FI120346B - Sientenvastainen yhdiste, sitä sisältävä koostumus ja sen käyttö - Google Patents

Sientenvastainen yhdiste, sitä sisältävä koostumus ja sen käyttö Download PDF

Info

Publication number
FI120346B
FI120346B FI950514A FI950514A FI120346B FI 120346 B FI120346 B FI 120346B FI 950514 A FI950514 A FI 950514A FI 950514 A FI950514 A FI 950514A FI 120346 B FI120346 B FI 120346B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
added
compound
solution
mixture
resulting
Prior art date
Application number
FI950514A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI950514A0 (fi
FI950514A (fi
Inventor
Toshihiko Naito
Akihiko Tsuruoka
Kazumasa Nara
Itaru Tsukada
Katsura Hata
Yumiko Kaku
Manabu Yanagisawa
Toshio Toyosawa
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP03326894A external-priority patent/JP3691856B2/ja
Priority claimed from JP17489494A external-priority patent/JP3452213B2/ja
Priority claimed from JP20820394A external-priority patent/JP3635686B2/ja
Priority claimed from JP6306467A external-priority patent/JPH08165263A/ja
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of FI950514A0 publication Critical patent/FI950514A0/fi
Publication of FI950514A publication Critical patent/FI950514A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120346B publication Critical patent/FI120346B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/176—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

SIENTENVASTÄINEN YHDISTE, SITÄ SISÄLTÄVÄ KOOSTUMUS JA SEN KÄYTTÖ 5 Keksinnön tausta a) Keksinnön ala Tämä keksintö koskee sientenvastaista ainetta. Erityisesti tämä keksintö koskee sellaista sientenvastaista ainetta, joka 10 on käyttökelpoinen hoidettaessa dermatomykoosia, viskeromykoosia ja vastaavaa. Erityisesti tämä keksintö liittyy johdokseen, joka käsittää viisiatomisen heterosyklisen renkaan tai tämän kondensoituneen rengasrakenteen sekä tämän happoadditiosuolan, jotka mainitut 15 aineet ovat käyttökelpoisia sientenvastaisina aineina. Tämä keksintö koskee niinikään farmaseuttista kompositiota joka käsittää tätä johdosta sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
20 Edelleen, tämä keksintö koskee sellaisten atsolisten yhdisteiden synteettisiä intermediaatteja, jotka mainitut atsoliset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sientenvastaisina aineina, sekä menetelmää tällaisten tässä edellä mainittujen intermediaattien ja yhdisteiden valmistamiseksi. Erityisesti 25 keksintö koskee sellaisia synteettisiä välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia sellaisen sientenvastaisen aineen valmistamiseksi, joka aine on tehokas hoidettaessa dermatomykoosia ja viskeraalista sieni-infektiota, sekä menetelmiä tällaisten valmistamiseksi.
30 b) Tekniikan taso
Sientenvastaisten aineiden alalla amfoteriini B:tä ja vastaavaa on käytetty esimerkiksi mycosis profundus'in hoitamiseksi. Kuitenkin hiljattain on kehitetty 35 atsolityyppisiä synteettisiä sientenvastaisia aineita. Näiden atsolityyppistenkin yhdisteiden kohdalla on kuitenkin ollut suuri tarve ominaisuuksiltaan erittäin käyttökelpoisten antifungaalisten aineiden kehittämiseksi käytettäviksi sellaisten potilaiden hoidon yhteydessä, joilla 40 immuunijärjestelmän toiminta on vähentynyt.
2
Esimerkiksi japanilaisessa julkisessa patenttihakemuksessa (KOKAI) No. 70885/1982 on esitetty triatsoliyhdiste, jota voidaan edullisesti käyttää atsolityyppisenä 5 sientenvastaisena yhdisteenä. Tämän lisäksi japanilaisessa julkisessa patenttihakemuksessa (KOKAI) No. 224689/1985 on esitetty (1,2,4-triatsoli-l-yyli)-metyyli-karbinolij ohdos.
Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada sientenvastainen 10 aine, joka on tehokkaampi kuin tavanomaiset sientenvastaiset aineet, sekä sen synteettiset välituotteet.
Keksinnön kuvaus 15 Tämän keksinnön keksijät ovat suorittaneet laajamittaisia tutkimuksia tämän keksinnön aihepiiristä. Näiden tuloksena on tehty seuraavassa esitetty keksintö:
Yhdiste, jolla on kaavan 20 O-
N OH
I__l-s 25 F^0
30 CN
mukainen rakenne.
Raaka-aineen 1 valmistus: (2S,3R)-3-(2,4-difluorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-4-(1H— 35 1,2,4-triatsoli-l-yyli)butyronitriili
Rakennekaava : 3
O
5 1 9HJL
^ CM
10
Liuokseen, joka sisälsi 5 g (20,0 mmol) optisesti aktiivista (2S,3R)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsoli-l-yyli)metyylioksiraania liuotettuna 40 millilitraan tolueenia, lisättiin 80 ml 15 dietyylialumiinisyanidia (1,0 M tolueeniliuoksena) käyttäen suojakaasuna typpeä. Saatua seosta lämmitettiin 50 °C lämpötilassa kahdentoista tunnin ajan, ja siihen lisättiin 10 ml vettä ja 120 ml 1 N HC1 tässä järjestyksessä pisaroittain. Tätä seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan huoneen 20 lämpötilassa, suodatettiin Florisil-patjan läpi ja tämän jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatin avulla. Näin aikaan saatua orgaanista kerrosta pestiin neljä kertaa nesteen avulla, jota oli valmistettu sekoittamalla vettä ja kylläistä suolaliuosta suhteessa 1:1, ja lopuksi kylläisellä 25 suolaliuoksella. Sen jälkeen, kun liuotin oli tislattu pois alennetussa paineessa, jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 3,15 g (56,6 %) optisesti aktiivista (2S,3R)-3-(2,4-difluorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-4-(1H-1,2,4-triatsoli-l-30 yyli)butyronitriiliä. Tuotteen ominaisuuksia on selitetty tässä jäljempänä.
Sulamispiste (sp.): 181 - 182 °C NMR: δ liuotin (CDC13) 1,17 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,29 (1H, q, J = 7,2 Hz), 35 4,82 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,97 (1H, d, J = 14,0 Hz), 5,44 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,74-6,82 (2H, m), 7,39 - 7,46 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, s).
MS: MH+ = 279.
5 4
Valmistusesimerkki 2:
Raaka-aineen 1 valmistus toisella edullisella menetelmällä:
Ytterbiumkloridin heksahydraattia jätettiin 388 mg (1 mmol) kuuden tunnin ajaksi 120 aszeen °C lämpötilaan alennettuun paineeseen. Tämä yhdiste suspendoitiin kymmeneen millilitraan tetrahydrofuraania typpi-ilmakehän alla, ja suspensio 10 jäähdytettiin -78 °C lämpötilaan. Tähän suspensioon lisättiin pisaroittain 1,9 ml n-butyylilitiumia (1,63 M heksaaniliuoksena), ja seosta sekoitettiin viiden minuutin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytettiin -78 °C lämpötilaan. Satuun seokseen lisättiin varovasti 15 pisaroittain 0,8 ml trimetyylisilyylisyanidia. Saatua seosta sekoitettiin kymmenen minuutin ajan -78 °C lämpötilassa ja viiden minuutin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytettiin -78 °C lämpötilaan. Tähän seokseen lisättiin pisaroittain liuosta, joka sisälsi 128 mg (0,5 mmol) 20 optisesti aktiivista (2R,3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsoli-l-yyli)metyylioksiraania liuotettuna yhteen millilitraan tetrahydrofuraania, ja seoksen lämpötila nostettiin spontaanisti huoneen lämpötilaan. Seokseen lisättiin kylläistä 25 ammoniumkloridiliuosta, minkä jälkeen seosta uutettiin etyyliasetaatin avulla. Saatua orgaanista kerrosta pestiin veden ja kylläisen suolaliuoksen avulla. Sen jälkeen, kun liuotin oli tislattu pois alennetussa paineessa, jäännöstä uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin tuotteeksi 30 saatiin 81 mg (58,2 %) optisesti aktiivista (2S,3R)-3-(2,4-difluorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-4-(lH-l,2,4-triatsoli-1-yyli) butyronitrilliä.
