HUT57752A - Process for producing thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57752A HUT57752A HU904912A HU491290A HUT57752A HU T57752 A HUT57752 A HU T57752A HU 904912 A HU904912 A HU 904912A HU 491290 A HU491290 A HU 491290A HU T57752 A HUT57752 A HU T57752A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salts
- compounds
- mixture
- thiazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Description
Közelebbről a találmány tárgya eljárás uj, farmakológiái aktivitással rendelkező tiazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására és ezek alkalmazási módjai.
A találmány egyik tárgya ennek megfelelően eljárás uj és hasznos tiazol-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására.
A találmány egy további tárgya eljárás az ilyen tiazol-származékokat vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az említett tiazol-származékok vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazására a reumatizmus, nefritisz, trombocitopénia, daganatok vagy daganatellenes szerek mellékhatásainak kezelésére emberben és állatban.
A találmány szerinti diazol-származékok újak és az /1/ általános képlettel irhatok le; e képletben iP* jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített acil-csoport, p
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkil-, hidroxi-/rö® vidszénláncu/-alkil-, karboxi-csoport vagy halogénatom,
A jelentése -CHg-, -CO-, -C/=NOR^/- általános képletű csoport, ahol R^ jelentése rövidszénláncu alkil-cseport,
I
-S4/0/ffl vagy általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2 és ír jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil-, rövidszénláncu alkoxi-, nitro-, amin·- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített aril-csoport, vagy • « «
- 3 •«•ti μétben rövidé zénláncu alkil-, amino-, hidrexil- vagy halo-/rövidssénlánGu/-alkil-CBoporttal helyettesített nitregén tartalmú telítetlen heterociklusos csoport.
A találmány sserinti /1/ általános képletű oélvegyületok a kövotkosé eljárásokkal áll!thaték elei l.-ll. eljárás / 1. a* ábrákat /* e képletekben r\ R^, r\ r4 és A jelentése as előbbiekben megadott, jelentése halogénatommal adott esetben helyettesített acil-csoport· £
R jelentése acll-amino-oooport·
X jelentése halogénatom· értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 és q értéke 1 vagy 2, feltéve, hogy ha η·1, akkor q«2.
A /11/ általános képlet körébe tartoaé kiindulási anyagok egy csoportja as A· eljárással állithaté eláj e képletekben /
R^ és X jelentése as alábbiakbon megadott és
R? jelentése rövidszénlánou alkil- vagy hidroxi-/rÖvidssénláncu/-alkil-csoport·
Az előbbiekben és a leírás követkézé részeiben a találmány oltalmi körébe tartósé különközé meghatározásokra vonatkosé megfeleld példákat és ssemlélteté magyarázótokát réssloteson a követkesékben fejtjük ki·
A rövidszénlánou kifejesés - hacsak másként nem jsiessük
- 1-6 ssénatomot jelent·
Megfeleld rövidssénláncu alkil*-cooport lehet egy egyenes vagy elágasé csoport· mint metil-· etil., prepái-, izopropil-, butil-, isobutil-, tere-buti 1-, pentil-, hexil- stb. csoport.
A hidrexi-/ravidszénláncu/-alkil- éa a helogén-/rövldssénláncu/-alkiln-kifejesésekben szereplő rbvidssénláncu alkil-csoportok megfeleli pilláiként as előbbiekben felsoroltakra hlvatkeshatunk·
Megfeleli ”halogén-/rbvidssénlánou/-alkil-csoport lehet pl· egy raonohalogén-/riividssénláncu/-alkil-, / pl. klér-metil-, brém-metil-, fluer-metil- stb. /, ’’dihalogén-/rbvidssénláncu/-alkil- / pl. diklér-metil-, dibrém-metil-, difluor-metilstb. /-csapért, ás egy trlhalogén-/rövidssénláncu/-alkil”/ pl. triklér-metil-, tribrám-metil_, trifluor-metil-, trifluor-etil- stb. / -csoport.
Megfeleli rividszénláncu alkexi-csapért lehet a metexi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butoxi-, izebutoxi- terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi- stb. csapért·
Megfeleli halogénatem*· a fluor-, ki ár-, brém- ás jódatom.
As aril-csoportra megfeleli példa a fenil-, tolil-, xilil-, kumenil-a naftil- stb. csoport.
A megfeleli acil-csoportok kbsé tartozik egy alifás acil-, aromás acil- vagy aromás csoporttal ill. csoportokkal helyettesített alifás acil-csopert.
As alifás aoil-csoportok telitett vagy telítetlen, aciklusos vagy gyűrűs csoportok lehetnek; ilyenek pl· a kivetkezik:
- rövidesénláncu alkanoil-osoport / pl. formil-, acetil-, prepionil-, butiril-, isobutiril-, valeril-, isovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, stb· /,
- rdvidszénláncu alkexi-karbonil-csoport /pl. metaxi-karbonil-, otoxi-karbonil-, propoxi-karbenil-, butoxí-karbonil-, tere- teutoxi-karbonil- stte. /,
- rövidézénláncu alkán-szulfonil- / pl. metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfon.il-, teután-szulfonil-, pentán-szulfonil-, hexán-szulfonil- ette. / -csapért,
- rövidszónláncu alkenoil- / pl. akriloil-, metakriloll-, kroteneil- stte. /-csapért,
- karbameil- stte. csapért.
Az aromás acll-cssportok közé tartoznak az areil- / pl. benzoll-, teluoil-, xiloll- ette. / - csoportok és hasonló csoportok.
Az egy vagy több aromás csoporttal helyettesített alifás acil-osoportok közé tartoznak pl. a következik:
- aríl-/rövidszénláncu/-alkanoil-/ pl. fonil-/rövidszénláncu/-alkanoil- /-csoportok, így a fenll-acetil-, fenil-propionil-, fenil-hexanoil-csoport stte.,
- aril-/rövidszénláncu/-alkoxi-karbonil-· pl. fenil-/rövidszénláncu/-alkoxi-karbonil- / mint benzil-exl-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil- stte. /-csoport,
- fenexi-/rövl<szénláncu/-alkanoil-/ pl. fenoxi-acetíl-, fenoxi-prepionil- stte. /-csoport és hasonlók.
Az acil-amlno*-csoportban szerepló nacllw-csoport megfeleli példáiként az előbbiekben hivatkozott csoportokra utalhatunk.
Kegfeleló nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos csoport lehet egy olyan csoport, amely legalább 1 nitrogénatomot tartalmaz; ide tartozhatnak a megfelelő monociklusos vagy pollclklusos heterociklusos csoportok. A heterociklusos csoport elónyösen 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, 3-6-tagu telítetlen heterociklusos csoport lehet, amilyenek pl. a következik:
·«·· ·<»·· ·· · ··>· * ·«··«· • · ·· » · · 4 ««··« « a • · ·« · a «·.«··«
- 6 pirrolil-, pirrolinll-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolil- / pl. 4H-1,2,4-trlazolil-, 1H-1,2,3-triazolil-, 2E-1,2,3-triazolil- stb, /, totraselil- / pl. 1H-totraselil-, 2H-tetrazolil- stb. /-csapért.
Kitüntetett heterociklusos csoportok továbbá a következek:
- 1-5 nitrogénatomot tartalmasé telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, pl. indolll-, isoindelil-, indolisinil-, bensiodiazolil-, kinolil-, izokinolil-, indazolil-, benzotriasolil-, totrazolo-piridazinil- / pl. tetrazolo/l,5-b/piridasinil- stb. /-csoport stb.,
- 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmasé telítetlen 3-6-tagu hetero-monociklusos csoport, pl. exasolil-, lzoxaselil-, oxadiasolll-, pl. 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3»4-oxadiazo111-· 1,2,5-oxadiazolil- stb. csoport és hasonlók,
- 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogónatomot tartalmasé telítetlen kondenzált heterociklusos csoport /pl. benzoxazolil-, bensoxadiazolil- stb. csoport /,
- 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatompt tartalmasé telítetlen 3-6-tagú hetere-menecikluses csoport, pl. tiazolll-, tiadiazo111- / pl. 1,2,4-tladiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiasolll- stb. /-csoport stb·,
- 1-2 kénatomot bs 1-3 nitrogénatomot tartalmasé telítetlen kondensált heterociklusos csoport, pl. bensetiazolil-, benso-tia-diasolll- stb. csoport és hasonlók.
Esek a heterociklusos csoportok 1-4 helyettesitót, pl. az előbbiekben bemutatott rővidszénláncu alkil-csoportot tartalmazhatnak.
As /1/ általános képlett! célvegyületok megfeleli, gyógyi• ·
ssati szempontból elfogadható sói a szokásos nemtoxikus sók. Szak kézé tart·znak
- a szerves savakkal képezett sók, pl. termiét, aoetát, tri- fluor-acetát, maleát, tarterát, metán-szulfonát, benzol-szul— fenét, toluol-szulfonát stb. ,
- szervetlen savakkal képezett sók, pl. hldroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb,,
- aminosavakkal képezett sók; megfeleli sav pl. az arginin, glutaminsav, ornitin stb.,
- fémsék, így alkálifémeók / pl. nátrium-, káliumsó stb. / és alkálifbldfémsók / pl. kalcium-, magnéziumáé stb. /,
- ammóniumsok,
- szerves bázissal képezett sók; megfeleli szerves bázis pl, a trimetil-amin, trietil-amin, piridin-, pikolln, diciklohexil-amin, K.N’-dibenzil-etilén-diamin stb.
és hasonlók.
Ilyen vonatkozásban meg kell jegyeznünk, hogy az /Ia/-/Ip/ vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik, mint az /1/ általános képlet kóréhe tartozó vegyület, ennek megfeleljen az /Ia/-/Ip/ általános képletű vegyületek megfeleli sóinak azok tekinthetik, amelyekre az elibbiekben az /1/ általános képletű oélvogyületekkel kapcsolatban hivatkoztunk.
Az /1/ általános képletű célvegyületek és sóik eliállitására irányuló eljárásokat részletesebben a következőkben mutatjuk be.
1. eljárás
Az /Ib/ általános képletű vegyület vagy sója úgy állítható elé, hogy az /la/ általános képletű vegyűletet vagy sóját des• · » ······ * · · 4 · * ♦
- 8 acilezzük·
Es a dezacilezési reakció megfelelő módszerekkel, pl· a ha· gyományos módon, mint hidrolizissel stb. végezhető el.
A hidrolízist előnyösen egy sav jelenlétében hajtjuk végre· Megfelelő sav lehet egy szervetlen sav / pl· sósav, hitre· génbromid, kénsav etb. /, egy szerves sav / pl. hangya* av, ecet· sav, trifluer-ecetsav, propiansav, benzel-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb. /, egy savas lenesérélő gyanta stb.
Abban az esetben, ha a reakcióban szerves savat, pl· trifluer-ecetEavat vagy p^toluol-szülfonsavat alkalmasunk, előnyt· són kation-megkötő szer / pl· anizel stb. / jelenlétében tel· gazunk·
Ehhez a hidrolízishez a megfelelő savat az eltávolitandó acil-esoport minősége függvényében választhatjuk meg·
A hidrolízist rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót· Ilyen pl· a víz, metanol, etanai, propánéi, terc-butanol, totrahidrofurán, N,N-diraetil-formamid, dioxán vagy ezek elegyel· Oldószerként használhatjuk az előbbiekben említett savakat is, ha ezek folyékonyak·
A hidrolíziséé reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett végezzük el·
Ebben az eljárásban, ha az /la/ általános képletű vogyület vagy sója mint kiindulási anyag R^ helyén egy acil-amino-csoportot tartalmaz, ezt a csoportot ugyancsak átalakítjuk, amine-csoperttá.
2, eljárás • · · •··· · · · · ·· • · · « · • * · # »· ·· ·· «
- 3 Az /Ic/ általános képletü célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elé, hegy egy /11/ általános képletü vegyületet vagy óját egy jT-Tl/ általános képletü vegyülettel vagy sójával reagál tatjuk.
A /11/ és a /111/ általános képletü vegyületek megfeleli sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az /1/ általános képletü oélvegyületek bázisokkal képeseit sóiként említettünk·
Ezt a reakciót rendszerint oldószerben, pl. metanolban, ©tanéiban, propánéiban, tetrahidrefuránban, dioxánban, dimetil-fermaaldban vagy bármely más szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
Abban az esetben, ha ebben a reakcióban a /111/ általános képletü vegyület szabad alakját alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos bázis jelenlétében hajtjuk végre, amilyenek a következők:
- alkálifém-hidridek, pl. nátrium-, kálium-hidrid stb.,
- alkáliföldfém-hidridek, pl. kalcium-, magnézium-hidrid stb·,
- alkálifém-hidroxidok, pl· nátrium-, kálium-hidroxid stb,,
- alkálifém-karbonát, pl. nátrium-, kálium-karbonát stb·,
- alkálifém-hidrogénkarbonát, pl. nátrium-, kálium-hidrogénkarbonát stb·,
- alkálifém-fluorid, pl. kálium-fluorid, cézium-fluorid stb.,
- alkálifém-alkoxid, pl· nátrium-motilát, nátrium-etilét, kálium- terc-butilát stb.,
- trialkil-amin, pl. trimotil-amin, trietil-amin stb·,
- pikolin, l,5-diasabiciklo/4t3jO/non-5-én, 1,4-diszabiciklo/2,2,2/oktán, l,5-diazabiciklo/5,4p/undec-5-én stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót rendszerint • ··· «·«· « · • · · · • « ·· • · « * · · ·· ·· ··
özehahóméreékleten vagy hűtés, melegítés vagy hevítés közben hajtjuk végre.
3· eljárás íz /le/ általános képletű célvegyűletot vagy sóját úgy állíthatjuk elé, hogy egy /lé/ általános képletű vegyűletet vagy sóját redukáljuk·
A redukció a ssokásos módon hajtható végre, nevezetesen végezhetünk kémiai vagy katalitikus redukciót.
A kémiai redukcióhoz használandó megfeleli redukálószerek pl. a kivetkezik:
- fém / pl. ón, cink, vas stb· / és amménium-klórid vagy egy bázis / pl· ammónia, nátrium-hlíroxid stb. / keveréke,
- fém /pl. én, cink, vas stb. / vagy fémvegyület / pl. króm-klorid, ón/II/klorid, kréa-acetát stb· / és egy szerves vagy szervetlen sav/ pl. hangyasav, ecetsav, propíonsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-ozulfonsav, sósav, hidrogénbromíd stb. / keveréke,
- alkáliféiH-bórhidrid, pl. lítium-, nátrium-, kálium-bérhidríd stb. ,
- alkélifém-cíanobórhidríd, pl· nátrium-cianobórhidrid stb. vagy alkállfém-ammónium-hidrid, pl· litium-alumínium-hidrid stb· és hasonlók·
A katalitikus redukcióhoz megfeleiden használhatjuk a hagyományos katalizátorokat, amilyenek a kivetkezik:
- platina-katalizátor, pl. platinalemoz, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót stb. , • 444
44
- 11 4404 •4 4 •4
44· ·4 4
44 4
444
- palládium-katalizátor, >1. palládium/szén, kolloid palládium, paliédium/káriumssulfát, palládium/báriumkarbonát etil,,
- nikkel-katalisátor, pl· redukált nikkel, nlkkel-oxid, Ranejr-nikkel stb·,
- kobalt-katalizátor, pl. redukált keltáit, Raney-kobalt stb.,
- vas-katalizátor, pl. redukált vas, Raney-vas stb., -rés-katalizátor, pl. redukált rés, Raney-réz, ülImán-rés stb.
és hasonlók.
Esen eljárás sserint a rodukeiét reradssérint oldésserben vágassuk, Így viskón, alkoholkan /pl. metanolban, etanolban, propánéiban stb. /, ecetsavban, dioxánban, tetrahidrofuránban, h,h-dimetil-formamidban, dimetil-ssulfoxidban vagy bármely más szerves oldásserben, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Alkalmashatjuk as említett oldószerek keverékeit is· Ha as említett redukálósser folyékony, szintén alkalmashaté oldásserként·
A reakoiét előnyesen hűtéstől a melegítésig vagy hetitésig terjedd hómérsékleten végezzük·
4. eljárás
As /lg/ általános képletű vegyUletet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az /If/ általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk·
Esen eljárás szerint az oxidációt a szokásos mádon hajtjuk végre, ogy olyan hagyományos oxidálószer alkalmazásával, amely képes egy kénatomot -S0- vagy -SOg- csoporttá vagy egy -30osoportot -S02- csoporttá oxidálni.
Az ilyen exidálószerekre megfelelő példák a kbvetkesőki • ο·· ··«···· • · οο · ··« ··*··· · · ·· ·· ·· ··· ···
- szervetlen persavak vagy sóik, pl. perjódsav, perkénsav stb. vagy nátrium- vagy kálium-sóik,
- szerves persavak vagy sóik, pl. perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav, perhangyasav, perecetsav, klór-perecetsav, trifluar-perecetsav stb. vagy kálium- vagy nátrium-sóik,
- óson, hidrogén-peroxid, karbamid-hidrogén-peroxid atb.
A reakciót előny esen egy olyan vegyület jelenló télien hajtjuk végre, amely a periódusos rendszer Vb vagy VII» csoportjába tartozó fém származéka, pl. wolfrámsav, molibdénsav, vanádiumsav stl·. vagy alkalmazhatjuk ezek egy alkálifémmel / pl· nátriummal, káliummal stl»· /, alkáli-földfémmel / pl. kalciummal, magnéziummal stb. / vagy ammóniával képezett sóit vagy vaáádium-pentoxidot .
Az eljárás szerint az oxidációt rendszerint egy oldószer-ben hajtjuk végre, amilyen a viz, ecetsav, etil-acetát, kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetil-formamid vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete tekintetében nincsenek különleges határok és a reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy hűtés közben hajtjuk végre·
5. eljárás
Az /11/ általános képletű vegyületet vágj sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az /Ih/ általános kóplet-U vegyületet vagy sóját oxidáljuk·
Megfeleli oxidálészemok tekinthető egy hipoklerlt tlpusu vegyület, pl. a terc-butil-hlpoklorit stb., egy permanganát
- pl· a kálium-pormanganát stb· - vagy bármely más szokásos • ··· ·« ·· · • «·* • · · *·♦ oxidálószer·
A reakciót rendszerint oldószerben hajtjuk végre, amilyen a víz, ecetsav, dietil-éter, dioxán, diklőr-metán, kloroform, T ,K-dimetil-férmeiüld, dimetll-szulfoxld vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy ezek elegyel. Abban az esetben, ha az előbbiekben említett sav folyékony, ugyancsak alkalmazható oldószerként,
A reakciót hűtéstől a melegítésig vagy hevítésig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre,
6. eljárás
Az /Ik/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az /Ij/ általános képlettt vegyületet vagy sóját halogénezzük,
Ebben a reakcióban megfelelő halegénezőszárként a hagyományos reagenseket használhatjuk, pl, a következőket»
- halogének, pl, klór, bróm, jód stb.,
- szulfuril-halogenidek, pl, szulfuril-klorid, szulfuril-bromid, stb,,
- N-halogén-szukcinimid, pl, ii-klór-szukcinimid, K-bróm-szűkei nimid stb,,
- piridiniwn-hidrohalogenid-perhalogenid, pl, piridinium-hidrebromid-perbromid, piridinium-hidroklorid-perklorid stb,,
- kvaterner ammónium-perhalogenid, pl, fenil-trimetil-ammóniuin-perbromid stb,,
- omega-trihalo-acetofenon, pl· omega-tribrdm-acetofenon stb·,
- réz- vagy kálium-bromid, szelén-oxiklórid stb.
