Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Verbindungen der Formel I,
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wobei R1 sich entweder am Stickstoffatom in Stellung 1 oder am Stickstoffatom in Stellung 2 befindetund entweder für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, R3 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Hydroxy steht, und R4 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, mit der Massgabe, dass einer der Substituenten R oder R4 für eine Gruppe der Formel
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steht.
In der Formel I bedeutet Halogen jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom oder Chlor. Falls einer der Substituenten R1, R2 und R3 für Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, so kann die A1- kylgruppe Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl bedeuten. Die Gruppe der Formel
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der Substituenten R2 und R4 kann ebenfalls in ihrer tauto meren Form der Formel
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auftreten. Bevorzugt sind für R8 die Stellungen 4 und 6 bzw.
5 und 7, sofern R4 für
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steht und sich in den Stellungen 5 bzw. 6 befindet, und für R4 die Stellungen 4 und 7, sofern R3 Wasserstoff bedeutet, sowie die Stellungen 5 und 6, sofern R3 nicht für Wasserstoff steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man in Verbindungen der Formel II,
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worin R1 und Ra obige Bedeutung besitzen, R2, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthlo oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, und R4, für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
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steht mit der Massgabe, dass einer der Substituenten R2, oder R4, für eine Gruppe der Formel
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steht, die Gruppe der Formel
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einem Ringschluss unterwirft.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der Formel II in: einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, Wasser, Dimethylformamid usw., löst und die Lösung bei Temperaturen von 20 bis 1500C, vorzugsweise von 60 bis 1 100C, zweckmässigerweise mit Basen, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, und/oder mit Schwermetallverbindungen, wie beispielsweise Quecksilber- oder Bleiacetat behandelt.
Eine weitere Ausführungsform besteht darin, dass man Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen von 20 bis 1200C, vorzugsweise von 40 bis 90"C, mit einem Alkylierungsmittel mit 1-4 Kohlenstoffato- men, insbesondere einem Methylierungsmittel, beispielsweise einem Alkyljodid oder -bromid, insbesondere Methyljodid oder bromid behandelt und, falls hierbei die S-Alkyl-Verbindungen gebildet werden, diese anschliessend mit Basen, beispielsweise einem Alkalimetallalkoholat mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Natrium- oder Kaliumäthylat oder -methylat bei obiger Temperatur behandelt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel r können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III,
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worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, R2" für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils 1-4 I(ohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy oder Amino steht, und R4 Wasserstoff oder Amino bedeutet mit der Massgabe, dass einer der Substituenten R2" oder R4" für Amino steht, an der Aminogruppe mit Thiophosgen vorzugsweise in 3N Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur (20 bis 300C) umsetzt und die dabei erhaltenen Isothiocyanato-indazole mit Äthanolamin in einem inerten Lösung mittel, wie Chloroform oder Methanol bei Siedetemperatur reagieren lässt.
Die basischen Verbindungen der Formel I, welche sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise aus erhaltenen Säureadditionssalzen freisetzen lassen, sind bei Raumtemperatur feste, gegebenenfalls kristalline oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren und als organische Säuren beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure usw. geeignet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I im Tierversuch eine Antirigorwirksamkeit.
Die Antirigorwirksamkeit der Verbindungen der Formel I zeigt sich bei Ratten in einer Dosis zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg nach i.v. Verabreichung.
Zur Feststellung der Antirigorwirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird folgender Test verwendet:
Ratten werden jeweils 7,5 mg/kg Thalamonal i.p. injiziert, worauf diese Tiere einen Rigor entwickeln, der mit Hilfe eines Elektromyographen gemessen werden kann. Es wird die Dosis an Wirksubstanz festgestellt, die i.v. injiziert werden muss, um den Rigor der Ratten zu hemmen.
Aufgrund der obigen Wirkung sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Behandlung des Rigors.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate, wie oben angegeben, bei p.o. oder parenteraler Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 0,01 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine. täglich zu verabreichende Menge zwischen 10 und 500 mg angezeigt.
Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-5 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 10 und 60 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ferner als Myotonolytika und Muskelrelaxantien verwendet werden, wie dies beispielsweise unter Verwendung des von Teschendorf et al.
[Arch. Exp. Pharmacol. 266 (1970), 467-468] beschriebenen Tests festgestellt wurde. Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zu friedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis zwischen 0,0002 und 1 mg/kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2-4 mal täglich oder in Retardform.
Bei grösseren Säugetieren soll die tägliche Dosis von Verbindungen der Formel I zwischen 0,01 und 10 mg, z.B. zwischen 0,1 und 6 mg, vorzugsweise zwischen 0,15 und 3 mg betragen. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 0,025 und 5 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Gra nulaten, Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Vom pharmakodvnamischen Standpunkt werden diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R1 am Stickstoffatom in Stellung 1 gebunden ist, R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R, für Wasserstoff, Alkyl oder Halo- gen steht, und R4 eine Gruppe der Formel
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bedeutet.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 1 mg 4-(2-Oxazolin-2-yl-amino)-lH-indazol, 70 mg Lactose, 5 mg Maisstärke, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesiumstearat.
Die auf an sich bekannte Weise hergestellte Tablette ist mit einer Doppelkerbe versehen.
- In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Raumtemperatur beträgt zwischen 20 und 30"C, falls nicht anders gesagt wird Die Chloroformlösungen werden entweder mit Natriumsulfat (wasserfrei) oder Sikkon getrocknet.
Beispiel I
Bis zip -methyl-7-(2-oxazolin-2-yl-amino)-indazol]- -naphthalin-l ,5-disulfonat
10,6 g N.(2-Hydroxyäthyl)-N'-(1.methyl.indazolvl-7)- -thioharnstoff werden in 1200 mi heissem Äthanol (50 ) gelöst und mit 14 g Quecksilber-(II > -acetat versetzt. Das GeF misch wird 10 Minuten zum Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Dann wird noch heiss vom schwarzen Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird auf 400 ml eingeengt, durch Aktiv Kohle filtriert und bei 900 mit einer filtrierten Lösung von 6,1 g Naphthalindisulfonsäure in 100 ml Alkohol.versetzt.
Das Salz kristallisiert langsam aus. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man Bis-[l-methyl-7-(2-oxazolin-2-yl- amino)-indazol]-naphthalin-1,5-disulfonat vom Smp. 266 268 C.
Den in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendeten N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-(1 -methyl-indazolyl-7)-thio- harnstoff erhält man wie folgt:
In ein Gemisch von 2 ml Äthanolamin und 100 ml Äther werden 3 g 1-Methyl-7-isothiocyan-indazol unter Rühren eingetragen. Es bildet sich spontan ein weisser Niederschlag.
Nach 2 Stunden wird dieser abfiltriert und reichlich mit Äther gewaschen. Der so erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)-N'- -(l-methyl-indazolyl-7)-thioharnstoff vom Smp. 207-2090 wird ohne weitere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt.
Beispiel 2
4-(2.Oxazolin-2-yl-amino)-1H-indazol
Ein Gemisch aus 9,4 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-(lH -indazolyl-4)-thiohamstoff, 200 ml Äthanol und 8,5 g Methyljodid wird 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt; überschüssiges Methyljodidwird abgedampft. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 80 ml Äthanol versetzt und eine weitere 3/4 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt: Die noch heisse Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 5 g Ammoniumchlorid versetzt und zum Trocknen gebracht. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verrührt und filtriert. Der Niederschlag wird in 30 ml 1N Schwefelsäure gelöst und 2 mal mit je 30 ml Methylen chlorid extrahiert.
Die wässerige Phase wird mit etwas Aktiv Kohle behandelt, filtriert und mit konzentriertem wässerigem Ammoniak basisch gestellt. Der farblose Niederschlag wird aus Methanol/Essigester umhristallisiert und liefert 4-(2 -Oxazolin-2-yl-amino)-1H-indazol vom Smp. 2170.
