JP3691856B2 - 抗真菌剤及びその製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗真菌剤に関する。詳しくは、本発明は皮膚真菌症や、内臓真菌症などの治療に対して有効な抗真菌剤に関する。更に詳しくは、本発明は、抗真菌剤として有用な５員ヘテロ環又はその縮合環系の誘導体及びその酸付加塩に関する。本発明は、また、このような誘導体及びその酸付加塩の製法、並びに該誘導体とそれに対して製薬的に許容し得る塩とより成る医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはアムホテリンＢなどが使用されて来たが、最近ではアゾール系の合成抗真菌剤が開発されるに至った。しかしながら、これらアゾール系の薬剤においても、免疫機能の減弱した患者ではその効果の点で、更に優れた抗真菌剤の出現が切望されている。
【０００３】
アゾール系の合成抗真菌剤として、例えば特開昭５７−７０８８５号公報にはトリアゾール化合物が開示されている。また、特開昭６０−２２４６８９号公報には、（1,２,4−トリアゾール−１−イル）−メチル−カルビノール誘導体が開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の抗真菌剤よりも優れた効果を有する抗真菌剤を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意研究の結果、一般式
【化１】
〔式中、Ｒ 1 は、
【化２】
で表されるフェニル基を有する５員ヘテロ環を示し、前記（ A) および（ B ）におけるフェニル基は置換基群αより選ばれる置換基を有し、さらに前記（ A ）の５員へテロ環はメチル基を有していてもよい。〕で表される誘導体またはその酸付加塩：
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、シアノ基、メチルチオ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、及びメチル基を有するテトラゾリル基：
が、優れた抗真菌性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の誘導体は、種々の合成ルートによって製造することが出来るが、それらのうちのいくつかを次に例示する。
【００１０】
Ａ法
４−（２,4−ジフルオロフェニル）チアゾールに、ｎ−ブチルリチウムの存在下、２−クロロ−2',4'-ジフルオロアセトフェノンを加える。反応生成物を後処理後、１,2,4−トリアゾールおよび水素化ナトリウムを加えて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−(2,4−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１１】
Ｂ法
▲１▼６−シアノベンゾチアゾールに、ｎ−ブチルリチウムの存在下、２−クロロ−2',4' −ジフルオロアセトフェノンを加えて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロエタノールを得る。
【００１２】
▲２▼水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド懸濁液に、1,２,4−トリアゾールを加える。これに上記▲１▼で製造した１−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロエタノールを加えて反応させる。かくして、１−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１３】
Ｃ法
１−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを、ナトリウムアジド及び塩酸トリエチルアミンと反応させて、１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４−（５−テトラゾール）フェニル）−チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１４】
Ｄ法
前記Ｃ法で得た１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４−（５−テトラゾール）−フェニル）−チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールに、ヨウ化メチルを反応させて、そのテトラゾール環の３位又は４位にメチル基が置換した２種の異性体を得る。
【００１５】
Ｅ法
１−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを、1,２,4−トリアゾール及び水素化ナトリウムと反応させて、１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−｛２−〔（４−（１−１Ｈ−1,２,4−トリアゾール）フェニル）−チアゾール〕−５−イル）｝−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１６】
Ｆ法
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−イル）エタノールを、炭酸水素ナトリウム及びブロモアセトンと反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−メチルチアゾール−１−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１７】
Ｇ法
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールとトリエチルアミンとを、ジメチルホルムアミドに溶解し、これに硫化水素ガスを通じて反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１８】
Ｈ法
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−チアゾール−１−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１９】
Ｉ法
▲１▼１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−チオカルバモイルチオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを、α−ブロモエチルピルビン酸と反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（Ａ）を得る。
【００２０】
▲２▼前記化合物（Ａ）を、飽和アンモニアメタノール溶液に溶解放置して反応させ、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（Ｂ）を得る。
【００２１】
Ｊ法
前記Ｉ法の▲２▼で得た化合物（Ｂ）をピリジンに溶解させ、オキシ塩化リンと反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−シアノチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００２２】
本発明で使用し得る溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコールなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、1,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、ギ酸、酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸などの有機酸類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、二硫化炭素などの硫化炭素類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００２３】