Ezeket a halogénezószereket a felhasznált /Ij/ általános ···· ♦·· οο ο «··« • ·♦·♦·· • · ·· ο ··· ······ · « • ο ·· »· *··«·«
- 14 képletű kiindulási anyag minősége függvényében választhatjuk ki.
Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen a kloroform, metilán-klorid, szén-tetra£lorid, ecetsav, hidrogénhalogenidek / azaz hidrogénbromid, hidrogénklorld stb. / és ecetsav elegye, víz, dimetil-formamid stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót rendszerint hűtés kézben, szobahőmérsékleten vagy melegítés 111. hevítés közben hajtjuk végre.
7. eljárás
As /la/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állítjuk elé, hogy egy /Ib/ általános képletű vegyűletot vagy ennek az amino-csoporton kialakított reakcióképos származékát vagy sóját acilezzük.
Az /Ib/ általános képletű vegyűlotnek az amino-csoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai közé tartoznak a szokásos, amidéláshoz használt vegyületek, pl. az imino-típusú Schiff-bázis vagy ennek enamin tlpusu tautomerje- amelyet úgy állíthatunk elő, hogy egy /Ib/ általános képletű vegyületet egy karbenll-vogyülettel reagáltatunk-| egy ssilil-származék - amelyet úgy állíthatunk elé, hogy egy /Ib/ általános képletű vegyűletot egy szllll-vegyülettel, pl. trimetil-ozllll -scetamlddal, biaz/trlmetil-szilil/-acetamlddal stb. reagálta tünk-j egy olyan származék, amelyet úgy állítunk elé, hogy egy /Ib/ általános képletű vegyűletot foszfor-trikloriMal vagy foszgénnel reagáltatunk stb.
Ebben a reakcióban megfeleli acllezősserként alkalmazhat juk pl. a következőkets • ····
- szerves savak, pl. egy alkánsav, pl. hangyasav, ecetsav, propiensav stb.,
- arii-kcr bonsavak, pl. benzoesav, teluol-karbousav ste., amelyek halogénatomot tartalmazhatnak,
- rövidszénláncu alkán-szulfonsav, pl. metán-szulfonsav stb·,
- aril-izocianát, pl. fenil-izocianát stb., amely halogént tartalmazhat gb ezek reakcióképas származékai.
A megfelelő reakcióképes származék lehet egy hagyományos típusú vegyül et, így
- savhalogenid, pl. savklorid, savhramid stb,,
- savazid,
- savanhldrid,
- aktív amid, aktív észter stb.
Ha ecilszószérként szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében végezzük, amilyen az k,h-diciklohexil-karbodiimid stb.
Ezt a reakciót rendszerint oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosun a reakciót. Ilyen oldószer pl. a víz, tetrahidrofurún, kloroform, dioxán, pirldin, metilén-klorid, N,N-dimetil-f©rmamid stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót bármely hőmérsékleten - a hűtéstől a hevítésig - elvégezhetjük.
8. eljárás
Az /11/ általános képlett! célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy /le/ általános képlett! vegyületot vagy ennek az amino-cseporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját acileazilk.
2····
Az amine-caeporton képezett megfelel· reakcióképes származékek azok, amelyekre a 7. eljárással kapcsolatban hl vetkeztünk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint a 7. eljárást, ezért a reakció megvalósítási módja és a reakciókörülmények / pl. acilezószer, oldószer, a reakció hőmérséklete stb. / tekintetében a 7. eljárással kapcsolatban későitekre utalunk·
9. eljárás
Az /lm/ általános képlett! vegytlletet vagy sóját úgy állíthatjuk elé, hogy egy /IV/ általán·» képlett! vegyületet vagy sóját egy /V/ általános képlett! vegytllettel vagy sójával reagáltatjuk.
A /IV/ és /V/ általános képlett! vegyületok megfeleli sói ezek lehetnek, amelyeket az /1/ általán#» képlett! vegyül etekkel kapcsolatban bemutattunk.
Az /V/ általános képlett! vegytlletekre megfeleli példák a következők:
- tiokarbamoil-származékok, pl. tiokarbamid, N-acil-tiokarbamid / pl. E-formil-tiokarbamíd, N-acetil-tiekarbamid, N-propienil-tiokarbaaiid, N-benzll-tlokarbamid, amely halogénnel lehet helyettesítve etb. / és hasonlók.
Ezt a reakciót rendszerint egy szokás·» oldószerben hajtjuk végre, amilyen a víz, metanol, etanol, izopr#pll-alkoh#l, tetrahidrofurán, Alexán, kloroform, metilén-kloríd, dimetil-acetamid, dimetíl-formamid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
- 17 Ezen oldóazerek közül a hidrofil jellegűek viszel elegyítve használhatók·
A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót rendszerint szobahőméroékleton vagy melegítés vagy hevítés mellett hajtjuk végre·
1Θ· eljárás
Az /In/ általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elé, hegy egy /VT/ általános képletű vegyületet vagy sóját egy /V/ általános képletű vegyűlettel vagy sójával reagáltatok.
A /VI/ általános képletű vegyületek megfelelő sél azok lehetnek, amelyeket az /1/ általános képletű célvegyületekkel kapcsolatban bemutattunk·
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint a 9. eljárást, ezért ennek a reakciónak a lefolytatási módja és a reakció körülményei tekintetében / amilyen pl· az oldószer, a reakoié hőmérséklete stb. / a 9. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk·
11. eljárás
Az /Ip/ általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy /le/ általános képletű vegyületet vagy sóját egy /VlF általános képletű hidroxil-amin-származékkal vagy sójával reagáltatjuk.
A /VII/ általános képletű hidroxil-ataln-származék megfelelő sója lehet egy hldregén-halogenid / pl· hidrsklorid stb· /·
Szt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen a víz, alkohol / pl· metanol, etanol, pro- 18 ···· ···· ·♦ · » pan·! stb. /, tetrahidr»furán, diexán, etil-acetát, I, l-*dimatil-forma&id, dimetil-szulfexid vagy bármely más szerv·· ·1<ό~ szer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót· Abban az esetben, ha a /VII/ általános képletű vegyítiet folyékony, «a szintén használható oldószerként·
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük a hűtéstől a melegítésig vagy hevítésig terjedő héizérsékIsten. ée e4£k
A /11/ általános képletű kiindulási vegyületek elóállitására irányuló eljárást részletesebben a kivetkezőkben írjuk le· A. eljárás
A /II·/ általános képlett! vegyületet vagy sóját úgy állíthat· juk elő, hegy egy /VIII/ általános képletű vegyületet vagy sóját halegénezzük.
A /II·/ ée a /Vili/ általános képletű vegyületek sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az /1/ általános képletű célvegyUlatekkel kapcsolatban említettünk·
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint a ó. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a raakoló körülményei / pl. halegénezőszer, oldószer, a reakció hfaérsóklete stb, / tekintetében a 6· eljárással kapcsolatban köstlltakre hivatkozunk.
A oólvegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható Sóik újak, farmakológiai aktivitást nutatnak és felhasználhatók pl· a kivetkező betegségek kezelésében és megelőzésében» reumatizmus / pl . reumás izületi gyulladás stb. /, nefritisz, trembecitepénia / pl· idiopátiás trembecitepénia purpura, ···kunder trombocitopénia, egy tumorellen·· szer - pl· mitomiein ···:···:.··. .: :··· • · · · ο οοο * ·«···· « ·· eo ·♦ ··· ··♦
- 19 C stíl· - által mellékhatásként kiváltott trombocitopénia Stb·/, daganata® betegségek, agy tumorellenes anyag által kifejtett mellékhatás /pl, testtömeg-csökkenés stb· / stb·
Az /1/ általánsa képletű sálvegyületek hasznosságának kimutatására a következőkben jellemezzük az /1/ általános képlett! vegyületek reuma-ellenes, nefritiss-ellenes és várlemeskessám növelő, valamint tumergátlé szerek mellékhatását csökkenté aktivitását.
Reumaellenes aktivitás
1. ss, teszt: Kollagén által indukált Írüléti gyullaáás-ra kifejtett hatás egérben
Módszer:
db hím ΤΒΛ/1 egérből álló csoportokat használtunk· II ti* pusu szarvasmarha kollagént 0,1 M ecetsavhan oldottunk és teljes Freund-f, adjuvánsban /CFA / ®aulgeá1tünk, Az egereknek elé* szőr 125/Ug II tipusu kollagént - CFA-ban - adtunk be intradormálisan, a farok-alapba· 21 nap után megismételtük azt az eljárást, ízt követően a gyógyszert 3 héten át naponta egyszer adagoltuk és hetenként vizsgáltuk ez egereket az izületi gyulladás látható jelel kimutatására,
A gyógyszer-hatás értékelésére egy gyulladási indexet alkalmaztunk, Az izületi gyulladási indexet úgy kaptuk meg, hogy a végtagokat 0-3 jeggyel értékeltük, a következik szerinti
- az ízület duzzadása és éritéma - 1. fokozat
- látható izületi rendelleneseég - 2. fokozat és
- kimutatható izületi merevség - 3. fokozat, és a négy végtagra vonatkozó értékeket összegeztük.
oowo evog ο · • · ο Ο ·· ο· •ο • · ·· « ·»
Ι·ιο· • ··* • ο ··· οο·
Eredmények:
| a kbvetkesó példák | désia-asént | gátlóé |
| szerinti vogyülotek | g/kg | % |
| 1· | 100 | 5© |
| 23 | 100 | 51 |
| 27 | 100 | 4t |
| 29 | 100 | 57 |
| 30 | 100 | 35 |
| 33 | 100 | 44 |
| 37 | 100 | 50 |
| 3· | 100 | 31 |
| 40 | 100 | 44 |
| Mofritios-ollemoo aktivitás | ||
| 2,sz· vizsgálati A siflise asinü osbvetképsóáéaaol járó GVM |
betegcégre / as átültetett osóvet reakciója a befogadó alorvosattol esőmben / kifejtett hatóé / nefrltias /
Médasert
Hathetes nónemtt egereket - /57BL/6 x DBA/2/Τ^ és DBA/2 haasnáltunk fel· A GVH csindrézát úgy indukáljuk, hogy /57BL/4 x ΒΒΑ/2/7χ egerekbe 2 injekcióval - amelyek kósótt 5 napot iktatunk be - DBA/2 lópsojteket viccünk be. A második eejt-imjekeié után 3 nappal · napon át, naponta egyezer orálisan gyógy ssert adagolunk·
A vesebotogség megállapítására a máeodik sejt-injekeié után • héttel mértük a proteinuriát· A ssérumalbgmftn koncentráció» ját a viseletben ogysseri radiális immunéiffusiés módeserrel határostűk meg, nyulbél ssármssó anti-egér ssérumalbümin anti···· ···· eo ····· • ο ο ο 00 ο 0 · 00· ··· * 9 * · 9 · ·· ·* ΟΟ e« οοο οοο ssérum folhassnálásával. Csoportonként 10 agarai hasénáltünk fal· A vegyUletek nofritiss-ellenss aktivitását as albumin viseletben valé megjelenése gátlásával fejestük ki·
Ireáményeki
| a köveikesd példák sserinti vegyületek | désis-ssint mg/kg | albumin-gátlás a viseletben,# |
| 7 | 100 | 52 |
| IS | 100 | 90 |
| 23 | 100 | 96 |
| 29 | 100 | 90 |
| 30 | 100 | 90 |
| 33 | 100 | 7© |
| 35 | 100 | 74 |
| 37 | 100 | 100 |
| 30 | 100 | 70 |
Vérlemeskessámet növeld aktivitás
3«ss· isseit A mitemieln C által csökkentett vérlemeskesBánra kifejteti növeld hatás
Médssort vagy 7 hetes himnemU ddY egereknek 5 napén át naponta egyesek orálisan egy vissgákandé vegyttltotoi adunk be· As állatokbél tises csoportokat képesünk· A vissgálandé vogyttleiiel valé késelés 0·, 2· és 4· napján !·▼· 3,2 mg/kg miiomioin C-t / MMC/ adunk bo as egereknek·
A véSlemoskossámoi 5 nappal a vissgálandé vegyttlottol valé utolsé késelést köveiden határestek meg oly séden, hogy as egereket a ploxus orbitalis-on korosstUl vérostetttfk és automati- 22 kus vérminta-olomsővsl megszámoltuk a vérlemeskőkot· Az egyes csoportokban a vérlomeskossámot aaon csoport vérlemoskoosámáBak alapján /3/ számítottuk ki/amely ne* részesült a vissgálenié vegytllottol kezelésben·
| íróiményéki | ||
| A követként pőlták szerinti vegyületek | tézis-esint mg/kg | véri emeskessám % |
| 14 | 32 | 144 |
| 15 | 32 | 15© |
| 3© | 32 | 114 |
| 31 | 32 | 154 |
| 33 | 32 | 210 |
| 40 | 32 | 1»5 |
| 41 | 32 | 135 |
A tumorgátié anyagok mellékhatásaira kifejtett enyhítő aktivitás
4«ss· teszts Az MMC hatására csökkent testtömeg visszaállítására kifejtett hatás
Hétszert vagy 7 hetes himnomü ttY egereknek napont* egyezer· 5 napén át egy vissgálanté vogytlletet ztunk be· Az állatokat tizes csoportokban használjuk fel* A kisőrleti vegyülettel velő keseléajo·· 2. és 4· napján i.v. 3>2 ag/kg KMC-t etünk be az egereknek· Az egerek testtömegét a 0· és a ·· napén mértük·
Ugyancsak a 0· ős a ·· napon· kontrollként· mérjük azoknak az egereknek a testtömegét is, amelyeknek csupán MMC-t vittübk
be éa kísérleti vegyületet nem alkalmaztunk· Eredmények:
a vizsgálandó vogyü- testtömeg
| let dózisa, mg/kg | • | ||
| O.nap | •«nap | ||
| MMC ♦ a 30, példa szerinti | |||
| vegyület | 100 | 32,7 | 31,1 |
| MMC ♦ a 31« példa szerinti | |||
| vegyület | 100 | 32,6 | 31.1 |
| WC ♦ a 6·« példa szerinti | |||
| vegyület | 100 | 32,6 | 30,2 |
| MMC, vizsgálandó vegyület | |||
| nélkül | - | 32,6 | 28,6 |
egér adatainak átlaga alapján
Terápiás alkalmazásra az /1/ általánsa képletű célvogyülstekét és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használjuk föl, amilyenek a porok, finom granulátumok, granulumok, tabletták, drazsék, mikrokapszulák, kapszulák, kúpok, oldatok, ssuszpenziók, emulziók, szirupok stb. Kívánt esetben a kivetkőzi segédanyagokat alkalmazhatjuk i
- hígítók vagy szétesést elisegiték, pl, szacharóz, laktól, keményíti, kristályos cellulóz, kismértékben helyettesített hidroxipropíl-cellulés, szintetikus aluminium-ssllikát stb,|
- kitóanyagok, pl, cellulóz, motil-oellulóz, hidroxí-propil-eellulós, hidroxi-propil-metil-oelluléz, poli-propíl-pirrolídon, poli-vinil-pirrsliden, zselatin, arabmézga, polietilén-
-glikol stb, j
- színezőanyagok, édesítőszerek, kenőanyagok - pl· magnézlum-sztearát stb, és hasonló anyagok,
A találmány szerinti készítmények adagolása függ a beteg kord tál, testtömegétől, állapotától stb, A gyógyssort általában orálisan adjuk be, napi 1 mg - 1 g szinten, A találmány szerinti /1/ általános képletű oélvegyilletet vagy sóját előnyösen napi 10 mg - 100 ag déaiaban adjuk be, az előbbi szempontok figyelembevételével , napi 1-3 alkalomnál, A jellegzetes egység-désisok 5» 10, 20, 30, 100 mg-ot stb, tartalmashatnak, bár esek esek példák és természetesen nem korlátosé jellegűek,
A következő készítmény-példák és példák arra szolgálnak, hogy a találmányt részletesebben szemléltessük·
1, késnitmény-példa
7,0 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-tiazol és 6,5 g N-klér-szukcinimid 70 ml ecetsavval elkészített keverékét 3,3 órán át kevertotés közbon 40eC-on tartjuk, A reakeiéelegyot csökkentett nyomáson betömónyitjűk és a maradékhoz vises nátrlum-hidrogénkarbonát oldatot adunk,
A keveréket lil etll-acetátitetrahldrofurán eleggyel extraháljuk, viszel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékot isopropil-étőrrel dörzsöljük el, A csapadékot szűréssel összegyűjt jük, izopropil-éterről mossuk és vákuumban szárítjuk,
7,3 g 2-acetil-amino-5-klór-4-hidroxi-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 78,5%.
Ο.ρ.: 145-146*0
IR / nujol /: 3150, 1690, 1550, 1285 cm”1
NMR / DMSO-dg, 60 MHz, ppm /: 2,17 / 3H, s /, 4,17 / 2H, d, J=5Hz /, 5,17 / 1H, t, J=5Hz / Tömegspektrum: M+2 208, M+1 207, M 206; m/e 164, 147, 135
2. készitmény-példa
1»5 g 2-amino-4-metil-tiazol-hidreklorid és 1,6 g N-klór-szukcinimid 15 ml ecetsavval elkészített keverékét 5,5 órán át kevertetés közben 4O*C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával pH 8,5-re állítjuk be.
A keveréket 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményitjük. 1,4 g 2-amino-5-klór~4-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 94,6% / olaj /.
NMR / DMSO-d-θ, 200 MHz, ppm /: 2,09 / 3H, s /, 7,00 / 2E, széles s /
Tümfigspektrum: M+2 150, M+1 149, M 148; m/e 133, 113, 99
3. készitmény-példa
3,0 g 2-amino-4-metil-tiazel-hidrokloridot 20 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 4,° g N-bróm-szukcinimidet, kevertetés közben0Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és a reakcióelegyet jeges hűtés közben izopropil-éterbe öntjük.
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,1 g 2-amino-5-bróm-4-metil-tiazol-hidro♦ ·*· ···· • · · ·
- 26 klerldet kapunk, kiterneléa 19,1%
O.p.i 175-178*0 / beülik /
IR / nujel /: 3200, 2500-2700, 1635 cm”1
HMR / DMSO-d*, 200 MHz, ppn /» 2,14 / 3H, a /, 8,90 / 3H, azélea a /
IWmegapektrum» 196, JÍ*2 195, Jí*1 194, M 193| n/e 192, 191, 141 123, 113
1· példa
9,6 g l-acetil-2-/4-nitre-fenil/-etánt ás 18 g piridlniun-bremid-perbreisidet eeetaavban eldunk, hezzáadunk 21 ni 35%-ea eoetaavaa hldregénbrenidet éa az «legyet azebahéméraékleten 5 érán át kevertetjük. A reakeiéelegyet izeprepil-éterrel neaauk éa a neaéfelyadéket elvetjük.
A maradékhez 6 g tiekarbanidet, 8 g nátrlun-aoetátet éa 159 ni etanelt adunk. As elegyet 2 érán át 50*C-en tartjuk, k everte tés közben. A reakeiéelegyet vákuumban betöményitjük éa a naradékhez vizet adunk, majd a keverék >M-ját β-ra állítjuk be. Az eldatet etll-acetáttal extraháljuk, az extraktunet 10%-ea vizes aéaav-aldattal neaauk és nagnéziun-azulfát fölött szárítjuk.
Az eldéazert vákuumban betöményitjük éa a maradékét eszlepkrenategráflának vetjük alá, azilikagélen / azilikagél 60, 70-230 neah, Merek, 300 g /· Az eluáláat 10:1 klerefem: ne tanéi eleggyel végezzük. A eélvegyületet tartalmasé frakeiékat egyesítjük éa csökkentett nyemáaen bepáreljuk. 2,u g2-amlne-4-netÍl-5«/4-nitre-benzll/-tiaselt kapunk, kitermelés 16,2%.