Valmistuksesimerkki 3:
Raaka-aineen 1 valmistus toisella edullisella menetelmällä: 35 5
Litiumhydridiä lisättiin 478 milligrammaa (60,0 mmol) vastaava määrä, jäähauteella jäähdytettyyn liuokseen (50 ml) tetrahydrofuraania, jotta nämä olisi voitu suspendoida keskenään. Kymmenen minuutin kuluttua 5,4 g (63,5 mmol) 5 asetonisyanohydriiniä [(CH3) 2C(OH)CN] lisättiin pisaroittain tähän suspensioon, minkä jälkeen sekoitusta jatkettiin vielä 1,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin 5 g (20,0 mmol) optisesti aktiivista (2R,3S)-2-(2,4-difluorifenyyli)-3-metyyli-2-(1H-1,2,4-triatsoli-l-10 yyli)metyylioksiraania. Tämän jälkeen seosta palautuskkeitettiin seitsemän tunnin ajan. Saatuun reaktioliuokseen lisättiin 100 millilitraa etyyliasetaattia, minkä jälkeen seurasi pesu ensin 100 millilitralla vettä ja 50 millilitralla natriumkloridiliuosta. Tämän jälkeen seos 15 kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä. Saatu liuos suodatettiin. Suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Tällöin saatuun väkevöityyn liuokseen lisättiin 50 ml di-isopropyylieetteriä. Liuos suodatettiin, jolloin saatiin 4,2 g (76,0 %) optisesti aktiivista (2S,3R)-3-(2,4-20 difluorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-4-(1H-1,2,4-triatsoli- 1- yyli) butyronitrilliä.
Valmistusesimerkki 4: 25 Raaka-aineen 2 valmistus: 2- (2,4-difluorifenyyli)-3-tioamidi-l-(1H-1,2,4-triatsoli-l-yyli)-2-butanolin jolla on rakennekaava 30 V"
L ch I
F
35 valmistus:
Esimerkin 1 tai 2 mukaisesti valmistetun raaka-aineen 1, eli 3- (2,4-difluorifenyyli)-3-hydroksi-2-metyyli-4-(1H-1,2,4- 6 triatsoli-l-yyli)butyronitriilin raseemiseen muotoon (14 g) lisättiin 14 ml H20 ja O,O-dietyyliditiofosfaattia (73 ml), ja tätä seosta lämmitettiin ja keitettiin palautuksella 30 minuutin ajan. Aikaansaatu nestemäinen reaktioseos 5 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin H20:ta ja sitä uutettiin AcOEt:n avulla. Saatua AcOEt-kerrosta pestiin H20:lla ja kylläisellä NaCl-vesiliuoksella, ja se kuivattiin MgS04:n päällä. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännöstä puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 10 (SiC>2: 300 g, eluointiliuottimena ensin CH2CI2, sitten 1 %
MeOH:n liuos CH2Cl2:ssa, 2 % MeOH:n liuos CH2Cl2:ssa ja 3 % MeOH:n liuos CH2Cl2:ssa, tässä mainitussa järjestyksessä), ja uudelleenkiteytettiin CH2Cl2-IPE-seoksesta, jolloin saatiin haluttua tuotetta (8,1 g) .
15
Jos kuitenkin käytetään tässä edellä selitetyn raaka-aineen 1 raseemisen muodon sijasta optisesti aktiivista raaka-ainetta 1, voidaan vastaavasti valmistaa optisesti aktiivista raaka-ainetta 2 .
20
Tuotteen fysikaalisia ominaisuuksia selitetään tässä jäljempänä.
Sp: 164- 167 °C.
25 NMR: δ liuotin (CDC13) 1,11 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,69 - 3,72 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,08 (1H, d, J = 14,3 Hz), 6,71 - 6,80 (2H, m), 7,42- 7,48 (1H, m), 30 7,80 (1H, brs), 7,94 (1H, s), 8,41 (1H, brs).
MS: MH+ = 313.
Valmistusesimerkki 5: 35 Raaka-aineen 3 valmistus: 2-bromi-4'-syanoasetofenonin valmistus
Rakennekaava : 7
O
To 10 4'-syanoasetofenonia (10 g) liuotettiin 100 ml:aan CHCl3:a, ja saatuun liuokseen lisättiin yksi millilitra 48 % HBr:ia. Seokseen lisättiin pisaroittain Br2:n (3,7 ml) liuosta CHCl3:ssa (10 ml) huoneen lämpötilassa. Kun seosta oli 15 sekoitettu kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin reaktioseokseen NaHC03:n kylläistä vesiliuosta sen neutraloimiseksi. CHCl3-kerros pestiin käyttäen apuna H20:ta ja tämän jälkeen kyllästettyä NaCl:n liuosta, minkä jälkeen kuivattiin MgS04: n päällä. Tämän jälkeen tislattiin CHC13 20 pois. Saatu kiinteä aines kiteytettiin uudelleen AcOEt-n-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin tuotteeksi haluttua yhdistettä (3,49 g). Tuotteen fysikaalisia ominaisuuksia on selitetty tässä jäljempänä.
25 sp: 82 - 84 °C.
NMR: δ liuotin (CDC13) 4,44 (2H,s), 7,81 - 7,84 (2H,m), 8,09 (lH,d, J = 8 Hz), 8,23 (lH,d,J 8 Hz.
30
Esimerkki 88:
Seuraavan rakennekaavan mukaisen yhdisteen valmistus: 8 5 vj O»
10 O
2-(2,4-difluorifenyyli)-3-tioamidi-1-(1H-1,2,4-triatsoli-l-yyli)-2-butanolia (raaka-ainetta 2) (156 mg) liuotettiin 15 EtOH:iin (2 ml), ja liuokseen lisättiin 2-bromi-4'- syanoasetofenonia (raaka-ainetta 3) (224 mg), minkä jälkeen seosta lämmitettiin ja refluksoitiin yhden tunnin ajan. Nestemäinen reaktioseos neutraloitiin NaHCCgin kylläisen vesiliuoksen avulla ja sitä uutettiin AcOEt:lla. Kun uute oli 20 pesty H2O:n avulla ja vielä tämän jälkeen NaCl:n kylläisen vesiliuoksen avulla sekä kuivattu MgS04:n päällä, AcOEt tislattiin pois. Saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelilla (Si02: 20 g, eluoitiin CH2Cl2:n avulla ja tämän jälkeen 1 % MeOH liuoksella 25 CH2Cl2:ssa), minkä jälkeen sille suoritettiin kiteytys IPE:stä, jolloin saatiin tuotteeksi haluttua yhdistettä (109 mg). Tämän yhdisteen fysikaalisia ominaisuuksia on selitetty tässä jäljempänä.
30 Sp: 196 - 197 °C.
NMR: δ liuotin (CDC13) 1,23 (3H, d, J=8,0 Hz), 4,09 (lH,q,J=8,0 Hz), 4,26 (1H,d,J=14,3 Hz), 4,92 (lH,d,J=14,3 Hz), 35 5,74 (1H, s) , 6, 78-6, 85 (2H,m), 7, 48-7,54 (lH,m), 7,64 (1H,s), 7,69 (lH,s), 7,75 (lH,d,J=8,l Hz), 7,85 (1H, s) , 8,03 (lH,d,J=8,l Hz).
9 MS: MH+ = 438.
Kokeellinen esimerkki 2: 5
Viiden yksilön ryhmiin ICR-hiiriä tartutettiin häntälaskimon kautta Candida albicans' in MCY8622-kantaa (2 x 106 cfu/hiiri). Yhden tunnin kuluttua taulukossa 4 esitettyjä yhdisteitä annettiin suun kautta 2,5 mg tai 10 mg hiiren 10 elopainokiloa kohti vastaavana annoksena kullekin vastaavista ryhmistä hiiriä. Tarkkailua suoritettiin seitsemän päivän ajan, jotta olisi voitu laskea eloon jääneiden lukumäärä kussakin ryhmässä. Tätä keskimääräistä lukua käytettiin in vivo antifungaalisen aktiivisuuden indeksinä.
15 20 25 30 35 10
Taulukko 4.
Yhdiste Keskimääräinen elossa säilymisaika (päiviä) 5 1,5 mg/hg I® mg/kg O H y»® y»® Yö
CJI
20 Λ» 30
35 jÖ H
1,0 Sf® F SO-M a 45 fS h 50 s’8 /e MC, 11
Taulukko ( j atkoa)
Yhdiste Keskimääräinen elossa 5 säilymisaika (päiviä) 2,5 mg/kg 1O mg/kg 10
ö H
J,e 15
N~? H
20 Ί3 ^-s». *·
F
25
S > H
T) 70 *··»
F
30 Ö?L_ 35 6,8 7,0 V "Λη,
F
12
Taulukko 4.fia<hoa) R> yleiskaavassa (ill) Keskimääräinen elossa säilymisaika (päiviä) t,S mg/kg 1 © mg/kg 5 _ » 70 1 6,6 6,1
F
15
jr^ji H
FVS a^4^cr< 6,4 6,4
20 T
Λ H
25 f,® 7,0 30 Λ.