本発明に係る誘導体或いはその酸付加塩について、これと製薬的に許容し得る塩としては、次のものを例示することが出来る。
【００２４】
すなわち、無機系の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩；ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩；臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩が挙げられる。
【００２５】
また、有機系の塩としては、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩、アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。
【００２６】
実施例
次に実施例及び実験例を掲げて本発明を更に具体的に説明する。但し、本発明はこれらの実施例及び実験例のみに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−(2,4−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００２８】
【化１８】
【００２９】
４−（２,4−ジフルオロフェニル）チアゾール（３３０ｍｇ) をジエチルエーテル（3 ｍｌ) に溶解し、窒素雰囲気下、−78℃に冷却後、1.６Ｍのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.０６ｍｌ) を加え約１０分間撹拌した。これに２−クロロ−2',4'-ジフルオロアセトフェノン（３０６ｍｇ) のテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、反応液を−２０℃まで昇温させ、塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥の後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍｌ) に溶解して溶液（Ａ）を調製した。別途、 1,2,4−トリアゾール（３５０ｍｌ) および６０％水素化ナトリウム（１３５ｍｇ) より成るジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）（Ｂ）を調製した。そして、前記溶液（Ａ）に溶液（Ｂ）を加え６０℃にて６時間加熱した。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を数回水洗の後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分をジエチルエーテルより再結晶し、標記化合物（３９０ｍｇ) を得た。物性は後記第１表に示す。
【００３０】
実施例２
▲１▼１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロエタノールの合成
【００３１】
【化１９】
【００３２】
６−シアノベンゾチアゾール（1.６０g)をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−９８℃にて冷却後、1.６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（5.９ｍｌ) を１０分間にわたって滴下し、５分間撹拌した。これに２−クロロ−2',4'-ジフルオロアセトフェノン（2.８５g)のテトラヒドロフラン(2０ｍｌ) 溶液を滴下した。反応液を−10℃まで昇温させた後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温に戻した後、有機層を分取して溶媒を減圧留去した。水層は酢酸エチルにて抽出した後、先の有機層残渣と合わせた。有機層を水洗し、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１、次いでヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に付し、目的物（1.49g)を得た。
【００３３】
▲２▼１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００３４】
【化２０】
【００３５】
水素化ナトリウム（４４０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、１,2,4−トリアゾール（９４８ｍｇ）を加えた。これに１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロエタノール（１.4９ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を加え、６０℃にて４時間加熱した。反応液を室温まで冷却してから、これに酢酸エチルと水とを加え、分液した有機層を３回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、目的物（１.1７ｇ）を得た。融点１７０〜１７２℃。
【００３６】
実施例３
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４（５−テトラゾール）−フェニル）チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００３７】
【化２１】
【００３８】
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（融点１９５〜１９８℃）（４００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（1.２ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアジド（１９１ｍｇ）および塩酸トリエチルアミン（４０４ｍｇ）を加え、１００℃にて一夜（１２時間）加熱した。不溶物を濾去し、溶媒を留去の後、残渣を少量（各約２ｍｌ）のアセトンおよび酢酸エチルに溶解した。水を加え濃塩酸にてｐＨを約４に調整し、生成してくる沈澱を濾取、水洗の後、乾燥し、標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。融点２５２〜２５４℃。物性は後記表２に示す。
【００３９】
実施例４
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４（５−（３−メチル）テトラゾール）フェニル）−チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール〔構造式Ａ〕及び１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４−（５−（４−メチル）テトラゾール）−フェニル）−チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール〔構造式Ｂ〕の合成
【００４０】
構造式Ａ
【化２２】
【００４１】
構造式Ｂ
【化２３】
【００４２】
実施例３で得た１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔４−（５−テトラゾール）−フェニル）チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（３２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２３１ｍｇ）を加え、６０℃にて３０分間かくはん後、室温まで冷却した。ヨウ化メチル（0.０４８ｍｌ）を加え、室温にて一夜かくはんの後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１％メタノール・クロロホルム溶出により構造式Ａの化合物〔融点１８８〜１９１℃〕を得、続いて２％メタノール・クロロホルム溶出により構造式Ｂの化合物〔複融点１１０〜１１５℃及び１８５〜１８７℃〕（６０ｍｇ）を得た。物性は後記第２表に示す。
【００４３】
実施例５
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−〔（２−（４−１−１Ｈ−１,2,4−トリアゾール）フェニル）−チアゾール−５−イル）〕−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００４４】
【化２４】
【００４５】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（３２６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を、１Ｈ−1,２,4−トリアゾール（１６８ｍｇ）及び６０％水素化ナトリウム（８１ｍｇ）より調製したジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に滴下し、１００℃にて３０時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、これに水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール・酢酸エチルにて溶出）に付し、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。物性は後記第２表に示す。
【００４６】
実施例６
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００４７】
【化２５】
【００４８】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（４１８ｍｇ）とトリエチルアミン（５００ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かし、氷冷下硫化水素ガスを５分間通じた。室温にて６時間放置した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を２回水洗、次いで食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して目的物（４３７ｍｇ）を得た。物性は後記第２表に示す。
【００４９】
実施例７
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−メチルチアゾール−１−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００５０】
【化２６】
【００５１】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（２１９ｍｇ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ）及びブロモアセトン（４６μｌ）を加えて６０℃にて３時間加熱した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液、有機層を食塩水で洗った後乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、目的物（１１４ｍｇ）を得た。融点２１３〜２１５℃。
【００５２】
実施例８
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−チアゾール−１−イル）ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００５３】
【化２７】
【００５４】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（１８１ｍｇ）とブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２５６μｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、濃硫酸３滴を加えて２.5時間還流した。反応液を冷却後、水と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、次いで食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え固化させ濾取、ヘキサンにて洗い、目的物（１６８ｍｇ）を得た。融点１６２〜１６６℃。
【００５５】
実施例９
▲１▼１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００５６】
【化２８】
【００５７】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−チオカルバモイルチオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（１.6ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、α−ブロモエチルピルビン酸（0.６７ｍｌ）を加え、６０℃にて４時間かくはんした。反応後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）に付し、油状物質（１.7８ｇ）を得た。
【００５８】
▲２▼１−（2,４, −ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００５９】
【化２９】
【００６０】
上記の１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（1.７ｇ）を飽和アンモニアメタノール溶液（３５ｍｌ）に溶解し、室温にて２３時間放置した。溶媒を減圧下に留去した後、ジクロロメタン−エーテル中から結晶（1.２ｇ）を得た。融点１１２〜１１５℃。
【００６１】
実施例１０
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−シアノチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００６２】
【化３０】
【００６３】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（1.２ｇ）をピリジン（７.1ｍｌ）に溶解した。氷浴にて冷却し、オキシ塩化リン（０.2９ｍｌ）を加え、３０分間かくはんした。反応後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で１回洗浄し、続いて水、飽和重炭酸ソーダ水及び飽和食塩水でそれぞれ１回づつ洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。さらにジクロロメタンエーテル溶液から再結晶し、固体（８００ｍｇ）を得た。融点１７２〜１７３℃。
【００６４】
実施例１１〜１７
実施例１と同様にして、一般式（II）
【００６５】
【化３１】
【００６６】
で表わされる化合物について、第１表に示したとおり、Ａ、Ｍ及びＬを置換した化合物を製造した。
【００６７】
【表１】
【００６８】
実施例１８〜８７
実施例１〜１０と同様にして、製造した目的化合物を第２表に総括して示す。
【００６９】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
表２〜表２１で第２表を構成する。
【００７０】
実験例
ＩＣＲ系のマウス各５匹から成る群に、カンジダ・アルビカンスＭＣＹ８６２２株（２×１０6cfu／マウス）を経尾静脈感染させた。１時間経過後、マウス１ｋｇ当り、第３表に示した化合物〔一般式（III)〕の２.5ｍｇまたは１０ｍｇを経口投与した。７日間観察し、平均生存日数を算出して、生体内（イン・ビボ）抗真菌活性の指標とした。なお、一般式（III)は次のとおり表わされる。
【００７１】
【化３２】
【００７２】
【表２２】
【表２３】
表２２及び表２３で第３表を構成する。
【産業上の利用分野】