Den in diesem Beispiel verwendeten N-(2-Hydroxyäthyl) -N'-(1H-indazolyl-4)-thioharnstoff erhält man wie folgt:
10 g 4-Amino-lH-indazol werden in 600 ml 3N Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung mit 16 ml Thiophosgen versetzt. Die erhaltene Emulsion wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wird mit 1 Liter Essigester ausgekocht und und vom Ungelösten abfiltriert. Die Lösung wird durch Aktiv-Kohle filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rücksand besteht aus 4-Isothiocyan-lH-indazol vom Smp. 150152 .
12,8 g 4-Isothiocyan1H-indazo1 werden in 250 ml Methanol zusammen mit 10 ml Äthanolamin 1 Stunde lang am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit der doppelten Menge Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit 250 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird zusammen mit etwas Aktiv-Kohle 30 Minuten auf dem Dampfbar erhitzt, filtriert und auf 200 mi eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-(lH-indazo- lyl-4)-thioharnstoff vom Smp. 177-1790 und kann ohne wei tere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt werden.
Unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen sowie eines der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, wobei X die Position des 2-Oxazolin-2-yl-amino-Restes bedeutet: Bsp. Rl R2 R, R4 Smp.
0C
3 H H 4-C1 5-x 223-225
4 H X H H 235-238
5 1-CH3 H H 4-x 163-166
6 2-CH3 H H 4-x 221-224
7 H Cl H 4-x 265-268
8 1-CH3 1-CH Cl H 4-x 156-158
9 2-CH3 Cl H 4-x 194-196 10 H H 5-CH8 4-x 222-225 11 1-CH, H 5-CH8 4-x 189491 12 2-CH3 H 5-CHs 4-x 197-199 13 H H 5-Cl 4-x 14 1-CH3 H 5-Cl 4-x 15 2-CH3 H 5-Cl 4-x 16 H H H 5-x 185-188 17 1-CH3 H H 5-x 178-180 18 2-CHs H H 5-x 198-202 19 H H 4-CHs 5-x 210-214 20 1-CH3 H 4-CH3 5-x 173-174 21 2-CH3 H CHa 5-x 22 l-CH3 H 4-Cl 5-x 158-160 23 <RTI
ID=3.42> 2-CH, H 4-C1 5-x 211-218 24 H H 6-CH, 5-x 225-227 25 I-CH3 H 6-CHg 5-x 26 2-CH3 H 6-CH3 5-x 27 H H 6-Cl 5-x 218-221 28 1-CH3 H 6-C1 5-x 199-204 29 2-CH3 H 6-C1 5-x 198-201 30 H H H 6-x 197-199 31 1-CH3 H H 6-x 177-179 32 2-CH3 H H 6-x 207-212 33 H H 5-CHg 6-x 34 1-CH3 H 5-CH3 6-x 34a 2-CH, H 5-CH3 6-x 35 H H 5-Cl 6-x 212-214 36 1-CH3 H 5-Cl 6-x 183-186 37 2-CH, H 5-Cl 6-x 204-207 38 H H H 7-x 196-198 39 2-CH3 H H 7-x 164-166 40 H H 5-CHa 7-x 204-206 (Fortsetzung) Bsp.
R1 R2 R3 R4 Smp. OC 41 H H 6-CH3 7-x 224-229 42 1-CH3 H 6-CH3 7-x 148-152 43 H H 6-C1 7-x 229-231 44 1-CH, H 6-C1 7-x 45 2CHa H 6-C1 7-x
The invention relates to a process for the preparation of new organic compounds of the formula I,
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where R1 is either on the nitrogen atom in position 1 or on the nitrogen atom in position 2 and is either hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms, R2 hydrogen, halogen, alkyl, alkylthio or alkoxy with 1-4 carbon atoms each, trifluoromethyl, hydroxy or a group of the formula
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R3 is hydrogen, halogen, alkyl, alkylthio or alkoxy, each having 1-4 carbon atoms, trifluoromethyl or hydroxy, and R4 is hydrogen or a group of the formula
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means, with the proviso that one of the substituents R or R4 is a group of the formula
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stands.
In formula I, halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or chlorine. If one of the substituents R1, R2 and R3 is alkyl, alkoxy or alkylthio with 1-4 carbon atoms, the alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert. Mean butyl. The group of the formula
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the substituents R2 and R4 can also be in their tautomeric form of the formula
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occur. For R8, positions 4 and 6 or
5 and 7, if R4 for
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and is in positions 5 and 6, and for R4 the positions 4 and 7, if R3 is hydrogen, and the positions 5 and 6, if R3 is not hydrogen.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by converting compounds of the formula II,
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in which R1 and Ra have the above meanings, R2, hydrogen, halogen, alkyl, alkylthlo or alkoxy each having 1-4 carbon atoms, trifluoromethyl, hydroxy or a group of the formula
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and R4, for hydrogen or a group of the formula
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stands with the proviso that one of the substituents R2 or R4 is a group of the formula
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stands, the group of the formula
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subject to a ring closure.
One embodiment of the process according to the invention consists in that compounds of the formula II are dissolved in: an inert solvent, preferably an alcohol with 1-5 carbon atoms, such as, for example, methanol or ethanol, water, dimethylformamide, etc., and the solution is dissolved at temperatures from 20 to 1500C, preferably from 60 to 1100C, conveniently treated with bases, for example alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as potassium or sodium hydroxide, and / or with heavy metal compounds, such as mercury or lead acetate.
Another embodiment is that compounds of the formula II in an inert solvent, for example an alcohol with 1-5 carbon atoms, such as methanol or ethanol or N-methylpyrrolidone at temperatures from 20 to 1200C, preferably from 40 to 90.degree an alkylating agent with 1-4 carbon atoms, in particular a methylating agent, for example an alkyl iodide or bromide, in particular methyl iodide or bromide, and, if the S-alkyl compounds are formed, these are then treated with bases, for example an alkali metal alcoholate with 1- 4 carbon atoms, especially sodium or potassium ethylate or methylate treated at the above temperature.
The compounds of the formula I thus obtained can be isolated from the reaction mixture in a manner known per se, for example by extraction, precipitation, salt formation, etc., and purified in a manner known per se, for example by recrystallization.
The compounds of the formula r can be converted into their salts and vice versa.
The compounds of the formula II used as starting compounds can be obtained by adding compounds of the formula III,
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where R1 and R3 have the above meaning, R2 "represents hydrogen, halogen, alkyl, alkylthio or alkoxy, each with 1-4 I (carbon atoms, trifluoromethyl, hydroxy or amino, and R4 represents hydrogen or amino, provided that one of the substituents R2 "or R4" stands for amino, is reacted on the amino group with thiophosgene preferably in 3N hydrochloric acid at room temperature (20 to 30 ° C) and the isothiocyanato-indazoles obtained are allowed to react with ethanolamine in an inert solution such as chloroform or methanol at boiling temperature.
The basic compounds of the formula I, which if necessary can be released in a manner known per se from the acid addition salts obtained, are solid, optionally crystalline or oily compounds at room temperature which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids. For this purpose, as inorganic acids, for example, hydrohalic acids and as organic acids, for example, acetic acid, maleic acid, etc. are suitable.
The compounds of the formula I prepared according to the invention are distinguished by pharmacodynamic properties. In particular, the compounds of the formula I have an antirigor activity in animal experiments.
The antirigor activity of the compounds of the formula I is shown in rats in a dose between 0.001 and 0.1 mg / kg after i.v. Administration.
The following test is used to determine the antirigor activity of the compounds of the formula I:
Rats are given 7.5 mg / kg of thalamonal i.p. injected, whereupon these animals develop a rigor that can be measured with the help of an electromyograph. The dose of active substance is determined, which i.v. must be injected to inhibit the rigors of the rats.
Due to the above effect, the compounds of the formula I are indicated for the treatment of rigors.
For the above application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. In general, as indicated above, satisfactory results are obtained with p.o. or parenteral administration of compounds of the formula I in a dose of 0.01 to 50 mg / kg animal body weight. In larger mammals there is one. daily dose between 10 and 500 mg indicated.
This amount to be administered daily can also be administered in smaller doses 1-5 times a day or in sustained release form. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 10 and 60 mg of the active ingredient together with suitable, pharmaceutically inert excipients such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc.
The compounds of the formula I can also be used as myotonolytics and muscle relaxants, as is done, for example, using the method described by Teschendorf et al.
[Arch. Exp. Pharmacol. 266: 467-468 (1970)]. The dose to be administered for this application depends on the compound used, the mode of administration and the mode of treatment. Satisfactory results are obtained when compounds of the formula I are administered in a daily dose of between 0.0002 and 1 mg / kg of animal body weight, expediently administered in several partial amounts 2-4 times a day or in sustained-release form.
In larger mammals, the daily dose of compounds of formula I should be between 0.01 and 10 mg, e.g. between 0.1 and 6 mg, preferably between 0.15 and 3 mg. A unit dose, for example a tablet suitable for oral administration, can contain between 0.025 and 5 mg of the active ingredient together with suitable pharmaceutically inert excipients.
The compounds of the formula I can also be administered in the form of their acid addition salts, which have the same degree of activity as the free bases.
The administration of compounds of the formula I or
their salts can either be administered orally in the form of tablets, granules, capsules or dragees or parenterally in the form of injection solutions.
From a pharmacological point of view, those compounds of the formula I are preferred in which R1 is bonded to the nitrogen atom in position 1, R2 is hydrogen or alkyl, R4 is hydrogen, alkyl or halogen, and R4 is a group of the formula
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means.
An example tablet composition consists of 1 mg 4- (2-oxazolin-2-yl-amino) -lH-indazole, 70 mg lactose, 5 mg corn starch, 5 mg talc and 0.1 mg magnesium stearate.
The tablet produced in a manner known per se is provided with a double notch.
- In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius, the room temperature is between 20 and 30 "C, unless otherwise stated. The chloroform solutions are either dried with sodium sulfate (anhydrous) or Sikkon.
Example I.
Bis zip -methyl-7- (2-oxazolin-2-yl-amino) -indazole] - -naphthalene-1,5-disulfonate
10.6 g of N. (2-hydroxyethyl) -N '- (1.methyl.indazolvl-7) - thiourea are dissolved in 1200 ml of hot ethanol (50) and 14 g of mercury (II> acetate) are added. The mixture is refluxed for 10 minutes.
The black precipitate is then filtered off while still hot. The filtrate is concentrated to 400 ml, filtered through activated charcoal and treated at 900 with a filtered solution of 6.1 g of naphthalenedisulfonic acid in 100 ml of alcohol.
The salt slowly crystallizes out. After recrystallization from water, bis- [1-methyl-7- (2-oxazolin-2-yl-amino) indazole] naphthalene-1,5-disulfonate with a melting point of 266 268 C. is obtained.
The N- (2-hydroxyethyl) -N '- (1-methyl-indazolyl-7) -thiourea used as the starting compound in this example is obtained as follows:
3 g of 1-methyl-7-isothiocyan-indazole are added to a mixture of 2 ml of ethanolamine and 100 ml of ether with stirring. A white precipitate forms spontaneously.
After 2 hours this is filtered off and washed copiously with ether. The N- (2-hydroxyethyl) -N'- (1-methyl-indazolyl-7) -thiourea obtained in this way with a melting point of 207-2090 is used in the above reaction without further purification.
Example 2
4- (2. Oxazolin-2-yl-amino) -1H-indazole
A mixture of 9.4 g of N- (2-hydroxyethyl) -N '- (1H -indazolyl-4) -thiourea, 200 ml of ethanol and 8.5 g of methyl iodide is refluxed for 1 hour; Excess methyl iodide is evaporated. A solution of 2.3 g of sodium in 80 ml of ethanol is then added to the reaction mixture and the mixture is refluxed for another 3/4 hour: the solution, which is still hot, is filtered. The filtrate is mixed with 5 g of ammonium chloride and dried. The residue is stirred with 150 ml of water and filtered. The precipitate is dissolved in 30 ml of 1N sulfuric acid and extracted twice with 30 ml of methylene chloride each time.
The aqueous phase is treated with a little activated charcoal, filtered and made basic with concentrated aqueous ammonia. The colorless precipitate is recrystallized from methanol / ethyl acetate and gives 4- (2-oxazolin-2-yl-amino) -1H-indazole with a melting point of 2170.
The N- (2-hydroxyethyl) -N '- (1H-indazolyl-4) -thiourea used in this example is obtained as follows:
10 g of 4-amino-1H-indazole are dissolved in 600 ml of 3N hydrochloric acid and the resulting solution is mixed with 16 ml of thiophosgene. The emulsion obtained is stirred for 24 hours at room temperature. The precipitate formed is filtered off and washed with water. The filter residue is boiled with 1 liter of ethyl acetate and the undissolved material is filtered off. The solution is filtered through activated charcoal and evaporated to dryness. The resulting sand consists of 4-isothiocyan-1H-indazole with a melting point of 150152.
12.8 g of 4-isothiocyan1H-indazo1 are refluxed for 1 hour in 250 ml of methanol together with 10 ml of ethanolamine. The reaction mixture is diluted with twice the amount of water. The solution is extracted with 250 ml of ether. The aqueous phase is heated on the steam bar together with some activated charcoal for 30 minutes, filtered and concentrated to 200 ml. The precipitate is filtered off, washed with a little water and dried. It consists of N- (2-hydroxyethyl) -N '- (1H-indazolyl-4) -thiourea of melting point 177-1790 and can be used in the above reaction without further purification.
Using corresponding starting compounds in approximately equivalent proportions and using one of the processes described in Examples 1 and 2, the following compounds of the formula I are obtained, where X is the position of the 2-oxazolin-2-yl-amino radical: Ex. R1 R2 R, R4 m.p.
0C
3 H H 4-C1 5-x 223-225
4 H X H H 235-238
5 1-CH3 H H 4-x 163-166
6 2-CH3 H H 4-x 221-224
7 H Cl H 4-x 265-268
8 1-CH3 1-CH Cl H 4-x 156-158
9 2-CH3 Cl H 4-x 194-196 10 HH 5-CH8 4-x 222-225 11 1-CH, H 5-CH8 4-x 189491 12 2-CH3 H 5-CHs 4-x 197-199 13 HH 5-Cl 4-x 14 1-CH3 H 5-Cl 4-x 15 2-CH3 H 5-Cl 4-x 16 HHH 5-x 185-188 17 1-CH3 HH 5-x 178-180 18 2-CHs HH 5-x 198-202 19 HH 4-CHs 5-x 210-214 20 1-CH3 H 4-CH3 5-x 173-174 21 2-CH3 H CHa 5-x 22 l-CH3 H 4 -Cl 5-x 158-160 23 <RTI
ID = 3.42> 2-CH, H 4-C1 5-x 211-218 24 HH 6-CH, 5-x 225-227 25 I-CH3 H 6-CHg 5-x 26 2-CH3 H 6-CH3 5 -x 27 HH 6-Cl 5-x 218-221 28 1-CH3 H 6-C1 5-x 199-204 29 2-CH3 H 6-C1 5-x 198-201 30 HHH 6-x 197-199 31 1-CH3 HH 6-x 177-179 32 2-CH3 HH 6-x 207-212 33 HH 5-CHg 6-x 34 1-CH3 H 5-CH3 6-x 34a 2-CH, H 5-CH3 6 -x 35 HH 5-Cl 6-x 212-214 36 1-CH3 H 5-Cl 6-x 183-186 37 2-CH, H 5-Cl 6-x 204-207 38 HHH 7-x 196-198 39 2-CH3 HH 7-x 164-166 40 HH 5-CHa 7-x 204-206 (continued) Ex.
R1 R2 R3 R4 m.p. OC 41 HH 6-CH3 7-x 224-229 42 1-CH3 H 6-CH3 7-x 148-152 43 HH 6-C1 7-x 229-231 44 1-CH, H 6 -C1 7-x 45 2CHa H 6-C1 7-x