IR / nujel /« 3200, 3250, 3350, 1630, 1605, 1515, 1350 en*1 • · » · • · ♦ ·· ·
- * Λ · ·♦ · ··, ··♦·♦· · · ·· ·· ·· ... ...
- 27 NMR / DMSO-d*, 90 MHz, ppm /: 2,20 / 3H, /, 4,1© / 2H, s /,
7,50 / 2H, d, J«9Hz /, 8,lé /2H, d, J-9H1 /, 8,85 / 2H, s / Tömegspektrum M*1 250, M 249,; m/e 234, 204, 190, 127
2. példa g kálium-permanganátot 400 ml vízben feloldunk és részletekben az oldathoz adunk 2,3 g 2-amino-4-»etil-5-/4-nitro-bcnzil/-tiazolt öO-90*C-on, kevortotés közben. Az elegyet a visz* szafolyaté hűtő alatt forralva 2 érán át kevortetjük,
A reakoiéelegyet szűrjük, majd a szürlotet pH 2,0-ra állítjuk be, híg vizes sésav-oldat alkalmazásával, jéggel valé hűtés közben, A csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,50 g 2-amino-5-/4-nitro-benzoil/-4-tiazol-karbonsavat kapunk; kitermelés 75,0%.
IR / nujol /» 3500, 2650, 2550, 1710, 1690, 1605» 1525, 1350 én'1
NMR / DMSO-d6, 60 MHz, ppm /» 7.70 / 2H, s /, 8,25 / 2H, d, J«lu Hz /, 8,43 / 211, d, J-10Hz/ Tömegspektrum» M 293| m/o 192, 167
3. példa
2,6 g 2-amino-5-/4-nitro-benzoil/-4-tiazol-karbonsav és 1 g - 50# szárazanyag-tartalmú - 10%-oe palládium/szén keverékét 50 ml metanol és 50 ml tetrahidrofurán keverékében 2 érán át atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A reakoiéelegyet szűrjük és a ssürletet csökkentett nyomáson betöményitjük,
A maradékot éterrel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,10
g 2~aminG-5-/4-amine-benzell/-4-tlazel-karb©nsavat kapunk, kitermelés 90,0%.
O.p.i 290-295*° / bomlik /
IR / nujel h 3470, 3370, 2700-2500, 1690-1640, 1600 cm1 NMR / DMSO-í6, 60 MHz, ppm /i 5,73 / 2H, széles s /, 6,80 / 2H,
J-10 Hz /, 6,80 / 2H, széles s /, 7,70 / 2H, d, J.10 Rz /
Tömegspektrum: m/e 220, 205, 151, 137, 120
4· példa g klór-metil-/4-nitre-fenll/-diketen, 1,5 g tiakartamid és
1,6 g nátrium-acetát keverékét 20 ml ©tanéiban 4 érán át kevertetés kézben 30*C-en tartjuk. Az ©legyet vákuumban betérnényitjuk és a maradékét éterrel dörzsVljük el. A csapadékét szűréssel Msesegyüjtjük, vízzel messuk és vákuumban szárítjuk} így szilárd anyagét kapunk·
A szilárd anyagét esslepkremategráfíának vetjük alá ssílíkagélen / szílíkagél 60, 70-230 mesh, Merek} 100 g / és az eluálást lOtl klerefermimetanéi eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmasé frakciókat egyesítjük és csökkentett nyemáeen betöményitjük. 0,71 g 2-amlne-4-/4-nítre-benseil/-tiaselt kapunk, kitermelés 32,4%·
O.p.i 194-198*0 / bemlík /
IR / nujel /t 3300-3450, 1660, 1600, 1520, 135° cm”1
SMR / DMSO-d6, 90 MHz, ppm /i 7,30 / 2H, s /, 7,60 / 1H, s /,
8,15 / 2H, d, J-9Hz /, 8,30 / 2H, d, J»9Hz /
Töme^spektrumi M*125O, M 249} m/e 219, 205, 150, 99
- 29 ·<·· ···· . · · · _ · · ·· • · · · · ·· ·♦ ·· ···
5* példa
0,7 g 2-amláo-4-/4-nltro-bensoil/-tiasol és 1 g / 50% ssórazanyag-tartalmu / 10%-·« palládium/szén keverékét 50 ml tetrahidrefurán, 50 ml metanol 4« 5 ml oeetsav el egy 4 ben 7 órán át atmossféraüyomáoon hidrogénezsük* A reakoléolegyet ssttrjUk, majd a szUrletot csökkentett nyomáson betörnényltjUk. A maradókét vízben oldjuk 4e pH 8,0-ra állítjuk be, vizes nátrlum-hldrogénkarbonét alkalmazásával* A csapadókot szűréssel összogyUétjUk, viszel mossuk Óz vákuumban szárítjuk* 0,54 g 2-amlno-4-/4-•mlne-bensoll-tlasolt kapunk} kitermelés 87,7%.
O.p.i 180-114eC / bomlik /
IR / nujol /: 3150, 3350, 3450, 1420, 1595 cm”1
KMR / DMSO-d^, 90 MHz, ppm /» 6,00 / 2H, s /, 6,55 / 2H, d, J· •9Hz /, 7,10 / 2H, · /, 7,25 /11, s /, 7,13 / 2H, d, J-9HZ / Wmegspektrumt M*X 220, 1 219| m/e 205, 140, 120
6. példa g 2-amlno-4-/4-amino-bensoil/-tlasol ós 13 g metoxamln-hldroklorld keverékét 800 ml metanolban 14 órán át szobehfaérsékleten kovertetjUk* A reakcióéiegyet csökkentett nyomáson betörné nyitjuk, majd a maradókhoz vizet adunk.
Az oldat pH-ját 10%-os vizes nátrlum-hldrogónkarbonét alkalmazásával, jéggel való hUtéskösben 8,5-re állítjuk be. A osapadékot szűréssel öossegyUjtjUk, viszel mossuk és etanolból dtkrlstályosltfuk* 4,9 g 2-amino-4-/74-amlno-fenil/-metoxl-imine-metll7*-tlasolt kapunk} kitermelés 72,14%· O.p.i 181-183*0
IR / miijei /» 3350, 3100, 1405, 1510, 1380 óm*1
KMÉ / DMSO-d^, 60 Wz, ppm /: 3,73 / 3H, · /, 5,29 / 2H, e /,
6,46 / 2Π, d, J-9H* /, 6,95 /1H, s /. 7,00 / 2H, d, J-91ÍZ / Tömegspektrum: M*1 249, ” 248; m/e 217, 203
7. példa
4,0 g 2-amino-5-/4-nitre-fenil~szulfonll/-tiszol és ammónlum-klorid keverékéhez 80 ml etanéi, 40 ni tetrahidrofurám és 30 ml víz elegyében részletekben hozzáadunk 4 g vaspert, kevertetés közben, 80*C-on· A keveréket 1,5 érán át visszafelymtó hűti alatt forraljuk, kevertetés közben·
A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a szUrletet csökkentett nyomáson betöményitjük· A maradékot vízzel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és vákuumban szárítjuk· 3,10 g 2-amíno-5-/4-amino-fenil-szulfonil/-tiazolt kapunk, kitermelés 86,6f$·
O.p.i 218-219*0
IR / nujol /: 3400, 3300, 1620, 1505, 1535, 1380 cm1
NMR / BSSO-dg, 90 MHz, ppm /: 6,07 / 2H, s /, 6,57 / 2H, d, J· «9Hz /, 7,43 / 2E, d, J-9Hz /,
7,40 / 1H, s /, 7,77 / 2H, s /
Tömegspektrum: M*1 256, M 255i »/e 191, 140
8. példa
1,9 g 2-acetil-amino-4-klór-metil-tiazel, 1,6 g 4-nitro-fenol és 2,0 g kálium-karbonát 50 ml N,N-dimetil-formamiddal elkészített keverékét 3 órán át - kevertetés közben - 100*C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékot vizzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizzel mossuk és vákuumban szárítjuk· 2,95 g
2-acetil-amina-4-/4-nltro-fenil-tloBietll/-tlazolt kapunk, kitermel é a 95,5%·
O.p.t 165-166*0
XR / nujal /t 3150, 1655, 1595, 1545, 1500, 1335, 1290 cm*1 MKR / DMSO-d^, 60 MHz, ppa /i 2,17 / 3H, s /, 4,67 / 2H, /.
7,15 / 1H, a /, 7,60 / 2H, 4, J•8Ha /, 8,17 / 2H, d, J -8Hz / Tömegepektrumt M*1 310, M 3O9| m/e 267, 246, 155, 124, 113
9. példa g 2-acetil-amino-4~/4-nltre-fenil-tiometil/-tlasol és g amménium-klorid keverékéhez 200 ml tetrahidrefurán, 200 ml etanol éa 100 ml víz elegyében részletekben hozzáadunk 17 g vaspert, 80*C-on, kevertetés késben, As elegyet 3 érén át kevertetés közben visszafelyatő hűté alatt ferraljuk.
A reakeiéelogyet szívatással szűrjük, a azűriétat csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékot viszel eldörzsöljük. A csapadékét szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 9,3 g 2-acetil-amino-4-/4-amino-fenil-tiometil/-tiazolt kapunk, kitermelés 93,6 g,
IR / nujol /t 3400, 3250, 3150, 1690, 1545, 1370, 1220 cm*1
IMR / WíSO-dg, 90 MHz, ppa /i 2,10 / 3H, s /, 3,90 / 2H, s /,
5,20 / 2H, s /, 6,50 / 2H, d, J« «8Hz /, 6,70 / 1H, s /, 7,05 /2H, d, J-8HZ /, 12,10 / 1H, s /, Tömegspoktrums M*1 260, M 2791 m/o 236, 220, 216, 205
10. példa
9,0 g 2-aoetÍl-amino-4-/4-amine-fenll-tiometil/-tiazolt 300
.... .... s ....
.··. : ···.
·· ·· ·· ... ...
ml etil*acetátban áldunk és as oldathoz réssletekbon hasad* adunk 17 g 3-klór-porbensoeoavat 5*C-on, kevortetóa kösbcm· As •legyet szobahőmérsékleten 16 érán át keverhetjük· A reakció* elegyet vize· nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és mag* nézium-szulfát fölött szárítjuk·
Az oldószert csökkentett nyomásén ledesztilláljuk, így esi* lárd maradékot kapunk· A szilárd terméket oazlopkromatográfiá* nak vetjük alá szilikagólen / szilikagél 60, 70*230 mosh, Merek, 300 g /· As eluáláet 10:1 arányú kloroform(metanol eleggyel végeztük. A célvegyületet tartalmasé frakciókat ogyoitjük és csökkentett nyomáson betöményitjűk. 4,85 g 2-acetil*amino*4*/4* -amine-fenil-szulfonil-metil/-tiezolt kapunk, kitermelés 48,3$· O.p.: 135-137*0
IR / nujel /: 3450, 3350, 3200, 1680, 1635, 1595, 1550, 1300 cm-1
L!ÍR / DMSO-d*, 60 Oz, ppm /: 2,17 / 3h, s /, 4,50 / 2H, a /,
6,17 / 2h, e /, 6,63 / 2H, á, J· -81lz /, 6,90 / 1H, s /, 7,35 / 2il, d, J«SHz /
11. példa
4,8 g 2-acetil-amine-4-/4-amino-fenil*B»ulfenil-metil/-tla· solt 35 ml eoetsav és 10 ml 6 S vizes sósav elegyébon oldunk és az oldatot 2,5 órán át kevertetéo késben visosafolyaté hütó alatt forraljuk. A reakcióéiegyet jeges vizbe öntjük, majd as oldat pH-ját kevertété· kösben, vizes - 10%-es - nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,0-ra állítjuk be·
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és vá···· • 33 kuumban szárítjuk. 2,50 g 2-amino-4-/4-amlno-fenil-szulfonll-motil/-tiazelt kapunk, kitermelés 60,2%·
O.p.: 203-206*0 / bomlik /
IR / nujol /» 3450, 3350, 1630, 1595, 1530, 1380 cm”1
HR / DüSO-tg, 60 ’ffiz, ppm /: 4,20 / 2H, s /, 6,03 / 2H, s /,
6,27 / 1H, s /, 6,57 / 2H, é, *8Hz /, 6,85 / 2K, a /, 7,33 /2H, d, J«8Hz /
Tömegeoektrumt M 269; m/e 205, 162, 140, 113
12. példa
9,3 & 4-nitro-tlofenol, 11 g 2-amino*4-klGr-metil-tiazal-
-hidtroklorld és 20 g kálium-karbonát keverékét 200 ml N,N-dimetil-formamidban 5 érán át kovertetés közben 85-90*C-on tartjuk. A reakoióologyot csökkentett nyomáson betöményitjük Ós a maradékot viszel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és vákuumban szárítjuk. 15,80 g 2->amino-4-/4-nitrofonil-tiemetil/-tiazelt kapunk, kitermelés 98,6M.
IR / nujol /: 3400, 3100, 1630, 1530, 1340 cm”1
HMR / DöSO-dg, 60 >*z, ppm /t 4,23 / 2H, s /, 6,60 / 1H, s /, 7,03 / 2H, s /, 7,63 / 2H, d, J· -9Hz /, 8,20 / 2H, d, J«9Hz / Tömegspektrum: M+1 268, M 267| m/e 237, 177, 113
13. példa & 2-amine-4-/4-nitre-fenil-tioiaetil/-tiazel és 2 g amménium-klorid keverékéhez 100 ml tetrahidrofurán, 150 ml etanol és víz elegyében részletekben hozzáadunk 15 & vasport 80*C-on, kevertetés közben. Az elegyot 2 érán át visszafolyató hüté alatt ··· ··«<* ···« ·· • · · · · • · ·0 • · · · · · ·· ·· ·· r
- 34 forraljuk, kevertetés közben. A reakcióéiegyet szívatással szűrjük és a szűriétet csökkentett nyomáson betöményitjük.
A maradékot ltl tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesst&l> . .
láljuk és a maradékot kloroformmal dörzsöljük el. A csapadékát szűréssel Összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk·
10,50 g 2-amino-4-/4-amino-fenll-tiometll/-tiasolt kapunk, kitermelés 73,0%.
O.p.i 130-132*0
IR / nujel /: 3425, 3350, 1630, 1605, 1595, 1535, 1495, 1440, 1380, 1340, 1280 cm*1
NMR / DMSO-<6, 90 MHz, ppm /: 3,30 / 2H, s /, 5,15 / 2H, s /,
6,10 / 1H, s /, 6,45 / 2H, d, J· •9Hz /, 6,83 / 2H, a /, 7,00 / 2H, d, J-9Hz /
Tömegspektrum: M*1 238, M 237; m/e 204, 124, 113
14. példa
4,9 g 3-klór-perbenzoesavat 100 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely
5,1 g 2-amino-4-/4-amine-fenil-tiometil/-tiazelt tartalmaz 200 ml diklór-metán és 10 ml Μ,Ν-dimetil-formamid elegyében, 5eC-on, kevertetés közben. Az elegyet 1,5 érán át 5*C-on kevertetjük· A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etíl-acetáttal mossuk éa vákuumban szárítjuk; így egy szilárd terméket kapunk. Ízt etanolbél átkristályositva 4,70 g 2-amin©-4-/4-amino-fenil-szulfinll-metíl/-tíazolt kapunk, kitermelés 86,3%« ···· ο·οο ·· Η ··· • ···«·· • ο ·· · · · ·
IR / nujol /1 3350-3100, 1620, 1600, 1500, 1380, 1300 om*1 MMR / DM50—dg, 60 MHz, ppm Λ 3,87 / 2H, 8 /, 6,27 / 2H, » /, 6,67 / 2H, d, J-9H« /, 7,00 / 2H, • /, 7,30 / 2E, d, J«9He /, 7,67 / 1H, e /
Timegspektrum: M+1 254, M 235« m/e 237, 205, 156, 139
15. példa
2,8 g 2-amino-4-/4-amino-fenil-8zulfinil-metil/-tiasolt 30 al N,H-dlmotil-formamidban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 2,6 g 3-klér-pvrbensoooavat, 5*C-on, kevertetés kőiben, Az ologyot szobahéméroékloten 2 érán át kevertetjük, majd az oldatot jeges vízbe intjük, A csapadékot szűréssel isssogyttjtjük, vizes nátrlum-hidrogénkarbonát oldattal és viszel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,15 g 2-amlno-4-^4-amlno-fenll-smilfonll-motll/-tiasolt kapunk, kitermelés 95,6%.
O.p.t 204-200*0 / bomlik /
IR / nujol /1 3375, 3275, 3150, 1615, 1595, 1295, 1140 om*1 NMR / DMSO-dg, 60 MHz, ppm /1 4,30 / 2H, s /, 6,10 / 2H, 8 /,
6,30 / 1K, s /, 6,67 / 2K, d, •8Hz /, 6,95 / 2H, s /, 7,43 / 2H, d, J«8Hz /
Ttaegspektrumi M 2691 m/e 220, 205
16. példa g 2-acetil-amin»-5-klér-tlasol, 4,83 & 4-nitro-tiofon·! és
7,8 g kálium-karbonát keverékét 100 ml H,N-<imotil-fonuM14ban 3 érán át kevertetés közben 120*C-on tartjuk, A reakoléelegyot jogos vízbe Öntjük. A eoapadékot szűréssel Összegyűjtjük, vis• oee Ο«·ο bon mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk· ízt a szilárd anyagot ssilikagélen oszlopkromatográfiának Vetjük alá / ssillkagél 60, 70-230 mesh, Merek, 200 g / és 3tl n-hexántetil-acetát elegyével eluáljuk. A célvegyűletet tartalmasé frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomásén betöményitjük. 3»74 g 2-acetil-amino-5-/4-nltro-fenil-ti©/-tlazolt kapunk, kitermelés 50,2%·
O.p.i 250-255*0 / bomlik /
IR / nujol /» 3150, 1695» 1595, 1550, 1505, 134$, 1300, 1230 am“^
NME / DMSO-dg, 60 MHz, ppm /t 2,23 / 3H, s /, 7,40 / 2H, d, J-81Iz /, 7,90 / 1H, 8 /, 8,23 /2H, d, J-8HZ /, 12,43 / 1H, széles s/ Tömegspektrum» M+1 296, M 295» m/e 265, 253, 223, 181, 166
17. példa
2,8 g 2-aeotil-amino-5-/4-nltro-fenll-tlo/-tiazel és 0,3 g aauaónium-köorid keverékéhez - 60 ml etanol, 30 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyóbon - részletekben hozzáadunk 3 g vaspert, 80*C-on, kevertetés közben· Az elegyet kevertetés közben 2,5 érán át visszafolyató hütó alatt forraljuk.
A reakcióéiegyet szívatással szűrjük és a szűrietet csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot eldörzsöljük vízzel, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és vákuumban szárítjuk· 2,0 g 2-acetil-amino-5-/4-amino-fenil-tio/-tiazelt kapunk, kitermelés 79,5%.
O.p.i 255-257*0 / bomlik /
IR / nujol /» 3450, 3375, 1680, 162u, 1595, 1380, 1300 cm*1 NMR / DMSO—dg, 60 MHz, ppm /i 2,17 / 3H, s /, 5,40 / 2H, S /,
- 37 6,60 / 2Η, d, J-8Hz /, 7,20 / 2H, d, J· •9Hz /. 7,58 / 1*1, s 12,15 / 1H, β / Tömegepektrum: M*X 266, H 2651 m/e 223, 191, 181 18* példa
2i5 g 2-aoetil-amino-5-/4-amino-fenil-tie/-tiaz©lt 20 ml eeetsav és 5 ml 63 vizes sósav el agyéban oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyaté hűtés közben, kevertotve forraljuk* A reakcióéi egy ot jeges vízbe öntjük és az oldat pH-ját 10-ro állítjuk be, IN vizes nátrium-hldrexid oldat alkalmazásával, kovertetós és jéggel való hűtés közben* A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk* 1,70 g
2- amino-5-/4-amino-fenil-tio/-tiazolt kapunk, kitermelés 81,5#· IR / nujel /: 3400, 3300, 3150, 1630» 1600, 1515. 1380 <m~X KMR / DÜSOMg, 60 MHz, ppm /t 5,27 / 2H, s /, 6,60 /28, d, J-
-9Hz /, 7,80 / 2H, d, J«9Hz /,
7,17 / 1H. s /, 7,27 / 2H, s / Tömegspektrum M+X 224, M 223| m/o 191, 164, 136, 125 19* példa
4,0 g 2-amine-5-/4-amino-fenil-tio/-tlazolt 140 ml kloroform és 20 ml 3, lí-dimetil-f ormaiul d elegyeben oldunk és az oldat hoz csepegtetve hozzáadjuk - 5*C-an, kevertetés közben - 4,65 g
3- klér-perbensoesav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát· Az elegyet 4 órán át 5*C-on kovertotjűk· A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk· A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk· 3,75 g 2-amino-5-/4-amino-fenil-ssulfinil/-tiazolt kapunk, kitermelés 87,5%·
0·ρ·: 173-175*0
IR / nujol /: 3500, 3350, 3225, 1640, 1595» 1525, 1380» 1320, 1225 oa’1
KMR / DMSO-*6, 90 MHz, ppm /: 5.67 / 2H, s /, 6,97 / 2H, *, J.
-9Hz /, 7,23 / 211, d, J«9Hs /,
7,50 / III, s /, 7,62 / 2H, s / Tömegspektrum: Γ4*1 240, M 239» «/e 223, 191, 147, 140 20« példa
6,6 g 2-aoetll-amlne-5-/4-ainine-fenll-tio/-tiazelt 300 ml diklér-metán és 50 ml Ν,Ν-dlmetll-formamld elegyében eléuak és as oldathoz csepegtetve hozzáadjuk - 5*C-on, kevertetés késben - 5,9 g 3-klér-perbenzoosav 100 ml diklér-metánnal elkéss!tett elés tát· As elegy et 2 érán át 5*C-on kevert etjtlk·
A reakclóelegyet csökkentett nyomáson betöményit jttk és a ma·· reléket 10%-os vlses nátrlum-hldrogénkarbonát oldatba öntjUk· As oldatot 1:1 tetrahldrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, a kivonatot telített vlses nátrlum-klorld oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· 5,0 g 2-acetil-amino-5-/4-amlno-fonil-szulfinil/-tiasolt kapunk, kitermelés 71,1$·
O.p.: 194-196*0
IR / nujol /.· 3350, 3175, 1710, 1630, 1695, 1550, 1380, 1300» 1230 cm1
NMR / W0-d$, 60 MHs, ppm /: 2,17 / 3H, s /, 5,80 / 2H, széles a /, 6,70 / 2H, d, J-9Hs /, 7,37 / 2H, d, J-9üz /, 7,9 /1H, • /
Tömegspektrum: M+1 282, M 281» m/e 265, 234, 222, 191 • ·
- 39 • · • · · • · · • · ♦ ·
21. példa
5,0 g 2-acetll-amin©-5-/4-amino-fenil-szulfinil/-tleseit 10 ml 6N vizes sósav és 35 ml eeetsav «legyében oldunk és a* oldatot 3»5 órán át kevertetés közben visszafolyató hütó alatt forraljuk. A reakcióéiegyet viszel hígítjuk és jeges hűtés késben, vizes nátrium-karbonát oldat alkalmazásával pH 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel össsegyüjtjük, viszel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,5 g 2-aminc-5-/4-amino-fenil-ssulfinil/-tiazolt kapunk, kitermelés 100%.
O.p.t 205-208*0 / bomlik /
NMR / DMSO-<6, 60 MHz, ppm h 5,27 / 2H, s /, 6,55 / 2E, d, J-öHz /, 6,67 / 2H, d, J-8Mz /,
7,17 / 1H, e /, 7,42 / 2H, s / Tömegspektrum: m/e 223, 191, 124, 99
22. példa
5,3 g 2-acetil-auri.ae-5-klór-tiazolt, 3,4 g 4-aerkapto-pitidint és kállum-karbenátot 50 ml Κ,Ν-dimetil-formaaddban szusspendálunk és a keveréket 2,5 érán át 120®C-en tartjuk, kevertetés közben. A reakcióéiegyet csökkentett nyomáson eetöményitjük és a maradékot viszel dörzsöljük el* A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 6,3 g 2>acetll-amlno-5-/4-plridll-tlo/-tiazolt kapunk, kitermelés 83,7%.
IR / nujol /: 3150, 1680, 1580, 1300 cm1
W.R / mS0-d6, 90 MHz, ppm /: 2,23 / 3H, s /, 7,10 / 2H, d, J»6Hs /, 7,80 / 1H, s /, 8,40 / 2M, d, J-6Hz /, 11,90 / 1H, széles s / • · * · ··· ···· • · · • · • · · ·
23. példa
4,7 β 2-acetil-amino-5-/4-piridil-tio/-tiazol, 35 «1 ecetsav éa 10 ml 6N vizéé sósav elegyét 2 órán át kevertetós késben visszafolyató hütő alatt forraljuk· A reakcióéiegyet csékkentett nyomáson betéményitjUk éo a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmasáéival, jéggel való hűtés kézben 8,5-re állítjuk be, A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és vákuumban szárítjuk, 2,7 g 2-amino-5-/4-piridll-tio/-tiazolt kapunk, kitermelés 69,5%,
Ο.ρ,ί 180-135*0 / bomlik /
IR / nujol /: 3270, 3150, 1630, 1530, 1380 om”1
NMR / TMSO-d6, 90 MHz, ppm /: 7,13 / 2H, d, J»6Hz /, 7,30 / 1H, s /, 7,60 / 2H, s /, 8,40 / 2H, d, J-6Hz /
Téraegspektrum» lí*1 210, ?.! 209j m/e 188, 150, 131, 99
24, példa
4,0 g 2-amino-5-/4-piridil-tio/-tiazolhos 300 ml kloroform és 10 ml Ι,Κ-dimetil-formamid elogyébon eaopegtetvo hozzáadjuk 4,5 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal olkéssitett oldatát, 5*C-on, kevertetés kézben·
Az elegyot 26 érán át 5*C-on jéggel való hűtés kézben tevertetjük· A reakcióéiegyet vizes nátrium-hidrogánkarbonát oldattal és vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk· Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljukj így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá / szilikagél 60, 70-230 mesh, **erek, 250 g / és 10»! kloroform»metanol oleggysl oluáljuk. A célvogytl• · ·· • «
• · · letet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomásén betömányitjük. 2,5 g 2-amin©-5-/4-piridil-azulfinil/-tiszait kapunk, kitermelés 58,1%.
ű.p.j 193-195*0
IR / nujol /: 3350, 3250, 1610, 1575, 1525, 1280, 1220 cm1 TfR / DMSO-d6, 60 MHz, ppm /: 7,62 / 2E, c, J»6Hz /, 7,87 / IK, e /, 7,97 / 2H, s /, Θ,80 / 2H, d, J-6Hz /
Tömegepektrum* M 2251 m/e 209, 177, 147, 131
25. példa
4,0 g 2-acetil-amin®-5-/4-nitr0-fenil-ti0/-tiazolt 30 ml ecetsav és 9 ml 6K vizes sósav ©legyében 3 órán át visszafolyató hűti alatt forralunk, kevertetés közben. A reakcióéiegyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékot viznem oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hldrogénkarbonát oldat alkalmazásával 3,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,6 g 2-amino-5-/4-rtitre-fenll-tío/-tlazolt kapunk, kitermelés 76,$%.
O.p.j 162-164*0
IR / nujol /: 3420, 3270, 1680, 1595, 1580, 1530, 1335, 1215 cm1 hTMR / DMSO-d6, 60 .‘.312, ppia /s 7,30 7 2H, d, J»8Ez /, 7,40 / 1H, s /, 7,50 / 2H, s /, 8,20 / 2H, d, J«8Hz /
TömegspektruBU M*1 254, M 253l m/e 223, 191, 164, 149, 121, 99
26. példa
2,6 g 2-amin©-5-/4-nitr®-fenil-tio/-tiurclt és 1 g pírtdint «
• · · ml N ,é-dimetil-fermamiddal ésssekeverünk és a keverékhes csepegtetve 1,1 g propienil-kleridet adunk, 5*C-en, jéggel való hűtés és kevertetés késben· Az «legyet 3,5 érán át 5eC-en jeges kevertetjűk. A reakciéelegyet vtsbe éntjük és a keverék pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbenát «Idát felhasználásával 8»ra állítjuk b«*A csapadékét ssüréssel ésssegyüjtjük, vissel mesauk és vákuumban szárítjuk. 2,5 g 2-prepienil-amine-5-/4-nitre-fenil-tie/-tiaselt kapunk, kitermelés 78,7%·
O.p.í 227-229eu / bomlik /
I& / mijei /i 3150, 1710, 1595, 1580, 1555, 1505, 1340, 1180 cm
Sím / DMSO-dg, 60 MHz, ppm /» 1,20 / 3H, t, J»8Hs /, 2,6 / 2H, <b J-8Hz /, 7,45 / 2H, d, J-8Hs/, 7,92 / 1H, s /, 8,23 / 2H, d, J. *8Ms /
Témegspektrumt JÍ*1 310, M 3091 m/e 280, 222
27. példa g 2-propienll-emÍn«-5-/4-nitre-fenil-tlo/-tiasel és 1 g axamónium-klorid keberékéhes 100 ml etanel, 30 ml víz és 70 ml totrahidrefurán «legyében részletekben vaspert adunk, 80*C-en, kevertetés késben· Az «legyet 2 érán át visssafelyaté hűti alatt forraljuk*
A r«akelé«l«gy«t ssivatással ssürjük és a ssUrletot esékken t«tt nyomáson botéményitjük* A maradékot viszel oldérzséljük, a csapadékot ssüréss«l éssscgyüjtjük és vízzel messuki lárd anyagét kapunk*Sst eáanelbél átkmistályesitva 2,6 pienll-amine-5-/4-amine-fenil-tie/-tiaselt nyerünk ki, melés 96,3%·
Így szig 2-prokiter- 43 Ο·ρ·ι 185-1·7*0
NMR / DMSO-4*. 60 MHb, ppa /1 1,3Q / 3H, t, J-7Hs /, 2,50 / 2H, q, J.7H1 /, 5,50 / 2H, ·sálé· · /, 6,60 / 2H, <, J-8H· /,
7,23 / 2H, 4, ő.8Hs /, 7,60 /11, ·/ fbaegopoktnuat M*1 280, 1 279; m/e 264, 250, 222, 205 28· példa
5,3 8 2-acotil-aalno-5-klér-tlasol, 3,5 g 2-morkapto-plrl* 41a ás 6,2 g kálium-karbonát 50 ml R,l-41motll-formaml44al olkéssltott keverékét 3,5 érán át kovertetés Weben 130*C«on tart· jak· Á rönkéiéolegyet oskkkontett nyomáson betltaónyltjük és a maradékot vlssel 48» MljUk el· A osapadókot ssüréosel MaesegyU^tjük, vlasel mosouk és ·sáritjük / vákuumban /· 5,70 g 2-acotil-amino-5-/2-piri4il-tie/-tiaselt kapunk, kitermelés 76,0%.
O.p.j 185-188*0 / bomlik /
IR / nujol /1 3150, 1695, 1575, 1300, 1280, 1230 cm1
BMR / DMSO-4*, 60 MHb, ppm /1 2,20 / 3H, β /, 7,00-7,40 / 2H, a /, 7,70-7,90 / 2H, m /, 8,50 / 1H, a /, 12,40 / 1H, s / Tdmegspoktruns í*1 252, M 251; a/e 209, 176, 167
29· példa
5,0 8 2-aeotll-aalno-5-/2-pirÍ4il-tio/-tlaselt 50 ml eeotsav és 10 ml 68 vises sósav olegyében 2 órán át kovertotéo Weben vlsssafolyaté hüté alatt forralunk* A reakciéologyot esik· kentott nyomáson betbmányltjUk és a maradékot viskón eléjük.
- 44 Az oldat pH—ját vize* nátríum-hidregénkarhonát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be, majd a keveréket otil-aeetáttal oxtraháljuk.
A ·*οχν·· réteget viszel mossuk és magnézium-szulfát fölött •sárltjuk· Az eldésssrt esökksntett nyemássn eltávolítjuk éa • maradékét etanslos sósav-oldattal dörasöljük el. A esapadékst szűréssel összegyűjtjük, isopropil-ótőrrel mossuk é« vákuumban «sáritjük. 4,60 g 2-amins-5-/2-piridil-tie/-ti«ssl-dihidreklsridet kapunk, kitermelés 85,8%·
O.p.i 220-225*° / bomlik /
IR / nujel /i 2550-2300, 1620, 1595 «Γ1 m / BMSO-dg, 60 MHz, ppm /i 7,20-7,60 / 2H, a /, 7,70-8,00 / 4B, m /, 8,55 / 1H, m /, 10,50 / 3H, széle· s / fömegspektrumt m/e 209 / szabad /, 187, 167, 123
30. példa
4,0 g 2-aHdne-5-/2-piridil-tie/-tlasel-dihidre-klerldet 100 ml klerefermban «Adunk és a· sldathez csepegtetve hoszáadjuk 5,0 g 3-klér-perbenzoosav 100 ml kloroformmal elkéasitott oldatát, 5*C-on, kevortotéa közben. A kevertotést 5*C-on 1,5 érán át folytatjuk. A reakeiéelegyot vize· nátrium-hidrogénkarbenát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledeastllláljuki így egy szilárd anyagot kapunk.
A szilárd terméket osslspkromatogrdfiának vetjük all ssilíkagélen / szilikagél 60, 670-230 most, Merek, 100 g /. As oluélést lpil kloroformtmotanol eloggyol végezzük· A eélvogyttlotet tartalmasé frakoiékat egyesítjük és esökkentstt nysmássa • *5 betöményitjük. 3,4 g 2-amino-5-/2-plridil-szulfinil/-tiazolt kapunk, kitermelés 78,9%.
Ο,ρ,ι 2OO-2O2*C / bomlik /
IR / nujel /i 3300, 3150, 1630, 1575, 1270, 1225 ©m*1 WR / DMSO-dg, 90 MHb, ppm /i 7^40-7,60 / 1H, m /, 7,70 / 1H, e /, 7,73 / 2H, s /, 7,90-8,20 / 2H, m /, 8,60 / 1H, m /
TMmogspektrum; M 225; m/e 209, 147, 116
31. példa
5,7 g 2-amine-5-/2-piri4il-tie/-tiaselt 450 ml kloroformban oldunk és as oldathoz osepegtotvo hozzáadjuk 1$ g 3-klér-perbenzoesav 100 ml kloroformmal elkészített oldatét, 5*C-on, kevortotés közben.Az olegyot 16 érán át szobahőmérsékleten kevertétjük.
A reakcióéiegyet vizes nátrium-hidrogénkarbénát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. As oldószert asökkontett nyomáson ledesztilláljuk; így 2,2 g 2-amino-5-/2-piridil -ssulfonil/-tiasolt kapunk, kitermelés 33%,
O.p.s 178-182*0 / bemlik /
IR / nujel /» 3375, 3300, 3150, 1645, 1610, 1525, 1320, 1220 cm*1
I7MR / BáSO-d6, 60 MHz, ppm /: 7,55-7,80 / 211, m /, 8,00-8,30 / 4H, m /, 8,77 / 1H, m /
Wmegspoktriumi M*1 242, M 241; m/o 177, 156, 135
32. példa
14*3 & 2-acetamino-5-klér-tiazolt, 10 g 2-merkapto-pirimidint és 22,4 g vízmentes kálium-karbonátot 280 ml |I-dimetil-ί·»®·1Λ·η 1 *4n <* i50*C-.n k.v.rt.tUnk. Λ rMkei<S«1.0.t
- 46 ·©·· ···· ···· 4© • ···»·· • · ·· · »·· ······ · · ·· ·· ·· ······ jéggel veié hűtés közben, kevertetve, vízbe öntjük·
Az elegyet etil-ecetéttal extraháljuk, vízzel neszük és magnézium-szulfát fölött szárítjuk· A szerves réteget csökkentett nyeaásen betömény!tjük} ekker szilárd anyagét kapunk· A szíIára anyagét viszel eldörzsöljük, és a csapadékét szűréssel összegyűjtjük, viszel nessuk és vákuumban szárítjuk· 12,30 g 2-aoetaaí<to-5-/2-pirÍBÍdínil-tíe/-tíaselt kapunk, kitermelés 60,2$· 0·ρ·: 225*° / bemlik /
IR / nujel /« 3170, 1645, 1555, 1310 cm”1
NMR / LMSO-dg, 60 MHz, ppm /i 2,20 / 3H, s /, 7,33 / 1H, t, J-4Hz /, 7,70 / 1H, s /, 8,68 / 2H, d, J.4HZ /, 12,33 / 1H, széles s /
Tömegspektrumt K*2 254, M*1 253, M 252i m/e 210, 16*
33· példa
2-aeetamído-5-/2-pírímídíníl-tle/-tíazelbél kiindulva és a 40· példában leírtak szerint eljárva 2,°2 g 2-amíne-5-/2-pirlmidinil-tie/-t!azelt kapunk} kitermelés 22,0%.
O.p.: 175-177*0
IR / nujel /i 3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 cm1 NMR / DMSO-d6, 60 MHz, ppm /t 7,13-7,57 / 4H, m /, 8,40-8,77 / 2H, m /
Tömegspektrum: M*2 212, ftf1 211, M 210} m/e 168, 124 34· példa
5,3 3 2-acetil-amine-5-klór-tíasel, 3,6 g l-metil-2-merkapte-imidasel és 6,2 g kálium-karbenát 50 ml Ή,Μ-dímetíl-fermamiddal elkészített keverékét 5,5 érán át, kevertetés közben, 130*C-en tartjuk· A reakciéelegyet csökkentett nyemdeen betö- ményitjük, és a maradékai viszel eldörzeöljttk, A csapadékai asüréasel összegyűjtjük, vizeel mossuk és vákuumban szárítjuk, 6,95 g 2-acutll-amino-5-/l-metil-imií1aEol-2-il/-tio/-tia»olt kapunki kitermelés 91,2%, O.p.i 155-160*0 / bomlik /
IR / nujal /i 3400, 1690, 1565, 1300 om*1
RMR / DMSO-d6, 90 MHz, ppm /i 2,10 / 3H, s /, 3,70 / 3H, a /,
6,90 / 1H, a /, 7,26 / 1H, a /, 7,60 / 1H, a /
Tömegspektrum: M*1 255, « 254| m/e 212, 179, 170, 114
35. példa
7,0 g 2-acetil-aiaino-5-/l-»etil-imidasol-2-il-tio/-tlazolt 100 ml ocotaav és 20 ml 6H viaea sósav elegyében áldunk és as oldatai kevertetés késben 3,5 érán ái vlaszafolyaté hűié alaii fomraljuk. A reakoi©«legyet csökkentett nyomásén betöményitjük és a maradékot jéggel valé hűtés köztien, vizéé nátrium-hidragén-karbonát oldat aogitaégévol pH 8-ra állítjuk be,
A csapadékét szűréssel haszegyüjtjük, viszel mossuk éa vákuumban szárítjuk. 4,9 g 2-amino-5-/l-metil-Ímidazol-2-il-tio/-tiasolt kapunk, kitermelés 83,9%.
O.p.i 160-190*0
IR / nujol /· 3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 cm*1 10SR / D í3O-d6, 60 MHz, ppm /: 3,77 / 3H, a /, 7,03 / 1H, a / 7,25 / 1H, a /, 7,37 / 1H, a / Tömegspektrum: tf*1 213, M 212» m/e 179, 170, 126, 114
36. példa
3,2 g 2-acetamido~5~/4-amino~fenll-tio/-tiazolt 64 ml piridinben oldunk és az oldathoz 5*C-on kevertetés közben 1,52 g motán-asulfonil-kloridot adunk, A reakeiéelogyet 3 érán át 5*0· ···: ···· .: .... ·.·· ..··, : ···, • ·· ·· ··· ··<
- 48 -©n kevertetjük és vákuumban bepároljuk, szilárd anyag kiválása közben·
A szilárd anyagot «szlapkromatográfiának vetjük alá szilikagélen / szllikagél 60, 70-230 mesh, Merek; 200 g / és 20:1 klareferatmétánál szeggyel végezzük as eluáláet. A célvegyületat tartalmasé frakciókat egyesitjük és vákuumban szárazra pároljuk. 4,0 g 2-acetamido-5-/4-matán-ssulfonil-amino-fenll-ti·/-tiazslt kapunk, kitermelés 96,6%· 0·ρ.ι 236-239*0
IR / nujel /i 3250, 3150, 1695, 1595, 1495, 1330 cm’1
XMR7 PMSO-<6, 60 MHz, ppm /: 2,16 / 3H, s /, 3,30 / 3H, * /» 7,20-7,30 / 5H, m /, 7,73 / 1H, ® /, 8,10 / 1K, s /
Tömegspektrum: M*343?; m/e 342, 301, 264, 222
37· példa
2-acetemide-5-/4-motán-szulfen*kMmmins-fenil-tio/-tiazolból kiindulva a 40. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 2,28 g 2-amino-5-^4-metán-szulfonll«smlno-fenil-ti·/-tiszait kapunk; kitermelés 64,9%·
Ο.ρ·ι 185-187*0
IR / nujel /: 3430, 3260, 1610, 1510, 1320 cm*1
NMR / WS0-d6, 60 ΜΗ», ppa /« 3,00 / 3«, a /, 7,20-7,37 / 5H, m /, 7,47 / 2H, széles s /, 9,76 / 1H, széles s /
Tömegspektrum: M*1 302, M* 301; m/e 222, 190
38» példa
2,5 g 2-amlne-5-/4-piridil-tio/-tiazal és 3 g piridin keverd kéhez 25 ml «,R-<lmetil-f ·τ®amidbán ozepegtetve hozzáadunk 2,7
9 9 9 9 •· ·· «00
- 49 g 4-fluor-bensell-kloridot, 5*C-on, jéggel való hűtés késben, kevertetve· As elegyet 4 órán át jéggel valé hűtés késben 5*C-en kevertetjük. A reakeiéelegyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékét viszel eldörzsöljük.
A csapadékét szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,5 g 2-/4-fluer-benzeil-amine/-5-/4-piridil-tie/-tiazelt kapunk, kitermelés 63,1%, O.p.: 220-225*0 / bomlik /
IR / nujol /: 3150, 1670, 1605, 1507, 1550, 1295, 1230 cm”1 NMR / DSíSO-d6, 60 MHz, ppm /: 7,10-7,67 / 411, m /, 7,95 / 1H, s /, 8,10-8,60 / 4H, m /, 12,85 / lil, · /
Tömegepektrum: M*1 332, M 3311 m/e 209, 123, 95
39. példa g 2,4-difluor-tiofenol-káliumsQ, 21 g 2-acetamid»-5-klér-tiazal és 29,8 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 400 ml Γ,N-dlraetll-formaiaidban 7 órán át 130*C-en kevertetjük, A reakcióéi egyet csökkentett nyomáson betöményitjük·
A maradékot vissel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk} Így szilárd anyagot kapunk· A szilárd terméket oszlopkromategráflának vetjük alá szilikagélen / szilikagél 60, 70-230 mesh, Merők, 750 g / és 50:1 klorofom: metanol oleggyel eluáljuk·
A eélvegyületet tartalmasé frakeiékat egyesítjük és vákuumban szárasra pároljuk· 11,91 g 2-aeetamido-5»/2,4-difluer-fonll-tie/-tlasolt kapunk, kitermelés 38,5%·
O.p·: 156-170*0 / bomlik / «*·« — 50 —
IR / nujol /: 3160, 3060, 1695, 1585, 1560, 1295 cm1 NMR / DMS0-d$, 60 MHz, ppm /t 2,20 / 31£, a /, 6,90-7,90 / 4H, m /, 12,27 / ÍR, széles s / Tömegepektrum« M 286; m/e 270, 243
40. példa
14,8 g 2-acetamido-5-/2,4-difluor-fenil-tio/-tiazolt 150 ml etanol és 15 ml tömény sósav elegyében 1,5 órán át kevertetés közben visszafolyaté hűti alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betömónyitjük és a maradékot vízben oldjuk, As oldat pH-ját vizes nátriua-hldroxlddal 12-re állítjuk be, kevertetés és jéggel való hűtés közben.
A* elogyet etil-aootáttal extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson betömény1tjük; Így szilárd anyagot kapunk. A szilárd terméket ozzlopkromategráfiának vetjük alá, szilikagélen / szllikagél, 230-400 mesh, Nakaral / - 300 g adszorbens alkalmazásával - és lOOtl klorofom:metanol eleggyel végezzük az oluálást. A célvegyUletet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 6,26 g 2~emino-5-/2,4-dlfluor-fenll-tis/-tiazolt kapunk, kitermelés 49,6%.
O.p.t 116-117*0
IR / nujol /: 3410, 3090, 1625, 1600, 1515 cm1 mSR / DMS0-d6, 60 MHz, ppm /» 7,07-7,76 / 6H, m / Tömegspektrums M*2 246, M 244» m/e 157
41. példa
2-amino-5-/2,4-dlfluor-fenil-tie/-tiazolból kiindulva és a 30. példában leirtpk szerint eljárva 2,37 g 2-amine- 5-/2,451
-difluor-fenil-szulfinil/-tiazolt kapunk, kítonzelós 65,4%. O.p.i 171-172*0
IR / nujol /1 3300, 3100, 1635, 1605, 1600 oa1 NMR / DMSO-dLe, 90 MHz, ppm /1 7,23-8,00 / 6H, a / Tömegspektrumt lí* 260| m/o 244,212 42· példa
1,86 g 4-klór-metíl-2-foraíl-amíno-tiasol, 1,23 g 4-morkapto-píridin és 1,8 g kálium-kar bonét keverékét 20 ml M,K-dimotil-formamídban 2 órán át 100*C-on tartjuk, kevertétés közben. A roakoiéolegyet csökkentett nyomásom betömónyltjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el· A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk· 1,7 g 2-formíl-amíno-4-/4-plridll-tlo-«etil/-tiszolt kapunk, kitermelés 68,0%. O.p·1 182-184*0
IR / nujol /» 1675, 1650, 1585, 1560, 1270 om’1
MMR / DMSO-d6, 60 MHz, ppm /1 4,30 /28,·/, 7,15 / 1H. * /,
7,33 / 2H, d, J.6HZ /, 8,33 / 2K, d, J-6Hz /, 8,45 / 1H, β / Tömegspektrum 1 lí*1 252, M 2511 m/o 223, 155, 141, 113 43· Példa
1,6 g 2-formíl-amíno-4-/4-pÍridil-tío-motíl/-tiazol és 1,5 g R-klór-szukoínímid keverékét 25 ml ecetsavban 5 érán át 40-50*C-on tartjuk kevertotés közben, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk· A reakcíóelogyot csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradókét vizes nátrium-hidrogénkor bénát oldattal dörzsöljük el·
A csapadékot szűréssel Összegyűjtjük, vízzel mossuk és vá········ ·· · ···· • · · · · · · • · · · f · · · ······ · · • · ·· ·· ···>·· • 52 kuiuban szári íjuk. 0,15 g 5-klór-2-formil-amÍno-4-/4-piridil-tio-metil/-tiszolt kapunk, kitermelés 46,8$·
O.p.i 200-203*0 / bomlik /
IR / nujol /i 1680, 1665, 1587, 1300 eoT1
KMR / DMSO-Λθ, 60 MHz, ppm /» 4,37 / 2H, s /, 7,40 / 2H, 4, Λ» -6Hz /, 7,47 / 2H, 4, J-6Hs /, 8,53 / 1H, s /, 12,50 / 1H, s / Tömégspektrumt M*3 288, M*2 287, 1Í*X 286, M 2851 m/e 256, 250, 175, 147
44· példa
4,9 g 5-klér-2-foxmil-emino-4-/4-piridil-tlo-metil/-tiasolt ml etanol, 20 ml tetrahidrofurán Ős 7 ml ee· sósav elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 4 érán át keverhetjük. A reakoiéelogyet csökkentett nyomáson betöményitjük ős a maradékot vízben oldjuk· Az oldat pB-ját vizes nátríum-hidrogőmkarbonát oldat felhasználásával, jéggel velő htltée közben 8-ra állítjuk be· A esapadőkot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk· 0,26 g 2-amino-5-klér-4-/4-piridÍl-tio-metil/-tiasolt kapunk, kitermelés 56,6$.
IR / nujol /i 3350, 3250, 1685, 1530 a4
KKR / BMSO-dg, 60 MHz, ppm /i 4,13 / 2H, s /, 7,33 / 2H, d, J-6Hz /, 7,43 / ÉH, s /, 8,50 / 2H, d, J-6Hz /
Tömegzpoktrumi M*2 259, 258, M 257i m/e 220, 147, 111
45. példa
1,76 g 4-klér-metil-2-formÍl-emlno-tlazol, 1,7 g 4_nitro-fenol és 1,8 g kálium-karbonát keverékét 20 ml N,N-dlmetil-form•midban kevortotőo közben 100*C-on tartjuk· A reakeiéelogyet
jcgcc vízbe öntjük és 1 órán át 5*C-on kevertetjük· A csapadékét szűréssel összegyűjtjűk, Tízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, 2,3 g 2-formil~ai»ino-4-/4-nitre-fenll-tlemetil/-tiazelt kapunk, kitermelés 78%,
O.p.j 158-160*0
IR / nujel /i 3500, 1680, 1595, 1550, 1330 «*X
KMR / EáSO-dp 60 MHz, ppm /: 4,40 / 2H, s /, 7,13 / 1H, * /,
7.56 / 2H, d, J-8Hb /, 8,10 /2H, d, J-8HZ /, 6,50 / 1H, S /
Tömegspektrwzi M 295; a/e 265, 151, 113
46« példa
2,2 g 2-formíl-amino-4-/4-nitro-fenil-tiometÍl/-tiazol és
0,5 g araaónium-klorid keverékéhe* 30 ml tetrahidrefurán, 50 ml etanel és 10 ml víz ©legyében részletekben vasport adunk, 80*0-on, kevertetés közben, A keveréket 2 érán át visszafolyaté hütí alatt forraljuk, kevertetés közben, A reakcióéiegyet szívatással szűrjük és a maradékot viszel dörzsöljük el,
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és vákuumban szárítjuk, 1,6 g 2-formll-ataino-4-/4-amlno-fenll-tiometil/-tiasolt kapunk, kitermelés 81%,
O.p.í 180-182*0
IP. / nujel /: 3350, 3300, 1680, 1625, 1600, 1325, 1290 cm~X KMR / DMSO-dg, 60 MHz, ppm /i 4,00 / 2H, s /, 5,23 / 2H, s /,
6.57 / 2H, d, J«8Hz /, 6,83 / 1»·
S /, 7,10 / 2H, d, J-8HS /m,
8,50 / 1H, s /
Tömogspoktrumt lí*1 266, M 265| m/e 237, 205, 141, 124 • » · «
47* példa
1,84 g eoetsav-anhldrld éa 0,9 g hangyasav keverékét 0,5 érán át 50*C-on kevertotjük· As oldatét szobahőmérsékletre Ültjük és hozzáadunk 1,6 g 2-formil-amino-4-/4-amino-fonil-tiometil/-tiasolt, As elegyet ssobahőaóroékleten 6,5 órán át kevertétjük, majd a keveréket jogos viabo öntjük* A csapadékot ssüréssol összegyűjtjük, viszel mooauk éa vákuumban asáritjük* 1,7 g 2-f©rmil-axaino-4-/4-foemil-amlno-fenil-tiometil/-tiasolt kapunk, kitermeiéi 96,7%·
0,p*i 195-197*0 / bomlik /
IR / nujel /i 3150, 1680, 1660, 1595, 1525, 1310, 1290 wTX EMR / DMSO-d6, 60 BIHz, ppm /: 4,30 / 28, s /, 7,10 / 1H, s /, 7,47 / 2H, d, J-SHz /, 7,73 / 2H, d, J-8H1 /, 8,40 / 1H, s /, 8,6Q / 1H, a /, 10,33 / 1H, 8 /, 12,20 / 1H, e /
Tömagspaktrumt M*X 294, M 293| m/e 265, 153, 141, 113
48. példa
2,9 g 2-forail-amino-4-/4-foemil-amino-fenil-tieaotil/-tiasalt 30 al eoetsavban oldunk és as oldathos kevertotés kösboa 50*C-on részletekben N-klór-ssukoinimidet adunk, As elegyot kovortetós közben 50*C-en tartjuk, A roakoióelegyet osökkentatt nyomáson betöményitjük éa a maradékot vlssel eldörssöljük, A keveréket lil etil-aoetátitetrahidrofurán eleggyöl extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, As oldásáért ősökkéntott nyomáson ledesztilláljukj így szilárd anyagot kapufk.
A szilárd anyagét ©Bzlopkromate^rdfiánek vetjük alá sslllkagélen / szilikagél 60, 70-230 mesh, Merők| 150 g /· As elu* álást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A eélvegyttletet tartalmasé frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. 2,0 g 5-klór-2-formil-amino-4-/4-formll-amino-fenil-tiometll/-tlasolt kapunk, kitereeléa 61,2%· O.p.: 130-150*0 / bomlik / IR / nujol h 3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 om*1 NMR / DaSO-dg, 90 MHz, ppm /: 4,βΟ / 2H, s /, 7,26 / 2H, d, J« •8Hs /, 7,56 / 2H, d, J«8Hs /, 8,25 / 1H, s /, 8,50 / 111, s /,
10,23 / 1H, s /, 12,57 / 1H, s / Tömegspektrum: M 327« m/e 298, 292, 263, 234, 204
49. példa
3,5 g 4-/4-forciil-amlno-fenil-tlemetil/-tlasolt 9 ml cc· sósav, 30 ml metanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük· A reakcióéi egyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékot vízben oldjuk.
Az oldat pH—ját kevertetós és jéggel való hűtés közben vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és vákuumban száritjük| igy szilárd anyagot kapunk· Est a terméket ezzlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen / szilike·* gél 60, 70-230 mesh, Serek; 150 g /; az eluálást 10:1 kloroform: metanol eleggyol végezzük· A célvogyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betömónyitjük·
2,3 g 2-aaino-4-/4-aaino-fenil-tlometil/-5-klér-tiazolt kapunk, kitermelés 79,3%.
0·ρ·: 158-163*6 / bomlik /
IR / nujol /: 3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495, 1325, 1290 cm*1
Wli / D^SO-d^, 60 Yz, ppm /: 4,33 / 2E, s /, 5,50 / 2H, ezéles s /, 6,60 / 2H, d, J-8Hz /,
7,10 / 2h, d, J*8Kz /, 7,25 /2H, széles s /
Töraegspektrum» M 271; a/e 267, 236, 221, 204, 124
50. példa g 2-acetll-amino-5-klór-4-hidroxi-metil-tiaBol, 0,6 g 4-merkapto-piridin és 1 g kálium-karbonát keverékét 20 ml N,W-dimetil-f «mamidban 8 órán át 110°C-on tartjuk, kevertetés közben, A reakcióéi egyet jeges vízbe öntjük és szívatással sztirjük, A szürletet lil etilá-acetátitetrahldrofurán el eggyel extraháljuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; i^y szilárd anyagot kapunk.
Rzt eszlopkromatográfiárak vetjük alá szilikagélen / ssilikagél 60, 70-230 rnesh, *erek; 75 £ /; o« eluáláet lOsl klereformímetanol eleivel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. 0,90 g 2-acetil-a»ino-4-hldroxi-i»etil-5-/4-pirldil-tio/-ti©zelt kapunk , kit emelés 64,3$· O.p.i 220-222®C / bomlik / m / HíSO-d6, 90 ,'Űiz, ppm /í 2,16 / 3H, · /, 4,40 / 2H, d, J•6Hz /, 5,13 / 1H, t, J-6Hz /, 7,05 / 2H, d, J«6Hz /, 8,30 /28, d, J-6Hz /, 12,43 / 1H, s / Temegspektrum: M+1 282, M 281> a/e 239, 220, 205, 188 • · ♦ ··♦· • ·>
51. példa
3,0 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-5-/4-piridil-tio/-tiazolt 8 ml cc. sósav és 100 ml etanol ele— gyében 2,5 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékot acetonnal dörzsöljük el. A csapadékét szűréssel összegyűjtjük, izopropíl-éterrel mossuk és etanoliizopropil-éter elegyből átkristályositjuk. 2,5 g 2-amino-4-hidroxi-metil-5-/4-piridil-tio/-tiazol-dihidro-kloridot kapunk, kitermelés 75,3%.
O.p.: 231-237°C / bomlik /
IR / nujol /: 3350, 2300, 1610, 1560 cm1 kW / DMSO-d6, 90 MHz, ppm /: 4,30-4,55 / 3H, m /, 7,80 / 2H, d, J=6Hz /, 8,65 / 2H, d, J=6Hz/,
8,83 / 4H, széles s / Temegspektrum: M 239j m/e 222, 210, 188
52. példa
0,73 g 2-amino-5-/4-piridil-szulfonil/-tiaz©lt kapunk - kitermelés 17,1% - 2-amino-5-/4-piridil-tio/-tiazolból kiindulva és a 31. példában leírtak szerint eljárva.
O.p.: 217°c / bomlik /
IR / nujol /: 3260, 3100, 1620, 1580, 1525 cm 1 NMR / DMSO-άθ, 90 MHz, ppm /: 7,73-7,86 / 3H, m /, 8,20 / 2H, széles s /, 8,55 / 2H, d, J=6Hz/ Tömegspektrum: M+2 243> M+1 242> M+ 241. m/e 2og> ig5
53. példa
4,0 g 2-amino-5-/4-amino-fenil-tio/-tiazolt 40 ml ecetsav • ·· · • ·· ♦ ···· ·* • · · · · · ♦ • · ·* · ·· · «····« · · • · · * »« *«··.·
- 58 és 2,2 g ecetsav-anhidrid elegyében szobahőmérséklete* 4 érán át kevertetünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betörnényitjttk és a maradékot vizes nátrium-hldr©génkarbonát oldattal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és vákuumban szárítjuk; Így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának Tétjük alá szillkagélen / szilikagél 6o, 7O-2JO mesh, Merők; 150 g /; ez eluálást 10:1 kloroformtmetanol eleggyel végezzük. A eélvogyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,lg 2-amino-5-/4-acetil-amíno-feníl-tío/-tiasolt kapunk, kitermelés 44,2%.
O.p.» 240-245®C / bomlik /
IR / nujol /; 3400, 3325, 3200, 1660, 1605, 1595, 1320 cm1 L.'áR / D?áSO-d6, 60 Mhz, ppm /: 2,10 / 3H, s /, 7,26 / 2H, d, J«8Hz /, 7,30 / 1H, s /, 7,50 / 2H, s /, 7,67 / 2H, d, J«8h»/, 10,03 / lh, s /
Tömegspektrum: 266, M 265; m/e 223, 207, 190
54. példa
2,0 g 2-amino-5-/4-metán-szulf©nll-amino-fenll-tio/-tiasolt 100 ml kloroformmal elkeverünk és a keverékhez csepegtetve hozzáadjuk 1,6 g 3-klór-porbenzoesav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5*C-on, jéggel való hűtés és kevertetés közben. Az «legyet 2,5 órán át 5aC-en kevertetjük.
A reakcióelegyet vizes nátríura-hídrogénkurbonát oldattal mossuk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk.
• ·· • · «· ···· ······ · · «· ·· ·· ··*·*·
- 59 és vákuumban szárítjuk. 1,95 £ 2-omíno-5-^4-metán-szülfonil— -amíno-feníl-szulfiníl/-tíazolt kapunk, kitermelés 92,6%· O.p.i 201-203*0 / bomlik /
IH / mijei /1 3320, 3250, 3100, 1615, 1515, 1325, 1220, 1150 -1
031
KW / DMSO-dg, 60 rffit, ppm /: 3,17 / 3H, b 7,43 / 2H, d,
J-8Hz /, 7,67 / 2H, d, J-8Hz /, 7,73 / 1H, · /, 7,83 / 2H, s /,
10,23 / 1H, s /
Tömegspektrum: m/e 301, 222, 190, 146, 124, 100
55· példa
1,76 g 2-acetll-aiaíno-5-klór-tiazel, 1,3 £ 4-hidrexi-tie-fenel ée 2 g kálium-kar Lenét keverékét 30 ml Κ,Κ-dímetll-fomamídban 2,5 órán át kevertetés közben 120*C-on tartjuk. A reakció eledet jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyüjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk· 1,5 g 2-aoetil-aalno-5-/4-hidroxi-fenil-tie/-tiaZ01t kapunk, kitermelés 56,6%.
O.p.s 265-267*0
IR / nujol /: 3300, 3200, 1675, 1600, 1570, 1305, 1260 cm*1 KW / 0'íS0-d6, 200 MHz, ppm /i 2,14 / 3H, s /, 6,75 / 2H, d, J-9Hz /, 7,20 / 2E, d, J«9Hz /, 7,63 / 1H, s /, 9,69 / 1H, s /, 12,28 / 1H, s /
Tömegspektrum: l^1 267, M 266} m/e 224, 191, 182, 165, 137
56. példa
1,5 g 2-acetil-amín©-5-/4-hldroxi-fenil-tio/-tia»olt 040 ml etanol és 6 ml vizes 6h sósav elegyében kevertetés közben 4,5 • 9 • ·« • ·· • · 9
- 6ο órán át vieszafűlyetó hűtő alatt forralunk. A reakcióéiegy®t csökkentett nyomáson betöuúnyit jük és a maradékot vízben alájuk. Az oldat pk-ját jéggel való hűtés közben vizes nátrlws-hidroxid oldat alkalmazásával 10-re állítjuk be. A csapadékét szűréssel összorylijtjük és 3:1 etanoltviz elegybél átkrlstályesitjuk. 1,05 g 2-amino-5-/4-hldrexl-fenll-tlo/-tifizelt kapunk, kitermelés 84,0·*.
O.p.: 187-188°C
IR / nujol /i 3450, 3350, 3200, 1625, 1600, 1500, 1320, 1245 cm”1
NMR / DMSO-d^, 200 Bb, ppa /« 6,74 / 2H, d, J*9H« /, 7,08 /2H, d, J.9Hz /, 7,13 / 1H, 8 /, 7,3* / 2H, s /, 9,58 / 1H, 8 /
Tömegspektrumi M+i 225, * 2241 m/e 192, 182, 165, 137
57. példa
1,76 £ 2-acetil-nmino-5-klór-tiazol, 1,5 g 4-metoxi-tlofοποί és 2,0 g kélium-kr.rbonét keverékét 30 ml !,,N-dimetil-fórásaiéban 3,5 órán át 120eC-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcl©elegyet jeges vízbe öntjük és s csapadékot szűréssel össszegyűjtjűk; Így szilárd anyagot kopunk. Ezt etanolból átkristályosltjuk. 2,2 g 2-acetil-amlne-5-/4-met©xi-fenll-tle/-tlazelt kapunk, kitermelés 78,6%.
O.p,: 190-191®C
I* / nujol /1 3175, 1695, 1565, 1490, 1295, 1250 ο®-1
NMR / mSO-dg, 20* FBz, ppm fi 2,14 / 3H, 8 /, 3,74 / 3H, ·
6,93 / 2M, d. J-9Hz /, 7,25 / 2H, d, J-9Hz /, 7,68 / 1H, s /, 12,31 / 1H, / *··· ··♦· ·· · • ······ ο · ·· · · · · ······ · · ·· ·· ·· ·♦····
-61Tömegspektrum: 10*Χ 281, ?! 280; m/e 2.38, 205, 196, 151
58. példa
1,7 g 2-acetil-amino-5-/4-met©xi-fenil-tio/-tiazolt 40 »1 etanol és 6N vizes sósav keverékében 4 órán át visszafolyató hüt5 alatt forralunk, kovertetés közben. A reakcióélegyet ősikként ett nyomáson betöményitjűk és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat ρΠ-ját hütás közben vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával 10-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és etanolból átkrlstályositjuk. 1,25 g 2-amino-5-/4-metoxi-fenil-tiö/-tiaz©lt kapunk, kitermelés 86,8%.
O.p.: 119-120eC
TR / nujol /: 3400, 3275, 3100, 1635, 1595, 1520, 1460, 1240 cm”1
FMR / TWSO-d6, 200 MHz, ppm /: 3.73 / 3H, s /, 6,91 / 2H, 4, J-9Hz /, 7,17 / 1H, /, 7,21 / 2H, d, J-9Hz /, 7,39 / 2H, s / fömegspektrum: Ti*1 239, M 238; m/e 206, 196, 151
59. példa
1,76 g 2-acetil-aiaino-5-klór-tiazol, 1,3 g 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadlas©l é&2,0 g kálium-karhonát keverékét 40 ml L,Z-dimetil-formamidban 4 árán át kevertetés közben 120*C-en tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitjűk és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk; Így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromategráfiának vetjük alá szilika···· ·♦·· ·· « ···» • *···«· • ♦ ·· ο ·*· ·····♦ · » ·· ·· ·· ·»···· — 62 — élen / szilikngál 60,. 70—230 mesh, ''erek, 150 g /i áz eluáláat 10 »1 kloroform:metanol eleggyol végezeük. A cílvegyilletet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betbményitjük. 1,65 g 2-acetil-amin©-5-^2-metil-l,3,4-tíadiazol-5-il-ti©/-tiazolt kapunk, kitermelés 6u,7%.
O.p.: 242-244®C
IR / nujol /: 3250, 1695, 1550, 1300 cm1 ϊ.:Ο / DrSO-d6, 200 iiz, ppm /» 2,19 / 3H, s /, 2,63 / 3H, · 7,95 / 10, s /, 12,58 / 1H, s / Tömégspéktrum» i!+1 273, k 272; m/e 230, 188, 155, 131 60· példa
3,3 g 2-acetll-amln©-5-/2-metíl-l,3,4-tiadiűZ©l-5-il-tio/tieRolt 70 ml etonol, 50 »1 tetrahidrofurán és 200 ml 6N vizes sósav előnyében 6,5 órán át kevertetée közben vleszafelyató hűtő alatt forralunk. A reakcióéiegyet csökkentett nyomáson botöraényitjük és b maradékot vízben oldjuk. Az oldat pll-ját vizes nátrium-hidroíjárikarbonát oldat felhasználásával 8,5-re állítjuk bo és 1»1 tetrahidrefurán: etil-acetát elegg^el extraháljuk·
A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnózium-szulfát fölött szárítjuk· A szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljukj így szilárd anyagot kapunk· I'zt 00zlopkrematográfiának vetjük alá szílíkagólen / szilikagól 60, 70-230 mesh, merek, 150 g /; az eluálást 10íl kloröformimetunol eleggyel végezzük. A célvcgyületet tartalmazó frakciókét egyesítjük éa csökkentett nyomáson betöményitjük· 0,85 ü 2-amino-5-/2-metil-l,3,4-tÍ0diazol-5-il-tía/-tiazolt Kapunk, kitermelés 58,2·/· O.p.s 203-205®« / bomlik /
IR / nujel /1 3450, 3300, 3100, 1640, 1520, 1485, 1220 cm*1 RMR / DMS0-d6, 200 MHz, ppm /1 2,63 / 3H, s /, 7,42 / 1H, a /, 7,75 /21, s /
Tömegspektrumt M*1 231, ?M 230» a/e 188, 154, 131, 113
61, példa
1,76 g 2-acotil-amine-5-klór-tiazol, 1,2 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrasol és 2 g kálium-karbonát keverékét 40 ml N,S-dimetíl-formamidbaa 3 órán át kevertotés késben 130*C-on tartjuk· A reakcióélegyet csökkentett nyomáson betömónyitjük és a maradékot vissol dörzsöljük el· A csapadékot szűréssel össszegyUjtjUk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk| így szilárd anyagot kapunk·
Est oozlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen / szíIlka gél 60, 70-230 mesh. Merek} 150 g /1 as eluálást lOil kloroform ímetanéi oleggyel végessük. A célvegyületet tartalmasé frakciókat egyesitjük és csökkentett nyomásén betömónyitjük· 2,1 g 2-acetil-amino-5-/l-metil-lH-tetrasol-5-il-tlo/-tiasolt kapunk, kitermelés 82,0%.
O.p.i 208-210*0
IR / nujel /1 3450, 3250, 3150, 1690, 1665, 1550, 1295, 1225 cm”1
RMR / MBM*, 200 MHz, ppm /1 2,17 / 3H, · /, 4,11 / 3H, * /, 7,89 / 1H, s /, 12,51 / 1H, / Tömegspektrumt M*1 257, M 256} m/o 214, 173, 159, 131
62· példa
2,0 g 2-acetil-aaine-5~/l-taetil-lH-tetrazol-5-il-tio/-tiazolt 20 ml etanol éz $ ml vizes 6h sósav elegyében 4 Órán át kevertotés közben vlsssaColyató hütó alatt forralunk· A rönk»··· ·*·· ·♦ 9··♦· • ··*··· • · ·· ···· ······· · ·· ·· ·· ··« ··♦ clóelegyet csökkentett nyomásén betöményitjük és a maradék pH-ját jéggel veié hűtés közben vizes nátrium-hifrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8-ra állítjuk be· A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, viszel mossuk és a szilárd anyagot standból átkristályositjuk. 0,81 g 2-amino-5-/l-metil-lH-t®trazol-5-il-tio/-tiazolt kapunk, kitermelés 48,5%.
O.p.i 186-188*0 / bomlik /
IR / nujel /> 3400, 3250, 3150, 1612, 1510, 1490, 1215 om*1 NMR / DMS0-d6, 200 MHz, ppm /» 4,u3 / 3H, S /, 7,38 / 1H, S /, 7,63 / 2H, e /
Tömogspektrum: M+1 215, M 214; m/e 131, 89, 83
63. példa
2,2 g 2-amlno-5-brám-tiasol-hldroklorid, 2,2 g 4-amlno-2-merkapte-pirimidln és 6,5 g kálium-karbonát keverékét 100 ml Κ,Κ-dimetil-fonsamidban 2,5 érán át kevertetés közben 90*C-on tartjuk. A reakoiéelegyot csökkentett nyomáson betömény!tjük és a maradékhoz viset adunk. Az oldatot 1:1 t etrahidrofurámotil-acotát eleggyel extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött ssáritjuk.Az oldószert csökkentett nyomáson betömény1tjük; Így szilárd anyagot kapunk.
Bet a szilárd terméket osslopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen / szilikagél 60, 70-230 mesh, Merek; 250 g /; ai oluálást 10:1 klorofom:metanol oleggyel végezzük. A célvegyilletet tartalmaz© frakciókat egyesitjük és csökkentett nyomáson betöményitjük; így szilárd anyaghoz jutunk. Bet etanollal dörzsöljük el. így 1,25 g 2-amino-5-/4-amino-pirimidin-2-il-tio/-tiazolt kapunk, kitermelés 55,6%.
···« ·«·· ·· e ”” • ··*··· • · ·· «··· »····· · · ·« «· ·* ··· ···
Ο.ρ.» 185-187*6 / bemlik /
I» / mijei /» 3450, 3300, 3175» 3100, 1645, 1630, 1580, 1545, 1340 cm’1
KMR / CMSO-óg, 200 MH1, ppm /i 6,16 / 1H, 4, Ml /, 6,99 / 2H, ·/, 7,07 / 1H, ·/, 7,32 / 2H, s /, 7,86 / 1H, d, J*6Hs/ Tömegepektrimt M*1 226, M 2251 m/e 183, 139
64· példa
1,15 g 2-amlne-5-bróm-4-metil·tiascl-hidreklerid, 0,6 g 2· -merkapte-plrimidin és 1,7 g kóliwe-karbenót keverékét 20 ml R,M*dimetil-fermamidban 3,5 órán át kevertetée kömben 90*C-am tartjuk· A reekeióelegyet jege· visbe öntjük. A keveréket lil tetrabidrefuróntetil-aeetót alaggyal extrábóljuk, telített vls·· nótrium-klerid eldattal mécsük és magnésíum-ssulfát fölött esáritjuk. Aa eldóbsert csökkentett nyemósen ledeestiUÓljuk, igy •silórd anyagét kapunk.
Sst caslepkremategrófiónak vetjük aló ssílíkagélen / ««inkától 60, 670-230 meeh, Merek} 100 g /» aa eluáláet lOil kiere fermimetanel eleggyel vógessttk. A oólvegyületet tartelnasó frakciókat egyesítjük és esökkentett nyernéaen betöményltjük. 0,65 < 2-amine-4-metil-5-/2-pirimidinil-tie/-tiaselt kapunk, kitermelés 58,06.
O.p.» 165-170*6
IR / mijei /i 3300, 3175, 1630, 1555, 1490, 1320 cm”1
KMR / DMSO-óg, 200 MHz, ppm /» 2,10 / 3M, · /, 7,24-7,33 / 1H, /, 7,33 / 2H, a /, 8,64 / 28, d, J-5M· /
Tömsgapsktrumi M*1 225, M 224j m/e 209, 191, 182, 166, 145
65. példa
4,5 g 2-smino-5-brém-4-miotíl-tiasol-hidroklorid, 2,3 g 2-merkapto-piridin Áe 7,0 g kálium-karbénát keverékét 100 ml N,H-áimetil-formamidban 3 érán át kovertotés késben 90*C-on tartjuk· Λ reakcióéiegyet csökkentett nyomáson betérné,nyitjuk és a kapett maradákhos vizet adunk. A keveréket tetrahidrefUrántetil-acetát eleggyol extraháljuk, telített vizes nátrium-klerid eldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk· Az eldóssert csökkentett nyomáson ledeeztilláljukj így szilárd anyagét kapunk·
A szilárd terméket osslopkromatográfiának vetjük alá ssilikagéften / szilikagél 60, 70-230 mesh, Mereki 300 g / és 10«1 klerefermsmetánéi eleggyel eluáljuk· A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyemásen betöményitjük| így olajat kapunk· As olajat Ismét oszlopkromatográfiának vetjük alá ssilikagélen / ssilikagél 60, 70-230 mesh, Merek} 200 g /} az eluálást 5«1 dikiér-metán»eceten eleggyel végossük. A célvegyületet tartalmasé frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson botéményítjük· 2,1 g 2-amino-4-metil-5-/2-piridil-tio/-tíazolt kapunk, kitermelés 47,9%·
KMR / DMSO-dg, 200 MHz, ppm /« 2,13 / 3H, s /, 6,97 / 1H, m /,
7,15 / 1H, m /, 7,28 / 2H, s /, 7,28 / 2H, s /, 7,65 /1H, a /,
8,40 / 1H, n / Tömegopektrumt M*1 224, M 223l m/e 208, 190, 181, 145, Hl 66· példa
1,7 g 2-amino-4-metil-5-/2-piridil-tie/-tiasol és 1,8 g 3-klér-psrbensoosav keverékét 20 ml kloroform és 50 ml diklór- ···· ··♦♦ ·· Ο ··’· • ·*··*· • · » ··* ······ · * ·· ·· ·· ,·« «··
- 67 -metán elegyében 3,5 órán át 5eC-en kevertotjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidregénkarbonát oldattal mossuk éa magnézium-szulfát fölött szárítjuk· Az oldásáért csökkentett nyelésen ledesztilláljuk, Így ssilárd anyagét kapunk,
A ssilárd terméket esslopkromatográfiának vetjUk alá ssilikagélen / ssilikagél 60, 70-230 mosh, Merek} 100 g /} as eluálást 10:1 kloroformmetanol eleggyel végossük, A cdlvogyUlmtot tartalmasé frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. 0,95 g 2-amino-4-metll-5-/2-piridll-8zulflnil/-tiasolt kapunk, kitermelés 52,2#· 0,p·: 190-193*0 / bomlik /
NMR / DMSO-dg, 200 MHz, ppm /: 2,38 / 3H, a /, 7,50-7,5« / 1H, /, 7,70 / 2H, a /, 7,96 / 1H, d, J-8ÍÍZ /, 8,07-8,16 / 1H, m /, 8,6-8,63 / 1H, m / Tömegspoktrumi M*1 240, M 239} m/e 223, 191, 161, 129, 111 67, példa
1,9 g 2-acotil-amlne-5-brém-tiasol, 0,9 g 2-merkapto-imidasol és 1,5 g kálium-karbonát keverékét 30 ml N,M-dimetil-formamidban 2,5 órán át 90*C-on tartjuk, kevertetés késben, A reakcióéi egyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékot metanollal extraháljuk· Az oldásáért ledesztilláljuk, csökkentett nyomásán} így szilárd anyagot kapunk,
A ssilárd terméket osslopkromatográfiának vetjük alá ssilikagélon / szilikagél 60, 70-230 mesh, Merek} 150 g /} as oluálást 10:1 kloroformmetanol eleggyel végezzük, A oélvegyülotet tartalmasé frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményitjük, 1,8 g 2-acetil-amino-5-/2-imidazolil-tio/-tia:«··· ο
.... ...t .... .
• · ·· · «·· ······ · · «· ·· ·* ··· ··« — 6β — zolt kopunk, kitermelés 87,4%.
0,ρ·: 230-235*0 / bomlik /
IR / nujel /: 3150, 3100, 1710, 1550, 1290 cm*1
EMR / DMSO-dg, 200 MHz, ppa /t 2,1 / 3t, · /, 6,80 / 1H, e /, 7,08 / 2K, s /, 7,6 / 1H, a /,
12,3 / 1H, s / Tömogipektrum: M*1 241, M 240; m/o 198, 156, 100
68, példa
1,8 g 2-acetil-amino-5-/2-iaddazolil-tio/-tiazolt 10 ml cc· •óaav és 50 ml otanol elegyóbon 5 órán át visozafolyató köti alatt forralunk, kevortetés közben· A reakclóologyet osökkentett nyomáson betöményltjUk és a maradékot vízben oldjuk· A* oldat pH—Ját hűtés kösbon nátrium-hldrogénkarbonát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be· A csapadékot szUréooel összegyűjtjük· viszel mossuk és vákuumban szárítjuk; 0,35 g 2-amino-5-'2-imidazolil-tlo/-tiazolt kapunk* A szűrletot 1:1 tetrahidrofurán:* etil-acotát eleggyel oxtraháljuk, telített vizes nátrium-klorld oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk· Az oldószert csökkentett nyomáson ledosztilldljuk; így szilárd anyagot kapunk·
A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá aslli* kagélen / szilikagól 60, 70-230 mesh, kerek; 100 g / és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk· A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményitjük· 0,55 g 2-amino-5-/2-Ímidasolll-tio/-tiazolt kapunk· A 2-amino-5-/2-imidazolil-tio/-tiazol összmennyiségo 0,90 g / kitermelés 60,4% /.
O.pu 209-211*0 / bomlik / • · οο · ··· ·«···· · · ♦ · ve ·· »·· oee
I* / nujol /: 3450, 3300, 1630, 1520, 1315 «Γ1 NO / DMSO-dg, 200 MHz, ppm /: 7,05 / 2H, e /, 7,15 / 1H, 8 /, 7,36 / 2H, / Tömogspektrum: M*1 199, M 198j m/e 156, 139, 100
69· példa
1,8 g 2-aaotll-anlno-5~brém-tlasol, 1,3 g 3-hldroxl-2-morkapto-plrldin éa 2,0 g kállun-karbonát keverékét 40 ni I,M-dlnotll-fomamldban 3,5 érén át 90*C-on kevertetjük· A reakelé» elegyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a naradékot víz* zol dörzsöljük el· A keveréket 1:1 totrahidrofurán:otll*aeetdt •léggyel extrákéijuk, telített vizes nátrlun-kiiorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk· Az oldószert csők kentott nyomáson lodosstllláljuki Így szilárd anyagot kapunk· ízt osslepkronatográfiának vetjük alá ssllikagélen / osilikagél 60, 70-230 nosh. Morcki 150 g /1 az oluálást 10:1 klorofom «metanol eleggyel végezzük; A célvogyülotot tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyonáson betömény!tjük· 2,4 g 2acotll-anlno-5-/3*hidroxl-plridln-2-ll-tlo/-tlasolt kapunk, kitermelés 89,9%·
O.p.: 236-238*0 / bomlik /
I* / nujol /« 3175, 1690, 1565, 1300 cm”1 mm / DMSO-dg, 200 MHz, ppm /: 2,16 / 3H, * /, 7,02-7,17 / M, n /, 7,58 / 1H, s /, 7,83 / 1H, d, J-6HZ /, 10,7© / 1H, β /,
12,30 / 1H, s /
Tömegspektrum: M+1 268, M 267| n/o 225, 183, 127
70· példa
2-g acetll-anlno-5-/3-hldroxl-plrldin-2-ll-tlo/-tlazolt 40 ml «tanéi, 20 ml tetrahidrefurán és 13 ml visos 6H sósav «legyében 5 érán át kevertetés késben viassafelyaté hütó alatt forralunk· A reakcióéiegyet csökkentett nyomásén betéményitjük és a maradékot vízben oldjuk. As oldat pH-ját vizes nátríum-hldregénkarbénát oldattal 8,5-re állítjuk be és 1:1 tetrahidrefurán:etil-ecetét eleggyel eluáljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-ssuliét féléit ssáritjuk. As oldószert csökkentett nyomásén betöaányitjUk. 1,15 g 2-amino-5-/3-hidroxi-plridin-2-il-tie/-tiazolt kapunk, kitermelés 68,9%·
O.p.i 128-130*0
IR / nujel /: 3500, 3400, 3300, 1640, 1570, 1520, 1500, 1330, 1200 cm1
HMR / DMSO-d^, 200 MHz, ppm /: 6,97-7,11 / 3H, m /, 7,29 / 2É, • /, 7,82 / 1H, d, J-6Hz /,
10,57 / 1H, s /
Tömegspektrum: M*1 226, M 225| m/e 183, 139, 100
71. példa
4,6 g 2-anine-5-/3~hidroxi-piridln-2-il-tio/-tiazolhoz 100 ml klereform, 200 ml diklór-metán és 50 ml B,Η-dímetll-felmarni d elegyében csepegtetve hossáadjuk 4,3 g 3-klér-perbenseeeav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát 5*C-on, kevertetés közben. As elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük· A reakoléelegyet híg vizes sósavval extraháljuk és a vdses réteget etil-acetáttal mossuk. A vises réteg pH-ját nátrium-hidrogónkarbenáttal 5,7-re állítjuk be és 1:1 totrahidrefurán:etilacetát oleggyel extraháljuk·
Α szerves rétegeit ölitett vlzoe nátrlum-klerld oldattal moaauk és magadsium-ezulfét fölött «Bérltjük. Az oldóssert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; Így szilárd anyagét kapunk. Szt eeslepkremategráfiának vetjük áld szilikbgélea / esllikagél 60, 70-230 mesh, Merők) 250 g /: az eluálást lOil kleroformsasetanol eleggyol végezzük. A cólvegyületet tartalmazó frakciókat egyesitjük és csökkentett nyomáson betörnényitjuk. 0,€5 g 2-amlno-5-/3-hidroxi-pirldin-2-il-e»ulfinil/-tiaaolt kapunk, kitermelés 12,2%.
O.p.i 155-158*0 / bomlik /
IR /nujol /» 3300, 3150, 1620, 1565, 1515, 1300 cm1
RMR / WS0-d6, 200 MHz, ppm /»7,29-7,40 / 2H, m /, 7,59 / 1H, /, 7,75 / 211, s /, 8,15 / 1H, széléé s /
Tömegspektrumi m/e 225, 220, 205
72. példa g 2-aoetll-amlno-5*brdm-tlazol, l g 3-merkapto-pirldln-hidroklorld és 1,5 g kálium-karbonát keverékét 10 ml 8,K-dimetil-formamidban 4,5 árán át 90*C-on kevortotjük. A roakoldelogyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel Össsogyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,9 g 2-acetil-amine-5-/3-piridil-tio/-tiazolt kapunk, kitermelés 81,8$.
O.p.i 203-205*0 / bomlik /
IR / nujol /» 3170, 1700, 1570, 1300 cm1
RMR / DKSO-d6, 200 MRZrf ppm /» 2,16 / 3H, s /, 7,33-7,39 / 1H, e /, 7,60 / líi, d, J-8HZ /, 7.81 / 1H, s /, 8,42-8,54 / 2H, m /, 12,45 / 1H, s / ·*·· ···· »· · ···· · · · · · · • · · · ···· «····· · · • · · · ·· ··.···
- 72 Tömegspoktrum: M+1 2$2, M 251,» m/o 209, 176, 167, 111 73· pélte
8,5 g 2-acetll-amlno-5-/3-pirídil-tlo/-tiazolt 160 ml éténél, 50 ml tetrahldrofurán és 100 ml 6K vizes sósav elegyében 4 órán át kevertotés késben vlsszafolyatá hUté alatt farmiunk· A reakcióéiegyet csökkentett nyomáson betöményttjük és a mamáéket vízben áldjuk. Az oldat pH-jót vizes ná.trium-hidrogé nkarbenát oldattal 8,5-re állítjuk be. A csapadékot osfbrésol összogyüjtjük, viszel mossuk és vákuumban szárítjuk* 5,6 g
2- amino-5-/3-pirldil-tio/-tiazolt kapunk, kitermelés 78,9%. O.p.i 140-142*0
IR / nujol /i 3400, 3300, 3125, 1630, 1530, 1490 cm*1
NMR / BBSO-d^, 200 MHz, ppm h 7,30 / 1H, s /, 7,32-7,39 / 1H, m /, 7,55 / 2H, s /, 7,57-7,61 / 1H, m /, 8,40 / 2H, d, J»7Hs/ Tömegspoktrum: M*1 210, ? 209» m/o 167, 122, 99
74. példa
3*0 g 2-aalno-5-/3-pirldll-tio/-tlasolhoz 100 ml dlkiér-metán és 100 ml kloroform olegyóben csepegtetve hozzáadjuk 3,4 8
3- klór-porbensoesav 50 ml diklér-metánnal elkéss!tett oldatát 5*C-on, kevertotés késben. As elegyot 3 órán át 5*C-on kevortetjttk. A reakoióelegyet vlses nátríum-hldrogónkarbonát oldattal mossuk és a vlses réteget tetrahidrofurán-etllacetát elegy gyei / lil / extraháljuk, telített vizes nátrium-kiőrid oldattal mossuk és magnósium-ssulfát fölött szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etanolból kristályesitjük. 1,2 g 2-amino-5-/3-pirldil-73-szulfinil/-tisseit kapunk, kit emelés 37,2%·
Ο.ρ,ι 178-179*0
IR / nujel /1 3300, 3150, 1630, 1580, 1520, 1485, 1325, 1220 „m-l cm
EKR / DMSO-d*, 20w MHz, ppa /: 7,58-7,70 / 1H, a /, 7,80 / 1H, s /, 8,00 / 2H, s /, 7,98-8,05 / 1H, a /, 8,72 / 2Η» széles s/ Töaegspoktrumi M*1 226, Sí 2251 m/e 209, 177, 147
75· példa
1,6 g 2-aainc-5-/3-piridil-szulfinil/-tiasolt és 1,8 g 3-klér-perbenzoesavat 150 al klorofom, 50 al diklár-aetán és 5 al H,W-diaetil-fomamld elogyóben szobahéaérsékleten 3 érén át kevertetünk. A reakcióéiegyet hig sósavval extraháljuk de otil-acetáttal mossuk· A vizes réteg pH-ját nátriua-hidrogónkarbenát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be és az elegyet lil tót rahidrofurántetil-aoetát sleggyol extraháljuk·
A szerves réteget vízzel aessuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk· Az oldószert csökkentett nyomáson ledesstilláljuh és a maradékot etanollal dörzsöljük el· 0,30 g 2-aaino-5-^3->lrldil-ssulfenil/-tiazolt kapunk, kitérmeiéa 17,5%.
O.p.i 218-220*0 / bomlik /
IR / nujel /1 3420, 3300, 1650, 1520, 1310 ez*1
KMR / DMSO~í6, 20* MHz, ppm /1 7,63-7,70 / 1H, a /, 7,78 / 1H, s /, 8,20 / 2H, s /, 8,27 / 1H, d, J-8HZ /, 8,85 / 1H, d, J-4Η» /, 9,06 / 1H, z /
TVaegspektnai 1É*1 242, M 2411 m/e 177, 135, 99
76, példa ···
2.2 g 2-acotil-SJaino-5-bróm-tiasol, 1,9 g 2-merkapto-5-trifluor-metil-piridin és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 40 ml
N. H-dimetil-fermamidban 4,5 órán át kevertetés közben 90*C-en tartjuk· A reakcióéiegyet csökkentett nyomásén betoményitjük és a maradékot viszel eldörzeöljük. A csapadékot szűréssel össszegyüjtjük, vízzel mossuk ée vákuumban szárítjuk· 3,2 g 2-acetil-amine-5-/5-trifluor-metil-piridin-2-il-tie/-tiasolt kapunk, kitermelés 100%·
O. p.z 165-170*0 / bomlik /
IR / nujol /: 3175, 1695, 1640, 1600, 1565, 1330 cm*1 m / mso-d6, 200 MHz, ppm h 2,19 / 3H, s /, 7,21 / III, d, J «12Hz /, 7,83 / 1H, s /, 8,04-8,15 / 1H, m /, 8,18 / 1H, széles s /, 12,53 / Ifi, s /
Tömegspektrum! M*1 321, M 320, M 219; m/e 277, 235, 191
77. példa
3.2 g 2-acotil-amine-5-/5-trtfluor-metil-piridin-2-il-tie/-tiazolt 60 ml etanol, 30 ml tetrahidrofurán és 10 ml 6K vizes sósav elegyébon 3 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtó alatt forralunk· A reakcióélegyet csökkentett nyomáson betöményitjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidr©génkarbernit oldat alkalmazásával 8,5-re állítjuk be , 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; Így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá zzilikagélen / szilikagél 60, 70-230 mesh, Merek; 150 g /; az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük· A oélvegyUlotet tartalmazó frakciókat egyesitjük és csökkentett nyomáson ···· 4··· ·*
botöményitjüki 2,1 g 2-amÍno-5-/5-trifluor-metil-plridin-2-il-tio/-tiazolt kapunk, kitermelés 75,8%·
Ο·ρ·ι 135-138®C
IR / nujol /: 3400, 3300, 3100, 1640, 1600, 1560, 1520, 1330 -1
GB
NMR / DMSO-dg, 200 MHz, ppm /» 7,26 / 1H, d, J-ÖHz /, 7,33 / 1H, s /, 7,66 / 2H, s /, 7,81 / 1H, d, J-8Hz /, 8,80 / 1H, a / TÖmegspoktrumi M*1 278, M 277i m/e 235, 191, 146, 131
78. példa
0,6 g 2-amlno-5-/5-trifluer-metil-plridin-2-il-tio/-tiasolt 20 ml diklér-metánban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 0,6 g 3-klór-perbenzoesavat 5®C-on, kevertetés közben. Az ©legyet 3 órán át 5®C-on kevertetjük. A reakoiéelogyet vizes nátrium-hidregénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk·
Az oldószert csökkentett nyomásén ledeastilláljukj így ssllárd anyagét kapunk· Bet oszlopkromategráfiának vetjük alá osilikagélen / szilikagél 60, 70-230 mesh, Merek» 30 g /» as eluálást 10:1 kloroformimetanol eleggyol végezzük· A oélvogsülotet tartalmazó frakciókat egyesitjük és csökkentett nyomáson betöményltjük. 0,52 g 2-amino-5-/5-trifluor-metil-piridin-2-il-szulfinil/-tiasolt kapunk, kitermelés 81,9%.
Ο.,.ι 144-145*0
NMR/ DHS0-46, 200 MHz, ppm /i 7,82 / 1H, s /, 7,92 / 2H, s /,
8,21 / 1H, d, J«8Hs /, 8,56 / 1H, d, J-8Hz /, 9,08 / 1H,S/ lömegspektrumt M 293| m/e 277, 245, 226, 179, 147
- 76 79 · példa
2.2 g 2-acetll-amino-5-brém-tlazol. 1.3 g 4-amino-2-morkapto-pirimidin és 2.0 g kálium-karbonát keverékét 5ö «1 I.I-di* motil-formamidban 2 érán át kovertetés közben 90*C-on tartjuk. A reakoióolegyet csökkentett nyomáson betömónyitjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel Összegyűjtjük. viszel mossuk és vákuumban szárítjuk5 így szilárd aanyagot kapunk.
Ezt a szilárd terméket oszlopkromatcgráfiának vetjük alá szilikagélen / szilikagél 60. 70-230 mech, Merek1 200 g / és lOil kloroform»metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyülotot tartalmasé frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betömény! tjük. 1,3 g 2-acetil-amino-5-/4-amin©-pirimidin-2-il-tio/-tiasolt kapunk, kitermelés 48.7%.
O*p.t 255-258*0 / bomlik /
IR / nujol /» 3400. 3350. 3200. 1692, 1650. 1585. 1325. 1300 cm’1
KMR / DMfíO-d6, 200 kHz, ppm /» 2,16 / 3K, a /, 6,17 / 1H, d, J.6KS /, 7,02 / 2H, s /, 7.59 / 1H, s /, 7,85 / 1H, d, J-6Hz/,
12,31 / 1H, s /
Tömegspektnan» 26β, M 267j m/e 225, 205, 163
80. példa
2-acetil-amino-5-brém-tiazolbél kiindulva és a 67. példa szerint eljárva 0,35 g 2-aeotil-amino-5-/4-hidroxi-pirimldÍn-2-il-tio/-tiasolt kapunk, kitermelés 28.8$.
Itt / nuj.l /, 3150, 1665, 1545, 1535, 1300, 1275, 1230 <m-l
-77 ΝΜΒ / DMSO-dg, 20* MHs, ppm /t 2,18 / 3H, s /, 6,25 / 1M, 4, J. 6Hz /, 7,70 / 1H, z /, 7,93 / 1H, d, J-6Hz /, 12,0-12,6 / 2H, a /
TÖmegspektrumi 269, x 268) a/· 259, 197, 135 81· példa
3,7 g 2-aoetll-amlno-5-/4-hidroxi-pirlmidln-2-il-tio/-tiasolt 100 al ·tanai, 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml 61 viza· sósav elegyében 6,5 órán ét kevertotés közben vlsszafolyaté hűti alatt forralunk· A reakeióolegyet csökkentett nyoaáson be— töményitjűk és a maradékét vízben oldjuk· Az oldat pH-jót vizez ndtrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,5-re állítjuk be· A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizzel aszónk Óo vákuumban szárijuk) így szilárd anyagot kapunk·
A szilárd terméket osslopkromategréfiának vetjük alá ssilikagélen / ssilikagél 60, 70-230 mesh, Merek) 250 g /) as almáidat lOtl klorofermtmetanol eloggyol végezzük, A oélvogyülo* tét tartalmazó frakeiékat egyesítjük és csökkentett nyomósom betömónyitjük. 0,45 g 2-amino-5-/4-hidrexi-pirimidin-2-il-tio/-tl&solt kapunk, kitermelés 14,56·
Ο.ρ,ι 210-220*0 / bomlik /
IR / nujel /1 3450, 3350, 3X25, 1675, 1510, 1230 om*1 KMR / DHSO-d^, 200 MHs, ppm /1 5,45 / 1H, d, J-7Hz /, 7,30-
7,40 / 3H, m /, 7,64 / 1B, m / Tömegspektrumt m/o 220, 205, 132, 112
82· példa
A 67. példa szerint eljárva és 2-acotll-amino-5-brém-tÍasolbél kiindulva 2,89 g 2-aoetil-amine-5-/4-metil-pÍrlmidl»-2-il-tio/-tiasolt kapunk, kitermelés 48,06.
• ···
- 78 Ο.ρ.ι 210*C / bomlik /
IH / nujol /1 3170, 1720, 1695, 1575, 1555, 1335 om*1 OR / DMSO-dg, 200 öli*, ppa /i 2,19 / 3h, /, 2,39 / 3B, /,
7,16 / 1H, d, J.5HZ /, 7,70 / 1H, a /, 8,46 / 1H, d, J»5Hs/, 12,38 / 1B, s /
We«®P«ktrumi lí*2 268, lí*1 267, U 266j m/e 224, 182, 165
83, példa
Az 58» példában leírtak ezerint 2-aoetil-amino-5-/4-metil-pirimidin-2-il-ticí/-tiazelbél kiindulva 0,40 g 2-amino-5-/4-motil-pirlmidin*2-il-tio/-tiazolt kapunk, kitermelés 16,4%, O.p.i 158-159*0
IR / nujol /: 3430, 3280, 3100, 1620, 1565, 1520, 1490, 133O> 1210 em*1
HMR / DMSO-d*, 200 2Hz, ppm /: 2,39 / 3H, /, 7,14 / 1B, d, J· 5Hz /, 7,15 / 1H, s /, 7,43 / 2Ht e /, 8,47 / 1H, d, J-5H» /
Tömegspektrum* M*2 226, lí*1 225, M 224} m/e 182, 138 klemzési eredmények: a képletre számított» 0 42,84 H 3,59 N 24,99% talált i C 42,81 H 3,50 M 24,86%
84, példa
1,0 g 2-BTaino-5-/2-piriiBÍdinil-tio/-tlazelt 20 ml plridim* bon oldunk és az oldathoz csepegtetve 0,8 ml metán-ssulfonil* -kloridot adunk !5*C-cn, kevertetés közben. Az elegyet szobáké* mérsékleten 24 órán át kevertetjttk, A reakoióolegyet osökkontett nyomáson betöményitjlík és az így kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet ltl totrahidrofurámotll-aeotát oleggyol on\ ···· ♦··* -ο ο- · oooe • ·»···· • · ·· · ··· ·····* · · ·« ·· ·· ··· ···
- 79 traháljuk, telített visea nátrium-klorld oldattal moaauk éa magnésium-esulfát fölött aaáritjuk.
is oldatot csökkentett nyomáson botömányitjOk; így aailárd anyagot kapunk· Est 50%-oa otanolból átkriatályoaitjük. 0,60 < 2-metán-8«ulfenil-a2iino-5-/2-pirimidlnil-tie/-tia»olt Kapunk, kitormeléa 43,0%.
O.p.i 200°C / bomlik /
ÍR / nujol /t 3120, 1585, 1545, 1440, 1305, 1140 am~X EiB / DMSO-dp 200 MHa, ppm /: 2,98 / 3H, s /, 7,35 / 1H, t, dJ-7Hs /, 7,76 / 18, a /, 8,71 / 2H, d, J«7Hs /, 12,89 / 18, asélea s /
Tömegspoktruni tó*2 290, M*1 289, 8 288; m/e 209, 168 Elemtéei eredmény oki a OgligM^OgS^ képletre stómltotti C 33,32 B 2,80 W 19,43% talált i C 33,04 H 2,78 » 19,06%
85. példa
A 66. példa 8aérint eljárva 2-smino-5-/2-pirlmidinll-tlé/-tiasolból kiindulva 0,52 g 2-amino-5~72-pirÍmÍdinil-asulflall/-tisasit kapunk, kitermelés 32,2%·
O.p.t 2O6*C / bomlik /
IR / nujol /· 3300, 3200, 1615, 1565, 1545, 1520, 1230, 1150 cm1
HMR / DMSO~d6, 200 MHe, ppm /1 7,67 / 18, t, J«5H* /, 7,73 / 1B, a /, 7,87 / 2H, a /, 8,99 / 28, d, J-5H8 /
Tömogapoktrumt M 226; m/e 210, 178, 168, 147 Elemséai eredmények! a C786*4oe2 képletre ··»»
| - 00 - | ||
| számított» C talált s 0 | 37,16 H 2,67 M 36,7β H 2,62 N | 24,76% 24,62 |
86. példa
A 75· példa szerint eljárva 2-amlno~5-/2-pirimidinll-tle/-tiazolbél kiindulva 0,464 g 2-amino-5-/2~plrlmidinil-ezulf·nil/-tlazolt kapuik, kitermelés 8,1%.
O.p.» 214*0 / bomlik /
IR / nujol /» 3400. 3100, 1615, 1570, 1515, 1335» 1210, 1140 cm1
HMR / DMSO-d6, 200 ΝΗ», ppm /» 7,73 / 1H, s /, 7,80 / 1H, t, d-5K« Λ 8,23 / 2H, a 9,05 / 2N, d, J«5fíz /
Tbmegspektrum» SÍ*1 244, M*1 243, M 242» ai/e 178, 136
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1· Eljárás /1/ általános képletű vegyületek és sóik olőállitására - e képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített aoil-osoport,R2 jelentéss hidrogénatom, rövidszénlánou alkil-, hidroxi-/rövidé sénláncu/-alkil- vagy karboxll-csoport vagy halogénatom,A jelentése metilén-, -C0-, -C/«NOR*/- általános képletű ©sepert - ahol R4 jelentése rövidszénláncu alkll-osoport -S-*/0/m vao -CH^-S->/0/m általános képletű ©sepert · ahol a értéke 0, 1 vagy 2 - ésR^ jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxi-, rövidszénláneu alkoxi-, nitro-, asd.no- vagy aeilamino-essporttal helyettesített aril-osoport, vagy nitrogénatomot tartalmasé telítetlen heterociklusos csoport, amely rövidszénlánou alkil-, amino-, hidroxi- vagy halo-/rövldssénláncu/-alkil-esoporttal lehet helyettesítve aszal jellemezve, hogy a/ /Ib/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására e képletben R2, R3 és A jelentése az alábbiokban megadott /la/ általános képletű vogyületoket vagy sóikat - e képletben R2, R^ és A jelentése az előbbiekben megadott és R^ jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített acil-osoport - dozaeileszük, vagy b/ /1©/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R1, R2 és 9? jelentése az előbbiekben megadott- /11/ általános képletű vogyületoket vagy sóikat /111/ általános képletű vegyűletekkel vagy sóikkal reagál- ·· · • ··· *• · · · · ·12'3 tatunk - e képletekben R , R és RJ jelentése az előbbiekben megadott, X jelentése halogénatom .és 1 értéke 0 vagy 1, vagy c/ /le/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására12'- e képletben R , R és A jelentése az előbbiekben megadott- /Id/ általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben a helyettesitők jelentése az előbbiekben megadott redukálunk, vagy d/ /lg/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására 12 3 e képletben R , R , Pt és 1 jelentése az előbbiekben megadott, n értéke 0 vagy 1 és q értéke 1 vagy 2 - feltéve, hogy q értéke 2, ha n értéke 1 - /If/ általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben a helyettesitők jelentése az előbbi - oxidálunk, vagy e/ /Ii/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására 1'3 e képletben R és jelentése az előbbiekben megadott /Ih/ általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben a helyettesitők jelentése az előbbi - oxidáljuk, vagy f/ /Ik/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására- e képletben R , R , A és X jelentése az előbbiekben megadott - /Ij/ általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben a helyettesitők jelentése az előbbiekben megadott- halogénezzük, vagy g/ /la/ általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására-
- 2 3 5 e képletben R , R·^, R és A jelentése az előbbiekben megadott - /Ib/ általános képletű vegyületeket vagy az amino-csoporton képezett reakcióképes származékaikat vagy sóikat- e képletben a helyettesitők jelentése az előbbiekben meg- • ·· · ··· • ·· ·· · · ·· ·· ·· ··* ··*- 83 X 1 adott és R jelentése aoil-amino-osoport - acilessUk, vagy h/ /lm/ általános képletű vegyUlotok vagy lóik előállítására- e képletben R1 és R^ jelentése as előbbiekben megadott /IV/ általános képletU vogyUletoket vagy sóikat /V/ általános képlettt vogyUletokkel vagy sóikkal reagáltatjuk - o képletekben a helyettesítik jelentése as előbbi -, vagy1/ /In/ általános képletU vegyUlotok vagy sóik előállítására- e képletben R1, R^ és X jelentése as előbbiekben megadott- /VX/ általános képletU vogyUletoket vagy sóikat /V/ általános képletU vogyUletokkel vagy sóikkal roagáltatjuk - e képletokben a helyettesítők jelentőse as előbbiekben megadott -, vagy j/ /Ip/ általános képletU vegyUlotok vagy sóik előállítására- e képletben R1, R^, R^ és R4 jolontóse as előbbiekben megadott - /le/ általános képletU vogyUlotokot vagy sóikat /VII/ általános képletU vogyUletokkel vagy sóikkal roagáltatjuk - o képletekben a helyettesitők jelentése as előbbiekben megadott -♦2, As 1· igénypont sserinti eljárás olyan /1/ általános kfolotU vegyUlotok és sóik előállítására, amelyekbenR1 jelentése hidrogénatom, rövidssénlánou alkanoil-, rövidesé nlánou alkán-ssulfonil- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített bensoil-esoport,R^ jelentése adott esetben halogénatommal, hldroxi.· rövidssénlánou alkoxi-, nitro-, amino-, rövidssénlánou alkanoil-amino- vagy rövidssénláneu alkán-osulfonil-amino-cooporttal helyettesített fenil-csoport, vagy piridll-, pirlmldlnll-, imldasoUl-, tetrasolll- vagy tiadiasolll-osoport, amelyek mindegyike rövidssénlánou alkil-.amin·-, hidrexl- vagy halo-/rövídssőnláneu/-alkll-esoporttal lakot helyettesítve, a többi helyettesíti jelentése pedig as 1· igénypontban aogadett, ássál jellemosve, hegy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalaassuk·
- 3· A 2. igénypont ssorinti eljárás olyan /1/ általános képletű vogyűletok és sóik előállítására· amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése pedig a 2. igénypontban megadott, ássál jellemosve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalaassuk*
- 4* A 3* igénypont ssorinti eljárás olyan /1/ általános kőplotű vogyűletok és séik,előállítására, amelyekben R2 jelentőse hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése pedig a 3* igénypontban megadott, ássál jolloaosvo, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalaassuk*
- 5* A 4* igénypont ssorinti eljárás olyan /1/ általános képlotű vogyűletok ős séik előállítására, amelyekben A jelentése M—*/0/a általános képletű osoport, ahol a értéke Ο, 1 vagy 2Ős a többi helyettesítő jelentése a 4* igénypontban aogadott, ássál jellenesve, hogy a negfelolően helyottositott kiindulási anyagokat alkalaassuk*
- 6* As 5· igénypont ssorinti eljárás olyan /1/ általános kőpletü vegyűlotek és séik előállítására· amelyekben R^ jelentőse plridil-, piriaidinil-, iaidasolil-, tetrasolil- vagy tiadiasolil-osoport, a többi helyettesítő jelentőse pedig as 5· igénypontban megadott, ássál jellemosve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalaassuk*
- 7* Eljárás gyégysserkéssitményék előállítására, ássál jelleme·4 ··» ··· ···85 * ▼e, hogy valamely, u 1. igénypont eaorinti olédllitott /1/ általán·· képletű vegyületet vagy «óját * e képletben a helyettesítők jelenté·· a· 1· igénypontban megadott · gyégydosa· ti •sompontbél elfogadhaté vivőanyagokkal iosaokoWorjük é· győgyeserkéssitménnyé formuláeeuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898918045A GB8918045D0 (en) | 1989-08-07 | 1989-08-07 | Thiazole derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
| GB909003930A GB9003930D0 (en) | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Thiazole derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904912D0 HU904912D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT57752A true HUT57752A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=26295715
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904912A HUT57752A (en) | 1989-08-07 | 1990-08-06 | Process for producing thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00375P HU211557A9 (en) | 1989-08-07 | 1995-06-22 | Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00375P HU211557A9 (en) | 1989-08-07 | 1995-06-22 | Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0412404B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0368567A (hu) |
| KR (1) | KR910004582A (hu) |
| CN (1) | CN1027370C (hu) |
| AT (1) | ATE133667T1 (hu) |
| AU (1) | AU635758B2 (hu) |
| CA (1) | CA2022731A1 (hu) |
| DE (1) | DE69025104T2 (hu) |
| DK (1) | DK0412404T3 (hu) |
| ES (1) | ES2082805T3 (hu) |
| FI (1) | FI96857C (hu) |
| GR (1) | GR3019009T3 (hu) |
| HK (1) | HK151596A (hu) |
| HU (2) | HUT57752A (hu) |
| IE (1) | IE902679A1 (hu) |
| IL (1) | IL95281A (hu) |
| NO (1) | NO179638C (hu) |
| PH (1) | PH26766A (hu) |
| PT (1) | PT94925B (hu) |
| RU (2) | RU2010026C1 (hu) |
| TW (1) | TW205041B (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU644281B2 (en) * | 1991-04-24 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel thiazole derivatives |
| FR2677021B1 (fr) * | 1991-05-31 | 1993-10-01 | Upsa Laboratoires | Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DE4119756A1 (de) * | 1991-06-15 | 1992-12-17 | Basf Ag | Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung |
| AT402926B (de) * | 1994-12-05 | 1997-09-25 | Hafslund Nycomed Pharma | Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| IL117620A0 (en) * | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| TW513418B (en) * | 1996-07-31 | 2002-12-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazole derivatives, their production and use |
| US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
| US6214852B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| GB9823871D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| PL215901B1 (pl) | 1999-04-15 | 2014-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek |
| US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
| US6515004B1 (en) | 1999-12-15 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| DE60127420T2 (de) | 2000-08-17 | 2007-11-29 | Lumera Corp., Bothell | Design und synthese von nlo-materialien für electro-optische anwendungen, die von thiophen abgeleitet sind |
| DK1347971T3 (da) | 2000-12-21 | 2006-05-15 | Bristol Myers Squibb Co | Thiazolylinhibitorer af tyrosinkinaser fra Tec-familien |
| EP1724270A3 (en) | 2001-07-19 | 2007-01-03 | Pfizer Italia S.r.l. | Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| KR101010905B1 (ko) | 2002-01-18 | 2011-01-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 염 |
| KR100907317B1 (ko) * | 2003-07-17 | 2009-07-13 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염 |
| JP4774995B2 (ja) * | 2005-01-12 | 2011-09-21 | アステラス製薬株式会社 | アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
| US8841334B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| JP2009538933A (ja) | 2006-05-31 | 2009-11-12 | アボット・ラボラトリーズ | カンナビノイド受容体リガンドとしての化合物およびその使用 |
| BRPI0712720A2 (pt) | 2006-05-31 | 2012-11-20 | Abbott Lab | compostos tiazàis como ligantes do receptor canabinàide e usos dos mesmos |
| WO2008028093A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Abbott Laboratories | Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands |
| US7985768B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-07-26 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| EP2142522A1 (en) | 2007-03-28 | 2010-01-13 | Abbott Laboratories | 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7872033B2 (en) | 2007-04-17 | 2011-01-18 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| CA2683086A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-18 | Abbott Laboratories | Color tunable light source |
| US9193713B2 (en) | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| TWI437986B (zh) * | 2008-01-31 | 2014-05-21 | R Tech Ueno Ltd | 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途 |
| US8058293B2 (en) | 2008-03-11 | 2011-11-15 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8846730B2 (en) | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| TW201016692A (en) | 2008-09-16 | 2010-05-01 | Abbott Lab | Novel compounds as cannabinoid receptor ligands |
| PA8854001A1 (es) | 2008-12-16 | 2010-07-27 | Abbott Lab | Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides |
| CN101768130B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 含氨甲基五元芳香杂环4-羧酸类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN101768155B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-09-05 | 天津药物研究院 | 一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104151262B (zh) * | 2014-07-07 | 2016-02-24 | 浙江大学 | 4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物及其制备方法 |
| CN104163802B (zh) * | 2014-07-08 | 2016-04-27 | 浙江大学 | 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB951885A (en) * | 1961-05-13 | 1964-03-11 | Sankyo Co | A new process for the preparation of thiazole compounds |
| US4649146A (en) * | 1983-01-31 | 1987-03-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1990
- 1990-07-16 TW TW079105854A patent/TW205041B/zh active
- 1990-07-19 PH PH40861A patent/PH26766A/en unknown
- 1990-07-23 IE IE267990A patent/IE902679A1/en unknown
- 1990-07-31 DE DE69025104T patent/DE69025104T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 DK DK90114628.2T patent/DK0412404T3/da active
- 1990-07-31 AT AT90114628T patent/ATE133667T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-31 EP EP90114628A patent/EP0412404B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 ES ES90114628T patent/ES2082805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 AU AU60045/90A patent/AU635758B2/en not_active Ceased
- 1990-08-03 IL IL9528190A patent/IL95281A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 HU HU904912A patent/HUT57752A/hu unknown
- 1990-08-06 NO NO903438A patent/NO179638C/no unknown
- 1990-08-06 FI FI903879A patent/FI96857C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 KR KR1019900012081A patent/KR910004582A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-08-06 CN CN90106739A patent/CN1027370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-06 CA CA002022731A patent/CA2022731A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-06 PT PT94925A patent/PT94925B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 JP JP2208833A patent/JPH0368567A/ja active Pending
- 1990-08-06 RU SU904830691A patent/RU2010026C1/ru active
-
1991
- 1991-11-22 RU SU915010232A patent/RU2048468C1/ru active
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00375P patent/HU211557A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-15 GR GR960400408T patent/GR3019009T3/el unknown
- 1996-08-08 HK HK151596A patent/HK151596A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910004582A (ko) | 1991-03-29 |
| CA2022731A1 (en) | 1991-02-08 |
| JPH0368567A (ja) | 1991-03-25 |
| DE69025104T2 (de) | 1996-07-04 |
| FI96857C (fi) | 1996-09-10 |
| DE69025104D1 (de) | 1996-03-14 |
| ATE133667T1 (de) | 1996-02-15 |
| AU6004590A (en) | 1991-02-07 |
| NO903438L (no) | 1991-02-08 |
| RU2010026C1 (ru) | 1994-03-30 |
| FI96857B (fi) | 1996-05-31 |
| GR3019009T3 (en) | 1996-05-31 |
| IE902679A1 (en) | 1991-02-27 |
| FI903879A0 (fi) | 1990-08-06 |
| TW205041B (hu) | 1993-05-01 |
| CN1049337A (zh) | 1991-02-20 |
| EP0412404A2 (en) | 1991-02-13 |
| NO903438D0 (no) | 1990-08-06 |
| PT94925A (pt) | 1991-04-18 |
| AU635758B2 (en) | 1993-04-01 |
| HU904912D0 (en) | 1991-01-28 |
| PT94925B (pt) | 1997-04-30 |
| EP0412404A3 (en) | 1991-06-12 |
| NO179638B (no) | 1996-08-12 |
| EP0412404B1 (en) | 1996-01-31 |
| DK0412404T3 (da) | 1996-02-26 |
| NO179638C (no) | 1996-11-20 |
| HK151596A (en) | 1996-08-16 |
| ES2082805T3 (es) | 1996-04-01 |
| IL95281A0 (en) | 1991-06-30 |
| CN1027370C (zh) | 1995-01-11 |
| HU211557A9 (en) | 1995-12-28 |
| RU2048468C1 (ru) | 1995-11-20 |
| IL95281A (en) | 1996-06-18 |
| PH26766A (en) | 1992-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT57752A (en) | Process for producing thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP3885116B2 (ja) | 蛋白チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を抑制するためのピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類 | |
| CA2726588C (en) | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders | |
| EP1003721B1 (en) | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors, particularly of raf kinases | |
| TWI336329B (en) | Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives | |
| CN102203101B (zh) | 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物 | |
| CZ302359B6 (cs) | Triazolové slouceniny a jejich použití | |
| TWI469977B (zh) | ７－苯氧基唍羧酸衍生物 | |
| JPH06211855A (ja) | アザキノキサリン類、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| TW200918521A (en) | Heterocyclic amides and methods of use thereof | |
| WO2005095419A1 (ja) | チアゾロピリミジン誘導体 | |
| AU2004215428A1 (en) | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors | |
| TW200901996A (en) | Inhibitors of focal adhesion kinase | |
| TW200922564A (en) | CDK inhibitors containing a zinc binding moiety | |
| JP2006509765A (ja) | 新規化合物 | |
| TW200906825A (en) | Inhibitors of protein kinases | |
| TW200823190A (en) | 2-aminocarbonyl-pyridine derivatives | |
| US11834411B2 (en) | Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therapy | |
| RU2138482C1 (ru) | Производные аминостильбазола или их гидраты, или их соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| HUT70158A (en) | Process for producing 2-amido-4-phenyl-thiazol derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2023085367A (ja) | Ｉｄｏ／ｔｄｏ阻害剤 | |
| TW201305152A (zh) | 具有血管內皮脂肪酶抑制活性之苯并噻唑及吖苯并噻唑衍生物 | |
| AU2008252628A1 (en) | Bicyclosulfonyl acid (BCSA) compounds and their use as therapeutic agents | |
| KR900003650B1 (ko) | (1h-테트라졸-5-일)-2(1h)-퀴놀리논, 나프티리디논 및 그의 제조방법 | |
| JP3012338B2 (ja) | アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体 |