本発明は、抗真菌剤に関する。詳しくは、本発明は皮膚真菌症や、内臓真菌症などの治療に対して有効な抗真菌剤に関する。更に詳しくは、本発明は、抗真菌剤として有用な５員ヘテロ環又はその縮合環系の誘導体及びその酸付加塩に関する。本発明は、また、このような誘導体及びその酸付加塩の製法、並びに該誘導体とそれに対して製薬的に許容し得る塩とより成る医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはアムホテリンＢなどが使用されて来たが、最近ではアゾール系の合成抗真菌剤が開発されるに至った。しかしながら、これらアゾール系の薬剤においても、免疫機能の減弱した患者ではその効果の点で、更に優れた抗真菌剤の出現が切望されている。
【０００３】
アゾール系の合成抗真菌剤として、例えば特開昭５７−７０８８５号公報にはトリアゾール化合物が開示されている。また、特開昭６０−２２４６８９号公報には、（1,２,4−トリアゾール−１−イル）−メチル−カルビノール誘導体が開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の抗真菌剤よりも優れた効果を有する抗真菌剤を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意研究の結果、一般式
【化１】
【化２】
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、シアノ基、メチルチオ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、及びメチル基を有するテトラゾリル基：
が、優れた抗真菌性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明の誘導体は、種々の合成ルートによって製造することが出来るが、それらのうちのいくつかを次に例示する。
【００１０】
Ａ法
４−（２,4−ジフルオロフェニル）チアゾールに、ｎ−ブチルリチウムの存在下、２−クロロ−2',4'-ジフルオロアセトフェノンを加える。反応生成物を後処理後、１,2,4−トリアゾールおよび水素化ナトリウムを加えて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−(2,4−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１１】
Ｂ法
▲１▼６−シアノベンゾチアゾールに、ｎ−ブチルリチウムの存在下、２−クロロ−2',4' −ジフルオロアセトフェノンを加えて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロエタノールを得る。
【００１２】
▲２▼水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド懸濁液に、1,２,4−トリアゾールを加える。これに上記▲１▼で製造した１−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロエタノールを加えて反応させる。かくして、１−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１３】
Ｃ法
１−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを、ナトリウムアジド及び塩酸トリエチルアミンと反応させて、１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４−（５−テトラゾール）フェニル）−チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１４】
Ｄ法
前記Ｃ法で得た１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４−（５−テトラゾール）−フェニル）−チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールに、ヨウ化メチルを反応させて、そのテトラゾール環の３位又は４位にメチル基が置換した２種の異性体を得る。
【００１５】
Ｅ法
１−(2,4−ジフルオロフェニル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを、1,２,4−トリアゾール及び水素化ナトリウムと反応させて、１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−｛２−〔（４−（１−１Ｈ−1,２,4−トリアゾール）フェニル）−チアゾール〕−５−イル）｝−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１６】
Ｆ法
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−イル）エタノールを、炭酸水素ナトリウム及びブロモアセトンと反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−メチルチアゾール−１−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１７】
Ｇ法
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールとトリエチルアミンとを、ジメチルホルムアミドに溶解し、これに硫化水素ガスを通じて反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１８】
Ｈ法
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−チアゾール−１−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００１９】
Ｉ法
▲１▼１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−チオカルバモイルチオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを、α−ブロモエチルピルビン酸と反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（Ａ）を得る。
【００２０】
▲２▼前記化合物（Ａ）を、飽和アンモニアメタノール溶液に溶解放置して反応させ、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（Ｂ）を得る。
【００２１】
Ｊ法
前記Ｉ法の▲２▼で得た化合物（Ｂ）をピリジンに溶解させ、オキシ塩化リンと反応させて、１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−シアノチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノールを得る。
【００２２】
本発明で使用し得る溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコールなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、1,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、ギ酸、酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸などの有機酸類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、二硫化炭素などの硫化炭素類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００２３】
本発明に係る誘導体或いはその酸付加塩について、これと製薬的に許容し得る塩としては、次のものを例示することが出来る。
【００２４】
すなわち、無機系の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩；ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩；臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩が挙げられる。
【００２５】
また、有機系の塩としては、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩、アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミン塩などが挙げられる。
【００２６】
実施例
次に実施例及び実験例を掲げて本発明を更に具体的に説明する。但し、本発明はこれらの実施例及び実験例のみに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−(2,4−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００２８】
【化１８】
４−（２,4−ジフルオロフェニル）チアゾール（３３０ｍｇ) をジエチルエーテル（3 ｍｌ) に溶解し、窒素雰囲気下、−78℃に冷却後、1.６Ｍのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.０６ｍｌ) を加え約１０分間撹拌した。これに２−クロロ−2',4'-ジフルオロアセトフェノン（３０６ｍｇ) のテトラヒドロフラン溶液を滴下した後、反応液を−２０℃まで昇温させ、塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥の後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍｌ) に溶解して溶液（Ａ）を調製した。別途、 1,2,4−トリアゾール（３５０ｍｌ) および６０％水素化ナトリウム（１３５ｍｇ) より成るジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）（Ｂ）を調製した。そして、前記溶液（Ａ）に溶液（Ｂ）を加え６０℃にて６時間加熱した。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を数回水洗の後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分をジエチルエーテルより再結晶し、標記化合物（３９０ｍｇ) を得た。物性は後記第１表に示す。
【００３０】
実施例２
▲１▼１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロエタノールの合成
【００３１】
【化１９】
６−シアノベンゾチアゾール（1.６０g)をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下−９８℃にて冷却後、1.６Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（5.９ｍｌ) を１０分間にわたって滴下し、５分間撹拌した。これに２−クロロ−2',4'-ジフルオロアセトフェノン（2.８５g)のテトラヒドロフラン(2０ｍｌ) 溶液を滴下した。反応液を−10℃まで昇温させた後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。室温に戻した後、有機層を分取して溶媒を減圧留去した。水層は酢酸エチルにて抽出した後、先の有機層残渣と合わせた。有機層を水洗し、次いで飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１、次いでヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に付し、目的物（1.49g)を得た。
【００３３】
▲２▼１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００３４】
【化２０】
水素化ナトリウム（４４０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、１,2,4−トリアゾール（９４８ｍｇ）を加えた。これに１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−クロロエタノール（１.4９ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）を加え、６０℃にて４時間加熱した。反応液を室温まで冷却してから、これに酢酸エチルと水とを加え、分液した有機層を３回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、目的物（１.1７ｇ）を得た。融点１７０〜１７２℃。
【００３６】
実施例３
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４（５−テトラゾール）−フェニル）チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００３７】
【化２１】
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−シアノフェニル）−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（融点１９５〜１９８℃）（４００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（1.２ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアジド（１９１ｍｇ）および塩酸トリエチルアミン（４０４ｍｇ）を加え、１００℃にて一夜（１２時間）加熱した。不溶物を濾去し、溶媒を留去の後、残渣を少量（各約２ｍｌ）のアセトンおよび酢酸エチルに溶解した。水を加え濃塩酸にてｐＨを約４に調整し、生成してくる沈澱を濾取、水洗の後、乾燥し、標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。融点２５２〜２５４℃。物性は後記表２に示す。
【００３９】
実施例４
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４（５−（３−メチル）テトラゾール）フェニル）−チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール〔構造式Ａ〕及び１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔（４−（５−（４−メチル）テトラゾール）−フェニル）−チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール〔構造式Ｂ〕の合成
【００４０】
構造式Ａ
【化２２】
構造式Ｂ
【化２３】
実施例３で得た１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−｛４−〔４−（５−テトラゾール）−フェニル）チアゾール〕−２−イル｝−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（３２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（２３１ｍｇ）を加え、６０℃にて３０分間かくはん後、室温まで冷却した。ヨウ化メチル（0.０４８ｍｌ）を加え、室温にて一夜かくはんの後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、１％メタノール・クロロホルム溶出により構造式Ａの化合物〔融点１８８〜１９１℃〕を得、続いて２％メタノール・クロロホルム溶出により構造式Ｂの化合物〔複融点１１０〜１１５℃及び１８５〜１８７℃〕（６０ｍｇ）を得た。物性は後記第２表に示す。
【００４３】
実施例５
１−（２,4−ジフルオロフェニル）−１−〔（２−（４−１−１Ｈ−１,2,4−トリアゾール）フェニル）−チアゾール−５−イル）〕−２−（１Ｈ−１,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００４４】
【化２４】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4−トリアゾール−１−イル）エタノール（３２６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を、１Ｈ−1,２,4−トリアゾール（１６８ｍｇ）及び６０％水素化ナトリウム（８１ｍｇ）より調製したジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に滴下し、１００℃にて３０時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、これに水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％メタノール・酢酸エチルにて溶出）に付し、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。物性は後記第２表に示す。
【００４６】
実施例６
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００４７】
【化２５】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（４１８ｍｇ）とトリエチルアミン（５００ｍｌ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かし、氷冷下硫化水素ガスを５分間通じた。室温にて６時間放置した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を２回水洗、次いで食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して目的物（４３７ｍｇ）を得た。物性は後記第２表に示す。
【００４９】
実施例７
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−メチルチアゾール−１−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００５０】
【化２６】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（２１９ｍｇ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ）及びブロモアセトン（４６μｌ）を加えて６０℃にて３時間加熱した。反応液に酢酸エチルと水を加え分液、有機層を食塩水で洗った後乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１００：１）に付し、目的物（１１４ｍｇ）を得た。融点２１３〜２１５℃。
【００５２】
実施例８
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−チアゾール−１−イル）ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００５３】
【化２７】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（６−チオカルバモイルベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（１８１ｍｇ）とブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２５６μｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、濃硫酸３滴を加えて２.5時間還流した。反応液を冷却後、水と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、次いで食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え固化させ濾取、ヘキサンにて洗い、目的物（１６８ｍｇ）を得た。融点１６２〜１６６℃。
【００５５】
実施例９
▲１▼１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００５６】
【化２８】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−チオカルバモイルチオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（１.6ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、α−ブロモエチルピルビン酸（0.６７ｍｌ）を加え、６０℃にて４時間かくはんした。反応後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１）に付し、油状物質（１.7８ｇ）を得た。
【００５８】
▲２▼１−（2,４, −ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００５９】
【化２９】
上記の１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（1.７ｇ）を飽和アンモニアメタノール溶液（３５ｍｌ）に溶解し、室温にて２３時間放置した。溶媒を減圧下に留去した後、ジクロロメタン−エーテル中から結晶（1.２ｇ）を得た。融点１１２〜１１５℃。
【００６１】
実施例１０
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−シアノチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノールの合成
【００６２】
【化３０】
１−（2,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−チオフェン−２−イル）−２−（１Ｈ−1,２,4ートリアゾール−１−イル）エタノール（1.２ｇ）をピリジン（７.1ｍｌ）に溶解した。氷浴にて冷却し、オキシ塩化リン（０.2９ｍｌ）を加え、３０分間かくはんした。反応後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で１回洗浄し、続いて水、飽和重炭酸ソーダ水及び飽和食塩水でそれぞれ１回づつ洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。さらにジクロロメタンエーテル溶液から再結晶し、固体（８００ｍｇ）を得た。融点１７２〜１７３℃。
【００６４】
実施例１１〜１７
実施例１と同様にして、一般式（II）
【００６５】
【化３１】
で表わされる化合物について、第１表に示したとおり、Ａ、Ｍ及びＬを置換した化合物を製造した。
【００６７】
【表１】
実施例１８〜８７
実施例１〜１０と同様にして、製造した目的化合物を第２表に総括して示す。
【００６９】
【表２】
【００７０】
実験例
ＩＣＲ系のマウス各５匹から成る群に、カンジダ・アルビカンスＭＣＹ８６２２株（２×１０6cfu／マウス）を経尾静脈感染させた。１時間経過後、マウス１ｋｇ当り、第３表に示した化合物〔一般式（III)〕の２.5ｍｇまたは１０ｍｇを経口投与した。７日間観察し、平均生存日数を算出して、生体内（イン・ビボ）抗真菌活性の指標とした。なお、一般式（III)は次のとおり表わされる。
【００７１】
【化３２】
【表２２】
Claims (2)
- 一般式
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、シアノ基、メチルチオ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、及びメチル基を有するテトラゾリル基。 - 前記誘導体は、下記式で表される化合物：
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