se a fracção como ponto de ebulição de 198°C/0,05 mmHg. Recristalizou-se o produto em éter etílico. (88% de rendimento ) .

P.F. 88° - 89°C.

RMN ¹H (400 MHz, CDCl-j) ^8,67 (d, 1H), 7,68 (dt, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (s, 1H),

6,90 (s, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

^C18^H15^N03	0/ p /0 L	0/ u zO Π	% N
Calculado	73,70	5,16	4,78
Encontrado	73,89	5,20	4,63

(31 descrito

3-( 2-benzofuranil)-3-(2-piridil)-propionato de etilo

Preparou-se o composto (31) de modo similar ao para a preparação do composto (6). Purificou-se o produto bruto por cromatografia (10% de AcOEt em CHzC^)· (90% de rendimento) .

¹H - RMN (400 MHz, 0001^)^8,56 (d, 1H), 7,61 (dt, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 1,17 (t, 3H).

2-£ 2-(2-benzofuranil)-2-(2-piridil)-etil ,7-2-imidazolina (32)

Preparou-se o composto (32) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (7). Prurificou-se o produto bri£ to por cromatografia (A^O^ básica; isopropanol a 20% em acetato de etilo). Recristalizou-se em AcOEt, (38% de rendimento). P.E. 109° - 111,6°C.

RMN - ^ΑΗ (400 MHz, CDCl^) λ 8,56 (d, 1H), 7,62 (dt, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,77 (t, 1H), 3,47(s largo, 5H, NH, CH^CH^), 3,25 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H).

^C18^H17^N3°* ^H2°	0/ p /0 U	0/ u zO Π	% N
Calculado	73,21	7,62	12,20
Encontrado	73,53	7,71	12,08

Exemplo 9

Preparação de 2-^2-^f7-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuranil)^-2-(2-piridil)-etil ^-2-imidazolina (38) utilizando o método de preparação E.

5-cloro-2,3-di-hidrobenzofurano (33)

Hidrogenou-se o composto 5-cloro-benzofurano (2 g; 13,11 mmoles) em EtOH seco (20 ml) sobre catalisador de ródio a 10% sobre carvão (251 mg), à temperatura ambiente, sob pressão atmojs férica. Quando cessou a absorção de hidrogénio, filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado sob vazio para se obter 1,84 g (91%) do composto (33) sob a forma de um sólido incolor. RMN - ¹H (80 MHz, CDC1_?) S 7,00 (d, 2H, J=8,53 Hz), 6,62 (d, 1H, J=8,53), 4,5 (t, 2H), 3,11 (t, 2H).

5-cloro-7-bromo-2,3-di-hidrobenzofurano (34)

A uma solução agitada do composto (33) (1,88 g; 11,93 mmoles) em ácido acético (10 ml) a 0°C, adicionou-se Íentamente uma solução de bromo (1,24 ml; 24 mmoles) em ácido acético (5 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Adicionou-se uma solução de tiossulfato de sódio a 10% (70 ml) e agitou-se a mistura durante 10 minutos. Evaporou-se a maior parte do dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o óleo resultante em éter (50 ml), lavou-se com água (20 ml), com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 xl5 ml), com solução saturada de cloreto de sódio (1 x 15 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vazio obtendo-se 2,55 g (92%) do composto (34) sob a forma de um óleo.

RMN - ^ΧΗ (80 MHz, CDClj) £ 7,18 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,21 (t, 2H).

2-piridil-Á» 7-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuranil)«7-cetona (35)

A uma solução de 2-ciano-piridina (3,53 ml, 36,24 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (15 ml), a 0°C, adicionou-se leri tamente uma solução de brometo de 5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuranil-7-magnésio (^* 32,95 mmoles) preparado a partir do composto (34) e de Mg (921,1 mg) em THF seco) em tetra-hidrofurano seco, manteri do a temperatura inferior a 10°C. Submeteu-se a mistura resultante a refluxo durante 2 horas. Adicionou-se HC1 5N (100 ml) arrefecido a -5°C e submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Extraiu-se com éter (2 x 80 ml) a fase de água/THF neutralizou-se com NaOH 5N 100 ml) e extraiu-se com CH2CI2 (4 x 80 ml). Reuniram-se as fases de CH2CI2 e lavou-se com água (2 x 50 ml), solução saturada de cloreto de sódio (60 ml), secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se sob vazio, para se obter o composto (35) (6,04; 71%) sob a forma de cristais verdes. Purificou-se o produto obtido por cromatografia (acetato de etilo a 10% em cloreto de metileno), para se obter 3,25 g do composto (35) (38%) sob a forma de um sólido cor de laranja.

A recristalização em etanol deu uma amostra analiticamente pura. P.F. 139 - 140°C.

RMN ¹H (80 MHz, CDC1_?) & 8,63 (d, ÍH) 8,03 - 7,23 (m, 5H), 4,55 (t, 2H), 3,17 (t, 2H).

14 10 2	0/ p zo L	O? U z0 Π	% N	% Cl
Calculado	64,75	3,89	5,39	13,65
Encontrado	64,28	3,94	5,32	13,69

2-piridil-^77-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuranil)^7-acrilato de etilo (36)

Preparou-se o composto (36) de um modo similar ao descrito para a preparação do composto (9). Isolou-se o composto (9) sob a forma de um óleo colorido que se utilizou sem mais purificação. A análise TLC sobre gel de silica (AcOEt/Heptano a 1:1) revelou duas manchas que se supôs serem os isómeros Z e E do composto (36).

RMN ¹H (80 MHz, CDCl^) &8,58 (d, 1H),7,57 (t, 1H),7,11 (m, 4H), 6,87 e 6,60 Z e E (2 s, ÍH, C=CH), 4,53 (q, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,1 (q, 3H).

2-piridil-JT 7-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuranil) ^-propionato de etilo (37)

Hidrogenou-se o composto (36) (6,84 g; 20, 734 mmoles) em etanol seco (150 ml) sobre catalisador de ródio a 10% sobre carvão 1,5 g), à temperatura ambiente, sobre pressão atmosférica. Quando cessou a absorção de hidrogénio filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado sob vazio para se obterem 6,32 g de um óleo que se purificou por cromatografia (AcOEt a 5% em CH₂ Cl₂) obtendo-se 4,89 g (71%) do composto (37) sob a forma de um óleo.

RMN ¹H (80 MHz, CDCl-j) i 8,47 (d, ÍH), 7,50 (t, ÍH), 7,07 (m, 4H), 4,7 (dd, ÍH, CH-CH^, 4,51 (t, 2H), 4,03 (q, 2H),

-453,37 (dd, ÍH, CH-CH₂), 3,10 (t, 2H), 2,91 (dd, ÍH CH-CH^, 1,10 (t, 3H).

2-^ 2-£ 7-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuranil) .7-2-(2-piridil)-etil «7-2-imidazolina (38)

Preparou-se o composto (38) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (7). Purificou-se o composto (38) por cristalização (acetona).

P.F. 150,5-151,7°C.

RMN ¹H (400 MHz, 0001^)^8,55 (d, ÍH), 7,56 (dt, ÍH), 7,22

(d, ÍH),	7,12 (t,	ÍH),	6,98	(s,	ÍH),	6,96	(s, ÍH), 4,69
(dd, ÍH,	ch-ch₂),	4,57	(t,	2H),	3,58 (bs,	4H, CH₂-CH₂), 3,27
(dd, ÍH,	ch-ch₂),	3,17	(t,	2H),	2,89	(dd,	ih, ch-ch₂)

^C18^H18^N3^C1°	Ο' p /0 L	0' u /0 n	% N	% Cl
Calculado	65,94	5,55	12,82	10,81
Encontrado	65,88	5,64	12,51	10,80

todo de preparação F.

Exemplo 10

Preparação de 2-^* 2-/Γ 7- (5-metoxi-2-metil-benzofuranil) £-2-(2-piridil)-etil«7-2-imidazolina (42) utilizando o mé-

2-pirjdil-^ 7-(5-metoxi-2-metil-benzofuranil)J-cetona (39)

A uma solução agitada de cloreto de 5-metoxi-2-metiÍ-benzofurano-7-carbonilo (4,36 g, 19,40 mmoles) em dimetilformamida seca (40 ml) adicionou-se 2-trimetilsilil-piridina (2,94 ml; 19,40 mmoles) e _t-butóxido de potássio (450 mg, 4,01 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante horas. Removeu-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o residuo em cloreto de metileno (100 ml) que se lavou com água (3 x 40 ml), se secou sobre MgSO^ e se evaporou sob vazio, obte£ do-se 5,43 g de um óleo castanho (^100%).

Efectuou-se a purificação do óleo por cromatografia conjuntamente com o produto bruto do exemplo seguinte.

2-piridil-2T 7-(5-metoxi-2-metil-benzofuranil) JT-cetona (39)

A uma solução agitada de anidrido do ácido de 5-metoxi-2-metil-benzofurano-7-carboxilico (8,57 g; 21,73 mmoles) em dimetilformamida seca (80 ml) adicionou-se 2-trimetilsilil-piridina (1,64 g; 10,87 mmoles) e t^-butóxido de potássio (225 mg; 2,0 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional a 100°C durante 28 horas. Removeu-se o dissolvente sob vazio e dissolveu-se o residuo em cloreto de metileno (180 ml) que se lavou com água (1 x 60 ml) com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 60 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e se evaporou sob vazio, para se obter 7,46 g de uma massa cristalina castanha que se extraiu com etanol . A evaporação do etanol sob vazio deu 4,17 g do composto (39) bruto, sob a forma de um óleo castanho. A purificação por cromatografia (acetato de etilo a 5% em cloreto de metileno) dos óleos reunidos deu 3,95 g do com posto (39) sob a forma de um óleo verde, que cristalizou em repouso originando agulhas longas mas que em solução mudou de

escuro para preto.

Armazenou-se o composto ao abrigo da luz ou utilizou-se imediatamente.

RMN-¹H (400 MHz, d₆~DMS0)i 8,68 (d, IH), 8,11 (t, IH), 8,03 (d, IH), 7,71 (dd, IH), 7,36 (d, IH), 7,13 (d, IH), 6,60 (s,

IH), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

2- piridiI-Z*7-(5-metoxi-2-metil-benzofuranil) ,7-acrilato de etilo (40)

Preparou-se o composto (40) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (9). Isolou-se o composto (40) sob a forma de um óleo claro que se utilizou sem outra purificação.

A análise TLC sobre gel de sílica (AcOEt/Heptano a 1:1) revelou duas manchas que se supôs serem os isómeros Z e E do cojn posto (40).

RMN-¹H(80 MHz, CDCl^) i 8,60 (d, IH), 7,79 - 7,09 (m, 3H), 7,29 e 7,03 (dois s, IH, Z e E meteno ), 6,89 (dd, IH, H4 ou H6 em Bf), 6,58 e 6,33 (dois dd, IH, H4 ou H6 em Bf), 6,26 (s, IH), 4,05 (dq, 2H), 3,75 e 3,65 (dois s, 3H, OCH^), 2,36 e 2,26 (dois s, 3H).

3- ^7-(5-metoxi-2-metil-benzofuranil)^-3-(2-piridil)-propionato de etilo (41)

Preparou-se o composto (41) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (6). Purificou-se o composto (41) por crornatografia (AcOEt/Heptano a 1:1), o que deu o composto (41) sob a forma de um óleo.

RMN-¹H (80 MHz, CDCl-j) &8,46 (d, IH), 7,43 (t, IH), 7,19 (s, IH), 7,08 (d, IH), 6,93 (d, IH), 6,71 (d, IH), 6,61 (d, IH),

6,19 (s, IH), 5,10 (dd, IH, CH-CH₂), 3,96 (q, 2H), 3,68 (s, 3H,

OCH_?), 3,52 (dd, IH, CH-CI^), 2,98 (dd, IH, CH-CH₂), 2,35 (s,

-48/

3Η), 1,06 (t, 3H).

7- Ç2-Ç 7-(5-metoxi-2-metil-benzofuranil) ff-2-(2-piridil)-etil J^-2-imidazolina (42 )

Preparou-se o composto (42) de modo similar ao descrito para a preparação do composto (7). Purificou-se o composto (42) por recristalização (acetona).

P.F. 144 - 145°C.

RMN-¹H (400 MHz, CDCl-j) ^8,55 (d, ÍH), 7,53 (dt, ÍH), 7,27 (d, ÍH), 7,10 (dt, ÍH), 6,78 (d, ÍH), 6,71 (d, ÍH), 6,28 (s, ÍH), 5,06 (dd, ÍH, CH-CH₂), 4,59 (s largo, ÍH, NH), 3,76 (s, 3H, OCH^), 3,63 s largo,2H, CH₂-CH₂), 3,43 (dd, ÍH, CH-CH₂), 3,20 (s largo, 2H), 3,03 (dd, ÍH, CH-CH₂), 2,42 (s, 3H, CH-j).

^C20^H21^N3°2		0/ p /0 L	0/ Ll /0 Π	% N
Calculado	71	,61	6,32	12,53
Encontrado	71	,64	6,43	12,31

-4 9-

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.Processo para a preparaçao de compostos de (D na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo C^-C₄ ou alcoxi C^-C^ ^{ou 111113 a} cadeia lateral que suporta o f

anel imidazolina; R₂ representa um átomo de hidrogé nio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo

Cj-C₄ ou alcoxi Cj”C₄ ou R₂ em conjunto com R₃ representa uma ligação adicional; R^ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um ) grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C₄, fenilo ou fenilo substituído por um substituinte seleccionado entre o grupo constituído por um átomo de flúor ou de cloro ou um grupo alquilo C^-C₄ (por ex.: metilo), alcoxi ^Cl”^C4 <P°^{r ex}*^: metoxi) ou R^ em conjunto com R₂ re presenta uma ligação adicional; R₄ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um gru po alquilo C^-C₄, alcoxi C^-C₄, fenilo ou fenilo subs tituído por um substituinte seleccionado entre o gru ) po constituído por um átomo de flúor ou de cloro ou ou grupo alquilo C^-C₄ (por ex.: metilo) ou alcoxi ^C1~^C4 (^{por ex}-^: metoxi); Rg representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alqui lo C^-C₄, alcoxi C^-C₄, hidroxi, fenilo opcionalmente substituído por metilo, metoxi, flúor ou cloro, ou Rg representa uma ligação à cadeia lateral que su porta o anel imidazolina; Rg representa um grupo fenilo, opeionalmente substituído por metilo, metoxi, flúor ou cloro, ou Rg representa um grupo
2-piridilo,
3-piridilo ou 4-piridilo, de preferência 2-piridilo, suportando opcionalmente cada grupo piridilo, co mo substituinte, um grupo alquilo C^-C₄ (de preferência metilo); R·? representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alqu£ lo C]_C₄, alcoxi C₁-C₄, hidroxi, fenilo, opcional mente substituído por um grupo metilo ou metoxi ou um átomo de flúor ou de cloro, ou representa uma ligação à cadeia lateral que suporta o anel imidazolina, dos seus estereoisómeros e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto a preparação de compostos de fórmula geral (VXXX) na qual Rj' ^R3» ^R4, Rg Rg ^€ R7 têm os significados definidos antes com a exeepção de os símbolos Rg e R-, não poderem representar uma ligação â cadeia late ral que suporta o anel imidazolina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais ) correspondentemente substituídos.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral (ix) na qual R^, , R^ R^, Rg e R-, têm os significados definidos antes com a exeepção de os símbolos R^ e R_, não poderem representar uma ligação à cadeia lateral que suporta o anel imidazolina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral / -53Ύά (X) na qual R^, R₂, Rg, R₄, Rg e Rg têm os significados definidos antes com a excepção de os símbolos R^ e R₅ não poderem representar uma ligação â cadeia la teral que suporta o anel imidazolina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 3 ou 4, caracterizado pelo facto de o símbolo R^ representar um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C^-C₄ ou alcoxi C₁-C₄·
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o símbolo R₂ representar um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C₁~C₄ ou alcoxi C₁~C₄.
7. - Processo de acordo com uma qualquer das rei vindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o símbolo /

R^ em conjunto com Rg representar uma ligação adicional.
8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, fenilo ou fenilo sub£ tituído por um substituinte seleccionado entre o grupo constituído por um átomo de flúor ou cloro ou um grupo alguilo C^-C₄(por ex.: metilo), alcoxi C^-C₄ (por ex. : metoxi).
9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o símbolo R₄ representar um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, fenilo ou fenilo substituído por um substituinte seleccionado entre o grupo constituído por um átomo de flúor ou de cloro ou um grupo alquilo C^-C₄(por ex.: metilo) ou alcoxi C^-C₄ (por ex.: metoxi).
10. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 ou 4 a 9, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C^-C₄, alcoxi C^-C^, hidroxi ou fenilo, opcionalmente substituído por um grupo metilo ou metoxi ou por um átomo de flúor ou de cloro.
11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo fenilo, opcionalmente substituído por um grupo metilo ou metoxi ou por um átomo de flúor ou de cloro.

O
12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de o símbolo Rg representar um grupo 2-piridilo, 3-piridilo, ou 4-piridilo, de preferência 2-piridilo, suportando opcionalmente cada grupo piridilo um substituinte alquilo C^-C^.
13.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3 ou 5 a 12, caracterizado pelo facto de o símbolo R₇ representar um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^ hidroxi ou fenilo, opcionalmente substituído por um grupo metilo ou metoxi ou por um átomo de flúor ou de cloro.
14.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica apropriada para o tratamento de diabetes do tipo 2 caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13 com agentes auxiliares de formulação adequados. _Q Agsite OhJal da Picp. ccuúe Industrial

Lisboa, 12 de Julho de 1990

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RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 2-IMIDAZOLINAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM •V.J) A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral