HU211557A9 - Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU211557A9
HU211557A9 HU95P/P00375P HU9500375P HU211557A9 HU 211557 A9 HU211557 A9 HU 211557A9 HU 9500375 P HU9500375 P HU 9500375P HU 211557 A9 HU211557 A9 HU 211557A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiazole
mixture
amino
water
reduced pressure
Prior art date
Application number
HU95P/P00375P
Other languages
English (en)
Inventor
Masaaki Matsuo
Takashi Ogino
Norihiro Igari
Hachiro Seno
Kyoichi Shimomura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898918045A external-priority patent/GB8918045D0/en
Priority claimed from GB909003930A external-priority patent/GB9003930D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU211557A9 publication Critical patent/HU211557A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Description

(72) Feltalálók: (73) Szabadalmas:
Matsuo, Masaaki, Osaka (JP) Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd., Osaka (JP)
Ogino, Takashi, Nara (JP)
Igari, Norihiro, Hyogo (JP) Képviselő:
Seno, Hachiro, Osaka (JP) S.B.G. & K. Budapesti Nemzetközi Szabadalmi
Shimomura, Kyoichi, Osáka (JP) Iroda, Budapest (54) Tiazolszármazékok, eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
Az átmeneti oltalom az 1-6. és 8. igénypontokra vonatkozik.
HU 211 557 A9
A leírás terjedelme: 28 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
Közelebbről a találmány tárgya új, farmakológiai aktivitással rendelkező tiazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása és ezek alkalmazási módjai.
A találmány egyik tárgya ennek megfelelően eljárás új és hasznos tiazol-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására.
A találmány egy további tárgya eljárás az ilyen tiazol-származékokat vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az említett tiazol-származékok vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazására a reumatizmus, nefritisz, trombocitopénia, daganatok vagy daganatellenes szerek mellékhatásainak kezelésére emberben és állatban.
A találmány szerinti diazol-származékok újak és az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített acil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, karboxi-csoport vagy halogénatom,
A jelentése -C(=NOR4)- általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport,
-S—>(O)m vagy -CH2S-^(O)Tn általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2 és adott esetben rövidszénláncú alkil-, amino-, hidroxil- vagy halo-(rövidszénláncú)-akil-csoporttal helyettesített nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő; 1-6. eljárás (1. az ábrákat); a képletekben
R1, R2, R3, R4 és A jelentése az előbbiekben megadott, R5 jelentése halogénatommal adott esetben helyettesített acil-csoport,
R6 jelentése acil-amino-csoport,
X jelentése halogénatom, értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1 és q értéke 1 vagy 2, feltéve, hogy ha n=l, akkor q=2.
A (Π) általános képlet körébe tartozó kiindulási anyagok egy csoportja az A. eljárással állítható elő; e képletekben R1 és X jelentése az előbbiekben megadott és
R7 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport.
Az előbbiekben és a leírás következő részeiben a találmány oltalmi körébe tartozó különböző meghatározásokra vonatkozó megfelelő példákat és szemléltető magyarázatokat részletesen a következőkben fejtjük ki.
A „rövidszénláncú” kifejezés - hacsak másként nem jelezzük - 1-6 szénatomot jelent.
Megfelelő „rövidszénláncú alkil”-csoport lehet egy egyenes vagy elágazó csoport, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil- stb. csoport.
A „hirdoxi-(rövidszénláncú)-alkil”- és a „halogén(rövidszénláncú)-alkil”-kifejezésekben szereplő „rövidszénláncú alkil”-csoportok megfelelő példáiként az előbbiekben felsoroltakra hivatkozhatunk.
Megfelelő „halogén-(rövidszénláncú)-alkil”-csoport lehet pl. egy „monohalogén-(rövidszénláncú)-alkil”-, (pl. klór-metil-, bróm-metil-, fluor-metil- stb.), „dihalogén-(rövidszénláncú)-alkil”- (pl. diklór-metil-, dibróm-metil-, difluor-metil- stb.j-csoport, és egy „trihalogén-(rövidszénláncú)-alkil”- (pl. triklór-metil-, tribróm-metil, trifluor-metil-, trifluor-etil- stb.j-csoport.
Megfelelő „rövidszénláncú alkoxi”-csoport lehet a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi- stb. csoport.
Megfelelő „halogénatom” a fluor-, klór-, bróm- és jódatom.
A megfelelő „acil”-csoportok közé tartozik egy alifás acil-, aromás acil- vagy aromás csoporttal, ill. csoportokkal helyettesített alifás acil-csoport.
Az alifás acil-csoportok telített vagy telítetlen, aciklusos vagy gyűrűs csoportok lehetnek; ilyenek pl. a következők:
- rövidszénláncú alkanoil-csoport (pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil- stb.),
- rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport (pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- stb.),
- rövidszénláncú alkán-szulfonil- (pl. metán-szulfonil-, etán-szulfonil-, propán-szulfonil-, butánszulfonil-, pentán-szulfonil-, hexán-szulfonilstb.)-csoport,
- rövidszénláncú alkenoil- (pl. akriloil-, metakriloil-, krotonoil- stb.j-csoport,
- karbamoil- stb. csoport.
Az aromás acil-csoportok közé tartoznak az aroil(pl. benzoil-, toluoil-, xiloil- stb.)-csoportok és hasonló csoportok.
Az egy vagy több aromás csoporttal helyettesített alifás acil-csoportok közé tartoznak pl. a következők:
- aril-(rövidszénláncú)-alkanoil- pl. fenil-(rövidszénláncú)-alkanoil-)-csoportok, így a fenil-acetil-, fenil-propionil-, fenil-hexanoil-csoport stb.,
- aril-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-, pl. fenil(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- (mint benziloxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil- stb.j-csoport,
- fenoxi-(rövidszénláncú)-alkanoil- (pl. fenoxiacetil-, fenoxi-propionil- stb.j-csoport és hasonlók.
Az „acil-amino”-csoportban szereplő „acil”-csoport megfelelő példáiként az előbbiekben hivatkozott csoportokra utalhatunk.
Megfelelő „nitrogéntartalmú telítetlen heterociklusos csoport” lehet egy olyan csoport, amely legalább 1 nitrogénatomot tartalmaz; ide tartozhatnak a megfelelő monociklusos vagy policiklusos heterociklusos csoportok. A heterociklusos csoport előnyösen 1—4 nitrogénatomot tartalmazó, 3-6-tagú telítetlen heterociklusos csoport lehet, amilyenek pl. a következők:
pirrolil-, pirrolinil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, triazolil- (pl. 4H-1,2,4-triazolil-, 1 Η-1,2,3-triazolil-, 2H-l,2,3-triazolilstb.), tetrazolil- (pl. ΙΗ-tetrazolil-, 2H-tetrazolil- stb.)csoport.
Kitüntetett heterociklusos csoportok továbbá a következők:
- 1-5 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, pl. indolil-, izoindolil-, indolizinil-, benzimidazolil-, kinolil-, izokinolil-, indazolil-, benzotriazolil-, tetrazolo-piridazinil- [pl. tetrazolo( 1,5-b)piridazinil- stb.]-csoport stb.,
- 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen 3-6 tagú hetero-monociklusos csoport, pl. oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, pl. 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,2,5oxadiazolil- stb. csoport és hasonlók,
- 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport (pl. benzoxazolil-, benzoxadiazolil- stb. csoport),
- 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen 3-6-tagú hetero-monociklusos csoport, pl. tiazolil-, tiadiazolil- (pl. 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil- stb.)-csoport stb.,
- 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telítetlen kondenzált heterociklusos csoport, pl. benzotiazolil-, benzo-tia-diazolil- stb. csoport és hasonlók.
Ezek a „heterociklusos csoportok” 1—4 helyettesítőt, pl. az előbbiekben bemutatott rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű célvegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nemtoxikus sók. Ezek közé tartoznak
- a szerves savakkal képezett sók, pl. formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát stb.,
- szervetlen savakkal képezett sók, pl. hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb.,
- aminosavakkal képezett sók; megfelelő sav pl. az arginin, glutaminsav, ornitin stb.,
- fémsók, így alkálifémsók (pl. nátrium-, káliumsó stb.) és alkáliföldfémsók (pl. kalcium-, magnéziumsó stb.),
- ammóniumsók,
- szerves bázissal képezett sók; megfelelő szerves bázis pl. a trimetil-amin, trietil-amin, piridin-, pikolin, diciklohexil-amin, N,N’-dibenzil-etiléndiamin stb.
és hasonlók.
Ilyen vonatkozásban meg kell jegyeznünk, hogy az (la)—(Ip) vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik, mint az (I) általános képlet körébe tartozó vegyület, ennek megfelelően az (Is)-(Ip) általános képletű vegyületek megfelelő sóinak azok tekinthetők, amelyekre az előbbiekben az (I) általános képletű cél vegyületekkel kapcsolatban hivatkoztunk.
Az (I) általános képletű célvegyületek és sóik előállítására irányuló eljárásokat részletesebben a következőkben mutatjuk be.
1. eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezzük.
Ez a dezacilezési reakció megfelelő módszerekkel, pl. a hagyományos módon, mint hidrolízissel stb. végezhető el.
A hidrolízist előnyösen egy sav jelenlétében hajtjuk végre.
Megfelelő sav lehet egy szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav stb.), egy szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.), egy savas ioncserélő gyanta stb.
Abban az esetben, ha a reakcióban szerves savat, pl, trifluor-ecetsavat vagy p-toluol-szulfonsavat alkalmazunk, előnyösen kation-megkötőszer (pl. anizol stb.) jelenlétében dolgozunk.
Ehhez a hidrolízishez a megfelelő savat az eltávolítandó acil-csoport minősége függvényében választhatjuk meg.
A hidrolízist rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. a víz, metanol, etanol, propanol, terc-butanol, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, dioxán vagy ezek elegyei. Oldószerként használhatjuk az előbbiekben említett savakat is, ha ezek folyékonyak.
A hidrolízises reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőrmésékleten vagy melegítés mellett végezzük el.
Ebben az eljárásban, ha az (la) általános képletű vegyület vagy sója mint kiindulási anyag R3 helyén egy acil-amino-csoportot tartalmaz, ezt a csoportot ugyancsak átalakítjuk, amino-csoporttá.
2. eljárás
Az (Ic) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű célvegyületek bázisokkal képezett sóiként említettünk.
Ezt a reakciót rendszerint oldószerben, pl. metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy bármely más szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
Abban az esetben, ha ebben a reakcióban a (III) általános képletű vegyület szabad alakját alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos bázis jelenlétében hajtjuk végre, amilyenek a következők:
- alkálifém-hidridek, pl. nátrium-, kálium-hidrid stb.,
HU 211 557 A9
- alkáliföldfém-hidridek, pl. kalcium-, magnézium-hidrid stb.,
- alkálifém-hidroxidok, pl. nátrium-, kálium-hidroxid stb.,
- alkálifém-karbonát, pl. nátrium-, kálium-karbonát stb.,
- alkálifém-hidrogénkarbonát, pl. nátrium-, kálium-hidrogénkarbonát stb.,
- alkálifém-fluorid, pl. kálium-fluorid, cézium-fluorid stb.,
- alkálifém-alkoxid, pl. nátrium-metilát, nátriumetilát, kálium-terc-butilát stb.,
- trialkil-amin, pl. trimetil-amin, trietil-amin stb.,
- pikolin, l,5-diazabiciklo(4,3,0)non-5-én, 1,4diazabiciklo(2,2,2)oktán, 1,5-diazabiciklo(5,4,0)undec-5-én stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót rendszerint szobahőrmésékleten vagy hűtés, melegítés vagy hevítés közben hajtjuk végre.
3. eljárás
Az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (If) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk.
Ezen eljárás szerint az oxidációt a szokásos módon hajtjuk végre, egy olyan hagyományos oxidálószer alkalmazásával, amely képes egy kénatomot -SO- vagy -SO2- csoporttá vagy egy -SO- csoportot -SO2- csoporttá oxidálni.
Az ilyen oxidálószerekre megfelelő példák a következők:
- szervetlen persavak vagy sóik, pl. perjódsav, perkénsav stb. vagy nátrium- vagy kálium-sóik,
- szerves persavak vagy sóik, pl. perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav, perhangyasav, perecetsáv, klór-perecetsav, trifluor-perecetsav stb. vagy kálium- vagy nátrium-sóik,
- ózon, hidrogén-peroxid, karbamid-hidrogén-peroxid stb.
A rakciót előnyösen egy olyan vegyület jelenlétében hajtjuk végre, amely a periódusos rendszer Vb vagy VIb csoportjába tartozó fém származéka, pl. wolfrámsav, molibdénsav, vanádiumsav stb. vagy alkalmazhatjuk ezek egy alkálifémmel (pl. nátriummal, káliummal stb.), alkáli-földfémmel (pl. kalciummal, magnéziummal stb.) vagy ammóniával képezett sóit vagy vanádium-pentoxidot.
Az eljárás szerint az oxidációt rendszerint egy oldószerben hajtjuk végre, amilyen a víz, ecetsav, etil-acetát, kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete tekintetében nincsenek különleges határok és a reakciót rendszerint szobahőrmésékleten vagy hűtés közben hajtjuk végre.
4. eljárás
Az (lk) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (Ij) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezzük.
Ebben a reakcióban megfelelő halogénezőszerkcnt a hagyományos reagenseket használhatjuk, pl. a következőket:
- halogének, pl. klór, bróm, jód stb.,
- szulfuril-halogenidek, pl. szulfuril-klorid, szulfuril-bromid, stb.,
- N-halogén-szukcinimid, pl. N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid stb.,
- piridinium-hidrohalogenid-perhalogenid, pl. piridinium-hidrobromid-perbromid, piridiniumhidroklorid-perklorid stb.,
- kvatemer ammónium-perhalogenid, pl. fenil-trimetil-ammónium-perbromid stb.,
- omega-trihalo-acetofenon, pl. omega-tribrómacetofenon stb.,
- réz- vagy kálium-bromid, szelén-oxiklorid stb. Ezeket a halogénezőszereket a felhasznált (Ij) általános képletű kiindulási anyag minősége függvényében választhatjuk ki.
Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen a kloroform, metilén-klorid, szén-tetraklorid, ecetsav, hidrogénhalogenidek (azaz hidrogénbromid, hidrogénklorid stb.) és ecetsav elegye, víz, dimetil-formamid stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés, ill. hevítés közben hajtjuk végre.
5. eljárás
Az (Iá) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet vagy ennek az amino-csoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját acilezzük.
Az (lb) általános képletű vegyületnek az aminocsoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai közé tartoznak a szokásos, amidáláshoz használt vegyületek, pl. az imino-típusú Schiff-bázis vagy ennek enamin típusú tautomerje - amelyet úgy állíthatunk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet egy karbonil-vegyülettel reagáltatunk egy szililszármazék - amelyet úgy állíthatunk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, pl. trimetil-szilil-acetamiddal, bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal stb. reagáltatunk egy olyan származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (lb) általános képletű vegyületet foszfor-trikloriddal vagy foszgénnel reagáltatunk stb.
Ebben a reakcióban megfelelő acilezőszerként alkalmazhatjuk pl. a következőket:
- szerves savak, pl. egy alkánsav, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav stb.,
- aril-karbonsavak, pl. benzoesav, toluol-karbonsav stb., amelyek halogénatomot tartalmazhatnak,
- rövidszénláncú alkán-szulfonsav, pl. metán-szulfonsav stb.,
- aril-izocianát, pl. fenil-izocianát stb., amely halogént tartalmazhat és ezek reakcióképes származékai.
HU 211 557 A9
A megfelelő reakcióképes származék lehet egy hagyományos típusú vegyület, így
- savhalogenid, pl. savklorid, savbromid stb.,
- savazid.
- savanhidrid,
- aktív amid, aktív észter stb.
Ha acilezőszerként szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében végezzük, amilyen az N,N-diciklohexil-karbodiimid stb.
Ezt a reakciót rendszerint oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószer pl. a víz, tetrahidrofurán, kloroform, dioxán, piridin, metilén-klorid, Ν,Ν-dimetil-formamid stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus. A reakciót bármely hőmérsékleten - a hűtéstől a hevítésig - elvégezhetjük.
6. eljárás
Az (Ip) általános képletű célvegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VII) általános képletű hidroxil-amin-származékkal vagy sójával reagáltatjuk.
A (VII) általános képletű hidroxil-amin-származék megfelelő sója lehet egy hidrogén-halogenid (pl. hidroklorid stb.).
Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amilyen a víz, alkohol (pl. metanol, etanol, propanol stb.), tetrahidrofurán, dioxán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Abban az esetben, ha a (VII) általános képletű vegyület folyékony, ez szintén használható oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük a hűtéstől a melegítésig vagy hevítésig terjedő hőmérsékleten.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek és sóik előállítására irányuló eljárást részletesebben a következőkben írjuk le.
A. eljárás
A (II*) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezzük.
A (II*) és a (VIII) általános képletű vegyületek sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű célvegyületekkel kapcsolatban említettünk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint a 4. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülményei (pl. halogénezőszer, oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 6. eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk.
A célvegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik újak, farmakológiai aktivitást mutatnak és felhasználhatók pl. a következő betegségek kezelésében és megelőzésében:
reumatizmus (pl. reumás ízületi gyulladás stb.), nefritisz, trombocitopénia (pl. idiopátiás trombocitopénia purpura, szekunder trombocitopénia, egy tumorellenes szer - pl. mitomicin C stb. - által mellékhatásként kiváltott trombocitopénia stb.), daganatos betegségek, egy tumorellenes anyag által kifejtett mellékhatás (pl. testtömeg-csökkenés stb.) stb.
Az (I) általános képletű célvegyületek hasznosságának kimutatására a következőkben jellemezzük az (I) általános képletű vegyületek reuma-ellenes, nefritiszellenes és vérlemezkeszám növelő, valamint tumorgátló szerek mellékhatását csökkentő aktivitását.
Reumaellenes aktivitás
1. sz. teszt: Kollagén által indukált ízületi gyulladásra kifejtett hatás egérben Módszer:
db hím DBA/1 egérből álló csoportokat használtunk. II típusú szarvasmarha kollagént 0,1 N ecetsavban oldottunk és teljes Freund-f. adjuvánsban (CFA) emulgeáltunk. Az egereknek először 125 gg II típusú kollagént - CFA-ban - adtunk be intradermálisan, a farok-alapba. 21 nap után megismételtük azt az eljárást. Ezt követően a gyógyszert 3 héten át naponta egyszer adagoltuk és hetenként vizsgáltuk az egereket az ízületi gyulladás látható jelei kimutatására.
A gyógyszerhatás értékelésére egy „gyulladási indexet” alkalmaztunk. Az ízületi gyulladási indexet úgy kaptuk meg, hogy a végtagokat 0-3 jeggyel értékeltük, a következők szerint:
- az ízület duzzadása és eritéma - 1. fokozat
- látható ízületi rendellenesség - 2. fokozat és
- kimutatható ízületi merevség - 3. fokozat, és a négy végtagra vonatkozó értékeket összegeztük.
Eredmények:
a következő példák dózis-szint
szerinti vegyületek mg/kg gátlás %
18 100 50
23 100 51
27 100 46
29 100 57
30 100 35
33 100 44
37 100 50
38 100 31
40 100 44
Nefritisz-ellenes aktivitás
2. sz. vizsgálat: A zöldes színű szövetképződéssel járó
GVH betegségre (az átültetett szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben) kifejtett hatás (nefritisz)
Módszer:
Hathetes nőnemű egereket - (57BL)6xDBA(2)F! és DBA/2 - használtunk fel. A GVH szindrómát úgy indukáljuk, hogy (57BL)6xDBA(2)F| egerekbe 2 injekcióval - amelyek között 5 napot iktatunk be DBA/2 lépsejteket viszünk be. A második sejt-injekció után 3 nappal 8 napon át, naponta egyszer orálisan gyógyszert adagolunk.
A vesebetegség megállapítására a második sejt-injekció után 8 héttel mértük a proteinuriát. A szérumalbumin koncentrációját a vizeletben egyszeri radiális
HU 211 557 A9 immundiffúziós módszerrel határoztuk meg, nyúlból származó anti-egér szérumalbumin antiszérum felhasználásával. Csoportonként 10 egeret használtunk fel. A vegyületek nefritisz-ellenes aktivitását az albumin vizeletben való megjelenése gátlásával fejeztük ki.
Eredmények:
a következő példák dózis-szint albumin-gátlás
szerinti vegyületek mg/kg a vizeletben %
7 100 52
18 100 98
23 100 96
29 100 90
30 100 98
33 100 70
35 100 74
37 100 100
38 100 78
Vérlemezkeszámot növelő aktivitás
3. sz. teszt: A mitomicin C által csökkentett vérlemezkeszámra kifejtett növelő hatás
Módszer:
vagy 7 hetes hímnemű ddY egereknek 5 napon át naponta egyszer orálisan egy vizsgálandó vegyületet adunk be. Az állatokból tízes csoportokat képezünk. A vizsgálandó vegyülettel való kezelés 0., 2. és 4. napján i. v.
3,2 mg/kg mitomicin C-t (MMC) adunk be az egereknek.
A vérlemezkeszámot 5 nappal a vizsgálandó vegyülettel való utolsó kezelést követően határoztuk meg oly módon, hogy az egereket a plexus orbitalis-on keresztül véreztettük és automatikus vérminta-elemzővel megszámoltuk a vérlemezkéket. Az egyes csoportokban a vérlemezkeszámot azon csoport vérlemezkeszámának alapján (3) számítottuk ki, amely nem részesült a vizsgálandó vegyülettel kezelésben.
Eredmények:
a következő példák dózis-szint vérlemezke-
szerinti vegyületek mg/kg szám %
14 32 164
15 32 150
30 32 184
31 32 154
33 32 210
40 32 165
68 32 135
A tumorgátló anyagok mellékhatásaira kifejtett enyhítő aktivitás
4. sz. teszt: Az MMC hatására csökkent testtömeg visszaállítására kifejtett hatás Módszer:
vagy 7 hetes hímnemű ddY egereknek naponta egyszer, 5 napon át egy vizsgálandó vegyületet adunk be. Az állatokat tízes csoportokban használjuk fel. A kísérleti vegyülettel való kezelés 0., 2. és 4. napján i. v.
3,2 mg/kg MMC-t adunk be az egereknek. Az egerek testtömegét a 0. és a 8. napon mértük.
Ugyancsak a 0. és a 8. napon, kontrollként, mérjük azoknak az egereknek a testtömegét is, amelyeknek csupán MMC-t vittünk be és kísérleti vegyületet nem alkalmaztunk.
Eredmények:
a vizsgálandó vegyület dózisa testtömeg g
mg/kg 0. nap 8. nap
MMC + a 30. példa szerinti vegyület 100 32,7 31,1
MMC + a 31. példa szerinti vegyület 100 32,6 31,1
MMC + a 68. példa szerinti vegyület 100 32,6 30,2
MMC, vizsgálandó vegyület nélkül - 32,6 28,6
egér adatainak átlaga alapján
Terápiás alkalmazásra az (I) általános képletű célvegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használjuk fel, amilyenek a porok, finom granulátumok, granulumok, tabletták, drazsék, mirkokapszulák, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok stb. Kívánt esetben a következő segédanyagokat alkalmazhatjuk:
- hígítók vagy szétesést elősegítők, pl. szacharóz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, kismértékben helyettesített hidroxipropil-cellulóz, szintetikus alumínium-szilikát stb.;
- kötőanyagok, pl. cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli-propil-pirrolidon, poli-vinil-pirrolidon, zselatin, arabmézga, polietilén-glikol stb.;
- színezőanyagok, édesítőszerek, kenőanyagok pl. magnézium-sztearát stb.
és hasonló anyagok.
A találmány szerinti készítmények adagolása függ a beteg korától, testtömegétől, állapotától stb. A gyógyszert általában orálisan adjuk be, napi 1 mg-1 g szinten. A találmány szerinti (I) általános képletű célvegyületet vagy sóját előnyösen napi 10 mg-100 mg dózisban adjuk be, az előbbi szempontok figyelembevételével, napi 1-3 alkalommal. A jellegzetes egység-dózisok 5, 10, 20, 50, 100 mg-ot stb. tartalmazhatnak, bár ezek csak példák és természetesen nem korlátozó jellegűek.
A következő készítmény-példák és példák arra szolgálnak, hogy a találmányt részletesebben szemléltessük.
/. készítmény-példa
7,0 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-tiazol és 6,5 g Nklór-szukcinimid 70 ml ecetsavval elkészített keverékét
3,5 órán át kevertetés közben 40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékhoz vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk.
A keveréket 1:1 etil-acetát:tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betömé6
HU 211 557 A9 nyítjük és a maradékot izopropil-éterrel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 7,3 g 2-acetil-amino5-klór-4-hidroxi-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 78,5%.
O.p.: 145-146 °C
IR(nujol): 3150, 1690, 1550, 1285 cmNMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,17 (2H, d, J=5 Hz), 5,17 (IH, t, J=5 Hz) Tómegspektrum: M+2 208, M+1 207, M 206; m/e 164, 147, 135
2. készítmény-példa
1.5 g 2-amino-4-metil-tiazil-hidroklorid és 1,6 g Nklór-szukcinimid 15 ml ecetsavval elkészített keverékét 5,5 órán át kevertetés közben 40 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával pH 8,5-re állítjuk be.
A keveréket 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,4 g 2-amino5-klór-4-metil-tiazolt kapunk, kitermelés 94,6% (olaj). NMR (DMSO-dé, 200 MHz, ppm): 2,09 (3H, s), 7,00 (2H, széles s)
Tómegspektrum: M+2 150, M+1 149, M 148; m/e 133, 113,99
3. készítmény-példa
3,0 g 2-amino-4-metil-tiazol-hidrokloridot 20 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 4,0 g N-bróm-szukcinimidet, kevertetés közben. Az elegyet 1,5 órán át szobahőrmésékleten kevertetjük és a reakcióelegyet jeges hűtés közben izopropil-éterbe öntjük.
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-éterrel mossuk és vákuumban szántjuk. 4,1 g 2-amino-5bróm-4-metil-tiazol-hidrokloridot kapunk, kitermelés 89,1%
O.p.: 175-178 °C (bomlik).
IR (nujol): 3200, 2500-2700, 1635 cm’1
NMR (DMSO-d*, 200 MHz, ppm): 2,14 (3H, s), 8,90 (3H, széles s)
Tömegspektrum: M+3 196, M+2 195, M+1 194, M 193; m/e 192,191, 14, 123, 113
1. Példa
9.6 g l-acetil-2-(4-nitro-fenil)-etánt és 18 g piridinium-bromid-perbromidot ecetsavban oldunk, hozzáadunk 21 ml 35%-os ecetsavas hidrogénbromidot és az elegyet szobahőrmésékleten 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet izopropil-éterrel mossuk és a mosófolyadékot elvetjük.
A maradékhoz 6 g tiokarbamidot, 8 g nátrium-acetátot és 150 ml etanolt adunk. Az elegyet 2 órán át 50 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékhoz vizet adunk, majd a keverék pH-ját 8-ra állítjuk be. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 10%-os vizes sósav-oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldószert vákuumban betöményítjük és a maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá, szilikagélen (szilikagél 60,70-230 mesh, Merck, 300g). Az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,0 g 2-amino-4-metiI-5-(4nitro-benzil)-tiazolt kapunk, kitermelés 16,2%.
IR (nujol): 3200, 3250, 3350, 1630, 1605, 1515,
1350 cm'1
NMR (DMSO-d^ 90 MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 4,10 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 8,16 (2H, d, J=9 Hz),
8,85 (2H, s)
Tömegspektrum: M+l 250, M 249; m/e 234, 204, 190, 127
2. Példa g kálium-permanganátot 400 ml vízben feloldunk és részletekben az oldathoz adunk 2,3 g 2-amino-4-metil-5-(4-nitro-benzil)-tiazolt 80-90 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet a visszafolyató hűtő alatt forralva 2 órán át kevertetjük.
A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet pH 2,0ra állítjuk be, híg vizes sósav-oldat alkalmazásával, jéggel való hűtés közben. A csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
1,50 g 2-amino-5-(4-nitro-benzoil)-4-tiazol-karbonsavat kapunk: kitermelés 75,0%.
IR (nujol): 3500, 2650, 2550, 1710, 1690, 1605, 1525,
1350 cm’1
NMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 7,70 (2H, s), 8,25 (2H, d, J= 10 Hz), 8,43 (2H, d, J=10 Hz) Tömegspektrum: M 293; m/e 192, 167
3. Példa
2,6 g 2-amino-5-(4-nitro-benzoil)-4-üazol-karbonsav és 1 g - 50% szárazanyag-tartalmú - 10%-os palládium/szén keverékét 50 ml metanol és 50 ml tetrahidrofurán keverékében 2 órán át atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük.
A maradékot éterrel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,10 g 2-amino-5-(4-amino-benzoil)-4-tíazol-karbonsavat kapunk, kitermelés 90,0%.
O.p.: 290-295 °C (bomlik)
IR (nujol): 3470, 3370, 2700-2500, 1690-1660,
1600 cm'1
NMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 5,73 (2H, széles s),
6,80 (2H, J= 10 Hz), 6,80 (2H, széles s), 7,70 (2H, d, J=10Hz)
Tömegspektrum: m/e 220,205, 151, 137, 120
4. Példa g klór-metil-(4-nitro-fenil)-diketon, 1,5 g tiokarbamid és 1,6 g nátrium-acetát keverékét 20 ml etanolban 4 órán át kevertetés közben 30 °C-on tartjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot éterrel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 100 g) és az eluálást 10:1 klorofornrmetanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,71 g 2-amino-4-(4-nitro-benzoil)-tiazolt kapunk, kitermelés 32,4%
O.p.: 194-198 °C (bomlik)
IR (nujol): 3300-3450, 1660, 1600, 1520, 1350 cm’1 NMR (DMSO-d*, 90 MHz, ppm): 7,30 (2H, s), 7,60 (IH, s), 8,15 (2H, d, J=9 Hz), 8,30 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum: M+1 250, M 249; m/e 219, 205, 150, 99
5. Példa
0,7 g 2-amino-4-(4-nitro-benzoil)-tiazol és 1 g (50% szárazanyag-tartalmú) 10%-os palládium/szén keverékét 50 ml tetrahidrofurán, 50 ml metanol és 5 ml ecetsav elegyében 7 órán át atmoszféranyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízben oldjuk és pH 8,0-ra állítjuk be, vizes nátriumhidrogénkarbonát alkalmazásával. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,54 g 2-amino-4-(4-amino-benzoil)-tiazolt kapunk; kitermelés 87,7%.
O.p.: 180-184 °C (bomlik)
IR (nujol): 3150, 3350, 3450, 1620, 1595 cm·'
NMR (DMSO-dft, 90 MHz, ppm): 6,00 (2H, s), 6,55 (2H, d, J=9 Hz), 7,10 (2H, s), 7,25 (IH, s), 7,83 (2H, d, J=9 Hz)
Tómegspektrum: M+1 220, M 219; m/e 205, 160, 120
6. Példa g 2-amino-4-(4-amino-benzoil)-tiazol és 13 g metoxamin-hidroklorid keverékét 800 ml metanolban 16 órán át szobahőrmésékleten kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékhoz vizet adunk.
Az oldat pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával, jéggel való hűtés közben 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 4,9 g 2-amino-4-[(4-amino-fenil)-metoxi-imino-metil]-tiazolt kapunk; kitermelés 72,14%.
O.p.: 181-183 °C
IR (nujol): 3350, 3100, 1605, 1510, 1380 cmNMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 3,73 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,46 (2H, d, J=9 Hz), 6,95 (IH, s), 7,00 (2H, d, J=9 Hz)
Tómegspektrum: M+l 249, M 248; m/e 217, 203
7. Példa
4,0 g 2-amino-5-(4-nitro-fenil-szulfonil)-tiazol és ammónium-klorid keverékéhez 80 ml etanol, 40 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyében részletekben hozzáadunk 4 g vasport, kevertetés közben, 80 °C-on. A keveréket 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben.
A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a szűrletel csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízzel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,10 g 2-amino-5-(4-amino-fenil-szulfonil)-tiazolt kapunk, kitermelés 86,6%.
O.p.: 218-219 °C
IR (nujol): 3400, 3300, 1620, 1505, 1535, 1380 cm1 NMR (DMSO-d^, 90 MHz, ppm): 6,07 (2H, s), 6,57 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (IH, s),
7,77 (2H, s)
Tömegspektrum: M+l 256, M 255; m/e 191, 140
8. Példa
1,9 g 2-acetil-amino-4-klór-metil-tiazol, 1,6 g 4nitro-fenol és 2,0 g kálium-karbonát 50 ml N,N-dimetil-formamiddal elkészített keverékét 3 órán át - kevertetés közben - 100 °C-on tartjuk. A rakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,95 g 2-acetilamino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 95,5%.
O.p.: 165-166 °C
IR (nujol): 3150, 1655, 1595, 1545, 1500, 1335,
1290 cm'1
NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,15 (IH, s), 7,60 (2H, d, J=8 Hz), 8,17 (2H, d, J=8 Hz)
Tömegspektrum: M+1 310, M 309; m/e 267, 246, 155, 124, 113
9. Példa g 2-acetil-amino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazol és 2 g ammónium-klorid keverékéhez 200 ml tetrahidrofurán, 200 ml etanol és 100 ml víz elegyében részletekben hozzáadunk 17 g vasport, 80 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 3 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet szívatással szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 9,3 g 2acetil-amino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 93,6 g.
IR (nujol): 3400, 3250, 3150, 1690, 1545, 1370,
1220 cm·'
NMR (DMSO-d^, 90 MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,50 (2H, d, J=8 Hz), 6,70 (IH, s), 7,05 (2H, d, J=8 Hz), 12,10 (IH, s) Tömegspektrum: M+l 280, M 279; m/e 236, 220, 216, 205
10. Példa
9,0 g 2-acetil-amino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt 300 ml etil-acetátban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 17 g 3-klór-perbenzoesavat 5 ‘’Con, kevertetés közben. Az elegyet szobahőrmésékleten
HU 211 557 A9 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szilárd maradékot kapunk. A szilárd terméket osziopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 300 g). Az eluálást 10:1 arányú kloroform:metanol eleggyel végezzük. Acélvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 4,85 g 2-acetil-amino-4(4-amino-fenil-szulfonil-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 48,3%.
O.p.: 135-137 °C
IR (nujol): 3450, 3350, 3200, 1680, 1635, 1595, 1550,
1300 cm'1
NMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,63 (2H, d, J=8 Hz), 6,90 (IH, s), 7,35 (2H, d, J=8 Hz)
11. Példa
4,8 g 2-acetil-amino-4-(4-amino-fenil-szulfonilmetil)-tiazolt 35 ml ecetsav és 10 ml 6 N vizes sósav elegyében oldunk és az oldatot 2,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd az oldat pH-ját kevertetés közben, vizes - 10%-os - nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,0-ra állítjuk be.
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,50 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-szulfonil-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 60,2%.
O.p.: 203-206 °C (bomlik)
IR (nujol): 3450, 3350,1630,1595,1530, 1380 cmNMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 4,20 (2H, s), 6,03 (2H, s), 6,27 (IH, s), 6,57 (2H, d, J=8 Hz), 6,85 (2H, s), 7,33 (2H, d,J=8Hz)
Tömegspektrum.· M 269; m/e 205, 162, 140, 113
12. Példa
9,3 g 4-nitro-tiofenol, II g 2-amino-4-klór-metil-tiazol-hidroklorid és 20 g kálium-karbonát keverékét 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 5 órán át kevertetés közben 85-90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 15,80 g 2-amino-4-(4-nitrofenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 98,6%.
IR (nujol): 3400, 3100, 1630, 1530, 1340 cm’1 NMR (DMSO-de, 60 MHz, ppm): 4,23 (2H, s), 6,60 (IH, s), 7,03 (2H, s), 7,63 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz)
Tömegspektrum: M+l 268, M 267; m/e 237, 177, 113
13. Példa g 2-amino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazol és 2 g ammónium-klorid keverékéhez 100 ml tetrahidrofurán, 150 ml etanol és víz elegyében részletekben hozzáadunk 15 g vasport 80 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük.
A maradékot 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát elegygyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kloroformmal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.
10,50 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 73,0%.
O.p.: 130-132 °C
IR (nujol): 3425, 3350, 1630, 1605, 1595, 1535, 1495,
1440, 1380, 1340, 1280 cm'1 NMR (DMSO-dg, 90 MHz, ppm): 3,70 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,10 (IH, s), 6,45 (2H, d, J=9 Hz), 6,83 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=9 Hz)
Tömegspektrum: M+l 238, M 237; m/e 204, 124, 113
14. Példa
4,9 g 3-klór-perbenzoesavat 100 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 5,1 g 2-amino-4-(4-amíno-feniItiometil)-tiazolt tartalmaz 200 ml diklór-metán és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében, 5 °C-on kevertetés közben. Az elegyet 1,5 órán át 5 °C-on kevertetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk; így egy szilárd terméket kapunk. Ezt etanolból átkristályosítva 4,70 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-szulfinil-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 86,3%.
IR (nujol): 3350-3100, 1620, 1600, 1500, 1380,
1300 cm'1
NMR (DMSO-d^, 60 MHz, ppm): 3,87 (2H, s), 6,27 (2H, s), 6,67 (2H, d, J=9 Hz), 7,00 (2H, s), 7,30 (2H, d, J=9 Hz), 7,67 (IH, s)
Tömegspektrum: M+1 254, M 235; m/e 237, 156, 139
15. Példa
2,8 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-szulfinil-metil)-tiazolt 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 2,6 g 3-klór-perbenzoesavat, 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, majd az oldatot jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,85 g 2-amino-4-(4amino-fenil-szulfonil-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 95,6%.
O.p.: 204-208 °C (bomlik)
IR (nujol): 3375, 3275, 3150, 1615, 1595, 1295,
1140 cm'1
NMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 6,10 (2H, s), 6,30 (IH, s), 6,67 (2H, d, J=8 Hz), 6,95 (2H, s), 7,43 (2H, d, J=8 Hz)
Tömegspektrum: M 269; m/e 220,205
16. Példa g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 4,83 g 4-nitro-tiofenol és 7,8 g kálium-karbonát keverékét 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3 órán át kevertetés közben 120 °C9
HU 211 557 A9 on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízben mossuk és vákuumban szántjuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 200 g) és 3:1 nhexán:etil-acetát elegyével eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 3,74 g 2-acetil-amino-5-(4-nitro-feniltio)-tiazolt kapunk, kitermelés 50,2%.
O.p.: 250-255 °C (bomlik)
IR (nujol): 3150, 1695, 1595, 1550, 1505, 1340, 1300,
1230 cm'1
NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 2,23 (3H, s), 7,40 (2H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,23 (2H, d, J=8 Hz),
12,43 (1H, széles s)
Tómegspektrum: M+1 296, M 295; m/e 265, 253, 223, 181, 166
17. Példa
2,8 g 2-acetil-amino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazol és 0,3 g ammónium-klorid keverékéhez - 60 ml etanol, 30 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyében - részletekben hozzáadunk 3 g vasport, 80 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet kevertetés közben 2,5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A rakcióelegyet szívatással szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot eldörzsöljük vízzel, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,0 g 2acetil-amino-5-(4-amino-feniI-tio)-tiazoIt kapunk, kitermelés 79,5%.
O.p.: 255-257 °C (bomlik)
IR (nujol): 3450, 3375, 1680, 1620, 1595, 1380,
1300 cm'1
NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz),
7,58 (1H, s), 12,15 (lH,s)
Tömegspektrum: M+1 266, M 265; m/e 223, 191, 181
18. Példa
2,5 g 2-acetil-amino-5-(4-amino-fenil-tio)-tiazoIt 20 ml ecetsav és 5 ml 6N vizes sósav elegyében oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtés közben, kevertetve forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az oldat pH-ját 10-re állítjuk be, IN vizes nátrium-hidroxid oldat alkalmazásával, kevertetés és jéggel való hűtés közben. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,70 g 2-amino-5-(4-aminofenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 81,5%.
IR (nujol): 3400, 3300, 3150, 1630, 1600, 1515,
1380 cm'1
NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 5,27 (2H, s), 6,60 (2H, d, J=9 Hz), 7,10 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (1H, s),
7,27 (2H, s)
Tómegspektrum: M+1 224, M 223; m/e 191, 164, 136, 125
19. Példa
4,0 g 2-amino-5-(4-amino-feniI-tio)-tiazolt 140 ml kloroform és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk - 5 °Con, kevertetés közben - 4,65 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát. Az elegyet 4 órán át 5 °C-on kevertetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. 3,75 g 2-amino-5-(4-amino-fenil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 87,5%.
O.p.: 173-175 °C
IR (nujol): 3500, 3350, 3225, 1640, 1595, 1525, 1380,
1320, 1225 cm'1
NMR (DMSO-dft, 90 MHz, ppm): 5,67 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J=9 Hz), 7,50 (1H, s),
7,62 (2H, s)
Tömegspektrum: M+1 240, M 239; m/e 223, 191, 147, 140
20. Példa
6,6 g 2-acetil-amino-5-(4-amino-fenil-tio)-tiazolt 300 ml diklór-metán és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk - 5 °C-on, kevertetés közben - 5,9 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml diklór-metánnal elkészített oldatát. Az elegyet 2 órán át 5 °C-on kevertetjük.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot 10%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük. Az oldatot 1:1 tetrahidrofurán :etilacetát eleggyel extraháljuk, a kivonatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 5,0 g 2-acetil-amino-5-(4-amino-fenil-szulfinil)tiazolt kapunk, kitermelés 71,1%.
O.p.: 194-196 °C
IR (nujol): 3350, 3175, 1710, 1630, 1695, 1550, 1380,
1300, 1230 cm'1
NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 5,80 (2H, széles s), 6,70 (2H, d, J=9 Hz), 7,37 (2H, d,
J=9 Hz), 7,9 (1H, s)
Tömegspektrum: M+1 282, M 281; m/e 265, 234, 222, 191
21. Példa
5,0 g 2-acetil-amino-5-(4-amino-fenil-szulfinil)-tiazolt 10 ml 6N vizes sósav és 35 ml ecetsav elegyében oldunk és az oldatot 3,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és jeges hűtés közben, vizes nátrium-karbonát oldat alkalmazásával pH 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,5 g 2-amino-5-(4-amino-fenilszulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 100%.
O.p.: 205-208 °C (bomlik)
NMR (DMSO-dft, 60 MHz, ppm): 5,27 (2H, s), 6,55 (2H, d, J=8 Hz), 6,67 (2H, d, J=8 Hz), 7,17 (1H, s),
7,42 (2H, s)
Tömegspektrum: m/e 223, 191, 124, 99
22. Példa
5,3 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazolt, 3,4 g 4-merkapto-piridint és kálium-karbonátot 50 ml N,N-dimetil10
HU 211 557 A9 formamidban szuszpendálunk és a keveréket 2,5 órán át 120 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
6,3 g 2-acetil-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 83,7%.
IR (nujol): 3150, 1680, 1580, 1300 cm'1
NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 2,23 (3H, s), 7,10 (2H, d, J=6 Hz), 7,80 (IH, s), 8,40 (2H, d, J=6 Hz),
11,9 (IH, széles s)
23. Példa
4,7 g 2-acetil-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazol, 35 ml ecetsav és 10 ml 6N vizes sósav elegyét 2 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával, jéggel való hűtés közben 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,7 g 2-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 69,5%. O.p.: 180-185 °C (bomlik)
IR (nujol): 3720, 3150, 1630, 1580,1380 cmNMR (DMSO-d6, 90 MHz, ppm): 7,13 (2H, d,
J=6 Hz), 7,30 (IH, s), 7,60 (2H, s), 8,40 (2H, d,
J=6 Hz)
Tomegspektrum: M+1 210, M 209; m/e 188, 150, 131,
24. Példa
4,0 g 2-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazolhoz 300 ml kloroform és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében csepegtetve hozzáadjuk 4,5 g 3-klór-perbenzoesav
100 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5 °C-on, kevertetés közben.
Az elegyet 26 órán át 5 °C-on jéggel való hűtés közben kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 250 g) és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. Acélvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,5 g 2-amino-5-(4-piridil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 58,1%.
O.p.: 193-195 °C
IR (nujol): 3350, 3250, 1610, 1575, 1525, 1280,
1220 cm'1
NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 7,62 (2H, d,
J=6 Hz), 7,87 (IH, s), 7,97 (2H, s), 8,80 (2H, d,
J=6 Hz) @nmr = Tomegspektrum: M 225; m/e 209,
177, 147, 131
25. Példa
4,0 g 2-acetil-amino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazolt 30 ml ecetsav és 9 ml 6N vizes sósav elegyében 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,6 g 2-amino-5(4-nitro-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 76,5%. O.p.: 162-164 °C
IR (nujol): 3420, 3270, 1680, 1595, 1580, 1530, 1335,
1215 cm'1
NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 7,30 (2H, d,
J=8 Hz), 7,40 (IH, s), 7,50 (2H, s), 8,20 (2H, d,
J=8 Hz)
Tömegspektrum: M+1 254, M 253; m/e 223, 191, 164, 149, 121, 99
26. Példa
2,6 g 2-amino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazolt és 1 g piridint 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal összekeverünk és a keverékhez csepegtetve 1,1 g propionil-kloridot adunk, 5 °C-on, jéggel való hűtés és kevertetés közben. Az elegyet 3,5 órán át 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a keverék pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat felhasználásával 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,5 g 2-propionilamino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 78,7%.
O.p.: 227-229 °C (bomlik)
IR (nujol): 3150, 1710, 1595, 1580, 1555, 1505, 1340,
1180 cm'1
NMR (DMSO-d6,60 MHz, ppm): 1,20 (3H, t, J=8 Hz),
2,6 (2H, q, J=8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8 Hz), 7,92 (IH, s), 8,23 (2H, d, J=8 Hz)
Tömegspektrum: M+l 310, M 309; m/e 280,222
27. Példa g 2-propionil-amino-5-(4-nitro-fenil-tio)-tiazol és 1 g ammónium-klorid keverékéhez 100 ml etanol, 30 ml víz és 70 ml tetrahidrofurán elegyében részletekben vasport adunk, 80 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot vízzel eldörzsöljük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt etanolból átkristályosítva 2,6 g 2-propionil-amino-5(4-amino-fenil-tio)-tiazolt nyerünk ki, kitermelés 96,3%.
O.p.: 185-187 °C
NMR (DMSO-d6,60 MHz, ppm): 1,30 (3H, t, J=7 Hz),
2,50 (2H, q, J=7 Hz), 5,50 (2H széles s), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 7,60 (IH, s)
Tömegspektrum: M+1 280, M 279; m/e 264, 250, 222, 205
28. Példa
5,3 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 3,5 g 2-merkapto-piridin és 6,2 g kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal elkészített keverékét 3,5 órán át kevertetés közben 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk (vákuumban). 5,70 g 2-acetil-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 76,0%.
O.p.: 185-188 °C (bomlik)
IR (nujol): 3150, 1695, 1575, 1300, 1280, 1230 cm'1 NMR (DMSO-c^, 60 MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 7,007.40 (2H, m), 7,70-7,90 (2H, m), 8,50 (1H, m),
12.40 (1H, s)
Tömegspektrum: M+1 252, M 251; m/e 209, 176, 167
29. Példa
5,0 g 2-acetil-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazolt 50 ml ecetsav és 10 ml 6N vizes sósav elegyében 2 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be, majd a keveréket etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etanolos sósav-oldattal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,60 g 2-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazol-dihidrokloridot kapunk, kitermelés 85,8%.
O.p.: 220-225 °C (bomlik)
IR (nujol): 2550-2300, 1620, 1595 cm·'
NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 7,20-7,60 (2H, m),
7,70-8,00 (4H, m), 8,55 (1H, m), 10,50 (3H, széles s) Tómegspektrum: m/e 209 (szabad), 187, 167, 123
30. Példa
4,0 g 2-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazol-dihidro-kloridot 100 ml kloroformban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk 5,0 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5 °C-on, kevertetés közben. A kevertetést 5 °C-on 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vizen nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így egy szilárd anyagot kapunk.
A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 670-230 mesh, Merck, 100 g). Az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 3,4 g 2-amino-5-(2-piridil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 78,9%.
O.p.: 200-202 °C (bomlik)
IR (nujol): 3300, 3150, 1630, 1575, 1270, 1225 cm’1 NMR (DMSO-d6, 90 MHz, ppm): 7,40-7,60 (1H, m),
7,70 (1H, s), 7,73 (2H, s), 7,90-8,20 (2H, m), 8,60 (1H, m)
Tómegspektrum: M 225; m/e 209, 147, 116
31. Példa
5,7 g 2-amino-5-(2-piridil-tio)-tiazolt 100 ml kloroformban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadjuk 15 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 16 órán át szobahőrmésékleten kevertetjük.
A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így
2,2 g 2-amino-5-(2-piridil-szulfonil)-tiazolt kapunk, kitermelés 33%.
O.p.: 178-182 °C (bomlik)
IR (nujol): 3375, 3300, 3150, 1645, 1610, 1525, 1320,
1220 cmNMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 7,55-7,80 (2H, m),
8,00-8,30 (4H, m), 8,77 (1H, m)
Tömegspektrum: M+1 242, M 241; m/e 177, 156, 135
32. Példa
14.3 g 2-acetamino-5-klór-tiazolt, 10 g 2-merkapto-pirimidint és 22,4 g vízmentes kálium-karbonátot 280 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 1 órán át 150 °C-on kevertetünk. A reakcióelegyet jéggel való hűtés közben, kevertetve, vízbe öntjük.
Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson betöményítjük; ekkor szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot vízzel eldörzsöljük, és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 12,30 g 2-acetamido-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 60,2%.
O.p.: 225 °C (bomlik)
ÍR (nujol): 3170, 1645, 1555, 1310 cm’1
NMR (DMSO-d^, 60 MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 7,33 (1H, t, J=4 Hz), 7,70 (1H, s), 8,68 (2H, d, J=4 Hz),
12,33 (1H, széles s)
Tömegspektrum: M+2 254, M+1 253, M 252; m/e 210, 168
33. Példa
2-acetamido-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolból kiindulva és a 40. példában leírtak szerint eljárva 2,02 g 2-amino-5(2-pirimidinil-tio)-tiazolt kapunk; kitermelés 22,0%. O.p.: 175-177 °C
IR (nujol): 3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 cm’1 NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 7,13-7,57 (4H, m),
8,40-8,77 (2H, m)
Tömegspektrum: M+2 212, M+l 211, M 210; m/e 168, 124
34. Példa
5.3 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 3,6 g l-metil-2merkapto-imidazol és 6,2 g kálium-karbonát 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal elkészített keverékét
5,5 órán át, kevertetés közben, 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 6,95 g 2-acetil-amino-5-(l-metil-imidazoi-2-il)tio/-tiazolt kapunk; kitermelés 91,2%.
O.p.: 155-160 °C (bomlik)
IR (nujol): 3400, 1690, 1565, 1300 cm’1
NMR (DMSO-d6, 90 MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,60 (1H, s)
HU 211 557 A9
Tömegspektrum: M+l 255, M 254; m/e 212, 179, 170, 114
35. Példa
1,0 g 2-acetil-amino-5-(l-metil-imidazol-2-il-tio)tiazolt 100 ml ecetsav és 20 ml 6N vizes sósav elegyében oldunk és az oldatot kevertetés közben 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot jéggel való hűtés közben, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével pH 8-ra állítjuk be.
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,9 g 2-amino-5-(l-metilimidazol-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 83,9%. O.p.: 180-190 °C
IR (nujol): 3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 cmNMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 3,77 (3H, s), 7,03 (IH, s), 7,25 (IH, s), 7,37 (IH, s)
Tömegspektrum: M+1 213, M 212; m/e 179, 170, 126, 114
36. Példa
3,2 g 2-acetamido-5-(4-amino-fenil-tio)-tiazolt 64 ml piridinben oldunk és az oldathoz 5 °C-on kevertetés közben 1,52 g metán-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 5 °C-on kevertetjük és vákuumban bepároljuk, szilárd anyag kiváltása közben.
A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 200 g) és 20:1 klorofomrmetanol eleggyel végezzük az eluálást. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 4,0 g 2-acetamido-5-(4-metán-szulfonil-amino-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 96,6%.
O.p.: 236-239 °C
IR (nujol): 3250, 3150, 1695, 1595, 1495, 1330 cm’1 NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 3,30 (3H, s), 7,20-7,30 (5H, m), 7,73 (IH, s), 8,10 (IH, s)
Tomegspektrum: M+ 343; m/e 342, 301,264,222
37. Példa
2-acetamido-5-(4-metán-szulfonil-amino-fenil-tio)tiazolból kiindulva a 40. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 2,28 g 2-amino-5-(4-metán-szulfonil-amino-fenil-tio)-tiazolt kapunk; kitermelés 64,9%.
O.p.: 185-187 °C
IR (nujol): 3430, 3260, 1610, 1510,1320 cm'1 NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 3,00 (3H, s), 7,20-7,37 (5H, m), 7,47 (2H, széles s), 9,76 (IH, széles s) Tomegspektrum: M+l 302; M+ 301; m/e 222, 190
38. Példa
2,5 g 2-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazol és 3 g piridin keverékéhez 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban csepegtetve hozzáadunk 2,7 g 4-fluor-benzoil-kloridot, 5 ‘’Con, jéggel való hűtés közben, kevertetve. Az elegyet 4 órán át jéggel való hűtés közben 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük.
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,5 g 2-(4-fluor-benzoilamino)-5-(4-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 63,1%.
O.p.: 220-225 °C (bomlik)
IR (nujol): 3150, 1670, 1605, 1587, 1550, 1295,
1230 cm·1
NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 7,10-7,67 (4H, m),
7,95 (IH, s), 8,10-8,60 (4H, m), 12,85 (IH, s) Tömegspektrum: M+1 332; Μ 331; m/e 209, 123, 95
39. Példa g 2,4-difluor-tiofenol-káliumsó, 21 g 2-acetamido-5-klór-tiazol és 29,8 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 400 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 7 órán át 130 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük.
A maradékot vízzel dörzsöljük el és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagok kapunk. A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 750 g) és 50:1 klorofomrmetanol eleggyel eluáljuk.
A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 11,91 g 2-acetamido-5(2,4-difluor-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 38,5%. O.p.: 156-170 °C (bomlik)
IR (nujol): 3160, 3060, 1695, 1585, 1560, 1295 cm1 NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,20 (3H, s), 6,907,90 (4H, m), 12,27 (IH, széles s)
Tömegspektrum: M 286; m/e 270, 243
40. Példa
14,8 g 2-acetamido-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-tiazolt 150 ml etanol és 15 ml tömény sósav elegyében
1,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt fonalunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxiddal 12-re állítjuk be, kevertetés és jéggel való hűtés közben.
Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson betöményítjük; így szilárd anyagot kapunk. A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá, szilikagélen (szilikagél, 230-240 mesh, Nakarai) - 300 g adszorbens alkalmazásával - és 100:1 klorofomrmetanol eleggyel végezzük az eluálást. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. 6,26 g 2-amino-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 49,6%.
O.p.: 116-117 °C
IR (nujol): 3410, 3090, 1625, 1600, 1515 cm'1 NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 7,07-7,76 (6H, m)
Tömegspektrum: M+2 246, M 244; m/e 157
41. Példa
2-amino-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-tiazolból kiindulva és a 30. példában leírtak szerint eljárva 2,37 g 2amino-5-(2,4-difluor-fenil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 65,4%.
O.p.: 171-172°C
IR (nujol): 3300, 3100, 1635, 1605, 1600 cm'1 NMR (DMSO-d6, 90 MHz, ppm): 7,23-8,00 (6H, m)
Tömegspektrum: M+ 260; m/e 244, 212
42. Példa
1,86 g 4-klór-metil-2-formil-amino-tiazol, 1,23 g 4merkapto-piridin és 1,8 g kálium-karbonát keverékét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2 órán át 100 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,7 g 2-formilamino-4-(4-piridil-tio-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 68,0%.
O.p.: 182-184 °C
IR (nujol): 1675, 1650, 1585, 1560, 1270 cmNMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 7,15 (IH, s), 7,33 (2H, d, J=6 Hz), 8,23 (2H, d, J=6 Hz),
8,45 (IH, s)
Tomegspektrum: M+1 252, M 251; m/e 223, 155, 141, 113
43. Példa
1,6 g 2-formil-amino-4-(4-piridil-tio-metil)-tiazol és 1,5 g N-klór-szukcinimid keverékét 25 ml ecetsavban 5 órán át 40-50 °C-on tartjuk kevertetés közben, majd az elegyet 16 órán át szobahőrmésékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal dörzsöljük el.
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,85 g 5-klór-2-formilamino-4-(4-piridil-tio-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 46,8%.
O.p.: 200-203 °C (bomlik)
IR (nujol): 1680, 1665,1587, 1300 cm'1
NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 4,37 (2H, s), 7,40 (2H, d, J=6 Hz), 7,47 (2H, d, J=6 Hz), 8,53 (IH, s),
12,50 (IH, s)
Tomegspektrum: M+3 288, M+2 287, M+1 286, M 285; m/e 256, 250, 175, 147
44. Példa
4,9 g 5-klór-2-formil-amino-4-(4-piridil-tio-metil)tiazolt 25 ml etanol, 20 ml tetrahidrofurán és 7 ml cc. sósav elegyében oldunk és az oldatot szobahőrmésékleten 4 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat felhasználásával, jéggel való hűtés közben 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,26 g 2-amino-5-klór-4-(4-piridil-tio-metil)-tiazolt kapunk, kitermelés 56,6%.
IR (nujol): 3350, 3250, 1685, 1530 cm'1
NMR (DMSO-d*, 60 MHz, ppm): 4,13 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=6 Hz), 7,43 (2H, s), 8,50 (2H, d, J=6 Hz)
Tomegspektrum: M+2 259, M+1 258, M 257; m/e 220, 147, 111
45. Példa
1,76 g 4-klór-metil-2-formil-amino-tiazol, 1,7 g 4nitro-fenol és 1,8 g kálium-karbonát keverékét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban kevertetés közben 100 '’Con tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és 1 órán át 5 °C-on kevertetjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
2,3 g 2-formil-amino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 78%.
O.p.: 158-160 °C
IR (nujol): 3500, 1680, 1595, 1550, 1330 cmNMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 4,40 (2H, s), 7,13 (IH, s) 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 8,10 (2H, d, J=8 Hz),
8,50 (IH, s)
Tömegspektrum: M 295; m/e 265, 151, 113
46. Példa
2,2 g 2-formil-amino-4-(4-nitro-fenil-tiometil)-tiazol és 0,5 g ammónium-klorid keverékéhez 30 ml tetrahidrofurán, 50 ml etanol és 10 ml víz elegyében részletekben vasport adunk, 80 °C-on, kevertetés közben. A keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet szívatással szűrjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el.
A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,6 g 2-formil-amino-4(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 81%.
O.p.: 180-182 °C
IR (nujol): 3350, 3300, 1680, 1625, 1600, 1325,
1290 cm'1
NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 4,00 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,57 (2H, d, J=8 Hz), 6,83 (IH, s), 7,10 (2H,d,J=8 Hz), 8,50 (IH, s)
Tömegspektrum: M+l 266, M 265; m/e 237, 205, 141, 124
47. Példa
1,84 g ecetsav anhidrid és 0,9 g hangyasav keverékét 0,5 órán át 50 °C-on kevertetjük. Az oldatot szobahőrmésékletre hűtjük és hozzáadunk 1,6 g 2-formilamino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-tiazolt. Az elegyet szobahőrmésékleten 6,5 órán át kevertetjük, majd a keveréket jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
1,7 g 2-formil-amino-4-(4-formil-amino-fenil-tiometil)-tiazolt kapunk, kitermelés 96,7%.
O.p.: 195-197 °C (bomlik)
IR (nujol): 3150, 1680, 1660, 1595, 1525, 1310,
1290 cm'1
NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 4,30 (2H, s), 7,10 (IH, s), 7,47 (2H, d, J=8 Hz), 7,73 (2H, d, J=8 Hz), 8,40 (IH, s), 8,60(lH,s), 10,33 (IH, s), 12,20(lH, s) Tömegspektrum: M+l 294, M 293; m/e 265, 153,
141, 113
48. Példa
2,9 g 2-formil-amino-4-(4-formil-amino-fenil-tiometilj-tiazolt 30 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz kevertetés közben 50 °C-on részletekben N-klór-szuk14
HU 211 557 A9 cinimidet adunk. Az elegyet kevertetés közben 50 °Con tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A keveréket 1:1 etil-acetát:tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g). Az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,0 g 5-klór-2-formil-amino-4-(4-formil-amino-fenil-tiometil)tiazolt kapunk, kitermelés 61,2%.
O.p.: 130-150 °C (bomlik)
IR (nujol): 3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 cm'1 NMR (DMSO-dé, 90 MHz, ppm): 4,80 (2H, s), 7,26 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz), 8,25 (IH, s),
8,50 (IH, s), 10,23 (IH, s), 12,57 (IH, s)
Tomegspektrum: M 327; m/e 298, 292, 263, 234, 204
49. Példa
3,5 g 4-(4-formil-amino-fenil-tiometil)-tiazolt 9 ml cc. sósav, 30 ml metanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk és az oldatot szobahőrmésékleten 4 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk.
Az oldat pH-ját kevertetés és jéggel való hűtés közben vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 klorofornrmetanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,3 g 2-amino-4-(4-amino-fenil-tiometil)-5-klór-tiazolt kapunk, kitermelés 79,3%.
O.p.: 158-163 °C (bomlik)
IR (nujol): 3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495, 1325,
1290 cm'1
NMR (DMSO-d6, 60 MHz, ppm): 4,33 (2H, s), 5,50 (2H, széles s), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 7,10 (2H, d,
J=8 Hz), 7,25 (2H, széles s)
Tomegspektrum: M 271; m/e 267, 236, 221, 204, 124
50. Példa g 2-acetil-amino-5-klór-4-hidroxi-metil-tiazol, 0,6 g 4-merkapto-piridin és 1 g kálium-karbonát keverékét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 8 órán át 110 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és szívatással szűrjük. A szűrletet 1:1 etil-acetát:tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.
Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 75 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat elegyítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,90 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-5-(4-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 64,3%.
O.p.: 220-222 °C (bomlik)
NMR (DMSO-de, 90 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 4,40 (2H, d, J=6 Hz), 5,13 (IH, t, J=6 Hz), 7,05 (2H, d,
J=6 Hz), 8,30 (2H, d, J=6 Hz), 12,43 (IH, s)
Tömegspektrum: M+1 282, M 281; m/e 239, 220, 205, 188
51. Példa
3,0 g 2-acetil-amino-4-hidroxi-metil-5-(4-piridiltio)-tiazolt 8 ml cc. sósav és 100 ml etanol elegyében
2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot acetonnal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, izopropil-éterrel mossuk és etanol:izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 2,5 g 2-amino-4-hidroxi-metil-5-(4-piridil-tio)-tiazol-dihidro-kloridot kapunk, kitermelés 75,3%.
O.p.: 231-237 °C (bomlik)
IR (nujol): 3350, 2300, 1610, 1560 cm'1
NMR (DMSO-d6, 90 MHz, ppm): 4,30-4,55 (3H, m),
7,80 (2H, d, J=6 Hz), 8,65 (2H, d, J=6 Hz), 8,83 (4H, széles s)
Tömegspektrum: M 239; m/e 220, 210, 188
52. Példa
0,73 g 2-amino-5-(4-piridil-szulfonil)-tiazolt kapunk - kitermelés 17,1% - 2-amino-5-(4-piridil-tio)-tiazolból kiindulva és a 31. példában leírtak szerint eljárva.
O.p.: 217 °C (bomlik)
IR (nujol): 3260, 3100, 1620, 1580,1525 cm’1 NMR (DMSO-d6, 90 MHz, ppm): 7,73-7,86 (3H, m),
8,20 (2H, széles s), 8,55 (2H, d, J=6 Hz)
Tömegspektrum: M+2 243, M+1 242, M+ 241; m/e 209, 195
53. Példa
4,0 g 2-amino-5-(4-amino-fenil-tio)-tiazolt 40 ml ecetsav és 2,2 g ecetsav-anhidrid elegyében szobahőrmésékleten 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd anyagot oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,1 g 2-amino-5-(4-acetil-amino-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 44,2%.
O.p.: 240-245 °C (bomlik)
IR (nujol): 3400, 3325, 3200, 1660, 1605, 1595,
1320 cm'1
NMR (DMSO-dé, 60 MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 7,26 (2H, d, J=8 Hz), 7,30 (IH, s), 7,50 (2H, s), 7,67 (2H, d, J=6 Hz), 10,03 (IH, s)
HU 2)1 557 A9
Tómegspektrum: M+1 266, M 265; m/e 223, 207, 190
54. Példa
2,0 g 2-amino-5-(4-metán-szulfonil-amino-feniltio)-tiazolt 100 ml kloroformmal elkeverünk és a keverékhez csepegtetve hozzáadjuk 1,6 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát, 5 °C-on, jéggel való hűtés és kevertetés közben. Az elegyet
2,5 órán át 5 °C-on kevertetjük.
A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A szilárd anyagot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 1,95 g 2-amino-5-(4-metán-szulfonil-amino-fenil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 92,6%.
O.p.; 201-203 °C (bomlik)
IR (nujol): 3320, 3250, 3100, 1615, 1515, 1325, 1220,
1150 cm'1
NMR (DMSO-dg, 60 MHz, ppm): 3,17 (3H, s), 7,43 (2H, d, J=8 Hz), 7,67 (2H, d, J=8 Hz), 7,73 (IH, s),
7,83 (2H, s), 10,23 (lH,s)
Tómegspektrum: m/e 301, 222, 190, 146, 124, 100
55. Példa
1,76 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 1,3 g 4-hidroxitio-fenol és 2 g kálium-karbonát keverékét 30 ml Ν,Νdimetil-formamidban 2,5 órán át kevertetés közben 120 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. L,5 g 2-acetil-amino-5-(4-hidroxi-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 56,6%.
O.p.: 265-267 °C
IR (nujol): 3300, 3200, 1675, 1600, 1570, 1305,
1260 cm'1
NMR (DMSO-c^, 200 MHz, ppm): 2,14 (3H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,20 (2H, d, J=9 Hz), 7,63 (IH, s),
9,69 (IH, s), 12,28 (IH, s)
Tómegspektrum: M+l 267, M 266; m/e 224, 191, 182, 165, 137
56. Példa
1,5 g 2-acetil-amino-5-(4-hidroxi-fenil-tio)-tiazolt 40 ml etanol és 6 ml vizes 6N sósav elegyében kevertetés közben 4,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját jéggel való hűtés közben vizes nátrium-hidroxid oldat alkalmazásával 10-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 3:1 etanol:víz elegyből átkristályosítjuk. 1,05 g 2-amino-5-(4-hidroxi-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 84,0%.
O.p.: 187-188 °C
IR (nujol): 3450, 3350, 3200, 1625, 1600, 1500, 1320,
1245 cm'1
NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 6,74 (2H, d,
J=9 Hz), 7,08 (2H, d, J=9 Hz), 7,13 (IH, s), 7,34 (2H, s), 9,58 (IH, s)
Tómegspektrum: M+1 225, M 224; m/e 192, 182, 165, 137
57. Példa
1,76 g 2-acetil-amino-5-kIór-tiazoI, 1,5 g 4-metoxitiofenol és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3,5 órán át 120 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük; így szilárd anyagot kapunk. Ezt etanolból átkristályosítjuk.
2,2 g 2-acetil-amino-5-(4-metoxi-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 78,6%.
O.p.: 190-191 °C
IR (nujol): 3175, 1695, 1565, 1490, 1295, 1250 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm); 2,14 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,25 (2H, d, J=9 Hz),
7,68 (IH, s), 12,31 (lH,s)
Tömegspektrum: M+1 281, M 280; m/e 238, 205, 196, 151
58. Példa
1,7 g 2-acetil-amino-5-(4-metoxi-fenil-tio)-tiazolt 40 ml etanol és 6N vizes sósav keverékében 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját hűtés közben vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával 10-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 1,25 g 2-amino5-(4-metoxi-fenil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 86,8%.
O.p.: 119-120 °C
IR (nujol): 3400, 3275, 3100, 1635, 1595, 1520, 1460,
1240 cm'1
NMR (DMSO-dé, 200 MHz, ppm): 3,73 (3H, s), 6,91 (2H, d, J=9 Hz), 7,17 (IH, s), 7,21 (2H, d, J=9 Hz),
7,39 (2H, s)
Tömegspektrum: M+1 239, M 238; m/e 206, 196, 151
59. Példa
1,76 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 1,3 g 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazol és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 4 órán át kevertetés közben 120 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékhoz vizet adunk. Az elegyet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szántjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 150 g); az eluálást 10:1 klorofomrmetanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,65 g 2-acetil-amino-5-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 60,7%.
O.p.: 242-244 °C
IR (nujol): 3250, 1695, 1550, 1300 cm'1
NMR (DMSO-d«, 200 MHz, ppm): 2,19 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,95 (IH, s), 12,58 (IH, s)
Tömegspektrum: M+1 273, M 272; m/e 230, 188, 155, 131
HU 211 557 A9
60. Példa
3,3 g 2-acetil-amino-5-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-iltio)-tiazolt 70 ml etanol, 50 ml tetrahidrofurán és 200 ml 6N vizes sósav elegyében 6,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat felhasználásával 8,5-re állítjuk be és 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk.
A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szántjuk. A szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck, 150 g); az eluálást 10.1 kloroform.metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,85 g 2-amino-5-(2-metil-l,3,4-tiadiazol5-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 58,2%.
O.p.: 203-205 °C (bomlik)
IR (nujol): 3450, 3300, 3100, 1640, 1520, 1485,
1220 cm'1
NMR (DMSO-d,;, 200 MHz, ppm): 2,63 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,75 (2H, s)
Tómegspektrum: M+1 231, M 230; m/e 188, 154, 131, 113
61. Példa
1,76 g 2-acetil-amino-5-klór-tiazol, 1,2 g 5-merkapto-1-metil-lH-tetrazol és 2 g kálium-karbonát keverékét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3 órán át kevertetés közben 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.
Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,1 g 2-acetil-amino-5-(l-metillH-tetrazol-5-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 82,0%.
O.p.: 208-210 °C
IR (nujol): 3450, 3250, 3150, 1690, 1665, 1550, 1295,
1225 cm'1
NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 2,17 (3H, s), 4,11 (3H, s), 7,89 (1H, s), 12,51 (1H, s)
Tómegspektrum: M+1 257, M 256; m/e 214, 173, 159, 131
62. Példa
2,0 g 2-acetil-amino-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltio)-tiazolt 20 ml etanol és 5 ml vizes 6N sósav elegyében 4 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradék pH-ját jéggel való hűtés közben vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és a szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 0,81 g 2-amino-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 48,5%.
O.p.: 186-188 °C (bomlik)
IR (nujol): 3400, 3250, 3150, 1612, 1510, 1490,
1215 cm’1
NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 4,03 (3H, s), 7,38 (1H. s), 7,63 (2H, s)
Tömegspektrum: M+1 215, M 214; m/e 131, 89, 83
63. Példa
2,2 g 2-amino-5-bróm-tiazol-hidroklorid, 2,2 g 4amino-2-merkapto-pirimidin és 6,5 g kálium-karbonát keverékét 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2,5 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékhoz vizet adunk. Az oldatot 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, vizes telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük; így szilárd anyagot kapunk.
Ezt a szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 250 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük; így szilárd anyaghoz jutunk. Ezt etanollal dörzsöljük el. így 1,25 g 2-amino-5-(4-amino-pirimidin-2-il-tio)tiazolt kapunk, kitermelés 55,6%.
O.p.: 185-187 °C (bomlik)
IR (nujol): 3450, 3300, 3175, 3100, 1645, 1630, 1580,
1545, 1340 cm’1
NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 6,16 (1H, d,
J=6 Hz), 6,99 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,32 (2H, s),
7,86 (lH,d, J=6Hz)
Tömegspektrum: M+1 226, M 225; m/e 183,139
64. Példa
1,15 g 2-amino-5-bróm-4-metil-tiazol-hidroklorid, 0,6 g 2-merkapto-pirimidin és 1,7 g kálium-karbonát keverékét 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3,5 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A keveréket 1:1 tetrahidrofurán:etilacetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szilárd anyagot kapunk.
Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 100 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,65 g 2-amino-4-metil5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 58,0%.
O.p.: 165-170 °C
IR (nujol): 3300, 3175, 1630, 1550, 1490, 1320 cm·1 NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 2,10 (3H, s), 7,247,33 (1H, m), 7,33 (2H, s), 8,64 (2H, d, J=5 Hz)
Tömegspektrum: M+l 225, M 224; m/e 209, 191, 182, 166, 145
65. Példa
4,5 g 2-amino-5-bróm-4-metil-tiazol-hidroklorid,
2,3 g 2-merkapto-piridin és 7,0 g kálium-karbonát ke17
HU 211 557 A9 verékét 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott maradékhoz vizet adunk. A keveréket tetrahidrofurán :etilacetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 300 g) és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük; így olajat kapunk. Az olajat ismét oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 200 g); az eluálást 5:1 diklór-metán:aceton eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,1 g 2-amino-4-metil-5-(2-piridil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 47,9%. NMR (DMSO-d^, 200 MHz, ppm): 2,13 (3H, s), 6,97 (IH, m), 7,15 (IH, m), 7,28 (2H, s), 7,28 (2H, s),
7,65 (IH, m), 8,40 (IH, m)
Tomegspektrum: M+1 224, M 223; m/e 208, 190, 181, 145, 111
66. Példa
1,7 g 2-amino-4-metil-5-(2-piridil-tio)-tiazol és
1,8 g 3-klór-perbenzoesav keverékét 20 ml kloroform és 50 ml diklór-metán elegyében 3,5 órán át 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 100 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,95 g 2-amino-4-metil-5-(2-piridil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 52,2%.
O.p.: 190-193 °C (bomlik)
NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 2,38 (3H, s), 7,507,58 (IH, m), 7,70 (2H, s), 7,96 (IH, d, J=8 Hz),
8,07-8,16 (IH, m), 8,6-8,63 (IH, m)
Tomegspektrum: M+l 240, M 239; m/e 223, 191, 161, 129, 111
67. Példa
1,9 g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 0,9 g 2-merkapto-imidazol és 1,5 g kálium-karbonát keverékét 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2,5 órán át 90 °C-on tartjuk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot metanollal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, csökkentett nyomáson; így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,8 g
2-acetil-amino-5-(2-imidazolil-tio)-liazolt kapunk, kitermelés 87,4%·.
O.p.: 230-235 °C (bomlik)
IR (nujol): 3150. 3100, 1710, 1550, 1290 crn1 NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 2,1 (3H, s), 6,80 (IH, s), 7,08 (2H, s), 7,6 (IH, s), 12,3 (IH, s)
Tömegspektrum: M+1 241, M 240; m/e 198, 156, 100
68. Példa
1,8 g 2-acetil-amino-5-(2-imidazolil-tio)-tiazolt 10 ml cc. sósav és 50 ml etanol elegyében 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, kevertetés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját hűtés közben nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; 0,35 g 2-amino-5(2-imidiazolil-tio)-tiazolt kapunk. A szűrletet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 100 g) és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,55 g 2-amino-5-(2imidazolil-tio)-tiazolt kapunk. A 2-amino-5-(2-imidazolil-tio)-tiazol összmennyisége 0,90 g (kitermelés 60,4%).
O.p.: 209-211 °C (bomlik)
IR (nujol): 3450, 3300, 1630, 1520, 1315 cmNMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm): 7,05 (2H, s), 7,15 (IH, s),7,36(2H, s)
Tömegspektrum: M+1 199, M 198; m/e 156, 139, 100
69. Példa
1,8 g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 1,3 g 3-hidroxi2-merkapto-piridin és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 3,5 órán át 90 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A keveréket 1:1 tetrahidrofurán :etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk.
Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroform :metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,4 g 2-acetil-amino-5-(3-hidroxipiridin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 89,9%.
O.p.: 236-238 °C (bomlik)
IR (nujol): 3175, 1690, 1565, 1300 cm’1
NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 7,027,17 (3H, m), 7,58 (IH, s), 7,83 (IH, d, J=6 Hz),
10,70 (lH,s), 12,30 (lH,s)
HU 211 557 A9
Tömegspektrum: M+l 268, M 267; m/e 225, 183, 127
70. Példa g acetil-amino-5-(3-hidroxi-piridin-2-il-tio)-tiazolt 40 ml etanol, 20 ml tetrahidrofurán és 13 ml vizes 6N sósav elegyében 5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt fonalunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 8,5-re állítjuk be és 1:1 tetrahidrofurámetilacetát eleggyel eluáljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,15 g 2-amino-5-(3-hidroxi-piridin-2il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 68,9%.
O.p.: 128-130 °C
IR (nujol): 3500, 3400, 3300, 1640, 1570, 1520, 1500,
1330, 1200 cmNMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 6,97-7,11 (3H,.m),
7,29 (2H, s), 7,82 (IH, d, J=6 Hz), 10,57 (IH, s)
Tömegspektrum: M+I 226, M 225; m/e 183, 139, 100
71. Példa
4,6 g 2-amino-5-(3-hidroxi-piridin-2-il-tio)-tiazolhoz 100 ml kloroform, 200 ml diklór-metán és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében csepegtetve hozzáadjuk 4,3 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml kloroformmal elkészített oldatát 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet híg vizes sósavval extraháljuk és a vizes réteget etil-acetáttal mossuk. A vizes réteg pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 5,7-re állítjuk be és 1:1 tetrahidrofurán :etil-acetát eleggyel extraháljuk.
A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 250 g); az eluálást 10:1 kloroform :metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,65 g 2-amino-5-(3-hidroxi-piridin-2-il-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 12,2%.
O.p.: 155-158 °C (bomlik)
IR (nujol): 3300, 3150, 1620, 1565, 1515, 1300 cm·1 NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 7,29-7,40 (2H, m),
7,59 (IH, s), 7,75 (2H, s), 8,15 (IH, széles s)
Tömegspektrum: m/e 225, 220, 205
72. Példa g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 1 g 3-merkaptopiridin-hidroklorid és 1,5 g kálium-karbonát keverékét 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 4,5 órán át 90 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,9 g 2-acetil-amino-5-(3-piridiltio)-tiazolt kapunk, kitermelés 81,8%.
O.p.: 203-205 °C (bomlik)
IR (nujol): 3170, 1700, 1570, 1300 cm'1
NMR (DMSO-dé, 200 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 7,337,39 (IH, s), 7,60 (IH, d, J=8 Hz), 7,81 (IH, s),
8,42-8,54 (2H, m), 12,45 (IH, s)
Tömegspektrum: M+l 252, M 251; m/e 209, 176, 167, 111
73. Példa
8.5 g 2-acetil-amino-5-(3-piridil-tio)-tiazolt 160 ml etanol, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml 6N vizes sósav elegyében 4 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szántjuk. 5,6 g 2amino-5-(3-piridiI-tio)-tiazob kapunk, kitermelés 78,9%.
O.p.: 140-142 °C
IR (nujol): 3400, 3300, 3125, 1630, 1530, 1490 cmNMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm): 7,30 (IH, s), 7,327,39 (IH, m), 7,55 (2H, s), 7,57-7,61 (IH, m), 8,40 (2H, d, J=7 Hz)
Tömegspektrum: M+l 210, M 209; m/e 167, 122,99
74. Példa
3,0 g 2-amino-5-(3-piridil-tio)-tiazolhoz 100 ml diklór-metán és 100 ml kloroform elegyében csepegtetve hozzáadjuk 3,4 g 3-klór-perbenzoesav 50 ml diklór-metánnal elkészített oldatát 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 3 órán át 5 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és a vizes réteget tetrahidrofurán-etilacetát eleggyel (1:1) extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. 1,2 g 2-amino-5-(3-piridil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 37,2%.
O.p.: 178-179 °C
IR (nujol): 3300, 3150, 1630, 1580, 1520, 1485, 1325,
1220 cm'1
NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 7,58-7,70 (IH, m),
7,80 (IH, s), 8,00 (2H, s), 7,98-8,05 (IH, m), 8,72 (2H, széles s)
Tömegspektrum: M+1 226, M 225; m/e 209, 177, 147
75. Példa
1.6 g 2-amino-5-(3-piridil-szulfinil)-tiazolt és 1,8 g 3-klór-perbenzoesavat 150 ml kloroform, 50 ml diklórmetán és 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet híg sósavval extraháljuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteg pH-ját nátrium-hidrogénkarbonát alkalmazásával 8,5-re állítjuk be és az elegyet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk.
A szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etanollal dörzsöl19
HU 211 557 A9 jük el. 0,30 g 2-amino-5-(3-piridil-szulfonil)-tiazolt kapunk, kitermelés 17,5%.
O.p.: 218-220 °C (bomlik)
IR (nujol): 3420, 3300, 1650, 1520, 1310 cmNMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 7,63-7,70 (1H, m),
7,78 (1H, s), 8,20 (2H, s), 8,27 (1H, d, J=8 Hz),
8,85 (1H, d, J=4 Hz), 9,06 (1H, s)
Tómegspektrum: M+1 242, M 241; m/e 177, 135,99
76. Példa
2.2 g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 1,9 g 2-merkapto-5-trifluor-metil-piridin és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 4,5 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,2 g 2acetil-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 100%.
O.p.: 165-170 °C (bomlik)
IR (nujol): 3175, 1695, 1640, 1600,1565, 1330 cmNMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 2,19 (3H, s), 7,21 (1H, d, J=12 Hz), 7,83 (1H, s), 8,04-8,15 (1H, m),
8,18 (1H, széles s), 12,53 (1H, s)
Tómegspektrum: M+l 321, M 320, M 219; m/e 277, 235, 191
77. Példa
3.2 g 2-acetil-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin-2-iltio)-tiazolt 60 ml etanol, 30 ml tetrahidrofurán és 10 ml 6N vizes sósav elegyében 3 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,5-re állítjuk be, 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfíának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 150 g); az eluálást 10:1 kloroformrmetanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük; 2,1 g 2-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin-2il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 75,8%.
O.p.: 135-138 °C
IR (nujol): 3400, 3300, 3100, 1640, 1600, 1560, 1520,
1330 cm1
NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 7,26 (1H, d,
J=8 Hz), 7,33 (1H, s), 7,66 (2H, s), 7,81 (1H, d,
J=8 Hz), 8,80 (1H, s)
Tómegspektrum: M+1 278, M 277; m/e 235, 191, 146, 131
78. Példa
0,6 g 2-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin-2-il-tio)tiazolt 20 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz részletekben hozzáadunk 0,6 g 3-klór-perbenzoesavat 5 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet 3 órán át 5 “’Con kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; így szilárd anyagot kapunk. Ezt oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 30 g); az eluálást 10:1 kloroform metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,52 g 2-amino-5-(5-trifluor-metil-piridin2-il-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 81,9%.
O.p.: 144-145 °C
NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 7,82 (1H, s), 7,92 (2H, s), 8,21 (1H, d, J=8 Hz), 8,56 (1H, d, J=8 Hz),
9,08 (1H, s)
Tömegspektrum: M 293; m/e 277, 245, 226, 179, 147
79. Példa
2,2 g 2-acetil-amino-5-bróm-tiazol, 1,3 g 4-amino2-merkapto-pirimidin és 2,0 g kálium-karbonát keverékét 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2 órán át kevertetés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradékot vízzel dörzsöljük el. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.
Ezt a szilárd terméket oszlopkromatográfíának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 200 g) és 10:1 kloroform:metanol eleggyel eluáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 1,3 g 2-acetilamino-5-(4-amino-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 48,7%.
O.p.: 255-258 °C (bomlik)
IR (nujol): 3400, 3350, 3200, 1692, 1650, 1585, 1325,
1300 cm'1
NMR (DMSO-dé, 200 MHz, ppm): 2,16 (3H, s), 6,17 (1H, d, J=6 Hz), 7,02 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,85 (1H, d,J=6 Hz), 12,31 (1H, s)
Tómegspektrum: M+l 268, M 267; m/e 225, 205, 183
80. Példa
2-acetil-amino-5-bróm-tiazolból kiindulva és a 67. példa szerint eljárva 0,35 g 2-acetil-amino-5-(4-hidroxi-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 28,8%. IR (nujol): 3150, 1665, 1565, 1535, 1300, 1275,
1230 cm'1
NMR (DMSO-d*, 200 MHz, ppm): 2,18 (3H, s), 6,25 (1H, d, J=6 Hz), 7,70 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=6 Hz),
12,0-12,6 (2H, m)
Tömegspektrum: M+l 269, M 268; m/e 259, 197, 135
81. Példa g 2-acetil-amino-5-(4-hidroxi-pirimidin-2-iltio)-tiazolt 100 ml etanol, 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml 6N vizes sósav elegyében 6,5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a mara20
HU 211 557 A9
R3 jelentése piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tetrazolil- vagy tiadiazolilcsoport, amelyek mindegyike rövidszénláncú alkil-, amino-, hidroxi- vagy halo-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal lehet helyettesítve.
3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom.
4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R2 jelentése hidrogénatom.
5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
A jelentése =S—>(O)m általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2.
6. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
R3 jelentése piridil-, pirimidinil-, imidazolil-, tetrazolil- vagy tiadiazolilcsoport.
7. (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített acilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy karboxilcsoport vagy halogénatom,
A jelentése metilén-, -C(=NOR4) - általános képletű csoport -S—>(O)m vagy -CH2-S—>(O)m általános képletű csoport - ahol m értéke 0, 1 vagy 2 - és nitrogénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos csoport, amely rövidszénláncú alkil-, amino-, hidroxivagy halo-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy
1) (lb) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R2, R3 és A jelentése az előbbiekben megadott - (la) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben R2, R3 és A jelentése az előbbiekben megadott, és R5 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített acilcsoport dezacilezzük, vagy
2) (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R1, R2 és R3 jelentése az előbbiekben megadott - (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (III) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatunk -e képletben R1, R2 és R3 jelentése az előbbiekben megadott, X jelentése halogénatom és 1 értéke 0 vagy 1, vagy
3) (lg) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R1, R2, R3 és 1 jelentése az előbbiekben megadott, n értéke 0 vagy 1 és q értéke 1 vagy 2 - feltéve, hogy q értéke 2, ha n értéke 1 (If) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbi - oxidálunk, vagy
4) (lk) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - R1, R3, A és X jelentése az előbbiekben megadott - (Ij) általános képletű vegyületeket vagy sóikat - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott - halogénezzük, vagy
5) (la) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R2, R3, R5 és A jelentése az előbbiekben megadott - (lb) általános képletű vegyületeket vagy az aminocsoporton képzett reakcióképes származékaikat vagy sóikat - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott és R6 jelentése acil-amino-csoport - acilezzük, vagy
6) (Ip) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására - e képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott - (Ic) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (VII) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatjuk - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott -.
8. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal öszszekeverjük és gyógyszerkészítménnyé formulázzuk.
9. Eljárás reuma, nephritis, thrombocytopenia tumorok és tumorellenes készítmények mellékhatásai kezelésére, melynek során az embernek vagy állatnak az
1. igénypont szerinti valamely vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
10. (I) általános képletű vegyületek és eljárás azok előállítására, lényegében a példákban leírtak szerint.
HU 211 557 A9 dékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat alkalmazásával 8,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk; így szilárd anyagot kapunk.
A szilárd terméket oszlopkromatográfiának vetjük alá szilikagélen (szilikagél 60, 70-230 mesh, Merck; 250 g); az eluálást 10:1 kloroform:metanol eleggyel végezzük. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. 0,45 g 2-amino-5-(4-hidroxi-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 14,5%.
O.p.: 210-220 °C (bomlik)
IR (nujol): 3450, 3350, 3125, 1675, 1510, 1230 cm’1 NMR (DMSO-de, 200 MHz, ppm): 5,45 (IH, d,
J=7 Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,64 (IH, m)
Tomegspektrum: m/e 220, 205, 132, 112
82. Példa
A 67. példa szerint eljárva és 2-acetiI-amino-5-brómtiazolból kiindulva 2,89 g 2-acetil-amino-5-(4-metil-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 48,0%.
O.p.: 210 °C (bomlik)
IR (nujol): 3170, 1720, 1695, 1575, 1555, 1335 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm): 2,19 (3H, s), 2,39 (3H, s), 7,16 (IH, d, J=5 Hz), 7,70 (IH, s), 8,46 (IH, d, J=5 Hz), 12,38 (IH, s)
Tomegspektrum: M+2 268, M+l 267, M 266; m/e 224, 182,165
83. Példa
Az 58. példában leírtak szerint 2-acetil-amino-5-(4metil-pirimidin-2-il-tio)-tiazolból kiindulva 0,40 g 2amino-5-(4-metil-pirimidin-2-il-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 16,4%.
O.p.: 158-159 °C
IR (nujol): 3430, 3280, 3100, 1620, 1565, 1520, 1490,
1330, 1210 cm'1
NMR (DMSO-dg, 200 MHz, ppm): 2,39 (3H, s), 7,14 (IH, d, J=5 Hz), 7,15 (IH, s), 7,43 (2H, s), 8,47 (IH, d, J=5 Hz)
Tomegspektrum: M+2 226, M+l 225, M 224; m/e 182, 138
Elemzési eredmények: a CgHgN4S2 képletre számított: C: 42,84 H: 3,59 N: 24,99% talált: C: 42,81 H: 3,50 N: 24,86%
84. Példa
1,0 g 2-amino-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolt 20 ml piridinben oldunk és az oldathoz csepegtetve 0,8 ml metán-szulfonil-kloridot adunk 45 °C-on, kevertetés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és az így kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet 1:1 tetrahidrofurán:etil-acetát eleggyel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük; így szilárd anyagot kapunk. Ezt 50%-os etanolból átkristályosítjuk. 0,60 g 2-metán-szulfonil-amino-5-(2pirimidinil-tio)-tiazolt kapunk, kitermelés 43,8%.
O.p.: 200 °C (bomlik)
ÍR (nujol): 3120, 1585. 1545, 1440, 1305, 1140 cm'1 NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 2,98 (3H, s), 7,35 (IH, t, J=7 Hz). 7,76 (IH, s), 8,71 (2H, d, J=7 Hz),
12,89 (IH, széles s)
Tömegspektrum: M+2 290, M+l 289, M 288; m/e 209, 168
Elemzési eredmények: a C8HgN4O2S·, képletre számított: C: 33,32 H: 2,80 N: 19,43% talált: C: 33,04 H: 2,74 N: 19,06%
85. Példa
A 66. példa szerint eljárva 2-amino-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolból kiindulva 0,52 g 2-amino-5-(2-pirimidinil-szulfinil)-tiazolt kapunk, kitermelés 32,2%.
O.p.: 206 °C (bomlik)
IR (nujol): 3300, 3200, 1615, 1565, 1545, 1520, 1230,
1150 cm'1
NMR (DMSO-d6, 200 MHz, ppm): 7,67 (IH, t,
J=5 Hz), 7,73 (IH, s), 7,87 (2H, s), 8,99 (2H, d,
J=5 Hz)
Tömegspektrum: M 226; m/e 210, 178, 168, 147
Elemzési eredmények: a C7H6N4OS2 képletre számított: C:37,16 H: 2,67 N: 24,76% talált: C: 36,78 H: 2,62 N: 24,62%
86. Példa
A 75. példa szerint eljárva 2-amino-5-(2-pirimidinil-tio)-tiazolből kiindulva 0,464 g 2-amino-5-(2-pirimidinil-szulfonilj-tiazolt kapunk, kitermelés 8,1%.
O.p.: 214 °C (bomlik)
IR (nujol): 3400, 3100, 1615, 1570, 1515, 1335, 1210,
1140 cm'1
NMR (DMSO-tU, 200 MHz, ppm): 7,73 (IH, s), 7,80 (IH, t, J=5 Hz), 8,23 (2H, s), 9,05 (2H, d, J=5 Hz)
Tömegspektrum: M+2 244, M+I 243, M 242; m/e 178, 136

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben halogénatommal helyettesített acilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy karboxilcsoport vagy halogénatom,
    A jelentése metilén-, -C(=NOR4) - általános képletű csoport -, -S—>(O)m vagy -CH2-S—>(O)m általános képletű csoport - ahol m értéke 0, 1 vagy 2 - és nitrogénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos csoport, amely rövidszénláncú alkil-, amino-, hidroxi- vagy halo(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal lehet helyettesítve.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben
    R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkán-szulfonil- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített benzoilcsoport,
    HU 211 557 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 277/40 i i
    L eljárás
    2. eljárás
    HU 211 557 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 277/40 redukció
    CL cr
    HU 211 557 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 277/40
  3. 5. cliaras oxidáció
    R4— HN (lh)
  4. 6. eljárás
    HU 211 557 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 277/40
    8. cljaros
  5. 9. éli |aras
    R-CHa-CH2-CO-CH3 (IV) (lm)
  6. 10. eljárás
    S
    I , h2n-c-nh-r r3-co-co-ch2-x (V) (VI)
    CO-R?
    HU 211 557 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 277/40
    Ή. eljárás (Ip)
HU95P/P00375P 1989-08-07 1995-06-22 Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same HU211557A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898918045A GB8918045D0 (en) 1989-08-07 1989-08-07 Thiazole derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
GB909003930A GB9003930D0 (en) 1990-02-21 1990-02-21 Thiazole derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211557A9 true HU211557A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26295715

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904912A HUT57752A (en) 1989-08-07 1990-08-06 Process for producing thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00375P HU211557A9 (en) 1989-08-07 1995-06-22 Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904912A HUT57752A (en) 1989-08-07 1990-08-06 Process for producing thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0412404B1 (hu)
JP (1) JPH0368567A (hu)
KR (1) KR910004582A (hu)
CN (1) CN1027370C (hu)
AT (1) ATE133667T1 (hu)
AU (1) AU635758B2 (hu)
CA (1) CA2022731A1 (hu)
DE (1) DE69025104T2 (hu)
DK (1) DK0412404T3 (hu)
ES (1) ES2082805T3 (hu)
FI (1) FI96857C (hu)
GR (1) GR3019009T3 (hu)
HK (1) HK151596A (hu)
HU (2) HUT57752A (hu)
IE (1) IE902679A1 (hu)
IL (1) IL95281A (hu)
NO (1) NO179638C (hu)
PH (1) PH26766A (hu)
PT (1) PT94925B (hu)
RU (2) RU2010026C1 (hu)
TW (1) TW205041B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU644281B2 (en) * 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
FR2677021B1 (fr) * 1991-05-31 1993-10-01 Upsa Laboratoires Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4119756A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
AT402926B (de) * 1994-12-05 1997-09-25 Hafslund Nycomed Pharma Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
IL117620A0 (en) * 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
RU2312860C2 (ru) 1999-04-15 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6716995B2 (en) 2000-08-17 2004-04-06 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced NLO materials for electro-optic applications
ATE318812T1 (de) 2000-12-21 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec- familie
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
ES2416304T3 (es) 2002-01-18 2013-07-31 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
JP4324791B2 (ja) * 2003-07-17 2009-09-02 アステラス製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP4774995B2 (ja) * 2005-01-12 2011-09-21 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
WO2007140439A2 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2007140385A2 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7985768B2 (en) 2006-08-31 2011-07-26 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7868038B2 (en) 2006-08-31 2011-01-11 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008121558A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Abbott Laboratories 1, 3-thiazol-2 (3h) -ylidene compounds as cannabinoid receptor ligands
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2010527929A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TWI437986B (zh) * 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
CA2716857A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Teodozyi Kolasa Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8859596B2 (en) 2008-09-16 2014-10-14 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN101768155B (zh) * 2008-12-30 2012-09-05 天津药物研究院 一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途
CN101768130B (zh) * 2008-12-30 2012-07-04 天津药物研究院 含氨甲基五元芳香杂环4-羧酸类衍生物、其制备方法和用途
CN104151262B (zh) * 2014-07-07 2016-02-24 浙江大学 4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物及其制备方法
CN104163802B (zh) * 2014-07-08 2016-04-27 浙江大学 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951885A (en) * 1961-05-13 1964-03-11 Sankyo Co A new process for the preparation of thiazole compounds
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL95281A0 (en) 1991-06-30
DE69025104D1 (de) 1996-03-14
IE902679A1 (en) 1991-02-27
RU2048468C1 (ru) 1995-11-20
AU635758B2 (en) 1993-04-01
DK0412404T3 (da) 1996-02-26
TW205041B (hu) 1993-05-01
NO903438L (no) 1991-02-08
HU904912D0 (en) 1991-01-28
CA2022731A1 (en) 1991-02-08
NO903438D0 (no) 1990-08-06
PT94925B (pt) 1997-04-30
ATE133667T1 (de) 1996-02-15
ES2082805T3 (es) 1996-04-01
DE69025104T2 (de) 1996-07-04
NO179638C (no) 1996-11-20
GR3019009T3 (en) 1996-05-31
HK151596A (en) 1996-08-16
KR910004582A (ko) 1991-03-29
PH26766A (en) 1992-09-28
EP0412404B1 (en) 1996-01-31
FI96857B (fi) 1996-05-31
IL95281A (en) 1996-06-18
JPH0368567A (ja) 1991-03-25
RU2010026C1 (ru) 1994-03-30
CN1027370C (zh) 1995-01-11
CN1049337A (zh) 1991-02-20
FI903879A0 (fi) 1990-08-06
AU6004590A (en) 1991-02-07
EP0412404A3 (en) 1991-06-12
HUT57752A (en) 1991-12-30
NO179638B (no) 1996-08-12
EP0412404A2 (en) 1991-02-13
FI96857C (fi) 1996-09-10
PT94925A (pt) 1991-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211557A9 (en) Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
KR100222309B1 (ko) 치환된 2-아실아미노-5-티아졸, 그의 제조방법 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물
KR910007976B1 (ko) 티아졸 유도체의 제조방법
AU2003298693B2 (en) Novel chemical compounds
US20080249146A1 (en) Imidazole and Thioazole Derivatives as Antiviral Agents
HU211164A9 (en) Compounds and methods for inhibition of hiv and related viruses
KR0183397B1 (ko) 단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 사카린 유도체들 및 그의 제조방법
CZ20032829A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny
WO1992012154A1 (en) Imidazotriazine derivatives
AU2010250055A1 (en) Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO1996030370A2 (en) Thiazole and thiadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions useful in the treatment of thrombocytopenia
US7714010B2 (en) Pyrrolobenzimidazolones and their use as anti-proliferative agents
US5369107A (en) Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
PT95317A (pt) Processo para a obtencao de um novo composto tiazol destinado
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
EP0032058A1 (en) Thiazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2005068458A2 (en) Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of src family protein kinase
HU211604A9 (en) Thiazole derivatives
IE46185B1 (en) 2,5-dihydro-1,2-thiazino (5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxid derivatives
DK151811B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
EP0575614A1 (en) Thiazole derivatives
JPH0114223B2 (hu)
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体
WO1994003439A1 (en) Antiproliferative tricyclic compounds
JPS61134389A (ja) トリアジノン誘導体および抗潰瘍剤