F M» 13
Esimerkki 147: T^C°- (203) 10 33 ml:aan pyridiiniä liuotettiin 6,6 ml (60 ml) (S)- metyylihydroksi-2-metyylipropionaattia. Näin saatuun liuokseen lisättiin 18,1 g (1,5 ekvivalenttia) trifenyylikloorimetaania, minkä jälkeen lämmitettiin yhden tunnin ajan 80 °C lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin 15 huoneen lämpötilaan ja se lisättiin vähitellen 350 ml:aan vettä. Muodostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin saatu tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 18,3 g (saanto: 85 %) tuotteeksi haluttua yhdistettä (203) .
20 C24H24O3 MH+ = 360
H C N
Laskettu % 6,71 79,97 0 25 Määritetty % 6,76 79,77 0,05
Kiteiden sulamispiste: 84-85 astetta (°C) 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,15(3H,d,J=7,1 Hz), 2,69-2,77(1H,m), 3,17(lH,dd,J=5,6, 8,8 Hz), 3,29(1H,dd,J=5,6, 8,8 Hz) 30 3,70(3H,s), 720-7,44(15H,m).
5 14 xq2h
TrO γ (204)
Yhdistettä (203) liuotettiin 10,8 g (30,0 mmol) tetrahydrofuraanin (108 ml) ja metanolin (54 ml) nesteseokseen. Samalla jääveden avulla jäähdyttäen lisättiin 10 näin saatuun seokseen 54 ml litiumhydroksidin monohydraatin (2,52 g, 2 ekvivalenttia) vesiliuosta pisaroittain 15 minuutin aikana sekoittaen. Kun saatu seos oli lämmitetty huoneen lämpötilaan ja sitä oli sekoitettu neljän tunnin ajan, siihen lisättiin 3,6 ml jääetikkaa, ja orgaaninen 15 liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Kun saatua jäännöstä oli uutettu etyyliasetaatilla, saatu uute pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin tuotteeksi saatiin 10, 4 g haluttua yhdistettä (204) . (Kvantitatiivisesti) analysoitavaksi tarkoitettu näyte 20 saatiin kiteyttämällä dikloorimetaani-heksaaniseoksesta. C23H22O3 MH+ = 347
C H N
25 Laskettu % 79,74 6,47 0 Määritetty % 79,59 6,47 0,07
Kiteiden sulamispiste: 99 - 102 astetta (°C) 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,18(3H,d,J=7,2 Hz), 2,69-2,78(1H,m), 30 3,25(lH,dd,J=5,6, 8,8 Hz), 3,32(1H,dd,J=5,6, 8,8 Hz), 7,15-7,45(15H,m).
35 1 jO
(205) 15
Yhdistettä (204) liuotettiin 10,3 g (29,8 mmol) 50 ml:aan 5 dikloorimetaania. Samalla jäävedellä jäähdyttäen tähän liuokseen lisättiin 3,64 g (1,1 ekvivalenttia) 2-merkaptopyridiiniä, 3,64 g (0,1 ekvivalenttia) 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 6,76 g (1,1 ekvivalenttia) disykloheksyylikarbodi-imidiä, mainitussa järjestyksessä. Kun 10 saatua seosta oli sekoitettu 3,5 tunnin ajan samalla jäävedellä jäähdyttäen ja kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla. Kun suodos oli laimennettu etyyliasetaatilla, se pestiin kahdesti vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin 15 päällä, ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa.
Näin saatu jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina heksaani-etyyliasetaatti = 9:1), jolloin tuotteeksi saatiin 11,9 g (saanto: 91 %) 20 haluttua yhdistettä (205) keltaisen öljyn muodossa.
1H-NMR (δ, CDC13) 1,21(3H,d,J=7,2 Hz), 2,99-3,09(1H,m), 3,21(lH,dd,J=5,6, 9,2 Hz), 3,44(1H,dd,J=7,6, 9,2 Hz), 25 7,21-7,33(10H,m), 7,43-7,47(6H,m), 7,63(1H,d,J=8,0 Hz), 7,73(lH,t,J=8,0 Hz), 8,63(1H,d,J=4,8 Hz).
Esimerkki 148: 30 O^X^OTr yj 35 p 16 7,8 millilitraan tetrahydrofuraania suspendoitiin 780 mg (1,2 ekvivalenttia yhdisteen (205) määrään nähden) magnesiumjauhetta, joka oli aktivoitu sekoittaamalla sitä yön yli 120 °C lämpötilassa typpivirrassa. Saatuun suspensioon 5 lisättiin yksi pisara 2,4-difluoribromibentseeniä ja yksi rae kiteistä jodia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin ja siihen lisättiin 3,67 ml (1,2 ekvivalenttia yhdisteen (205) määrästä) 2,4-difluoribromibentseeniä liuotettuna 17 millilitraan tetrahydrofuraania pisaroittain huolehtimalla 10 samalla siitä, että seoksen sisällä lämpötila pysyi välillä 40-60 °C. Kun oli lisätty 20 ml tetrahydrofuraania, saatua seosta jäähdytettiin niin, että sen sisäiseksi lämpötilaksi tuli -30 °C. Liuosta, joka sisälsi 11,9 g (27,1 mmol) yhdistettä (205) liuotettuna 90 millilitraan 15 tetrahydrofuraania lisättiin pisaroittain tähän seokseen samalla, kun huolehdittiin siitä, että seoksen sisällä lämpötila pysyi välillä -25 - -30 °C. Kun saatua seosta oli sekoitettu 15 minuutin ajan -30 °C lämpötilassa ja kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin reaktioseokseen 20 ammoniumkloridin kylläistä vesiliuosta, minkä jälkeen sekoitettiin vielä 15 minuutin ajan. Seokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, jotta olisi voitu ottaa talteen orgaaninen kerros. Tämä orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä ja kerran kylläisellä suolaliuoksella, ja kuivattiin 25 sen jälkeen vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, ja siitä tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina heksaani:etyyliasetaatti = 9:1) ja edelleen uudelleen kiteyttämällä metanolista, jolloin saatiin 7,46 g 30 (saanto: 62 %) tuotteeksi haluttua yhdistettä (206).
C29H24F2O2 MH+ = 4 42
H C N
Laskettu % 5,47 78,7 0 35 Määritetty % 5,48 78,73 0
Kiteiden sulamispiste: 94 - 97 astetta (°C) 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,21(3H,d,J=6,8 Hz), 3,21(1H,dd,J=5,2, 8,8 Hz), 17 3,42(1H,dd,J=6,4, 8,8 Hz), 3,56(lH,m), 6,80(lH,m), 6,94(1H,m), 7,17-7,31(15H,m), 7,77-7,83(6H,m).
Esimerkki 149: 5
HcJ^OTr F (207) ,0 ip
F
64 millilitraan tetrahydrofuraania suspendoitiin 6,43 g (1,2 15 ekvivalenttia yhdisteen (206) määrään nähden) metyylitrifenyllifosfoniumbromidia typpivirrassa. Saatuun suspensioon lisättiin 11,2 ml (1,2 ekvivalenttia yhdisteen (206) määrään nähden) butyylilitiumia (1,6 M heksaaniliuoksena) pisaroittain samalla jääveden avulla 20 jäähdyttäen. Kun näin saatu seos oli lämmitetty takaisin huoneen lämpötilaan ja sitä oli sekoitettu kahden tunnin ajan, siihen lisättiin yhdisteen (206) 6,63 g (15,0 mmol) liuosta tetrahydrofuraanissa 30 ml pisaroittain, minkä jälkeen sekoitusta jatkettiin 30 minuutin ajan. Nestemäiseen 25 reaktioseokseen lisättiin 500 ml heksaania ja 300 ml vettä, liukenematon aines poistettiin suodattamalla.
Orgaaninen kerros otettiin talteen, ja se pestiin kolmasti vedellä ja kerran kylläisellä suolaliuoksella sekä kuivattiin 30 vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, ja siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös puhdistettiin laskemalla silikageelipylvään läpi (eluenttina heksaani : etyyliasetaatti = 50:1), jolloin saatiin (saanto: 85 %) öljymäinen tuote (207). 1 35 H-NMR (δ, CDC13) : 1,16(3H,d,J=7,0 Hz), 2,81-2,89(lH,m), 2, 97-3,01(lH,dd,J=6,0, 9,2 Hz), 18 3.04- 3,08(1H,dd,J=6,0, 9,2 Hz), 5,ll(lH,s), 5,21(lH,s), 6,68-6,75(2H,m), 7,00-7,06(1H,m), 7,18-7,28(9H,m), 7,35-7,39(6H,m).
5 Esimerkki 150: AX^OTr ÄX/0Tr 10 Ä (208a) + X|) (208b)
p F
25 millilitraan dikloorimetaania liuotettiin 2,70 g (6,14 15 mmol) yhdistettä (207). Samalla jääveden avulla jäähdyttäen 1,46 g (1,1 ekvivalenttia) metaklooriperbentsoehappoa (puhtaus: 80 %) lisättiin saatuun liuokseen, minkä jälkeen sekoitettiin 12 tunnin ajan 4°C lämpötilassa. Metaklooriperbentsoehappoa lisättiin 290 mg (0,34 20 ekvivalenttia) reaktioseokseen, minkä jälkeen sekoitettiin vielä viiden tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
Natriumvetysulfiitin 10 % vesiliuosta lisättiin tässä edellä selitettyyn seokseen, minkä jälkeen suoritettiin uuttaminen etyyliasetaattilla. Näin saatu orgaaninen kerros pestiin, 25 seuraavassa järjestyksessä, vedellä, kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, ja siitä tislattiin liuotin pois alennetussa paineessa, jolloin saatiin tuotteeksi 2,813 g 30 öljymäistä yhdistettä (208). Protoni-NMR:n avulla suoritetun analyysin perusteella todettiin, että tämä mainittu yhdiste oli 2:1 seos halutusta isomeeristä (208a) ja sen diastereomeerista (208b).
35 1H-NMR (δ, CDC13) : 0,93(3H,d,J=8,8 Hz) <a>, 0,98(3H,d,J=8,8 Hz) <b>, 2.04- 2,12(lh,M)<b>, 2,20-2,29(1H,m) <a>, 2,76(lH,d,J=5,2 Hz)<a>, 2,76(1H,d;J=5,2 Hz)<b>, 19 2,88 (1H,dd,J=7,2, 9,2 Hz)<a>, 2,96(lH,dd,J=7,2, 9,2 Hz) <b>, 3,00-3,06(1H,m)<a+b>, 3,02(1H,d,J=5,2 Hz)<a>, 3,11(1H,d,J=5,2 Hz)<b>, 6,61-6,73(2H,m)<a+b>, 7,12-7,50(16H,m)<a+b>.
5
Esimerkki 151: 10 αΧ^,οτγ äX^°t' "'Λ (208=) + ^ <208b>
p F
15 20 <Vaihtoehtoinen menetelmä>
Butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa lisättiin pisaroittain yhdisteen (206) 221 mg ja kloorijodimetaanin 44 25 μΐ (1,2 ekvivalenttia) liuokseen tetrahydrofuraanissa (2,2 ml) -70 °C lämpötilassa samalla, kun systeemin läpi kuplitettiin typpeä. Näin saatua seosta sekoitettiin viiden minuutin ajan mainitussa lämpötilassa ja lämmitettiin tämän jälkeen, kunnes lämpötila seoksen sisällä saavutti huoneeen 30 lämpötilan, missä sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan.
Ammoniumkloridin vesiliuosta ja etyyliasetaattia lisättiin, mainitussa järjestyksessä, seokseen, jotta nesteet erottuisivat. Saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella sekä kuivattiin 35 magnesiumsulfaatin päällä, ja siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina heksaani:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin saatiin tuotteeksi 20 219 mg (saanto: 96 %) yhdistettä (208). Protoni-NMR:n avulla suoritetun analyysin perusteella voitiin todeta, että tämä yhdiste oli diastereomeerinen seos, joka käsitti yhdisteitä (208a) ja (208b) suhteessa 1:2,5.
5
Esimerkki 152: v» Ό I (209a) 15 8,5 millilitraan dimetyyliformamidia suspendoitiin 370 mg (1,5 ekvivalenttia yhdisteen (208) määrään nähden) natriumhydridiä (60 % suspensio mineraaliöljyssä), ja 20 suspensioon lisättiin 851 mg (2 ekvivalenttia yhdisteen (208) määrään nähden) 1,2,4-triatsolia. Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 15 minuutin ajan, lisättiin yhdisteen (208) (diastereomeerinen seos <a>:<b> = 2:1) 2,813 g (6,17 mmol) liuosta 22 millilitrassa dimetyyliformamidia, ja näin saatua 25 seosta sekoitettiin 7,5 tunnin ajan 80 °C lämpötilassa. Kun seos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, seoksen erottamiseksi erillisiksi nesteiksi. Näin saatu orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, ja 30 siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina dikloorimetaani:metanoli = 200:1), jolloin tuotteeksi saatiin 860 mg haluttua yhdistettä (209a) ja 99 mg sen diastereomeeria (209b), jonka polaarisuus oli suuri, sekä 35 867 mg molempien yhdisteiden seosta, kiinteinä valkoisina aineina. 1 H-NMR (δ, CDC13) : 21 0. 87,3H,d,J=7,6 Hz), 2,37-2,45(1H,m), 3,40(1H,dd,J=3,2, 10,0 Hz), 3,55(1H,dd,J=5,6, 10,0 Hz), 4,19(1H,d,J=14,4 Hz), 4,65(lH,d,J=14,4 Hz), 4,88(lH,s), 6,64-6,72(2H,m), 5 7,22-7,30(6H,m), 7,32-7,37(6H,m), 7,46-7,50(6H,m), 7,64(1H,s) , 7,84(1H,s) .
,.N-75v 10 Vit N OH» kO^.0Tr 'φ
F
15
Ks. yhdisteen (209a) kuvausta. Kiinteä aine.
20 1H-NMR (δ, CDC13) : 1, 487(3H,d,J=7,6 Hz), 2,47-2,56(1H, m) , 2, 92(1H, dd,J=3,2, 9,6 Hz), 3,19(1H,dd,J=3,2, 9,6 Hz), 4,56(lH,d,J=14,0 Hz), 4 , 69(1H, d, J=14,0 Hz), 4,78(lH,s), 6,49-6,61(2H,m), 7,01-7,09(1H,m), 7,16-7,37(15H,m), 25 7, 63(1H,s) , 7,88(1H,s) .
Esimerkki 153:
/;n~7S
i ,N
30 N y ΐξ~Χ^ΟΗ F (210)
F
7,4 millilitraan metanolia liuotettiin 740 mg (1,42 mmol) yhdistettä (209a), ja saatuun liuokseen lisättiin 295 mg (1,1 35 22 ekvivalenttia) tolueenisulfonihapon monohydraattia, minkä jälkeen sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin 295 mg (1,1 ekvivalenttia) tolueenisulfonihapon monohydraattia, minkä jälkeen 5 sekoitettiin kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja etyyliasetaattia, jotta olisi saatu aikaa nesteiden erottuminen. Näin saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin 10 magnesiumsulfaatin päällä, ja siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään lävitse (eluenttina seuraavassa järjestyksessä dikloorimetaanin ja metanolin seoksia suhteissa 100:1, 50:1 ja 25:1), jolloin saatiin 246 15 mg raakatuotetta. Tuote kiteytettiin uudelleen seosliuottimesta, joka sisälsi dikloorimetaania ja isopropyylieetteriä, jolloin saatiin 190 mg (saanto: 48 %) tuotteelsi haluttua yhdistettä (210) puhtaana tuotteena. Ci3H15F2N302 MH+ = 284
20 H C N
Laskettu % 5,34 55,12 14,83 Määritetty % 5,33 55,09 14,93
Sulamispiste: 134 - 135 astetta (°C) 25 1H-NMR (δ, CDC13) : 0.84(3H,d,J=7,2 Hz), 2,30-2,39(1H,m), 2,67-2,77(lH,br,s), 3,83(1H,dd,J=5,4, 11,2 Hz), 3,99(1H,dd,J=3,2, 11,2 Hz), 4,76(1H,d,J=14,0 Hz), 4,97(lH,d,J=14,0 Hz), 5,28(lH,s), 6,69-6,78(2H,m), 30 7,36-7,43(lH,m), 7,75(lH,m), 7,91(lH,s).
Esimerkki 154: 23 HO „ \ OHf __ V<—>t^-OTr T) (211a)
F
Liuokseen, joka sisälsi seoksena vettä 5 ml ja asetonia 2,5 10 ml, lisättiin 144 mg N-metyylimorfoliinioksidia (50 % vesiliuoksena), ja näin saatuun liuokseen lisättiin 36 μΐ osmiumtetroksidia (4 % vesiliuoksena) sekä 247 mg yhdistettä (207) liuotettuna 2,54 ml:aan asetonia, mainitussa järjestyksessä. Kun sekoittamista oli suoritettu huoneen 15 lämpötilassa yön yli, seokseen lisättiin 100 μΐ osmiumtetroksidia (4 % vesiliuos), minkä jälkeen sekoittamista jatkettiin vielä 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin 10 % natriumvetysulfiitin vesiliuosta, minkä jälkeen suoritettiin uutto 20 etyyliasetaattilla. Näin saatu orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsuflfaatin päällä, ja siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin seokset suhteissa 25 10:1 ja 4:1, mainitussa järjestyksessä), jolloin tuotteeksi saatiin 153 mg päätuotetta (211a) kiinteässä muodossa sekä 23 mg edellisen diastereomeeria (211b), jolla on suuri polaarisuus.
30 1H-NMR (δ, CDC13) : 0,75(3H,d,J=8,8 Hz), 1,80(1H,dd,J=5,2, 8,4 Hz), 2,44-2,53(lH,m), 2,77(1H,dd,J=5,6, 8,4 Hz), 3,21(1H,dd,J=8,4, 14,0 Hz), 3,32 (1H,dd,J=2,8 14,0 Hz), 35 3, 63(1H,dd,J=8,4, 11,2 Hz), 3,96(1H,ddd,J=2,8, 5,6, 11,2 Hz), 4,39(lH,s), 6,69-6,76(lH,m), 6,79-6,84(lH,m), 7,32-7,37(6H,m), 7, 4 3-7, 47(6H,m), 7,52-7,58(1H,m) .
5 24
HO
V^t^OTr
V
I (211b)
F
10
Ks. yhdisteen (211a)kuvausta. Kiinteä aine.
15 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,35(3H,d,J=7,2 Hz), 2,34-2,44(1H,m), 2,92(lH,dd,J=3,6, 9,6 Hz), 3,19(lH,dd,J=3,6, 9,6Hz), 3,82(lH,dd,J=6,8, 10,6 Hz), 3,96(lH,dd,J=5,2, 10,6 Hz), 4,50(lH,s), 20 6,57-6,64(lH,m), 6,70-6,75(1H,m), 7,18-7,31(15H,m), 7,39-7,45(1H,m).
25 Esimerkki 155: /n 30 ^ OH f
S^CHO
fyS
P (212) 35 25 3,3 millilitraan dikloorimetaania liuotettiin 96 μΐ (2,2 ekvivalenttia substraatin määrään nähden) oksalyylikloridia, ja saatuun liuokseen lisättiin liuosta, joka käsitti 185 μΐ (4,8 ekvivalenttia subtstraatin määrään nähden) 5 dimetyylisulfoksidia dikloorimetaanissa (0,9 ml), pisaroittain -60 °C lämpötilassa typpivirrassa. Kun sekoittamista oli suoritettu viiden minuutin ajan, lisättiin liuos, joka sisälsi 142 (0,500 mmol) yhdistettä (210a) dikloorimetaanissa (4,2 ml) pisaroittain. Kun oli sekoitettu 10 30 minuutin ajan, lisättiin 350 μΐ (5 ekvivalenttia substraatin määrään nähden) trietyyliamiinia. Saatu seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Seokseen lisättiin vettä, minkä jälkeen uutettiin kahteen kertaan dikloorimetaanilla. Saatu orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä ja kerran 15 kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, ja siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina dikloorimetaani:metanoli = 50:1), jolloin tuoteeksi saatiin 106 mg (saanto: 75 %) 20 haluttua tuotetta (212).
Ci3H13F2N302 MH+ = 262
H C N
Laskettu % 4,66 55,52 14,94 25 Määritetty % 4,68 55,44 14,96
Sulamispiste: 140 - 144 astetta (°C) 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,01(3H,d,J=7,2 Hz), 2,96-3,03(lH,m), 4,62(1H,d,J=14,0 Hz), 4,90(1H,d,J=14,0 Hz), 5,60(lH,s), 30 6,73-6,81(2H,m), 7,37-7,44(1H,m), 7,79(lH,s), 7,86(1H,s), 9,85(1H,d,J=3,2 Hz).
Esimerkki 156: 26 5
< ,N
"ο-f (202) ίο ^3
F
0,36 millilitraan vettä suspendoitiin 36 mg (0,128 mmol) 15 yhdistettä (212), ja suspensioon lisättiin 17 mg (1,2 ekvivalenttia) hydroksyyliamiinisulfonihappoa, minkä jälkeen lämmitettiin 1,5 tunnin ajan 50 °C lämtpötilassa. Saatuun seokseen lisättiin 21 mg hydroksyyliamiinisulfonihappoa, minkä jälkeen lämmitystä jatkettiin edelleen vielä 40 20 minuutin ajan. Nestemäiseen reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, jotta olisi saatu aikaan liuosten erottuminen. Näin saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, ja 25 siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina dikloorimetaani:metanoli = 100:1), jolloin tuoteeksi saatiin 12 mg haluttua tuotetta (202).
C13H12F2N4O1 MH+ = 279 30 Sulamispiste: 181 - 182 astetta (°C) 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,17(3H,d,J=7,2 Hz), 3,29(1H,q,J=7,2 Hz), 4,82(lH,d,J=14,0 Hz), 4,97(1H,d,J=14,0 Hz), 5,44(lH,d,J=0,8 Hz), 6,74-6,82(2H,m), 7,39-7,46(1H,m), 35 7,83(1H,s), 7,84(1H,s).
Esimerkki 157: 27 5 10 (213)
F
1,1 millilitraan metanolia liuotettiin 110 mg yhdistettä 15 (206), ja liuokseen lisättiin 53 mg (1,1 ekvivalenttia) p- tolueenisulfonihapon monohydraattia, minkä jälkeen sekoitettiin 20 minuutin ajan 40 °C lämpötilassa. Seokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, jotta olisi voitu suorittaa uutto. Saatua orgaanista kerrosta pestiin 20 kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, ja siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageeipylvään läpi, jolloin saatiin 32 mg (saanto: 58 %) tuotteeksi haluttua yhdistettä (213) öljymäisessä muodossa.
25 Tämän yhdisteen optinen puhtaus määritettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä kiraalisen kolonnin avulla. Optiseksi puhtaudeksi saatiin 90 % ee. Analyysiolosuhteita on selitetty jäljempänä.
30 Kolonni: Chiral Cell OB (sisäläpimitta 4 mm, pituus 250 mm)
Liikkuva faasi: heksaani:isopropanoli =9:1 Virtausnopeus: 0,5 ml/min 35 1H-NMR (δ, CDC13) : 1.18(3H,d,J=6,8 Hz), 2,50(1H,t,J=6,0 Hz), 3,45-3,54(1H,m), 3,73-3,79(1H,m), 3,84-3,92(lH,m), 6,82- 6,88(1H,m), 6,92-6,98(1H,m), 7,83-7,90(1H,m).
Esimerkki 158: 28 5
O .JL/OMOM
Ό F (214) 15 5 ml:aan dikloorimetaania liuotettiin 472 mg (2,36 mmol) yhdistettä (213), ja liuokseen lisättiin 448 μΐ (2,5 ekvivalenttia) kloorimetyylimetyylieetteriä, 822 μΐ (2 ekvivalenttia) dietyyli-isopropyyliamiinia ja katalyyttinen määrä 4-dimetyyliaminopyridiiniä, minkä jälkeen sekoitettiin 20 yön yli huoneen lämpötilassa. Vettä ja dikloorimetaania lisättiin seokseen uuttamisen suorittamiseksi. Näin saatua orgaanista kerrosta pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella ja kuivattiin magensiumsulfaatin päällä, ja siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. 25 Näin menetellen aikaan saatu jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina heksaani:etyyliasetaatti = 10:1), jolloin saatiin tuotteeksi haluttua yhdistettä (214) 485 mg (saanto: 84 %) öljymäisenä aineena.
30 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,22(3H,d,J=6,8 Hz), 3,29(3H,s), 3,85-3,68(2H,m), 3,87-3,94(lH,m), 4,56(1H,d,J=8,4 Hz), 4,59(lH,d,J=8,4 Hz), 6,84-6,91(lH,m), 6,94-6,99(1H,m), 35 7,85-7,92(lH,m).
29 5
Esimerkki 159: /¾ Jl^OMQM /° JL^omom f5 ♦ fo 10 Y Y (215)
F F
15 Haluttua yhdistettä (215) saatiin öljymäisessä muodossa 1:1 diastereomeerien seoksena samalla tavalla kuin aiemmin yhdisteen (208) synteesin yhteydessä vaihtoehtoisen valmistusmenetelmän kohdalla on selitetty.
20 1H-NMR (δ, CDC13) : 0,99(3H,d,J=6,8 Hz)<a>, 1,2(3H,d,J=6,8 Hz)<b>, 2,08-2,22(1H,m)<a+b>, 2,78(1H,d,J=5,2 Hz)<a+b>, 3,09(1H,d,J=5,2 Hz), 3,33(1H,s)<a>, 3,36(1H,s)<b>, 3,19- 3.38(1H,m)<a+b>, 3,45-3,54(lh,m)<a-b>, 25 4,57(2H,s)<a>, 4,61(1H,s)<b>, 6,75-6,88(2H,m)<a+b>, 7,32-7,45(lH,m)<a+b>.
Esimerkki 160: 30
O^Jk^OTBDPS
Ό
35 F
(216) 30 2.5 millilitraan dimetyyliformamidia liuotettiin 500 mg yhdistettä (213), ja tähän näin menetellen aikaan saatuun liuokseen lisättiin 715 mg imidatsolia ja 715 μΐ t-butyylidifenyylisilyylikloridia, mainitussa järjestyksessä, 5 minkä jälkeen sekoitettiin 2,5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, jotta olisi saatu aikaan nesteiden erottuminen. Saatua orgaanista kerrosta pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella, ja se kuivattiin 10 magnesiumsulfaatin päällä. Tuote puhdistettiin silikageelin läpi laskemalla (eluenttina heksaani:etyyliasetaatti = 9:1), jolloin tuotteena saatiin 939 mg haluttua yhdistettä (216) kiinteässä muodossa.
15 1H-NMR (δ, CDC13) : 0,94(9H,s), 1,19(3H,d,J=10,0 Hz), 3,58(lH,m), 3,75(1H,ddd,J=10,0, 5,2, 0,8 Hz), 6,82-6,87(1H,m), 6,92-6,98(lH,m), 7,29-7,44(6H,m), 7,49-7,52(2H,m), 7,57-7,61(2H,m), 7,79-7,85(1H,m).
20
Esimerkki 161:
25 h2Cy^OTBDPS
V) (217)
F
30
Yhdisteen (216) 438 mg liuos 4,4 ml:ssa dietyylieetteriä lisättiin pisaroittain 3,0 ml:aan 1,0 M 35 trimetyylimagnesiumkloridin dietyylieetteriliuosta huoneen lämpötilassa typpivirtauksen alla, minkä jälkeen sekoitettiin 2.5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun saatuun seokseen oli lisätty ammoniumkloridin vesiliuosta, 31 seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Näin saatu uute pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumkloridin päällä. Atseotrooppinen tislaus tolueenin kanssa antoi tuotteeksi 524 mg kiinteää ainetta.
5 262 mg tätä tuotetta liuotettiin 2,5 ml:aan dikloorimetaania, ja saatuun liuokseen lisättiin 69 μΐ booritrifluoridin dietyylieetterikompleksia samalla jääveden avulla jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu 10 minuutin ajan, 10 reaktioseokseen lisättiin natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, minkä jälkeen suoritettiin uutto dikloorimetaanin avulla.
Näin saatu uute pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumkloridin päällä, ja siitä poistettiin liuotin alennetussa paineessa tislaamalla. 75 Jäännös puhdistettiin laskemalla se silikageelipylvään läpi (eluenttina heksaani:etyyliasetaatti = 20:1), jolloin tuotteeksi saatiin 174 mg haluttua tuotetta (217) öljymäisessä muodossa.
20 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,02(9H,s), 1,17(3H,d,J=6,8 Hz), 2,72-2,80(1H,m), 3,50(1H,dd,J=6,4, 10,0 Hz), 3,64(lH,dd,J=5,2, 10,0Hz), 5,13(lH,s), 5,23(lH,s), 6,71-6,78(2H,m), 7,04-7,11(1H,m), 7,31-7,43(6H,m), 25 7,58-7,63(4H,m).
Esimerkki 162: 30
/^Jk^OTBOPS ^jl^OTBDPS
Xj] + t) (218) 35 p p 32
Noudatettiin samaa menetelmää mitä on yhdisteen (208) synteesin yhteydessä selitetty. Protoni-NMR:n avulla suoritetun analyysin perusteella öljymäisen tuotteen (218) 5 diastereomeerinen suhde oli 1:2.
1H-NMR (δ, CDC13) : 0,92(3H,d,J=8,8 Hz)<a>, 0,97(3H,d,J=8,8 Hz)<b> 1,03(9H,s)<b>, 1,06(9H,s) <a>, 1,96-2,05(1H,M)<b>, 10 2,14-2,22(lH,m)<a>, 2,78(1H,d,J=5,2 Hz)<b>, 2,79(1H,d,J=5,2 Hz)<a>, 3,08(1H,dd,J=5,2 Hz)<b>, 3,17(1H,dd,J=5,2 Hz)<a>, 3,45-3,66(2H,m)<a+b>, 6,70-6,82(2H,m)<a+b>, 7,30-7,45(6H,m)<a+b>, 7,59-7,68(4H,m)<a+b>.
15
Esimerkki 163: 20
Oj^OTBDPS ^I^OTBDPS
25 ♦ v £ F (218) 30 <Vaihtoehtöinen valmistusmenetelmä> 2 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 72 mg (0,16 mmol) 35 yhdistettä (216) ja 3,2 μΐ (0,18 mmol) kloorijodimetaania. Saatu liuos jäähdytettiin -78 °C lämpötilaan typpivirran alla. Tähän liuokseen lisättiin 0,12 ml (0,17 mmol) 1,5 M metyylilitium-litiumbromidikompleksin dietyylieetteriliuosta 33 pisaroittain. Saatua seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan, kun sitä samalla lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisättiin ammoniumkloridin vesiliuosta, minkä jälkeen suoritettiin uutto etyyliasetaattina. Näin saatu 5 orgaaninen kerros pestiin kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin ja vielä väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 86 mg öljymäistä yhdistettä (218). Protoni-NMR:n avulla suoritetun analyysin perusteella määritettiin saadun tuotteen diastereomeeriseksi suhteeksi 1:1.
10
Esimerkki 164: T) T (219)
F
Yhdistettä (213) liuotettiin (223 mg, 0,507 mmol) 5,0 20 millilitraan tolueenia, ja liuokseen lisättiin 141 mg (0,609 mmol) hopeaoksidia ja 84 μΐ (0,719 mmol) bentsyylibromidia, minä jälkeen sekoitettiin seitsemän päivän ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin seliitin läpi, ja saatu suodos pestiin eetterillä. Suodos väkevöitiin ja 25 puhdistettiin tämän jälkeen pylväskromatografisesti silikageelin avulla (eluenttina heksaani ja sen jälkeen heksaani:etyyliasetaatti = 12:1), jolloin saatiin 66 mg (saanto: 44 %) yhdistettä (219) värittömänä öljymäisenä tuotteena.
30 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,21(3H,d,J=7,0 Hz), 3,54(1H,dd,J=8,8, 5,5 Hz), 3, 60-3,70(1H,m), 3,82(1H,dd,J=8,8, 3,6 Hz), 4,47(lH,d,J=ll,9 Hz), 4,54(lH,d,J=ll,9 Hz), 35 6,80-6,98(2H,m), 7,20-7,40(5H,m), 7,82-7,88(1H,m).
Esimerkki 165 : 34 4^-'oen AX^oer, X) * 'Ä
F F
10 2 millilitraan vedetöntä tetrahydrofuraania liuotettiin 66 mg (0,23 mmol) yhdistettä (219) ja 18 μΐ (0,25 mmol) kloorijodimetaania. Saatu liuos jäähdytettiin -78°C lämpötilaan. Tähän liuokseen lisättiin 0,16 ml (0,24 mmol) metyylilitium-litiumbromidikompleksin 1,5 M 15 dietyylieetteriliuosta pisaroittain. Saatu seos lämmitettiin tämän jälkeen huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 2,5 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin ammoniumkloridin vesiliuosta, minkä jälkeen suoritettiin uutto etyyliasetattilla. Saatu orgaaninen kerros pestiin 20 kylläisellä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja tämän jälkeen väkevöitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tuotteeksi 60 mg (saanto: 86 %) yhdistettä (220) öljymäisessä muodossa.
25 Tehtiin se havainto, että yhdiste (220) on sattumoisin 1:1 diastereomeerinen seos.
1H-NMR (δ, CDC13) : 0,97(3H,d,J=7,2 Hz)<a>, 1,01(3H,d,J=7,5 Hz)<b>, 30 2,14-2,18(lH,m)<a>, 2,20-2,28(1H,m)<b>, 2,77-2,80(2H,m)<a+b>, 3,07-3,10(2H,m)<a+b>, 3,24-3,32(2H,m)<a+b>, 3,38-3,46(2H,m)<a+b>, 4,40(4H,m)<a+b>, 6,75-6,84(4H,m)<a+b>, 7,26-7,40(12H,m)<a+b>.
35
Valmistusesimerkkejä 5 35 Tässä jäljempänä esitetään valmistusesimerkkejä yhdisteestä (202) lähtien lopulliseksi tuotteeksi.
Valmis tusesimerkki 8: < 'n
10 N
(OHT Nh2 s (221)
F
15 33 g:aan yhdistettä (202) lisättiin 33 ml H20:ttä ja 172 ml O,O-dietyyliditiofosfaattia, ja tätä seosta lämmitettiin ja refluksoitiin 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin takaisin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin vettä, minkä 20 jälkeen suoritettiin uutto etyyliasetaatilla. Näin saatu etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kylläisellä suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, ja siitä poistettiin liuotin tislaamalla. Saatuun jäännökseen lisättiin 70 ml dietyylieetteriä, jotta olisi saatu aikaan 25 kiteiden muodostuminen. Tällä tavalla saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin raakatuotteena haluttua yhdistettä (35 g). Raakatuote (13,9 g) liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuosta pestiin 5 % natriumkarbonaatin vesiliuoksella, ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännös 30 kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä ja di- isopropyylieetteristä, jolloin saatiin tuoteeksi 7,8 g haluttua yhdistettä (221) .
MH+ = 313 35 Sulamispiste: 132 - 134 astetta (°C) 1H-NMR (δ, CDC13) : l,ll(3H,d,J=7,l Hz), 3,71(lH,q,J=7,l Hz), 4,55(1H, d, J=14,3 Hz), 5,08(lH,d,J=14,3 Hz), 36 6,71-6,80(2H,m), 7,42-7,48(lH,m), 7,80(1H,brs), 7,94 (1H,s) , 8,41(lH,brs) .

Claims (3)

37
1. Kaavan O. N OH |__ R,. N-^// 1° \ Λ CN mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola. 15
2. Farmaseuttinen koostumus joka käsittää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen farmaseuttisen koostumuksen käyttö valmistettaessa sientenvastaista lääkevalmistetta. 38
FI950514A 1994-02-07 1995-02-06 Sientenvastainen yhdiste, sitä sisältävä koostumus ja sen käyttö FI120346B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP03326894A JP3691856B2 (ja) 1994-02-07 1994-02-07 抗真菌剤及びその製法
JP3326894 1994-02-07
JP17489494 1994-07-05
JP17489494A JP3452213B2 (ja) 1994-07-05 1994-07-05 抗真菌剤及びその製造方法
JP20820394 1994-08-10
JP20820394A JP3635686B2 (ja) 1994-08-10 1994-08-10 抗真菌剤及びその製造方法
JP30646794 1994-12-09
JP6306467A JPH08165263A (ja) 1994-12-09 1994-12-09 抗真菌剤の製造方法および中間体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI950514A0 FI950514A0 (fi) 1995-02-06
FI950514A FI950514A (fi) 1995-08-08
FI120346B true FI120346B (fi) 2009-09-30

Family

ID=27459765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI950514A FI120346B (fi) 1994-02-07 1995-02-06 Sientenvastainen yhdiste, sitä sisältävä koostumus ja sen käyttö

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5648372A (fi)
EP (4) EP1231210A3 (fi)
KR (2) KR100383369B1 (fi)
CN (5) CN1478778A (fi)
AU (1) AU696640B2 (fi)
CA (1) CA2141731C (fi)
FI (1) FI120346B (fi)
HK (1) HK1040711A1 (fi)
HU (3) HU227239B1 (fi)
NO (6) NO304430B1 (fi)
NZ (1) NZ270418A (fi)
RU (1) RU2142947C1 (fi)
TW (1) TW416955B (fi)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
GB9602080D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
EP0829478A3 (en) * 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
NZ328607A (en) * 1996-09-09 1999-08-30 Hoffmann La Roche Heterocyclically substituted n-benzyl-azolium derivatives and fungicidal compositions
DE19751525C2 (de) 1997-11-20 2003-02-13 Bat Cigarettenfab Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak
IT1296925B1 (it) * 1997-12-05 1999-08-03 Zambon Spa Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' antimicotica
WO1999045008A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity
US6265584B1 (en) 1998-05-22 2001-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
AU1915500A (en) 1998-11-20 2000-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6235728B1 (en) 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
US6326509B1 (en) 1999-05-20 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Process for azole antifungal intermediate
US6812238B1 (en) 1999-11-02 2004-11-02 Basilea Pharmaceutica Ag N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
US6969730B2 (en) * 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
JP4125672B2 (ja) * 2001-06-26 2008-07-30 バジリア ファルマスーチカ アーゲー アゾール誘導体製造方法における中間体ハロフェニル誘導体およびそれらの使用
MXPA04006777A (es) * 2002-01-11 2004-11-10 Abbott Lab Ligandos de receptor de histamina-3 para condiciones diabeticas.
ES2329458T3 (es) * 2002-02-15 2009-11-26 Mitsui Chemicals, Inc. Derivado de azol opticamente activo y procedimiento para produccir el mismo.
US7812045B2 (en) * 2005-03-30 2010-10-12 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
KR20080062876A (ko) * 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008103500A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Irm Llc Thiazole derivatives as modulators of g protein-coupled receptors
CN101622263B (zh) 2007-03-06 2013-05-29 卫材R&D管理有限公司 稳定性被改善的含有磷酸氯甲酯衍生物的组合物及其制备方法
CN101784259B (zh) 2007-08-21 2013-03-27 巴斯利尔药物股份公司 抗真菌组合物
US20110034478A1 (en) * 2008-04-15 2011-02-10 Schering-Plough Corporation Oral Pharmaceutical Compositions in a Solid Dispersion Comprising Preferably Posaconazole and HPMCAs
AU2009236289B2 (en) * 2008-04-15 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and HPMCAS
US8207352B2 (en) * 2009-10-08 2012-06-26 Drug Process Licensing Associates LLC Process for the manufacture of enantiomerically pure antifungal azoles as ravuconazole and isavuconazole
US9206146B2 (en) 2010-05-19 2015-12-08 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
US9199919B2 (en) 2010-05-19 2015-12-01 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
CN102892762B (zh) 2010-05-19 2016-04-20 桑多斯股份公司 制备泊沙康唑中间体
CA2800712A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Carl Friedrich Nising Heterocyclic alkanol derivatives as fungicides
CN108329303A (zh) 2011-06-16 2018-07-27 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
CN102503901B (zh) * 2011-10-27 2014-06-18 中国人民解放军南京军区联勤部药品仪器检验所 氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
CN102796080B (zh) * 2012-05-16 2016-04-06 中国人民解放军第二军医大学 一种新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
WO2015150947A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited A process for the preparation of isavuconazole and its intermediates
WO2016055918A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Wockhardt Limited Novel stable polymorphs of isavuconazole or its salt thereof
WO2016079728A1 (en) 2014-11-23 2016-05-26 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole
WO2017020944A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 Universite De Nantes Novel fused pyrimidinone and triazinone derivatives, their process of preparation and their therapeutic uses as antifungal and/or antiparasitic agents
CN106588955B (zh) * 2015-10-14 2020-08-18 西南大学 咪唑并苯并噻唑衍生的氟康唑类似物及其制备方法和应用
CN106957306A (zh) * 2016-01-11 2017-07-18 武汉诺安药业有限公司 一种艾氟康唑中间体的合成方法
CN107602547A (zh) * 2017-09-28 2018-01-19 南开大学 一类杂环三唑衍生物及其制备方法和用途
CN110498774A (zh) * 2018-05-18 2019-11-26 上海医药工业研究院 一种艾沙康唑中间体的制备方法
WO2020209215A1 (ja) * 2019-04-08 2020-10-15 株式会社セレンファーマ 抗真菌剤
CN110885323A (zh) * 2019-12-02 2020-03-17 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物、其制备方法及应用
WO2021245590A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Metrochem Api Private Limited An improved process for the preparation of triazole derivatives

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US495049A (en) * 1893-04-11 Propagating-box
US2587210A (en) * 1949-08-01 1952-02-26 Union Carbide & Carbon Corp Production of acrylamides
US4191842A (en) * 1975-01-27 1980-03-04 Hoffmann-La Roche Inc. Protected alcohols
EG12446A (en) * 1975-05-23 1979-06-30 Shell Int Research 2-substituted isovalerates compounds
JPS52286A (en) * 1975-05-27 1977-01-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Method of preparing 1-(3-phenylpropyl)-4-acylpiperazine derivatives
US4115578A (en) * 1975-12-18 1978-09-19 Rohm And Haas Company 1-Substituted aralkyl imidazoles
DE2623129C3 (de) 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0131684B1 (en) 1980-08-18 1992-03-11 Imperial Chemical Industries Plc Use of triazolylethanol derivatives and their compositions as non-agricultural fungicides
EP0046337A3 (en) * 1980-08-20 1982-09-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant and pharmaceutical fungicides and as plant growth regulators and compositions containing them
DE3262386D1 (en) 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES8503680A1 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3237400A1 (de) 1982-10-08 1984-04-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1-hydroxyethyl-triazolyl-derivate
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
EP0117578A3 (en) * 1983-02-23 1985-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Azole-substituted alcohol derivatives
DE3307218A1 (de) 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
DK159205C (da) * 1983-03-16 1991-03-04 Pfizer Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB8313235D0 (en) 1983-05-13 1983-06-22 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3484968D1 (de) 1983-05-19 1991-10-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 1-triazolylethylether-derivaten, sowie mikrobizide mittel enthaltende neue 1-triazolyl-phenoxyphenylethylether-derivate als wirkstoffe und deren verwendung.
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
JPS6069067A (ja) * 1983-09-26 1985-04-19 Sumitomo Chem Co Ltd フェニルプロピルアゾ−ル，その製造法およびそれを有効成分とする植物病害防除剤
DE3342693A1 (de) 1983-11-25 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von ss-hydroxy-ethyl-(1,2,4-triazol)- derivaten
DE3478744D1 (en) * 1983-12-08 1989-07-27 Ciba Geigy Ag 1-di- or triazolyl-2,3-diphenyl-propane-2,3-dioles as herbicides or plant growth regulators
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
DE3413173A1 (de) * 1984-04-07 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (1,2,4-triazol-1-yl)-methyl-carbinole
AU4327585A (en) 1984-06-21 1986-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal azole compounds
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
JPS6345277A (ja) * 1986-04-03 1988-02-26 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾリルエタノ−ル誘導体、抗真菌剤および農業用殺菌剤
DE3703082A1 (de) 1987-02-03 1988-08-11 Bayer Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxyethyl-azol-derivate
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
EP0367789A1 (en) * 1987-06-16 1990-05-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for the isomerization of symmetric triazoles to unsymmetric triazoles
GB8716651D0 (en) 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
DE3830240A1 (de) * 1987-10-14 1989-04-27 Bayer Ag Substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)- und -(imidazol-1-yl)-ethanole, verfahren sowie substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-bromethanole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende fungizide und pflanzenwuchsregulierende mittel
DE3736783A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Bayer Ag Verwendung neuer azolylmethylcarbinole zur behandlung von krankheiten
IT1232943B (it) * 1987-11-09 1992-03-10 Mini Ricerca Scient Tecnolog Azolilderivati fungicidi.
WO1989005801A1 (en) 1987-12-17 1989-06-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
NO171272C (no) * 1988-03-04 1993-02-17 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JP2645130B2 (ja) * 1989-03-31 1997-08-25 日清製粉株式会社 ステロイド誘導体
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
US5134152A (en) * 1989-12-07 1992-07-28 Sankyo Company, Limited Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents
US5049570A (en) * 1990-01-23 1991-09-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Pyridylphenyl nitrogen heterocycle-substituted carbinols and derivatives thereof with anti-inflammatory activity
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
TW211006B (fi) * 1990-08-24 1993-08-11 Mochida Pharm Co Ltd
GB9107055D0 (en) * 1991-04-04 1991-05-22 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
TW218017B (fi) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH069624A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Ikeda Mohandou:Kk トリアゾール誘導体
GB9317491D0 (en) * 1993-08-23 1993-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and a process for preparation thereof
IL105200A (en) 1993-03-29 1997-03-18 Teva Pharma Regiospecific processes for the preparation of 1, 3-bis (1, 2, 4-triazol-1-yl)-propan- 2-ol derivatives
TW297813B (fi) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
EP1231210A2 (en) 2002-08-14
NO20034737L (no) 1995-08-08
NO319229B1 (no) 2005-07-04
NO20022266L (no) 1995-08-08
HU9500354D0 (en) 1995-03-28
CA2141731A1 (en) 1995-08-08
HU0301171D0 (en) 2003-07-28
EP1231210A3 (en) 2002-12-04
NO314998B1 (no) 2003-06-23
KR100451067B1 (ko) 2004-10-02
RU2142947C1 (ru) 1999-12-20
NO306301B1 (no) 1999-10-18
NO304430B1 (no) 1998-12-14
CN1045441C (zh) 1999-10-06
US5648372A (en) 1997-07-15
RU95101828A (ru) 1996-12-27
CN1478778A (zh) 2004-03-03
US5789429A (en) 1998-08-04
AU1155695A (en) 1995-08-17
KR100383369B1 (ko) 2003-09-13
NZ270418A (en) 1997-09-22
NO975774L (no) 1997-12-08
HU0204488D0 (en) 2003-02-28
CN1320597A (zh) 2001-11-07
EP0667346A3 (en) 1998-04-29
US5792781A (en) 1998-08-11
KR950032186A (ko) 1995-12-20
NO20034737D0 (no) 2003-10-23
NO991165L (no) 1995-08-08
NO950425D0 (no) 1995-02-06
CN1134421C (zh) 2004-01-14
FI950514A0 (fi) 1995-02-06
HUT74098A (en) 1996-11-28
AU696640B2 (en) 1998-09-17
NO991165D0 (no) 1999-03-10
EP1394142A1 (en) 2004-03-03
CN1188765A (zh) 1998-07-29
HU228059B1 (en) 2012-09-28
CN1219538A (zh) 1999-06-16
FI950514A (fi) 1995-08-08
NO950425L (no) 1995-08-08
CA2141731C (en) 2009-09-08
HU227492B1 (en) 2011-07-28
CN1061347C (zh) 2001-01-31
HK1040711A1 (zh) 2002-06-21
NO975775D0 (no) 1997-12-08
NO975774D0 (no) 1997-12-08
TW416955B (en) 2001-01-01
CN1113241A (zh) 1995-12-13
NO305319B1 (no) 1999-05-10
EP1394162A1 (en) 2004-03-03
EP0667346A2 (en) 1995-08-16
HU227239B1 (en) 2010-12-28
CN1121404C (zh) 2003-09-17
NO975775L (no) 1997-12-08
NO20022266D0 (no) 2002-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120346B (fi) Sientenvastainen yhdiste, sitä sisältävä koostumus ja sen käyttö
US4156008A (en) 1-(4-Alkyl-2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US9416140B2 (en) Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives and intermediates useful thereof
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
RU2642065C2 (ru) Производные 1-(4,5-дигидроимидазол)-изохромана или 1-(4,5-дигидро)-изотиохромана, полезные в качестве агонистов альфа2 адренорецепторов
KR900003302B1 (ko) 하이드록시알킬-아졸릴 유도체의 제조방법
CN104774195A (zh) 一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
JPS6135196B2 (fi)
JP2713561B2 (ja) テトラヒドロピラン誘導体
Sasaki et al. Determination of the absolute structure of (+)-cystothiazole B
US20130211103A1 (en) Intermediates and methods for making zearalenone macrolide analogs
US9957279B2 (en) Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of Hepatitis C virus (HCV) inhibitors
EP1475370A1 (en) Optically active azole derivative and process for producing the same
JP4330898B2 (ja) 光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造法
CA1242732A (en) Leukotriene antagonists
KR102597119B1 (ko) 에피나코나졸의 제조 및 정제 방법
US5719291A (en) Cyclohexane derivatives
EP0421600A1 (en) Asymmetric chemical synthesis and intermediates for making antifungal compounds
AU717799B2 (en) Antifungal agents, processes for the preparation thereof, and intermediates
JP2004131462A (ja) 光学活性アゾール誘導体およびその製造法
JPH08165263A (ja) 抗真菌剤の製造方法および中間体
WO2009070556A1 (en) Process improvement
RO120339B1 (ro) Procedeu de preparare a recemicului 2-etil-1, 6-dioxaspiro[4,4]nonanului, feromon de agregare al gândacului de scoarţă - pytiogenes chalcographus (coleoptere, scolitidae)
NZ314252A (en) Precursor compounds, eg protected 3-phenylalkanol derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO. LTD.

Free format text: EISAI R&D MANAGEMENT CO. LTD.

FG Patent granted

Ref document number: 120346

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed