Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Verbindungen der Formel I,
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wobei R1 sich entweder am Stickstoffatom in Stellung 1 oder am Stickstoffatom in Stellung 2 befindetund entweder für Wasserstoff oder für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, R3 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Hydroxy steht, und R4 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, mit der Massgabe, dass einer der Substituenten R oder R4 für eine Gruppe der Formel
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steht.
In der Formel I bedeutet Halogen jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom oder Chlor. Falls einer der Substituenten R1, R2 und R3 für Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, so kann die A1- kylgruppe Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl bedeuten. Die Gruppe der Formel
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der Substituenten R2 und R4 kann ebenfalls in ihrer tauto meren Form der Formel
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auftreten. Bevorzugt sind für R8 die Stellungen 4 und 6 bzw.
5 und 7, sofern R4 für
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steht und sich in den Stellungen 5 bzw. 6 befindet, und für R4 die Stellungen 4 und 7, sofern R3 Wasserstoff bedeutet, sowie die Stellungen 5 und 6, sofern R3 nicht für Wasserstoff steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man in Verbindungen der Formel II,
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worin R1 und Ra obige Bedeutung besitzen, R2, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthlo oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel
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bedeutet, und R4, für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
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steht mit der Massgabe, dass einer der Substituenten R2, oder R4, für eine Gruppe der Formel
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steht, die Gruppe der Formel
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einem Ringschluss unterwirft.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der Formel II in: einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, Wasser, Dimethylformamid usw., löst und die Lösung bei Temperaturen von 20 bis 1500C, vorzugsweise von 60 bis 1 100C, zweckmässigerweise mit Basen, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, und/oder mit Schwermetallverbindungen, wie beispielsweise Quecksilber- oder Bleiacetat behandelt.
Eine weitere Ausführungsform besteht darin, dass man Verbindungen der Formel II in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen von 20 bis 1200C, vorzugsweise von 40 bis 90"C, mit einem Alkylierungsmittel mit 1-4 Kohlenstoffato- men, insbesondere einem Methylierungsmittel, beispielsweise einem Alkyljodid oder -bromid, insbesondere Methyljodid oder bromid behandelt und, falls hierbei die S-Alkyl-Verbindungen gebildet werden, diese anschliessend mit Basen, beispielsweise einem Alkalimetallalkoholat mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Natrium- oder Kaliumäthylat oder -methylat bei obiger Temperatur behandelt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel r können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III,
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worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, R2" für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy mit jeweils 1-4 I(ohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Hydroxy oder Amino steht, und R4 Wasserstoff oder Amino bedeutet mit der Massgabe, dass einer der Substituenten R2" oder R4" für Amino steht, an der Aminogruppe mit Thiophosgen vorzugsweise in 3N Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur (20 bis 300C) umsetzt und die dabei erhaltenen Isothiocyanato-indazole mit Äthanolamin in einem inerten Lösung mittel, wie Chloroform oder Methanol bei Siedetemperatur reagieren lässt.
Die basischen Verbindungen der Formel I, welche sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise aus erhaltenen Säureadditionssalzen freisetzen lassen, sind bei Raumtemperatur feste, gegebenenfalls kristalline oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren und als organische Säuren beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure usw. geeignet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I im Tierversuch eine Antirigorwirksamkeit.
Die Antirigorwirksamkeit der Verbindungen der Formel I zeigt sich bei Ratten in einer Dosis zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg nach i.v. Verabreichung.
Zur Feststellung der Antirigorwirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird folgender Test verwendet:
Ratten werden jeweils 7,5 mg/kg Thalamonal i.p. injiziert, worauf diese Tiere einen Rigor entwickeln, der mit Hilfe eines Elektromyographen gemessen werden kann. Es wird die Dosis an Wirksubstanz festgestellt, die i.v. injiziert werden muss, um den Rigor der Ratten zu hemmen.
Aufgrund der obigen Wirkung sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Behandlung des Rigors.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate, wie oben angegeben, bei p.o. oder parenteraler Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer Dosis von 0,01 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine. täglich zu verabreichende Menge zwischen 10 und 500 mg angezeigt.
Diese täglich zu verabreichende Menge kann auch in kleineren Dosen 1-5 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette kann zwischen 10 und 60 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ferner als Myotonolytika und Muskelrelaxantien verwendet werden, wie dies beispielsweise unter Verwendung des von Teschendorf et al.
[Arch. Exp. Pharmacol. 266 (1970), 467-468] beschriebenen Tests festgestellt wurde. Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zu friedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis zwischen 0,0002 und 1 mg/kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2-4 mal täglich oder in Retardform.
Bei grösseren Säugetieren soll die tägliche Dosis von Verbindungen der Formel I zwischen 0,01 und 10 mg, z.B. zwischen 0,1 und 6 mg, vorzugsweise zwischen 0,15 und 3 mg betragen. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 0,025 und 5 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I bzw.
deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Gra nulaten, Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Vom pharmakodvnamischen Standpunkt werden diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R1 am Stickstoffatom in Stellung 1 gebunden ist, R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R, für Wasserstoff, Alkyl oder Halo- gen steht, und R4 eine Gruppe der Formel
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bedeutet.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 1 mg 4-(2-Oxazolin-2-yl-amino)-lH-indazol, 70 mg Lactose, 5 mg Maisstärke, 5 mg Talk und 0,1 mg Magnesiumstearat.
Die auf an sich bekannte Weise hergestellte Tablette ist mit einer Doppelkerbe versehen.
- In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Raumtemperatur beträgt zwischen 20 und 30"C, falls nicht anders gesagt wird Die Chloroformlösungen werden entweder mit Natriumsulfat (wasserfrei) oder Sikkon getrocknet.
Beispiel I
Bis zip -methyl-7-(2-oxazolin-2-yl-amino)-indazol]- -naphthalin-l ,5-disulfonat
10,6 g N.(2-Hydroxyäthyl)-N'-(1.methyl.indazolvl-7)- -thioharnstoff werden in 1200 mi heissem Äthanol (50 ) gelöst und mit 14 g Quecksilber-(II > -acetat versetzt. Das GeF misch wird 10 Minuten zum Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Dann wird noch heiss vom schwarzen Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird auf 400 ml eingeengt, durch Aktiv Kohle filtriert und bei 900 mit einer filtrierten Lösung von 6,1 g Naphthalindisulfonsäure in 100 ml Alkohol.versetzt.
Das Salz kristallisiert langsam aus. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man Bis-[l-methyl-7-(2-oxazolin-2-yl- amino)-indazol]-naphthalin-1,5-disulfonat vom Smp. 266 268 C.
Den in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendeten N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-(1 -methyl-indazolyl-7)-thio- harnstoff erhält man wie folgt:
In ein Gemisch von 2 ml Äthanolamin und 100 ml Äther werden 3 g 1-Methyl-7-isothiocyan-indazol unter Rühren eingetragen. Es bildet sich spontan ein weisser Niederschlag.
Nach 2 Stunden wird dieser abfiltriert und reichlich mit Äther gewaschen. Der so erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)-N'- -(l-methyl-indazolyl-7)-thioharnstoff vom Smp. 207-2090 wird ohne weitere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt.
Beispiel 2
4-(2.Oxazolin-2-yl-amino)-1H-indazol
Ein Gemisch aus 9,4 g N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-(lH -indazolyl-4)-thiohamstoff, 200 ml Äthanol und 8,5 g Methyljodid wird 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt; überschüssiges Methyljodidwird abgedampft. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 80 ml Äthanol versetzt und eine weitere 3/4 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt: Die noch heisse Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 5 g Ammoniumchlorid versetzt und zum Trocknen gebracht. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verrührt und filtriert. Der Niederschlag wird in 30 ml 1N Schwefelsäure gelöst und 2 mal mit je 30 ml Methylen chlorid extrahiert.
Die wässerige Phase wird mit etwas Aktiv Kohle behandelt, filtriert und mit konzentriertem wässerigem Ammoniak basisch gestellt. Der farblose Niederschlag wird aus Methanol/Essigester umhristallisiert und liefert 4-(2 -Oxazolin-2-yl-amino)-1H-indazol vom Smp. 2170.
Den in diesem Beispiel verwendeten N-(2-Hydroxyäthyl) -N'-(1H-indazolyl-4)-thioharnstoff erhält man wie folgt:
10 g 4-Amino-lH-indazol werden in 600 ml 3N Salzsäure gelöst und die erhaltene Lösung mit 16 ml Thiophosgen versetzt. Die erhaltene Emulsion wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wird mit 1 Liter Essigester ausgekocht und und vom Ungelösten abfiltriert. Die Lösung wird durch Aktiv-Kohle filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rücksand besteht aus 4-Isothiocyan-lH-indazol vom Smp. 150152 .
12,8 g 4-Isothiocyan1H-indazo1 werden in 250 ml Methanol zusammen mit 10 ml Äthanolamin 1 Stunde lang am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit der doppelten Menge Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit 250 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird zusammen mit etwas Aktiv-Kohle 30 Minuten auf dem Dampfbar erhitzt, filtriert und auf 200 mi eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-(lH-indazo- lyl-4)-thioharnstoff vom Smp. 177-1790 und kann ohne wei tere Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt werden.
Unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen in ungefähr äquivalenten Anteilen sowie eines der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I, wobei X die Position des 2-Oxazolin-2-yl-amino-Restes bedeutet: Bsp. Rl R2 R, R4 Smp.
0C
3 H H 4-C1 5-x 223-225
4 H X H H 235-238
5 1-CH3 H H 4-x 163-166
6 2-CH3 H H 4-x 221-224
7 H Cl H 4-x 265-268
8 1-CH3 1-CH Cl H 4-x 156-158
9 2-CH3 Cl H 4-x 194-196 10 H H 5-CH8 4-x 222-225 11 1-CH, H 5-CH8 4-x 189491 12 2-CH3 H 5-CHs 4-x 197-199 13 H H 5-Cl 4-x 14 1-CH3 H 5-Cl 4-x 15 2-CH3 H 5-Cl 4-x 16 H H H 5-x 185-188 17 1-CH3 H H 5-x 178-180 18 2-CHs H H 5-x 198-202 19 H H 4-CHs 5-x 210-214 20 1-CH3 H 4-CH3 5-x 173-174 21 2-CH3 H CHa 5-x 22 l-CH3 H 4-Cl 5-x 158-160 23 <RTI
ID=3.42> 2-CH, H 4-C1 5-x 211-218 24 H H 6-CH, 5-x 225-227 25 I-CH3 H 6-CHg 5-x 26 2-CH3 H 6-CH3 5-x 27 H H 6-Cl 5-x 218-221 28 1-CH3 H 6-C1 5-x 199-204 29 2-CH3 H 6-C1 5-x 198-201 30 H H H 6-x 197-199 31 1-CH3 H H 6-x 177-179 32 2-CH3 H H 6-x 207-212 33 H H 5-CHg 6-x 34 1-CH3 H 5-CH3 6-x 34a 2-CH, H 5-CH3 6-x 35 H H 5-Cl 6-x 212-214 36 1-CH3 H 5-Cl 6-x 183-186 37 2-CH, H 5-Cl 6-x 204-207 38 H H H 7-x 196-198 39 2-CH3 H H 7-x 164-166 40 H H 5-CHa 7-x 204-206 (Fortsetzung) Bsp.
R1 R2 R3 R4 Smp. OC 41 H H 6-CH3 7-x 224-229 42 1-CH3 H 6-CH3 7-x 148-152 43 H H 6-C1 7-x 229-231 44 1-CH, H 6-C1 7-x 45 2CHa H 6-C1 7-x