BG64675B1 - Arylpyridazinons as inhibitors of the biosynthesis of prostaglandin endoperoxide h synthetase - Google Patents

Arylpyridazinons as inhibitors of the biosynthesis of prostaglandin endoperoxide h synthetase Download PDF

Info

Publication number
BG64675B1
BG64675B1 BG104241A BG10424100A BG64675B1 BG 64675 B1 BG64675 B1 BG 64675B1 BG 104241 A BG104241 A BG 104241A BG 10424100 A BG10424100 A BG 10424100A BG 64675 B1 BG64675 B1 BG 64675B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
cycloalkyl
alkyl
aryl
alkenyl
Prior art date
Application number
BG104241A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG104241A (en
Inventor
Lawrence BLACK
Anwer Basha
Teodozyj Kolasa
Michael Kort
Huaqing Liu
Catherine MCCARTY
Meena Patel
Jeffrey RHODE
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG104241A publication Critical patent/BG104241A/en
Publication of BG64675B1 publication Critical patent/BG64675B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

The pyridazinon compounds are selective inhibitors of cyclooxygenase (COX), in particular of cyclooxygenase-2 (COX/2), COX-2 - inducible isoform which is related to the respective inflammation, as opposite to the constitutive isoform, cyclooxygenase-1 (COX-1) which is an important enzyme in many tissues, including the gastrointestinal tract and in the kidneys. The selectivity of the COX-2 compounds reduces to a minimum the unwanted side effects in the gastrointestinal tract and in the kidneys observed in the so-far knowm nonsteroid antiphlogistic medicaments.

Description

(54 АРИЛПИРИДАЗИНОНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА БИОСИНТЕЗАТА НА ПРОСТАГЛАНДИН ЕНДОПЕ РОКСИД НСИНТЕТАЗА(54 ARLYPYRIDASININES AS INHIBITORS OF PROSTAGLANDIN BIOSYNTHESIS ENDOPE ROXIDE SYNTHETASE

Област на техникатаTechnical field

Настоящото изобретение се отнася до нови пиридазинонови съединения, полезни при лечение на заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2. По-специално, това изобретение се отнася до метод за инхибиране на биосинтезата на простагландин, по-точно индуцирания протеин на простагландин ендопероксид Н синтетаза (PGHS-20, циклооксигеназа-2, СОХ-2).The present invention relates to novel pyridazinone compounds useful in the treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases. In particular, this invention relates to a method for inhibiting the biosynthesis of prostaglandin, namely the induced prostaglandin endoperoxide H synthetase protein (PGHS-20, cyclooxygenase-2, COX-2).

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Простагландините са изключително мощни субстанции, които продуцират голямо многообразие от биологични ефекти, често в границите на наномоларни до пикомоларни концентрации. Откриването на две форми простагландин ендопероксид Н синтетаза, изоензими PGHS-1 и PGHS-2, които катализират оксидирането на арахидоновата киселина, водещо до биосинтеза на простагландин, довежда до подновяване на изследването за определяне ролята на тези два изомера във физиологията и в патофизиологията. Установено е, че тези изозими имат различно генно регулиране и представляват съвсем различни начини за биосинтезиране на простагландин. Биосинтетичният път на PGHS-1 се експресира конститутивно в повечето видове клетки. Той отговаря на продуцирането на простагландини, които регулират острите случаи при съдовата хомеостаза и също така играят роля при поддържането на нормалните функции на стомаха и на бъбреците. Начинът на PGHS-2 обхваща индукционния механизъм, който се свързва с възпалителни процеси, процесите на митогенеза и на овулация.Prostaglandins are extremely potent substances that produce a wide variety of biological effects, often ranging from nanomolar to picomolar concentrations. The discovery of two forms of prostaglandin endoperoxide H synthetase, PGHS-1 and PGHS-2 isoenzymes, which catalyze arachidonic acid oxidation leading to prostaglandin biosynthesis, leads to a renewal of the study to determine the role of these two isomers in physiology and pathophysiology. These isozymes have been found to have different gene regulation and represent completely different ways of prostaglandin biosynthesis. The PGHS-1 biosynthetic pathway is constitutively expressed in most cell types. It responds to the production of prostaglandins that regulate acute cases of vascular homeostasis and also play a role in maintaining normal gastric and renal function. The PGHS-2 method encompasses the induction mechanism, which is associated with inflammatory processes, processes of mitogenesis and ovulation.

Инхибиторите на простагландин осигуряват лечение при болка, състояния на треска и възпаление, и са полезни за терапия, например, при лечението на ревматоидни артрити и остеоартрити. Нестероидните противовъзпалителни лекарства (NSAIDs), например ибупрофен, напроксен и тенамати, инхибират и двата изозима. Инхибирането на органичния ензим PGHS-1 води до гастроинтестинални странични ефекти, включително до язви и до кръвоизливи и засилване на бъбречните проблеми с хронична терапия. Инхибиторите на индуцирания изозим PGHS-2 могат да проявят противовъзпалителна активност без страничните ефекти на инхиби торите HaPGHS-1.Prostaglandin inhibitors provide treatment for pain, fever, and inflammation, and are useful for therapy, for example, in the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as ibuprofen, naproxen, and tenamate, inhibit both isozymes. Inhibition of the organic enzyme PGHS-1 results in gastrointestinal side effects, including ulcers and hemorrhages, and aggravation of renal problems with chronic therapy. PGHS-2-induced isozyme inhibitors may exhibit anti-inflammatory activity without the side effects of HaPGHS-1 inhibitors.

От US 4 404 203 са известни производни на 6фенил-3(2Н)-пиридазинони, използвани като кардиотоници за усилване на сърдечната свиваемост.From US 4 404 203 known are derivatives of 6phenyl-3 (2H) -pyridazinones, used as cardiotonics to enhance cardiac contractility.

От ЕР 0 714 895 са познати пиролови производни, полезни като противовъзпалителни средства.EP 0 714 895 discloses pyrrole derivatives useful as anti-inflammatory agents.

Проблемът със страничните ефекти, свързани с приложението на NSAID никога не е бил разрешен изцяло преди. Изпитвани са таблетки с покритие, разтварящи се в червата, и едновременно приложение на мизопростал, производно на простагландин, при опити да се сведе до минимум токсичността в стомаха. Би било предимство да се предложат съединения, които са селективни инхибитори на индуцирания изозим PGHS-2.The side effects problem associated with NSAID implementation has never been fully resolved before. Coated tablets dissolved in the intestine were tested and co-administration of misoprostal, a prostaglandin derivative, in attempts to minimize gastric toxicity. It would be advantageous to provide compounds that are selective inhibitors of PGHS-2-induced isozyme.

Настоящото изобретение описва нови съединения, които са селективни инхибитори на PGHS-2.The present invention describes novel compounds that are selective inhibitors of PGHS-2.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящото изобретение описва пиридазинонови съединения, които са селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Съединенията имат формула I:The present invention describes pyridazinone compounds, which are selective inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2). The compounds have the formula I:

в която X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR’, и N-NRbRc, като R4 е от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, хетероцикличен, хетероцикличен алкил и арилалкил; a Ra, Rb и Rc са независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилхалогеноалкил, арилхидроксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил, халогеноалкоксихидроксиалкил, хетероцикло хетероциклоалкил, хетероциклоалкокси, хетероциклоокси, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R62in which X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR ', and N-NR b R c , wherein R 4 is from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl , cycloalkenylalkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl and arylalkyl; a R a , R b and R c are independently of the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, carboxy, carboxyalkyl, cyanoalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, aryl, , arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy, arylhaloalkyl, arylhydroxyalkyl, aryloxy, aryloxyhydroxyalkyl, aryloxyhaloenoalkyl, arylcarbonylalkyl, haloalkoxyhydroxyalkyl, haloalkylhexyethoxyalkyl rotsikloalkil, heterocycloalkoxy, heterocyclooxy, -C (O) R 5, - (CH 2) n C (O) R 5, -R 6 2

R7, -(CH,)n-CH(OH)R5, -(CH2)n-CH(ORd)R5, -(CH2)n C(NORd)R5, -(CH2)n-C(NRd)R5, -(CH2) CH(NORd)R\ (CH2)„CH(NRdR')R5, -(CHJ C^C-R7, -(CH2)n[CH(CX’3)V(CH2) CX’3, -(c^vicxwccH^cx’,, (CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8,4CH2)„<X’2)rn-(CH2)R\ -(с^иснхз^с^-схцчс^^чснхзлсщ^ R8, и-(CHj^-R20;R 7 , - (CH,) n-CH (OH) R 5 , - (CH 2) n -CH (OR d ) R 5 , - (CH 2) n C (NOR d ) R 5 , - (CH 2) n - C (NR d ) R 5 , - (CH 2) CH (NOR d ) R 1 (CH 2) 'CH (NR d R') R 5 , - (CHJ C ^ CR 7 , - (CH 2) n [CH (CX '3) V (CH2) CX'3, - (c ^ vicxwccH ^ cx' ,, (CH2) n [CH (CX'3)] m- (CH2) nR 8 , 4CH2) „<X ' 2 ) rn - (CH 2 ) R 1 - (C 1 H 2 N 3 C 2 -C 5 H 2 N 2 N 2 N 2 R 8 , and - (CH 2 N -R 20 ;

R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хетероцикло и хетероциклоалкил; R6 е алкиден, или алкенилен, или халогено-заместен алкиден халогено-заместен алкенилен; R7 и R8 се из бират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикло и хетероциклоалкил; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикло и хетероциклоалкил; Rd и R' се избират независимо от групата, състояща се от водород, водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; X’ е халоген; η има стойност от 0 до 10, а ш - от 0 до 5; най-малко един от R1, R2, и R3 еR 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, heterocyclo, and heterocycloalkyl; R 6 is alkylene or alkenylene or halogen-substituted alkyd halogen-substituted alkenylene; R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocyclo and heterocycloalkyl; R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclo and heterocycloalkyl; R d and R 'are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl; X 'is halogen; η has a value from 0 to 10 and w - from 0 to 5; at least one of R 1 , R 2 , and R 3 is

X2 X 2

където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO(NR10)-, -SO-, SeO2- PO(OR)-, и PO(NRI2R13), R’ce избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циколоалкенил, амино -NHNH2, -N=CH(NRIOR'1). диалкиламино, алкокси, тиол, алкиптиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкиден; X2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил; R'°, R, R12 и R13 се избират независимо от групата, състояща се от водород, водород, алкил и циклоалкил, или R12 и R13 могат да се вземат заедно с азота, към който са прикрепени, да образуват хетероциклен пръстен, имащ от 3 до 6 атома.where X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO (NR 10 ) -, -SO-, SeO 2 - PO (OR) -, and PO (NR I 2 R 13 ), R 1 is selected from the group , consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino -NHNH 2 , -N = CH (NR 10 R 1 ). dialkylamino, alkoxy, thiol, alkylptiol, protecting groups and protecting groups attached to X 'via alkyd; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl and alkynyl; R 10, R 12 , R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen, alkyl and cycloalkyl, or R 12 and R 13 may be taken together with the nitrogen to which they are attached to form a heterocyclic ring having from 3 to 6 atoms.

Останалите две от групите от R1, R2 и R3 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоксиалкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, цикпоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, цикоалкилокси, цикоалкилиденалкил, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилалкил, арилалкилтио, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероцикло, хетероциклоалкил, хетеоцикло(алкил) амино, хетероциклоалкокси, хетероцикилоамино, хетероциклоокси, хетеро циклотио, хидрокси, хидроксиал кил, хидроксиалкламино, хидроксиалкилтио, хидроксиалкокси, меркаптоалкокси, оксоалкокси, циано, нитро, и -Υ-R14, където Υ се избира от групата, съсToaniaceOT-O-,-S-,-C(Rl6XRl7)-,-C(O)NR2lR22,-C(O)-, -0(0)0-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR21 R22, NR2IR22, и NR”-, R’4 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, цикоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероцикло(алкил), R16, R17 и R” се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и R21 и R22 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, цикоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негови пролекарства.The other two of the groups R 1 , R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylamino, alkenyloxy, alkylthio, alkylthioalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxy alkoxy, amido, amidoalkyl, halogenoalkyl, halogenoalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenyl, inoalkoksi, aminocarbonylalkyl, alkilaminoariloksi, dialkylamino, dialkilaminoariloksi, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, arylalkyl, arylalkylthio, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy, aryloxy, heterocycle, heterocycloalkyl, heteotsiklo (alkyl) amino, heterocycloalkoxy, heterotsikiloamino, heterocyclooxy, hetero tsiklotio, hydroxy , hydroxyalkyl, hidroksialklamino, hydroxyalkylthio, hydroxyalkoxy, merkaptoalkoksi, oksoalkoksi, cyano, nitro, and -Υ-R 14, where Υ is selected from the group sasToaniaceOT-O -, - S -, - C (R l6 XR l7) - , -C (O) NR 2l R 22 , -C (O) -, -0 (0) 0-, - NH-, -NC (O) -, -N = CR 21 R 22 , NR 2I R 22 , and NR '-, R' 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl , alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, aryl, arylalkyl, heterocyclo (alkyl), R 16 , R 17 and R "are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrogen, alkyl alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; and R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclo, heterocycloalkyl, or cyano; or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof.

Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention

Всички патенти, заявки за патенти и литературни справки, цитирани в описанието, са включени тук изцяло за справка. В случай на несъвместимост, настоящето описание, включително дефинициите, е валидно.All patents, patent applications and references cited in the description are hereby incorporated by reference in their entirety. In the case of incompatibilities, the present description, including definitions, is valid.

Настоящото изобретение описва пиридазинонови съединения, които са инхибитори на циклооксигеназа (СОХ) и са селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 (СОХ-2). СОХ-2 е индуцируема изоформа, която се свързва с възпаление, като про3 тивоположна на органичната изоформа, циклооксигеназа-1 (СОХ-1), която е важен ензим “домоуправител” в много тъкани, включително в гастроинтестиналния тракт (GI) и в бъбреците.The present invention describes pyridazinone compounds which are inhibitors of cyclooxygenase (COX) and are selective inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2). COX-2 is an inducible isoform that binds to inflammation, as opposed to the organic isoform, cyclooxygenase-1 (COX-1), which is an important homeopathic enzyme in many tissues, including the gastrointestinal tract (GI) and the kidney. .

Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, съединенията съгласно настоящото изобретение имат формула I:According to one embodiment of the invention, the compounds of the present invention have the formula I:

в която X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR3, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил,циклоалкенилалкил, арил, хетероцикличен, хетеро цикличен алкил и арилалкил; a R, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилхалогеноалкил, арилхид роксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил, халогеноалкоксихидроксиалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, хетероциклен алкокси, хетероциклен окси, C(O)R5, -(СН2) C(O)R5, -R6-R7, -(CH2)„-CH(OH)R5, (CH2)n-CH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nCiNR^R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdR')R5 (CH^OC-R7, -(ЩЦСЩСХХЧСН,)CX’3, -(СНДCX’2)m-(CH2)nCX’3, -(CH.XCHiCX’X-^VR’, (садсх^ис^-^.чсн.хснх-^сн.^-схк -(CH.XCHX’UCH.VR*, и -(CH^-R20, където R5 ce избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хетероциклен и хетероциклен алкил; R6 е алкилен, или алкенилен, или халогено заместен алкилен халогено-заместен алкенилен; R7 и R8 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен алкил; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероциклен и хетероциклен алкил; Rd и Re се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; X’ е халоген; η е от 0 до 10, a m е от 0 до 5; най-малко един otR'.R2, nR’ein which X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR 3 , and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl and arylalkyl; and R, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, carboxy, carboxyalkyl, cyanoalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, aryl, , arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy, arylhalogenoalkyl, aryl hydroxyalkyl, aryloxy, aryloxyhydroxyalkyl, aryloxyhaloalkyl, arylcarbonylalkyl, haloalkoxyhydroxyalkyl, halo terotsiklen alkyl, heterocyclic alkoxy, heterocyclic oxy, C (O) R 5, - (CH 2) C (O) R 5, -R 6 -R 7, - (CH2) "- CH (OH) R 5, (CH2 ) n -CH (OR d ) R 5 , - (CH2) nC (NOR d ) R 5 , - (CH2) n CiNR ^ R 5 , - (CH2) nCH (NOR d ) R 5 , - (CH2) n CH (NR d R ') R 5 (CH ^ OC-R 7 , - (SZSCHSHCHCH,) CX' 3 , - (CHDCX ' 2 ) m - (CH 2 ) n CX' 3 , - (CH.XCHiCX'X - ^ VR ', (sadh ^ hh ^ - ^. Hhhhhhh- ^ hhh ^ - hhh - (CH.XCHX'UCH.VR *, and - (CH ^ -R 20 , where R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl; R 6 is alkylene or alkenylene or halogen-substituted alkylene halogen-substituted alkenylene; R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic, and heterocyclic alkyl; R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclic and heterocyclic alkyl; R d and R e are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl; X 'is halogen; η is from 0 to 10, am is from 0 to 5; at least one otR'.R 2 , nR'e

където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-(NR10)-, -SO-, SeO2-, PO(ORn)-, -PO(NRI2R13)-, R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино -NHNH,, -N=CH(NR’°R11), диалкиламино, алкокси, тиол, алкилтиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкилен; X2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил; R10, R1', R12 и R13 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил и циклоалкил, или R12 и R13 могат да се вземат заедно с азота, към който са прикрепени, да образуват хетероциклен пръстен, имащ от 3 до 6 атома.wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO- (NR 10 ) -, -SO-, SeO 2 -, PO (OR n ) -, -PO (NR I 2 R 13 ) -, R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino-NHNH, -N = CH (NR 10 R 11 ), dialkylamino, alkoxy, thiol, alkylthiol, protecting groups and protecting groups attached to X 'by alkylene; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl and alkynyl; R 10 , R 1 ', R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and cycloalkyl, or R 12 and R 13 may be taken together with the nitrogen to which they are attached to form a heterocyclic ring having from 3 to 6 atoms.

Останалите две от групите от R', R2 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от во дород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоксиалкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилокси, циклоалкилиденалкил, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилалкил, арилалкилтио, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероциклен, хетероциклен алкил, хетероциклен алкиламино, хетероциклен алкокси, хетероциклен ами но, хетероциклен окси, хетероциклен тио, хидрокси, хидроксиалкил, хидроксиалкиламино, хидроксиалкилтио, хидроксиалкокси, меркаптоалкокси, оксоалкокси, циано, нитро, a-Y-R14, където Y се избира от групата, съставена от -О-, -S-, -C(R16)(R17)-, -С(О)NR2'R22-, -С(О)-, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR2IR22, N-R2IR22, и-NR1’-. R'4 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоапкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил); R16, R17 и R” се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и R21 и R22 се избират независимо от гру пата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.The other two of the groups R 1, R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylamino, alkenyloxy, alkylthio, alkylthioalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkyl alkoxy, amido, amidoalkyl, halogenoalkyl, halogenoalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, alkyl noalkoksi, aminocarbonylalkyl, alkilaminoariloksi, dialkylamino, dialkilaminoariloksi, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, arylalkyl, arylalkylthio, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy, aryloxy, heterocyclic, heterocyclic alkyl, heterocyclic, alkylamino, heterocyclic alkoxy, heterocyclic amino, heterocyclic oxy, heterocyclic thio , hydroxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, hydroxyalkylthio, hydroxyalkoxy, mercaptoalkoxy, oxoalkoxy, cyano, nitro, aYR 14 , where Y is selected from the group consisting of -O-, -S-, -C (R 16 ) (R 17 ) - , -C (O) NR 2 'R 22 -, -C (O) -, -C (O) O-, -NH-, -NC (O) -, -N = CR 2I R 22 , NR 2I R 22 , and-NR 1 ' - . R &lt; 4 & gt ; is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioapyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, arylalkyl, alkylene, arylalkyl, alkylene ; R 16 , R 17 and R 'are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; and R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула II:According to another embodiment of the invention, the compounds have the formula II:

II в която Z, е група, имаща формула:II in which Z is a group having the formula:

X2 X 2

в която X' се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2-, -SO(NR10)-, a R’ се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино -NHNH2, диалкиламино, алкокси, тиол, алкилтиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкиден; R10 се избира от групата, състояща се от водород, алкил, и циклоалкил; X2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил,циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилхалогеноалкил, арилхидроксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил, халогеноалкоксихидроксиалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, хетероциклен алкокси, хетероциклен окси, -C(O)R5, (CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(СН2) nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5 -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, (CH^CHCNOR^R5, -(CH2)nCH(NRdRc)R5, -(CHJpECR7, -(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)nCX’3, -(CH2)n(CX’2)m(CH2)„CX’3, -(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8, (cmjjcx’^ch.vr’^ch.vchxj^ch.x-cx’,,(СадСНХХЧСНД-Ю, и -(CH2)n-R'°, където R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хетероциклен и хетероциклен алкил; R6 е алкиден, или алкенилен, или халогено-заместен алкиден халогено-заместен алкенилен; R7 и R8 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен алкил; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, арил, хетероциклен и хетероциклен алкил; Rd и R' се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; X’ е халоген; η е от 0 до 10, a m е от 0 до 5; R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоксиапкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилокси, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилалкил, арилалкилтио, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероциклен, хетероциклен алкил, хетероциклен(алкил) амино, хетероциклен алкокси, хетероциклен амино, хетероциклен окси, хетероциклен тио, хидрокси, хидроксиалкил, хидроксиалкиламино, хидроксиалкокси, меркаптоалкокси, оксоалкокси, циано, нитро, и -Υ-R14, където Y се избира от групата, състояща се от -О-, -S-, -C(R'6)(R17)-, -QOJNR^R22-, -С(О)-, С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR2IR22-, N-R2’R22, и-NR19R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкокси-алкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен(алкил), R'6, R'7 и R1’ се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; или техни фармацевтично приемливи соли, естери или техни пролекарства.in which X 'is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 -, -SO (NR 10 ) -, and R' is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl , cycloalkyl, cycloalkenyl, amino -NHNH2, dialkylamino, alkoxy, thiol, alkylthiol, protecting groups and protecting groups attached to X 'by alkylene; R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, and cycloalkyl; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl and alkynyl; R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, carboxy, carboxyalkyl, cyanoalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, aryl, , arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy, arylhalogenoalkyl, arylhydroxyalkyl, aryloxy, aryloxyhydroxyalkyl, aryloxyhaloenoalkyl, arylcarbonylalkyl, haloalkoxyhydroxyalkylene, halo erotsiklen alkyl, heterocyclic alkoxy, heterocyclic oxy, -C (O) R 5, (CH2) n C (O ) R 5, -R 6 -R 7, - (CH2) nCH (OH) R 5, - (CH2) n CH (OR d ) R 5 - (CH 2) n C (NOR d ) R 5 , - (CH 2) n C (NR d ) R 5 , (CH ^ CHCNOR ^ R 5 , - (CH 2) n CH (NR d R) c ) R 5 , - (CHJpECR 7 , - (CH2) n [CH (CX ' 3 )] m - (CH 2 ) n CX' 3 , - (CH 2 ) n (CX ' 2 ) m (CH 2 ) 'CX' 3 , - (CH 2 ) n [CH (CX ' 3 )] m - (CH 2 ) n -R 8 , (cmjjcx' ^ ch.vr '^ ch.vchxj ^ ch.x-cx', , (SadCNHHCHSND-10, and - (CH 2 ) n -R 10, wherein R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkenyl, haloalkenyl, halo and heterocyclic alkyl; R 6 is alkylene or alkenylene or halogen-substituted alkyd halogen-substituted alkenylene; R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic, and heterocyclic alkyl; R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclic and heterocyclic alkyl; R d and R 'are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl; X 'is halogen; η is from 0 to 10, am is from 0 to 5; R 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylamino, alkenyloxy, alkylthio, alkylthioalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkoxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkyl halogenoalkenyloxy, haloalkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenylalkoxy, cycloalkylalkoxy, cycloalkylalkylamino, cycloalkylamino, cycloalkyloxy, amino, aminocarbonylamino, alkylcarbonylamino dialkylamino, dialkilaminoariloksi, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, arylalkyl, arylalkylthio, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy, aryloxy, heterocyclic, heterocyclic alkyl, heterocyclic (alkyl) amino, heterocyclic alkoxy, heterocyclic amino, heterocyclic oxy, heterocyclic thio, hydroxy, hydroxyalkyl , hydroxyalkylamino, hydroxyalkoxy, mercaptoalkoxy, oxoalkoxy, cyano, nitro, and -Υ-R 14 where Y is selected from the group consisting of -O-, -S-, -C (R 16 ) (R 17 ) - , -QOJNR ^ R 22 -, -C (O) -, C (O) O-, -NH-, -NC (O) -, -N = CR 2I R 22 -, NR 2 'R 22 , and - NR 19 R 14 is selected from the group astoyashta of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy-alkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic (alkyl), R '6, R' 7 and R 1 'is independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; and R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; or their pharmaceutically acceptable salts, esters or prodrugs thereof.

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III:According to another embodiment of the invention, the compounds have the formula III:

III в която X, X1, X2, R, R1 R3 и R9 имат значенията, определени във формула I; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарсгва.III wherein X, X 1 , X 2 , R, R 1 R 3 and R 9 have the meanings defined in Formula I; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно един предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията съгласно настоящето изобретение имат формула III, където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;According to a preferred embodiment of the invention, the compounds of the present invention have Formula III, wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 -, and -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR“, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилапкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил и арилалкил; a Ra, Rb Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, карбоксиалкил, цианоалкил, халогено-алкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкенил, арилалкинил, хетероциклен, хетероциклен алкил, арилалкил, -(CH^QOIR5, -(СН2)пОСR7, ЧСНДЕСЩСХ’ jVCH^-R’ и -(CH^-R2»; където R5 се избира от групата, състояща се от алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; R7 и R8 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, цикоалкил, арил, арилалил, халогеноалкил, хетероциклен, и хетероциклен алкил; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, арил, хетероциклен и хетероциклен алкил; X’ е халоген; η е от 0 до 10, a m е от 0 до 5;X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , '-OR', and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl and arylalkyl; a R a , R b R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, carboxyalkyl, cyanoalkyl, halo-alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkynyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, arylalkyl, - (CH 2 QOIR 5 , - (CH 2 ) n OCR 7 , NCHESCHCH 'jVCH ^ -R' and - (CH ^ -R 2 '; wherein R 5 is selected from the group consisting of alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocyclic, and heterocyclic alkyl; R 7 and R 8 are independently selected from the group co consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, tsikoalkil, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocyclic, and heterocyclic alkyl; R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclic, and heterocyclic alkyl; X 'is halogen; η is from 0 to 10, am is from 0 to 5;

R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенилокси, алкоксиалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилокси, хетероциклен, хетероциклен алкил, циано, нитро, и -Υ-R14 където Y се избира от групата, състояща се от -О-, -S-, -C(RI6)(R17)-, -C(O)NR21R22, -С(О)-, -С(О)О-, NH-, -NC(O)-, -N=CR2IR22-, -N-R2'R22, и -NR19-. R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, цикоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен(алкил),R 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkyl, amido, amidoalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, alkyl aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, aryloxy, heterocyclic, heterocyclic alkyl, cyano, nitro, and -Υ-R 14 where Y is selected from the group -O- consisting of -O- , -C (R 16 ) (R 17 ) -, -C (O) NR 21 R 22 , -C (O) -, -C (O) O-, NH-, -NC (O) -, -N = CR 2I R 22 -, -NR 2 'R 22 , and -NR 19 - . R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, arylene, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, heterocyclohexyl

R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; иR 16 , R 17 and R 19 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; and

R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano;

или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията съгласно настоящото изобретение имат формула III, в коятоAccording to another preferred embodiment of the invention, the compounds of the present invention have Formula III in which

X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-,X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-,

-SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, цик6 лоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;-SeO 2 - and -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino;

X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

X се избира от групата, включваща О, S, NR4, Ν-OR, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; a R, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкенил, арилалкинил, хетероциклен, хетероциклен алкил, арилалкил, -(CH2)nC(O)R5, и -(CH2)n-R2O ; където R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил;X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR, and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl, aryl , heterocyclic, and arylalkyl; and R, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, carboxyalkyl, cyanoalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkynyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, arylalkyl, - ( CH2) nC (O) R 5, and - (CH2) nR 2O; wherein R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl;

R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, арил, хетероциклен и хетероциклен алкил;R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclic and heterocyclic alkyl;

η има стойност от 0 до 10;η has a value from 0 to 10;

R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил,циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, хетероциклен, хетеро циклен(алкил), циано, нитро, и -ΥR'4, където Υ се избира от групата, състояща се от О-, -S-, -(RI6)(R17)-, -C(O)NR2IR22-, -С(О)-, -С(О)О-, NH-, -NC(O)-, и -NR1’-. R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил), a R16, R17 и R1’ се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероцикен алкил, или циано;R 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aryloxyalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenylalkyl, amino, aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, alkylamino, alkylaminoalkyl, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, heterocyclic, heterocyclic (alkyl), cyano, nitro, and -ΥR '4 where Υ is selected from the group consisting of O-, -S-, - (R I6) (R 17) -, -C (O) NR 2I R 22 -, -C ( O) -, -C (O) O-, NH-, -NC (O) -, and -NR 1 '-. R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, arylene, acrylene, haryl, chloroalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkyl, arylalkenyl and R 16 , R 17 and R 1 'are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano;

R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano;

или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, в която X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R’ се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have the formula III in which X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 - and -SO (NR 10 ) -, and R 'is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino;

X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил-алкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; a R‘, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR, and N-NR b R c , where R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl , alkylcycloalkenyl, aryl, heterocyclic, and arylalkyl; and R 1, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl;

R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкенил, арилалкинил, хетероциклен, хетероциклен алкил, арилалкил, и -(CH2)nC(O)R5;Is selected from the group consisting of: 2 ) n C (O) R 5 ;

където R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; и η е от 0 до 10; R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, хетероциклен, хетероциклен(алкил), циано, нитро, и -Y-R14, където Υ се избира от групата, състояща се от -О-, -S-, -C(R16)(R17)-, -QOJWR22-, -С(О>, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, и -NR19-. R'4 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил); R15, R16 R17 и R1’ се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;wherein R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl; and η is from 0 to 10; R 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aryloxyalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenylalkyl, amino, aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, alkylamino, alkylaminoalkyl, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, heterocyclic, heterocyclic (alkyl), cyano, nitro, and -YR 14 where Υ is selected from the group consisting of -O -, -S-, -C (R 16 ) (R 17 ) -, -QOJWR 22 -, -C (O>, -C (O) O-, -NH-, -NC (O) -, and -NR 19 -. R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, aryl, arylalkyl, heterocyclic, and heterocyclic (alkyl); R 15 , R 16 R 17 and R 1 'are independently selected from alkyl, alkenyl, alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano;

R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;R 21 and R 22 c are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano;

или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, N-ORa, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил-алкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; a R, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 -, and -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , N-OR a , and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl- alkyl, alkylcycloalkenyl, aryl, heterocyclic, and arylalkyl; and R, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl;

R означава алкил, халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(CH^-R20, където R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген; η е от 0 до 10; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, алкенилокси, хидроксиалкокси, арилокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -Υ-R14 където Υ се избира от групата, състояща се στ-О-, -S-, -C(R,6XRI7>, -С(О>, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, и -NR19-. R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил), R3 е водород; R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;R is alkyl, haloalkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, and - (CH 2 -R 20 , where R 20 is substituted and unsubstituted aryl, where the substituted aryl compounds are substituted with halogen; η is from 0 to 10; R 1 is is selected from the group consisting of alkoxy, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, and -Υ-R 14 where Υ is selected from the group consisting of στ-O-, -S-, -C (R , 6 XR I7 >, -C (O>, -C (O) O-, -NH-, -NC (O) -, and -NR 19 -. R 14 is selected from the group consisting of hydrogen , halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, ami o, cyano, aryl, arylalkyl, heterocyclic, and heterocyclic (alkyl), R 3 is hydrogen; R 16, R 17 and R 19 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; and R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic, heterocyclic;

или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X' се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 'is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 -, and -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino;

X2 означава водород и халоген; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, N-OR‘, и NNRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; a R‘, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;X 2 represents hydrogen and halogen; X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , N-OR ', and NNR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl, aryl, heterocyclic, and arylalkyl; and R 1, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl;

R се избира измежду алкил, халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(СН2)пR20, където R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген; η е от 0 до 10; R' се избира от групата, състояща се от алкокси, алкенилокси, хидроксиалкокси, арилокси, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен алкил; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.R is selected from alkyl, haloalkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, and - (CH 2 ) n R 20 , where R 20 is substituted and unsubstituted aryl, where the substituted aryl compounds are halogen substituted; η is from 0 to 10; R 'is selected from the group consisting of alkoxy, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, and heterocyclic alkyl; and R 3 is hydrogen; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR*, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; а R‘, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 1 is -SO 2 -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino ; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR *, and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl, aryl, heterocyclic, and arylalkyl; and R 1, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl;

R означава халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(CH2)n-R20, където R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген; η има стойност от 0 до 10; R1 се избира от групата, състояща се от незаместен арил, и заместен арил, с един, два, или три заместители, избрани от групата, състояща се от флуор и хлор включително, но без да се ограничава с тях, р-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор4-флуор-фенил, и други подобни; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.R represents haloalkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, and - (CH 2 ) n -R 20 , where R 20 is substituted and unsubstituted aryl, where the substituted aryl compounds are halogen substituted; η has a value from 0 to 10; R 1 is selected from the group consisting of unsubstituted aryl and substituted aryl, with one, two or three substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine, including, but not limited to, p-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-chloro 4-fluoro-phenyl, and the like; and R 3 is hydrogen; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, и амино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген; X е О; R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси, халогеноалкокси, арилалкил, алкил и арилокси; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 1 is -SO 2 -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl and amino; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X is O; R is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl; R 1 is selected from the group consisting of alkoxy, aryl, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, haloalkoxy, arylalkyl, alkyl and aryloxy; and R 3 is hydrogen; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, и амино; X2 се избира от гру8 пата, състояща се от водород и флуор; R се избира измежду халогеноалкил, арил, и алкил; η е от 0 до 10; R1 се избира от групата, състояща се от изобутилокси, изопентилокси, 1-(3-метил-3-бутенил)окси, 2хидрокси-2-метил-пропилокси, З-хидрокси-З-метил3-бутилокси, неопентилокси, изопентил, арилокси, включващ 4-флуорфенокси, незаместен арил, и заместен арил, с един, два, или три заместители, избрани от групата, състояща се от флуор и хлор включваща, но без да се ограничава от, 4-флуорфенил, 4хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, З-хлор-4-флуорфенил и други подобни; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи сол, и естери, или техни пролекарства.According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 1 is -SO 2 -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl and amino; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine; R is selected from haloalkyl, aryl, and alkyl; η is from 0 to 10; R 1 is selected from the group consisting of isobutyloxy, isopentyloxy, 1- (3-methyl-3-butenyl) oxy, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy, 3-hydroxy-3-methyl3-butyloxy, neopentyloxy, isopentyl, aryloxy comprising 4-fluorophenoxy, unsubstituted aryl, and substituted aryl, with one, two or three substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine including, but not limited to, 4-fluorophenyl, 4chlorophenyl, 4-chloro -3-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl and the like; and R 3 is hydrogen; or their pharmaceutically acceptable salts, and esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, и -SO(NR10)-, a R’ е алкил; X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор; X е О; R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил, и арилалкил; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси, алкил и арилокси; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, and -SO (NR 10 ) -, and R 'is alkyl; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine; X is O; R is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, and arylalkyl; R 1 is selected from the group consisting of alkoxy, aryl, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, alkyl and aryloxy; and R 3 is hydrogen; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, R’ е амино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор; X е О;According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 1 is -SO 2 -, R 'is amino; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine; X is O;

R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил, и арилалкил; R1 се избира от групата, състояща се от алкил, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси, алкил и арилокси; а R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.R is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, and arylalkyl; R 1 is selected from the group consisting of alkyl, aryl, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, alkyl and aryloxy; and R 3 is hydrogen; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, a R9 е метил; X2 се избира от групата, състояща се от водород; X е О; R се избира от групата, състояща се от 1-бутал, 3-хлор-фенил, 3,4-дифлуорфенил, 4-флуорфенил, 4-хлор-Зфлуор-фенил, и CFjCHj-; R1 се избира от групата, състояща се от арилокси, включително 4-флуорфенокси, изобутилокси, изопентилокси, 1-(3-метил-3бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метил-пропилокси, 3хидрокси-3-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, 4-флуорфенил, 4-хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, З-хлор-4-флуор-фенил; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 1 is -SO 2 - and R 9 is methyl; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen; X is O; R is selected from the group consisting of 1-butyl, 3-chloro-phenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, and CF 2 CH 2 -; R 1 is selected from the group consisting of aryloxy, including 4-fluorophenoxy, isobutyloxy, isopentyloxy, 1- (3-methyl-3-butenyl) oxy, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy, 3-hydroxy-3-methyl-butyloxy, neopentyloxy, isopentyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl; and R 3 is hydrogen; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат фор мула III, където X1 е -SO2-, a R’ е амино; X2 се избира от групата, състояща се от водород; X е О; R се избира от групата, състояща се от 1-бутал, 3-хлор-фенил, 3,4-дифлуорфенил, 4-флуорфенил, 4-хлор-Зфлуор-фенил, 3-хлор-4-флуор-фенил,и CF3CH2-; R1 се избира от групата, състояща се от арилокси, включително 4-флуорфенокси, изобутилокси, изопентилокси, 1-(3-метил-3-бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метил-пропилокси, З-хидрокси-З-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, 4-флуор-фенил, 4-хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, З-хлор-4-флуор-фенил; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.According to another preferred embodiment of the invention, the compounds have formula III, wherein X 1 is -SO 2 - and R 'is amino; X 2 is selected from the group consisting of hydrogen; X is O; R is selected from the group consisting of 1-butyl, 3-chloro-phenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl, and CF3CH 2 -; R 1 is selected from the group consisting of aryloxy, including 4-fluorophenoxy, isobutyloxy, isopentyloxy, 1- (3-methyl-3-butenyl) oxy, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy, 3-hydroxy-3- methyl-butyloxy, neopentyloxy, isopentyl, 4-fluoro-phenyl, 4-chlorophenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl; and R 3 is hydrogen; or their pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Значение на терминитеMeaning of terms

Така, както се използват в настоящето описание и в приложените претенции, термините, които следват, имат точно определено значение.As used herein and in the appended claims, the terms that follow have a definite meaning.

Терминът “защитни групи, включващи “карбокси защитна група” и “N-защитни групи”. “Карбокси защитна група”, така, както се използва тук, се отнася до защитна естерна група на карбоксилна киселина, която се използва да блокира, или да предпазва функционалността на карбоксилната киселина, като в същото време реакциите протичат, като въвличат други функционални краища на съединението. Карбокси защитни групи са описани в Green, “Protective Groups in Synthesis” pp. 152-186 (1981), който е включен тук изцяло за справка. Освен това, карбокси защитна група може да се използва като пролекарство, като по този начин карбокси защитната група може лесно да се отцепи in vivo, например, посредством ензимна хидролиза, за да отдели биологично активните източници. Т. Higuchi and V. Stella осигуряват посредством обсъждане на схващането за пролекарство в “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), който е включен тук изцяло за справка. Такива карбокси защитни групи са добре известни на специалистите в областта на техниката, като са били широко използвани при защитата на карбоксилни групи в областите на пеницилин и цефалоспорин, както се описва в US 3 840 556 и US 3 719 667, чиито описания са включени тук изцяло за справка. Примери за естери, използвани като пролекарства за съединения, съдържащи карбоксилни групи, могат да се намерят на страници 14-21 на “Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application”, edited by Е. B. Roche, Pergamon Press,New York (1987), който е включен тук изцяло за справка. Представителни карбокси защитни групи са С, до С8 алкил (например, етил, или третичен бутал и други подобни на тях); халогеноалкил;The term "protecting groups including" carboxy protecting group "and" N-protecting groups ". "Carboxy protecting group" as used herein refers to a carboxylic acid ester protecting group that is used to block or protect the functionality of the carboxylic acid, while at the same time the reactions proceed by involving other functional ends of the carboxylic acid. the compound. Carboxy protecting groups are described in Green, “Protective Groups in Synthesis” pp. 152-186 (1981), which is incorporated herein by reference in its entirety. In addition, the carboxy protecting group can be used as a prodrug, thus the carboxy protecting group can be easily cleaved in vivo, for example, by enzymatic hydrolysis, to release biologically active sources. T. Higuchi and V. Stella provide by discussing the notion of prodrug in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, American Chemical Society (1975), which is incorporated by reference in its entirety. Such carboxy protecting groups are well known to those skilled in the art and have been widely used in protecting carboxyl groups in the areas of penicillin and cephalosporin, as described in US 3 840 556 and US 3 719 667, the descriptions of which are incorporated herein entirely for reference. Examples of esters used as prodrugs for compounds containing carboxyl groups can be found on pages 14-21 of "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press, New York ( 1987), which is incorporated herein by reference in its entirety. Representative carboxy protecting groups are C 1 to C 8 alkyl (e.g., ethyl or tertiary butane and the like); haloalkyl;

алкенил; циклоалкил и техни заместени производни, като циклохексил, циклопентил и други подобни на тях; циклоалкилалкил и техни заместени производни, като циклохексилметил, циклопентилметил, и други подобни на тях; арилалкил, например, фенетил, или бензил и техни заместени производни, като алкоксибензил, или нитробензил групи и други подобни на тях; арилалкенил, например, фенилетенил и други подобни; арил и негови заместени производни, като например, 5-инданил и други подобни; диалкиламиноалкил (например, диметиламиноетил и други подобни); алканоилоксиалкилгрупи, такива като ацетоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, изо-бутирилоксиметил, изовалерилоксиметил, 1-(пропионилокси)-1-етил, 1-(пивалоилоксил)-1 -етил, 1 -метил-1 -(пропионилокси)-1 -етил, пивалоилоксиметил и други подобни; циклоалканоил-оксиалкил групи, такива като циклопропилкарбонилоксиметил, циклобутилкарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, циклохексилкарбонилоксиметил и други подобни; ароилоксиалкил, такива като бензоилоксиметил, бензоилоксиетил и други подобни; арилалкилкарбонилоксиалкил, такива като бензилкарбонилоксиметил, 2-бензилкарбонил-оксиетил, и други подобни; алкоксикарбонилалкил, такива като метоксикарбонилметил, циклохексилоксикарбонилметил, 1 -метоксикарбонил-1 етил и други подобни; алкоксикарбонилоксиалкил групи, такива като метоксикарбонилоксиметил, tбутилоксикарбонилоксиметил, 1 -етоксикарбонилокси-1 -етил, 1 -циклохексилоксикарбонилокси-1 етил и други подобни; алкоксикарбониламиноалкил групи, такива като t-бутилоксикарбониламинометил и други подобни; алкиламинокарбониламиноапкил, такива като ацетиламинометил и други подобни; хетероцикленокарбонилоксиалкил групи, такива като 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и други подобни; диалкиламинокарбонилалкил, такива като диметиламинокарбонилметил, диетиламинокарбонилметил и други подобни; (5-(нисш алкил)2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такива като (5-t-6yтил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и други подобни; и (5-фенил-2-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил групи, такива като (5-фенил-2-2-оксо-1,3-диоксолен4-ил)метил и други подобни.alkenyl; cycloalkyl and substituted derivatives such as cyclohexyl, cyclopentyl and the like; cycloalkylalkyl and substituted derivatives such as cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, and the like; arylalkyl, for example phenethyl or benzyl and their substituted derivatives such as alkoxybenzyl or nitrobenzyl groups and the like; arylalkenyl, for example, phenylethenyl and the like; aryl and substituted derivatives such as 5-indanyl and the like; dialkylaminoalkyl (e.g. dimethylaminoethyl and the like); alkanoyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, 1- (propionyloxy) -1-ethyl, 1- (pivaloyloxy) -1-ethyl, 1-methyl-1- (propionyloxy) -1-propionyloxy) -1-propionyloxy) pivaloyloxymethyl and the like; cycloalkanoyl-oxyalkyl groups such as cyclopropylcarbonyloxymethyl, cyclobutylcarbonyloxymethyl, cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl and the like; aroyloxyalkyl such as benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl and the like; arylalkylcarbonyloxyalkyl, such as benzylcarbonyloxymethyl, 2-benzylcarbonyloxyethyl, and the like; alkoxycarbonylalkyl, such as methoxycarbonylmethyl, cyclohexyloxycarbonylmethyl, 1-methoxycarbonyl-1 ethyl and the like; alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as methoxycarbonyloxymethyl, tbutyloxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxy-1-ethyl, 1-cyclohexyloxycarbonyloxy-1 ethyl and the like; alkoxycarbonylaminoalkyl groups such as t-butyloxycarbonylaminomethyl and the like; alkylaminocarbonylaminoapyl, such as acetylaminomethyl and the like; heterocyclenocarbonyloxyalkyl groups such as 4-methylpiperazinylcarbonyloxymethyl and the like; dialkylaminocarbonylalkyl such as dimethylaminocarbonylmethyl, diethylaminocarbonylmethyl and the like; (5- (lower alkyl) 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) alkyl, such as (5-t-6-yl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl and the like ; and (5-phenyl-2-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) alkyl groups such as (5-phenyl-2-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl and the like .

Терминът “N-защитна група”, или “N-защитена”, така, както се използва тук, се отнася до тези групи, които са предназначени да защитават N-краищата на аминокиселина, или пептид, или да защитават аминогрупа срещу нежелателни реакции по време на процедурите на синтезата. Използваните обикновено N-защитни групи са описани в Green, “Pro tective Groups in Synthesis”, (John Wiley & Sons, New York (1981), който е включен тук изцяло за справка. N-защитните групи съдържат ацилни групи, такива като формил, ацетил, пропионил, пивалоил, t-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, три-флуорацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофенокси-ацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и други подобни; сулфонилни групи, такива като бензенсулфонил, р-толуенсулфонил и други подобни; карбамат образуващи групи, такива като бензилоксикарбонил, р-хлорбензилоксикарбонил, р-метокси-бензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-бензилоксикарбонил, р-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметокси-бензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-ди-метоксибензилосикарбонилова, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1 -(р-бифенилил)-1 -метил етоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензхидрилоксикарбонил, t-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, етоксикарбонил, метоксикарбонил, алилоксикарбонил, 2,2,2-трихлоретоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксиксарбонил, адамантилоксикарбонил, циклокхексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и други подобни; алкилови групи, такива като бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и други подобни; и силилни групи, такива като три-метилсилил и други подобни. Предпочитани N-защитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, t-бутилацетил, бензил, tбутилоксикарбонил (t-Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).The term "N-protecting group", or "N-protected" as used herein, refers to those groups that are intended to protect the N-terminus of an amino acid or peptide, or to protect an amino group against undesirable side effects. time of synthesis procedures. The commonly used N-protecting groups are described in Green, "Pro tective Groups in Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981), which is incorporated herein by reference in its entirety. The N-protecting groups contain acyl groups such as formyl , acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butyl acetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, tri-fluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, o-nitrophenoxy-acetyl, α-chlorobutyryl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzyl, 4-bromobenzyl and the like; sulfonyl groups such as benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl and the like; carbamate forming groups such as benzyloxycarb onyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-methoxy-benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitro-benzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxybenzyloxycarbonyloxybenzyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonylbenzyloxycarbonyl 2-nitro-4,5-di-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1- (p-biphenylyl) -1-methyl ethoxycarbonyl, a, α-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl , diisopropylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, ethoxycarbon yl, methoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, tsiklopentiloksiksarbonil, adamantyloxycarbonyl, tsiklokheksiloksikarbonil, phenylthiocarbonyl and the like; alkyl groups such as benzyl, triphenylmethyl, benzyloxymethyl and the like; and silyl groups such as tri-methylsilyl and the like. Preferred N-protecting groups are formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butyl acetyl, benzyl, tbutyloxycarbonyl (t-Boc) and benzyloxycarbonyl (Cbz).

Терминът “алканоил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, присъединена към източника на молекулярната част посредством карбонилната група. Примерите за алканоил включват ацетил, пропионил и други подобни.The term "alkanoyl" as used herein refers to an alkyl group as previously defined attached to the source of the molecular moiety through a carbonyl group. Examples of alkanoyl include acetyl, propionyl and the like.

Терминът “алканоиламино” така, както се използва тук, се отнася до алканоилна група, съгласно даденото преди това определение, свързана към амино група. Примерите за алканоиламино включват ацетамидо, пропиониламидо и други подобни.The term "alkanoylamino" as used herein refers to an alkanoyl group as defined previously related to an amino group. Examples of alkanoylamino include acetamido, propionylamido and the like.

Терминът “алкенил”, така, както се използва тук, се отнася до въглеводороден радикал с права или с разклонена верига, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома, и съдържащ също така най-малко една двойна връзка въглерод-въглерод. Групите алкенил включват, например, винил (етинил), алил (пропенил), бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и други подобни.The term "alkenyl" as used herein refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 15 carbon atoms and also containing at least one carbon-carbon double bond. Alkenyl groups include, for example, vinyl (ethynyl), allyl (propenyl), butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl and the like.

Терминът “алкенилен” означава двувалентна група, производна на въглеводород с права, или е разклонена верига, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома, и съдържащ също така най-малко една двойна връзка въглерод-въглерод. Примерите за групата алкенилен включват -СН=СН-, -СН2СН=СН-, -С(СН3)=СН-, -CHjCHCHCH,-, и друга подобни.The term "alkenylene" means a divalent straight or branched chain hydrocarbon group containing from 2 to 15 carbon atoms and also containing at least one carbon-carbon double bond. Examples of the alkenylene group include -CH = CH-, -CH 2 CH = CH-, -C (CH 3 ) = CH-, -CH 2 CHCHCH, -, and the like.

Терминът “алкенилокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилна група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством кислородна връзка (-О-). Примерите за алкенилокси включват изопропенокси, бутенилокси и други подобни.The term "alkenyloxy" as used herein refers to an alkenyl group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by an oxygen bond (-O-). Examples of alkenyloxy include isopropenoxy, butenyloxy and the like.

Терминът “алкокси”, така, както се използва тук, се отнася до R41O-, където R4I е нисш алкил, съгласно даденото по-горе определение. Примерите за алкокси включват, без да се ограничават до, етокси, изобутилокси, изопентилокси, трет.-бутокси и други подобни.The term "alkoxy" as used herein refers to R 41 O-, where R 4I is lower alkyl as defined above. Examples of alkoxy include, but are not limited to, ethoxy, isobutyloxy, isopentyloxy, tert-butoxy and the like.

Терминът “алкоксиалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси, съгласно даденото тук определение, свързана с източника на молекулярната част посредством алкиламино, съгласно даденото тук определение.The term "alkoxyalkylamino" as used herein refers to alkoxy as defined herein, related to the source of the molecular moiety by alkylamino as defined herein.

Терминът “алкоксиалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до R^O-R^O-, където R^ е нисш алкил, съгласно даденото по-горе определение, a R^ е алкиден. Представителните примери за групите алкоксиалкокси включват метоксиметокси, етоксиметокси, t-бутоксиметокси и други подобни.The term "alkoxyalkoxy" as used herein refers to R ^ O-R ^ O-, wherein R ^ is lower alkyl as defined above and R ^ is alkyd. Representative examples of alkoxyalkoxy groups include methoxymethoxy, ethoxymethoxy, t-butoxymethoxy and the like.

Терминът “алкоксикарбонил”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством карбонилна група. Примерите за алкоксикарбонил включват метоксикарбонил, етоксикарбонил, изопропоксикарбонил и други подобни.The term "alkoxycarbonyl" as used herein refers to an alkoxy group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by a carbonyl group. Examples of alkoxycarbonyl include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and the like.

Терминът “алкоксикарбонилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкоксикарбонилна група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкенилен. Примерите за алкоксикарбонилалкенил включват метоксикарбонилетенилен, етоксикарбонилпропенилен и други подобни.The term "alkoxycarbonylalkenyl", as used herein, refers to an alkoxycarbonyl group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by alkenylene. Examples of alkoxycarbonylalkenyl include methoxycarbonylethenylene, ethoxycarbonylpropenylene and the like.

Терминът “алкоксиалкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкоксиалкокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкилов радикал. Представителните примери за групите алкокси-алкоксиалкил включват ме токсиетоксиетил, метоксиметоксиметил и други подобни.The term "alkoxyalkoxyalkyl" as used herein refers to an alkoxyalkoxy group, as defined previously, attached to an alkyl radical. Representative examples of the alkoxy-alkoxyalkyl groups include methoxyethoxyethyl, methoxymethoxymethyl and the like.

Терминът “алкоксиалкоксиалкенил”, така, както се използува тук, се отнася до алкоксиалкокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкенилов радикал. Представителните примери за групите алкоксиалкоксиалкениловите групи включват метоксиетоксиетенил, метоксиметоксиметенил и други подобни.The term "alkoxyalkoxyalkenyl", as used herein, refers to an alkoxyalkoxy group as defined above, attached to an alkenyl radical. Representative examples of alkoxyalkoxyalkenyl groups include methoxyethoxyethenyl, methoxymethoxymethenyl and the like.

Терминът “алкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкилов радикал. Примерите за групите алкоксиалкил включват, без да се ограничават до, метоксиметил, метоксиетил, изопропоксиметил и други подобни.The term "alkoxyalkyl" as used herein refers to an alkoxy group as defined previously attached to an alkyl radical. Examples of alkoxyalkyl groups include, but are not limited to, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl and the like.

Терминът “(алкоксикарбонил)тиоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкоксикарбонилна група, съгласно даденото преди това определение, свързана с тиоалкокси радикал. Примерите за (алкоксикарбонил)тиоалкокси включват метоксикарбонилтиометокси.етоксикарбонилтиометокси и други подобни.The term "(alkoxycarbonyl) thioalkoxy" as used herein refers to an alkoxycarbonyl group, as defined previously, related to a thioalkoxy radical. Examples of (alkoxycarbonyl) thioalkoxy include methoxycarbonylthiomethoxy, ethoxycarbonylthiomethoxy and the like.

Термините “алкил” и “нисш алкил”, така, както се използват тук, се отнасят до алкилови радикали с права, или с разклонена верига, съдържащи от 1 до 15 въглеродни атома, включващи, без да се ограничават до, метил, етил, η-пропил, изопропил, пбутил, изобутил, sec.-бутил, t-бутил, n-пентил, 1-метилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 2,2-диметилпропил, n-хексил и други подобни.The terms "alkyl" and "lower alkyl" as used herein refer to straight- or branched-chain alkyl radicals containing from 1 to 15 carbon atoms, including, but not limited to, methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, pbutyl, isobutyl, sec.-butyl, t-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl and the like.

Терминът “алкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до R5INH-, където R51 е група от нисш алкил, например, етиламино, бутиламино и други подобни.The term "alkylamino" as used herein refers to R5I NH-, where R 51 is a group of lower alkyl, for example, ethylamino, butylamino and the like.

Терминът “алкиламиноалкил”, така, както се използва тук, се отнася до нисш алкилов радикал, към който е присъединена алкиламинова група.The term "alkylaminoalkyl" as used herein refers to a lower alkyl radical to which an alkylamine group is attached.

Терминът “алкиламинокарбонил”, така, както се използва тук, се отнася до алкиламиногрупа, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством карбонилна връзка (-С(О)-). Примерите за алкиламинокарбонил включват метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и други подобни.The term "alkylaminocarbonyl" as used herein refers to an alkylamino group, as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by a carbonyl bond (-C (O) -). Examples of alkylaminocarbonyl include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl and the like.

Терминът “алкиламинокарбонилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, към който е присъединена алкиламинокарбонилна група.The term "alkylaminocarbonylalkenyl" as used herein refers to an alkenyl radical to which an alkylaminocarbonyl group is attached.

Терминът “алкилкарбонилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до R40C(O)-R41-, където R40 е алкилова група, a R41 е алкиленова група.The term "alkylcarbonylalkyl" as used herein refers to R 40 C (O) -R 41 -, where R 40 is an alkyl group and R 41 is an alkylene group.

Терминът “алкилен” означава двувалентна група, производна на наситен въглеводород с права или с разклонена верига, имащ от 1 до 15 въглеродни атома, посредством отнемане на два водородни атома, напρΗΜερ-ΟΙΤ-,-ΌΗ,-υΚ-,-ΟΗίαΐ,Ι-,-υΗ,ΌΗ,ΟΗ,-,-αΐ,C(CHj)2CH2- и други подобни.The term "alkylene" means a divalent straight or branched chain saturated hydrocarbon group having from 1 to 15 carbon atoms by the removal of two hydrogen atoms, e.g., ΌΗ, -υ--, - ΟΗίαΐ, Ι -, - υΗ, ΌΗ, ΟΗ, -, - αΐ, C (CHj) 2 CH 2 - and the like.

Терминът “алкилсулфонил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством сулфонилна (-S(O)2-) група. Примерите за алкилсулфонил включват метилсулфонил, етилсулфонил, изопропилсулфонил и други подобни.The term "alkylsulfonyl" as used herein refers to an alkyl group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by a sulfonyl (-S (O) 2 -) group. Examples of alkylsulfonyl include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl and the like.

Терминът “алкилсулфонилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством сулфонилалкилна (-S(O)2-R-) група. Примерите за алкилсулфонил включват метилсулфонилметил, етилсулфонилметил, изопропилсулфонилетил и други подобни.The term "alkylsulfonylalkyl" as used herein refers to an alkyl group, as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by a sulfonylalkyl (-S (O) 2 -R-) group. Examples of alkylsulfonyl include methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, isopropylsulfonylethyl and the like.

Терминът “алкилсулфониламино”, така, както се използува тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством сулфониламино (-S(O)2-NH-) група. Примерите за алкилсулфониламино включват метилсулфониламино, етилсулфониламино, изопропилсулфониламино и други подобни.The term "alkylsulfonylamino" as used herein refers to an alkyl group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by a sulfonylamino (-S (O) 2 -NH-) group. Examples of alkylsulfonylamino include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino and the like.

Терминът “алкилсулфониларилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством сулфонилалкилна (-S(O)2-R45Rj3-) група, където R45 е арил, a R33 е алкилен. Примерите за алкилсулфониларилалкил включват метилсулфонилфенилметил, етилсулфонилфенилметил, изопропилсулфонилфенилетил и други подобни.The term "alkylsulfonylarylalkyl", as used herein, refers to an alkyl group as previously defined, attached to the source of the molecular moiety by a sulfonylalkyl (-S (O) 2 -R 45 Rj 3 -) group, where R 45 is aryl and R 33 is alkylene. Examples of alkylsulfonylarylalkyl include methylsulfonylphenylmethyl, ethylsulfonylphenylmethyl, isopropylsulfonylphenylethyl and the like.

Терминът “алкилтио”, така, както се използва тук, се отнася до RJ3S-, където Rj3 е алкил.The term "alkylthio" as used herein refers to R J3 S-, where R j3 is alkyl.

Терминът “алкилтиоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилтио, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкиленова група.The term "alkylthioalkyl" as used herein refers to alkylthio, as defined herein, bound to the source of the molecular moiety by an alkylene group.

Терминът “алкилтиоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкилтио, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкоксилна група, съгласно даденото тук определение.The term "alkylthioalkoxy" as used herein refers to alkylthio, as defined herein, linked to the source of the molecular moiety by an alkoxyl group as defined herein.

Терминът “алкинил”, така, както се използва тук, се отнася до въглеводороден радикал с права, или с разклонена верига, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома, и съдържащ също така най-малко една тройна връзка въглерод-въглерод. Примерите за алкинил включват -С=С-Н-, Н-С=С-СН2-, НОС-СН(СН3)- и други подобни.The term "alkynyl" as used herein refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical containing from 2 to 15 carbon atoms and also containing at least one carbon-carbon triple bond. Examples of alkynyl include -C = C-H-, H-C = C-CH 2 -, NOC-CH (CH 3 ) - and the like.

Терминът “амидо”, така, както се използва тук, се отнася до R^-C/OJ-NH-, където RM е алкилова група.The term "amido", as used herein, refers to R1 -C / OJ-NH-, where RM is an alkyl group.

Терминът “амидоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до R^-C/OFNHR^-, където е алкил, a е алкилен.The term &quot; amidoalkyl &quot;, as used herein, refers to R 1 -C / OFNHR 2 -, where it is alkyl and a is alkylene.

Терминът “амино”, така, както се използва тук, се отнася до -ΝΗ2-,The term "amino", as used herein, refers to-- 2 -,

Терминът “аминоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до аминогрупа, свързана към източника на молекулярната част посредством алкоксилна група, съгласно даденото тук определение.The term "aminoalkoxy" as used herein refers to an amino group attached to the source of the molecular moiety through an alkoxyl group as defined herein.

Терминът “аминокарбонил”, така, както се използва тук, се отнася до H2N-C(O)-.The term "aminocarbonyl" as used herein refers to H 2 NC (O) -.

Терминът “аминокарбонилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до аминокарбонил, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкилен.The term "aminocarbonylalkyl" as used herein refers to aminocarbonyl as defined herein, linked to the source of the molecular moiety by alkylene.

Терминът “аминокарбонилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, към който е присъединена аминокарбонилна (NH2C(O)-) група.The term "aminocarbonylalkenyl" as used herein refers to an alkenyl radical to which an aminocarbonyl (NH 2 C (O) -) group is attached.

Терминът “аминокарбонилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до H,N-C(O)-, свързана към алкокси група, съгласно даденото преди това определение. Примерите за аминокарбонилалкокси включват аминокарбонилметокси, аминокарбонил етокси и други подобни.The term "aminocarbonylalkoxy" as used herein refers to H, N-C (O) - attached to an alkoxy group as defined previously. Examples of aminocarbonylalkoxy include aminocarbonylmethoxy, aminocarbonyl ethoxy and the like.

Терминът “ароилоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до R32-C(O)-O-R33-, където Rj2 е арилова група, a R33 е алкиленова група. Примерите за ароилоксиалкил включват бензоилоксиметил, бензоилоксиетил и други подобни.The term "aroyloxyalkyl" as used herein refers to R 32 -C (O) -OR 33 -, where R 2 is an aryl group and R 33 is an alkylene group. Examples of aroyloxyalkyl include benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl and the like.

Терминът “арил”, така, както се използва тук, се отнася до моно-, или бициклични карбоциклени пръстенни системи, имащи един, или два ароматни пръстени включващи, без да се ограничават до, фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и други подобни. Арилните групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два, или три заместителя, независимо избрани измежду нисш алкил, халоген, халогеноалкил, халогеноалкокси, хидрокси, окси (=О), хидроксиалкил, алкенил-окси, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, алкокси-карбонилалкенил, (алкоксикарбонил )тиоалкокси, тиоалкокси, алкилимино (R*N=, където R* е група от нисш алкил) амино, алкиламино, алкилсулфонил, диалкил12 амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкокси, алканоиламино, арил, арилалкил, арилалкокси, арилокси, меркапто, циано, нитро, карбокси, карбоксалдехид, карбоксамид, циклоалкил, карбоксиалкенил, карбоксиалкилсулфониламино, цианоалкокси, хетероциклен алкокси, -SO3H, хидроксиалкокси, фенил и тетразолилалкокси. В случаите на халоген, ариловата група може да има до пет халогенни заместители. Примерите за заместен арил включват 3хлорфенил, 3-флуорфенил, 4-хлорфенил, 4-флуорфенил, 3,4-дихлорфенил,3-хлор-4-флуор-фенил, 4метилсулфонилфенил, пентафлуорфенип и други подобни.The term "aryl" as used herein refers to mono- or bicyclic carbocyclic ring systems having one or two aromatic rings including, but not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and the like similar. The aryl groups may be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, oxy (= O), hydroxyalkyl, alkenyloxy, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxycarboxy -carbonylalkyl, (alkoxycarbonyl) thioalkoxy, thioalkoxy, alkylimino (R * N =, where R * is a group of lower alkyl) , cyano, nitro, carbox and, carboxaldehyde, carboxamide, cycloalkyl, carboxyalkenyl, karboksialkilsulfonilamino, cyanoalkoxy, heterocyclic, alkoxy, -SO 3 H, hydroxyalkoxy, phenyl and tetrazolylalkoxy. In the case of halogen, the aryl group may have up to five halogen substituents. Examples of substituted aryl include 3chlorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 4methylsulfonylphenyl, pentafluorophenip and the like.

Терминът “арилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, към който е свързана арилова група, например, фенилетенил и други подобни.The term "arylalkenyl" as used herein refers to an alkenyl radical to which an aryl group is attached, for example, phenylethenyl and the like.

Терминът “арилалкинил”, така, както се използва тук, се отнася до алкинилов радикал, към който е свързана арилова група, например, фенилетинил и други подобни.The term "arylalkynyl" as used herein refers to an alkynyl radical to which an aryl group is attached, for example, phenylethynyl and the like.

Терминът “арилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до R42O-, където R42 е арилалкилова група, например, бензилокси и други подобни.The term "arylalkoxy" as used herein refers to R 42 O-, where R 42 is an arylalkyl group, for example, benzyloxy and the like.

Терминът “арилалкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана арилалкокси група, например, бензоилоксиметил и други подобни.The term "arylalkoxyalkyl" as used herein refers to a lower alkyl radical to which an arylalkoxy group is attached, for example, benzoyloxymethyl and the like.

Терминът “арилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към радикал на нисш алкил, например, бензил и други подобни.The term "arylalkyl" as used herein refers to an aryl group, as defined previously, attached to a lower alkyl radical, for example, benzyl and the like.

Терминът “арилалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до арилалкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством аминогрупа.The term "arylalkylamino", as used herein, refers to an arylalkyl group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by an amino group.

Терминът “арилалкилтио”, така, както се използва тук, се отнася до арилалкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством тиолова група.The term "arylalkylthio" as used herein refers to an arylalkyl group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by a thiol group.

Терминът “ариламино”, така, както се използва тук, се отнася до R45NH2-, където R45 е арил.The term "arylamino" as used herein refers to R 45 NH 2 -, where R 45 is aryl.

Терминът “арилкарбонилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до R^CXOJRjj- където R45 е арилова група, a R33 е алкиленова група.The term &quot; arylcarbonylalkyl &quot; as used herein refers to R 1 -CXOJR 2 - wherein R 45 is an aryl group and R 33 is an alkylene group.

Терминът “арилхалоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством халоалкил, съгласно даденото тук определение. Приме рите за арилхалоалкил включват фенил-2-флуорпропил и други подобни.The term "arylhaloalkyl", as used herein, refers to an aryl group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by haloalkyl as defined herein. Examples of arylhaloalkyl include phenyl-2-fluoropropyl and the like.

Терминът “арилхидроксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством хидроксиалкил, съгласно даденото тук определение. Примерите за арилалидроксиалкил включват фенил2-хидроксипропил и други подобни.The term "arylhydroxyalkyl", as used herein, refers to an aryl group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by hydroxyalkyl as defined herein. Examples of arylalidroxyalkyl include phenyl 2-hydroxypropyl and the like.

Терминът “арилокси”, така, както се използва тук, се отнася до R4JO-, където R45 е арилова група, например, фенокси и други подобни.The term "aryloxy" as used herein refers to R 4J O-, wherein R 45 is an aryl group, e.g., phenoxy and the like.

Терминът “арилоксиалкил” се отнася до арилокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкилов радикал. Примерите за арилоксиалкил включват 2-феноксиетил и други подобни.The term "aryloxyalkyl" refers to an aryloxy group, as previously defined, attached to the source of the molecular moiety by an alkyl radical. Examples of aryloxyalkyl include 2-phenoxyethyl and the like.

Терминът “арилоксихалоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилоокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством халоалкил, съгласно даденото тук определение. Примерите за арилоксихалоалкил включват фенилокси2-флуорпропил и други подобни.The term "aryloxyhaloalkyl", as used herein, refers to an arylooxy group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by haloalkyl as defined herein. Examples of aryloxyhaloalkyl include phenyloxy2-fluoropropyl and the like.

Терминът “арилоксихидроксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством хидроксиалкил, съгласно даденото тук определение. Примерите за арилоксихидроксиалкил включват фениокси-2-хидроксипропил и други подобни.The term "aryloxyhydroxyalkyl", as used herein, refers to an aryloxy group as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by hydroxyalkyl as defined herein. Examples of aryloxyhydroxyalkyl include phenoxy-2-hydroxypropyl and the like.

Терминът “карбоксиалдехид”, така, както се използва тук, се отнася до формалдехиден радикал, -С(О)НThe term "carboxyaldehyde" as used herein refers to a formaldehyde radical, -C (O) H

Терминът “карбоксамид”, така, както се използва тук, се отнася до -C(O)NH2.The term "carboxamide" as used herein refers to -C (O) NH 2 .

Терминът “карбокси”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на карбоксилна киселина, -С(О)ОН.The term "carboxy" as used herein refers to a carboxylic acid radical, -C (O) OH.

Терминът “карбоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до карбокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкилов радикал, съгласно даденото преди това определение. Примерите за карбоксиалкил включват 2-карбоксиетил, З-карбокси-1-пропил и други подобни.The term &quot; carboxyalkyl &quot;, as used herein, refers to a carboxy group as defined above, attached to an alkyl radical as previously defined. Examples of carboxyalkyl include 2-carboxyethyl, 3-carboxy-1-propyl and the like.

Терминът “карбоксиалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до карбокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкенилов радикал, съгласно даденото преди това определение. Примерите за карбоксиалкенил включ13 ват 2-карбоксиетенил, 3-карбокси-1 -етенил и други подобни.The term "carboxyalkenyl", as used herein, refers to a carboxy group as previously defined, attached to an alkenyl radical as previously defined. Examples of carboxyalkenyl include 2-watt 2-carboxyethenyl, 3-carboxy-1-ethenyl and the like.

Терминът “карбоксиалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до карбокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкокси радикал, съгласно даденото преди това определение. Примерите за карбоксиалкокси включват карбоксиметокси, карбоксиетокси и други подобни.The term "carboxyalkoxy" as used herein refers to a carboxy group as defined above, attached to an alkoxy radical as previously defined. Examples of carboxyalkoxy include carboxymethoxy, carboxyethoxy and the like.

Терминът “циано”, така, както се използва тук, се отнася до циано (-CN) група.The term "cyano" as used herein refers to a cyano (-CN) group.

Терминът “цианоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилов радикал, съгласно даденото преди това определение, свързан към циано (-CN) група. Примерите за цианоалкил включват 3цианопропил, 4-цианобутил и други подобни.The term &quot; cyanoalkyl &quot;, as used herein, refers to an alkyl radical as defined previously attached to a cyano (-CN) group. Examples of cyanoalkyl include 3cyanopropyl, 4-cyanobutyl, and the like.

Терминът “цианоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до циано (-CN) група, свързана към източника на молекулярната част посредством алкилов радикал. Примерите за цианоалкокси включват 3-цианопропокси, 4-цианобутокси и други подобни.The term "cyanoalkoxy" as used herein refers to a cyano (-CN) group attached to the source of the molecular moiety by an alkyl radical. Examples of cyanoalkoxy include 3-cyanopropoxy, 4-cyanobutoxy and the like.

Терминът “циклоалканоилоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана циклоалканоилокси група (тоест, 1^-(3(0)-0-, където RM е циклоалкилова група).The term &quot; cycloalkanoyloxyalkyl &quot;, as used herein, refers to a lower alkyl radical to which a cycloalkanoyloxy group is attached (i.e., 1 - (3 (O) -O-, where R M is a cycloalkyl group).

Терминът “циклоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алифатна пръстенна система, имаща от 3 до 10 въглеродни атома и от 1 до 3 пръстени, включващи, без да се ограничават до, циклопропил, циклопентил, циклохексил и други подобни. Циклоалкиловите групи могат да бъдат незаместени, или заместени с един, два, или три заместителя, независимо избрани измежду хидрокси, халогено, оксо (=О), алкил-имино (R*N=, където R* е група от нисш алкил), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, тиоалкокси, халогеноалкил, меркапто, карбокси, карбоксалдехид, карбоксамид, циклоалкил, арил, арилалкил, -SO3H, нитро, циано и нисш алкил.The term "cycloalkyl" as used herein refers to an aliphatic ring system having from 3 to 10 carbon atoms and from 1 to 3 rings, including, but not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. The cycloalkyl groups may be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from hydroxy, halo, oxo (= O), alkyl-imino (R * N =, where R * is a lower alkyl group), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxycarbonyl, thioalkoxy, haloalkyl, mercapto, carboxy, carboxaldehyde, carboxamide, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, -SO 3 H, nitro, cyano and nitro.

Терминът “циклоалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алифатна пръстенна система, имаща от 3 до 10 въглеродни атоми и от 1 до 3 пръстени, съдържащи най-малко една двойна връзка в пръстенната структура. Циклоалкениловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два, или три заместителя, независимо избрани измежду хидрокси, халогено, оксо (=О), алкилимино (R*N=, където R* е група от нисш алкил), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, тиоалкокси, халогеноалкил, меркапто, карбокси, карбоксалдехид, карбоксамид, циклоалкил, арил, арилалкил, -SO3H, нитро, циано и нисш алкил.The term "cycloalkenyl" as used herein refers to an aliphatic ring system having from 3 to 10 carbon atoms and from 1 to 3 rings containing at least one double bond in the ring structure. The cycloalkenyl groups may be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from hydroxy, halo, oxo (= O), alkylimino (R * N =, where R * is a lower alkyl group), amino, alkylamino , dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxycarbonyl, thioalkoxy, haloalkyl, mercapto, carboxy, carboxaldehyde, carboxamide, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, -SO 3 H, nitro, cyano and lower alkyl.

Терминът “циклоалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към радикал на нисш алкил, включваща, без да се ограничава до, циклохексилметил.The term "cycloalkenyl" as used herein refers to a cycloalkyl group attached to a lower alkyl radical, including, but not limited to, cyclohexylmethyl.

Терминът “циклоалкилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси група, съгласно даденото преди това определение, включваща, без да се ограничава до, циклохексилметилокси.The term "cycloalkylalkoxy" as used herein refers to an alkoxy group as defined previously, including, but not limited to, cyclohexylmethyloxy.

Терминът “циклоалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством аминогрупа, съгласно даденото тук определение, включваща, без да се ограничава до, циклохексиламино и други подобни.The term "cycloalkylamino" as used herein refers to a cycloalkyl group attached to the source of the molecular moiety by an amino group as defined herein, including, but not limited to, cyclohexylamino and the like.

Терминът “циклоалкилалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством алкиламиногрупа, съгласно даденото тук определение, включваща, без да се ограничава до, циклохексилметиламино и други подобни.The term "cycloalkylalkylamino" as used herein refers to a cycloalkyl group attached to the source of the molecular moiety by an alkylamino group, as defined herein, including, but not limited to, cyclohexylmethylamino and the like.

Терминът “циклоалкилиденалкил”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством двойна връзка, с която се свързва с алкиден (=(СН)п-). Примерите включват циклопропилиденегил, циклобутилиденпропил и други подобни.The term &quot; cycloalkylidenealkyl &quot;, as used herein, refers to a cycloalkyl group attached to the source of the molecular moiety by a double bond to which it binds to alkyd (= (CH) n -). Examples include cyclopropylidenegyl, cyclobutylidenepropyl and the like.

Терминът “циклоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством кислороден атом, включваща, без да се ограничава до, циклохексилокси и други подобни.The term "cycloalkoxy" as used herein refers to a cycloalkyl group attached to the source of the molecular moiety through an oxygen atom including, but not limited to, cyclohexyloxy and the like.

Терминът “циклоалкенилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към радикал на нисш алкил, включваща, без да се ограничава до, циклохексенилметил.The term "cycloalkenylalkyl" as used herein refers to a cycloalkyl group attached to a lower alkyl radical including, but not limited to, cyclohexenylmethyl.

Терминът “циклоалкенилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси група, съгласно даденото тук определение, включваща, без да се ограничава до, циклохексенилметиокси и други подобни.The term "cycloalkenylalkoxy" as used herein refers to an alkoxy group as defined herein, including, but not limited to, cyclohexenylmethoxy and the like.

Терминът “диалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до R56R57N-, където R56 и R57 са независимо избрани измежду нисш алкил, например, диетиламино, метилпропиламино и други подобни.The term "dialkylamino" as used herein refers to R 56 R 57 N-, where R 56 and R 57 are independently selected from lower alkyl, for example, diethylamino, methylpropylamino and the like.

Терминът “диалкиламиноарилокси”, така, както се използва тук, се отнася до диалкиламино, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством арилокси, съгласно даденото тук определение.The term "dialkylaminoaryloxy" as used herein refers to dialkylamino, as defined herein, linked to the source of the molecular moiety by aryloxy as defined herein.

Терминът “диариламино”, така, както се използва тук, се отнася до (R^XR^N-, където R45 и Rw са независимо арил, например, дифениламино и други подобни.The term "diarylamino" as used herein refers to (R ^ XR ^ N-, wherein R 45 and R w are independently aryl, e.g., diphenylamino and the like.

Терминът “диалкиламиноалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана диалкиламино група.The term "dialkylaminoalkyl" as used herein refers to a lower alkyl radical to which a dialkylamino group is attached.

Терминът “диалкиламинокарбонил”, така, както се използва тук, се отнася до диалкиламино група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством карбонилна връзка (-С(О)-). Примерите за диалкиламинокарбонил включват диметил-аминокарбонил, диетиламинокарбонил и други подобни.The term "dialkylaminocarbonyl" as used herein refers to a dialkylamino group, as previously defined, linked to the source of the molecular moiety by a carbonyl bond (-C (O) -). Examples of dialkylaminocarbonyl include dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl and the like.

Терминът “диалкиламинокарбонилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, към който е свързана диалкиламинокарбонилна група.The term "dialkylaminocarbonylalkenyl" as used herein refers to an alkenyl radical to which a dialkylaminocarbonyl group is attached.

Терминът “диалкиламинокарбонилалнил”, така, както се използва тук, се отнася до RS0-C(O)R5I-, където RJ0 е диалкиламинова група, a RS| е алкиленова група.The term "dialkilaminokarbonilalnil", as used herein, refers to R S0 -C (O) R 5I -, where R J0 is dialkylamino group, a R S | is an alkylene group.

Терминът “хало”, или “халоген”, така, както се използва тук, се отнася до I, Br, С1, или F.The term "halo" or "halogen" as used herein refers to I, Br, C1, or F.

Терминът “халогеноалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилов радикал, съгласно даденото по-горе определение, който има най-малко един халогенен заместител, например, хлорметил, флуоретил, трифлуорметил, или пентафлуоретил, 2,3-дифлуорпентил и други подобни.The term "haloalkyl" as used herein refers to an alkyl radical as defined above having at least one halogen substituent, for example, chloromethyl, fluoroethyl, trifluoromethyl, or pentafluoroethyl, 2,3-difluoropentyl and similar.

Терминът “халогеноалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, който има най-малко един халогенен заместител, например, хлорметенил, флуоретенил, трифлуорметенил, или пентафлуоретенил, 2,3-дифлуорпентенил и други подобни.The term "haloalkenyl", as used herein, refers to an alkenyl radical having at least one halogen substituent, for example, chloromethyl, fluorethenyl, trifluoromethyl, or pentafluoroethyl, 2,3-difluoropentenyl and the like.

Терминът “халогеноалкенилокси”, така, както се използва тук, се отнася до халогеноалкенилова група, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством кислороден атом.The term "haloalkenyloxy" as used herein refers to a haloalkenyl group, as defined herein, linked to the source of the molecular moiety by an oxygen atom.

Терминът “халогеноалкинил”, така, както се използва тук, се отнася до алкинилов радикал, който има най-малко един халогенен заместител, например, хлорметинил, флуоретинил, трифлуорметинил, или пентафлуоретинил, 2,3-дифлуорпентинил и други подобни.The term "haloalkynyl" as used herein refers to an alkynyl radical having at least one halogen substituent, for example, chloromethyl, fluoroetinyl, trifluoromethyl, or pentafluoroetinyl, 2,3-difluoropentinyl and the like.

Терминът “халогеноалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси радикал, съгласно даденото по-горе определение, който носи най малко един халогенен заместител, например, 2-флуоретокси, 2,2,2-три трифлуорметокси, 2,2,3,3,3-пентафлуорпропокси и други подобни.The term "haloalkoxy" as used herein refers to an alkoxy radical as defined above that bears at least one halogen substituent, for example, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoromethoxy, 2, 2,3,3,3-pentafluoropropoxy and the like.

Терминът “халогеноалкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана халогеноалкокси група.The term "haloalkoxyalkyl" as used herein refers to a lower alkyl radical to which a haloalkoxy group is attached.

Терминът “халогеноалкоксихидроксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до халогеноалкокси група, свързана към източника на молекулярната част посредством хидроксиалкил, съгласно даденото тук определение.The term "haloalkoxyhydroxyalkyl" as used herein refers to a haloalkoxy group attached to the source of the molecular moiety by hydroxyalkyl as defined herein.

Терминът “хетероциклен пръстен”, или “хетероцикличен”, или “хетероцикъл”, така, както се използва тук, се отнася до 3-, или 4-членен пръстен, съдържащ хетероатом, избран измежду кислород, азот и сяра; или 5-, 6-, или 7-членен пръстен, съдържащ един, два, или три азотни атома; един кислороден атом; един серен атом; един азотен и един серен атом; един азотен и един кислороден атом; два кислородни атома в несъседни позиции; един кислороден атом и един серен атом в несъседни позиции; или два серни атома в несъседни позиции. Примерите за хетероцикли включват, без да се ограничават до, тиофен, пирол и фуран. 5-членният пръстен има от 0 - 2 двойни връзки, а 6- и 7-членният пръстен има от 0 - 3 двойни връзки. Азотните хетероатоми могат да са в квартет. Терминът “хетероцикличен” включва също така бициклични групи, в които който и да е от горните хетероциклични пръстени е кондензиран с бензенов пръстен, или циклоалканов пръстен, или друг хетероциклен пръстен (например, индолил, дихидроиндолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, тетрахидроизохинолил, декахидрохинолил, декахидроизохинолил, бензофурил, дихидробензофурил, или бензотиенил и други подобни.) Хетероцикличните включват: азиридинил, азетидинил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, оксетанил, фурил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиролил, пиримидил и бензотиенил. Хетероцикличните включват също така съединения с формулатаThe term "heterocyclic ring" or "heterocyclic" or "heterocycle" as used herein refers to a 3- or 4-membered ring containing a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur; or a 5-, 6-, or 7-membered ring containing one, two, or three nitrogen atoms; one oxygen atom; one sulfur atom; one nitrogen and one sulfur atom; one nitrogen and one oxygen atom; two oxygen atoms in non-adjacent positions; one oxygen atom and one sulfur atom in non-adjacent positions; or two sulfur atoms in non-adjacent positions. Examples of heterocycles include, but are not limited to, thiophene, pyrrole and furan. The 5-membered ring has 0 - 2 double bonds, and the 6- and 7-membered ring has 0 - 3 double bonds. Nitrogen heteroatoms may be in a quartet. The term "heterocyclic" also includes bicyclic groups in which any of the above heterocyclic rings is fused to a benzene ring, or a cycloalkane ring, or other heterocyclic ring (e.g., indolyl, dihydroindolyl, quinolyl, isoquinolitrolylrollylrollylrollylrollylrollylrolitrolylrollyl , decahydroisoquinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl, or benzothienyl and the like.) The heterocyclic include: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazinidin, imidazinyl thiazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl and benzothienyl. Heterocyclic compounds also include compounds of the formula

в която X* еin which X * is

-СН2-, или -О-, a Y* е [-C(R”)2-]v, където R” е водород, или С,-С4 алкил, a ν е 1,2, или 3, например-CH 2 - or -O-, and Y * is [-C (R ”) 2 -] v, where R” is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and ν is 1,2 or 3, for example

1,3-бензодаоксолил, 1,4-бензодиоксанил и други подобни. Хетероцикличните включват също така бициклични пръстени, такива като хинуклидинил и други подобни.1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl and the like. Heterocyclics also include bicyclic rings, such as quinuclidinyl and the like.

Хетероцикличните могат да бъдат незаместени, или заместени с един, два, или три заместителя, независимо избрани измежду хидрокси, халогено, оксо (=О), алкилимино, (RN=, където R* е група от нисш алкил), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, тиоалкокси, халогеноалкил, меркапто, карбокси, карбоксалдехид, карбоксамид, циклоалкил, арил, арилалкил, -SO3H, нитро, циано и нисш алкил. Освен това, съдържащите азот хетероцикли могат да бъдат N-защитени.The heterocyclics may be unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from hydroxy, halo, oxo (= O), alkylimino, (RN =, where R * is a lower alkyl group), amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxycarbonyl, thioalkoxy, haloalkyl, mercapto, carboxy, carboxaldehyde, carboxamide, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, -SO 3 H, nitro, cyano and lower alkyl. In addition, nitrogen-containing heterocycles can be N-protected.

Терминът “хетероциклен алкокси”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към алкокси радикал, съгласно даденото по-горе определение. Примерите за хетероциклен(алкокси) включват 4-пиридилметокси, 2-пиридил-метокси и други подобни.The term "heterocyclic alkoxy" as used herein refers to a heterocyclic group as defined above, attached to an alkoxy radical as defined above. Examples of heterocyclic (alkoxy) include 4-pyridylmethoxy, 2-pyridyl-methoxy and the like.

Терминът “хетероциклен амино”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към амино, съгласно даденото по-горе определение. Примерите за хетероциклен амино включват 4пиридиламино, 2-пиридиламино и други подобни.The term "heterocyclic amino" as used herein refers to a heterocyclic group as defined above, attached to an amino as defined above. Examples of heterocyclic amino include 4-pyridylamino, 2-pyridylamino and the like.

Терминът “хетероциклен окси”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към източника на молекулярната част посредством кислород. Примерите за хетероциклен окси включват 4-пиридилокси, 2-пиридилокси и други подобни.The term "heterocyclic oxy" as used herein refers to a heterocyclic group as defined above, linked to the source of the molecular moiety by oxygen. Examples of heterocyclic oxy include 4-pyridyloxy, 2-pyridyloxy and the like.

Терминът “хетероциклен алкил”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към радикал на нисш алкил, съгласно даденото погоре определение.The term "heterocyclic alkyl" as used herein refers to a heterocyclic group as defined above, attached to a lower alkyl radical as defined above.

Терминът “хетероциклен алкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към алкиламино, съгласно даденото по-горе определение.The term "heterocyclic alkylamino" as used herein refers to a heterocyclic group as defined above, attached to an alkylamino as defined above.

Терминът “хетероциклен карбонилоксиал кил”, така, както се използва тук, се отнася до R46С(О)-О-И47-където R^ е хетероциклена група, a R47 е алкиленова група.The term &quot; heterocyclic carbonyloxyalkyl &quot;, as used herein, refers to R 46 C (O) -O-I 47 -where R 1 is a heterocyclic group and R 47 is an alkylene group.

Терминът “хетероциклен тио”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към източника на молекулярната част посредством тиол. Примерите за хетероциклен тио включват 4-пиридилтио, 2-пиридилтио и други подобни.The term "heterocyclic thio" as used herein refers to a heterocyclic group as defined above, linked to the source of the molecular moiety by a thiol. Examples of heterocyclic thio include 4-pyridylthio, 2-pyridylthio and the like.

Терминът “хидрокси”, така, както се използва тук, се отнася до -ОН.The term "hydroxy" as used herein refers to -OH.

Терминът “хидроксиалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, който е свързан към хидрокси група. Примерите за хидроксиалкенил включват 3-хидроксипропенил, 3,4-дихидроксибутенил и други подобни.The term "hydroxyalkenyl" as used herein refers to an alkenyl radical that is attached to a hydroxy group. Examples of hydroxyalkenyl include 3-hydroxypropenyl, 3,4-dihydroxybutenyl and the like.

Терминът “хидроксиалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси радикал, съгласно даденото преди това определение, към който е свързана хидрокси (-ОН) група. Примерите за хидроксиалкоси включват 3-хидроксипропокси, 4хидроксибутокси и други подобни.The term "hydroxyalkoxy", as used herein, refers to an alkoxy radical as defined previously to which a hydroxy (-OH) group is attached. Examples of hydroxyalkoxy include 3-hydroxypropoxy, 4hydroxybutoxy and the like.

Терминът “хидроксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана хидрокси група. Примерите за хидроксиалкил включват 1-хидроксипропил, 4-хидроксибутил, 1,3-дихидроксиизопентил и други подобни.The term "hydroxyalkyl" as used herein refers to a lower alkyl radical to which a hydroxy group is attached. Examples of hydroxyalkyl include 1-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 1,3-dihydroxyisopentyl and the like.

Терминът “хидроксиалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до хидроксиалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством амино. Примерите за хидроксиалкиламино включват 1-хидроксипропиламино, 4хидроксибутиламино, 1,3-дихидроксиизопентиламино и други подобни.The term "hydroxyalkylamino" as used herein refers to a hydroxyalkyl group attached to the source of the molecular moiety by amino. Examples of hydroxyalkylamino include 1-hydroxypropylamino, 4hydroxybutylamino, 1,3-dihydroxyisopentylamino and the like.

Терминът “хидроксиалкилтио”, така, както се използва тук, се отнася до хидроксиалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством тио. Примерите за хидроксиалкиламино включват 1-хидроксипропилтио, 4-хидрокси-бугилтио, 1,3-дихидроксиизопентилтио и други подобни.The term "hydroxyalkylthio" as used herein refers to a hydroxyalkyl group attached to the source of the molecular moiety by a thio. Examples of hydroxyalkylamino include 1-hydroxypropylthio, 4-hydroxy-boylthio, 1,3-dihydroxyisopentylthio and the like.

Терминът “меркапто”, или “тиол”, така, както се използва тук, се отнася до -SH.The term "mercapto" or "thiol" as used herein refers to -SH.

Терминът “нитро”, така, както се използва тук, се отнася до -N02.The term "nitro" as used herein refers to -NO 2 .

Терминът оксоалкокси се отнася до карбонилна група, присъединена към източника на молекулярната част посредством алкокси група.The term oxoalkoxy refers to a carbonyl group attached to the source of the molecular moiety through an alkoxy group.

Терминът “меркаптоалкокси”, или “тиоалкокси”, така както се използва тук, се отнася до R70S-, където R70 е алкокси. Примерите за тиоалкокси включват, без да се ограничават до, метилтио, етилтио и други подобни.The term "mercaptoalkoxy" or "thioalkoxy" as used herein refers to R 70 S-, where R 70 is alkoxy. Examples of thioalkoxy include, but are not limited to, methylthio, ethylthio and the like.

Терминът “тетразолил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал с формулатаThe term "tetrazolyl" as used herein refers to a radical of the formula

или негова тавтомерна форма.or a tautomeric form thereof.

Терминът “тетразолилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до тетразолилов радикал, съгласно даденото по-горе определение, свързан към алкокси група, съгласно даденото по-горе определение. Примерите за тиоалкокси включват тетразолилметокси, тетразолилетокси и други подобни.The term "tetrazolylalkoxy" as used herein refers to a tetrazolyl radical as defined above, attached to an alkoxy group as defined above. Examples of thioalkoxy include tetrazolylmethoxy, tetrazolylethoxy and the like.

Терминът “тиоалкоксиалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до R^S-R^O, където е нисш алкил, съгласно даденото по-горе определение, aRsl е алкилен. Представителните примери за алкоксиалкокси групи включват CH3SCH2O-, EtSCH.0-, t-BuSCH2O- и други подобни.The term "tioalkoksialkoksi", as used herein, refers to R ^ SR ^ O, wherein is lower alkyl according to the above definition, aR sl is alkylene. Representative examples of alkoxyalkoxy groups include CH 3 SCH 2 O-, EtSCH 0-, t-BuSCH 2 O- and the like.

Терминът “тиоалкоксиалкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до тиоалкоксиалкокси група, свързана към алкилов радикал. Представителните примери за алкоксиалкоксиалкилови групи включват CHjSCHjC^OCHjCHj-, CHjSCt^OCHj- и други подобни.The term "thioalkoxyalkoxyalkyl" as used herein refers to a thioalkoxyalkoxy group attached to an alkyl radical. Representative examples of alkoxyalkoxyalkyl groups include CH 2 CH 2 Cl 2 OCH 2 CH 2 -, CH 2 OCH 2 OCH 2 - and the like.

Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се използват под формата на соли, производни на неорганични и органични киселини. Тези соли включват, без да се ограничават до следните: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспаргинат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, дидецил сулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидрокси-етансулфонат, лакгат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, р-толуенсулонат и ундеканоат. Също така, основните азотсъдържащи групи могат да бъдат превърнати в кватернерни с такива средства, като нисши алкилови халиди, такива като метил, етил, пропил и бутал хлорид, бромиди и йодиди; диалкилови сулфати като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфата, халиди с дълга верига, такива като децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди, аралкил халиди като бензил и фентал бромиди и други. По този начин се получават разтворими във вода, или масла, или диспергируеми, продукта.The compounds of the present invention can be used in the form of salts derived from inorganic and organic acids. These salts include, but are not limited to: acetate, adipate, alginate, citrate, asparginate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, cyclopentane propionate, didecyl sulfate, ethanesulfat, glyphoset, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenyl, p-sulfenate, p-sulfenate thiocyanate, rt oluenesulonate and undecanoate. Also, the basic nitrogen-containing groups can be converted to quaternary by such agents as lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butal chloride, bromides and iodides; dialkyl sulphates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulphate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, aralkyl halides such as benzyl and pental bromides and others. This produces a water-soluble or oil-dispersible product.

Примерите за киселини, които могат да се използват за получаването на фармацевтично при емливи киселинни присъединителни соли включват такива неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина, и такива органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, янтьрна киселина и лимонена киселина.Examples of acids that can be used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts include such inorganic acids as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and such organic acids as oxalic acid, maleic acid, succinic acid and citric acid.

Алкалните присъединителни соли могат да се получат in situ, по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията е формула (I), или отделно, посредством взаимодействие на карбоксилна киселина с подходяща основа, такава като хидроксид, карбонат, или бикарбонат на фармацевтично приемлив метален катион, или е амоняк, или органичен първичен, вторичен, или третичен амин. Такива фармацевтично приемливи соли включват, без да се ограничават до, катиони, базирани на алкални и алкалоземни метали, такива като натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, алуминиеви соли и подобни на тях, така както и нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и амино катиони, включващи, без да се ограничават до, тетраметиламоняк, тетраетиламоняк, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин и други подобни. Други представителни органични амини, полезни за образуването на алкални присъединителни соли, включват диетиламин, етилендиамин, етаноламин, диетаноламин, пиперазин и други подобни.The alkali addition salts may be prepared in situ, during the final isolation and purification of the compounds of formula (I), or separately, by reaction of a carboxylic acid with a suitable base such as hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation , or is ammonia or organic primary, secondary, or tertiary amine. Such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, cations based on alkaline and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts and the like, as well as non-toxic ammonium, quaternary anionic cations, including, but not limited to, tetramethylammonia, tetraethylammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine and the like. Other representative organic amines useful for the formation of alkali addition salts include diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like.

Терминът “фармацевтично приемлив естер”, така, както се използва тук, се отнася до естери, които хидролизират in vivo и включват тези, които се разрушават лесно в човешкото тяло, като оставят изходното съединение, или негова сол. Подходящите групи естери включват, например, тези, които са производни на фармацевтично приемливи алифатни карбоксилни киселини, по-специално алканови, алкенови, циклоалканови и алкандионови киселини, при които всяка алкилова, или алкенилова част има предимно не повече от 6 въглеродни атома. Примерите за по-специфични естери включват формиата, ацетати, пропионати, буталата, акрилата и етилсукцинати.The term &quot; pharmaceutically acceptable ester &quot;, as used herein, refers to esters that hydrolyze in vivo and include those that are readily degraded in the human body leaving the parent compound or a salt thereof. Suitable ester groups include, for example, those which are derivatives of pharmaceutically acceptable aliphatic carboxylic acids, in particular alkane, alkenyl, cycloalkanoic and alkanedioic acids, in which each alkyl or alkenyl moiety preferably has no more than 6 carbon atoms. Examples of more specific esters include formates, acetates, propionates, pistons, acrylics, and ethyl succinate.

Терминът “фармацевтично приемливо пролекарство”, така, както се използва тук, се отнася до тези пролекарства на съединенията съгласно изобретението, които са в областта на медицинско обсъждане, подходящи за използване в контакт с човешките тъкани и на по-нисшите животни, без прекадена токсичност, дразнене, алергични реакции и други подобни, съизмерими е разумно съотношение полза/риск, и ефективни за предназначеното им използване, така както и под формата на амфотер17 ни йони, когато е възможно, на съединенията съгласно изобретението. Терминът “пролекарство” се отнася до съединения, които бързо се трансформират in vivo, като осигуряват изходните съединения, имащи горната формула, например, посредством хидролизиране в кръвта. Пълно обсъждане се предлага в Т. Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, като и двете са включени тук изцяло за справка.The term "pharmaceutically acceptable prodrug" as used herein refers to those prodrugs of the compounds of the invention which are in the field of medical discussion, suitable for use in contact with human tissues and lower animals without excessive toxicity , irritation, allergic reactions and the like are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio and effective for their intended use, as well as in the form of amphoteric ions, where possible, of the compounds of the invention. The term &quot; prodrug &quot; refers to compounds that are rapidly transformed in vivo, providing starting materials having the above formula, for example, by hydrolysis in blood. A full discussion is provided in T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

Както се употребява в това описание и в приложените претенции, терминът метаболитно отцепвана група означава част, която лесно се отцепва in vivo от съединенията, които ги пренасят, където посоченото съединение след разцепването остава или става фармацевтично активно. Метаболитно отцепваните групи формират клас от групи реактиви с карбоксилна група на съединенията съгласно това изобретение и са добре известни на специалистите в областта на техниката. Те включват, без да се ограничават до, групи, например, алканоил, такива като ацетил, пропионил, бутирил и други подобни; незаместен и заместен ароил, като бензоил и заместен бензоил; аркоксикарбонил, като етоксикарбонил; триалкилсилил, като триметил- и триетилсилил; моноестери, образувани с дикарбоксилни киселини, като сукцинил и други подобни; Поради леснотата, с която метаболитно отцепваните групи на съединенията съгласно това изобретение се отцепват in vivo, съединенията, носещи такива групи, действат като пролекарства на други инхибитори на биосинтезата на простагпандин. Съединенията, носещи метаболитно отцепваните групи, имат преимуществото, че могат да показват подобрена биодостъпност в резултат на повишена разтворимост и/или степен на абсорбиране в сравнение с изходното съединение, посредством наличието на метаболитно отцепвана група.As used in this specification and the appended claims, the term metabolically cleaved group means a moiety which is readily cleaved in vivo by the compounds which carry them, wherein said compound remains or becomes pharmaceutically active after cleavage. Metabolically cleavable groups form a class of carboxylic group reagent groups of the compounds of this invention and are well known to those skilled in the art. These include, but are not limited to, groups, for example, alkanoyl, such as acetyl, propionyl, butyryl and the like; unsubstituted and substituted aroyl, such as benzoyl and substituted benzoyl; arkoxycarbonyl, such as ethoxycarbonyl; trialkylsilyl such as trimethyl- and triethylsilyl; dicarboxylic acid monoesters such as succinyl and the like; Because of the ease with which the metabolically cleaved groups of the compounds of this invention cleave in vivo, the compounds bearing such groups act as prodrugs of other prostagpandin biosynthesis inhibitors. Compounds bearing metabolically cleaved groups have the advantage that they may exhibit improved bioavailability as a result of increased solubility and / or degree of absorption relative to the parent compound by the presence of a metabolically cleaved group.

Възможно е да съществуват асиметрични центрове в съединенията съшасно изобретението. Настоящото изобретение разглежда различни стереоизомери и техни смеси. Отделни стереоизомери на съединенията съгласно изобретението са получени посредством синтези от изходни материали, съдържащи хирални центрове, или посредством получаване на смеси от енантиомерни продукти, последвано от разделяне, например, посредством конвертиране в смес от диастереомери, следващо разделяне посредством техники на прекристализиране, или хроматографиране, или посредством директно разделяне на оптически енантиомери в хирални хроматографски колони. Изходните материали със поспециална стереохимия са или достъпни чрез търговската мрежа, или се получават с помощта на методите, описани по-долу, разрешени посредством методи, които са добре известни в областта на органичната химия.Asymmetric centers may exist in the compounds of the invention. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof. Individual stereoisomers of the compounds of the invention are obtained by synthesis of starting materials containing chiral centers, or by preparing mixtures of enantiomeric products, followed by separation, for example, by conversion to a mixture of diastereomers, subsequent separation by recrystallization or chromatography techniques. or by direct separation of optical enantiomers in chiral chromatographic columns. Starting materials with special stereochemistry are either commercially available or prepared using the methods described below, solved by methods well known in the field of organic chemistry.

Предпочитани варианти за изпълнение на изобретениетоPreferred embodiments of the invention

Съединенията, полезни при практикуването на настоящото изобретение, включват, без да се ограничават до:Compounds useful in the practice of the present invention include, but are not limited to:

2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(3-флуорфенил)-5[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (3-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3-хлорфенил)-4-(3-метил-3-бутенокси)-5[4-(метил-сулфонил)фенил] -3(2Н) -пиридазинон;2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methyl-3-butenoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(4-хлоро-3-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-флуорфенил)-5[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2-метил1-пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-hydroxy-2-methyl-propoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-0-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3 (2Н)-пиридазинон;2-0-butyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(1-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (1-butyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-methylpropoxy) 5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)^-(3-метилбутокси)-5[4-(амино-.сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) N - (3-methylbutoxy) -5 [4- (amino-sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4(аминосулфонил)-фенил] -3 (2Н) -пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4 (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4 (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3-хлорфенил)Л-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3-chlorophenyl) N- (3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) 5- [4- (amino-sulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone;

2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4 (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4 (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4 (amino-sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5 [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[4(аминосулфонил) -фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5- [4 (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(2,2 2,-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-хлор-3-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2,4-bis (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-hydroxy-2-methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(оксопропил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (oxopropyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метокси-иминопропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-methoxy-iminopropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

(К)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон;(R) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone;

(8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон;(S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone;

(Я)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;(R) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

(8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон;(S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-оксо-бутокси)-5[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-oxo-butoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(3-оксо-бутокси)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;и2- (4-fluorophenyl) -4- (3-oxo-butoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone; and

2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2,4-bis (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или пролекарства.or pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

По-предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение включват, без да се ограничават до:More preferred compounds of the present invention include, but are not limited to:

2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(2,2Д,-трифлуоретил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (2,2D, Trifluoroethyl) -4- (4-chlorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(4-флуорфенил)-4-(3 -метилбутокси)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон; и2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) 5- [4- (amino-sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone; and

2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2,4-bis (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone;

или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или пролекарства.or pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof.

Получаване на съединения съгласно настоящото изобретениеPreparation of compounds of the present invention

Съединенията съгласно изобретението могат да се получат посредством различни синтетични начини. Представителните технологични процеси са показани в схеми 1-3, по-долу.The compounds of the invention can be prepared by various synthetic methods. Representative technological processes are shown in Schemes 1-3 below.

Главният начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, където ариловата група на 5-позиция в пиридазиноновия пръстен е заместена със сулфонилна група, е показан на схема 1, по-долу. Дихлор-3(Н)-пиридазинонът взаимодейства с бензилхлорид и калиев карбонат в метанол. След това на2-бензил-4-хлоро-5-метокси-3(Н)пиридазинона се действа с борна киселина, като 4флуорбензенборна киселина (показана) и паладиев катализатор. Метокси групата се хидролизира с 48 % бромоводородна киселина до получаването на 5хидроксипиридазиноновото съединение. На 5-хидроксипиридазиноновото съединение се действа с трифлик анхидрид и следващо заместване върху пиридазиноновия пръстен, използвайки 4-метилтиобензенборна киселина. Това води до получаването на метилтиоетерното съединение, което взаимодейства с пероцетна киселина в оцетна киселина и ме тилен хлорид, като се получава метил сулфонатът. Бензиновата група се отнема, използвайки алуминиев бромид, или друга подходяща киселина на Лю ис. На R групата може да се помогне посредством заместване, използвайки подходящо алкилиращо средство и основа.The general method for the compounds of the invention having Formula III, wherein the aryl group at the 5-position in the pyridazinone ring is substituted by a sulfonyl group, is shown in Scheme 1 below. Dichloro-3 (H) -pyridazinone is reacted with benzyl chloride and potassium carbonate in methanol. The 2-benzyl-4-chloro-5-methoxy-3 (H) pyridazinone is then treated with boric acid, such as 4 fluorobenzenboronic acid (shown) and palladium catalyst. The methoxy group is hydrolyzed with 48% hydrobromic acid to give the 5hydroxypyridazinone compound. The 5-hydroxypyridazinone compound is treated with triflic anhydride and subsequent substitution on the pyridazinone ring using 4-methylthiobenzenic acid. This produces the methylthioether compound which reacts with peracetic acid in acetic acid and methylene chloride to give methyl sulfonate. The gasoline group is withdrawn using aluminum bromide or other suitable acid from Liu. The R group may be assisted by substitution using a suitable alkylating agent and base.

СХЕМА 1SCHEME 1

К2СОз, PhCHgCIK 2 CO 3, PhCHgCl

СНзОН,CH3OH,

ОБр. хладник, ю hOBR. refrigerator, h h

Везазден DMFAll-day DMF

К2СО3, RXK 2 CO 3 , RX

Друг начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, е описан на схема 2, по-долу. 4-бром-тианизолът, или друг подходящ тиоетер взаимодейства с триалкоксиборат, като триметоксиборат, или триизопропил-борат, като го конвертира до 4-метилтиобензен борна киселина. Борната киселина взаимодейства с 2-бензил-4,5-дибромо-3(2Н)-пиридазинон, използвайки тетракис(трифенил-фосфин)-паладий (0) в диметоксиетан. След това продуктът се свързва с Втора борна киселина като 4-флуорбензенборна киселина (показана е) и паладиев катализатор, за да се получи тиоетерът. Това води до метил тиоетерното съединение, което взаимодейства с мета-хлорпероксибензоена киселина (МСРВА) в метален хлорид, като се получава метил сулфон. Бензиновата група се отнема, използвайки алуминиев бромид, или друга подходяща киселина на Люис. На R групата може да се помогне посредством заместване, използвайки подходящо алкилиращо средство и основа.Another way of the compounds of the invention having Formula III is described in Scheme 2 below. 4-Bromo-cyanisole or another suitable thioether is reacted with trialkoxyborate, such as trimethoxyborate or triisopropyl borate, to convert it to 4-methylthiobenzene boronic acid. Boric acid was reacted with 2-benzyl-4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone using tetrakis (triphenyl-phosphine) -palladium (O) in dimethoxyethane. The product was then combined with Second Boric Acid as 4-fluorobenzeneboronic acid (shown) and palladium catalyst to give the thioether. This gives rise to a methyl thioether compound which reacts with meta-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) in metal chloride to give methyl sulfone. The gasoline group is withdrawn using aluminum bromide or other suitable Lewis acid. The R group may be assisted by substitution using a suitable alkylating agent and base.

СХЕМА 2SCHEME 2

1) n-BuLi, (МеО^В, THF, -78° С1) n-BuLi, (MeO ^ B, THF, -78 ° C

2) 10% NaOH, вода, THF, RT2) 10% NaOH, water, THF, RT

K2CO3, R’XK2CO3, R'X

DMFDMF

Br pd(PPh3)4. Na2CO3 Br p d (PPh 3 ) 4 . At 2 CO 3

OME, EtOH, H2OOME, EtOH, H 2 O

CH3SCH 3 S

DME, EtOH, H2ODME, EtOH, H 2 O

Pd(PPh3)4, Na2CO3 Pd (PPh 3 ) 4 , Na 2 CO 3

Трети начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, е описан на схема 3, по-долу. (4-Тиометил-фенил)диметилтиокетен ацетал, moho-S-оксид се получава чрез взаимодействие 20 на 4-тиометилбензалдехид (Y е CH3S) с метил(метилсулфонилметил)сулфид и натриева основа. На тиокетен ацетала и метил 4-флуорфенилацетата, или подходящ естер (X е флуор) се действа със силна основа, като натриев хексаметилдисилазид в YHF, 25 като се получава бутиратният естер. Дитиоацетал кетенът се циклизира директно до незаместения пиридазинон, използвайки хидразин и сол. Пиридазинонът се оксидира с пероксиоцетна киселина, като се получава сулфонил пиридазон. Съгласно друг пореден начин, схема 3-А, на тиоацетал кетена се действа с перхлорна киселина, като се получава естералдехид като смес от диастереомери. На продуктите от оксидирането се действа с хидразин и след това се оксидират с пероксиоцетна киселина, като се получава сулфонил дихидропиридазинон. Дихидропиридазинонът може да се дехидрогенира, и да се получи пиридазинон, като му се въздейства с реактиви от рода на бром в оцетна киселина. R групата може да се присъедини посредством заместване, използвайки подходящо алкилиращо средство и основа.A third method for the compounds of the invention having Formula III is described in Scheme 3 below. (4-Thiomethyl-phenyl) dimethylthioacetic acetal, moho-S-oxide is obtained by reacting 20 of 4-thiomethylbenzaldehyde (Y is CH 3 S) with methyl (methylsulfonylmethyl) sulfide and sodium hydroxide. The thioketene acetal and methyl 4-fluorophenyl acetate, or a suitable ester (X is fluorine), is treated with a strong base, such as sodium hexamethyldisilazide in YHF, 25 to give the butyrate ester. Dithioacetal ketene was cyclized directly to unsubstituted pyridazinone using hydrazine and salt. Pyridazinone is oxidized with peroxyacetic acid to give sulfonyl pyridazone. According to another sequential Scheme 3-A, the thioacetal ketene is treated with perchloric acid to give esteraldehyde as a mixture of diastereomers. The oxidation products are treated with hydrazine and then oxidized with peroxyacetic acid to give sulfonyl dihydropyridazinone. Dihydropyridazinone can be dehydrogenated and pyridazinone can be obtained by treating it with acetic acid bromine reagents. The R group may be joined by substitution using a suitable alkylating agent and base.

СХЕМА 3SCHEME 3

K2CO3, RX DMF, RTK 2 CO 3 , RX DMF, RT

O2CH3 O 2 CH 3

CH3CO3HCH 3 CO 3 H

CH2CI2 CH 2 CI 2

Br2_______No 2 _______

AcOH, 95 °CAcOH, 95 ° C

K2CO3, RXK 2 CO 3 , RX

DMF, RTDMF, RT

Получаването на 5-хидрокси-2(5)-фуранони може да се осъществи посредством прилагане на методите, публикувани в различни източници, включително:.J. Med Chem., 1987,30,239-249 и WO 1996/036623, които са включени тук изцяло за справка, и са показани на схема 4.The preparation of 5-hydroxy-2 (5) -furanones can be accomplished by applying methods published in various sources, including: .J. Med Chem., 1987,30,239-249 and WO 1996/036623, which are hereby incorporated by reference in their entirety, are shown in Scheme 4.

СХЕМА 4SCHEME 4

Memog IV:Memog IV:

Главният начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, в които ариловата група на 5-позиция в пиридазиноновия пръстен е заместена със сулфонилна група пръстен, е описан на схема 5, по-долу. Мукохалогенна киселина, такава, като например мукоборна, или мукохлорна киселина, взаимодейства с хидразин, имащ желаната група R, за да се получи дихалогенопиридазиноновото съединение 5А. Като се въздейства на дихалогеносъединението с алкохол в присъствие на основа, като натриев, или калиев хидроксид, се зд получава алкоксид 5В. (Ако алкоксигрупата трябва да се отнеме по-късно, то тогава предпочитаният алкохол е метанол). Взаимодействието на алкоксихалогенатьт с метилтиофенил бората води до получаването на алкокси-пиридазинон 5D. Алкокси гру- 25 пата може да се конвертира в хидрокарбилна група, като й се действа с гринярдов реактив, при което се получава тиоетерът 5D. Тиоетерът може да се окси дира с оксидиращо средство, такова като пероцетна киселина, метахлорпероксибензоена киселина и други подобни, като се получава сулфинилното съединение 5G, или метилсулфоновото съединение 5Е. При прегрупиране и хидролиза на сулфинилното съединение 5G се получава тиофенол. След това тиофенолът се оксидира, активира се и се аминира, като се конвертира в аминосулфинилното съединение 5Н. Алтернативно, метилсулфоновото съединение 5Е може да се конвертира в аминосулфинилното съединение 5Н, като се въздейства на метилсулфоновото съединение с диазодикарбоксилат, например, DBAD, DIAD, DEAD и други подобни, и дисилазанов анион, като например литиев HMDS и други подобни, и след това му се въздейства с натриев ацетат и хидроксиламин-О-сулфонова киселина във вода, като се получава аминосулфониловото съединение 5Н.The main method for the compounds of the invention having Formula III in which the aryl group at the 5-position in the pyridazinone ring is replaced by a sulfonyl group ring is described in Scheme 5 below. A mucohalogen acid, such as a mucoboric or mucochloric acid, is reacted with hydrazine having the desired group R to give the dihalogenopyridazinone compound 5A. By acting on the dihalogen compound with an alcohol in the presence of a base such as sodium or potassium hydroxide, 3 H is obtained alkoxide 5B. (If the alkoxy group is to be withdrawn later, then the preferred alcohol is methanol). The reaction of alkoxyhalogenate with methylthiophenyl boron results in alkoxy-pyridazinone 5D. The alkoxy group can be converted to a hydrocarbyl group by treating it with a griniard reagent to give the 5D thioether. The thioether can be oxidized with an oxidizing agent such as peracetic acid, metachloroperoxybenzoic acid and the like to give the sulfinyl compound 5G or the methylsulfone compound 5E. By rearrangement and hydrolysis of the sulfinyl compound 5G, thiophenol is obtained. The thiophenol is then oxidized, activated and aminated by conversion to the aminosulfinyl compound 5H. Alternatively, the methylsulfone compound 5E can be converted to the aminosulfinyl compound 5H by acting on the methylsulfone compound with diazodicarboxylate, e.g., DBAD, DIAD, DEAD and the like, and disilazane anion, such as lithium HMDS and the like, and the like. is treated with sodium acetate and hydroxylamine-O-sulfonic acid in water to give the aminosulfonyl compound 5H.

СХЕМА 5SCHEME 5

Алтернативно, алкокси-пиридазинонът 5С може да се оксидира, както е показано на схема 5 А. Първият етап е използването на оксидиращо средство, например пероцетна киселина, метахлорпероксибензоена киселина и други подобни, като се получава сулфинилното съединение 5G’ или метилсул- βθ фоновото съединение 5Е’. При прегрупиране и хидролиза на сулфинилното съединение се получава тиофенол. След това тиофенолът се оксидира, активира се и се аминира, като се конвертира в амино сулфинилното съединение 5Н’. Накрая, метилсулфоновото съединение може да се конвертира в аминосулфинилното съединение 5Н’, като се действа на мегилсулфоновото съединение 5Е’ с диазодикарбоксилат, какъвто е например, DBAD, DLAD, DEAD и други подобни, и дисилазанов анион, например литиев HMDS и други подобни, и след това му се въздейства с натриев ацетат и хидроксиламин-О-сулфонова киселина във вода, като се получава аминосулфониловото съединение 5Н’.Alternatively, the alkoxy-pyridazinone 5C may be oxidized as shown in Scheme 5 A. The first step is the use of an oxidizing agent, for example peracetic acid, metachloroperoxybenzoic acid and the like, to give the sulfinyl compound 5G 'or the methylsulfon-βθ background compound 5E '. By rearrangement and hydrolysis of the sulfinyl compound, thiophenol is obtained. The thiophenol is then oxidized, activated and aminated by conversion to the amino sulfinyl compound 5H '. Finally, the methylsulfone compound can be converted to the aminosulfinyl compound 5H 'by acting on the methylsulfone compound 5E' with diazodicarboxylate such as, for example, DBAD, DLAD, DEAD and the like, and disilazane anion, e.g. lithium HMDS it is then treated with sodium acetate and hydroxylamine-O-sulfonic acid in water to give the aminosulfonyl compound 5H '.

СХЕМА 5 АSCHEME 5 A

[Ох][Oh]

Получаването на съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, в които групата на 4-позиция в пиридазиноновия пръстен е заместена алкилова или алкенилова група, е описан на схема 6А, по-долу. Тиоетерът 5Е, където R96 е алкил, например, метил показан, се халогенира с халогениращо средство, например, NBS и пероксид, като се получава бройното съединение 6А. Бромното съединение може да взаимодейства с алкохол и сла ба основа, каквато е, например, натриев или калиев карбонат, като се получава4-алкил-етерът 6В. Бромното съединение може да взаимодейства с тио съединение в присъствие на основа, каквато е например, сребърен карбонат, като се получава 4-алкилтиоетерът 6С. Бромното съединение може да взаимодейства с амин и слаба основа, каквато е, например натриев или калиев карбонат, като се получава 4-алкил амино-алкил, 6DThe preparation of the compounds of the invention having Formula III in which the 4-position group in the pyridazinone ring is an substituted alkyl or alkenyl group is described in Scheme 6A below. The thioether 5E, where R 96 is alkyl, for example methyl shown, is halogenated with a halogenating agent, for example, NBS and peroxide, to give the compound 6A. The bromine compound can be reacted with an alcohol and a weak base such as, for example, sodium or potassium carbonate to give the 4-alkyl ether 6B. The bromine compound may be reacted with a thio compound in the presence of a base such as, for example, silver carbonate to give the 4-alkylthioether 6C. The bromine compound can be reacted with an amine and a weak base such as, for example, sodium or potassium carbonate to give 4-alkyl amino-alkyl, 6D

СХЕМА 6SCHEME 6

1. Nal1. Nal

2. R94SH/0CH08a2. R 94 SH / 0CH08a

RS3NH2 основаR S3 NH 2 base

Главният начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, в които групата на 4-позиция в пиридазиноновия пръстен може лесно да бъде заместена, е илюстриран на схема 6 погоре. Синтезирането започва с алкоксид, 5Е’, където R97 е метил. На метокси съединението се въздейства с основа като натриев или калиев хидроксид, като се получава 4-хидрокси-пирадизинон, 6А. НаThe main method for the compounds of the invention having Formula III in which the 4-position group in the pyridazinone ring can be easily substituted is illustrated in Scheme 6 above. The synthesis begins with an alkoxide, 5E ', where R 97 is methyl. The methoxy compound is treated with a base such as sodium or potassium hydroxide to give 4-hydroxy-pyridisinone, 6A. On

СХЕМА 6АSCHEME 6A

Ю алкохола се действа с р-толуенсулфонил хлорид, като се получава тозилокси съединението 6В. Тозилокси съединението може лесно да бъде заместено със съединението R92/’, което може да претърпи SN2 реакция. Пример за тези съединения са такива съе15 динения, като алкохоли, тиоли, амини, или хидрокарбилни аниони.The alcohol was treated with p-toluenesulfonyl chloride to give tosyloxy compound 6B. The tosyloxy compound can be easily substituted with the compound R 92 / ', which can undergo an S N 2 reaction. Examples of such compounds are such compounds as alcohols, thiols, amines, or hydrocarbyl anions.

В настоящото описание и в приложените претенции се използват следните съкращения:The following abbreviations are used throughout the present description and the appended claims:

ACD за кисела цитратна декстроза, CAP за индуцирана от карагенан въздушна торбичка простагиандин, CIP за карагенанов модел на плеврално 40 възпаление при плъх, СОХ-2 за циклооксигеназа-2, СРЕ за индуциран от карагенан едем на лапа при плъхове, DBAD за диЧ-бутилазодикарбоксилат, DEAD за диетил азодикарбоксилат, DIAD за дизопропил азоди-карбоксилат, ОМАРза4-(диметилами- 45 но)пиридин, DME за 1,2-диметоксиетан, DMF 3aN,Nдиметилформамид, DMSO за диметил сулфоксид, EDTA за етилендиаминтетраоцетна киселина, EIA за ензимно имуноизследване, FAB за бомбардиране с бързи атоми, GI за гастроинтестинално, HMDS, 50 литий, или Li HMDS залитай 1,1,1,3,3,3- хексаметил дисилазид, HWPX за циклооксигеназа-1 от човешки цели тромбоцити, МСРВА за мета-хлорпероксибензоена киселина, NSAID за нестероидни противовъзпалителни лекарства, PEG 400 за полиетиленгликол, PGE2 за простагландин Е2, PGHS за простагландин ендопероксид Н синтетаза, RHUCX1 за рекомбинантна човешка циклооксигеназа-1, RHUCX2 за рекомбинантна човешка циклооксигеназа-2, r-huCox 1 за рекомбинантна човешка Сох-1, TEA за триетиламин, TFA за трифлуороцетна киселина, и THF за тетрахидрофуран и WISH за циклооксигеназа-2 от човешки цели амниотични клетки. Следващите примери илюстрират метода съгласно изобретението, без да го ограничават. Съединенията съгласно настоящото изобретение включват, без да ограничават до, следните примери:ACD for acid citrate dextrose, CAP for carrageenan-induced prostagiandin air bag, CIP for carrageenan model pleural 40 inflammation in rat, COX-2 for cyclooxygenase-2, CPE for carrageenan-induced paw edema in rats, DBADlate for dicarbdicarb , DEAD for diethyl azodicarboxylate, DIAD for disopropyl azodicarboxylate, OMAR3- (dimethyl-45 but) pyridine, DME for 1,2-dimethoxyethane, DMF 3aN, N-dimethylformamide, DMSO for dimethyl sulfoxide, EDTA for ethylenediaminethenezinediimineacetate , FAB for fast atom bombardment, GI 3 and gastrointestinal, HMDS, 50 lithium, or Li HMDS cast 1,1,1,3,3,3-hexamethyl disilazide, HWPX for human whole blood platelet cyclooxygenase-1, MPPA for meta-chloroperoxybenzoic acid, NSAIDs for non-steroidal anti-inflammatory drugs, PEG 400 for polyethylene glycol, PGE 2 for prostaglandin E 2 , PGHS for prostaglandin endoperoxide H synthetase, RHUCX1 for recombinant human cyclooxygenase-1, RHUCX2 for recombinant human cyclooxygenase-2, r-huCox 1 for recombinant human TE, TFA for trifluoroacetic acid, and THF for tetrahydrofuran and WISH for cyclooxig enase-2 from human whole amniotic cells. The following examples illustrate the process of the invention without limiting it. The compounds of the present invention include, but are not limited to, the following examples:

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Пример 1.Example 1.

4-(метилтио)бензенборна киселина4- (methylthio) benzoic acid

Разбъркван разтвор на 4-бромтиоанизол (5,0 g, 0,0246 mol) безводен тетрахидрофуран (THF )се замразява до -78°С в азотна атмосфера. 2,5 М разтвор нап-бутил литий (1.2 ml, 0,030 mol) в хексан се прибавя на капки към изстудения разтвор. Когато прибавянето завърши напълно, реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на около 45 min. Вкарва се триметилборат (8,5 ml, 0,0748 mol) посредством спринцовка. След това реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на една нощ. На разтвора със стайна температура се въздейства последователно с 10 % воден разтвор на натриев хидроксид (50 ml) и вода(33,5 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционната смес се довежда до pH = 4-5, като се използва 10 % водна лимонена киселина и THF се отстранява при понижено налягане. Водният остатък се насища с натриев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Органичният екстракт се суши над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава бял твърд продукт, който се промива с хексан, като се получава продуктът под формата на бяло твърдо вещество (добив: 1,5 g; 36 %). Т. т. 170°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, ЗН), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (br s, 2H).A stirred solution of 4-bromothioanisole (5.0 g, 0.0246 mol) anhydrous tetrahydrofuran (THF) was frozen to -78 ° C under a nitrogen atmosphere. A 2.5 M solution of n-butyl lithium (1.2 ml, 0.030 mol) in hexane was added dropwise to the cooled solution. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at -78 ° C for about 45 minutes. Trimethylborate (8.5 ml, 0.0748 mol) was injected using a syringe. The reaction mixture was then allowed to warm to room temperature overnight. The solution at room temperature was treated successively with 10% aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) and water (33.5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was adjusted to pH = 4-5 using 10% aqueous citric acid and THF removed under reduced pressure. The aqueous residue was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried over MgSO 4 and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a white solid which was washed with hexane to give the product as a white solid (yield: 1.5 g; 36 %). Mp 170 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.47 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7 , 96 (br s, 2H).

Пример 2.Example 2.

2-бензил-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone

Бензил бромид (0,59 ml, 0,005 mol) се прибавя към разбъркван разтвор на 4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон (1,27 g, 0,005 mol) и калиев карбонат 0,76 g, 0,0055 mol) в 20 ml безводен диметилформамид (DMF). Разтворът се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и се разделя между водна лимонена киселина и етил ацетат. Водният слой се екстрахира двукратно с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират, филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава бежов твърд продукт, който се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 9:1 хексан/етил ацетат). Продуктът се получава под формата на бяло твърдо вещество (добив: 1,32 g; 76,7 %). Т. т. 95-96°С. Ή NMR (300 MHz, CDCy δ 5,31 (s, 2H), 7,29-7,37 (s, ЗН), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), MS(DCl-NH3)m/z345(M+H)+.IR(KBr) 1645cm1.Benzyl bromide (0.59 ml, 0.005 mol) was added to a stirred solution of 4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone (1.27 g, 0.005 mol) and potassium carbonate 0.76 g, 0.0055 mol ) in 20 ml of anhydrous dimethylformamide (DMF). The solution was stirred overnight at room temperature and partitioned between aqueous citric acid and ethyl acetate. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a beige solid which was purified by column chromatography (silica gel, 9: 1 hexane / ethyl acetate). The product was obtained as a white solid (yield: 1.32 g; 76.7%). 95-96 ° C. NMR (300 MHz, CDCl3 δ 5.31 (s, 2H), 7.29-7.37 (s, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.79 (s, 1H ), MS (DCI-NH 3 ) m / z 345 (M + H) + .IR (KBr) 1645cm 1 .

Пример 3Example 3

2-бензил-4-бром-5 - [4-(метилтио) фенил] 3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4-bromo-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Приготвя се разтвор на борна киселина (0,318 g, 0,001889 mol), получен съгласно метода на пример 1, дибром-пиридазинон (0,975 g, 0,002834 mol), получен съгласно метода на пример 2, и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0,16 g, 0,0142 mol) в диметоксиетан (30 ml). Към диметоксиетановия разтвор се прибавя 2М воден разтвор на натриев карбонат (2,83 ml, 0,005668 mol) и сместа се загрява при кипене под обратен хладник. След 26 h контролна проба се хроматографира (TLC) (9:1 хексан/етил ацетат) и показва, че и двата изходни продукта все още присъстват, и се прибавя прясно аликвотно количество от паладиев катализатор. Реакционната смес се разбърква, като се загрява при кипене под обратен хладник в продължение на още 5 h, оставя се да се охлади до стайна температура и престоява до края на седмицата. Летливите продукти се отстраняват при понижено налягане и остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират, филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 95:5 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират и се концентрират при понижено налягане. Продуктът се хроматографира повторно (силикагел, 95:5 хексан/етил ацетат), като се получават 0,200 g бежов твърд продукт. Твърдият продукт изкристализира из етер/хексан, като се получават бели кристали (добив: 110mg; 15%). Т.т. 115-118°С. ’HNMR(300MHz, CDC1,) δ 2,53 (s, ЗН), 5,40 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 7H), 7,497,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), MS (DC1-NH,) m/z 387(M+H)+. Пример 4.A solution of boric acid (0.318 g, 0.001889 mol) prepared according to the method of Example 1, dibromo-pyridazinone (0.975 g, 0.002834 mol) prepared according to the method of Example 2, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) (0.16 g, 0.0142 mol) in dimethoxyethane (30 ml). To the dimethoxyethane solution was added 2M aqueous sodium carbonate solution (2.83 ml, 0.005668 mol) and the mixture was heated at reflux. After 26 h, a control sample was chromatographed (TLC) (9: 1 hexane / ethyl acetate) to show that both starting materials were still present, and a fresh aliquot of palladium catalyst was added. The reaction mixture was stirred, refluxed for a further 5 hours, allowed to cool to room temperature, and remained until the end of the week. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue partitioned between water and ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oil which was purified by column chromatography (silica gel, 95: 5 hexane / ethyl acetate). The fractions containing the desired product were combined and concentrated under reduced pressure. The product was chromatographed again (silica gel, 95: 5 hexane / ethyl acetate) to give 0,200 g of a beige solid. The solid was crystallized from ether / hexane to give white crystals (yield: 110mg; 15%). M.P. 115-118 ° C. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3, δ 2.53 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 7H), 7,497.54 (m, 2H), 7 , 65 (s, 1H), MS (DCI-NH,) m / z 387 (M + H) + . Example 4.

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3 (2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от продукта, получен съгласно пример 3, (0,100 g, 0,000258 mol), 4-флуорбензенборна киселина (0,0,72 g, 0,000516 mol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0,105 g, 0,000013 mol) и 2М воден разтвор на натриев карбонат (0,64 ml, 0,00129 mol) в 30 ml диметоксиетан (DME) се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 16 h. Прибавя се прясна аликвотна част от паладиев катализатор заедно с допълнително еквивалентно количество борна киселина. Реакцията се поддържа в условия на нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на 24 h. Летливите продукти се отстраняват при понижено налягане и остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Водният слой се екстрахира с етил ацетат. Комбинира ните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират. Филтратът се адсорбира в силикагел. Силикагел/продуктьт се поставя на върха на колона със силикагел и продуктът се елуира с 93:7 хексан/етил ацетат. Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства след това във втора хроматографска колона (силикагел, 95:5 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава вискозно масло (добив: 0,028 g; 27 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,46 (s, ЗН), 5,39 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Nz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), MS (DCl-NHj) m/z 403 (M+H)+.Product solution obtained according to Example 3 (0.100 g, 0.000258 mol), 4-fluorobenzenboronic acid (0.072 g, 0.000516 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.105 g, 0 , 000013 mol) and 2M aqueous sodium carbonate solution (0.64 ml, 0.00129 mol) in 30 ml dimethoxyethane (DME) were stirred at reflux for 16 h. A fresh aliquot of palladium catalyst was added along with an additional equivalent amount of boric acid. The reaction was maintained under reflux for 24 hours. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was adsorbed in silica gel. Silica gel / product was placed on top of a silica gel column and the product was eluted with 93: 7 hexane / ethyl acetate. The fractions containing the desired product were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was then purified on a second chromatographic column (silica gel, 95: 5 hexane / ethyl acetate). The fractions containing the desired product were combined and concentrated under reduced pressure to give a viscous oil (yield: 0.028 g; 27%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9) Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9 Nz, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.52-7 , 57 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), MS (DCI-NH3) m / z 403 (M + H) + .

Пример 5Example 5

2-Бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от мета-хлорпероксибензоена киселина (МРСВА) (0,039 g, 0,00013 mol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на сулфид (0,027 g, 0,000067 mol), получен съгласно метода на пример 4, в студен (0°) дихлорметан (10 ml). След 5 min TLC (1:1 хексан/етил ацетат) показва, че изходният сулфид не е изконсумиран. Реакцията се прекратява посредством воден натриев сулфит. Органичният слой се промива (с воден натриев хидроксид и веднъж със солна луга. Дихлорметановият разтвор се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 7:3 хексан/етилацетат), като се получава желаният сулфонов продукт. Следващо елуиране със 100 % етилацетат отстранява сулфоксида от колоната. Сулфоксидният продукт се подлага повторно на действието на МСРВА оксидант 0,04 g, 1 h, 0°) и се обработва съгласно даденото по-горе описание. Полученият остатък се комбинира със сулфоновия продукт от първата колона и сместа се пречиства посредством колонна хроматография (силикакгел, 7:3 хексан/етилацетат). фракциите, съдържащи продукта, се комбинират и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът изкристализира из етер/хексан, като се получава съединението, под формата на кристали (добив: 13 mg; 44,6 %). Т. т. 101-103°С 'HNMR (300NHz, CDCL,) δ 3,05 (s, ЗН),A solution of meta-chloroperoxybenzoic acid (MPPBA) (0.039 g, 0.00013 mol) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise to a stirred solution of sulfide (0.027 g, 0.000067 mol) prepared according to the method of Example 4. in cold (0 °) dichloromethane (10 ml). After 5 min TLC (1: 1 hexane / ethyl acetate) indicated that the starting sulfide was not consumed. The reaction was terminated by aqueous sodium sulfite. The organic layer was washed (with aqueous sodium hydroxide and once with brine. The dichloromethane solution was dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 7: 3 hexane, ethyl acetate, 7: 3 hexane). Subsequent elution with 100% ethyl acetate removes the sulfoxide from the column. The sulfoxide product is re-exposed to MCPVA oxidant 0.04 g, 1 h, 0 °) and treated as described above. The resulting residue was combined with the sulfone product from the first column and the mixture was purified by column chromatography (silica gel, 7: 3 hexane / ethyl acetate). The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ether / hexane to give the compound as crystals (yield: 13 mg; 44.6%). Mp 101-103 ° C 'HNMR (300NHz, CDCL,) δ 3.05 (s, 3H),

5.40 (s, 2Н), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,12-7,20 (m,2H), 7,28-5.40 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.28-

7.41 (m, 3H), 7,31 (d, J =9 Hz, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9 HZ, 2H). MS (DCl-MHj) m/z 435 (M+H)+ MS (FAB, high, res.) изчислено: m/z 435,1179 (M+H)+, получено: m/z 435,1184 (M+H)+.7.41 (m, 3H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9 HZ, 2H). MS (DCI-MHj) m / z 435 (M + H) + MS (FAB, high, res.) Calcd: m / z 435.1179 (M + H) + , found: m / z 435.1184 (M + H) + .

Пример 6.Example 6

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-метокси-3(2Н)пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxy-3 (2H) pyridazinone

Към смес от 2-бензил-5-метокси-4-бром3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на S. Cho et al., описан в J. Het. Chem., 1996,33,1579-1582, (2,94 g, 10mmol),4-4myop6eH3eH6opHaKHcenHHa(l,54g, 11 mmol), и CsF (3,04 g, 22 mmol) в 25 ml безводен DME, в атмосфера от N2, се прибавя Pd(PhjP)4 (347 mg, 0,3 mmol). След прибавянето сместа се нагрява под обратен хладник при 100°С, в продължение на 18 h. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етил ацетат и вода. Ацетатният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Твърдият остатък се суспендира в етил етер-хексан и се филтрира, като се получава твърд продукт (добив: 3,1 g; около 100%; >95 % чистота). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,90 (s, ЗН), 5,36 (s, 2H), 7,09 (t, 1= 9 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), MS (DC1-NH3) m/z 311 (M+H)+, 328 (M+HN^To a mixture of 2-benzyl-5-methoxy-4-bromo ((2H) -pyridazinone prepared according to the method of S. Cho et al. Described in J. Het. Chem., 1996,33,1579-1582, (2.94 g, 10mmol), 4-4myop6eH3eH6opHaKHcenHHa (l, 54g, 11 mmol), and CsF (3.04 g, 22 mmol) in 25 ml of anhydrous DME, in atmosphere of N 2 , Pd (PhjP) 4 (347 mg, 0.3 mmol) was added. After the addition, the mixture was refluxed at 100 ° C for 18 h. The mixture was concentrated in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The acetate layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The solid was suspended in ethyl ether-hexane and filtered to give a solid (yield: 3.1 g; about 100%;> 95% purity). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.90 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.09 (t, 1 = 9 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H) , 7,50 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), MS (DC1-NH 3) m / z 311 (m + H) +, 328 (m + HN ^

Пример 7.Example 7.

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-хидрокси3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy3 (2H) -pyridazinone

Ha смес от продуктите, получени съгласно метода на пример 6 (1,24 g, 4 mmol), в 20 ml оцетна киселина се въздейства с водна 48 % НВт (25 ml). Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на около 5 до около 8 h TLC анализ). Сместа се концентрира във вакуум. Продуктът се разтваря в етил ацетат, промива се с 10 % бикарбонат, солна луга и се концентрира във вакуум. На остатъка се въздейства с диетилов етер-хексан (2:1) и твърдият продукт се филтрира, като се получава почти чист продукт, (добив: 1,16 g; 98 %;). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,24 (2H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 11,31 (широк s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 296(M+H)+ 314 (M+NH4)+ A mixture of the products obtained according to the method of Example 6 (1.24 g, 4 mmol) in 20 ml of acetic acid was treated with aqueous 48% HBt (25 ml). The mixture was refluxed for about 5 to about 8 hours (TLC analysis). The mixture was concentrated in vacuo. The product was dissolved in ethyl acetate, washed with 10% bicarbonate, brine and concentrated in vacuo. The residue was treated with diethyl ether-hexane (2: 1) and the solid filtered to give almost pure product, (yield: 1.16 g; 98%;). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.24 (2H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.80 ( s, 1H), 11.31 (broad s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 296 (M + H) + 314 (M + NH 4) +

Пример 8.Example 8.

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-(трифлуорметилсулфонилокси)-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (trifluoromethylsulfonyloxy) -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от продуктите, получени съгласно метода на пример 7, (89 mg, 0,3 mmol) в 2,5 ml безводен пиридин, се получава в атмосфера от N2, и се поддържа при 0°С. Към разтвора се прибавя на капки triflic анхидрид (Tf2O; 0,06 ml0,032mmol). Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 5 min и при стайна температура, в продължение на 16 h. (Пиридинът и Tf2O трябва да са чисти, за да се получат добри резултати. Понякога е необходимо допълнително количество Tf2O, за да продължи реакцията до край.) След това сместа се излива към студен разт29 вор на лимонена киселина и се екстрахира с етил аиетат, за да се получи почти чист продукт, (добив: 127 mg; около 99%;). ‘HNMR(300MHz,DMSO-d) δ 5,34 (s, 2Н), 7,35 (m, 7Н), 7,60 (m, 2Н), 8,48 (s, 1Н). MS (DC1-NH) m/z429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.A solution of the products obtained according to the method of Example 7 (89 mg, 0.3 mmol) in 2.5 ml of anhydrous pyridine was obtained in an atmosphere of N 2 and maintained at 0 ° C. To the solution was added dropwise triflic anhydride (Tf 2 O; 0.06 ml0.032mmol). The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 5 min and at room temperature for 16 h. (Pyridine and Tf 2 O must be pure to obtain good results. Sometimes an additional amount of Tf 2 O is required to continue the reaction to the end.) The mixture is then poured onto a cold citric acid solution and extracted. with ethyl aietate to give an almost pure product (yield: 127 mg; about 99%;). 1 H NMR (300MHz, DMSO-d) δ 5.34 (s, 2H), 7.35 (m, 7H), 7.60 (m, 2H), 8.48 (s, 1H). MS (DCI-NH) m / z 429 (M + H) + , 446 (M + NH 4 ) + .

Пример 9Example 9

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Смес от продукта, получен съгласно метода на пример 8, (154 mg, 0,36 mmol), 4-(метилтио)бензенборна киселина (67 mg, 0,4 mmol), Et,N (0,11 mmol; 0,8 mmol), и ΡάζΡΚ,Ρ^ (30 mg, 0,025 mmol) в 15 ml толуен се нагряват под обратен хладник, при около 100°С, в продължение на около 45 min. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (хексан-етил ацетат 3:1), като се получава съединението съгласно заглавието. (добив: 98 mg; 68 %;). 'HNMR (300 MHz, CDCl) δ 2,47 (s, ЗН), 5,38 (s, 2Н), 6,98 (m, 4Н), 7,12 (m, 2Н), 720 (m, 2Н), 7,35 (ш, ЗН), 7,54 (m, 2Н), 7,86 (s, 1Н), MS (DC1MH3 m/z403 (M+H)+, 420 (M+NH/.A mixture of the product obtained according to the method of Example 8, (154 mg, 0.36 mmol), 4- (methylthio) benzenboronic acid (67 mg, 0.4 mmol), Et, N (0.11 mmol; 0.8 mmol), and ΡάζΡΚ, Ρ ^ (30 mg, 0.025 mmol) in 15 ml of toluene were refluxed at about 100 ° C for about 45 min. The mixture was concentrated in vacuo and the residue purified by column chromatography (hexane-ethyl acetate 3: 1) to give the title compound. (yield: 98 mg; 68%;). 1 H NMR (300 MHz, CDCl) δ 2.47 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 720 (m, 2H) ), 7.35 (1H, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), MS (DCIMH 3 m / z 403 (M + H) +, 420 (M + NH).

Пример 10.Example 10.

2- бензил -4-(4-флуорфенил) -5- [4- (метилсулфонил)фенил] -3(2Н) -пиридазинон2- Benzyl -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разтвор от продукта, получен съгласно метода на пример 9, (140 mg, 0,348 mmol) в 10 ml СН2С12, при 0°С, се прибавя пероцетна киселина (CHjCOOH; 0,5 ml; 30 %). Сместа се разбърква при 0°С, в продължение на 90 min. След това дихлорметанът се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат, промива се с 10 % NaHCO3, и солна луга. Етил ацетатьт се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира (силикагел, СН2С12-диетилов етер 19:1), като се получава съединението съгласно заглавието (добив: 130 mg; 86 %;). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,04 (s, ЗН), 5,40 (s, 2H),To a solution of the product obtained according to the method of Example 9 (140 mg, 0.348 mmol) in 10 ml of CH 2 Cl 2 at 0 ° C was added peracetic acid (CH 2 COH; 0.5 ml; 30%). The mixture was stirred at 0 ° C for 90 min. The dichloromethane was then removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 10% NaHCO 3 , and brine. Ethyl acetate was removed under reduced pressure. The residue was chromatographed (silica gel, CH 2 Cl 2- diethyl ether 19: 1) to give the title compound (yield: 130 mg; 86%;). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.04 (s, 3H), 5.40 (s, 2H),

6,95 (m, 2H), 7,16(m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,86 (m, 5H). MS (DC1-NH) m/z 434 (M+H)+, 452 (M+NH/6.95 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.86 (m, 5H). MS (DCI-NH) m / z 434 (M + H) + , 452 (M + NH)

Пример 11.Example 11.

4- (4-флуорфенил) -5- [4- (метилсулфонил)фенил] -3(2Н) -пиридазинон4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Смес от продукта, получен съгласно метода на пример 10, (37 mg, 0,085 тто1)и А1Вг2 (70 mg,026mmol) в 10 ml толуен се нагрява под обратен хладник, при около 80°С, в продължение на около 15 min и се охлажда до 0°С. На изстудената смес се въздейства с IN НС1 и се екстрахира с етил ацетат. Ацетатният слой се промива с вода, със солна луга и се концентрира във вакуум. След пречистване на остатъка посредством колона със силикагел (етилацетат като елуент), се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 22 mg; 76%;). Ή NMR (300 MHz, CDCl) δA mixture of the product obtained according to the method of Example 10 (37 mg, 0.085 mmol) and A1Br 2 (70 mg, 026mmol) in 10 ml of toluene was refluxed at about 80 ° C for about 15 min and is cooled to 0 ° C. The cooled mixture was treated with 1N HCl and extracted with ethyl acetate. The acetate layer was washed with water, brine and concentrated in vacuo. Purification of the residue by a column of silica gel (ethyl acetate as eluent) gave the title compound (yield: 22 mg; 76%;). Ή NMR (300 MHz, CDCl) δ

3,07 (s, ЗН), 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,91 (d, 1=9 Hz, 2H), 10,94 (широк s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 345 (M+H)+, 62 (M+NH)3.07 (s, 3H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 ( s, 1H), 7.91 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 10.94 (broad s, 1H). MS (DC1-NH 3) m / z 345 (M + H) +, 62 (M + NH)

Пример 12.Example 12.

2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5- [4- (метилсулфонил)фенил] -3(2Н)-пиридазинон2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

12А. 2-фенил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон Съединението 2-фенил-4-хлор-5-метокси3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на S. Cho etal., описан в J. Het. Chem., 1996,33,1579-1582, като се изхожда от ΙΝ-фенил-дихлорпиридазинон. Смес от 2-фенил-4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинон (1,0 g, 4,1 mol) и фино смлян безводен KjCOj (580mg, 4,2 mmol) в 50 ml метанол се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h и се концент-рира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Ацетатният слой се промива с вода и със солна луга, като се получава 2-фенил-4-хлор-5-метокси3(2Н)-пиридазинон. (добив: 920 mg; 95 %;). ’HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4,15 (s, ЗН), 7,50 (m, ЗН), 8,43 (s, 1H). MS (DC1-NH) m/z 237 (M+H)+, 254 (M+NH4)+ 12A. 2-Phenyl-4-chloro-5-methoxy-3 (2H) -pyridazinone The 2-phenyl-4-chloro-5-methoxy ((2H) -pyridazinone compound was prepared according to the method of S. Cho et al., Described in J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582, starting from N-phenyl-dichloropyridazinone. A mixture of 2-phenyl-4,5-dichloro-3 (2H) -pyridazinone (1.0 g, 4.1 mol) and finely ground anhydrous K 2 CO 2 (580mg, 4.2 mmol) in 50 ml of methanol was refluxed. it was refluxed for 5 hours and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The acetate layer was washed with water and brine to give 2-phenyl-4-chloro-5-methoxy (2H) -pyridazinone. (yield: 920 mg; 95%;). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ4.15 (s, 3H), 7.50 (m, 3H), 8.43 (s, 1H). MS (DCI-NH) m / z 237 (M + H) + , 254 (M + NH 4 ) +

12B. 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-метокси3(2Н)-пиридазинон12B. 2-Phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5-methoxy3 (2H) -pyridazinone

Съединението 2-фенил-4-хлор-5-метокси3(2Н)-пиридазинон се свързва с 4-флуорфенилборна киселина, съгласно метода на пример 6, като се получава 4-(4-флуорфенил)-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 1,1 g; 96 %;). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 4,00 (s, ЗН), 7,10 (ζ J =9 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,60 (m,4H), 8,06 (s, 1H).MS(DC1-NH) m/z297(M+H)+.The 2-phenyl-4-chloro-5-methoxy ((2H) -pyridazinone compound was coupled to 4-fluorophenylboronic acid according to the method of Example 6 to give 4- (4-fluorophenyl) -5-methoxy-3 (2H) -pyridazinone. (yield: 1.1 g; 96%;). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 7.10 (ζ J = 9 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.60 (m, 4H), 8 , 06 (s, 1H) .MS (DCI-NH) m / z 297 (M + H) + .

12C. 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-хидрокси3(2Н)-пиридазинон12C. 2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy (2H) -pyridazinone

Ha съединението 2-фенил-(4-флуорфенил)-5метокси-(2Н)-пиридазинон се въздейства с 43 % НВг, съгласно метода на пример 7, като се получава 2фенил-4-(4-флуорфенил)-5-хидрокси-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 957 mg; 92 %;). MS (DC1-NH) m/z 283 (M+H)+,300(M+H)+.The compound 2-phenyl- (4-fluorophenyl) -5-methoxy- (2H) -pyridazinone was treated with 43% HBr according to the method of Example 7 to give 2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxy-3 (2H) -pyridazinone. (yield: 957 mg; 92%;). MS (DCI-NH) m / z 283 (M + H) + , 300 (M + H) + .

12D. 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-трифлуорметан-сулфонилокси-3(2Н)-пиридазинон12D. 2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5-trifluoromethane-sulfonyloxy-3 (2H) -pyridazinone

Съединението 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5хидрокси-3(2Н)-пиридазинон се сулфонизира, съгласно метода на пример 8, като се получава 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-трифлуорметан-сулфонилокси-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 1,35 g; 96 %;). MS (DC1-NH) m/z415 (M+H)+, 432 (M+H)+.The 2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5hydroxy-3 (2H) -pyridazinone compound was sulfonated according to the method of Example 8 to give 2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5-trifluoromethane-sulfonyloxy -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 1.35 g; 96%;). MS (DCI-NH) m / z 415 (M + H) + , 432 (M + H) + .

12Е. 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон12F. 2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-трифлуорметансулфонилокси-3(2Н)-пиридазинон се свързва с2-Phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5-trifluoromethanesulfonyloxy-3 (2H) -pyridazinone is associated with

4-(метилтио)фенилборна киселина, съгласно мето30 да на пример 9, като се получава 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 915 mg; 92 %;), който веднага се оксидира с пероцетна киселина, съгласно пример 9, като се получава съединението съгласно заглавието, след колонна хроматография (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат) и изкристализиране из диетил етер-хексан (добив: 288 mg; 69 %;). М. р. 219-220°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, J=9 Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,90 (d, J=9Hz,2H),8,24(s, lH).MS(DCl/NH3)m/z421 (M+H)+, 438(M+NH4)+.4- (methylthio) phenylboronic acid according to the method of Example 30 to Example 9 to give 2-phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 915 mg; 92%;), which was immediately oxidized with peracetic acid according to Example 9 to give the title compound after column chromatography (silica gel, 1: 1 hexane-ethyl acetate) and crystallization from diethyl ether- hexane (yield: 288 mg; 69%;). M.p. 219-220 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.46 (m, 1H) , 7.56 (m, 4H), 7.64 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9Hz, 2H), 8.24 (s, 1H) .MS (DCI / NH 3 ) m / e. z421 (M + H) +, 438 (M + NH 4) +.

Пример 13.Example 13.

Метилов естер на 4-флуорфенилоцетна киселина4-Fluorophenylacetic acid methyl ester

Каталитично количество (0,5 ml) концентрирана сярна киселина се прибавя към разтвор на 4флуорфенилоцетна киселина (30,8 g, 0,20 mol) в 500 ml метанол. Разтворът се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 4 h. Летливите продукти се отстраняват при понижено налягане, като се получава безцветно масло, което се разтваря в етил етер/ацетат и се промива с 2N воден NaHCO3, солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава масло, което се суши в продължение на една нощ под висок вакуум (добив: 33,6 g, 95 %;). 'HNMR (300 MHz, CDC1J δ 3,59 (s, 2H), 3,65 (s, ЗН), 7,01 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 186 (M+NH4)+.A catalytic amount (0.5 ml) of concentrated sulfuric acid was added to a solution of 4-fluorophenylacetic acid (30.8 g, 0.20 mol) in 500 ml of methanol. The solution was stirred under reflux for 4 h. The volatiles were removed under reduced pressure to give a colorless oil which was dissolved in ethyl ether / acetate and washed with 2N aqueous NaHCO 3 , brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oil which was dried overnight under high vacuum (yield: 33.6 g, 95%;). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 δ 3.59 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.01 (ζ J = 9 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H) ). MS (DCl-NHJ m / z 186 (m + NH 4) +.

Пример 14.Example 14.

[4-(метилтио)фенил]диметилтиокетен ацетал. моно-О-оксид[4- (methylthio) phenyl] dimethylthioacetic acetal. mono-O-oxide

Смес от метил(метилсулфонилметилсулфид (50 g, 9,40 mol) и фино смлян натриев хидроксид (3,12 g, 0,078 mol) се разбъркват при 70°С в продължение на 4 h. След това се прибавя 4-(метилтио)бензалдехид (27,4 ml, 0,195 mol) наведнъж, и реакционната смес се разбърква при 70°С в продължение на още 4 h допълнително. Сместа се охлажда до стайна температура и се разделя между 10 % водна лимонена киселина и дихлорметан. Органичният слой се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава кафяво масло. Маслото се пречиства посредством колонна хроматография (7:3 хексан/етил ацетат), като се получава твърд продукт. Твърдият продукт изкристализира из етер/хексан. (добив: 24,7 g; 72 %;). Т.т. 52-53°С. Ή NMR (300 MHz, CDC1J δ 2,33 (s, ЗН), 2,53 (s, ЗН), 2,77 (s, ЗН), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,86 (d, J=9Hz, 2H). MS (DC1-NHJ m/z259 (M+N)+ и m/z 276 (M+NH4)+.A mixture of methyl (methylsulfonylmethylsulfide (50 g, 9.40 mol) and finely ground sodium hydroxide (3.12 g, 0.078 mol) was stirred at 70 ° C for 4 h. Then 4- (methylthio) benzaldehyde was added. (27.4 ml, 0.195 mol) at one time, and the reaction mixture was stirred at 70 ° C for a further 4 h., The mixture was cooled to room temperature and partitioned between 10% aqueous citric acid and dichloromethane. over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a brown oil. The oil was purified by column chromatography (7: 3 hexane / ethyl acetate) to give a solid. The solid was crystallized from ether / hexane (yield: 24.7 g; 72%;), mp 52-53 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3 δ 2.33 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.86 (d, J = 9Hz, 2H) MS (DCI-NHJ m / z 259 (M + N) + and m / z 276 (M + NH 4 ) + .

Пример 15.Example 15.

2-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилтио)фенил]-4метилтио-4-метилсулфинил-п-маслена киселина. метилов естер2- (4-Fluorophenyl) -3- [4- (methylthio) phenyl] -4methylthio-4-methylsulfinyl-n-butyric acid. methyl ester

Разтвор от естера, получен съгласно метода на пример 13, (16,24 g, 0,0246 mol) в 50 ml THF се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 1,0 М натриев хексамеггилдисилазид в THF (96,6 ml, 0,0966 mol), поддържан при 0°С, в атмосфера на сух азот. След 30 min разтворът на кетен тиоацетата, съгласно метода на пример 14 (20,8 g, 0,0805 mol) в 50 ml THF се прибавя на капки към реакционната смес, поддържана при 0°С. След 4 h реакционната смес се подкислява с 10 % водна лимонена киселина. Водният слой се промива двукратно с етил ацетат. Органичните екстракти се комбинират, промиват се със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава кафяво масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (85:15 до 1:1 дихлорметан/етил ацетат градиент). Изолират се няколко продукта, имащи различни стойности на Rf и NMR спектри. Тези съединения имат идентичен масспектьр. Сместа от съединения участва в следващите реакции. (добив: 22,4 g; 65 %). MS (DC1-NH3) m/z 444 (M+NH4)+.A solution of the ester obtained according to the method of Example 13 (16.24 g, 0.0246 mol) in 50 ml of THF was added dropwise to a stirred solution of 1.0 M sodium hexamegildisilazide in THF (96.6 ml, 0, 0966 mol) maintained at 0 ° C under an atmosphere of dry nitrogen. After 30 minutes, the ketone thioacetate solution according to the method of Example 14 (20.8 g, 0.0805 mol) in 50 ml of THF was added dropwise to the reaction mixture maintained at 0 ° C. After 4 h, the reaction mixture was acidified with 10% aqueous citric acid. The aqueous layer was washed twice with ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a brown oil which was purified by column chromatography (85:15 to 1: 1 dichloromethane / ethyl acetate gradient). Several products having different values of R f and NMR spectra were isolated. These compounds have an identical mass spectrum. The mixture of compounds is involved in the following reactions. (yield: 22.4 g; 65%). MS (DCI-NH 3 ) m / z 444 (M + NH 4 ) + .

Пример 16.Example 16.

2-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилтио)фенил]-3формил-п-пропанова киселина, метилов естер2- (4-fluorophenyl) -3- [4- (methylthio) phenyl] -3 formyl-n-propanoic acid, methyl ester

Смес от съединенията, получени съгласно метода на пример 17, (9,0 g, 0,021 mol) се разтваря в ацетонитрил (80 ml) и се изстудява до 0°С. Към разбърквания разтвор се прибавя перхлорна киселина (60 %, 1,06 g, 0,006 mol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 8 h и реакцията се прекратява с 2 N воден Na2CO3. Ацетонитрилът се отстранява при понижено налягане и получената водна смес се екстрахира с етил ацетат. Органичният разтвор се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава жълто масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 7:3 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи най-висшите Rf диастереомери от получения смесен продукт, се концентрират във вакуум и остатъкът изкристализира из метанол, като се получава алдехидестерното съединение съгласно заглавието, под формата на бели кристали, (добив: 0,27 g; 4,0 %;). Т.т. 112-113°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,49 (s, ЗН), 2,46 (s, ЗН), 4,39 (s, 2H), 7,03 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,40-7,47 (m, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 333 (M+H)+ и m/z 350 (M+NHJ*.A mixture of the compounds prepared according to the method of Example 17 (9.0 g, 0.021 mol) was dissolved in acetonitrile (80 ml) and cooled to 0 ° C. Perchloric acid (60%, 1.06 g, 0.006 mol) was added to the stirred solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 8 h and quenched with 2 N aqueous Na 2 CO 3 . The acetonitrile was removed under reduced pressure and the resulting aqueous mixture was extracted with ethyl acetate. The organic solution was dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil which was purified by column chromatography (silica gel, 7: 3 hexane / ethyl acetate). The fractions containing the highest Rf diastereomers of the resulting mixed product were concentrated in vacuo and the residue was crystallized from methanol to give the title aldehyde compound as white crystals (yield: 0.27 g; 4.0%; ). M.P. 112-113 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H) 7.40-7.47 (m, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 333 (M + H) + and m / z 350 (M + NHJ *).

Фракциите, съдържащи по-нисшите Rf съединения от получения смесен продукт, се концентрират във вакуум и остатъкът се идентифицира като хидрат на алдехид-естера, (добив: 2,6 g; 35 %;). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,44 & 2,46 (2 s, ЗН), 3,56 & 3,48 (2 s, ЗН), 3,55 & 3,76 (2 dd, J=6 Hz, J=6 Hz, 1H), 3,98 &4,26 (2 d, J=12 Hz, 1H), 5,41 & 5,47 (2 d, J=6 Hz, 1H),The fractions containing the lower R f compounds of the resulting mixed product were concentrated in vacuo and the residue was identified as the aldehyde ester hydrate, (yield: 2.6 g; 35%;). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 & 2.46 (2 s, 3H), 3.56 & 3.48 (2 s, 3H), 3.55 & 3.76 (2 dd, J = 6 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3.98 & 4.26 (2 d, J = 12 Hz, 1H), 5.41 & 5.47 (2 d, J = 6 Hz, 1H).

6,96 & 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,11 -7,26 (m, 6H). MS (DC1NH3) m/z 333 (M+H)+ и m/z 350 (M+NHJ*.6.96 & 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.11 -7.26 (m, 6H). MS (DCI NH 3 ) m / z 333 (M + H) + and m / z 350 (M + NH 3 ).

Най-нисшите Rf съединения се идентифицират като хидрокси лактон, получен, когато хидрокси групата от хидрата измества метокси групата от естера(добив: 1,1 g; 16,4%;). 1HNMR(300MHz,CDCl3) 82,45 (s,3H), 3,54-3,71 (m, 1H), 3,98-4,21 (m, 1H),4,61 (nnipoKas, 1H),5,85-6,01 (m, lH),6,98(t, J = 9Hz,2H), 7,12-7,27 (m, 6H). MS (DCl-NHj) m/z 336 (M+NH4)+.The lowest R f compounds were identified as hydroxy lactone obtained when the hydroxy group of the hydrate displaces the methoxy group of the ester (yield: 1.1 g; 16.4%;). 1 HNMR (300MHz, CDCl 3 ) 82.45 (s, 3H), 3.54-3.71 (m, 1H), 3.98-4.21 (m, 1H), 4.61 (nnipoKas, 1H) ), 5.85-6.01 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9Hz, 2H), 7.12-7.27 (m, 6H). MS (DCI-NH 2 ) m / z 336 (M + NH 4 ) + .

Пример 17.Example 17.

4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-4,5дихидро-3(2Н)-пиридазинон4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone

Алдехид-естерът, хидратът и хидрокси лактонът, получени съгласно пример 16, (0,10 g, 3 mmol) се разтварят в 100 ml етанол. На този разтвор се въздейства с хидразин монохидрат (0,15 ml, 3 0 mmol) и полученият разтвор се разбърква в условията на нагряване под обратен хладник в сокслетов апарат, съдържащ молекулярни филтри. След 18 h реакционната смес се охлажда и летливите продукти се отстраняват при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етил ацетат и водна НС1. Водният слой се промива двукратно с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват двукратно със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират. Филтратът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (4:1 хексан/етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 50 mg; 53 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) 5 2,46 (s, 3H), 3,75 (d, J= 12 Hz, 1H), 3,87 (d, J=12 Hz, 1H), 6,93-7,08 (m, 6H), 7,16 (d, J=9 Hz, 2H), 8,71 (s (широка), 1H). MS (DC1NHj) m/z 315 (M+H)+ и m/z 332 (M+NH4)+.The aldehyde ester, hydrate and hydroxy lactone obtained according to Example 16 (0.10 g, 3 mmol) were dissolved in 100 ml of ethanol. This solution was treated with hydrazine monohydrate (0.15 ml, 3 0 mmol) and the resulting solution was stirred under reflux in a soxhlet apparatus containing molecular filters. After 18 h, the reaction mixture was cooled and the volatiles were removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous HCl. The aqueous layer was washed twice with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed twice with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (4: 1 hexane / ethyl acetate) to give the title compound (yield: 50 mg; 53%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.93- 7.08 (m, 6H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.71 (s (broad), 1H). MS (DCI NH3) m / z 315 (M + H) + and m / z 332 (M + NH 4 ) + .

Пример 18.Example 18

4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]^4,5-дихидро-3(2Н)-пиридазинон4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone

Разтвор на пероцетна киселина, 32 % в оцетна киселина (0,4 ml, 1,6 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на сулфид, получен съгласно метода на пример 17, (0,050 g, 0,16 mmol) в дихлорметан, и температурата му се поддържа 0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 h при 0°С, след което се разтваря във вода. Органичният слой се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се по лучава масло, което се втвърдява при разпрашаване с етер, (добив: 47 mg; 85 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,05 (s, ЗН), 3,77 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,05 (d, J=12 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 4H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,75 (s, широка, 1H). MS (DCl-NH,) m/z 364(M+NH4)+.A solution of peracetic acid, 32% in acetic acid (0.4 ml, 1.6 mmol) was added to a stirred solution of sulfide prepared according to the method of Example 17, (0.050 g, 0.16 mmol) in dichloromethane, and the temperature it was maintained at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 5 hours at 0 ° C and then dissolved in water. The organic layer was dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oil which solidified upon trituration with ether (yield: 47 mg; 85%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.95- 7.08 (m, 4H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.75 (s, broad, 1H). MS (DCl-NH,) m / z 364 (M + NH 4) +.

Пример 19.Example 19.

4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Дихидропиридазиноновото съединение, получено съгласно метода на пример 18, (47 mg, 0,136 mmol) се разтваря в оцетна киселина (25 ml). Към разтвора се прибавя бром (0,025 ml, 0,16 mol) и реакционната смес се разбърква при 95°С в продължение на 20 min. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава твърд продукт, който се елуира посредством къс пълнеж със силикагел с етил ацетат. Съединението съгласно заглавието изкристализира из етил ацетат/хексан. (добив: 35 mg; 75 %). М. р. 255-256°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,07 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H),The dihydropyridazinone compound prepared according to the method of Example 18 (47 mg, 0.136 mmol) was dissolved in acetic acid (25 ml). Bromine (0.025 ml, 0.16 mol) was added to the solution and the reaction mixture was stirred at 95 ° C for 20 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a solid which was eluted by short silica gel ethyl acetate filling. The title compound was crystallized from ethyl acetate / hexane. (yield: 35 mg; 75%). M.p. 255-256 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.35 (d , J = 9 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H),

7,91 (d,J=9Hz,2H).MS(DCl-NHj)m/z345(M+H)+Hm/ z362(M+NH4)+.7.91 (d, J = 9Hz, 2H) .MS (DCI-NH 2 ) m / z 345 (M + H) + Hm / z 362 (M + NH 4 ) + .

Пример 20.Example 20.

2-(4-флуорбензил)-4-(4-(флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorobenzyl) -4- (4- (fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от азот-незаместения пиридазинонов продукт, получен съгласно пример 19, (160 mg, 0,465 mmol), К2СО3 (193 mg, 1,4 mmol), 4-флуорбензилбромид (0,09 ml, 0,7 mmol) и Nal (катализатор) в 10 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид (DMF) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Прибавя се 2N НС1 за прекратяване на реакцията и реакционната смес се екстрахира с етил ацетат (2 х 20 ml), промива се със солна луга и вода, суши се над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (2:2:6 етил ацетат/дихлорметан/пентан). След изкристализиране из етер/пентан се получават бели кристали, (добив: 110 mg; 52%;). Т.т. 153-154°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,06 (s, ЗН), 5,36 (s, 2H), 6,96 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J=8,7 Hz, 2H),7,16(dd, J=9,l Hz, J=5,4Hz,2H),7,3I (d, J=8,5Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,8 Hz, J=5,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H). MS (DCl-NHj)m/z453 (M+H)+.A solution of the nitrogen-unsubstituted pyridazinone product obtained according to Example 19, (160 mg, 0.465 mmol), K 2 CO 3 (193 mg, 1.4 mmol), 4-fluorobenzyl bromide (0.09 ml, 0.7 mmol) and Nal (catalyst) in 10 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide (DMF) was stirred at room temperature for 18 h. 2N HCl was added to quench the reaction, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 20 ml), washed with brine and water, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (2: 2: 6 ethyl acetate / dichloromethane / pentane). Crystallization from ether / pentane gave white crystals (yield: 110 mg; 52%;). M.P. Mp 153-154 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.06 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9, 1 Hz, J = 5.4Hz, 2H), 7.3I (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.54 ( dd, J = 8.8 Hz, J = 5.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H). MS (DCI-NH 2) m / z 453 (M + H) + .

Пример 21.Example 21.

2-(фенилпропаргил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (phenylproparyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с пропаргил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 100103°С. 'HNMR (0)0,,300ΜΗζ) δ 3,06(s, ЗН), 5,26 (s, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H). MS (DC1-NH,) m/z 459(M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 4-fluorobenzyl bromide with propargyl bromide. M.P. 100103 ° C. 1 HNMR (O) O, 300ΜΗζ) δ 3.06 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.89 (s. 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m / z 459 (M + H) + .

Пример 22.Example 22

2-(2,4-дифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,4-difluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2,4-дифлуорбензил бромид 4-флуорбензил бромида. М.р. 179-182°С. 'HNMR (CDClj, 300 ΜΗζ) δ 3,06 (s, ЗН), 5,45 (s, 2Н), 6,87 (m, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 471 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 4-fluorobenzyl bromide with 2,4-difluorobenzyl bromide. M.Sc. 179-182 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 3.06 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H). 7.17 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.86 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 471 (M + H) + .

Пример 23.Example 23.

2-(метил-2-пропенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (methyl-2-propenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

З-хлор-2-метилпропен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 140-142°С. 'HNMR(CDClj,300ΜΗζ) δ 1,86(s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 4,83 (s, 2Н), 4,94 (t, J=1 Hz, 1H), 5,05 (t, J=1 Hz, 1H), 6,98 (t,J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 399 (M+H)+.3-chloro-2-methylpropene 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 140-142 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300ΜΗζ) δ 1.86 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.94 (t, J = 1 Hz, 1H), 5 , 05 (t, J = 1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.37 ( d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 2) m / z 399 (M + H) + .

Пример 24.Example 24

2-(3-метил-2-бутенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-methyl-2-butenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Желаното съединение се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с З-хлор-2-метилпропен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 87-90°С. Ή NMR (CDClj,300 MHz) δ 3,07 (s, ЗН), 5,66 (s, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,26 (d, 1=1,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, 1=1,1 Hz, 1H), 7,9 (s, lH),7,91(d,J=9Hz,2H).MS(DCl-NHj)m/z503(M+H)+.The desired compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 3-chloro-2-methylpropene 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 87-90 ° C. Ή NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9) Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.26 (d, 1 = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7. 7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, 1 = 1.1 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H) .MS (DCI-NH 2) m / z 503 (M + H) + .

Пример 26.Example 26.

2-(циклопропилметил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (cyclopropylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)циклопропан 4-флуорбензил бромида. Т.т. 118-121°С. 'HNMR (CDClj, 300 ΜΗζ) δ 0,450,52 (m,2H), 0,54-0,63 (m,2H), l,40-152(m, lH),3,07(s, ЗН), 4,07 (d, J=7 Hz, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2- (bromomethyl) cyclopropane 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 118-121 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 ΜΗζ) δ 0.450.52 (m, 2H), 0.54-0.63 (m, 2H), 1.40-152 (m, 1H), 3.07 (s, 3H) , 4.07 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7. 35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H),

7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 399 (M+H)+ и m/z416(M+NH4)+.7.88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 399 (M + H) + and m / z 416 (M + NH 4 ) + .

Пример 27.Example 27

2-(2-пиридилметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-pyridylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

2- (бромметил)пиридин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 182-184°С. ’HNMR(CDClj,300ΜΗζ) δ3,07 (s, ЗН), 5,56 (s, 2Н), 6,95 (m, 2Н), 1,17 (m, 2Н), 7,26 (m, 1Н), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,90(m, 3H), 8,63 (m, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 436 (M+H)+.2- (bromomethyl) pyridine 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 182-184 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300ΜΗζ) δ3.07 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 7.26 (m, 1H) ), 7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.63 (m, 1H). MS (DCI-NH 2) m / z 436 (M + H) + .

Пример 28.Example 28.

2-(4-пиридилметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-pyridylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

4-(бромметил)пиридин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 153-156°С. Ή NMR (CDC13,300 ΜΗζ) δ 3,07 (s, ЗН), 5,40 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,90 (m, ЗН), 8,63 (m, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 436(M+H)+.4- (bromomethyl) pyridine 4-fluorobenzyl bromide. M.P. Mp 153-156 ° C. Ή NMR (CDCl 3 , 300 ΜΗζ) δ 3.07 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.34 ( m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.63 (m, 2H). MS (DCI-NH 2) m / z 436 (M + H) + .

Пример 29.Example 29.

2-(3-пиридилметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-pyridylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

3- (бромметил)пиридин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 160-161°С. ’HNMR(CDC13,3OO ΜΗζ) δ3,07 (s, ЗН), 5,43 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,81 (m, 1H). MS (DCl-NHj m/z 436 (M+H)+.3- (bromomethyl) pyridine 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 160-161 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 3OO ΜΗζ) δ3.07 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.34 (m , 4H), 7.35 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.81 (m, 1H). MS (DCI-NH3 m / z 436 (M + H) + .

Пример 30.Example 30.

2-(6-флуорхинолин-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (6-fluoroquinolin-2-ylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(хлорметил)-6-флуор-хинолин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 116-119°С. Ή NMR (CDC13,3OO ΜΗζ) δ 3,07 (s, ЗН), 5,73 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, ЗН), 7,90 (m, ЗН), 8,12 (m, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 504 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2- (chloromethyl) -6-fluoro-quinoline 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 116-119 ° C. Ή NMR (CDCl 3 , 3OO ΜΗζ) δ 3.07 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.34 ( m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.90 (m, 3H), 8.12 (m, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 504 (M + H) + .

Пример 31.Example 31

2-(хинолин-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (quinolin-2-ylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(хлорметил)-хинолин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 97-100°С. 'HNMR (CDClj,300 MHz) 63,06(s,3H), 5,75 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H),7,73(m, lH),7,82(m, lH),7,90(m,3H),8,15(m,2H). MS (DC1-NH3) m/z 386 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2- (chloromethyl) -quinoline 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 97-100 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) 63.06 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.15 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 386 (M + H) + .

Пример 32.Example 32

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинтион2-Benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinethione

Смес от 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на пример 5, (109 mg, 25 mmol) и реактив на Lawesson (202 mg, 0,5 mmol) в 15 ml толуен се разбърква в условията на нагряване под обратен хладник в продължение на 48 h. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се хроматографира (силикагел, етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието (добив: 100 mg, 88 %). Т.т. 88-90°С. Ή NMR (300 MHz, CDCL,) δ 3,04 (s, ЗН), 6,05 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (m, ЗН), 7,61 (m, 2H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 451 (M+H)+.A mixture of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to the method of Example 5, (109 mg, 25 mmol) and reagent Lawesson (202 mg, 0.5 mmol) in 15 ml of toluene was stirred at reflux for 48 h. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (silica gel, ethyl acetate) to give the title compound (yield: 100 mg, 88%). M.P. 88-90 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.04 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.26 ( m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 451 (M + H) + .

Пример 33.Example 33.

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

А. Получаване на2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинонA. Preparation of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на пример 4, (450 mg, Е^што^вСНД (10 ml) се прибавя на капки към суспензия на хидрокси(тозилокси)йодбензен (439 mg, 1,12 mmol) в CH2Clj (15 ml) и сместа се разбърква, докато се получи светъл разтвор (около 1 h). След това реакционната смес се промива с вода и се суши над MgSO4. След отстраняването на разтворителя във вакуум се получава съответният сулфоксид. (добив: 485 mg, около 100%). lHNMR(300MHz,CDCl3)62,72(s, ЗН), 5,40 (s, 2Н), 6,90 (m, 2Н), 7,15 (m, ЗН), 7,33 (m, ЗН), 7,57 (m, ЗН), 7,71 (m, 1Н), 7,86 (s, 1H). MS (DCl-NHJ m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+.A solution of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to the method of Example 4, (450 mg, N, 2 -CND (10 ml) was added dropwise to a suspension of hydroxy (tosyloxy) iodbenzene (439 mg, 1.12 mmol) in CH 2 Cl 2 (15 ml) and the mixture was stirred until a light solution (about 1 h) was obtained. the mixture was washed with water and dried over MgSO 4. Removal of the solvent in vacuo gave the corresponding sulfoxide (yield: 485 mg, about 100%). 1 HNMR (300MHz, CDCl 3) 62.72 (s, 3H). 5.40 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.71 (m , 1H), 7.86 (s, 1H) MS (DCI-NHJ m / z 419 (M + H) + , 436 (M + N) H4) + .

33B. Получаване на2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-(ацетокси-метилсулфонилфенил)-3(2Н)-пиридазинон33B. Preparation of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (acetoxy-methylsulfonylphenyl) -3 (2H) -pyridazinone

Сулфоксидът се трансформира в сулфонамид, съгласно технологичния процес, описан от М. De Vleeschauerand J. V. Gauthier in Syn. Lett., 1997,357 със следните модификации:The sulfoxide is transformed into sulfonamide according to the process described by M. De Vleeschauerand J. V. Gauthier in Syn. Lett., 1997,357 with the following modifications:

Суспензия от сулфоксида, получена съгласно метода на пример ЗЗА, (485 mg, 1,12 mmol) и AcONa (1,4 g) в 15 ml Ас2О се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 2 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се дестилира двукратно е толуен, разтваря се в 25 ml СН2С12, изстудява се до 0°С и му се въздейства с CHjCOjH (1 ml). След 1 h сместа се промива последователно с наситен NaHCO3 и солна луга. Разтво рителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (силикагел, 1:1 хексанетил ацетат), като се получава желаният продукт, 2бензил-4-(4-флуорфенил)-5-(ацетоксиметилсулфонилфенил)-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 150 mg, 27 %). MS (DCl-NHj) m/z 493 (M+H)+.A suspension of the sulfoxide prepared according to the method of Example 3A, (485 mg, 1.12 mmol) and AcONa (1.4 g) in 15 ml of Ac 2 O was stirred under reflux for 2 h and stirred for 2 h. concentrated in vacuo. The residue was distilled twice, was toluene, dissolved in 25 ml of CH 2 Cl 2 , cooled to 0 ° C and treated with CH 2 CO 2 H (1 ml). After 1 h, the mixture was washed successively with saturated NaHCO 3 and brine. The solvent was removed in vacuo. The residue was chromatographed (silica gel, 1: 1 hexanetyl acetate) to give the desired product, 2benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (acetoxymethylsulfonylphenyl) -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 150 mg, 27%). MS (DCI-NH 2) m / z 493 (M + H) + .

ЗЗС. Получаване на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(натриев-сулфинат)фенил]-3(2Н)-пиридазинонFDA. Preparation of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (sodium sulfinate) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разтвор на ацетоксиметилсулфонат, получен съгласно метода на пример ЗЗВ, (150 mg, 0,305 mmol) в 10 ml THF и 5 ml метанол при 0°С, се прибавя 1N NaOH (0,305 ml, 0,305 mmol). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 h. Сместа се концентрира във вакуум, остатъчната вода се отнема посредством азеотропна смес EtOH/толуен, последвано от азеотроп толуен. Остатъкът се суши във висок вакуум в продължение на 48 h, като се получава натриев сулфинат. (добив: 140 mg, 96 %). MS (DCl-NH3)m/z443 (М+Н)+.To a solution of acetoxymethylsulfonate prepared according to the method of Example 3B3 (150 mg, 0.305 mmol) in 10 ml THF and 5 ml methanol at 0 ° C was added 1N NaOH (0.305 ml, 0.305 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 1 h. The mixture was concentrated in vacuo, the residual water removed by azeotropic EtOH / toluene, followed by azeotropic toluene. The residue was dried under high vacuum for 48 h to give sodium sulfinate. (yield: 140 mg, 96%). MS (DCI-NH3) m / z 443 (M + H) + .

33D. Получаване на2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(хлорсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон33D. Preparation of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (chlorosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

На натриевия сулфинат (около 0,31 mmol) в СН2С12 (10 ml) се въздейства при 0°С със SOC12 (00,033 ml, 04 mmol), в продължение на 2 h. Сместа се промива със солна луга, суши се с MgSO4 и се концентрира във вакуум, като се получава суров сулфонил хлорид, (добив: 145 mg, около 100 %). MS (DC1NH3)m/z455(M+H)+.Sodium sulfinate (about 0.31 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml) was treated at 0 ° C with SOCl 2 (00.033 ml, 04 mmol) for 2 h. The mixture was washed with brine, dried with MgSO 4 and concentrated in vacuo to give crude sulfonyl chloride (yield: 145 mg, about 100%). MS (DCI NH 3 ) m / z 455 (M + H) + .

ЗЗЕ. Получаване на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинонFEA. Preparation of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Суровият хлорид, получен съгласно метода на пример 33D, в 10 ml THF, се прибавя към разтвор на 50 % NH4OH, в 10 ml THF, като температурата му се поддържа на 0°С. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 3,5 h. Отстранява се THF във вакуум, и продуктът се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатьт се отстранява във вакуум, и на остатъка се въздейства с диетил етер-хексан 2:1, като се получава сулфонамидът. (добив: 113 mg, 84%). Т.т. 188-191°С. lHNMR(300MHz,CDCl3)62,70 (dd, J=15 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 436 (M+H)+.The crude chloride obtained according to the method of Example 33D in 10 ml of THF was added to a solution of 50% NH 4 OH in 10 ml of THF while maintaining its temperature at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature for 3.5 h. THF was removed in vacuo, and the product was extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate was removed in vacuo and the residue was treated with diethyl ether-hexane 2: 1 to give the sulfonamide. (yield: 113 mg, 84%). M.P. Mp 188-191 ° C. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) 62.70 (dd, J = 15 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m , 2H), 7.40 (m, 7H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH 2) m / z 436 (M + H) + .

Пример 34.Example 34

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-йод-1,1,1 -трифлуоретан 4-флуорбензил бромида. Т.т. 177-179°С. lHNMR(CDCl3,300MHz)63,06(s,3H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with 2-iodine-1,1,1-trifluoroethane 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 177-179 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300MHz) 63.06 (s, 3H),

4.88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz,J=6Hz,2H),735(d,J=9Hz,2H),7,89(s, 1H),7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (М+Н)+и m/z 444 (M+NH4)+.4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, J = 6Hz, 2H), 735 (d, J = 9Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 427 (M + H) + and m / z 444 (M + NH 4 ) + .

Пример 35.Example 35

2-(3,3-дихлор-2-пропенил)-4-(4-флуорфенил)-2- (3,3-dichloro-2-propenyl) -4- (4-fluorophenyl) -

5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирвдазинон5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 1,1,3-трихлорпропен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 150-152°С. Ή NMR (CDC1,, 300 MHz) δ 3,06 (s, ЗН), 4,98 (d, J=7 Hz, 2H), 6,25 (t, J=7 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+ и m/z 470 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 1,1,3-trichloropropene 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 150-152 ° C. Ή NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 4.98 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s. 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 453 (M + H) + and m / z 470 (M + NH 4 ) + .

Пример 36.Example 36

2-(3-фенил-2-пропенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-phenyl-2-propenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с цинамил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 165167°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)63,06(s,3H),5,01 (d, J=7 Hz, 2Н), 6,48 (dt, J=15 Hz, J=7 Hz, 1H), 6,79 (d, J=15 Hz, 1H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,25-7,44 (m, 5H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with cinnamyl bromide 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 165167 ° C. 1 HNMR (CDCl 3 , 300MHz) 63.06 (s, 3H), 5.01 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.48 (dt, J = 15 Hz, J = 7 Hz, 1H). 6.79 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.25 -7.44 (m, 5H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H),

7.89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (М+Н)+и m/z478(M+NH4)+.7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 461 (M + H) + and m / z 478 (M + NH 4 ) + .

Пример 37.Example 37

2-(4-карбоксифенацил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-carboxyphenacyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с метил 4-(бромметил)-бензоат 4-флуорбензил бромида, и хидролиза на получения естер. Т.т. 239-241°C. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,06 (s, ЗН), 5,46 (s, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, substituted with methyl 4- (bromomethyl) -benzoate 4-fluorobenzyl bromide, and hydrolysis of the resulting ester. M.P. 239-241 ° C. Ή NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.46 (s, 2H),

6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,63 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 479 (M+H)+ и m/z 496 (M+NH4)+.6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 479 (M + H) + and m / z 496 (M + NH 4 ) + .

Пример 38.Example 38

2-(5-метилтиазол-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (5-methylthiazol-2-ylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)-5-метилтиазол 4-флуорбензил бромида. Т.т. 114-116°С. lHNMR(CDCl3,300MHz)62,64 (s, ЗН), 3,23 (s, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 7,13 (m, 2Н), 7,23 (m, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,47 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DCl-NH3)m/z 356 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2- (bromomethyl) -5-methylthiazole 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 114-116 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300MHz) 62.64 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 356 (M + H) + .

Пример 39.Example 39.

2-(5-хлортиазол-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (5-chlorothiazol-2-ylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)-5-хлортиазол 4-флуорбензил бромида. Т.т. 185-186°С. ’HNMR(CDCl3,300MHz)62,32(s, ЗН), 5,50 (s, 2Н), 7,15 (m, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2- (bromomethyl) -5-chlorothiazole 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 185-186 ° C. 1 HNMR (CDCl 3 , 300MHz) 62.32 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.47 (t, 2H),

7,87 (т, ЗН), 8,14 (s, 1Н). MS (DC1-NH,) m/z476 (М+Н)+ Hm/z493(M+NH4)+.7.87 (t, 3H), 8.14 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m / z476 ( M + H) + Hm / z493 (M + NH 4) +.

Пример 40.Example 40

2-(2,3,3,4,4,4-хексафлуор-п-бутен-1-ил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,3,3,4,4,4-hexafluoro-n-buten-1-yl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2,2,3,3,4,4,4-хептафлуоро-1 -йодбутан 4-флуорбензил бромида. В условията на алкилиране, елиминирането на HF води до получаването на ненаситен продукт. Т.т. 167-169°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)63,07 (s, ЗН), 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68 (d, J=24 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 507 (M+H)+ Hm/z524(M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-iodo-butane 4-fluorobenzyl bromide. Under alkylation conditions, elimination of HF results in an unsaturated product. M.P. 167-169 ° C. 1 HNMR (CDCl 3,300MHz) 63.07 (s, 3H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7 , 33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 24 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m / z 507 (M + H) + Hm / z 524 (M + NH4) + .

Пример 41.Example 41

2-(2,4-дифлуорфенацил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,4-difluorophenacyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-хлор-2',4'-дифлуорацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 191-192°С. 'HNMRCCDClj^OOMHzjeSjOS (s, ЗН), 5,57 (d, J=3 Hz, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with 2-chloro-2 ', 4'-difluoroacetophenone 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 191-192 ° C. &Lt; 1 &gt; HNMRCCDCl3OOMHz isSjOS (s, 3H), 5.57 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.94-7.07 (m, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H),

7,91 (d, J=9Hz,2H), 8,03-8,12(m, 1H). MS (DCl-NH3)m/ z 499 (M+H)+ и m/z 516 (M+NH7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03-8.12 (m, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 499 (M + H) + and m / z 516 (M + NH)

Пример 42.Example 42.

2-(5-хлортиен-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (5-chlorothien-2-ylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)-5-хлор-тиофен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 139-141°С. 'HNMR(CDCl3,300MHz)63,23 (s, ЗН), 5,43 (s, 2Н), 7,03 (d, J=4 Hz, 1H), 7,09-7,29 (m, 5H), 7,47 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,13 (s, lH).MS(DCl-NH3)m/z474(M+H)+Hm/z492(M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2- (bromomethyl) -5-chloro-thiophene 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 139-141 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300MHz) 63.23 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.03 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.09-7.29 (m. 5H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H) .MS (DCI-NH 3 ) m / z 474 (M + H) + Hm / z 492 (M + NH 4 ) + .

Пример 43.Example 43

2-(5-метил1иен-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (5-methylthien-2-ylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)-5-метилтиофен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 172-175°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)63,22 (s, ЗН), 5,49 (s, 2Н), 7,03 (m, 1Н), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, ЗН), 7,48 (m, ЗН), 7,86 (m, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 441 (M+H)+ и m/z 458 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2- (bromomethyl) -5-methylthiophene 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 172-175 ° C. 1 HNMR (CDCl 3,300MHz) 63.22 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (m, 3H) ), 7.48 (m, 3H), 7.86 (m, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCINH3) m / z 441 (M + H) + and m / z 458 (M + NH4) + .

Пример 44.Example 44

2-(4-диетиламинофенацил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-diethylaminophenacyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-хлор-4'-диетиламиноацетофенон4-флуорбензил бромида. Т.т. 105-108°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)6 1,23 (t, >7 Hz, ЗН), 3,07 (s, ЗН), 3,44 (q, J=7 Hz, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,66 (d, J=9 Hz, 2H), 6,94 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, J=6Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,877,94 (m, 4H), 7,90 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z534 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 2-chloro-4'-diethylaminoacetophenone 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 105-108 ° C. 1 HNMR (CDCl 3 , 300MHz) δ 1.23 (t,> 7 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.44 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.61 (s , 2H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz, J = 6Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.877.94 (m, 4H), 7.90 (s, 1H). MS (DCI-NH 2) m / z 544 (M + H) + .

Пример 45.Example 45

2-(2,3,4,5,6-пентафлуоробензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(мегилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2,3,4,5,6-пентафлуорбензил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 115-116°С. 'HNMR(CDCl3,300MHz)6 3,06 (s, ЗН), 5,50 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 4, 4-fluorobenzyl bromide with 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl bromide. M.P. 115-116 ° C. 1 HNMR (CDCl 3 , 300MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9) Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H),

7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 525 (М+Н)*иш/ z542(M+NH4)+.7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 525 (M + H) + m / z 542 (M + NH 4 ) + .

Пример 46.Example 46

2-(фенацил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (phenacyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-бромацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 228230°С. ’HNMR (CDClj,300 MHz) 83,07 (s, ЗН), 5,68 (s, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (t, J=7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,04 (d, J=7 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z463 (M+H)+Hm/z480(M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with 2-bromoacetophenone 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 228230 ° C. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) 83.07 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz) , J = 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.91 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7 Hz, 2H). MS (DC1-NH 3) m / z463 (M + H ) + Hm / z480 (M + NH 4) +.

Пример 47.Example 47

2-(4-хлорфенацил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-chlorophenacyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-бромо-4'-хлорацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 186-188°С. 1HNMR(CDClJ,300MHz)83,07(s, ЗН), 5,63 (s, 2Н), 6,95 (t, J=9 Hz, 2Н), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (t, J=7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,98 (d, J=7 Hz, 2H). MS (DCl-ΝΕζ) m/z497 (M+H)+ и m/ z514(M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with 2-bromo-4'-chloroacetophenone 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 186-188 ° C. 1 HNMR (CDCl 3, 300MHz) 83.07 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz. J = 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7 Hz, 1H). 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7 Hz, 2H). MS (DCI-ΝΕζ) m / z 497 (M + H) + and m / z 514 (M + NH 4) + .

Пример 48.Example 48

2-(пропаргил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (propargyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с пропаргил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 196198°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)82,42(t, J=3Hz, 1Н),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 4-fluorobenzyl bromide with propargyl bromide. M.P. 196198 ° C. 1 HNMR (CDCl 3 , 300MHz) 82.42 (t, J = 3Hz, 1H),

3,06 (s, ЗН), 5,04 (d, J=3 Hz, 2H), 6,97 (ζ J=9 Hz, 2H),3.06 (s, 3H), 5.04 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.97 (ζ J = 9 Hz, 2H),

7.19 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 383 (M+H)+ и m/z 400 (M+NH4)+.7.19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz) , 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 383 (M + H) + and m / z 400 (M + NH 4 ) + .

Пример 49.Example 49

2-(4-цианофенацил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-cyanophenacyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-бромо-4'-цианоацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 188-189°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)83,08 (s, ЗН), 5,64 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with 2-bromo-4'-cyanoacetophenone 4-fluorobenzyl bromide. M.P. Mp 188-189 ° C. 1 HNMR (CDCl 3 , 300MHz) 83.08 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz) , J = 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,14 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH,) m/z 488 (M+H)+.7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m / z 488 (M + H) + .

Пример 50.Example 50

2-(α -метил-4-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсупфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (α-methyl-4-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с ос-метил-4-флуорбензил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 162-164°С. 'HNMR (0)0,,300MHz) δ 3,06 (s, ЗН), 6,40 (t, J=9 Hz, 2H), 6,95 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,05 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=9 Hz и 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=9 Hz и 6 Hz, 2H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+ и m/z 400(M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 4-fluorobenzyl bromide with osm-methyl-4-fluorobenzyl bromide. M.P. Mp 162-164 ° C. 1 HNMR (O) 0, 300MHz) δ 3.06 (s, 3H), 6.40 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (ζ J = 9 Hz, 2H), 7.05 (ζ J = 9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 9 Hz and 6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 9 Hz and 6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 467 (M + H) + and m / z 400 (M + NH 4 ) + .

Пример 51.Example 51

2-фенетил-4-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-phenethyl-4-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с (2-брометил)бензен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 170-171 °C. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,07 (s, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with (2-bromoethyl) benzene 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 170-171 ° C. Ή NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H),

3.20 (t, J=9 Hz, 2H), 4,28 (t, J=9 Hz, 2H), 6,98 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz и 6 Hz, 2H), 7,22-7,37 (m, 5H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z449 (M+H)+ и m/z466 (M+NH /.3.20 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (ζ J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, and 6 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH 3) m / z449 (M + H ) + and m / z466 (M + NH / .

Пример 52.Example 52

2-бензил-4-(3-хлоро-4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на примери 6-10, замествайки с З-хлоро-4-флуорбензенборна киселина 4-флуорбензенборната киселина в пример 6. Т.т. 134-136°С. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,06 (s, ЗН), 5,41 (s, 2H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,29-7,41 (m, ЗН), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51-7,56 (m,2H), 7,85 (s, 1H),7,91 (d,J=9Hz,2H).MS (DCl-NHj) m/z 469 (M+H)+ и m/z 486 (M+NHJ+.The title compound was prepared according to the method of Examples 6-10, replacing with 3-chloro-4-fluorobenzenic acid 4-fluorobenzenic acid in Example 6. M.p. 134-136 ° C. Ή NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.29-7.41 (m , 3H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9Hz, 2H) MS (DCI-NH 2) m / z 469 (M + H) + and m / z 486 (M + NH 2 +).

Пример 53.Example 53

2-бензил-4-(4-хлорфлуорфенип)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-chlorofluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на примери 6-10, с изключение на заместване с 4-хлорбензенборна киселина 4флуорбензенборната киселина в пример 6. Т.т. 157159°С. Ή NMR (0)0,,300MHz) 63,05 (s, ЗН), 5,40(s, 2Н), 7,11 (d, J=9 Hz, 2H), 7,24 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,84 (s, lH),7,88(d, J=9Hz,2H).MS(DO-NH3)m/z451 (M+H)+ и m/z 468 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Examples 6-10, except for the substitution with 4-chlorobenzenic acid 4fluorobenzenic acid in Example 6. M.p. 157159 ° C. Ή NMR (O) 0, 300MHz) 63.05 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.84 ( s, 1H), 7.88 (d, J = 9Hz, 2H) .MS (DO-NH 3 ) m / z 451 (M + H) + and m / z 468 (M + NH 4 ) + .

Пример 54.Example 54.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-хлоро-4-флуорфенил)-5-[4-(металсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава посредством N-дебензилиране на продукта, получен съгласно пример 52, съгласно метода на пример 11, и следващо алкилиране с 2-йод-1,1,1 -трифлуоретан, съгласно метода на пример 20. Т.т. 165166°С. ’HNMR(CD03,300 MHz) δ 3,07 (s, ЗН), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NHj)m/z461 (M+H)+ и m/z 478(M+NH4)+.The title compound was prepared by N-debenzylation of the product obtained according to Example 52 according to the method of Example 11, and subsequent alkylation with 2-iodo-1,1,1-trifluoroethane according to the method of Example 20. M.p. 165166 ° C. 1 H NMR (CD0 3 , 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 4.89 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.31- 7.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCINHj) m / z 461 (M + H) + and m / z 478 (M + NH 4 ) + .

Пример 55.Example 55.

2-(4-трифлуорметоксифенацил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-Trifluoromethoxyphenacyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-бром-4'-трифлуорметоксиацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 160-161°С. 'HNMR(CDC13,3OO MHz) δ 3,08 (s, ЗН), 5,65 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with 2-bromo-4'-trifluoromethoxyacetophenone 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 160-161 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 3OO MHz) δ 3.08 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H),

7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,11 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NH3) m/z 547 (M+H)+ и m/z 564 (M+NH4)+.7.20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s , 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI NH 3 ) m / z 547 (M + H) + and m / z 564 (M + NH 4 ) + .

Пример 56.Example 56.

2-(4-трифлуорметилфенацил)-4-(4-флуорфеиил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-Trifluoromethylphenacyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

2- бром-4'-трифлуорметилацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 205-206°С. 'HNMRiCDCl^OOMHz) δ 3,07 (s, ЗН), 5,66 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m/z 531 (M+H)+и m/z 548 (M+NH4)+.2- bromo-4'-trifluoromethylacetophenone 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 205-206 ° C. 1 HNMR 1 CDCl 3 O HMHz δ 3.07 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m / z 531 (M + H) + and m / z 548 (M + NH 4) +.

Пример 57.Example 57

2-[2-(бензо[Ь]тиен-3-ил)-2-оксоетил]-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- [2- (benzo [b] thien-3-yl) -2-oxoethyl] -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

3- хлорацетилбензо[Ь]-тофен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 183-184°С. lHNMR(CDCl3,300MHz)53,08(s, ЗН), 5,68 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2Н), 7,21 (dd, J=9 Hz, 63-chloroacetylbenzo [b] -thophene 4-fluorobenzyl bromide. M.P. 183-184 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300MHz) 53.08 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz) , 6

Hz, 2H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 519 (M+H)+.Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 ( s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 519 (M + H) + .

Пример 58.Example 58.

2-(2,2,2-трифлуоретал)-2-оксое1ил]-4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -2-oxoyl] -4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава посредством N-дебензилиране на продукта, получен съгласно пример 54, съгласно метода на пример 12, и следващо алкилиране с 2-йод-1,1,1 -трифлуоретан, съгласно метода на пример 20. Т.т. 5557°С. 'HNMRiCDClj.SOO MHz) δ 3,07 (s, ЗН), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 7,13 (d, J=9 Hz, 2H), 7,26 (d, J=9 Hz, 2H), 7,36 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 443 (M+H)+ и m/z 460 (M+NH4)+.The title compound was obtained by N-debenzylation of the product obtained according to Example 54 according to the method of Example 12, and subsequent alkylation with 2-iodo-1,1,1-trifluoroethane according to the method of Example 20. M.p. 5557 ° C. 1 HNMR 1 CDCl 3 SOO MHz) δ 3.07 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (d. J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m / z 443 (M + H) + and m / z 460 (M + NH 4) +.

Пример 59.Example 59

2-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

1- бромпинаколон 4-флуорбензил бромида. М. р.1- Bromopinacolone 4-fluorobenzyl bromide. M. p.

168- 170°С. 'HNMR(CDCl3,300MHz)6 1,31 (s,9H), 3,06 (s, ЗН), 5,21 (s, 2Н), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=7 Hz, 2H), 7,86 (s, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M + H)+ и m/z 460(M+NH4)+.168-170 ° C. 1 HNMR (CDCl 3 , 300MHz) δ 1.31 (s, 9H), 3.06 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H). 7.17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz) , 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 443 (M + H) + and m / z 460 (M + NH 4 ) + .

Пример 60.Example 60.

2-(3-тиенилметил]-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-thienylmethyl] -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

3-(хлорметил)тиофен 4-флуорбензил бромида. Т.т.3- (chloromethyl) thiophene 4-fluorobenzyl bromide. M.P.

169- 172°С. 'HNMR(CDC13,300ΜΗζ)δ 1,31 (s,9H), 3,22 (s, ЗН), 5,36 (s, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,51 (m, 4H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, lH).MS(DCl-NH3)m/z441 (М+Н)+и m/z458(M+NH4)+.169-172 ° C. 1 H NMR (CDCl 3 , 300ΜΗζ) δ 1.31 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.51 (m , 4H), 7.88 (m, 2H), 8.08 (s, 1H) .MS (DCI-NH 3 ) m / z 441 (M + H) + and m / z 458 (M + NH 4 ) + .

Пример 61.Example 61

2-(2-бензо[Ь]тиенилметил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-benzo [b] thienylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing c

2- (хлорметил)бензо[Ь]-тиефен 4-флуорбензил бромида. М. р. 93-96°С. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,05 (s, ЗН), 5,64 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,78 (m, 2H), 7,86 (m, ЗН). MS (DC1-NH,) m/z 491 (M+H)+ и m/z 504 (M+NHJ*.2- (chloromethyl) benzo [b] -thiophene 4-fluorobenzyl bromide. M.p. 93-96 ° C. Ή NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 3.05 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 ( m, 5H), 7.78 (m, 2H), 7.86 (m, 3H). MS (DCI-NH 3) m / z 491 (M + H) + and m / z 504 (M + NH 2).

Пример 62.Example 62

2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2,4-bis (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Смес от 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил-3(2Н)-пиридазинон (172 mg, 0,5 mmol), получен съгласно метода на пример 10, Си на прах (32 mg), безводен KjCOj (207 mg, 1,5 mmol) и 4-флуорйодбензен (0,12 ml, 1 mmol) се получава в 20 ml пиридин. Разтворът се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 14 h. След това сместа се охлажда до стайна температура и се разделя между вода и етил ацетат. Етил ацетатният слой се промива с 10 % лимонена киселина, вода, солна луга и се концентрира във вакуум. След разделяне посредством колонна хроматография (силикагел, СН^С^-диетилов етер 15:1), се получават 190mg суров продукт. След изкристализиране из СН^С^-диетилов етер се получава съединението съгласно заглавието. (добив: 175 mg, 79,9 %). Т.т. 168-169°С. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,07 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+ и m/z 456 (M+NH4)+.A mixture of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl-3 (2H) -pyridazinone (172 mg, 0.5 mmol) prepared according to the method of Example 10, Cu powder (32 mg) , anhydrous K 2 CO 2 (207 mg, 1.5 mmol) and 4-fluoroiodbenzene (0.12 ml, 1 mmol) were obtained in 20 ml of pyridine. The solution was stirred under reflux for 14 h. The mixture was then cooled to room temperature and partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 10% citric acid, water, brine and concentrated in vacuo. Separation by column chromatography (silica gel, CH2Cl2-diethyl ether 15: 1) afforded 190 mg of crude product. Crystallization from CH2C2-diethyl ether afforded the title compound. (yield: 175 mg, 79.9%). M.P. Mp 168-169 ° C. Ή NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 449 (M + H) + and m / z 456 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за CnH16F2N2O3S. 0,25 HjO: C, 62,36; H, 3,75; N, 6,32; Намерено: C, 62,23; H, 3,55; N,6,26.Calcd for C n H 16 F 2 N 2 O 3 S. 0,25 HjO: C, 62,36; H, 3.75; N, 6.32; Found: C, 62.23; H, 3.55; N, 6.26.

Пример 63.Example 63

4- (4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-6-метил-3(2Н)-пиридазинон4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -6-methyl-3 (2H) -pyridazinone

5- хидрокси-5-метил-2(5Н)-фуранонът, получен посредством описаните по-горе методи, (454 mg, 1,25 mmol), се разтваря в п-бутанол (10 ml), и му се въздейства с хидразин хидрат (0,3 ml, 6,2 mmol), и се разбърква в условия на нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на 18 h. При охлаждане се получават бели кристали (224 mg, 50 %). М. р. 290°С (dec). 1HNMR(300MHz,d6-DMSO)5 l,99(s, ЗН), 3,10 (s, ЗН), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=6 Hz, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 13,10 (br s, 1H). MS (DCl/NHj) m/z 376 (Μ+ΝΗ0+.The 5-hydroxy-5-methyl-2 (5H) -furanone obtained by the above methods (454 mg, 1.25 mmol) was dissolved in n-butanol (10 ml) and treated with hydrazine hydrate (0.3 ml, 6.2 mmol), and stirred at reflux for 18 h. On cooling, white crystals (224 mg, 50%) were obtained. M.p. 290 ° C (dec). 1 H NMR (300MHz, d 6 -DMSO) 5 l, 99 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 13.10 (br s, 1H). MS (DCI / NH3) m / z 376 (Μ + ΝΗ0 +.

Аналитично изчислено за C18H15N2FSO3 0,25 Η,Ο: C, 59,57; H, 4,30; N, 7,71; Намерено: C, 59,28; H, 4,39; N,8,39.Calcd for C 18 H 15 N 2 FSO 3 0.25 Η, Ο: C, 59.57; H, 4.30; N, 7.71; Found: C, 59.28; H, 4.39; N, 8.39.

Пример 64.Example 64.

2-(2,2,2-трифлуорфенил)-4-(4-фпуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-6-метил-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -6-methyl-3 (2H) -pyridazinone

Продуктът съгласно пример 63, (100 mg, 0,28 mmol) се разтваря в безводен DMF (3 ml), и му се въздейства с 1,1,1 -трифлуоро-2-йодетан (27,5 ml, 280 mmol) в присъствие на безводен натриев карбонат (130 mg, 1,2 mmol) при 50-60°С, в продължение на 2 h. Реакционната смес се разделя между вода и етил ацетат, като се получава желаното съединение, под формата на аморфен твърд продукт (60 mg, 48 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,10 (s, ЗН), 3,10 (s, ЗН), 4,85 (q, J=9 Hz, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (dd, J=6 Hz, J=9 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/ NH3)m/z458(M+NH4)+.The product of Example 63, (100 mg, 0.28 mmol) was dissolved in anhydrous DMF (3 ml) and treated with 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane (27.5 ml, 280 mmol) in the presence of anhydrous sodium carbonate (130 mg, 1.2 mmol) at 50-60 ° C for 2 h. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate to give the desired compound as an amorphous solid (60 mg, 48%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.85 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.90 (m, 2H). 7.10 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / z 458 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C20H16N2F4SO3: C, 54,54; Η, 3,66;N, 636; Намерено: C, 54,41; H, 3,56; Ν, 635Calcd for C 20 H 16 N 2 F 4 SO 3 : C, 54.54; Η, 3.66; N, 636; Found: C, 54.41; H, 3.56; 6, 635

Пример 65.Example 65

2-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като се присъединява 3,4-дихлорфенилборна киселина с 2-бензил 4-бром-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон(1 Het. Chem., 1996,33,1579-1582), съгласно метода на пример 6. Този продукт се конвертира в 5-хидрокси-производно, съгласно метода на пример Ί. 5-хидрокси съединението се конвертира в 5-трифлуорметилсулфонилокси-производно, съгласно метода на пример 8. Присъединяването на 4-(метилтио)борна киселина към трифлат, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 5-[4-(метилтио)фенил]-междинно съединение, което се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава крайният продукт, (добив 780 mg, 84 %). Т.т. 161-163°С. ’HNMR(300 MHz, DMSO-dJ 63,22 (s, ЗН), 5,35 (s, 2Н), 7,08 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1Н), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,47 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=3 Hz, 1H), 7,90 (d, J=3 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DCl-NH3)m/z485 (M+H)+.The title compound was prepared by coupling 3,4-dichlorophenylboronic acid with 2-benzyl 4-bromo-5-methoxy-3 (2H) -pyridazinone (1 Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582), according to The method of Example 6. This product is converted to the 5-hydroxy derivative according to the method of Example Ί. The 5-hydroxy compound was converted to the 5-trifluoromethylsulfonyloxy derivative according to the method of Example 8. The attachment of 4- (methylthio) boronic acid to the triflate according to the method of Example 9 gave 5- [4- (methylthio) phenyl Intermediate to be oxidized according to the method of Example 10 to give the final product (yield 780 mg, 84%). M.P. 161-163 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dJ 63.22 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.32-7. 44 (m, 5H), 7.47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3 Hz, 2H) ), 8.13 (s, 1H) MS (DCI-NH 3 ) m / z 485 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24HI8C112N2O3S: C, 5938; H, 3,73;N, 5,77; Намерено: C, 59,28; H, 3,92; N, 5,42.Calcd for C 24 H 18 Cl 1 12 N 2 O 3 S: C, 5938; H, 3.73; N, 5.77; Found: C, 59.28; H, 3.92; N, 5.42.

Пример 66.Example 66.

2-(2,2,2-трифлуоретил)^4-(4-п-пропилфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-n-propylphenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като се присъединява 4-(4-п-пропил)фенилборна киселина с 2-бензил-4-бром-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон(1 Het. Chem., 1996,33,1579-1582),съгласно метода на пример 6. Този продукт се конвертира в 5-хидрокси-производно, съгласно метода на пример 7. Този продукт се конвертира в 5-трифлуорметилсулфонилокси-производно, съгласно метода на пример 8. Присъединяването на4-(метилтио)фенилборна киселина към трифлата, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 5-[4-(метилтио) фенил]-междинно съединение, което се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава крайният продукт, (добив 220 mg, 70 %). Т.т. 64-66°С. Ή NMR (300 MHz, ¢00060,91 (t,J=7,5Hz,2H),2,55 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/z 451 (M+H)+.The title compound was prepared by coupling 4- (4-n-propyl) phenylboronic acid with 2-benzyl-4-bromo-5-methoxy-3 (2H) -pyridazinone (1 Het. Chem., 1996,33, 1579-1582) according to the method of Example 6. This product is converted to the 5-hydroxy derivative according to the method of Example 7. This product is converted to the 5-trifluoromethylsulfonyloxy derivative according to the method of Example 8. The addition of 4- (methylthio) ) phenylboronic acid to the triflate according to the method of Example 9 yields 5- [4- (methylthio) phenyl] -acid which is oxidized according to according to the method of Example 10 to give the final product (yield 220 mg, 70%). M.P. 64-66 ° C. Ή NMR (300 MHz, ¢ 00060.91 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7. 87 (s, 1H) MS (DCI-NH0 m / z 451 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^N^S: C,Calcd for C25 H27 N4 S: C,

58,65;H,4,69;N,631;HaMepeHo:C,58,71;H,4,72;N,630.58.65; H, 4.69; N, 631; HaMepeHo: C, 58.71; H, 4.72; N, 630.

Пример 67.Example 67.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-хлор-3-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като се присъединява З-флуоро-4-хлорфенилборна киселина с 2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)пиридазинон, съгласно метода на пример 6. Продуктът се конвертира в 5-хидрокси-производно, съгласно метода на пример 7. Това 5-хидрокси съединение се конвертира в 5-трифлуорметилсулфонилокси-производно, съгласно метода на пример 8. Присъединяването на 4-(метилтио)фенилборна киселина към трифлата, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 5-[4-(метилтио)фенил]междинно съединение, което се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава крайният продукт, (добив 170mg, 84 %). Т. т. 174-175°С. ’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared by coupling 3-fluoro-4-chlorophenylboronic acid with 2-benzyl-4-chloro-5-methoxy-3 (2H) pyridazinone according to the method of Example 6. The product was converted to 5-hydroxy- derivative according to the method of Example 7. This 5-hydroxy compound was converted to the 5-trifluoromethylsulfonyloxy derivative according to the method of Example 8. The attachment of 4- (methylthio) phenylboronic acid to the triflate according to the method of Example 9 yielded 5- [4- (methylthio) phenyl] intermediate to be oxidized according to the method of Example 10 to give the final product (yield 170mg, 84%). Mp 174-175 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.09 (s, 3H), 4.89 (q, J = 9 Hz, 2H),

6,87 (dm, J=9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,30 (t, J=9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 461 (M+H)+.6.87 (dm, J = 9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.39 (d , J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 2) m / z 461 (M + H) + .

Аналитично изчислено за CI9H13C1F4N2O3S: C, 49,52; H, 2,84;N, 6,07; Намерено: C,49,66;H, 2,70;N, 5,96.Calcd for C I9 H 13 C1F 4 N 2 O 3 S: C, 49,52; H, 2.84; N, 6.07; Found: C, 49.66; H, 2.70; N, 5.96.

Пример 68.Example 68

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (680 mg, 1,53 mmol) в трифлуороцетен анхидрид (30 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Излишният разтворител се изпарява във вакуум и на остатъка се въздейства с деоксигениран 1N разтвор на метанол-NaOH (50 ml, 4:1) при 0°С. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h и реакцията се спира с разреден разтвор на НС1, до кисела реакция. Образуваната бяла суспензия се концентрира във вакуум, за да се изпари метанолът. Към получената суспензия се прибавя THF, докато се получи бистър разтвор. През разтвора се пропуска бавно газ хлор, като температурата се поддържа на 0°С. След 10 min, разтворът се продухва с газ азот в продължение на няколко минути, за да изгони остатъчния хлор. Към разтвора се прибавя бавно разтвор на амониев хидроксид (30 %, от 5 до 10 ml), при 0°С (да се изконсумира всичкият начален сулфонил хлорид) и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 min. Разтворът се разделя между два слоя вода и етил ацетат. Органичният слой се промива най-напред с вода, след това със солна луга, суши се над MgSO„ и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматографиране със силикагел (40:60 етил ацетат/ хексан), като се получава съединението съгласно заглавието (добив 500 mg, 75 %). М. р. 193-195°С. ΉA solution of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (680 mg, 1.53 mmol) in trifluoroacetate the anhydride (30 ml) was stirred at room temperature for 1 h. The excess solvent was evaporated in vacuo and the residue was treated with deoxygenated 1N methanol-NaOH solution (50 ml, 4: 1) at 0 ° C. The solution was stirred at room temperature for 2 h and quenched with dilute HCl to an acidic reaction. The white suspension formed was concentrated in vacuo to evaporate the methanol. THF was added to the resulting suspension until a clear solution was obtained. Chlorine gas was slowly passed through the solution while maintaining the temperature at 0 ° C. After 10 min, the solution was purged with nitrogen gas for several minutes to expel residual chlorine. A solution of ammonium hydroxide (30%, 5 to 10 ml) was slowly added to the solution at 0 ° C (all initial sulfonyl chloride was consumed) and stirred at room temperature for 5 min. The solution was partitioned between two layers of water and ethyl acetate. The organic layer was washed first with water, then with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (40:60 ethyl acetate / hexane) to give the title compound (yield 500 mg, 75%). M. p. 193-195 ° C. Ή

NMR (300 MHz, CDC13) 4,82 (s, 2H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 428 (M+H)+.NMR (300 MHz, CDCl 3 ) 4.82 (s, 2H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd , J = 9 Hz, 6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 428 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C18H13F4N3O3S: C, 50,58; H, 3,06; N, 9,83; Намерено: C, 51,04; H, 3,26; N, 9,63.For C 18 H 13 F 4 N 3 O 3 S: C, 50.58; H, 3.06; N, 9.83; Found: C, 51.04; H, 3.26; N, 9.63.

Пример 69.Example 69.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-chlorophenyl) -5- [4 (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

А. 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилтиол)фенил]-3 (2Н)-пиридазинонA. 2-Benzyl-4-chloro-5- [4- (methylthiol) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 77. Продуктът се присъединява с 4-хлорфенилборна киселина, съгласно метода на пример 6. Продуктът се N-дебензилира, съгласно метода на пример 11, и се N-алкилира с 2-йод-1,1,1-трифлуоретан, съгласно метода на пример 20, като се получава sulfice съединение.The title compound was prepared according to the method of Example 77. The product was combined with 4-chlorophenylboronic acid according to the method of Example 6. The product was N-debenzylated according to the method of Example 11 and N-alkylated with 2-iodo-1. 1,1-Trifluoroethane according to the method of Example 20 to give the sulfice compound.

69В. 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон69B. 2-Benzyl-4-chloro-5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Сулфидът се оксидира до съответния сулфоксид с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава съответният метилсулфоксид, който се конвертира до сулфонамидния краен продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 540mg, 70%). Т.т. 154-156°С. 1HNMR(300MHz,CDCl3) δ 4,86 (s, 2Н), 4,87 (q, J=9 Hz, 2H), 7,14 (d, J=9 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/z 444 (M+H)+.The sulfide was oxidized to the corresponding sulfoxide with one equivalent of methachloroperoxybenzoic acid to give the corresponding methyl sulfoxide, which was converted to the sulfonamide end product according to the method of Example 68 (yield 540mg, 70%). M.P. Mp 154-156 ° C. 1 HNMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 4.86 (s, 2H), 4.87 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.29 ( d, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H). MS (DCI-NH0 m / z 444 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C)gH13ClF3N3O3S: C, 48,71;H,2,95;N,9,46;HaMepeHo:C,49,05;H,3,01;N,9,15.Calcd for C) g H 13 ClF 3 N 3 O 3 S: C, 48,71; H, 2,95; N, 9,46; HaMepeHo: C, 49,05; H, 3,01; N, 9.15.

Пример 70.Example 70.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propoxy) -5- [4 (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Междинният метил сулфид, получен съгласно пример 83, се оксидира с един еквивалент метахлорпероксибензоена киселина, като се получава метилсулфоксидът, който се конвертира до сулфонамидния краен продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 396 mg, 60 %). М.р. 158-160°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1,21 (d, J=6 Hz, 6H), 4,83 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,46 (p, J=6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z392(M+H)+.The methyl sulphide intermediate obtained according to Example 83 was oxidized with one equivalent of metachloroperoxybenzoic acid to give methyl sulphoxide which was converted to the sulfonamide end product according to the method of Example 68 (yield 396 mg, 60%). M.Sc. Mp 158-160 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.21 (d, J = 6 Hz, 6H), 4.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 5 , 46 (p, J = 6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 392 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C15H]6IF3N3O4S: C, 46,03; H,4,12;N, 10,73;Намерено:С,46,08;Н,4,22;Н 10,52.Calcd for C 15 H] 6 IF 3 N 3 O 4 S: C, 46,03; H, 4.12; N, 10.73; Found: C, 46.08; H, 4.22; H, 10.52.

Пример 71.Example 71

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-флуорфенокси)5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-fluorophenoxy) 5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Междинният метил сулфид, получен съгласно пример 76, се оксидира с един еквивалент метахлорпероксибензоена киселина, като се получаваThe methyl sulphide intermediate prepared according to Example 76 was oxidized with one equivalent of metachloroperoxybenzoic acid to give

646Ί5 метилсулфоксидът, който се конвертира до сулфонамидния краен продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 180 mg, 37 %). Т.т. 150-152°С. ’HNMR (300 MHz, CDCLj) δ 4,71 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H),646-5 methylsulphoxide, which was converted to the sulfonamide end product according to the method of Example 68 (yield 180 mg, 37%). M.P. 150-152 ° C. 'HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H),

6,88 (dd, J=9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,00 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NH3)m/z444(M+H)+.6.88 (dd, J = 9 Hz, 4.5 Hz, 2H), 7.00 (ζ J = 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 ( s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI NH 3 ) m / z 444 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C18H13F4N3O4S: C, 48,76; H, 2,95; N, 9,47; Намерено: C, 48,49; H, 2,8; N, 8,95.For C 18 H 13 F 4 N 3 O 4 S: C, 48.76; H, 2.95; N, 9.47; Found: C, 48.49; H, 2.8; N, 8.95.

Пример 72.Example 72

2,-4-бис(4-флуорфенил)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2, -4-bis (4-fluorophenyl) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

72A-1.2-флуортиоанизол72A-1,2-fluorothioanisole

На деоксигенирания разтвор на 2-флуортиофенол (10 g, 78 mmol) в безводен THF (10 ml) се въздейства с йодметан (4,9 ml, 78 mol) и калиев карбонат (10,8 g, 78 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Проба от тънкослойна хроматография (100 % хексан) показва, че реакцията не е отишла до край, така че се прибавя допълнителен еквивалент от основа и йодметан, и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакцията се подкислява с 10 % водна лимонена киселина и се екстрахира с хексан (2 X125 ml). Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава желаното съединение, под формата на бледожьлто масло (добив: 6,68 g; 60 %).The deoxygenated solution of 2-fluorothiophenol (10 g, 78 mmol) in anhydrous THF (10 ml) was treated with iodomethane (4.9 ml, 78 mol) and potassium carbonate (10.8 g, 78 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Thin layer chromatography (100% hexane) sample indicated that the reaction was not complete, so an additional equivalent of base and iodomethane was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was acidified with 10% aqueous citric acid and extracted with hexane (2 X125 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired compound as a pale yellow oil (yield: 6.68 g; 60%).

72А-2.2-флуортиоанизол72A-2.2-fluorothioanisole

Алтернативен метод за получаване на 2-флуортиоанизол започва с разтвор на 1,2-дифлуорбензен (0,79 ml, 8 mmol) в безводен DMF (50 ml), на който се въздейства с натриев тиометоксид (0,59 g, 8 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h, и се разделя между хексан и вода. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава желаното съединение, (1,1 g, 100 %), с леки примеси от 1,2-бис-(метилтио)бензен, нисши Rr продукти, които се отстраняват посредством хроматография със 100 %хексан (0,9 g, 80 %). 'HNMR (300 MHz, CDClj) 2,46 (s, ЗН), 6,98-7,19 (m, ЗН), 2,26 (dt, J=9 Hz, 3 Ηζ,ΙΗ).An alternative method for the preparation of 2-fluorothioanisole was started with a solution of 1,2-difluorobenzene (0.79 ml, 8 mmol) in anhydrous DMF (50 ml), which was treated with sodium thiomethoxide (0.59 g, 8 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 h, and partitioned between hexane and water. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired compound (1.1 g, 100%), with light impurities of 1,2-bis- (methylthio) benzene, lower R r products, which were removed by chromatography with 100 % hexane (0.9 g, 80%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) 2.46 (s, 3H), 6.98-7.19 (m, 3H), 2.26 (dt, J = 9 Hz, 3 Ηζ, ΙΗ).

72B. 4-бром-2-флуортиоанизол72B. 4-bromo-2-fluorothioanisole

Разтвор на 2-флуортиоанизол (1,42 g, 10 mmol) и желязо на прах (0,03 g, 0,5 mmol) в дихлорметан (20 ml) се изстудява и му се прибавя на капки бром (0,5 ml, 10 mmol). След като приключи действието на брома, реакцията се изпитва за TLC (100% хексан).A solution of 2-fluorothioanisole (1.42 g, 10 mmol) and powdered iron (0.03 g, 0.5 mmol) in dichloromethane (20 ml) was cooled and bromine (0.5 ml, added). 10 mmol). After the bromine is complete, the reaction is tested for TLC (100% hexane).

Установява се наличието на нови, по-висши Rf продукти, но реакцията не е отишла до край, затова се прибавя допълнителен еквивалент бром, заедно с каталитично количество алуминиев хлорид. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя воден натриев сулфит, и органичният слой се изолира, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се филтрира през пълнеж от силикагел, за да се обезцвети, и след това се концентрира при понижено налягане, като се получава продуктът, под формата на бистро, безцветно масло (добив: 1,3 g, 60 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, ЗН), 7,31 (t, J=9 Hz, 1 Hz, IH), 7,43 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, IH), 7,54 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, IH).The presence of new, higher R f products was detected, but the reaction was not complete, so an additional bromine equivalent was added along with a catalytic amount of aluminum chloride. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Aqueous sodium sulfite was added to the reaction mixture, and the organic layer was isolated, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was filtered through a silica gel pad to decolourise and then concentrated under reduced pressure to give the product as a clear, colorless oil (yield: 1.3 g, 60%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (s, 3H), 7.31 (t, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H).

72C. 3-флуоро-4-(метилтио)бензенборна киселина72C. 3-Fluoro-4- (methylthio) benzoic acid

Разтвор на4-бром-2-флуортиоанизол (0,5 g, 22,6 mmol) в безводен THF (20 ml) се охлажда до 78°С в азотна атмосфера. На реакционната смес се въздейства с 1,6 М n-бутиллитий в хексан (1,7 ml, 27,1 mmol) и сместа се загрява до -40°С, като се поддържа при тази температура в продължение на 0,5 h. След това реакционната смес се охлажда до 78°С и се прибавят три еквивалента триизопропил борат (1,56 ml, 67,8 mmol). Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 1,5 h. Тогава се прибавя 10 % водна КОН (200 ml, 360 mmol) и сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. След това реакционната смес се излива в смес от лед/ концентрирана НС1 при бъркане, като се получава бяла утайка. Този твърд продукт се суши във вакуумна сушилня (65°С, 29 в Hg) в продължение на една нощ, като се получава съединението съгласно заглавието (добив: 0,22 g, 52,4 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, ЗН), 7,31 (t, J=9 Hz, IH), 7,49 (dd, J=12Hz, 1,5Hz, IH), 7,54 (dd, J=9 Hz, 1,5Hz, IH).A solution of 4-bromo-2-fluorothioanisole (0.5 g, 22.6 mmol) in anhydrous THF (20 ml) was cooled to 78 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was treated with 1.6 M n-butyllithium in hexane (1.7 ml, 27.1 mmol) and the mixture heated to -40 ° C, maintained at this temperature for 0.5 h. The reaction mixture was then cooled to 78 ° C and three equivalents of triisopropyl borate (1.56 ml, 67.8 mmol) were added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 1.5 h. Then 10% aqueous KOH (200 ml, 360 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then poured into ice / concentrated HCl with stirring to give a white precipitate. This solid was dried in a vacuum oven (65 ° C, 29 in Hg) overnight to give the title compound (yield: 0.22 g, 52.4%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.48 (s, 3H), 7.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12Hz, 1.5Hz, 1H ), 7.54 (dd, J = 9 Hz, 1.5Hz, 1H).

72D. 2,4-бис-(4-флуорфенил)-5-[3-флуоро-4(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон72D. 2,4-bis- (4-fluorophenyl) -5- [3-fluoro-4 (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон (J. Het. Chem., 1996,33,1579-1582), се конвертира в 5-хидрокси-аналога, съгласно метода на пример 7, и след това в 5-трифлуорметилсулфонилокси-аналога, следвайки метода на пример 8. Следващото присъединяване към 3-флуор-4-(метилтио)-фенилборна киселина, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 2-бензил-4-хлор-5-[3-флуор-4(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Това междинно съединение се присъединява на 4-позиция с2-Benzyl-4-chloro-5-methoxy-3 (2H) -pyridazinone (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) was converted to the 5-hydroxy analogue according to the method of Example 7, and then in the 5-trifluoromethylsulfonyloxy analogue following the method of Example 8. Subsequent addition to 3-fluoro-4- (methylthio) -phenylboronic acid according to the method of Example 9 yields 2-benzyl-4-chloro- 5- [3-fluoro-4 (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. This intermediate is attached at the 4-position with

4-флуорфенилборна киселина, следвайки метода на пример 6. Този продукт се N-дебензилира, съгласно метода на пример 11, и се N-арилира с 4-флуорйодбензен, съгласно метода на пример 62. Полученият сулфид се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метилсулфоксидът, който се конвертира в крайния сулфонамиден продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 500 mg, 75 %). М. р. 222-224°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,06 (s, 2H), 7,01 (t, J=9 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9 Hz, 2H), 7,10 (d, J=9 Hz, 2H), 7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,88 (t, J=9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 458 (M+H)+.4-fluorophenylboronic acid following the method of Example 6. This product was N-debenzylated according to the method of Example 11 and N-arylated with 4-fluoro-benzene according to the method of Example 62. The resulting sulfide was oxidized with one equivalent of methachloperoxybenzoene acid to give methyl sulfoxide, which is converted to the final sulfonamide product according to the method of Example 68 (yield 500 mg, 75%). M. p. 222-224 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.06 (s, 2H), 7.01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 458 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C22H)4F3N3O3S: C, 57,76; H, 3,08; N, 9,18; Намерено: C, 57,5; H, 3,15; N, 8,8.Calcd for C 22 H 13 F 4 N 3 O 3 S: C, 57.76; H, 3.08; N, 9.18; Found: C, 57.5; H, 3.15; N, 8.8.

Пример 73.Example 73

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуор-4хлорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-fluoro-4-chlorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Метил сулфидното междинно съединение, получено съгласно пример 67, се оксидира с един еквивалент метахлорпероксибензоена киселина, съгласно пример 68, като се получава метил сулфоксидът. Метил сулфоксидът се конвертира в крайния сулфонамиден продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 1,5 g, 63 %). М. р. 180-183°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 5,09 (q, J=9 Hz, 2H), 7,01 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,55 (t, J=9 Hz, 2H), 7,71 (t, J=9 Hz, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,37 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+.The methyl sulfide intermediate prepared according to example 67 was oxidized with one equivalent of metachloroperoxybenzoic acid according to example 68 to give methyl sulfoxide. Methyl sulfoxide was converted to the final sulfonamide product according to the method of Example 68 (yield 1.5 g, 63%). M.p. 180-183 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (s, 2H), 8.37 (s, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 480 (M + H) + .

Аналитично изчислено за С,^ ^IFjNjOjS: С, 45,05; Η, 2,31; Ν, 8,75; Намерено: С, 46,19; Η, 3,02; Ν, 7,43.Calcd for C19H25FN5O5S: C, 45.05; Η, 2.31; Ν, 8.75; Found: C, 46.19; 3,0, 3.02; Ν, 7.43.

Пример 74.Example 74.

2-бензил-4-(2-пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (2-propoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582), се конвертира в 5-хидрокси-аналога, съгласно метода на пример 7, и след това в 5-трифлуорметилсулфонилокси-аналога, следвайки метода на пример 8. Следващото присъединяване към 4-(метилтио)фенилборна киселина, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 2-бензил-4-хлор-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. На това 4-хлоро-междинно съединение се въздейства с 2-пропанол (120 ml, 0,030 261 mmol) и калиев t-бутоксид (110 mg, 0,98 mmol) в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 45 min, като се получава 2-бензил-4-(2-пропокси)-5[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Този метил сулфид се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието (добив 180 mg, 80 %). Т.т. 109-111°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,18 (d, J=6 Hz, 6H), 3,12 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 5,49 (h, J=6 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,47 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 399 (M+H)+.2-Benzyl-4-chloro-5-methoxy-3 (2H) -pyridazinone (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) was converted to the 5-hydroxy analogue according to the method of Example 7. and then in the 5-trifluoromethylsulfonyloxy analogue following the method of Example 8. Subsequent addition to 4- (methylthio) phenylboronic acid according to the method of Example 9 yields 2-benzyl-4-chloro-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. This 4-chloro intermediate was treated with 2-propanol (120 ml, 0.030 261 mmol) and potassium t-butoxide (110 mg, 0.98 mmol) under reflux for 45 min, as 2-benzyl-4- (2-propoxy) -5 [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone is obtained. This methyl sulfide was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield 180 mg, 80%). M.P. 109-111 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.18 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.12 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.49 (h, J = 6 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.79 ( s, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 399 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^N^S: C, 63,29; H, 5,56; N, 7,03; Намерено: C, 63,17; H, 5,57; N, 6,95.Calcd for C 24 H 25 N 4 S: C, 63.29; H, 5.56; N, 7.03; Found: C, 63.17; H, 5.57; N, 6.95.

Пример 75.Example 75

2-бензил-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 74, замествайки с 4-флуорфенол на мястото на 2пропанол (добив 180 mg, 99 %). Т.т. 188190°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 5,26 (s, 2H), 6,86 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 74, replacing 4-fluorophenol in place of 2-propanol (yield 180 mg, 99%). M.P. 188190 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.12 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H),

6,99 (t, J=9 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,02 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+.6.99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz) , 2H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 451 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24H19FN2O4S: C, 63,98; H, 4,25; N, 5,21; Намерено: C, 63,74; H, 4,2; N, 6,12.For C 24 H 19 FN 2 O 4 S: C, 63.98; H, 4.25; N, 5.21; Found: C, 63.74; H, 4.2; N, 6.12.

Пример 76.Example 76

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 75, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлоро-The title compound was prepared according to the method of Example 75, substituted with 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-chloro-

5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив 180 mg, 63 %). Т.т. 161-164°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 4,81 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+.5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 2-benzyl-4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (yield 180 mg, 63%). M.P. 161-164 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.09 (s, 3H), 4.81 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 9 Hz, 4.5 Hz, 2H) ), 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz. 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 443 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H14F4N2O4S:Calculated for C 19 H 14 F 4 N 2 O 4 S:

C, 51,58; H, 3,18; N, 6,33; Намерено: C, 51,8;C, 51.58; H, 3.18; N, 6.33; Found: C, 51.8;

H, 3,3; N, 6,22.H, 3.3; N, 6.22.

Пример 77.Example 77

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-хлорфенил)-5- [4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон 2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)пиридазинон (J. Het. Chem., 1996, 33, 15791582) се конвертира в 5-хидрокси-аналога съгласно метода на пример 7, и след това в 5трифлуорметил-сулфонилокси-аналога, следвайки метода на пример 8. Следващото присъединяване към 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 9 води до получаването на 2-бензил-4-хлор-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Това междинно съединение се присъединява с 4-хлорфенилборна киселина съгласно метода на пример 6. Този продукт се N-дебензилира съгласно метода на пример 11 и се N-алкилира с2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone 2-benzyl-4-chloro-5-methoxy- 3 (2H) pyridazinone (J. Het. Chem., 1996, 33, 15791582) was converted to the 5-hydroxy analogue according to the method of Example 7, and then to the 5-trifluoromethyl-sulfonyloxy analogue following the method of Example 8. The following addition to 4- (methylthio) phenylboronic acid according to the method of Example 9 yields 2-benzyl-4-chloro-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. This intermediate is combined with 4-chlorophenylboronic acid according to the method of Example 6. This product is N-debenzylated according to the method of Example 11 and is N-alkylated with

2-йод-1,1,1 -трифлуоретан съгласно метода на пример 20. Полученият сулфид се оксидира до съответния сулфоксид с един еквивалент метахлорпероксибензоена киселина съгласно метода на пример 5, като се получава съединението съгласно заглавието (добив 130 mg, 70 %). Т.т. 154-155°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,74 (s, ЗН), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H),2-Iodine-1,1,1-trifluoroethane according to the method of Example 20. The resulting sulfide was oxidized to the corresponding sulfoxide with one equivalent of metachloroperoxybenzoic acid according to the method of Example 5 to give the title compound (yield 130 mg, 70%). M.P. Mp 154-155 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.74 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H),

7,14 (d, J=9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H),7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,61 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H)+.7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 427 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H14C1F3N2O2S: C, 53,46; H, 3,3; N, 6,56; Намерено: C, 53,58; H, 3,34; N, 6,42.For C 19 H 14 ClF 3 N 2 O 2 S: C, 53.46; H, 3.3; N, 6.56; Found: C, 53.58; H, 3.34; N, 6.42.

Пример 78.Example 78

2-бензил-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като се оксидира 2-бензил-4-хлор5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, (получен като междинно съединение съгласно пример 77) съгласно метода на пример 10 (добив 180 mg, 83 %). Т.т. 166-167°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 5,41 (s, 2Н),The title compound was prepared by oxidizing 2-benzyl-4-chloro 5- (4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (prepared as an intermediate according to Example 77) according to the method of Example 10 (yield 180 mg, 83%). M.P. Mp 166-167 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.12 (s, 3H), 5.41 (s, 2H),

7,37 (m, ЗН), 7,53 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H),7.37 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H),

7,68 (d, J=9 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 375 (M+H)+.7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 375 (M + H) + .

Аналитично изчислено за ClgH15ClN2O3S: C, 57,67; H, 4,03; N, 7,47; Намерено: C, 57,43; H, 4,06; N, 7,35.Calcd for C lg H 15 ClN 2 O 3 S: C, 57,67; H, 4.03; N, 7.47; Found: C, 57.43; H, 4.06; N, 7.35.

Пример 79.Example 79

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4-бром-5-метокси-3(2Н)-пи- ридазинон (J. Het. Chem., 1996,33, 1579-1582), се конвертира в 5-хидрокси-аналога съгласно метода на пример 7, и след това в 5-(трифлуорметил)сулфонилокси-аналога, следвайки ме5 тода на пример 8. Следващото присъединяване към 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 9 води до получаването на 2-бензил-4-бром-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Това междинно съе10 динение се присъединява с 4-метилфенилборна киселина съгласно метода на пример 6. Този продукт се N-дебензилира съгласно метода на пример 11 и се N-алкилира с 2-йод-1,1,1трифлуоретан съгласно метода на пример 20. 15 Полученият сулфид се оксидира до съединението съгласно заглавието съгласно метода на пример 10. (добив 210 mg, 98 %). Т.т. 154156°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,33 (s, ЗН), 3,07 (s, ЗН), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H), 7,08 (s, 20 4H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 423 (M+H)+.2-Benzyl-4-bromo-5-methoxy-3 (2H) -pyridazinone (J. Het. Chem., 1996,33, 1579-1582) was converted to the 5-hydroxy analogue according to the method of Example 7 , and then in the 5- (trifluoromethyl) sulfonyloxy analogue following the method of Example 8. Subsequent addition to 4- (methylthio) phenylboronic acid according to the method of Example 9 yields 2-benzyl-4-bromo-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. This intermediate was combined with 4-methylphenylboronic acid according to the method of Example 6. This product was N-debenzylated according to the method of Example 11 and N-alkylated with 2-iodo-1,1,1-trifluoroethane according to the method of Example 20. 15 The resulting sulfide was oxidized to the title compound according to the method of Example 10. (yield 210 mg, 98%). M.P. Mp 154156 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.33 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.89 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (s, 20 4H) , 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 423 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C20H|7F3N2O3S; C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63; Намерено: C, 56,59;Calcd for C 20 H 7 F 3 N 2 O 3 S; C, 56.86; H, 4.05; N, 6.63; Found: C, 56.59;

H, 4,11;N, 6,53.H, 4.11; N, 6.53.

Пример 80.Example 80

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-хлор-3флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-chloro-3fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)-пири30 дазинон (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582), се конвертира в 5-хидрокси-аналога съгласно метода на пример 7, и след това в 5-(трифлуорметил)сулфонилокси-аналога съгласно метода на пример 8. Следващото присъединява35 не към 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 9 води до получаването на 2-бензил-4-хлор-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Това междинно съединение се присъединява с 4-хлор-З-флуорфе40 нилборна киселина съгласно метода на пример2-Benzyl-4-chloro-5-methoxy-3 (2H) -pyridine dasinone (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) was converted to the 5-hydroxy analogue according to the method of Example 7. and then in the 5- (trifluoromethyl) sulfonyloxy analogue according to the method of Example 8. The following was added 35 to 4- (methylthio) phenylboronic acid according to the method of Example 9 to give 2-benzyl-4-chloro-5- [4 - (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. This intermediate is combined with 4-chloro-3-fluorophenyl nitric acid according to the method of the example

6. Този продукт се N-дебензилира съгласно метода на пример 11 и се N-алкилира с 2-йод-6. This product is N-debenzylated according to the method of Example 11 and is N-alkylated with 2-iodo-

I, 1,1 -трилуоретан съгласно метода на примерI, 1,1-trifluoroethane according to the method of example

20. Полученият сулфид се оксидира до съот- ветния сулфоксид с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метилсулфоксидът, който се конвертира до крайния сулфонамиден продукт съгласно метода на пример 68 (добив 500 mg, 75 %). Т.т. 50 214-215°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,82 (s, 2Η), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,09 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H),20. The resulting sulfide was oxidized to the corresponding sulfoxide with one equivalent of methachloperoxybenzoic acid to give methyl sulfoxide, which was converted to the final sulfonamide product according to the method of Example 68 (yield 500 mg, 75%). M.P. 50 214-215 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.82 (s, 2Η), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9) Hz, 3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M+H)+.7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 462 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C18H12F4C1N3O3S: C, 46,81; H, 2,61; N, 9,09; Намерено: C, 46,79; H, 2,59; N, 8,86.Calcd for C 18 H 12 F 4 C1N 3 O 3 S: C, 46,81; H, 2.61; N, 9.09; Found: C, 46.79; H, 2.59; N, 8.86.

Пример 81.Example 81

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3,4-dichlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Продуктът, описан в пример 65, се Nдебензилира съгласно метода на пример 11. Междинното съединение се N-алкилира съгласно метода на пример 20, замествайки с 2йод-1,1,1-трилуоретан, вместо с 4-флуорбензил бромид, като се получава съединението съгласно заглавието (добив 165 mg, 55 %). Т.т. 214-215°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H),The product described in Example 65 was N -benzylated according to the method of Example 11. The intermediate was N-alkylated according to the method of Example 20, replacing with 2-iodo-1,1,1-trifluoroethane instead of 4-fluorobenzyl bromide to give the compound by title (yield 165 mg, 55%). M.P. Mp 214-215 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.09 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7 , 37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H),

7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 477 (M+H)+.7.95 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 477 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H13F3C12N2O3S: C, 47,81; H,2,74; N, 5,86; Намерено: C, 47,94; H, 2,87; N, 5,83.Calcd for C 19 H 13 F 3 C 2 N 2 O 3 S: C, 47.81; H, 2.74; N, 5.86; Found: C, 47.94; H, 2.87; N, 5.83.

Пример 82.Example 82

2-бензил-4-(2-пропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (2-propylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон (2 g, 6 mmol) взаимодейства c 2-аминопропан (2 ml, 23,5 mmol) и калиев t-бутоксид (910 mg, 6,6 mmol) в толуен в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 18 h, като след колонна хроматография (силикагел, 92:8 хексан/етил ацетат) се получава 4(2-пропиламино)-производното. Междинното съединение се свързва на 5-позиция с 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 6. Метил сулфидът се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието (добив 120 mg, 48 %). Т.т. 146-147°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,92 (d, J=6 Hz, 6H), 3,11 (m, 1H),2-Benzyl-4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone (2 g, 6 mmol) was reacted with 2-aminopropane (2 ml, 23.5 mmol) and potassium t-butoxide (910 mg, 6.6 mmol) ) in toluene under reflux for 18 h, yielding the 4 (2-propylamino) derivative after column chromatography (silica gel, 92: 8 hexane / ethyl acetate). The intermediate was coupled at the 5-position with 4- (methylthio) phenylboronic acid according to the method of Example 6. Methyl sulfide was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield 120 mg, 48%). M.P. 146-147 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.11 (m, 1H),

3,13 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,56 (d, J=9 Hz, 2H), 8,00 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 399 (M+H)+.3.13 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (s , 1H), 7.48 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 399 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C2]H23N3O3S: C, 63,45; H, 5,83; N, 10,57; Намерено: C, 63,31; H, 5,87; N, 10,44.Calcd for C 2] H 23 N 3 O 3 S: C, 63,45; H, 5.83; N, 10.57; Found: C, 63.31; H, 5.87; N, 10.44.

Пример 83.Example 83

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

83A, 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4,5-дибромо-3 (2Н)-пиридазинон83A, 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone

Получава се разтвор от мукобромна киселина (10 g, 38,8 mmol) и трифлуоретил хидразин (70 % във вода, 4,88 ml, 38,8 mmol) в 100 ml метанол, и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 3 h. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се разделя между етил ацетат и вода. Етил ацетатният слой се суши над MgSO4, филтрира се, пропуска се през колона с пълнене от силикагел и се концентрира във вакуум. Продуктът се получава под формата на жълтеникав твърд продукт (добив 8,8 g, 68 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,78 (q, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 337 (M+H)+.A solution of mucobromic acid (10 g, 38.8 mmol) and trifluoroethyl hydrazine (70% in water, 4.88 ml, 38.8 mmol) in 100 ml of methanol was obtained and refluxed for 24 hours. 3 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was dried over MgSO 4 , filtered, passed through a silica gel filling column and concentrated in vacuo. The product was obtained as a yellowish solid (yield 8.8 g, 68%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4.78 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 337 (M + H) + .

83B. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-бромо-3(2Н)-пиридазинон83B. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propoxy) -5-bromo-3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4,5дибромо-3(2Н)-пиридазинон (2 g, 6 mmol), изопропилов алкохол (3 ml) и натриев хидрид (60 % диспергиран в масло, 290 mg, 7,2 mmol) в толуен (40 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h. Реакционната смес се разделя между етил ацетат и вода. Етил ацетатният слой се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография (95:5 хексан/ етил ацетат), като се получава продуктът под формата на зеленикаво масло, (добив 1,22 g, 65 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,46 (d, J=7,5 Hz, 6H), 5,48 (h, J=6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 316 (M+H)+.A solution of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone (2 g, 6 mmol), isopropyl alcohol (3 ml) and sodium hydride (60% dispersed in oil, 290 mg , 7.2 mmol) in toluene (40 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was filtered off and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography (95: 5 hexane / ethyl acetate) to give the product as a greenish oil (yield 1.22 g, 65%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 5.48 (h, J = 6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 316 (M + H) + .

83C. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон83C. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propoxy) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2пропокси)-5-бромо-3(2Н)-пиридазинон (1,2 g,A solution of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-propoxy) -5-bromo-3 (2H) -pyridazinone (1.2 g,

3,8 mmol), 4-(метилтио)фенилборна киселина (704 mg, 4,19 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (220 mg, 5% mmol) и цезиев карбонат (2,72 g, 8,3 mmol) в 20 ml етилен гликол диметилов етер, се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Етил ацетатният слой се промива с вода, солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография със силикагел (94:6 хексан/ етил ацетат). Продуктът се получава под формата на зеленикаво масло, (добив 1,1 g, 81 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,19 (d, J=7,5 Hz,3.8 mmol), 4- (methylthio) phenylboronic acid (704 mg, 4.19 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (220 mg, 5% mmol) and cesium carbonate (2.72 g, 8, 3 mmol) in 20 ml of ethylene glycol dimethyl ether is refluxed for 5 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was washed with water, brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (94: 6 hexane / ethyl acetate). The product was obtained as a greenish oil (yield 1.1 g, 81%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.19 (d, J = 7.5 Hz,

6Н), 2,55 (s, ЗН), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,28 (h, J=6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 359 (M+H)+.6H), 2.55 (s, 3H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.28 (h, J = 6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz , 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H). MS (DCI-NHJ m / z 359 (M + H) + .

83D. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон83D. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив 220 mg, 100 %). Т.т. 152-153°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,2 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-propoxy) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone , in place of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (yield 220 mg, 100%). M.P. Mp 152-153 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.2 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.13 (s, 3H),

4,81 (q, J=9 Hz, 2H), 5,49 (p, J=6Hz, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 391 (M+H)+.4.81 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.49 (p, J = 6Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H). 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 391 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C]6H17F3N2O4S: C, 49,22; H, 4,38; N, 7,17; Намерено: C, 49,34; H, 4,25; N, 7,01.Calcd for C] 6 H 17 F 3 N 2 O 4 S: C, 49,22; H, 4.38; N, 7.17; Found: C, 49.34; H, 4.25; N, 7.01.

Пример 84.Example 84

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклохексилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-cyclohexyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83, замествайки с циклохексан, вместо с 2-пропанол (добив 250 mg, 52 %). Т.т. 129-130°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,1-1,6 (m, 8Η), 1,84 (m, 2Н), 3,12 (s, ЗН), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H), 5,21 (h, J=4,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 431 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 83, substituted with cyclohexane instead of 2-propanol (yield 250 mg, 52%). M.P. 129-130 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.1-1.6 (m, 8Η), 1.84 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 4.83 (q, J = 9 Hz) , 2H), 5.21 (h, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 431 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H2|F3N2O4S: C, 53,01; H, 4,91; N, 6,50; Намерено: C, 52,96;Calculated for C 19 H 2 F 3 N 2 O 4 S: C, 53.01; H, 4.91; N, 6.50; Found: C, 52.96;

H, 4,84; N, 6,45.H, 4.84; N, 6.45.

Пример 85.Example 85

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопентилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-cyclopentyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83, замествайки с циклопентанол вместо с 2-пропанол (добив 250 mg, 52 %). Т.т. 148-150°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) 6 1,35-1,55 (m, 4H), 1,68-The title compound was prepared according to the method of Example 83, substituted with cyclopentanol instead of 2-propanol (yield 250 mg, 52%). M.P. Mp 148-150 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.35-1.55 (m, 4H), 1.68-

I, 75 (m, 4H), 3,12 (s, ЗН), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H),I, 75 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H),

5,89 (h, J=4,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H) 7,83 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1NHJ m/z 417 (M+H)+.5.89 (h, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H) 7.83 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H) ). MS (DCI / NH3 m / z 417 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C|gH19F3N2O4S: C, 51,91; Η, 4,59; Ν, 6,72; Намерено: С, 52,04;Calcd for C | g H 19 F 3 N 2 O 4 S: C, 51,91; Η, 4.59; Ν, 6.72; Found: C, 52.04;

Н, 4,50; Ν, 6,65.H, 4.50; Ν, 6.65.

Пример 86.Example 86

-(2,2,2 -трифлуоретил)-4-(2-пропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

86А. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропиламино)-5-бром-3(2Н)-пиридазинон86A. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propylamino) -5-bromo-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83В, замествайки с 2-пропиламин, вместо с 2-пропанол (добив 70 %). MS (DC1-NH3) m/z 315 (Μ + Η)+.The title compound was prepared according to the method of Example 83B, substituted with 2-propylamine instead of 2-propanol (70% yield). MS (DC1-NH 3) m / z 315 (Μ + Η) +.

86Β. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропиламино)-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон86Β. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propylamino) -5- [4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83С, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(2-пропиламино)-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-изопропокси-5бром-3(2Н)-пиридазинон (добив 80 %). MS (DC1-NHJ m/z 358 (М+Н)+.The title compound was prepared according to the method of Example 83C, replacing with 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-propylamino) -5-bromo-3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (2 , 2,2-Trifluoroethyl) -4-isopropoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone (80% yield). MS (DCI-NHJ m / z 358 (M + H) + .

86С. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон86C. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(2-пропиламино)-5 -[4-(метилтио)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон, вместо с 4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив 180 mg, 83 %). Т.т. 173-174°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J=6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,81 (q, J=9 Hz, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 340 (M + H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 10, substituted with 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-propylamino) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone , instead of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (yield 180 mg, 83%). M.P. 173-174 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.13 (s, 3H), 4.81 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.97 ( s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 340 (M + H) + .

Аналитично изчислено за Cl6HlgF3N3O4S: C, 49,35; H, 4,65; N, 10,79; Намерено: C, 49,29; H, 4,52; N, 10,65.Calcd for C l6 H lg F 3 N 3 O 4 S: C, 49,35; H, 4.65; N, 10.79; Found: C, 49.29; H, 4.52; N, 10.65.

Пример 87.Example 87

2-бензил-4-(4-морфолино)-5-[4-(метилсулфонил )фенил] -3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (4-morpholino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинон, получен, следвайки метода съгласно пример 2, взаимодейства с морфолин, следвайки метода съгласно пример 86, като се получава 4-молфолино-производното. Междинното морфолино съединение се свързва на 5-позиция с 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 6. Полученият метил сулфид се оксидира до съединението съгласно заглавието съгласно метода на пример (добив 150 mg, 69 %). Т.т. 158-160°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06 (t, J=4,5 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,69 (t, J=4,5 Hz, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 426 (M+H)+.The 2-benzyl-4,5-dichloro-3 (2H) -pyridazinone obtained following the method of Example 2 was reacted with morpholine following the method of Example 86 to give the 4-morpholino derivative. The intermediate morpholine compound was linked at the 5-position with 4- (methylthio) phenylboronic acid according to the method of Example 6. The methyl sulfide obtained was oxidized to the title compound according to the method of example (yield 150 mg, 69%). M.P. Mp 158-160 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.06 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 3H). 5.33 (s, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.5 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 426 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^N^S: C, 62,10; H, 5,44; N, 9,87; Намерено: C, 61,74; H, 5,47; N, 9,59.Calcd for C 24 H 25 N 4 S: C, 62.10; H, 5.44; N, 9.87; Found: C, 61.74; H, 5.47; N, 9.59.

Пример 88.Example 88

2-(2,3,3-трифлуор-2-пропей-1 -ил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (2,3,3-Trifluoro-2-propan-1-yl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

88А. 1-метилсулфонилокси-2,3,3-трифлуор-2-пропен88A. 1-methylsulfonyloxy-2,3,3-trifluoro-2-propene

2,3,3-трифлуор-2-пропен се получава съгласно докладваното в J. Org. Chem., 1989, 54,5640-5642. Мезилатът се получава посредством взаимодействие на 2,3,3-трифлуор-2пропен-1-ол с мезил хлорид в диетилов етер. При стандартни работни условия се получава продуктът, който се използва без да се пречиства.2,3,3-Trifluoro-2-propene was prepared as reported in J. Org. Chem., 1989, 54,5640-5642. The mesylate is obtained by reacting 2,3,3-trifluoro-2-propen-1-ol with mesyl chloride in diethyl ether. Under standard operating conditions, the product is obtained which is used without purification.

88В. 2-(2,3,3-трифлуор-2-пропен-1-ил)-88B. 2- (2,3,3-Trifluoro-2-propen-1-yl) -

4- (4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]3 (2Н)-пиридазинон4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава от изходен продукт 2-бензил-пиридазинона съгласно пример 9, като се дебензилира съединението съгласно метода на пример 11.4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was obtained from the starting material 2-benzyl-pyridazinone according to Example 9, by debenzylating the compound according to the method of Example 11.

Смес от 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (250 mg, 0,8 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2 mmol) и 3-метилсулфонилокси-1,1,2-трифлуорпропан (мезилат, 250 mg,Mixture of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (250 mg, 0.8 mmol), Cs 2 CO 3 (650 mg, 2 mmol) and 3 -methylsulfonyloxy-1,1,2-trifluoropropane (mesylate, 250 mg,

1,19 mmol) в етил ацетат (30 ml) се разбърква при 55°С в продължение на 1,5 h. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, елуира се с 15 % етил ацетат/хексан, като се получава метил сулфида, 2-(2,3,3трифлуор-2-пропен-1 -ил)-4-(4-флуорфенил)-1.19 mmol) in ethyl acetate (30 ml) was stirred at 55 ° C for 1.5 h. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with 15% ethyl acetate / hexane to give methyl sulfide, 2- (2,3,3trifluoro-2-propen-1-yl) -4- (4-fluorophenyl) -

5- [4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон под формата на зеленикаво масло (добив: 175 mg, 53 %).5- [4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone as a greenish oil (yield: 175 mg, 53%).

88С. 2-(2,3,3-трифлуор-2-пропен- 1-ил)4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон88C. 2- (2,3,3-Trifluoro-2-propen-1-yl) 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Метил сулфидът, получен по-горе, се ок сидира до съединението съгласно заглавието съгласно метода на пример 10 (добив 125 mg, 68 %). Т.т. 154-156°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, ЗН), 5,1 (d,d,d, J=21 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (d,d, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z 439 (M+H)+.The methyl sulfide obtained above was oxidized to the title compound according to the method of Example 10 (yield 125 mg, 68%). M.P. Mp 154-156 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 5.1 (d, d, d, J = 21 Hz, 3 Hz, 1.5 Hz, 2H), 6.98 (t. J = 9 Hz, 2H), 7.19 (d, d, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H). 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 439 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C20HI4F4N2O3S: C, 54,79; H, 3,21; N, 6,38; Намерено: C, 54,52; H, 3,15; N, 6,21.Calcd for C 20 H I4 F 4 N 2 O 3 S: C, 54,79; H, 3.21; N, 6.38; Found: C, 54.52; H, 3.15; N, 6.21.

Пример 89.Example 89

2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2,4-bis (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 68, замествайки с 2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (добив 118 mg, 43 %). Т.т. 213216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,7 (d,d, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 440 (M+H)+, 439,44 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 68, substituted with 2,4-bis (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (2,2 , 2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (yield 118 mg, 43%). M.P. 213216 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 7.7 (d, d, 2H), 7 , 76 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 440 (M + H) + , 439.44 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H15FN2O3S2: C, 60,13; H, 3,44; N, 9,56; Намерено: C, 59,94; H, 3,37; N, 9,46.Calcd for C 21 H 15 FN 2 O 3 S 2 : C, 60.13; H, 3.44; N, 9.56; Found: C, 59.94; H, 3.37; N, 9.46.

Пример 90.Example 90.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-cyclopropylmethoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

90А. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-метокси5-бром-3(2Н)-пиридазинон90A. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-methoxy5-bromo-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83В, замествайки с метанол, вместо с изопропанол (добив 78 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δThe title compound was prepared according to the method of Example 83B, replaced with methanol instead of isopropanol (yield 78%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ

4,3 (s, ЗН), 4,76 (q, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 288 (M+H)+.4.3 (s, 3H), 4.76 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 288 (M + H) + .

90B. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-метокси5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон90B. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-methoxy5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83С, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 2(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-бром3(2Н)-пиридазинон (добив 80 %), Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,54 (s, ЗН), 4,11 (s, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 83C, replacing 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone instead of 2 (2,2,2- trifluoroethyl) -4- (2-propoxy) -5-bromo3 (2H) -pyridazinone (80% yield), Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 4.11 (s, 3H ),

4,82 (q, J=9 Hz, 2H), 7,33 (q, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 331 (M+H)+.4.82 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H) . MS (DCI-NH 3 ) m / z 331 (M + H) + .

90С. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон90C. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (2 g, 6,1 mmol) и хидробромна киселина (40 % във вода, 20 ml) в оцетна киселина (40 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 3 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя вода (50 ml). Получените кристали се филтрират, промиват се с 5 % етил ацетат в хексан и се сушат до постоянно тегло. Продуктът се получава под формата на бяло твърдо вещество (добив: 1,75 g, 91 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,54 (s, ЗН), 4,82 (q, J=9 Hz, 2H),A solution of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (2 g, 6.1 mmol) and hydrobromic acid (40% in water, 20 ml) in acetic acid (40 ml) is refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water (50 ml) was added. The resulting crystals were filtered off, washed with 5% ethyl acetate in hexane and dried to constant weight. The product was obtained as a white solid (yield: 1.75 g, 91%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.54 (s, 3H), 4.82 (q, J = 9 Hz, 2H),

7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (d, J=9 Hz, 2H), 7,73 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H). MS (DC1) m/z 317 (M+H)+.7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H). MS (DCI) m / z 317 (M + H) + .

90D. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон90D. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-cyclopropylmethoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Получава се разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон (150 mg, 0,47 mmol), циклопропил метанол (43 ml, 0,52 mmol) и трифенилфосфин (124 mg, 0,47 mmol) в прясно приготвен THF, и се прибавя на капки към диетилов азодикарбоксилат (75 ml, 0,52 mmol) при 0°С. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура, разбърква се в продължение на 5 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография със силикагел (95:5 хексан/етил ацетат), като се получава продукта, под формата на безцветно масло, (добив: 140 mg, 81 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,22 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 1,6 (m, Ш), 2,53 (s, ЗН), 4,26 (d, J=7,5 Hz, 2H),A solution of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (150 mg, 0.47 mmol), cyclopropyl methanol (43) ml, 0.52 mmol) and triphenylphosphine (124 mg, 0.47 mmol) in freshly prepared THF and added dropwise to diethyl azodicarboxylate (75 ml, 0.52 mmol) at 0 ° C. The mixture was allowed to warm to room temperature, stirred for 5 h, and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (95: 5 hexane / ethyl acetate) to give the product as a colorless oil (yield: 140 mg, 81%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.22 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 4.26 (d , J = 7.5 Hz, 2H),

4,72 (q, J=9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H),4.72 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,55 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 371 (M+H)+.7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H). MS (DCINH 3 ) m / z 371 (M + H) + .

90E. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон90E. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-cyclopropylmethoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон вместо с 4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив: 130 mg, 85 %). Т.т. 133-135°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,22 (m, 2Η), 0,5 (m, 2Н), 1,07 (m, 1Н), 3,12 (s, ЗН), 4,4 (d, J=9 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 403 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-cyclopropylmethoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (yield: 130 mg, 85%). M.P. 133-135 ° C. NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22 (m, 2Η), 0.5 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.4 (d , J = 9 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 ( d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 403 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C17H17F3N2O4S: C, 50,74; H, 4,25; N, 6,96; Намерено: C, 50,56; H, 4,09; N, 6,88.For C 17 H 17 F 3 N 2 O 4 S: C, 50.74; H, 4.25; N, 6.96; Found: C, 50.56; H, 4.09; N, 6.88.

Пример 91.Example 91

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-пропен-1 окси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-propen-1 oxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 90, замествайки с 2-пропен-1-ол, вместо с циклопропилметанол (добив: 120 mg, 77 %). Т.т. 121123°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 4,84 (q, J=9 Hz, 2H), 5,07 (d, J=6 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 90, substituted with 2-propen-1-ol instead of cyclopropylmethanol (yield: 120 mg, 77%). M.P. 121123 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12 (s, 3H), 4.84 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 6 Hz, 2H).

5,21 (d,d, J=13,5 Hz, 1 Hz, 1H), 5,27 (d,d, J=15 Hz, 1 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,25 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 389 (M+H)+.5.21 (d, d, J = 13.5 Hz, 1 Hz, 1H), 5.27 (d, d, J = 15 Hz, 1 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 7 , 25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 389 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C16H15F3N2O4S: C, 49,48; H, 3,89; N, 7,21; Намерено: C, 49,24; H, 3,77; N, 7,16.For C 16 H 15 F 3 N 2 O 4 S: C, 49.48; H, 3.89; N, 7.21; Found: C, 49.24; H, 3.77; N, 7.16.

Пример 92.Example 92.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуоро-аметилбензилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluoro-methylbenzyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 90, замествайки с 4-флуоро-а-метилбензил, Вместо с циклопропилметанол (добив: 155 mg, 76 %). Т.т. 133-135°С. ‘HNMR(300MHz,CDC13) δ 1,57 (d, J=6 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (q, J=7,5 Hz, 1H), 4,87 (q, J=7,5 Hz, 1H), 6,34 (q, J=7,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J=9 Hz, 2H), 6,98 (d,d, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,59 (d, J=9 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 90, substituted with 4-fluoro-α-methylbenzyl, Instead of cyclopropylmethanol (yield: 155 mg, 76%). M.P. 133-135 ° C. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3) δ 1.57 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.75 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (d, d , J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9 Hz), 7.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 471 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C2|H)gF4N2O4S: C, 53,61; H, 3,85; N, 5,95; Намерено: C, 53,54; H, 3,73; N, 5,86.Calculated for C 2 | H ) g F 4 N 2 O 4 S: C, 53.61; H, 3.85; N, 5.95; Found: C, 53.54; H, 3.73; N, 5.86.

Пример 93.Example 93

2-[4-(метилтио)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- [4- (methylthio) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от продукта съгласно пример 11, 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (344 mg, 1,0 mmol), 4-бромтиоанизол (812 mg, 4,0 mmol) и мед (70 mg, 1,1 mmol) в 20 ml пиридин се разбъркват в условия на нагряване под обратен хладник в азотна атмосфера в продълже46 ние на 18 h. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда със смес от вода и етил ацетат. Двата слоя се филтрират през Celite® и се разделят. Органичният слой се промива с 10 % водна лимонена киселина, със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 93:7 дихлорметан/етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието под формата на пяна (добив: 380 mg, 81,5 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, ЗН), 3,05 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H),Product solution according to Example 11, 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (344 mg, 1.0 mmol), 4-bromothioanisole (812 mg, 4 , 0 mmol) and copper (70 mg, 1.1 mmol) in 20 ml of pyridine were stirred under reflux under nitrogen for 46 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with a mixture of water and ethyl acetate. The two layers were filtered through Celite® and separated. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid, brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 93: 7 dichloromethane / ethyl acetate) to give the title compound as a foam (yield: 380 mg, 81.5%). NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.55 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9) Hz, 6 Hz, 2H),

7,38 (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 2H), 7,64 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)'.7.38 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s , 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 467 (M + H) '.

Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S2 . H2O: C, 60,63; Η, 4,21; Ν, 5,90; Намерено: С, 60,72; Η, 3,96; Ν, 5,70.Calculated for C 24 H 19 FN 2 O 3 S 2 . H 2 O: C, 60.63; Η, 4.21; Ν, 5.90; Found: C, 60.72; Η, 3.96; Ν, 5.70.

Пример 94.Example 94

2,5-бис[4-(метилсулфонил)фенил]-4-(4флуорфенил)-3(2Н)-пиридазинон2,5-bis [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (4fluorophenyl) -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава посредством оксидиране на продукта съгласно пример 93, съгласно метода на пример 10 (добив: 156 mg, 78 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, ЗН), 3,12 (s, ЗН), 7,02 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,42 (br d, J=9 Hz, 2H),The title compound was obtained by oxidizing the product of Example 93 according to the method of Example 10 (yield: 156 mg, 78%). NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 7.02 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.42 (br d, J = 9 Hz, 2H),

7,94 (d,d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,02 (d,d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z 499 (M+H)+.7.94 (d, d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8.02 (d, d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 499 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24H|9FN2O5S2 . H2O: C, 56,80; Η, 3,94; Ν, 5,53; Намерено: С, 56,50; Η, 3,88; Ν, 5,38.Calculated for C 24 H 9 FN 2 O 5 S 2 . H 2 O: C, 56.80; Η, 3.94; Ν, 5.53; Found: C, 56.50; Η, 3.88; Ν, 5.38.

Пример 95.Example 95.

2-(3-метил-2-тиенил)-4-(4-флуорфенил)5- [4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон2- (3-methyl-2-thienyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 2-бром-З-метилтиофен, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 190 mg, 43 %). Т.т. 215-217°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,90 (d, J=9 Hz, IH), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,24 (d,d, J=9 Hz, 6 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 2-bromo-3-methylthiophene instead of 4-bromothioanisole (yield: 190 mg, 43%). M.P. Mp 215-217 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9) Hz, 2H), 7.24 (d, d, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H),

7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 441 (M+H)+, 458 (M+NH4)+.7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 441 (M + H) + , 458 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H17FN2O3S2 . 0,5 H2O: C, 58,80; Η, 4,01; Ν, 6,24; Намерено: С, 58,85; Η, 3,78; Ν, 5,99.Calculated for C 22 H 17 FN 2 O 3 S 2 . 0.5 H 2 O: C, 58.80; Η, 4.01; Ν, 6.24; Found: C, 58.85; Η, 3.78; Ν, 5.99.

Пример 96.Example 96

2-(2-трифлуорметил-5-нитрофенил)-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2-Trifluoromethyl-5-nitrophenyl) -4 (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 2-бром-5-нитробензотрифлуорид, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 390 mg, 73 %). Т.т. 215-217°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=9 Hz, IH), 7,96 (d, J=9 Hz, 2H), 8,02 (s, IH), 8,61 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 8,75 (d, J=3 Hz, IH). MS (DC1-NH3) m/z 534 (M+H)+, 551 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoride instead of 4-bromothioanisole (yield: 390 mg, 73%). M.P. Mp 215-217 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.08 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7 , 43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H). 8.61 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 534 (M + H) + , 551 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H)5F4N3O5S . 0,75 H2O: C, 52,70; Η, 3,02; Ν, 7,69; Намерено: С, 52,42; Η, 3,04; Ν, 6,82.Calcd for C 24 H ) 5 F 4 N 3 O 5 S. 0.75 H 2 O: C, 52.70; 3,0, 3.02; Ν, 7.69; Found: C, 52.42; Η, 3.04; Ν, 6.82.

Пример 97.Example 97.

2-[3-(метилтио)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5 -[4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон2- [3- (methylthio) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 3-бромтиоанизол, вместо с 4бромтиоанизол (добив: 355 mg, 76 %). Т.т. 196°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,99 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28-7,33 (m, IH), 7,37-The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 3-bromothioanisole instead of 4-bromothioanisole (yield: 355 mg, 76%). M.P. 196 ° C. NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9) Hz, 6 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.37-

7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,58 (m, IH), 7,92 (d, J=9 Hz, IH), 7,99 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+.7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.99 ( s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 467 (M + H) + , 484 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S2: C, 61,80; H, 4,08; N, 6,01; Намерено: C, 61,56; H, 3,93; N, 5,86.For C 24 H 19 FN 2 O 3 S 2 : C, 61.80; H, 4.08; N, 6.01; Found: C, 61.56; H, 3.93; N, 5.86.

Пример 98.Example 98

2-[3-(метилсулфонил)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като се оксидира съединението от пример 97, съгласно метода на пример 10 (добив: 98 mg, 65,6 %). Т.т. 141-142°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 335 (s, ЗН), 7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 7,32 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (t, J=9 Hz, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, IH), 8,05 (m, IH), 8,25 (t, J=l,5 Hz, IH), 8,33 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 516 (M+NH4)+.The title compound was obtained by oxidizing the compound of Example 97 according to the method of Example 10 (yield: 98 mg, 65.6%). M.P. 141-142 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 335 (s, 3H), 7.18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 9) Hz, 6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H). 8.05 (m, 1H), 8.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 516 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19FN2O5S2 . H2O: C, 55,81; Η, 4,07; Ν, 5,43; Намерено: С,Calculated for C 24 H 19 FN 2 O 5 S 2 . H 2 O: C, 55.81; Η, 4.07; Ν, 5.43; Found: C,

56,24; Η, 4,29; Ν, 5,10.56.24; Η, 4.29; Ν, 5.10.

Пример 99.Example 99

2-(4-флуорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава от изходен продукт 2-бензил-пиридазинон съгласно пример 53, като се дебензилира съединението съгласно метода на пример 11.4- (4-Chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was prepared from the starting material 2-benzyl-pyridazinone according to Example 53, by debenzylating the compound according to the method of Example 11.

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, излизайки от изходно съединение 4-(4-хлорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1 -флуоро-4-йодбензен, вместо с 4-бромтиоанизол. (добив: 245 mg, 54 %). Т.т. 195197°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, ЗН), 7,19 (m, 4Н), 7,25 (m, 2Н), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+ и, 472 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 93 starting from starting compound 4- (4-chlorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 4- (4-fluorophenyl) -5 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 1-fluoro-4-iodobenzene instead of 4-bromothioanisole. (yield: 245 mg, 54%). M.P. 195197 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 7.19 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H). 7.70 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 455 (M + H) + , 472 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H16C1FN2O3S: C, 60,78; H, 3,52; N, 6,17; Намерено: C, 60,81; H, 3,53; N, 5,93.Calcd for C 23 H 16 ClFN 2 O 3 S: C, 60.78; H, 3.52; N, 6.17; Found: C, 60.81; H, 3.53; N, 5.93.

Пример 100.Example 100.

2-(5-хлор-2-тиенил)-4-(4-хлорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон2- (5-chloro-2-thienyl) -4- (4-chlorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 2-бром5-хлортиофен, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 150 mg, 45 %). М. р. 249-251 °C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 6,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 477 (M + H)+ и 494 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 93, replacing with 4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 4- (4-fluorophenyl) -5- [ 4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 2-bromo-5-chlorothiophene instead of 4-bromothioanisole (yield: 150 mg, 45%). M.p. 249-251 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31 ( d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 477 (M + H) + and 494 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H|4C12N2O3S2 . H2O: C, 50,9; Η, 3,03; Ν, 5,60; Намерено: С, 50,5; Η, 2,79; Ν, 5,26.Calculated analytically for C 21 H 4 Cl 2 N 2 O 3 S 2 . H 2 O: C, 50.9; 3,0, 3.03; Ν, 5.60; Found: C, 50.5; Η, 2.79; Ν, 5.26.

Пример 101.Example 101.

2-(5-трифлуорметилфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон2- (5-Trifluoromethylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]The title compound was prepared according to the method of Example 93, replacing with 4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 4- (4-fluorophenyl) -5- [ 4- (methylsulfonyl) phenyl]

3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 3-йодбензотрифлуорид, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 210 mg, 59,5 %). Т.т. 103-105°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) 5 3,08 (s, ЗН), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,04 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 505 (M+H)+ и 525 (M+NH4)+.3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 3-iodobenzotrifluoride instead of 4-bromothioanisole (yield: 210 mg, 59.5%). M.P. 103-105 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.08 (s, 3H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 7 , 41 (d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.04 (s, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 505 (M + H) + and 525 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H|6C1F3N2O3S: C, 57,14; H, 3,17; N, 5,56; Намерено: C, 56,61; H, 3,28; N, 5,38.Calcd for C 24 H 16 ClF 3 N 2 O 3 S: C, 57.14; H, 3.17; N, 5.56; Found: C, 56.61; H, 3.28; N, 5.38.

Пример 102.Example 102

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (описан в пример 99), вместо с 4-(4-флуорфенил)-5-[4(мегилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон,и замествайки с 1-бром-3-хлор-4-флуорфенил, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 330 mg,The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (described in example 99) instead of 4- ( 4-fluorophenyl) -5- [4 (megylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 1-bromo-3-chloro-4-fluorophenyl instead of 4-bromothioanisole (yield: 330 mg,

58,8 %). Т.т. 205°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, ЗН), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 7,65 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 489 (M+H)+ и, 508 (M+NH4)+.58.8%). M.P. 205 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.28 (d , J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7. 85 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 489 (M + H) + , 508 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за ^Η|5Ο2Ν2Θ38: С, 56,44; Η, 3,17; Ν, 5,73; Намерено: С, 56,37; Η, 3,19; Ν, 5,64.Calcd. For Η Η | 5 Ο 2 Ν 2 Θ 3 8: C, 56.44; Η, 3.17; Ν, 5.73; Found: C, 56.37; Η, 3.19; Ν, 5.64.

Пример 103.Example 103

2-(3-флуорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1-флуор-З-йодбензен, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 310 mg, 70,8 %). Т.т. 245-247 °C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 93, replacing with 1-fluoro-3-iodobenzene instead of 4-bromothioanisole (yield: 310 mg, 70.8%). M.P. 245-247 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H),

7,24 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 439 (M+H)+ и, 456 (M+NH4)+.7.24 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 , 01 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 439 (M + H) + , 456 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H16F2N2O3S . 0,25 H2O: C, 62,34; Η, 3,67; Ν, 6,38; Намерено: С, 62,33; Η, 3,68; Ν, 6,22.Calcd for C 23 H 16 F 2 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 62.34; Η, 3.67; Ν, 6.38; Found: C, 62.33; Η, 3.68; Ν, 6.22.

Пример 104.Example 104

2-[2-(метилтио)фенил]-4-(4-флуорфе48 нил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- [2- (methylthio) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 2-бромтиоанизол, вместо с 4бромтиоанизол (добив: 280 mg, 60,8 %). Т.т. 206-208°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,49 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,29-7,51 (m, 4H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+ и, 484 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 2-bromothioanisole instead of 4bromothioanisole (yield: 280 mg, 60.8%). M.P. 206-208 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9) Hz, 6 Hz, 2H), 7.29-7.51 (m, 4H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 , 01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H). MS (DC1-NH 3) m / z 467 (M + H) + and 484 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S2 . H2O: C, 59,50; Η, 4,13; Ν, 5,79; Намерено: С, 59,62; Η, 4,15; Ν, 5,52.Calculated for C 24 H 19 FN 2 O 3 S 2 . H 2 O: C, 59.50; Η, 4.13; Ν, 5.79; Found: C, 59.62; Η, 4.15; Ν, 5.52.

Пример 105.Example 105.

2-(5-нитро-2-тиенил]-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (5-nitro-2-thienyl] -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 2-бром-5-нитротиофен, вместо с 4-бромтиоанизол. (добив: 330 mg, 70 %). Т.т. 252-253°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06 (s, ЗН), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,71 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,14 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 472 (M + H)+ и 489 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 2-bromo-5-nitrothiophene instead of 4-bromothioanisole. (yield: 330 mg, 70%). M.P. Mp 252-253 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.06 (s, 3H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7 , 40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.14 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 472 (M + H) + and 489 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2IH14FN3O5S2 . 0,5 H2O: C, 52,50; Η, 3,02; Ν, 8,75; Намерено: С, 52,79; Η, 3,18; Ν, 8,74.Calcd for C 2I H 14 FN 3 O 5 S 2. 0.5 H 2 O: C, 52.50; 3,0, 3.02; Ν, 8.75; Found: C, 52.79; Η, 3.18; Ν, 8.74.

Пример 106.Example 106.

2-(3,4-дифлуорфенил]-4-(4-хлорфенил )5 - [4-(метилсул фонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl] -4- (4-chlorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1-бром-3,4-дифлуорбензен, вместо с 4бромтиоанизол (добив: 310 mg, 65,7 %). Т.т. 187-188°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,29 (m, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 93, replacing with 4- (4-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 4- (4-fluorophenyl) - 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 1-bromo-3,4-difluorobenzene instead of 4-bromothioanisole (yield: 310 mg, 65.7%). M.P. 187-188 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H),

7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+ и 490 (M + NH4)+.7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 ( s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 473 (M + H) + and 490 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H15C1F2N2O3S . 0,5 H2O: C, 57,37; Η, 3,33; Ν, 5,82; Намерено: С, 57,44; Η, 3,38; Ν, 5,52.Calcd for C 23 H 15 C1F 2 N 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 57.37; Η, 3.33; Ν, 5.82; Found: C, 57.44; Η, 3.38; Ν, 5.52.

Пример 107.Example 107.

2-(3-бензотиенил]-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-benzothienyl] -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 3-бромбензотиофен, на мястото на 4-бромтиоанизол (добив: 185 mg, 41 %). Т.т. 265-167°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 7,0 (t, J=9 Hz, 2H), 7,27 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,44 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,87-7,94 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 3-bromobenzothiophene in place of 4-bromothioanisole (yield: 185 mg, 41%). M.P. 265-167 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.09 (s, 3H), 7.0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7 , 39-7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H) ),

7,94 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 477 (M+H)+ и 494 (M+NH4)+.7.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 477 (M + H) + and 494 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C25H17FN2O3S2: C, 63,03; H, 3,57; N, 5,88; Намерено: C, 62,89; H, 3,55; N, 5,71.For C 25 H 17 FN 2 O 3 S 2 : C, 63.03; H, 3.57; N, 5.88; Found: C, 62.89; H, 3.55; N, 5.71.

Пример 108.Example 108.

2-(4-флуорфенил]-4-(4-флуорфенокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl] -4- (4-fluorophenoxy) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

108А. 4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил )фенил] -3 (2Н)-пиридазинон108A. 4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като на 2-бензил-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 75), се действа с А1Вг3 в толуен съгласно метода на пример 11 (добив: 1,8 g, 95 %).The title compound was prepared 2-benzyl-4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 75) was treated with A1Vg 3 in toluene under the method of Example 11 (yield: 1.8 g, 95%).

108В. 2-(4-флуорфенил] -4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон108B. 2- (4-fluorophenyl] -4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, с изходен продукт 4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1 -флуор-4-йодбензен, на мястото на 4-бромтиоанизол. (добив: 60 mg, 53 %). Т.т. 83-85°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, ЗН), 6,89-7,03 (m, 4Н), 7,15 (t, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 93, with the starting material 4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 1-fluoro-4-iodbenzene , in place of 4-bromothioanisole. (yield: 60 mg, 53%). M.P. 83-85 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 6.89-7.03 (m, 4H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 2H),

7,65 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,83 (d, J=6 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+ и, 472 (M+NH4)+.7.65 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s , 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 455 (M + H) + , 472 (M + NH 4 ) + .

Пример 109.Example 109.

2-(3,4-дифлуорфенил]-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl] -4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1-бром-3,4-дифлуорбензен, на мястото на 4-бромтиоанизол, и с 4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (пример 108А), на мястото на 4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]49The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 1-bromo-3,4-difluorobenzene, in place of 4-bromothioanisole, and with 4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (Example 108A), in place of 4 (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 49

3(2Н)-пиридазинон (добив: 185 mg, 39 %). Т.т. 178-180°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s, ЗН), 6,89-7,04 (m, 4Н), 7,45-7,52 (m, 1Н), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,61 (dt, J=6 Hz, 3 Hz, 1H),3 (2H) -pyridazinone (yield: 185 mg, 39%). M.P. 178-180 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 6.89-7.04 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.45-7, 52 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H),

7,82 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+ и, 490 (M+NH4)+.7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DC1-NH 3) m / z 473 (M + H) + and 490 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за С^Н^Р^О/. 0,5 Н2О: С, 57,38; Н, 3,33; N, 5,83; Намерено: С, 57,17; Н, 3,13; N, 5,62.Calcd for C22 H27 F4 O4. 0.5 H 2 O: C, 57.38; H, 3.33; N, 5.83; Found: C, 57.17; H, 3.13; N, 5.62.

Пример 110.Example 110.

2-(3 -бромфенил] -4-(4-флуорфенокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-bromophenyl] -4- (4-fluorophenoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1,3-дибромбензен, на мястото на 4бромтиоанизол, и с 4-(4-флуорфенокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 108А), на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив: 260 mg, 50,5 %). Т.т. 208210°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 6,89-7,04 (m, 4Н), 7,34 (t, J = 9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 1,3-dibromobenzene, in place of 4-bromothioanisole, and with 4- (4-fluorophenoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 108A) in place of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (yield: 260 mg, 50.5%). M.P. 208210 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 6.89-7.04 (m, 4H), 7.34 (t, J = 9 Hz, 2H),

7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,64 (br d, J=9 Hz, 1H),7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.64 (br d, J = 9 Hz, 1H),

7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 517 (M+H)+ и, 534 (M+NH/.7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.09 (s. 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 517 (M + H) + , 534 (M + NH).

Аналитично изчислено за C23H16BrFN2O4S: C, 53,7; H, 3,11; N, 5,45; Намерено: C, 53,46; H, 2,88; N, 5,18.Calcd for C 23 H 16 BrFN 2 O 4 S: C, 53.7; H, 3.11; N, 5.45; Found: C, 53.46; H, 2.88; N, 5.18.

Пример 111.Example 111

2-(3,5-дифлуорфенил]-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,5-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1-бром-3,4-дифлуорбензен, на мястото на 4-бромтиоанизол, и с 4-(4-флуорфенокси)-5 -[4-(метилсулфонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон (пример 108А), на мястото на 4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (добив: 175 mg, 37 %). Т.т. 209-211°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, ЗН), 6,85 (tt, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,38 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+ и, 490 (M+NH/.The title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 1-bromo-3,4-difluorobenzene, in place of 4-bromothioanisole, and with 4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 108A), in place of 4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (yield: 175 mg, 37%). M.P. 209-211 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 6.85 (tt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6.90-7.04 (m, 4H), 7. 38 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H ). MS (DCI-NH 3 ) m / z 473 (M + H) + , 490 (M + NH).

Аналитично изчислено за C23HI5F3N2O4S . H2O: C, 58,47; Η, 3,18; Ν, 5,94; Намерено: С, 58,31; Η, 3,15; Ν, 5,82.Calcd for C 23 H I5 F 3 N 2 O 4 S. H 2 O: C, 58.47; Η, 3.18; Ν, 5.94; Found: C, 58.31; Η, 3.15; Ν, 5.82.

Пример 112.Example 112.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1-бром-З-хлорбензен, на мястото на 4-бромтиоанизол, и с 4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 108А), на мястото на 4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (добив: 25 mg, 5,3 %). Т.т. 211-213°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 93, substituted with 1-bromo-3-chlorobenzene, in place of 4-bromothioanisole, and with 4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 108A), in place of 4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (yield: 25 mg, 5.3%). M.P. 211-213 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

3,30 (s, ЗН), 7,15 (d, J=9 Hz, 4H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+ и 488 (M+NH/.3.30 (s, 3H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7 , 91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 471 (M + H) + and 488 (M + NH).

Аналитично изчислено за C23H16C1FN2O4S . 0,5 H2O: C, 57,62; Η, 3,44; Ν, 5,85; Намерено: С, 57,62; Η, 3,52; Ν, 5,48.Calcd for C 23 H 16 ClFN 2 O 4 S. 0.5 H 2 O: C, 57.62; Η, 3.44; Ν, 5.85; Found: C, 57.62; 3,5, 3.52; 5, 5.48.

Пример 113.Example 113.

2-(4-нитробензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-nitrobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 4-нитробензил бромид, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 164 mg,The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 4-nitrobenzyl bromide, in place of 4-fluorobenzyl bromide (yield: 164 mg,

58,9 %). Т.т. 183-184°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 5,47 (s, 2Н), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,156 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,70 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+ и 497 (M+NH/.58.9%). M.P. 183-184 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.156 (dd, J = 9 Hz. 3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 480 (M + H) + and 497 (M + NH).

Аналитично изчислено за C24H]gFN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76; Намерено: C, 59,89; H, 3,83; N, 8,16.Calcd for C 24 H] g FN 3 O 5 S: C, 60,12; H, 3.78; N, 8.76; Found: C, 59.89; H, 3.83; N, 8.16.

Пример 114.Example 114

2-(4-ацетоксибензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-acetoxybenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 4-(хлорметил)фенилацетат, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 220 mg, 76,9 %). Т.т. 172-174°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,30 (s, ЗН), 3,05 (s, ЗН), 5,38 (s, 2Н), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=9 Hz, 5Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, substituted with 4- (chloromethyl) phenyl acetate, in place of 4-fluorobenzyl bromide (yield: 220 mg, 76.9%). M.P. 172-174 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H). 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 5Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60 (d. J = 9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H),

7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 510 (M+NH/.7.87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 510 (M + NH).

Аналитично изчислено за C26H21FN2O5S:Calculated for C 26 H 21 FN 2 O 5 S:

С, 63,40; Η, 4,30; Ν, 5,69; Намерено: С, 63,28; Η, 4,41; Ν, 5,39.C, 63.40; Η, 4.30; Ν, 5.69; Found: C, 63.28; Η, 4.41; Ν, 5.39.

Пример 115.Example 115.

2-(4-хидроксибензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-hydroxybenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

На разтвор от 2-(4-ацетоксибензил)-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (0,2 g, 4,06 mmol) (пример 114) в THF (20 ml) се действа с разтвор на литиев хидроксид монохидрат (0,05 g, 1,22 mmol) във вода (5 ml). Прибавя се метанол (2 ml), като се получава хомогенен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това реакционната смес се подкислява с 10 % водна лимонена киселина и се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатният слой се суши над MgSO4 и се филтрува. Филтратът се концентрира във вакуум, като се получава бяла пяна, която се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 65:35 хексан/етил ацетат). Получените фракции се комбинират и концентрират във вакуум. Остатъкът изкристализира из етил ацетат/хексан. (добив: 195 mg, 70 %). Т.т. 225226°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 4,86 (s, 1Н), 5,33 (s, 2H), 6,80 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=9 Hz, 5Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+.A solution of 2- (4-acetoxybenzyl) -4 (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (0.2 g, 4.06 mmol) (Example 114) in THF (20 ml) was treated with a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.05 g, 1.22 mmol) in water (5 ml). Methanol (2 ml) was added to give a homogeneous solution, which was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then acidified with 10% aqueous citric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a white foam which was purified by column chromatography (silica gel, 65:35 hexane / ethyl acetate). The resulting fractions were combined and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from ethyl acetate / hexane. (yield: 195 mg, 70%). M.P. Mp 225226 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 9 Hz, 5Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7. 46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 451 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24HI9FN2O4S: C, 63,99; H, 4,25; N, 6,22; Намерено: C, 63,73; H, 4,16; N, 6,11.Calcd for C 24 H I9 FN 2 O 4 S: C, 63,99; H, 4.25; N, 6.22; Found: C, 63.73; H, 4.16; N, 6.11.

Пример 116.Example 116.

2-(3-нитробензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсул фонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон2- (3-nitrobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 3-нитробензил бромид, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 195 mg, 70 %). Т.т. 156-157°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 5,48 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=9 Hz, 5Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,54 (t, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,19 (br d, J=7 Hz, 1H), 8,37 (t, J=l,7 Hz, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+, m/z 497 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, substituted with 3-nitrobenzyl bromide, in place of 4-fluorobenzyl bromide (yield: 195 mg, 70%). M.P. Mp 156-157 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.05 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9) Hz, 5Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.90 (d. J = 9 Hz, 2H), 8.19 (br d, J = 7 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 480 (M + H) + , m / z 497 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24HlgFN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76; Намерено: C, 59,98; H, 3,73; N, 8,67.Calcd for C 24 H lg FN 3 O 5 S: C, 60,12; H, 3.78; N, 8.76; Found: C, 59.98; H, 3.73; N, 8.67.

Пример 117.Example 117.

2-(3,4,4-трифлуор-3-бутенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,4,4-Trifluoro-3-butenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 4-бром-1,1,2-трифлуор-1-бутен, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 38 g, 14,5 %). М. р. 131-132°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,92 (br d, J=21,7 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,47 (t, J=6,6 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 5Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 20, substituted with 4-bromo-1,1,2-trifluoro-1-butene, in place of 4-fluorobenzyl bromide (yield: 38 g, 14.5%). M.p. 131-132 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92 (br d, J = 21.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, 5Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 453 (M + H) + , m / z 470 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H16F4N2O3S: C, 55,75; H, 3,56; N, 6,19; Намерено: C, 55,63; H, 3,62; N, 6,10.For C 21 H 16 F 4 N 2 O 3 S: C, 55.75; H, 3.56; N, 6.19; Found: C, 55.63; H, 3.62; N, 6.10.

Пример 118.Example 118.

2-(2-хексинил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-Hexynyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 1-хлор-2-хексин, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 170 mg, 69 %). Т.т. 79-80°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,99 (t, J=7,5 Hz, ЗН), 1,56 (h, J=7,5 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 5,01 (t, J=3 Hz, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, substituted with 1-chloro-2-hexin, in place of 4-fluorobenzyl bromide (yield: 170 mg, 69%). M.P. 79-80 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.56 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H). 3.06 (s, 3H), 5.01 (t, J = 3 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6Hz. 2H),

7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 425 (M+H)+.7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 425 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H21FN2O3S: C, 65,07; H, 4,98; N, 6,59; Намерено: C, 64,87; H, 4,90; N, 6,58.For C 23 H 21 FN 2 O 3 S: C, 65.07; H, 4.98; N, 6.59; Found: C, 64.87; H, 4.90; N, 6.58.

Пример 119.Example 119.

2-(3,3-дихлор-2-пропенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,3-dichloro-2-propenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 1,1,3-трихлорпропен, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 1,15 g, 68 %). Т.т. 184-185°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 4,39 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,43 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9 Hz, 6Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing 1,1,3-trichloropropene in place of 4-fluorobenzyl bromide (yield: 1.15 g, 68%). M.P. Mp 184-185 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 4.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9) Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9 Hz, 6Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H).

7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 454 (M+H)+.7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 454 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H14C1F4N3O3S:Calculated for C 19 H 14 C1F 4 N 3 O 3 S:

C, 50,23; H, 3,1; N, 9,24; Намерено: C, 50,28;C, 50.23; H, 3.1; N, 9.24; Found: C, 50.28;

H, 3,29; N, 9,19.H, 3.29; N, 9.19.

Пример 120.Example 120.

2-циклохексил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-cyclohexyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с циклохексил бромид, на мястото на 4-флуорбензил бромид. (добив: 163 mg, 76 %). Т.т. 169-171°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,71 (m, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with cyclohexyl bromide, in place of 4-fluorobenzyl bromide. (yield: 163 mg, 76%). M.P. 169-171 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.71 (m, 3H),

1,87 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H),1.87 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.46 (d , J = 9 Hz, 2H),

7.85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 427 (M+H)+ и m/z 444 (M + NH4)+.7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 427 (M + H) + and m / z 444 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H23FN2O3S . 0,5 H2O: C, 63,43; Η, 5,55; Ν, 6,43; Намерено: С, 63,25; Η, 5,28; Ν, 6,28.Calcd for C 23 H 23 FN 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 63.43; Η, 5.55; Ν, 6.43; Found: C, 63.25; Η, 5.28; Ν, 6.28.

Пример 121.Example 121.

2-циклопентил-4-(4-флуорфенил)-5-Г4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-cyclopentyl-4- (4-fluorophenyl) -5-N4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с циклопентил бромид, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 165 g, 80 %). Т.т. 191 - 193°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with cyclopentyl bromide, in place of 4-fluorobenzyl bromide (yield: 165 g, 80%). M.P. 191 - 193 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.05 (m, 2H),

3,23 (s, ЗН), 5,36 (m, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H),3.23 (s, 3H), 5.36 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H),

7,22 (m, 2H), 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 413 (M+H)+ и m/z 430 (M+NH4)+.7.22 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m / z 413 (M + H) + and m / z 430 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C22H21FN2O3S . 0,5 H2O: C, 62,69; Η, 5,26; Ν, 6,57; Намерено: С, 62,53; Η, 4,93; Ν, 6,50.Calcd for C 22 H 21 FN 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 62.69; Η, 5.26; Ν, 6.57; Found: C, 62.53; Η, 4.93; 6, 6.50.

Пример 122.Example 122.

2-циклобутил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Cyclobutyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с циклобутил бромид, на мястото на 4флуорбензил бромид (добив: 270 g, 68 %). Т.т. 202-203°С. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δThe title compound was prepared according to the method of Example 20, replacing with cyclobutyl bromide in place of 4fluorobenzyl bromide (yield: 270 g, 68%). M.P. 202-203 ° C. Ή NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ

1.85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 5,40 (квинтет, J=7 Hz, 1H), 7,11 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 399 (M+H)+ и m/z 416 (M+NH4)+.1.85 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 5.40 (quintet, J = 7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m / z 399 (M + H) + and m / z 416 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C21H)9FN2O3S. 0,75 H2O: C, 61,22; Η, 5,01; Ν, 6,80; Намерено: С, 61,19; Η, 4,62; Ν, 6,73.Calcd for C 21 H ) 9 FN 2 O 3 S. 0.75 H 2 O: C, 61.22; Η, 5.01; Ν, 6.80; Found: C, 61.19; Η, 4.62; 6, 6.73.

Пример 123.Example 123.

2-(3-метил-2-бутенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3-methyl-2-butenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на пример 68 се N-дебензилира съгласно метода на пример2-Benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to the method of Example 68 is N-debenzylated according to the method of Example

11. Междинното съединение се N-алкилира съгласно метода на пример 20, замествайки с 1-бром-3-метил-2-бутен, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 50 mg, 30 %). Т.т. 134-136°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13)8 1,79 (s, ЗН), 1,86 (s, ЗН), 4,78 (s, 2H), 4,85 (d, J=7,5 Hz, 2H), 5,40 (t, J=6 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NH3) m/z 414 (M+H)+.11. The intermediate was N-alkylated according to the method of Example 20, replacing with 1-bromo-3-methyl-2-butene, in place of 4-fluorobenzyl bromide (yield: 50 mg, 30%). M.P. 134-136 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ), 5.40 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 414 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C21H20FN3O3S: C, 61; Η, 4,87; Ν, 10,16; Намерено: С, 60,98; Н, 4,66; Ν, 9,95.For C 21 H 20 FN 3 O 3 S: C, 61; Η, 4.87; Ν, 10.16; Found: C, 60.98; H, 4.66; Ν, 9.95.

Пример 124.Example 124.

2-(2,4-дифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,4-difluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 2,4-дифлуорбензил бромид, на мястото на 1-бромо-3-метил-2-бутен (добив: 65 g, 24 %). Т.т. 236-238°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,78 (s, 2Η), 5,43 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NH3) m/z 472 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 123, substituted with 2,4-difluorobenzyl bromide, in place of 1-bromo-3-methyl-2-butene (yield: 65 g, 24%). M.P. 236-238 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.78 (s, 2Η), 5.43 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H). 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7 , 86 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 472 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23HI6F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91; Намерено: C, 58,44; H, 3,47; N, 8,72.For C 23 H 16 F 3 N 3 O 3 S: C, 58.59; H, 3.42; N, 8.91; Found: C, 58.44; H, 3.47; N, 8.72.

Пример 125.Example 125.

2-(пентафлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (pentafluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 2,3,4,5,6-пентафлуорбензил бромид, на мястото на 1-бромо-3-метил-2-бутен (добив: 105 g, 35 %). Т.т. 201-203°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,8 (s, 2Η), 5,5 (s, 2Н),The title compound was prepared according to the method of Example 123, substituted with 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl bromide, in place of 1-bromo-3-methyl-2-butene (yield: 105 g, 35%). M.P. 201-203 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.8 (s, 2Η), 5.5 (s, 2H),

6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 526 (M+H)+.6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (s , 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 2) m / z 526 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23HI3F6N3O3S:Calculated for C 23 H I3 F 6 N 3 O 3 S:

C, 52,57; H, 2,49; N, 7,99; Намерено: C, 52,66;C, 52.57; H, 2.49; N, 7.99; Found: C, 52.66;

H, 2,68; N, 7,8.H, 2.68; N, 7.8.

Пример 126.Example 126.

2-(3-циклохексенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-cyclohexenyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 3-бромциклохексен, на мястото на 1-бромо-3-метил-2-бутен (добив: 30 mg, 10 %). Т.т. 206-208°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,75-1,85 (m, ЗН), 2,1-2,3 (m, ЗН), 4,8 (s, 2Н), 5,75 (m, 2Н), 6,1 (m, 1Н), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 426 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 123, substituted with 3-bromocyclohexene, in place of 1-bromo-3-methyl-2-butene (yield: 30 mg, 10%). M.P. 206-208 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.85 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 4.8 (s, 2H), 5.75 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 426 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C22H20FN3O3S: C, 62,10; H, 4,73; N, 9,87; Намерено: C, 61,27; H, 4,75; N, 9,56.For C 22 H 20 FN 3 O 3 S: C, 62.10; H, 4.73; N, 9.87; Found: C, 61.27; H, 4.75; N, 9.56.

Пример 127.Example 127.

2-(3,4-дифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 3,4-дифлуорбензил бромид, на мястото на 1-бромо-3-метил-2-бутен, и реакцията протича в DMSO, вместо в DMF, за да се предотврати образуването на бипродукти (добив: 210 g, 62 %). Т.т. 253-255°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,33 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 472 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 123, substituted with 3,4-difluorobenzyl bromide in place of 1-bromo-3-methyl-2-butene, and the reaction proceeded in DMSO instead of DMF to prevent the formation of byproducts (yield: 210 g, 62%). M.P. 253-255 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.33 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) , 7.28 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 472 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H16F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91; Намерено: C, 58,05; H, 3,55; N, 8,49.Calcd for C 23 H 16 F 3 N 3 O 3 S: C, 58.59; H, 3.42; N, 8.91; Found: C, 58.05; H, 3.55; N, 8.49.

Пример 128.Example 128.

2-(2,3-дихидро-1Н-инден-2-ил)-4-(4фл уорфенил )-5 - [4-(метил сул фонил)-фенил ] 3(2Н)-пиридазинон2- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methyl sulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Получава се разтвор от 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (172 mg, 0,5 mmol), получен съгласно пример 11,2-инденол (67 mg, 0,5 mmol) и Ph3P (262 mg, 1 mmol) в толуен (20 ml) и етил ацетат (5 ml), и се прибавя на капки разтвор от DIAD (0,2 ml, 1 mmol) в толуен (10 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 19:1 СН2С12/етил ацетат), като се получават 200 mg от продукта (онечистен с ре дуциран DIAD). След втора колонна хроматография (хексан/етил ацетат) се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 170 mg, 74 %). Т.т. 97-100°С. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,22 (s, ЗН), 3,32 (m, 2H), 3,44 (dd, J=9 Hz, и 15 Hz, 2H), 5,83 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H),A solution of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (172 mg, 0.5 mmol) was obtained according to Example 11,2-indenol (67 mg, 0.5 mmol) and Ph 3 P (262 mg, 1 mmol) in toluene (20 ml) and ethyl acetate (5 ml), and a solution of DIAD (0.2 ml, 1 mmol) in drops were added dropwise. toluene (10 ml). The mixture was stirred at room temperature for 6 h and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (silica gel, 19: 1 CH 2 Cl 2 / ethyl acetate) to give 200 mg of the product (contaminated with reduced DIAD). A second column chromatography (hexane / ethyl acetate) afforded the title compound (yield: 170 mg, 74%). M.P. 97-100 ° C. Ή NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 3.22 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 9 Hz, and 15 Hz, 2H), 5. 83 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.34 (m, 4H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 461 (M + H)+ и m/z 478 (M+NH4)+.7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 461 (M + H) + and m / z 478 (M + NH 4 ) + .

Пример 129.Example 129.

2-(2,3 -дихидро-1 Н-инден-2-ил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 1-инданол, на мястото на 2-инданол (добив: 110 g, 48 %). Т.т. 128-130°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,40 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 128, substituted with 1-indanol, in place of 2-indanol (yield: 110 g, 48%). M.P. 128-130 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (m, 1H),

2.60 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,22 (s + m, 4H),2.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.22 (s + m, 4H),

6.60 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,27 (m, 4H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M+H)+ и m/z 478 (M+NH4)+.6.60 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.27 (m, 4H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 461 (M + H) + and m / z 478 (M + NH 4 ) + .

Пример 130.Example 130.

2-(4-тетрахидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4флуорфенил)-5 - [4-(метилсул фонил)-фенил] 3(2Н)-пиридазинон2- (4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 4-тетрахидропиранол, на мястото на 2-инданол (добив: 140 g, 65 %). Т.т. 230231°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,14 (s, ЗН), 3,46 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 128, substituted with 4-tetrahydropyranol in place of 2-indanol (yield: 140 g, 65%). M.P. Mp 230231 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H) ),

7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS ((APC1) m/z 428 (M-H)' и m/z 463 (M+Cl)'. Аналитично изчислено за C22H21FN2O4S . 1,25 H2O: C, 58,59; Η, 525; Ν, 6,21; Намерено: С, 58,31; Η, 4,75; Ν, 6,05.7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). MS ((APCI) m / z 428 (MH) 'and m / z 463 (M + Cl)'. Calcd for C 22 H 21 FN 2 O 4 S. 1.25 H 2 O: C, 58.59. ; Η, 525; Ν, 6.21; Found: C, 58.31; Η, 4.75; Ν, 6.05.

Пример 131.Example 131.

2-(2-метилциклопентил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-methylcyclopentyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 2-метилциклопентанол, на мястото на 2-инданол (добив: 230 g, 86 %). Т.т. 230231°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J=7 Hz, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,89 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 128, substituted with 2-methylcyclopentanol, in place of 2-indanol (yield: 230 g, 86%). M.P. Mp 230231 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.89 (m, 2H),

2,10 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 5,37 (q, J=7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 9 Hz,2.10 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 5.37 (q, J = 7 Hz, 1H). 7.12 (t, J = 9 Hz,

2Н), 7,21 (m, 2Н), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 427 (M+H)+ и (APCI ) m/z 461 (M+Cl) .2H), 7.21 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (APCI + ) m / z 427 (M + H) + and (APCI) m / z 461 (M + Cl).

Аналитично изчислено за C23H23FN2O3S: C, 64,77; H, 5,43; N, 6,56; Намерено: C, 64,71;Calcd for C 23 H 23 FN 2 O 3 S: C, 64.77; H, 5.43; N, 6.56; Found: C, 64.71;

H, 5,34; N, 6,28.H, 5.34; N, 6.28.

Пример 132.Example 132.

2-(2-адамантил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метил сулфонил )-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-adamantyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methyl sulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 2-адамантанол, на мястото на 2-инданол (добив: 75 g, 25 %). Т.т. 195-197°С. ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 128, substituted with 2-adamantanol, in place of 2-indanol (yield: 75 g, 25%). M.P. Mp 195-197 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.60 (m, 2H),

I, 77 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 2,35 (m, 4H), 3,23 (s, ЗН), 4,83 (m, 1H), 7,11 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 479 (M+H)+ и (APCI ) m/z 478 (M-H), m/z 513 (M-Cl)-.I, 77 (m, 2H), 1.94 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 7.11 (t , J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 ( s, 1H). MS (APCI) m / z 479 (M + H) + and (APCI) m / z 478 (MH), m / z 513 (M-Cl) -.

Аналитично изчислено за C27H27FN2O3S. 0,25 H2O: C, 67,13; Η, 5,73; Ν, 5,79; Намерено: С, 67,06; Η, 5,76; Ν, 5,06.Calcd for C 27 H 27 FN 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 67.13; Η, 5.73; Ν, 5.79; Found: C, 67.06; Η, 5.76; 5,0, 5.06.

Пример 133.Example 133.

2-(3-метилциклопентил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-methylcyclopentyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 3-метилциклопентанол, на мястото на 2-инданол. (добив: 155 g, 73 %). Т.т. 169171°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (dd, 2:1, ЗН), 1,24 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 5,3 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 128, substituted with 3-methylcyclopentanol, in place of 2-indanol. (yield: 155 g, 73%). M.P. 169171 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (dd, 2: 1, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 2.00 (m, 3H) , 2.22 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 5.3 (m, 1H),

7,1 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,12 (два s, 2:1, 1H). MS (APC1+) m/z 27 (M+H)+ и (APC1-) m/z 426 (M-H)’, m/z 461 (M + Cl)-.7.1 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.12 (two s, 2: 1, 1H). MS (APC1 +) m / z 27 (M + H) + and (APC1-) m / z 426 (MH) ', m / z 461 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C2?H27FN2O3S . 0,25 H2O: C, 64,09; Η, 5,49; Ν, 6,49; Намерено: С, 64,27; Η, 5,62; Ν, 6,46.Calculated for C 2? H 27 FN 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 64.09; Η, 5.49; Ν, 6.49; Found: C, 64.27; Η, 5.62; Ν, 6.46.

Пример 134.Example 134.

2-(2-метилциклопентил)-4-(4-флуорфенил)-5 - [4-(метилсул фонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон2- (2-methylcyclopentyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Получава се разтвор от 4-(4-флуорфенил)-5 - [4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон (206 mg, 0,6 mmol), получен съгласно метода на пример 11, 1-метил-1-циклопентанол (60 mg, 0,6 mmol), DMAP (18 mg, 0,12 mmol) и Ph3P (262 mg, 1 mmol) в толуен (30 ml) в етил ацетат (5 ml), и се прибавя на капки към разтвор от DIAD (0,2 ml, 1 mmol) в ml толуен. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 19:1 СН2С12-етил ацетат), като се получават 80 mg от продукта (онечистен с редуциран DLAD). След втора колонна хроматография (хексан-етил ацетат 1:1), се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 50 mg, 19 %). Т.т. 107-110°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (s, ЗН), 1,70 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,22 (s, ЗН),A solution of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (206 mg, 0.6 mmol) was obtained according to the method of Example 11, 1-methyl -1-cyclopentanol (60 mg, 0.6 mmol), DMAP (18 mg, 0.12 mmol) and Ph 3 P (262 mg, 1 mmol) in toluene (30 ml) in ethyl acetate (5 ml), and was added dropwise to a solution of DIAD (0.2 ml, 1 mmol) in ml of toluene. The mixture was stirred at room temperature for 6 h and then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (silica gel, 19: 1 CH 2 Cl 2 -ethyl acetate) to give 80 mg of the product (contaminated with reduced DLAD). After a second column chromatography (hexane-ethyl acetate 1: 1), the title compound was obtained (yield: 50 mg, 19%). M.P. 107-110 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (s, 3H), 1.70 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.22 (s, 3H),

7,10 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 427 (M+H)+ и (APC1-) m/z 426 (M-H)- и m/z 461 (M + Cl)-.7.10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.03 (s, 1H). MS (APC1 +) m / z 427 (M + H) + and (APC1-) m / z 426 (MH) - and m / z 461 (M + Cl) -.

Пример 135.Example 135.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-vinylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

135А. 5-бром-2-флуорстирен135A. 5-bromo-2-fluorostyrene

Смес от метилтрифенилфосфониев бромид (2,14 g, 6 mmol) и калиев t-бутоксид (672 mg, 6 mmol) в 50 ml THF се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min в атмосфера на N2, и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се 5бром-2-флуорбензалдехид (1,02 g, 5 mmol) и получената смес се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h (дотогава, докато TLC покаже отсъствие на изходния алдехид). Реакцията се концентрира във вакуум и се разделя между вода и солна луга.A mixture of methyltriphenylphosphonium bromide (2.14 g, 6 mmol) and potassium t-butoxide (672 mg, 6 mmol) in 50 ml of THF was refluxed for 30 min under N 2 atmosphere and then is cooled to room temperature. 5bromo-2-fluorobenzaldehyde (1.02 g, 5 mmol) was added and the resulting mixture was refluxed for 2 h (until TLC showed no starting aldehyde). The reaction was concentrated in vacuo and partitioned between water and brine.

Разтворът се суши над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография (силикагел, 15:1 хексан-диетилов етер), като се получават 900 mg (90 %) 5-бром-2-флуорстирол.The solution was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography (silica gel, 15: 1 hexane-diethyl ether) to give 900 mg (90%) of 5-bromo-2-fluorostyrene.

135В. 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3-винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон135B. 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-vinylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Полученото по-горе бромо-стиролово съединение, в 10 ml THF, се прибавя на капки към загрята смес от магнезиеви стружки (120 mg, 5 mmol) и няколко капки от 1,2-диброметан в THF (20 ml), при положение, че се поддържат коректно меки условия на нагряване под обратен хладник. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min и се охлажда до стайна температура. Прибавя се на капки охладен до -78°С гринярдов реактив, към разтвор от 2-(3,4-диф луорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (540 mg, 1,5 mmol) в THF (20 ml). Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 12 h. След това се прибавя наситен разтвор на NH4C1 и сместа се екстрахира с етил ацетат, като се получават 320 mg суров сулфид.The bromo styrene compound obtained in 10 ml of THF was added dropwise to a heated mixture of magnesium chips (120 mg, 5 mmol) and a few drops of 1,2-dibromoethane in THF (20 ml), that properly soft reflux conditions are maintained. The mixture was refluxed for 30 minutes and cooled to room temperature. Grignard reagent cooled to -78 ° C was added dropwise to a solution of 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (540 mg, 1.5 mmol) in THF (20 ml). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 12 h. A saturated solution of NH 4 Cl was then added and the mixture extracted with ethyl acetate to give 320 mg of crude sulfide.

135С. 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3-винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон135C. 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-vinylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Полученият по-горе сулфид се разтваря в СН2С12 (20 ml) и при 0°С му се действа с 30 % СН3СО3Н в СН3СО2Н (0,5 ml). След 1,5 h се прибавя 10 % NaHCO3 и сместа се екстрахира с СН2С12. Екстрактът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието (добив: 270 mg, 37 %). Т.т. 107110°С. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,22 (s, ЗН), 5,37 (d, J=12 Hz, IH), 5,65 (d, J = 18 Hz, IH), 6,77 (dd, J=12 Hz, и 1.8 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,90 (m, 5H), 8,28 (s, IH). MS (APC1+) m/z 483 (М+НУ и (APC1-) m/z 517 (M+Cl)-.The sulfide obtained above was dissolved in CH 2 Cl 2 (20 ml) and treated at 0 ° C with 30% CH 3 CO 3 H in CH 3 CO 2 H (0.5 ml). After 1.5 h, 10% NaHCO 3 was added and the mixture was extracted with CH 2 Cl 2 . The extract was concentrated in vacuo and the residue purified by chromatography (silica gel, 1: 1 hexane-ethyl acetate) to give the title compound (yield: 270 mg, 37%). M.P. 107110 ° C. Ή NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 3.22 (s, 3H), 5.37 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 18 Hz, 1H), 6 , 77 (dd, J = 12 Hz, and 1.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.57 (m, 5H), 7.90 (m, 5H), 8.28 (s, 1H). MS (APC1 +) m / z 483 (M + HU and (APC1-) m / z 517 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C25H17F3N2O3S. 0,5 H2O: C, 61,09; Η, 3,69; Ν, 5,69; Намерено: С, 61,04; Η, 3,71; Ν, 5,34.Calcd for C 25 H 17 F 3 N 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 61.09; Η, 3.69; Ν, 5.69; Found: C, 61.04; Η, 3.71; Ν, 5.34.

Пример 136.Example 136.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(6-метил-3хептенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (6-methyl-3heptenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Гринярдов реактив, получен съгласно описанието в пример 135, замествайки с 2-(2бром-етил)-1,3-диоксан (586 mg, 3 mmol), на мястото на 5-бром-2-флуорстирол, се прибавя към разтвора на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4метокси-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (720 mg, 2 mmol) в THF (30 ml) при -78°С. Сместа се оставя при стайна температура в продължение на 14 h, реакцията се спира с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с етил ацетат, като се получават 900 mg суров сулфид.A Grignard reagent prepared as described in Example 135, substituted with 2- (2-bromo-ethyl) -1,3-dioxane (586 mg, 3 mmol) in place of 5-bromo-2-fluorostyrene, was added to the solution of 2 - (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (720 mg, 2 mmol) in THF (30 ml) at -78 ° C. The mixture was left at room temperature for 14 h, quenched with saturated NH 4 Cl and extracted with ethyl acetate to give 900 mg of crude sulfide.

Междинното сулфидно съединение се разтваря в СН2С12 (10 ml) и му се действа при 0°С с 33 % разтвор на СН3СО3Н в СН3СО2Н (0,7 ml) в продължение на 1 h. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между наситен NaHCO3 и етил ацетат. Ацетатният слой се суши над MgSO4 и се концентри ра във вакуум, като се получават 950 mg сурово сулфонилно производно.The sulfide intermediate was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 ml) and treated at 0 ° C with 33% CH 3 CO 3 H solution in CH 3 CO 2 H (0.7 ml) for 1 h. The mixture was concentrated in vacuo and the residue partitioned between saturated NaHCO 3 and ethyl acetate. The acetate layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 950 mg of crude sulfonyl derivative.

Сулфонилното съединение, получено погоре се разтваря в ацетон (50 ml) и му се действа с 2N НС1 (10 ml). Получената смес се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 16 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се екстрахира с етил ацетат, като се получават 900 mg 2-(3,4-дифлуорфенил)4-(2-формилетил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (суров алдехид, онечистен с някои нереагирали изходни диоксанови производни).The sulfonyl compound obtained above was dissolved in acetone (50 ml) and treated with 2N HCl (10 ml). The resulting mixture was refluxed for 16 h and concentrated in vacuo. The residue was extracted with ethyl acetate to give 900 mg of 2- (3,4-difluorophenyl) 4- (2-formylethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (crude aldehyde, contaminated with some unreacted starting dioxane derivatives).

Смес от изоамилтрифенилфосфониев бромид (414 mg, 1 mmol) и калиев t-бутоксид (112 mg, 1 mmol) в толуен (25 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се суровият алдехид и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 14 h. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с вода, 10 % лимонена киселина, солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. След пречистване посредством колонна хроматография (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат) се получава съединението съгласно заглавието, под формата на масло, (добив: 1.20 g,13 %). Т.т. 230-231 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (d, J=7 Hz, 6H), 1,44 (m, IH),A mixture of isoamyltriphenylphosphonium bromide (414 mg, 1 mmol) and potassium t-butoxide (112 mg, 1 mmol) in toluene (25 ml) was refluxed for 30 minutes and then cooled to room temperature. The crude aldehyde was added and the mixture was refluxed for 14 h. The reaction mixture was then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water, 10% citric acid, brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (silica gel, 1: 1 hexane-ethyl acetate) gave the title compound as an oil (yield: 1.20 g, 13%). M.P. Mp 230-231 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.74 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.44 (m, 1H),

1,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 5,29 (m, 2H), 7,51 (m, IH),1.70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 5.29 (m, 2H). 7.51 (m, 1H),

7,63 (m, IH), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+ и (APC1-) m/z 471 (ΜΗ)’ и m/z 507 (M + Cl)’.7.63 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9) Hz, 2H). MS (APC1 +) m / z 473 (M + H) + and (APC1-) m / z 471 (ΜΗ) 'and m / z 507 (M + Cl)'.

Аналитично изчислено за C25H26F2N2O3S: C, 63,54; H, 5,54; N, 5,92; Намерено: C, 63,74; H, 5,67; N, 5,58.For C 25 H 26 F 2 N 2 O 3 S: C, 63.54; H, 5.54; N, 5.92; Found: C, 63.74; H, 5.67; N, 5.58.

Пример 137.Example 137.

2-(3,4-дифлуорпентил)-4-(циклопропилиденпропил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluoropentyl) -4- (cyclopropylidenepropyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 136, замествайки с циклопропилтрифенилфосфониев бромид, на мястото на изоамилтрифенилфосфониев бромид (добив: 55 mg, 12 %). Т.т. 128129°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-ζζ) δ 0,81 (m, 2Η), 0,97 (m, 2Н), 2,34 (m, 2Н), 2,65 (m,The title compound was prepared according to the method of Example 136, replacing with cyclopropyltriphenylphosphonium bromide in the place of isoamyltriphenylphosphonium bromide (yield: 55 mg, 12%). M.P. 128129 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-ζζ) δ 0.81 (m, 2Η), 0.97 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.65 (m,

2Н), 3,32 (s, ЗН), 5,64 (m, 1Н), 7,52 (m, 1H),2H), 3.32 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 7.52 (m, 1H),

7,63 (m, 1H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 443 (M+H)+ и (APC1-) m/z 441 (ΜΗ)’, m/z 477 (M + Cl)’.7.63 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9) Hz, 2H). MS (APC1 +) m / z 443 (M + H) + and (APC1-) m / z 441 (ΜΗ) ', m / z 477 (M + Cl)'.

Аналитично изчислено за C23H20F2N2O3S . 0,5 H2O: C, 61,18; Η, 4,68; Ν, 6,20; Намерено: С, 61,48; Η, 4,60; Ν, 6,02.Calcd for C 23 H 20 F 2 N 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 61.18; Η, 4.68; Ν, 6.20; Found: C, 61.48; Η, 4.60; 6, 6.02.

Пример 138.Example 138.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(5-метил-3 -хексенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (5-methyl-3-hexenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 136, замествайки с изобутилтрифенилфосфониев бромид, на мястото на изоамилтрифенилфосфониевбромид. (добив: 170mg, 74%). ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J=7 Hz, 6H),The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 136, replacing isobutyltriphenylphosphonium bromide in the place of isoamyltriphenylphosphonium bromide. (yield: 170mg, 74%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 6H),

2,22 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 459 (M+H)+ и (APC1-) m/z 457 (M-H)', m/z 493 (M + Cl)-.2.22 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 5.12 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.60 (m , 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI +) m / z 459 (M + H) + and (APCI-1) m / z 457 (MH) +, m / z 493 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C24H24F2N2O3S: C, 62,86; H, 5,27; N, 6,10; Намерено: C, 62,57;For C 24 H 24 F 2 N 2 O 3 S: C, 62.86; H, 5.27; N, 6.10; Found: C, 62.57;

H, 5,32; N, 5,81.H, 5.32; N, 5.81.

Пример 139.Example 139.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(5-метилхексил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (5-methylhexyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 135В, замествайки с 5-метилхексилмагнезиев бромид, на мястото на З-флуор-4-винилфенилмагнезиев бромид (добив: 28 mg, 10 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,88 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 1,20 (m, 1H),The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 135B, replacing with 5-methylhexylmagnesium bromide in place of 3-fluoro-4-vinylphenylmagnesium bromide (yield: 28 mg, 10%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.77 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.88 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 1.20 (m, 1H),

I, 46 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,11 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 461 (M+H)+ и (APC1-) m/z 459 (M-H)', m/z 495 (M + Cl)'.I, 46 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H). 7.82 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APC1 +) m / z 461 (M + H) + and (APC1-) m / z 459 (MH) ', m / z 495 (M + Cl)'.

Пример 140.Example 140.

2-(3-хлор-1 -метил-2Е-пропенил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-1-methyl-2E-propenyl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 1,3-дихлор-1-бутен, на мястото на 3,4дифлуорбензил бромид (добив: 55 mg, 30 %). Т.т. 152-154°С. Ή NMR (300 MHz, CDC1J δThe title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 1,3-dichloro-1-butene, in place of 3,4difluorobenzyl bromide (yield: 55 mg, 30%). M.P. Mp 152-154 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3 δ

4,71 (dt, J=15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 1,54.71 (dt, J = 15 Hz, 7.5 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 1.5

Hz, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,99 (d, J=1 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,85 (td, J=4 Hz, 1 Hz, 1H),Hz, 3H), 4.8 (s, 2H), 4.99 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.85 (td, J = 4 Hz, 1 Hz, 1H),

6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 434 (M+H)+. Аналитично изчислено за C20H17ClFN3O3S: C, 55,36; H, 3,94; N, 9,68; Намерено: C, 54,99; H, 3,83; N, 9,34.6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (s , 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 434 (M + H) + . Calcd for C 20 H 17 ClFN 3 O 3 S: C, 55.36; H, 3.94; N, 9.68; Found: C , 54.99; H, 3.83; N, 9.34.

Пример 141.Example 141.

2-(2,3,3 -трифлуор-2-пропен-1 -ил )-4-(4флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3 (2Н)-пирид азинон2- (2,3,3-Trifluoro-2-propen-1-yl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyrid azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 1-метилсулфонилокси-2,2,3трифлуор-1-пропен (мезилат), получен съгласно пример 88, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид (добив: 10 mg, 4 %). Т.т. 173175°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,39 (s, 2H), 5,09 (ddd, J=26 Hz, 3 Hz, 1 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 440 (M+H)+, MS (FAB, high. res.), m/z изчислено за C|9H14F4N3O3S: 440,0692 (M+H)+; Намерено: 440,0695 (M+H)+, (0,7 ppm грешка).The title compound was prepared according to the method of Example 127, replacing 1-methylsulfonyloxy-2,2,3trifluoro-1-propene (mesylate) prepared according to Example 88 in place of 3,4-difluorobenzyl bromide (yield: 10 mg, 4%). M.P. 173175 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.39 (s, 2H), 5.09 (ddd, J = 26 Hz, 3 Hz, 1 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz. 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.78 (d , J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 440 (M + H) + , MS (FAB, high res.), M / z calcd for C 9 H 14 F 4 N 3 O 3 S: 440.0692 ( M + H) + ; Found: 440.0695 (M + H) + , (0.7 ppm error).

Пример 142.Example 142.

2-(1,1,2-трифлуор-2-пропен)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (1,1,2-Trifluoro-2-propene) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се изолира от същата реакционна смес (пример 141), която се използва за получаването на 2(2,3,3-трифлуор-2-пропен-2-ил), замествайки с 1 -метилсулфонилокси-2,2,3-трифлуор-1 пропен-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон. (Продуктът съгласно заглавието е резултат на SN2’ атака), (добив: 50 mg, 20 %). Т.т. 230-232°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC1J δ 4,7 (s, 2Η), 5,28 (dd, J=15 Hz, 5 Hz, 2H), 5,39 (dd, J=45 Hz, 4,5 Hz, 1H),The title compound was isolated from the same reaction mixture (Example 141) used to give 2 (2,3,3-trifluoro-2-propen-2-yl), substituted with 1-methylsulfonyloxy-2,2,3 -trifluoro-1-propene-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (The title product was the result of an S N 2 'attack), (yield: 50 mg, 20%). M.P. 230-232 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 J δ 4.7 (s, 2Η), 5.28 (dd, J = 15 Hz, 5 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 45 Hz, 4.5 Hz, 1H),

6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H),6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (d , J = 9 Hz, 2H),

7,92 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 440 (M+H)+.7.92 (s, 1H). MS (DCI-NHJ m / z 440 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H13F4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56; Намерено: C, 51,88; H, 3,01; N, 9,15.For C 19 H 13 F 4 N 3 O 3 S: C, 51.93; H, 2.98; N, 9.56; Found: C, 51.88; H, 3.01; N, 9.15.

Пример 143.Example 143.

2-(3,3-дифлуор-2-пропен)-4-(4-флуорфенил)-5 - [4-(аминосул фонил)фенил ] -3 (2Н)пиридазинон2- (3,3-Difluoro-2-propene) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 1,3-дибром-1,1-дифлуорпропан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид, и използвайки 5 еквивалента калиев карбонат, (добив: 220 mg, 65 %). Т.т. 191-194°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,77 (d, J = 7,55 Hz, 2H), 4,95 (dtd, J=2 Hz, 7,5 Hz, 1 Hz, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 1,3-dibromo-1,1-difluoropropane in place of 3,4-difluorobenzyl bromide, and using 5 equivalents of potassium carbonate (yield: 220 mg, 65% ). M.P. 191-194 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.77 (d, J = 7.55 Hz, 2H), 4.95 (dtd, J = 2 Hz, 7.5 Hz, 1 Hz, 1H). 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H),

7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 78,50 (s, 2H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 8,1 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 422 (M+H)+.7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 78.50 (s, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.1 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 422 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C)9H14F3N3O3S: C, 54,15; H, 3,34; N, 9,97; Намерено: C, 53,88; H, 3,42; N, 9,76.Calcd for C) 9 H 14 F 3 N 3 O 3 S: C, 54,15; H, 3.34; N, 9.97; Found: C, 53.88; H, 3.42; N, 9.76.

Пример 144.Example 144.

2-( а-метил-3-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (α-methyl-3-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 3-флуор-а-метилбензил хлорид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 220 mg, 65 %). Т.т. 192-194°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,76 (d, J = 6 Hz, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 3-fluoro-α-methylbenzyl chloride, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 220 mg, 65%). M.P. Mp 192-194 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.76 (d, J = 6 Hz, 3H),

6,27 (q, J = 7 Hz, 1H), 7,1 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,49 (d, J=9 Hz, 2H),6.27 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.49 (d , J = 9 Hz, 2H),

7,51 (s, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 468 (M+H)+.7.51 (s, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 468 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24H19F2N3O3S: C, 61,66; H, 4,09; N, 8,98; Намерено: C, 61,36; H, 3,96; N, 8,86.Calcd for C 24 H 19 F 2 N 3 O 3 S: C, 61.66; H, 4.09; N, 8.98; Found: C, 61.36; H, 3.96; N, 8.86.

Пример 145.Example 145.

2-(1 -циклохексенилметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (1-cyclohexenylmethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 1 -бромметилциклохексен, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид (добив: 70 mg, 28 %). Т.т. 192-193°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 1,55 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 440 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 1-bromomethylcyclohexene, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide (yield: 70 mg, 28%). M.P. Mp 192-193 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 δ 1.55 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,07 (s, 1H). MS (DC1-NH 3) m / z 440 (m + H) +.

Аналитично изчислено за C23H22FN3O3S: C, 62,85; H, 5,04; N, 9,56; Намерено: C, 62,47; H, 5,23; N, 9,14.For C 23 H 22 FN 3 O 3 S: C, 62.85; H, 5.04; N, 9.56; Found: C, 62.47; H, 5.23; N, 9.14.

Пример 146.Example 146.

2-(а-метил-2,3,3-трифлуорбензил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (? -Methyl-2,3,3-trifluorobenzyl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 2,3,3-трифлуор-а-метилбензил хлорид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 70 mg, 50 %). Т.т. 192-194°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,84 (d, J=6 Hz, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 2,3,3-trifluoro-α-methylbenzyl chloride, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 70 mg, 50%). M.P. Mp 192-194 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.84 (d, J = 6 Hz, 3H),

4,8 (s, 2H), 6,54 (q, J=7 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 504 (M+H)+.4.8 (s, 2H), 6.54 (q, J = 7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.18 ( dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H). 7.88 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 504 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24H17F4N3O3S: C, 57,25; H, 3,04; N, 8,34; Намерено: C, 56,84; H, 3,52; N, 7,91.For C 24 H 17 F 4 N 3 O 3 S: C, 57.25; H, 3.04; N, 8.34; Found: C, 56.84; H, 3.52; N, 7.91.

Пример 147.Example 147.

2-(а-метил-3,5-дифлуорбензил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(амино-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (? -Methyl-3,5-difluorobenzyl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (amino-sulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 3,5-дифлуор-а-метил-бензил хлорид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 80 mg 45 %). Т.т. 139-141°С Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,83 (d, J = 6 Hz, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 127, replacing with 3,5-difluoro-α-methyl-benzyl chloride, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 80 mg 45%). M.P. 139-141 ° C NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.83 (d, J = 6 Hz, 3H),

4,79 (s, 2H), 6,32 (q, J= 7 Hz, 1H), 6,84 (m 1H) 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,02 (dd, J= 6 Hz, 1,5'Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6Hz, 2H), 7,28 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 486 (M+H)+ .4.79 (s, 2H), 6.32 (q, J = 7 Hz, 1H), 6.84 (m 1H) 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 6 Hz, 1.5'Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 486 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24H|gF3NO3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65; Намерено: C, 59,00; H, 3,70; N, 8,35.Calcd for C 24 H 13 g F 3 NO 3 S: C, 59.37; H, 3.73; N, 8.65; Found: C, 59.00; H, 3.70; N, 8.35.

Пример 148.Example 148.

2-(а-метил-3,4-дифлуорбензил)-4-(4флуорфенил)-5 - [4-(амино-сул фонил)фенил ] 3(2Н)-пиридазинон2- (? -Methyl-3,4-difluorobenzyl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (amino-sulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 3,4-дифлуор-а-метилбензил бромид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 200 mg 58 %). Т.т. 214-215°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1,82 (d, J=6 Hz, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,35 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16 (m 4H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,37 (m 1H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), (s, 1H), 7,9 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 486 (M+H)+ . Аналитично изчислено за C24H18F3N3O3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65; Намерено: C, 59,13; H, 3,73; N, 8,54.The title compound was prepared according to the method of Example 127, replacing 3,4-difluoro-α-methylbenzyl bromide, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 200 mg 58%). M.P. Mp 214-215 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.82 (d, J = 6 Hz, 3H), 4.7 (s, 2H), 6.35 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.96 ( t, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (m 4H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (m 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz) , 2H), (s, 1H), 7.9 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 486 (M + H) + . For C 24 H 18 F 3 N 3 O 3 S: C, 59.37; H, 3.73; N, 8.65; Found: C, 59.13; H, 3.73; N, 8.54.

Пример 149.Example 149.

2-(3-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 3-флуорбензил бромид, на мястото наThe title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 3-fluorobenzyl bromide, in place of

3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 160 mg 61 %). Т. т. 220-222°С Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) 6 5,37 (s, 2H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,39 (m, 5H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H),3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 160 mg 61%). Mp 220-222 ° C NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 5.37 (s, 2H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 5H) , 7.39 (m, 5H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H),

8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+ .8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 454 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H)7F2N3O3S: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26; Намерено: C, 61,06; H, 4,22; N, 8,88.Calcd for C 23 H 7 F 2 N 3 O 3 S: C, 60.92; H, 3.77; N, 9.26; Found: C, 61.06; H, 4.22; N, 8.88.

Пример 150.Example 150.

2-(4-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(аминосулфонил)-фенил] -3 (2H) -пиридазинон2- (4-fluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 4-флуорбензил бромид, на мястото наThe title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 4-fluorobenzyl bromide, in place of

3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 85 mg 34 %). Т. т. 237-239°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,32 (s, 2H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 454 (M+H) +. Аналитично изчислено за C23H17F2N3O3S:: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26; Намерено: C, 60,61; H, 3,96; N, 8,74.3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 85 mg 34%). Mp 237-239 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.32 (s, 2H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.38 (m. 4H), 7.47 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 454 (M + H) +. Calcd for C 23 H 17 F 2 N 3 O 3 S : C, 60.92; H, 3.77; N, 9.26; Found: C, 60.61; H, 3.96; N, 8.74.

Пример 151.Example 151.

2-(2,4,6-трифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,4,6-Trifluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 2,4,6-трифлуорбензил бромид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 255 mg, 73 %). Т. т. 201-203°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,38 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 2,4,6-trifluorobenzyl bromide, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 255 mg, 73%). Mp 201-203 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.38 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H),

7,23 (m 4H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (z, 2H), 7,70 (d, 9 H2> 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1NH3)) m/z 490 (M+H) +.7.23 (m 4H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (z, 2H), 7.70 (d, 9 H 2> 2H), 8.08 (s. 1H). MS (DCINH 3 )) m / z 490 (M + H) +.

Аналитично изчислено за C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; M, 8,58; Намерено: C, 56,31; H, 3,09; N, 8,40.For C 23 H 15 F 4 N 3 O 3 S: C, 56.44; H, 3.08; M, 8.58; Found: C, 56.31; H, 3.09; N, 8.40.

Пример 152.Example 152.

2-(2,4,5-трифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,4,5-Trifluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 2,4,5-трифлуорбензил бромид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 180 mg 49 %). Т.т. 236-238°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,35 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 2,4,5-trifluorobenzyl bromide, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 180 mg 49%). M.P. 236-238 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.35 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H),

7,23 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, 3 = 9 Hz, 2H), 7,41 (8, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3 490 (M+H)+.7.23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.39 (d, 3 = 9 Hz, 2H), 7.41 (8, 2H), 7.6 (m, 2H), 7 , 72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DC1-NH 3490 (M + H) +.

Аналитично изчислено за C23H15H4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58; Намерено: C, 56,38; H, 3,28; N, 8,41.Calcd for C23H 15 H 4 N 3 O 3 S: C, 56,44; H, 3.08; N, 8.58; Found: C, 56.38; H, 3.28; N, 8.41.

Пример 153.Example 153.

2-(2,3,4-трифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,3,4-Trifluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 2,3,4-трифлуорбензил бромид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 220 mg 63 %). Т. т. 220-222°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 127, substituted with 2,3,4-trifluorobenzyl bromide, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 220 mg 63%). Mp 220-222 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.40 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H) ),

7,34 (m, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 490 (M+H)+.7.34 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 ( s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 490 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N. 8,58; Намерено: C, 56,32; H, 3,24; N, 8,31.Calcd for C23H15F 4 N 3 O3S: C, 56,44; H, 3.08; N. 8.58; Found: C, 56.32; H, 3.24; N, 8.31.

Пример 154.Example 154.

2-(4,4,4-трифлуор-3-метил-2Е-бутенил)4-(4-флуорфенил)-5-[4(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4,4,4-Trifluoro-3-methyl-2E-butenyl) 4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (amino-sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 1-бром-3-метил-4,4,4-трифлуор2-бутен, на мястото на 1-бром-3-метил-2-бутен (добив: 160 mg 48 %). Т т. 155-157°С. ‘N NMR (300 MNz, CDC13) δ2,00 (s, ЗН), 4,8 (s, 2H), 4,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,33 (m, 1H)The title compound was prepared according to the method of Example 123, substituted with 1-bromo-3-methyl-4,4,4-trifluoro-butene, in place of 1-bromo-3-methyl-2-butene (yield: 160 mg 48%). Mp 155-157 ° C. 1 H NMR (300 MNz, CDCl 3 ) δ 2.00 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 4.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.33 (m. 1H)

6,99 (1, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H) 7,97 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 468 (M+H)+.6.99 (1, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz 2H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s. 1H) 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 468 (M + H) +.

Аналитично изчислено за C21H17F4N3O3S: C, 53,96; H, 3,66; N, 8,98; Намерено: C, 53,84; H, 3,51; N, 8,77.For C 21 H 17 F 4 N 3 O 3 S: C, 53.96; H, 3.66; N, 8.98; Found: C, 53.84; H, 3.51; N, 8.77.

Пример 155.2-(4-бифенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинонExample 155.2- (4-Biphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бромбифенил, на мястото на 4йод-1-флуорбензен. (добив: 0,275 , 100 %). Т. т. 249-251 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 4-bromobiphenyl in place of 4 iodine-1-fluorobenzene. (yield: 0.275, 100%). Mp 249-251 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (m, 2H),

7,42 (m, 1H) 7,48-7,58 (m, 4H), 7,75 (m,7.42 (m, 1H) 7.48-7.58 (m, 4H), 7.75 (m,

4H),7,84 (m, 2Н), 7,91 (m 2Н), 8,27 (s, 1Н). MS (DC1-NH3) m/z 497 (M + H)+ ,514 (M+NH4)+.4H), 7.84 (m, 2H), 7.91 (m 2H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 497 (M + H) + , 514 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H21FN2O3S: C, 70,15; H, 4,26; N, 5,64; Намерено: C, 69,81; H, 4,42; N, 5,41.For C 23 H 21 FN 2 O 3 S: C, 70.15; H, 4.26; N, 5.64; Found: C, 69.81; H, 4.42; N, 5.41.

Пример 156.2-(4-бромфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]- 3(2H)пиридазинонExample 156.2- (4-Bromophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1,4-дибромбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,337 , 93 %). Т. т. 249-251 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,14 (m 2H), 7,28 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 499 (M + H)+ , 518 (M+NH4) +.The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1,4-dibromobenzene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.337, 93%). Mp 249-251 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 7.14 (m 2H), 7.28 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 499 (M + H) + , 518 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C^H^BrFNjOjS. 0,75 H2O: C, 53,86; Η, 3,43; Ν, 5.46; .Намерено: С, 53,92; Η, 3,16; Ν, 5,34.Calcd for C25 H27 BrFN5 O5 S. 0.75 H 2 O: C, 53.86; Η, 3.43; 5.4, 5.46; Found: C, 53.92; Η, 3.16; Ν, 5.34.

Пример 157.Example 157.

2-(4-нитрофенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-nitrophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки 1 -йод-4-нитробензен, на мястото наThe title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing 1-iodo-4-nitrobenzene in place of

4- йод-1-флуорбензен. (добив: 0,45 g, 100 %). Т.т. 110-116°С , Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,17 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,34 (s, 1H) 8,40 (m 2H). MS (DC1-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+.4- Iodine-1-fluorobenzene. (yield: 0.45 g, 100%). M.P. 110-116 ° C, Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.53 (m , 2H), 7.91 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.34 (s, 1H) 8.40 (m 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 466 (M + H) + , 483 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^FNjOjS HjO: C, 59,35; H, 3,46; N, 9,03; Намерено: C, 59,02; H, 3,62; N, 8,82.Calcd for C 24 H 26 FN 2 O 5 S H 2 O: C, 59.35; H, 3.46; N, 9.03; Found: C, 59.02; H, 3.62; N, 8.82.

Пример 158.Example 158.

2-(4-феноксифенил)-4-(4-флуорфенил)-2- (4-phenoxyphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -

5- [4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бромдифенилетер, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,667 g, 22 %). Т. т. 218-125°С . Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,12 (m, 5H), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 765 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 4-bromodiphenylether, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.667 g, 22%). Mp 218-125 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 7.12 (m, 5H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.46 (m, 2H). 7.52 (m, 2H), 765 (m, 2H),

7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 513 (M+H)+.7.90 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 513 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C25H2(FN2O4S. 0,75 H2O: C, 66, 21; Η, 4,31; Ν, 5,32; Намерено: С, 65,98; Η, 4,25; Ν, 5,27.Calcd for C 25 H 2 ( FN 2 O 4 S. 0.75 H 2 O: C, 66, 21; Η, 4.31; Ν, 5.32; Found: C, 65.98; Η, 4 , 25; Ν, 5,27.

Пример 159.Example 159.

2-(4-1-бутилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-1-butylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-4Ч-бутилбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. Не се наблюдава продукт. Разтворът се концентрира във вакуум. Полученият твърд продукт се разтваря в DMF (5 ml) и се прибавя Cui (13,3 mg 0,07 mmol). Разтворът се оставя в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на една нощ. След завършване на реакцията, сместа се излива в 10 % лимонена киселина и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода, солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Суровият твърд продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2), елуира се с 5 % диетилов етер/СН2С12, като се получава желаният продукт, (добив: 0,292 g, 84 %). Т. т. 132136°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (s, 9H), 3,24 (s, ЗН), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m 2H), 7,54 (m, 6H), 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H).’ MS (DC1-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+ The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1-bromo-4H-butylbenzene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. No product is observed. The solution was concentrated in vacuo. The resulting solid was dissolved in DMF (5 ml) and Cui (13.3 mg 0.07 mmol) was added. The solution was allowed to reflux overnight. After completion of the reaction, the mixture was poured into 10% citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude solid was purified by flash chromatography (SiO 2 ) eluting with 5% diethyl ether / CH 2 Cl 2 to give the desired product (yield: 0.292 g, 84%). Mp 132136 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.34 (s, 9H), 3.24 (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m 2H), 7.54 (m, 6H), 7.90 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). ' MS (DC1-NH 3) m / z 477 (M + H) +, 494 (M + NH 4) +

Аналитично изчислено за C27H2JFN2O3S: C, 68,05; H, 5,29; N 5,88; Намерено: C, 67,94; H, 5,31; N, 5,67.For C 27 H 2 J FN 2 O 3 S: C, 68.05; H, 5.29; N, 5.88; Found: C, 67.94; H, 5.31; N, 5.67.

Пример 160.Example 160.

2-(4-хлорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-chlorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бром-1-хлорбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,254 g, 83,5 %). Т. т. 214-216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,16 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,26 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 4-bromo-1-chlorobenzene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.254 g, 83.5%). Mp 214-216 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7. 61 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.26 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 455 (M + H) + , 472 (M + NH 4) + .

Аналитично изчислено за C23H16C1FN2O3S: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16; Намерено: C, 60,45; H, 3,41; N, 6,05.For C 23 H 16 ClFN 2 O 3 S: C, 60.73; H, 3.55; N, 6.16; Found: C, 60.45; H, 3.41; N, 6.05.

Пример 161.Example 161.

2-(3-метилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-methylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-бромтолуен, на мястото на 4йод-1-флуорбензен. (добив: 0,262 g, 83 %). Т.The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 3-bromotoluene, in place of 4 iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.262 g, 83%). T.

т. 213-216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δmp 213-216 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ

2,39 (s, ЗН), 3,24 (s, ЗН), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.2.39 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.53 (m , 2H), 7.80 (m, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m / z 435 (M + H) +, 452 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S:: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45; Намерено: C, 66,00; H, 4,16; N, 6,23.For C 24 H 19 FN 2 O 3 S : C, 66.35; H, 4.41; N, 6.45; Found: C, 66.00; H, 4.16; N, 6.23.

Пример 162.Example 162.

2-(3-винилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-vinylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-бромстирол, на мястото на 4-йод1-флуорбензен. (добив: 0,202 g, 62 %). Т. т. 182-183°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 3-bromostyrene, in place of 4-iodo-fluorobenzene. (yield: 0.202 g, 62%). Mp 182-183 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ

3,25 (s, ЗН), 5,35 (d J = 12 Hz, 1H) 5,92 (d J=15 Hz, 1H) 6,82 (m, 1H) 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 4H),' 7,74 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+ .3.25 (s, 3H), 5.35 (d J = 12 Hz, 1H) 5.92 (d J = 15 Hz, 1H) 6.82 (m, 1H) 7.15 (m, 2H). 7.30 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.24 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 447 (M + H) + , 464 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C25H 19FN2O3S. 0,50 Н2О: С, 65,92; Н, 4,42; N, 6,14; Намерено: С, 65,86; Н, 4,40; N, 6,07.Calcd for C 25 H 19 FN 2 O 3 S. 0.50 H 2 O: C, 65.92; H, 4.42; N, 6.14; Found: C, 65.86; H, 4.40; N, 6.07.

Пример 163.Example 163.

2-(2-формилфенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-formylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 2-бромбензалдехид, на мястото на 4йод-1-флуорбензен. (добив: 0,196 g, 60 %). Т. т. 234-236°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 2-bromobenzaldehyde in place of 4 iodine-1-fluorobenzene. (yield: 0.196 g, 60%). Mp 234-236 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ

3,24 (s, ЗН), 7,15 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, ЗН), 8,01 (m, 1H), 8,29 (s, 1H) 10,02 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+<.3.24 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7 , 86-7.95 (m, 3H), 8.01 (m, 1H), 8.29 (s, 1H) 10.02 (s, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 449 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24HI7FN2O3S. 0,50 H2O: C, 63,01; Η, 3,96; Ν, 612; Намерено: С, 63,04; Η, 3,82; Ν, 5,88.Calcd for C 24 H 17 FN 2 O 3 S. 0.50 H 2 O: C, 63.01; Η, 3.96; Ν, 612; Found: C, 63.04; Η, 3.82; Ν, 5.88.

Пример 164.Example 164.

2-(2-нитрофенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-nitrophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-2-нитробензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,307 g, 60 %). Т. т. 236-239° Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1-bromo-2-nitrobenzene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.307 g, 60%). Mp 236-239 ° C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ

3,24 (s, ЗН), 7,12-7,27 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,7-8,01 (m 5H), 8,18 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NHJ+. Аналитично изчислено за C23H|6FN3O5S.0,153.24 (s, 3H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.7-8.01 (m 5H), 8.18 (m, 1H) ), 8.35 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m / z 466 (M + H) + , 483 (M + NH3 +). Calcd for C 23 H 6 FN 3 O 5 S.0.15

H2O: C, 58,78; Η, 3,53; Ν, 8,94; Намерено: С, 58,63; Η, 3,54; Ν, 8,88.H 2 O: C, 58.78; 3,5, 3.53; Ν, 8.94; Found: C, 58.63; Η, 3.54; Ν, 8.88.

Пример 165.Example 165.

2-(3-хлорофенил-4-(4-флуорфенил)-5[4- (метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl-4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-З-хлорбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,255 g, 77 %). Т. т. 232-235°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,23 (s, ЗН), 7, 14 (m 2H), 7,29 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 4H), 7,66 (m, 1H) 7,79 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1-bromo-3-chlorobenzene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.255 g, 77%). Mp 232-235 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3.23 (s, 3H), 7.14 (m 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7 , 66 (m, 1H) 7.79 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.25 (s, 1H) MS (DCINH 3 ) m / z 455 (M + H) + . 472 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за CjjH^CIFNjOjS: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16; Намерено: C, 60,40; H, 3,43; N, 5,98.Calcd for C 25 H 16 ClFN 5 O 5 S: C, 60.73; H, 3.55; N, 6.16; Found: C, 60.40; H, 3.43; N, 5.98.

Пример 166.Example 166.

2-(3-бромфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3 (2H) -пиридазинон2- (3-bromophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1,3-дибромбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,216 g, 60 %). Т. т. 210-212°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,23 (s, ЗН), 7,15 (m, 2H), 7,29 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1,3-dibromobenzene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.216 g, 60%). Mp 210-212 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 3.23 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 2H),

7,48-7,55 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 7,90 (m, 3H),7.48-7.55 (m, 3H), 7.69 (m, 2H), 7.90 (m, 3H),

8,26 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 499 (M+H)+ , 519 (M+NH4)+.8.26 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 499 (M + H) + , 519 (M + NH 4) + .

Аналитично изчислено за C23H|6BrFN2O3S: C, 55,32; H, 3,23; N, 5,61; Намерено: C, 55,12; H, 3,12; N, 5,51.Calcd for C 23 H 6 BrFN 2 O 3 S: C, 55.32; H, 3.23; N, 5.61; Found: C, 55.12; H, 3.12; N, 5.51.

Пример 167.Example 167.

2-(4-цианофенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-cyanophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бромбензонитрил, на мястото на4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,349 g, 100 %). Т. т. 273-278°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,04 (m, 2H), 8,31 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H) +.The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 4-bromobenzonitrile, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.349 g, 100%). Mp 273-278 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.24 (s, 3H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, 4H), 8.04 (m, 2H), 8.31 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 445 (M + H) +.

Аналитично изчислено за C24H16FH3O3S:Calculated for C 24 H 16 FH 3 O 3 S:

C, 64,71; H, 3,62; N, 9,43; Намерено: C, 64,50;C, 64.71; H, 3.62; N, 9.43; Found: C, 64.50;

H, 3,53; N, 9,35.H, 3.53; N, 9.35.

Пример 168.Example 168.

2-(5-метил-2тиенил)-4-(4-флуорфенил)602- (5-methyl-2-thienyl) -4- (4-fluorophenyl) 60

- [4-(метилсул фонил )-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 2-бром-5-метилтиофен, на мястото на4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,200 g, 62 %). Т. т. 219-224°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, ЗН), 3,23 (s, ЗН), 6,80 (m, 1H) 7,17 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,89 (m 2H), 8,33 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 441 (M + H) + , 558 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 2-bromo-5-methylthiophene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.200 g, 62%). Mp 219-224 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.45 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 6.80 (m, 1H) 7.17 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.89 (m 2H), 8.33 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m / z 441 (M + H) +, 558 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C22H17FN2O3S2: C, 59,99; H, 3,89; N, 6,36; Намерено: C, 59,90; H, 3,91; N. 6,26.For C 22 H 17 FN 2 O 3 S 2 : C, 59.99; H, 3.89; N, 6.36; Found: C, 59.90; H, 3.91; N. 6.26.

Пример 169.Example 169.

2-(3-бифенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3 (2Н)-пирид азинон2- (3-biphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyrid azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-бромбифенил, на мястото на 4йод-1-флуорбензен. (добив: 0,28 g, 78 %). Т. т. 126-134°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 3-bromobiphenyl in place of 4 iodine-1-fluorobenzene. (yield: 0.28 g, 78%). Mp 126-134 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ

3,24 (s, ЗН), 7,15 (m, 2H), 7,31 (m 2H), 7,37-3.24 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m 2H), 7.37-

7,45 (m, 1H) 7,51 (m, 4H), 7,64 (m’ 2H), 7,68-7.45 (m, 1H) 7.51 (m, 4H), 7.64 (m '2H), 7.68-

7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,27 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)+.7.79 (m, 3H), 7.92 (m, 3H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 497 (M + H) + , 514 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C29H21FN2O3S: C 70,15; H, 4,26; N, 5,64; Намерено: C, 69,91; H, 4,33; N, 5,74.For C 29 H 21 FN 2 O 3 S: C 70.15; H, 4.26; N, 5.64; Found: C, 69.91; H, 4.33; N, 5.74.

Пример 170.Example 170

2-(3,5-диметилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5 -[4-(метилсул фонил)-фенил] -3 (2Н)-пирид азинон2- (3,5-dimethylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridine azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 5-бром-т-ксилен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,152 g, 46,5 %). Т.т. 130-134°С. 'HNMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,34 (s, 6Η), 3,23 (s, ЗН), 7,07-7,12 (m, 2Н), 7,15 (m, 1Н) 7,21-7,32 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,29 (s, 1H). MS (DC1-NH3)) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+ .The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 5-bromo-t-xylene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.152 g, 46.5%). M.P. 130-134 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 2.34 (s, 6Η), 3.23 (s, 3H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.15 (m, 1H) 7 , 21-7.32 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.29 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 )) m / z 449 (M + H) + , 466 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C25H21FN2O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25; Намерено: C, 66,81; H, 4,57; N, 6,07.For C 25 H 21 FN 2 O 3 S: C, 66.95; H, 4.72; N, 6.25; Found: C, 66.81; H, 4.57; N, 6.07.

Пример 171.Example 171

2-(2,3-дифлуорфенил)-4-(4-флуорбензил)-5 - [4-(метилсул фонил )-фенил] -3 (2Н)-пирид азинон2- (2,3-difluorophenyl) -4- (4-fluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridine azinone

Получава се 4-(4-флуорфенилметил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 11, от изход но съединение 2-бензил-(4-флуорфенилметил)5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-(4-флуорфенилметил) -5 - [4- (метилсулфонил)фенил] -3(2Н) -пиридазинон. (добив: 0,3319 g, 83 %).4- (4-Fluorophenylmethyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 11 from starting compound 2-benzyl- (4-fluorophenylmethyl) 5- [ 4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2-benzyl- (4-fluorophenylmethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.3319 g, 83%).

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-(4-флуорфенилметил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1-бром-3,4-дифлуорбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,085 g, 54 %). Т.т. 157-159°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, ЗН), 3,88 (bs, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,49-7,66 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,12 (s,lH). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H) + , 488 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing with 4- (4-fluorophenylmethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 4- (4-fluorophenyl) - 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 1-bromo-3,4-difluorobenzene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.085 g, 54%). M.P. Mp 157-159 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30 (s, 3H), 3.88 (bs, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.49-7.66 (m, 2H) ), 7.70 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 471 (M + H) +, 488 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H17F3N2O3S. 0,25 H2O: C, 60,69; Η, 3,71; Ν, 5,84; Намерено: С, 6,39; Η, 3,76; Ν, 5,81.Calcd for C 24 H 17 F 3 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 60.69; Η, 3.71; Ν, 5.84; Found: C, 6.39; Η, 3.76; Ν, 5.81.

Пример 172.Example 172

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорбензил)-5- [4-(метилсул фонил)фенил ]-3 (2Н)пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-fluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-(4-флуорфенилметил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-иридазинон, и замествайки с 4-бром-2-хлор-1-флуорбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,110 g, 74 %). Т. т. 153-156°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 3,30 (s, ЗН), 3,89 (bs, 2H), 7,027,07 (m, 4H), 7,59 (m, 1H) 7,65-7,72 (m, 4H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing with 4- (4-fluorophenylmethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 4- (4-fluorophenyl) - 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -iridazinone, and substituted with 4-bromo-2-chloro-1-fluorobenzene, in place of 4-iodo-1-fluorobenzene. (yield: 0.110 g, 74%). Mp 153-156 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30 (s, 3H), 3.89 (bs, 2H), 7.027.07 (m, 4H), 7.59 (m, 1H) 7.65 -7.72 (m, 4H), 8.07 (m, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 487 (M + H) +, 504 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H17C1F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 58,65; Η, 3,58; Ν, 5,64; Намерено: С, 58,41; Η, 3,56; Ν, 5,36.Calcd for C 24 H 17 ClF 2 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 58.65; Η, 3.58; Ν, 5.64; Found: C, 58.41; Η, 3.56; Ν, 5.36.

Пример 173.Example 173

2-(2-тиенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3 (2Н) -пирид азинон Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 2-бромтиофен, на мястото на 1бром-4-флуорбензен. (добив: 98 40 %). Т. т.2- (2-thienyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridine azinone The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 2-bromothiophene, in place of 1bromo-4-fluorobenzene. (yield: 98 40%). Vol.

215-217°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δMp 215-217 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ

3,25 (s, ЗН), 7,18 (m, J = 9 Hz, 3H), 7,29 (m3.25 (s, 3H), 7.18 (m, J = 9 Hz, 3H), 7.29 (m

2H), 7,42 (d, 2H), 7,75 (d, 1H) 7,93 (d, J= 92H), 7.42 (d, 2H), 7.75 (d, 1H) 7.93 (d, J = 9)

Hz) 8,4 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H) + , 444 (Μ+ΝΗ4)+ . Аналитично изчислено за C21H15FN2O3S2: С, 59,14; Η, 3,54; Ν, 6,57.Hz) 8.4 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 427 (M + H) +, 444 (Μ + ΝΗ 4 ) + . For C 21 H 15 FN 2 O 3 S 2 : C, 59.14; Η, 3.54; Ν, 6.57.

Пример 174.Example 174.

2-(4-трифлуорметилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-Trifluoromethylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-4-трифлуорметил-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 185 mg 64 %). Т. т. 171-173°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 7,18 (t, ЗН), 7,29 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, 4H), 8,32 (ζ, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 489 (M+H) + , 506 (M + M=NH4)).The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1-bromo-4-trifluoromethyl-benzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 185 mg 64%). Mp 171-173 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25 (s, 3H), 7.18 (t, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz. 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s, 4H), 8.32 (ζ, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 489 (M + H) +, 506 (M + M = NH 4 ).

Аналитично изчислено за C24H|6F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,3; N, 5,74. Намерено: C, 58,75; H, 3,35; N, 5,69.Calcd for C 24 H 6 F 4 N 2 O 3 S: C, 59.02; H, 3.3; N, 5.74. Found: C, 58.75; H, 3.35; N, 5.69.

Пример 175.Example 175.

2-[4-( 1 -пироил)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5- [4- (метилсулфон ил) -фенил]-3(2Н)пиридазинон2- [4- (1-pyrrolyl) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-(4-йодфенил)пирол, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 140 mg 50 %). Т. т. 229-231°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 6,3 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75 (s, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). Ms (DC1-NH3) m/z 486 (M+H)+ , 504 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1- (4-iodophenyl) pyrrole, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 140 mg 50%). Mp 229-231 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25 (s, 3H), 6.3 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7. 46 (t, 2H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.75 (s, 4H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.27 (s. 1H). Ms (DC1-NH 3) m / z 486 (M + H) +, 504 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C27H20FN3O3S· 0,5 H2O: C, 66,79; Η, 4,15; Ν, 8,65. Намерено: С, 65,21; Η, 4,29; Ν, 8,12.Calcd for C 27 H 20 FN 3 O 3 S · 0.5 H 2 O: C, 66.79; Η, 4.15; 8, 8.65. Found: C, 65.21; Η, 4.29; Ν, 8.12.

Пример 176.Example 176

2-(5-хлор-2-тиенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (5-chloro-2-thienyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-5-хлортиофен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 225 mg 93 %). Т. т. 190-192°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,50 (D, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 435 (M+H)+ , 452.The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1-bromo-5-chlorothiophene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 225 mg 93%). Mp 190-192 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.38 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 4H), 7. 50 (D, 4H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 435 (M + H) + , 452.

Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45. Намерено: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.For C 24 H 19 FN 2 O 3 S : C, 66.35; H, 4.41; N, 6.45. Found: C, 66.15; H, 4.37; N, 6.3.

Пример 177.2-(4-метилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил] -3(2H) пиридазинонExample 177.2- (4-Methylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки 1 -бром-4-метилбензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 79 mg 31 %). Т. т. 190-192°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,38 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing 1-bromo-4-methylbenzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 79 mg 31%). Mp 190-192 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 2.38 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 3H),

7.29 (m, 4H), 7,50 (D, 4H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCl-NH3)m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.7.29 (m, 4H), 7.50 (D, 4H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 435 (M + H) + , 452 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45. Намерено: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.For C 24 H 19 FN 2 O 3 S: C, 66.35; H, 4.41; N, 6.45. Found: C, 66.15; H, 4.37; N, 6.3.

Пример 178.Example 178

2- (4-флуорфенил) -4-(4- (2-етил-1-хексилокси)-5-[4- (метилсулфонил)фенил]-3 (2Н)-пирид азинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4- (2-ethyl-1-hexyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyrid azinone

Към разтвор на 2-етил-1-хексанол (65 mg 0,5 mmol) в THF (15 ml) при стайна температура се прибавя NaH (60 % маслена суспензия) (20 mg 0,5 mmol), и след 10 min се прибавя 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон 193 mg, 0,5 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на следващите 2 h. Реакционната смес се погасява с 10 % лимонена киселина и се екстрахира с етил ацетата. Екстрактът се промива с вода, солна луга, суши се над MgO4 и се пречиства посредством хроматография (силикагел, 2:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаният продукт, (добив: 140 mg 60 %). Т. т. 120-122°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,75 (m, 6H), 1,11 (m, 6H), 1,20 (квинтет, J=7 H2, 2H), 1,44 (m, 6H), 3,27 (я, ЗН),To a solution of 2-ethyl-1-hexanol (65 mg 0.5 mmol) in THF (15 ml) at room temperature was added NaH (60% oil suspension) (20 mg 0.5 mmol), and after 10 min. added 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone 193 mg, 0.5 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for a further 2 h. The reaction mixture was quenched with 10% citric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried over MgO 4 and purified by chromatography (silica gel, 2: 1 hexane / ethyl acetate) to give the desired product (yield: 140 mg 60%). Mp 120-122 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 0.75 (m, 6H), 1.11 (m, 6H), 1.20 (quintet, J = 7 H2, 2H), 1.44 (m, 6H) , 3.27 (I, 3H),

4.30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H),4.30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H),

7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18(s,lH ). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+; (APC1-) m/z 507 (M+Cl)-.7.65 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 473 (M + H) +; (APC1-) m / z 507 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C2JH29FN2O4S0,5 H2O: C, 62,35; Η, 6,27; Ν, 5,87. Намерено: С, 62,22; Η, 6,14; Ν, 6,22.Calcd for C 2J H 29 FN 2 O 4 S0,5 H 2 O: C, 62,35; Η, 6.27; Ν, 5.87. Found: C, 62.22; 6, 6.14; Ν, 6.22.

Пример 179.Example 179

2-(3-тиенил)-4-(4-флуорфенил) -5- [4(метилсулфонил)фен ил] -3(2Н)-пиридазинон2- (3-thienyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-бромтиофен, на мястото на 1бром-4-флуорбензен. (добив: 225 mg 93 %). Т. т. 200-202°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 3-bromothiophene, in place of 1bromo-4-fluorobenzene. (yield: 225 mg 93%). Mp 200-202 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6 ) δ 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 2H),

7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (Μ, 1H) 7,66 (dd, 1H)7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (Μ, 1H) 7.66 (dd, 1H)

7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H) +, 444 (M+NH4)+.7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 427 (M + H) +, 444 (M + NH 4) + .

Аналитично изчислено за C21H)5FN2O3S2: C, 55,07; H, 4,07; N, 6,11. - Намерено: C 54,63; H, 3,47; N, 6,01.Calcd for C 21 H 15 FN 2 O 3 S 2 : C, 55.07; H, 4.07; N, 6.11. - Found: C, 54.63; H, 3.47; N, 6.01.

Пример 180.Example 180

2-(3,5-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил] -3(2H) -пиридазинон2- (3,5-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3,5-дифлуорбромбензен, на мястото на 1 -бром-4-флуорбензен. (добив: 250 mg 96 %). Т. т. 166-168°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,4 (m, 1H) 7,41 (m, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+ 474 (M+NH/ .The title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing with 3,5-difluorobrombenzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 250 mg 96%). Mp 166-168 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.4 (m, 1H) 7.41 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 457 (M + H) + 474 (M + NH).

Аналитично изчислено за С^^/З^О^ С, 60,13; Н, 3,31; N, 6,14. Намерено: С, 60,49; Н, 3,31; N, 6,03.Calcd for C 25 H 35 N 3 O 6 C, 60.13; H, 3.31; N, 6.14. Found: C, 60.49; H, 3.31; N, 6.03.

Пример 181.Example 181

2-(2,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 2,4-дифлуорбромбензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 40 mg 15 %). Т. т. 245-247°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, Η), 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,57 (m 2H), 7,75 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 2,4-difluorobromobenzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 40 mg 15%). Mp 245-247 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (s, Η), 7.15 (t, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.54 (m, 2H), 7. 57 (m 2H), 7.75 (m, 1H),

7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 457 (M+H)+ , 474 (M+NH4)+.7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 457 (M + H) + , 474 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2gH15F3N2O3S: C, 60,52; H, 3,31; H, 6,03.Calcd for C 2 H 15 F 3 N 2 O 3 S: C, 60.52; H, 3.31; H, 6.03.

Пример 182.Example 182

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2H) пирид азинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridine azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3,4-дифлуорбромбензен, на мястото на 1 -бром-4-флуорбензен. (добив: 170 mg 70 %). Т. т. 109-110°С Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,83 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 3,4-difluorobrombenzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 170 mg 70%). Mp 109-110 ° C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.3 (t, 2H), 7, 25 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.83 (m, 1H),

7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 457 (M+H)+ , 474 (M+NH/.7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 457 (M + H) + , 474 (M + NH).

Аналитично изчислено за СИН15Р3^О38: С, 60,52; Н, 3,31; N, 6,14. Намерено: 60,60; Н,Calcd for C 15 H 15 P 3 O 3 O 8: C, 60.52; H, 3.31; N, 6.14. Found: 60.60; H,

3,48; N, 5,89.3.48; N, 5.89.

Пример 183.Example 183

2-(3-фурил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-furyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки 3-бромфуран, на мястото на 1-бром4-флуорбензен. (добив: 175 mg, 73 %). Т. т. 239-242°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d^ δThe title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing 3-bromofuran in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 175 mg, 73%). Mp 239-242 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)

3,25 (s, ЗН), 7,09 (d, 1 Η) 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,5 (a, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (t, 1H), 7,9 (a, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 411 (M+H)+, 428 (M+NH/.3.25 (s, 3H), 7.09 (d, 1 Η) 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.5 (a, J = 9 Hz, 2H). 7.8 (t, 1H), 7.9 (a, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m / z 411 (M + H) + , 428 (M + NH).

Аналитично изчислено за C21H1SFN2O4S. 0,5 H2O: C, 61,46; C, 61,46; H, 3,68; N, 6,83. Намерено: C, 59,91; H, 3,54; N, 6,54.Calcd for C 21 H 1 S FN 2 O 4 S. 0.5 H 2 O: C, 61.46; C, 61.46; H, 3.68; N, 6.83. Found: C, 59.91; H, 3.54; N, 6.54.

Пример 184.Example 184

2-(3-флуор-4-метоксифенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки З-флуор-4-метоксибром-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 230mg, 85 %). Т. т. 97-101°С Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 3,9 (s, ЗН), 7,16 (d, 1H) 7,29 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 469 (M+H)+, 491 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing 3-fluoro-4-methoxybromo-benzene in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 230mg, 85%). Mp 97-101 ° C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.25 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.16 (d, 1H) 7.29 (m, 3H), 7.5 (m, 4H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m / z 469 (M + H) +, 491 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C24HlgF2N2O4S .0,5 H2O: C, 61,53; Η, 3,87; Ν, 5,98. Намерено: С, 61,18; Η, 4,01; Ν, 5,58.Calcd for C 24 H lg F 2 N 2 O 4 S .0,5 H 2 O: C, 61,53; Η, 3.87; Ν, 5.98. Found: C, 61.18; Η, 4.01; Ν, 5.58.

Пример 185.Example 185.

2-(2-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки 2-флуорбромбензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 195 mg, 75 %). Т. т. 96-103°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, ЗН), 7,15 (t, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (ESI) m/z 437 (M+H)+ .The title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing 2-fluorobrombenzene in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 195 mg, 75%). Mp 96-103 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (s, 3H), 7.15 (t, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.55 (m, 5H), 7. 9 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (ESI) m / z 437 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H16F2N2O3S: C, 63,01; H, 3,68; N, 6,39. Намерено: C, 62,91; H, 4,06; N, 5,99.Calcd for C 23 H 16 F 2 N 2 O 3 S: C, 63.01; H, 3.68; N, 6.39. Found: C, 62.91; H, 4.06; N, 5.99.

Пример 186.Example 186.

2-[4-(аминосулфонил)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, за63 мествайки с 4-аминосулфонил-1-бром-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. Т. т. 213216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-^) 53,25(s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,53 (s, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted by 4-aminosulfonyl-1-bromo-benzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. Mp 213216 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO- δ) 53.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (s, 2H).

7,55 (s, 1H) 7,7 (dd, 2H), 7,9 (1, 4H), 7,98 (d, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 499 (M+H+), 517 (M+NH4)+.7.55 (s, 1H) 7.7 (dd, 2H), 7.9 (1, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH 2) m / z 499 (M + H +), 517 (M + NH 4) + .

Аналитично изчислено за C23H|gFN3O5S2. 0,5 H2O: C, 55,30; Η, 3,63; Ν, 8,41. Намерено: С, 54,4; Η, 3,79; Ν, 7,78.Calcd for C 23 H 13 g FN 3 O 5 S 2 . 0.5 H 2 O: C, 55.30; Η, 3.63; Ν, 8.41. Found: C, 54.4; Η, 3.79; Ν, 7.78.

Пример 187.Example 187.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-хлор-4-флуор-1-бром-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 320 mg 78 %). Т. т. 155-157°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,73 (m, 1H) 7,9 (d,J = 9 Hz, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing 3-chloro-4-fluoro-1-bromo-benzene in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 320 mg 78%). Mp 155-157 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.25 (m, 2H), 7. 53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.73 (m, 1H) 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.96 (m, 1H) ), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH 2) m / z 473 (M + H) +, 490 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за СИН|5С1Р2ЦО382: С, 58Ь42; Н, 3,2; N, 5,92. Намерено: С, 58,23; Н, 2,87; N, 5,70.Calcd for C and H | 5 C1P 2 CC 3 8 2: C, 58Y42; H, 3.2; N, 5.92. Found: C, 58.23; H, 2.87; N, 5.70.

Пример 188.Example 188

2-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,5-dichlorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3,5-дихлорбензен, на мястото на 1бром-4-флуорбензен. (добив: 360 mg 78 %). Т. т. 289-294°С Ή NMR (300 MHz, DMSO-Ц,) δ 3,25 (s, ЗН), s 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,51 (d,J = 9 Hz, 4H), 7,75 (t, 1H) 7,83 (d, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/ z 490 (M+H)+ , 507 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62, replacing with 3,5-dichlorobenzene, in place of 1bromo-4-fluorobenzene. (yield: 360 mg 78%). Mp 289-294 ° C NMR (300 MHz, DMSO-C,) δ 3.25 (s, 3H), s 7.15 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7 , 51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.75 (t, 1H) 7.83 (d, 2H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (s. 1H). MS (DC1-NH,) m / z 490 (M + H) +, 507 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C23HI5C12FN2O3S. 0,5 H2O: C, 56,45; Η, 3,09; Ν, 5,72. Намерено: С, 55,36; Η, 3,00; Ν, 5,50.Calcd for C 23 H I5 C1 2 FN 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 56.45; Η, 3.09; Ν, 5.72. Found: C, 55.36; Η, 3.00; Ν, 5.50.

Пример 189.Example 189.

2- (4-флуор-3-метилфенил)-4- (4-флуорфенил)-5- [4- (метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluoro-3-methylphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-4-флуор-3-метил-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 275 mg, 71 %). Т. т. 168-170°С. Ή NMR (300 MHz,The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1-bromo-4-fluoro-3-methyl-benzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 275 mg, 71%). Mp 168-170 ° C. Ή NMR (300 MHz,

DMSO-d6) δ 2,3 (s, ЗН), δ 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, 2Н), 7,3 (m, ЗН), 7,56 (m, 4Н), 7,9 (d, 2Н),DMSO-d 6 δ 2.3 (s, 3H), δ 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.56 (m, 4H) ), 7.9 (d, 2H),

8,23 (s, 2Н). MS (DCl-NHj) m/z 453 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.8.23 (s, 2H). MS (DCI-NH 2 ) m / z 453 (M + H) +, 471 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H|gF2N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,01. Намерено: C, 63,53; H, 4,06; N, 5,92.Calcd for C 24 H 13 g F 2 N 2 O 3 S: C, 63.71; H, 4.01; N, 6.01. Found: C, 63.53; H, 4.06; N, 5.92.

Пример 190.Example 190.

2-(4-хлор-3-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пирид азинон2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridine azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бром-1-хлор-2-флуор-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 220 mg, 80 %). Т. т. 102-110°С Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 3,23 (s, ЗН), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,75-7,87 (m, 2H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,28 (s, 2H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H) +The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 4-bromo-1-chloro-2-fluorobenzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 220 mg, 80%). Mp 102-110 ° C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.23 (s, 3H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.75-7.87 (m, 2H), 7. 91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.28 (s, 2H). MS (APCI +) m / z 473 (M + H) +

Пример 191.Example 191.

2-(4-хлор-2-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-chloro-2-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-4-хлор-2-флуор-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 65 mg, 24 %). Т. т. 250-260°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 3,21 (s, ЗН), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, ЗН), 7,68-7,78 (m 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 62, substituted with 1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzene, in place of 1-bromo-4-fluorobenzene. (yield: 65 mg, 24%). Mp 250-260 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d *) δ 3.21 (s, 3H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.49 -7.58 (m, 3H), 7.68-7.78 (m 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H),

8,29 (s, 2H). MS (APC1+) m/z 473 (M + H? .8.29 (s, 2H). MS (APCI +) m / z 473 (M + H +).

Аналитично изчислено 3aC23HI5ClF2N2O3S: C, 58,41; H, 3,19; M, 5,92. Намерено: C, 58,69; H, 3,45; N, 5,78.Calcd for 3aC 23 HI5 ClF 2 N 2 O 3 S: C, 58.41; H, 3.19; M, 5.92. Found: C, 58.69; H, 3.45; N, 5.78.

Пример 192.Example 192.

2-(1-адамантилоксикарбонил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (1-adamantyloxycarbonyl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Получава се разтвор от 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на пример 11(200 mg, 0,58 mmol) в CHjClj (8 ml), и се разбърква. Прибавят се 1-адамантилфлуороформиат (172 mg, 0,87 mmol), диметиламинопиридин (14 mg 0,011 mmol) и три-етиламин (0,12 mg, 0,87 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (50 ml) и се промива с 10 % лимонена киселина (50 ml), солна луга (50 ml), суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров остатък се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 15:1 СН2С12:диетилов етер), като се получава желаното съединение, (добив: 55 mg, 18 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δA solution of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 11 (200 mg, 0.58 mmol) in CH2 Cl2 ( 8 ml), and stirred. 1-adamantylfluoroformate (172 mg, 0.87 mmol), dimethylaminopyridine (14 mg 0.011 mmol) and tri-ethylamine (0.12 mg, 0.87 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (50 ml) and washed with 10% citric acid (50 ml), brine (50 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude residue obtained was purified by flash chromatography (SiO 2 , eluting with 15: 1 CH 2 Cl 2 : diethyl ether) to give the desired compound (yield: 55 mg, 18%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ

1,66 (bs, 6H), 2,25 (bd, 10H), 3,21 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,24 (m 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (ESI) m/z 521 (M+H)+.1.66 (bs, 6H), 2.25 (bd, 10H), 3.21 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.24 (m 2H), 7.6 (dd, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H). MS (ESI) m / z 521 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C2|H|5FN2O3S2: C, 64,35; H, 5,20; N, 5,36.Calculated for C 2 | H, 5 FN 2 O 3 S 2 : C, 64.35; H, 5.20; N, 5.36.

Пример 193.Example 193.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

193А. 2-(2,2,2-трифлуоретил-4,5-дихлор-3 (2Н)-пиридазинон193A. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl-4,5-dichloro-3 (2H) -pyridazinone

На 2-(2,2,2-трифлуоретилхидразин (70 % разтвор във вода, 35,0 g, 0,307 mol) се действа с мукохлорна киселина (51,88 g, 0,307 mol) в етанол (300 ml) и се нагрява при 1шпене под обратен хладник в продължение на 5 h. Разтворителят се концентрира във вакуум. Получените кристали се промиват с вода и се сушат във въздух, (добив: 50 g, 67,5 %). *Н HMR (300 NHz, CDC13) δ 4,8 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 264 (M+NH4).2- (2,2,2-Trifluoroethylhydrazine (70% solution in water, 35.0 g, 0.307 mol) was treated with mucochloric acid (51.88 g, 0.307 mol) in ethanol (300 ml) and heated at Reflux for 5 h. The solvent was concentrated in vacuo. The crystals obtained were washed with water and dried in air (yield: 50 g, 67.5%). * H HMR (300 NHz, CDCl 3 ) δ 4,8 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s , 1H). MS (DC1-NH,) m / z 264 (m + NH 4).

193B. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5хидрокси-3(2Н)-пиридазинон193B. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-chloro-5hydroxy-3 (2H) -pyridazinone

2-(2,2,2-трифлуоретил-4,5-дихлор3(2Н)-пиридазинон (15,0 m, 60,7 mmol) и калиев карбонат се смесват (10 g, 72,4 mmol) се смесват с вода (500 ml) и се разбъркват в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 6 h. TLC (1:1:2 CHjClj/хексан/етил ацетат) показва, че всичкият изходен продукт е изконсумиран). Реакционната смес се охлажда до стайна температура. pH на реакционната смес се регулира на около 4, със солна киселина (15 %). Продуктът се екстрахира с етил ацетат (700 ml). Органичната фаза се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира при понижено налягане. Хидрокси съединението се получава под формата на светлокафяв твърд продукт, (добив: 13,1 g, 94 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, 1H). MS (DCl-NH3)m/z 229 (M+NH4)+ 2- (2,2,2-Trifluoroethyl-4,5-dichloro3 (2H) -pyridazinone (15.0 m, 60.7 mmol) and potassium carbonate were combined (10 g, 72.4 mmol) mixed with water (500 ml) and stirred at reflux for 6 h. TLC (1: 1: 2 CH 2 Cl 2 / hexane / ethyl acetate) indicated that all starting material was consumed). The reaction mixture was cooled to room temperature. The pH of the reaction mixture was adjusted to about 4 with hydrochloric acid (15%). The product was extracted with ethyl acetate (700 ml). The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The hydroxy compound was obtained as a light brown solid (yield: 13.1 g, 94%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 229 (M + NH 4 ) +

193C. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5трифлуормегил- сулфонилокси)-3(2Н)-пиридазинон193C. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-chloro-5-trifluoromegyl-sulfonyloxy) -3 (2H) -pyridazinone

В облодънна колба от 500 ml се поставя безводен Na2CO3(9,04 т, 85,32 mmol) и се прибавя безводен СН2С12 (200 ml). Реакционната смес се охлажда до 0°С в атмосфера от N2. Халогенохидрокси пиридазинонът, получен съгласно пример 193В, се разтваря в СН2С12 (100 ml), прибавя се в клобата, и се разбърква в продължение на една нощ. Реакцията бавно се загрява до стайна температура. (TLC (2:1 /хексан/етил ацетат) показва, че реакцията е протекла докрай). Реакцията се спира с Н2О. Органичната фаза, съдържаща продукта, се отделя, промива се със солна луга и се суши се над MgSO4. Полученият филтрат се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се изолира под формата на тъмен червено-кафяв остатък. След пречистване посредством колона със силикагел (30:70 етил ацетат/пентан), се получава съединението съгласно заглавието, под формата на тъмен червеникав остатък (14,3 т, 70 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δAnhydrous Na 2 CO 3 (9.04 m, 85.32 mmol) was added to a 500 ml round-bottom flask and anhydrous CH 2 Cl 2 (200 ml) was added. The reaction mixture was cooled to 0 ° C in an atmosphere of N 2 . The halohydroxy pyridazinone prepared according to Example 193B was dissolved in CH 2 Cl 2 (100 ml), added to the flask, and stirred overnight. The reaction was slowly warmed to room temperature. (TLC (2: 1 / hexane / ethyl acetate) indicated complete reaction). The reaction was quenched with H 2 O. The organic phase containing the product was separated, washed with brine and dried over MgSO 4 . The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product is isolated as a dark red-brown residue. Purification by silica gel column (30:70 ethyl acetate / pentane) gave the title compound as a dark reddish residue (14.3 t, 70%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ

4,92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (я, 1H). MS (DC1NH3) m/z 378 (M+NH4)+ .4.92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (I, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 378 (M + NH 4) + .

193D. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон193D. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-chloro-5 [4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор на трифлат, получен съгласно пример 193С (1,56 g, 4,3 mmol), 4-(метилтио)фенилборна киселина (870 mg 5,16 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (250 mg 5 %) и триетиламин (1,44 ml, 10,32 mmol) в толуен, се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Етил ацетатният слой се промива с вода, след това със солна луга, след това се суши над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 92:8 хексан/етил ацетат), като се получава присъединителното междинно съединение, под формата на бледо зеленикавожълт твърд продукт, (добив: 500 mg 35 %). Т. т. 130-139°С. 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, ЗН), 4,87 (q,, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H),Triflate solution prepared according to Example 193C (1.56 g, 4.3 mmol), 4- (methylthio) phenylboronic acid (870 mg 5.16 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (250 mg 5%) and triethylamine ( 1.44 ml, 10.32 mmol) in toluene are refluxed for 1 hour. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was washed with water, then with brine, then dried over MgSO 4 and filtered, the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 92: 8 hexane / ethyl acetate) to give the intermediate, as a pale greenish yellow solid, (yield: 500 mg 35%). Mp 130-139 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.55 (s, 3H), 4.87 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,82 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/g 335 (M+KH4) +.7.82 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m / g 335 (M + KH4) +.

193E. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон193E. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-chloro-5 [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с присъединеното междинно съединение, получено съгласно метода на пример 193D, на мястото на 2-бензил-4(4-флуорфе нил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 440 mg 81 %). Т. т. 221-222°С, Ή NMR (300 MHz, DMSO-dj) δ 3,33 (s, ЗН), 5,10 (q,J= 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, IH). MS MS m/z 367 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing with the attached intermediate prepared according to the method of Example 193D, in place of 2-benzyl-4 (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] - 3 (2H) -pyridazinone. (yield: 440 mg 81%). Mp 221-222 ° C, Ή NMR (300 MHz, DMSO-dj) δ 3.33 (s, 3H), 5.10 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS MS m / z 367 (M + H) + .

193F. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорбензил)-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон193F. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluorobenzyl) -5- [4-methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

В суха 250 ml облодънна колба се поставят магнезиеви стружки (550 mg). Прибавя се безводен етер (20 ml) В атмосфера от N2 при стайна температура, след това се прибавя флуорбензил бромид (3 ml) и се разбърква. Реакцията се нагрява при 40°С 8 продължение на 2 h. Всичкият магнезий се изконсумира, като се получава бледо кафявожълт разтвор. 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинона, получен съгласно пример 193Е се разтваря в сух THF (25 ml) и се прехвърля към гринярдовия разтвор. Сместа се нагрява продължение на 3 h. TLC (2:1 хексан/етилацетат) погазва, че изходният пиридазинонов продукт е изконсумиран.) Реакцията се охлажда до стайна температура, след което се погасява с наситен разтвор на NH4C1. Продуктът се екстрахира с етил ацетат (250 ml); органичният слой се промива с наситен разтвор на NH4C1 и със солна луга. Етилацетатният разтвор се суши над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира при понижено налягане. Продуктът се изолира под формата на оранжев остатък. След пречистване посредством колона със силикагел (20:80 етил ацетат/пентан) се получава съединението, под формата на светложълт прах, (добив: 140 mg 28 %). Т. т. 221-222°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13 (s, ЗН), 4,85 (m, 2H), 6.93 (m, 4H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, IH), 8,08 (d,J = 9 Hz, 2H). MS MS (DC1-NH3) m/z 441 (M+H)+.Magnesium chips (550 mg) were placed in a dry 250 ml round bottom flask. Anhydrous ether (20 ml) was added to N 2 at room temperature, then fluorobenzyl bromide (3 ml) was added and stirred. The reaction was heated at 40 ° C for 2 h. All magnesium is consumed to give a pale brownish solution. 2- (2,2,2 Trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 193E was dissolved in dry THF (25 ml) and transferred to grignard solution. The mixture was heated for 3 h. TLC (2: 1 hexane / ethyl acetate) quenched that the starting pyridazinone product was consumed.) The reaction was cooled to room temperature and then quenched with saturated NH 4 Cl. The product was extracted with ethyl acetate (250 ml); The organic layer was washed with saturated NH 4 Cl solution and brine. The ethyl acetate solution was dried over MgSO 4 and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The product is isolated as an orange residue. Purification by silica gel column (20:80 ethyl acetate / pentane) gave the compound as a light yellow powder (yield: 140 mg 28%). Mp 221-222 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.13 (s, 3H), 4.85 (m, 2H), 6.93 (m, 4H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7 , 72 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS MS (DCI-NH 3 ) m / z 441 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C,_H.,F.N,O,S.For C, H, F.N, O, S.

16 4 2 316 4 2 3

0,5 H2O: C, 53,45; Η, 3,81; Ν, 6,23. Намерено: С, 53,45; Η, 3,81; Ν, 6,23.0.5 H 2 O: C, 53.45; Η, 3.81; Ν, 6.23. Found: C, 53.45; Η, 3.81; Ν, 6.23.

Пример 194.Example 194.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфеноксиметил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxymethyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

194А. 2-(4-флуорфенил)-4,5-дибром3(2Н)-пиридазинон На мукоборна киселина (5 g,194A. 2- (4-Fluorophenyl) -4,5-dibromo (2H) -pyridazinone Mucoboric acid (5 g,

19,4 mmol), разтворена в оцетна киселина (110 ml) се действа с 4-флуорфенил хидразин.19.4 mmol) dissolved in acetic acid (110 ml) was treated with 4-fluorophenyl hydrazine.

НС1, и хетерогенната смес се нагрява под обратен хладник, при температура на банята 115°С В продължение на 15 h. По време на протичането на реакцията, сместа се превръща в хомогенен тъмночервен разтвор, и след охлаждане до 23°С се получава кристална утайка. Разтворът се излива в ледена вода (1000 ml) и се разбърква в продължение на 20 min. Жълто-кафявите кристали се отфилтрират, промиват се с допълнително количество студена вода и се сушат във вакуум, като се получават 5,8 g (86 %) продукт. (J. Het. Chem., 1993, 30,1501; Heterocycles 1985,23,2603). ’HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,31-7,41 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 2H), 8,29 (s, IH). MS (DC1+) m/ z 347 (Br^Br,, M+ H)+, m/z 364 (Br^Br^ M+H)+, и m/z 366 (Br79BrglM+NH4)+ HCl, and the heterogeneous mixture was refluxed at a bath temperature of 115 ° C for 15 h. During the course of the reaction, the mixture turns into a homogeneous dark red solution, and upon cooling to 23 ° C a crystalline precipitate is obtained. The solution was poured into ice water (1000 ml) and stirred for 20 min. The yellow-brown crystals were filtered off, washed with additional cold water and dried in vacuo to give 5.8 g (86%) of the product. (J. Het. Chem. 1993, 30,1501; Heterocycles 1985,23,2603). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31-7.41 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 8.29 (s, 1H). MS (DC1 +) m / z 347 (Br ^ Br ,, M + H ) +, m / z 364 (Br ^ Br ^ M + H ) +, and m / z 366 (Br 79 Br gl M + NH 4) +

194B. 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5бром-3(2Н)-пиридазинон194B. 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5bromo-3 (2H) -pyridazinone

Ha хомогенен разтвор от полученият погоре 2-(4-флуор-фенил)-4,5-дибром-3(2Н)пиридазинон (7,18 g, 20,6 mmol) в тетрахидрофуран (322 ml) с температура 23°С, се действа с метанол (0,843 ml, 20,8 mmol), и след 5 min с NaH (0,833 g, 20,8 mmol, 60 % маслена дисперсия). В продължение на няколко минути реакцията се загрява екзотермично, и след това продължава в продължение на 8 h при 23°С. (Забележка: няколко реакции протичат до -край при тази точка). Реакцията не протича докрай, и поради това температурата се повишава до нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на още 4 h. Реакцията все още не е протекла до край. В отделна колба се получава допълнителен разтвор 0,1 еквивалент на NaOMe, както по-горе, с количества: 32 ml тетрахидрофуран, 0,084 ml метанол и 83 mg 60 % NaH маслена дисперсия. Този разтвор на NaOMe се прибавя при непрекъснато разбъркване към реакционната смес, охладена до 23°С, и след това температурата се повишава до нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на 4 h. Реакцията все още не е протекла до край, и поради това се получава и се прибавя друг допълнителен разтвор 0,1 еквивалент на NaOMe, и реакцията се нагрява в условия на нагряване под обратен хладник, както по-горе. След тези 4 h реакцията протича до край. Сместа се охлажда до 23°С и се разрежда до 2000 ml с вода. Получава се жълто-бяла утайка, която се отфилтрира, промива се с допълнително ко личество студена вода и се суши във вакуум, като се получават 5,39 g (88 %) продукт. (J. Het. Chem., 1988,25,1757). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,13 (s, 1H) 7,30-7,40 (m, 2H),A homogeneous solution of the above 2- (4-fluoro-phenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) pyridazinone (7.18 g, 20.6 mmol) in tetrahydrofuran (322 ml) at 23 ° C, was treated with methanol (0.843 ml, 20.8 mmol), and after 5 min with NaH (0.833 g, 20.8 mmol, 60% oil dispersion). The reaction was heated exothermally for several minutes, and then continued for 8 hours at 23 ° C. (Note: several reactions go through at this point). The reaction did not proceed completely and therefore the temperature was raised to reflux for another 4 h. The reaction is not yet over. An additional solution of 0.1 equivalent NaOMe, as above, was obtained in a separate flask with quantities of: 32 ml tetrahydrofuran, 0.084 ml methanol and 83 mg 60% NaH oil dispersion. This NaOMe solution was added under continuous stirring to the reaction mixture cooled to 23 ° C, and then the temperature was raised to reflux for 4 h. The reaction has not yet come to an end, and therefore a further 0.1 equivalent of NaOMe solution is obtained and added, and the reaction is heated under reflux as above. After these 4 h, the reaction was complete. The mixture was cooled to 23 ° C and diluted to 2000 ml with water. A yellow-white precipitate was obtained which was filtered off, washed with additional cold water and dried in vacuo to give 5.39 g (88%) of product. (J. Het. Chem. 1988,25,1757). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (s, 1H) 7.30-7.40 (m, 2H),

7,56-7,62 (m, 2H), 8,22 (s,' 1H). MS (APCI + ) m/z 299 (Br79 M+H) +, и m/z 301 (Br81 M+H) +.7.56-7.62 (m, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 299 (Br79 M + H) +, and m / z 301 (Br 81 M + H) +.

194C. 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон194C. 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5 [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-бром-5-метокси3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-(метилтио)-бензенборна киселина, на мястото на 4флуорбензенборна киселина, (добив: 70 mg 61%). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, ЗН), 4,02 (s, ЗН), 7,35 (dd, J=9,0, 9,0 Hz 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz 2H), 7,65 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz 2H), 8,14 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 343 (M+H)+ The title compound was prepared according to the method of Example 6, starting from starting compound 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone, in place of 2-benzyl-4-bromo -5-methoxy3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4- (methylthio) -benzenic acid, in place of 4-fluorobenzenic acid, (yield: 70 mg 61%). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.35 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz 2H), 7. 39 (d, J = 8.5 Hz 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz 2H), 8.14 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 343 (M + H) +

194D. 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон194D. 2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-5- [4 (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с метил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 0,83 g, 87 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δThe title compound was prepared according to the method of Example 228, replacing with methyl magnesium bromide in place of cyclohexylmagnesium chloride (yield: 0.83 g, 87%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ

2,25 (s, ЗН), 2,55 (s, ЗН), 7,17 (dd, J = 8,8,2.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8,

8,8 Hz 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,82 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 327 (M+H)+ .8.8 Hz 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz 2H), 7.61-7.68 (m, 2H). 7.82 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 327 (M + H) + .

194E. 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3 (2H) -пирид азинон Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пирид-азинон. (добив: 473 mg 86 %). 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ194E. 2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyrid azinone The title compound was prepared according to the method of Example 10, substituted with 2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 ( 2H) -pyrid-azinone. (yield: 473 mg 86%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ

2,24 (s, ЗН), 3,14 (s, ЗН), 7,19 (dd, J = 8,8,2.24 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 7.19 (dd, J = 8.8,

8,8 Hz 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz 2H), 7,63-7,69 (m 2H), 7,80 (s, 1H 8,12 (d, J = 8,4 Hz 2H). MS (APCI + ) m/z 359 (M+H) + и m/z 376 (M + NH4)+ 8.8 Hz 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.63-7.69 (m 2H), 7.80 (s, 1H 8.12 (d, J = 8 MS (APCI +) m / z 359 (M + H) + and m / z 376 (M + NH 4 ) +

194F. 2-(4-флуорфенил)-4-бромметил-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон194F. 2- (4-fluorophenyl) -4-bromomethyl-5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към хетерогенен разтвор на 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (590 mg 1,65 mmol) и тетрахлорметан (24 ml) в условия на нагряване под обратен хладник, бързо се прибавя N-бромсукцинимид (добив: 308 mg 1,73 mmol), последван от бензоил пероксид (12 mg 0,05 mmol). След 1 час реакцията е протекла само до 50 %. Прибавя се допълнително количество бензоил пероксид (12 mg 0,05 mmol), и след още 1 h се проверява за края на реакцията. Реакцията все още не е протекла докрай, и поради това се прибавя още бензоил пероксид (4 mg 0,017 mmol). След 30 min реакцията е протекла докрай. Сместа се охлажда до 23°C и се разрежда с етил ацетат. Ацетатният разтвор се промива с наситен разтвор на NaHCO3, вода, и със солна луга. Разтворът се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флаш силикагел, етил ацетат/хексан градиент 1:1 до 4:1), като се получава продуктът, (добив: 530 mg, 74 %). 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,16 (s, ЗН), 4,34 (s, 2Н), 7,20 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz 2H), 7,67-To a heterogeneous solution of 2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (590 mg 1.65 mmol) and tetrachloromethane (24 ml) under conditions at reflux, N-bromosuccinimide (yield: 308 mg 1.73 mmol) was rapidly added, followed by benzoyl peroxide (12 mg 0.05 mmol). After 1 hour the reaction was only 50%. An additional amount of benzoyl peroxide (12 mg 0.05 mmol) was added and checked for the end of the reaction after 1 h. The reaction is not yet complete and therefore benzoyl peroxide (4 mg 0.017 mmol) is added. After 30 min, the reaction was complete. The mixture was cooled to 23 ° C and diluted with ethyl acetate. The acetate solution was washed with saturated NaHCO 3 solution, water, and brine. The solution was dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / hexane gradient 1: 1 to 4: 1) to give the product (yield: 530 mg, 74%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.16 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz 2H), 7.67-

7,74 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz 2H), 7,86 (s, 1H) 8,17 (d, J = 8,7 Hz 2H). MS (APCI + ) m/z 359437 (M+H)+ 7.74 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz 2H), 7.86 (s, 1H) 8.17 (d, J = 8.7 Hz 2H). MS (APCI +) m / z 359437 (M + H) +

194C. 2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфеноксиметил)-5 - [4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон194C. 2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxymethyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към хомогенен разтвор на 2-(4-флуорфенил)-4-бромметил-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен по-горе, (107 mg 0,246 mmol) и 4-флуорфенол (303 mg 0,270 mmol), разтворен в ацетон (4 ml) се прибавя прахообразен К2СО3 (37,3 mg 0,270 mmol). Сместа се разбърква при 23°C в продължение на 2 h, филтрира се през Celite® и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 3:2), като се получава продуктът, (добив: 83 mg 72 %). Т. т. 65-80°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 4,94 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, ЗН), 6,91-7,00 (m, ЗН), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H),To a homogeneous solution of 2- (4-fluorophenyl) -4-bromomethyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared above (107 mg 0.246 mmol) and 4-fluorophenol ( 303 mg 0.270 mmol) dissolved in acetone (4 ml) was added powdered K 2 CO 3 (37.3 mg 0.270 mmol). The mixture was stirred at 23 ° C for 2 h, filtered through Celite® and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / hexane 3: 2) to give the product (yield: 83 mg 72%). Mp 65-80 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.12 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.78-6.86 (m, 3H), 6.91-7.00 (m , 3H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H),

7,93 (s, 1H) 8,08 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APC1+ ) m/z 469 (M+H)+ .7.93 (s, 1H) 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI +) m / z 469 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^jN^Sr C, 61,53; H, 3,87; N, 5,97. Намерено: C, 61,22; H, 3,63; N, 5,64.Calcd for C25H25N3N3 Sr C, 61.53; H, 3.87; N, 5.97. Found: C, 61.22; H, 3.63; N, 5.64.

Пример 195Example 195

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенокси67 метил)-5-[4-(метил-сулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy67 methyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194G, замествайки с 3-флуорфенол, на мястото на 4флуорфенол. (добив: 94 mg 88%). Т. т. 142144°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 4,98 (s, 2Н), 6,49-6,56 (m, 1Н) 6,60-6,73 (s, 2H), 7,15-7,25 (s, 3H), 7,65-7,75 (s, 4H),The title compound was prepared according to the method of Example 194G, replacing 3-fluorophenol in place of 4-fluorophenol. (yield: 94 mg 88%). Mp 142144 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.49-6.56 (m, 1H) 6.60-6.73 (s, 2H) ), 7.15-7.25 (s, 3H), 7.65-7.75 (s, 4H),

7,93 (s, 1H) 8,07 (d, J = 8,7 Hz 2H). MS (APCI + ) m/z 469 (M+H)+ .7.93 (s, 1H) 8.07 (d, J = 8.7 Hz 2H). MS (APCI +) m / z 469 (M + H) + .

Пример 196.Example 196.

2-(4-флуорфенил)-4-феноксиметил-5-[4(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4-phenoxymethyl-5- [4 (methyl sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 294G, замествайки с фенол, на мястото на 4-флуорфенол. (добив: 67 mg 93%). Т. т. 42-75°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 4,92 (s, 2H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 1H) 7,22-The title compound was prepared according to the method of Example 294G, replaced with phenol in place of 4-fluorophenol. (yield: 67 mg 93%). Mp 42-75 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.91-6.99 ( m, 1H) 7.22-

7,30 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,02-8,08 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)+ .7.30 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8. 02-8.08 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 451 (M + H) + .

Пример 197.Example 197.

2-(4-флуорфенил)-4-(1-бутилтиометил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (1-butylthiomethyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Ha разтвор на 2-(4-флуорфенил)-4-бромметил-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон при 0°С, получен съгласно пример 194F (92,5 mg 0,212 mmol) в ацетон (2,5 ml) се действа с Nal (35 mg 0,233 mmol), след 5 min изстудяващата баня се отстранява и реакцията се загрява до 23°С. След 30 min превръщането до 2-(4-флуорфенил)-4-йодметил-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон протича до край (тънкослойна хроматография, етил ацетат/хексан 4:1). NaBrи остатъчниятNal се филтрират през Celite®. Прибавя се допълнително ацетон (2 ml) с 2-метил-2-пропантиол (20,5 mg 0,227 mmol) и разтворът се охлажда до 0°С преди прибавянето на Ag2CO3 (63 mg 0,227 mmol). След 5 min изстудяващата баня се отстранява и реакцията се загрява до 23°С в продължение на 5 h. Реакционната смес се филтрира през Celite® и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (флаш силикагел, етил ацетат/хексан градиент 1:1 до 3:2), като се получава продуктът, (добив: 57 mg 60 %). 1Н NMR (300 MHz, CDCla) δ 1,34 (s, 9H), 3,14 (s, ЗН), 3,65 (s, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,79 (s, 1H) 7,84 (d,Ha solution of 2- (4-fluorophenyl) -4-bromomethyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone at 0 ° C, obtained according to Example 194F (92.5 mg 0.212 mmol ) in acetone (2.5 ml) was treated with Nal (35 mg 0.233 mmol), after 5 min the cooling bath was removed and the reaction heated to 23 ° C. After 30 min, the conversion to 2- (4-fluorophenyl) -4-iodomethyl-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was complete (thin layer chromatography, ethyl acetate / hexane 4: 1). NaBr and residual Na were filtered through Celite®. Acetone (2 ml) with 2-methyl-2-propanethiol (20.5 mg 0.227 mmol) was added and the solution was cooled to 0 ° C before Ag 2 CO3 (63 mg 0.227 mmol) was added. After 5 min, the cooling bath was removed and the reaction heated to 23 ° C for 5 h. The reaction mixture was filtered through Celite (R) and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / hexane gradient 1: 1 to 3: 2) to give the product (yield: 57 mg 60%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.34 (s, 9H), 3.14 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.13-7.21 ( m, 2H), 7 , 63-7.70 (m, 2H), 7.79 (s, 1H) 7.84 (d,

J = 8,7 Hz 2H), 8,13 (d, J=8,7 Hz 2H). MS (APCI + ) m/z 447 (M+H) +.J = 8.7 Hz 2H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz 2H). MS (APCI +) m / z 447 (M + H) +.

Аналитично изчислено за C^H^FNjOjSj C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27. Намерено: C, 59,48; H, 5,36; M, 5,90.Calcd for C 24 H 27 FN 2 O 5 S C, 59.17; H, 5.19; N, 6.27. Found: C, 59.48; H, 5.36; M, 5.90.

Пример 198.Example 198.

2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропилтиометил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methylpropylthiomethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 197, замествайки с 2-метил-1-пропантиол, на мястото на 2-метил-2-пропантиол. (добив: 66 mg 70%). Т.т. 45-60°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J = 6,6 Hz 6H), 1,67-1,82 (m, 1H)The title compound was prepared according to the method of Example 197, replacing with 2-methyl-1-propanethiol in place of 2-methyl-2-propanethiol. (yield: 66 mg 70%). M.P. 45-60 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.95 (d, J = 6.6 Hz 6H), 1.67-1.82 (m, 1H)

2,62 (d, J = 6,6 Hz 2H), 3,15 (я, ЗН), 3,61 (я, 2H), 7,19 (dd, = 8,2, 8,2 Hz 2H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz 2H), 7,79 (s, 1H)2.62 (d, J = 6.6 Hz 2H), 3.15 (I, 3H), 3.61 (I, 2H), 7.19 (dd, = 8.2, 8.2 Hz 2H) , 7.62-7.71 ( m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.79 (s, 1H).

8,13 (d, J = 8,4 Hz 2H). MS (APCI +) m/z 447 (M+H) +.8.13 (d, J = 8.4 Hz 2H). MS (APCI +) m / z 447 (M + H) +.

Аналитично изчислено за C22H2JFN2O3S2: C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27. Намерено: C, 59,35; H, 5,25; N,6,05.Calcd for C 22 H 2 J FN 2 O 3 S 2 : C, 59.17; H, 5.19; N, 6.27. Found: C, 59.35; H, 5.25; N, 6.05.

Пример 199.Example 199

2-(4-флуорфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-propoxy) -5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно следващите последователно реакции. Мукоборна киселина и 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид взаимодействат, като се получава 2-(4-флуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 194А. Междинното дибромно съединение взаимодейства съгласно метода на пример 194В, замествайки с изопропанол, на мястото на метанол, който взаимодейства избирателно на 4-позиция и се получава 2-(4-флуор-фенил)-4-(2-пропокси)-5-бром-3(2Н)-пиридазинон,The title compound was prepared according to the following sequential reactions. Mucoboric acid and 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride were reacted to give 2- (4-fluorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone according to the method of Example 194A. The dibromo intermediate was reacted according to the method of Example 194B, replacing with isopropanol, in place of methanol, which selectively reacted at the 4-position to give 2- (4-fluoro-phenyl) -4- (2-propoxy) -5-bromo -3 (2H) -pyridazinone,

5-бром-съединението се присъединява към 4-(метилтио)-фенилборна киселина, съгласно метода на пример 6, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 435 mg 53,9 %). Т. т. 135-137°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,21 (d, J = 6 Hz 2H), 2,55 (s, 3H), 5,26 (sept, J = 6 Hz 1H) 7,17 (t, J= 9 Hz 2H), 7,57 (t, J = 9 Hz 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 371 (M+H) + .The 5-bromo compound was added to 4- (methylthio) -phenylboronic acid according to the method of Example 6 to give the title compound (yield: 435 mg 53.9%). Mp 135-137 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (d, J = 6 Hz 2H), 2.55 (s, 3H), 5.26 (sept, J = 6 Hz 1H) 7.17 (t, J = 9 Hz 2H), 7.57 (t, J = 9 Hz 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.95 (s, 1H). MS (DCI-NHJ m / z 371 (M + H) + .

Пример 200.Example 200.

2-(4-флуорфенил )-4-(2-пропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-propoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Метил сулфидното съединение, получе68 но съгласно пример 199, се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 240 mg 92 %). Т. т. 160-1 62°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (d, J = 6 Hz 6H), 3,41 (s,The methyl sulphide compound obtained 68 but according to Example 199 was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 240 mg 92%). Mp 160-1 62 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, J = 6 Hz 6H), 3.41 (s,

3H), 5,41 (m, 1H) 7,48 (t, J = 9 Hz 2H), 7,77 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz 2H), 8,19 (d, J = 9 Nz, 2H), 8,31 (s, 1H). MS (DC1-MH3) m/z 403 (M+H)+, 420 (M+NH4)+ .3H), 5.41 (m, 1H) 7.48 (t, J = 9 Hz 2H), 7.77 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9) Hz 2H), 8.19 (d, J = 9 Nz, 2H), 8.31 (s, 1H). MS (DCI-MH 3 ) m / z 403 (M + H) + , 420 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C20H19FN2O4S: C, 59,70; H, 4,73; N, 6,97. Намерено: C, 59,40; H, 4,86; N,6,69.Calcd for C 20 H 19 FN 2 O 4 S: C, 59,70; H, 4.73; N, 6.97. Found: C, 59.40; H, 4.86; N, 6.69.

Пример 201.Example 201.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2-propoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-(3-хлорфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 199, замествайки с 3-хлорфенилхидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид, в първия етап. Полученият метил сулфид се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 260 mg 80 %). Т. т. 134136°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,24 (d, 3 = 6 Hz 6H), 3,13 (s, ЗН), 5,48 (sept, J = 6 Hz 1H) 7,37-7,48 (m, 2H), 7,59 (dt, J = 7 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H) 7,84 (d, J = 9 Hz 2H),2- (3-chlorophenyl) -4- (2-propoxy) -5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was prepared according to the method of Example 199, replaced by 3-chlorophenylhydrazine hydrochloride in place of 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride, in the first step. The methyl sulphide obtained was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 260 mg 80%). Mp 134136 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3 = 6 Hz 6H), 3.13 (s, 3H), 5.48 (sept, J = 6 Hz 1H) 7.37-7.48 (m, 2H), 7.59 (dt, J = 7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H) 7.84 (d, J = 9 Hz 2H),

7,93 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DC1NH3) m/z 419 (M+H) + , 436 (M+NH4) + .7.93 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DC1NH 3) m / z 419 (M + H) +, 436 (M + NH4) +.

Аналитично изчислено за C20Hl9ClN2O4S: C, 57,42; H, 4,55; N, 6,70. Намерено: C, 57,08; H, 4,59; N,6,44.Calcd for C 20 H l9 ClN 2 O 4 S: C, 57,42; H, 4.55; N, 6.70. Found: C, 57.08; H, 4.59; N, 6.44.

Пример 202.Example 202.

2-(4-флуорфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-propoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Междинното метил сулфидно съединение, получено съгласно пример 199, замествайки 3-флуорфенилхидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид, в първия етап. Полученото метил сулфидно съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 290 mg 72 %). Т. т. 110-112°С Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ 1,31 (d, J = 6 Hz 6H), 3,11 (s, 3H), 5,47 (sept, J = 6 Hz 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,41-The methyl sulfide intermediate prepared according to Example 199, replacing 3-fluorophenylhydrazine hydrochloride, in place of 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride, in the first step. The resulting methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 290 mg 72%). Mp 110-112 ° C NMR (200 MHz, CDCl 3 ) δ 1.31 (d, J = 6 Hz 6H), 3.11 (s, 3H), 5.47 (sept, J = 6 Hz 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.41-

7,52 (m, 3H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H) 8,08 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DC1-NN3) m/z 403 (M+H) + , 447 (M +NH4)+.7.52 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H) 8.08 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DCI-NN 3 ) m / z 403 (M + H) +, 447 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C,„H,nFN,O.S: C, 59,70; H, 4,73; N, 6,97. Намерено: C, 59,54;Calcd for C, "H, n FN, OS: C, 59,70; H, 4.73; N, 6.97. Found: C, 59.54;

H, 4,87; N,6,70.H, 4.87; N, 6.70.

Пример 203.Example 203.

2-(3-бромфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-bromophenyl) -4- (2-propoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Междинното метил сулфидно съединение, получено съгласно пример 199, замествайки с 3-бромфенилхидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид. Полученото метил сулфидно съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 75 mg 77,6 %). Т. т. 130132°С, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,23 (d, J = 6 Hz 6H), 3,15 (s, 3H), 5,48 (sept, J = 6 Hz 1H) 7,38 (t, J = 9 Hz 2H), 7,55 (br d, J = 7 Hz 1H), 7,65 (br d, J = 7 Hz 1H 7,79-7,87 (m, 1H)The intermediate methyl sulfide compound obtained according to Example 199, was replaced by 3-bromophenylhydrazine hydrochloride in place of 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride. The methyl sulfide compound obtained was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 75 mg 77.6%). Mp 130132 ° C, Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.23 (d, J = 6 Hz 6H), 3.15 (s, 3H), 5.48 (sept, J = 6 Hz 1H) 7.38 (t, J = 9 Hz 2H), 7.55 (br d, J = 7 Hz 1H), 7.65 (br d, J = 7 Hz 1H 7.79-7.87 (m , 1H)

7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H) 8,06 (d,7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H) 8.06 (d,

J = 9 Hz 2H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 480 (M+NH)4.J = 9 Hz 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 465 (M + H) +, 480 (M + NH) 4 .

Аналитично изчислено за C20H19BrN2O4S: C, 51,84; H, 4,10; N, 6,05. Намерено: C, 51,95; H, 4,18; N,5,74.Calcd for C 20 H 19 BrN 2 O 4 S: C, 51.84; H, 4.10; N, 6.05. Found: C, 51.95; H, 4.18; N, 5.74.

Пример 204.Example 204.

2-(2,5-дифлуорфенил)-4-(2-пропокси)5 - [4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон2- (2,5-difluorophenyl) -4- (2-propoxy) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(2,5-дифлуорфенил)-4-(2пропокси)-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно пример 199, замествайки с2- (2,5-Difluorophenyl) -4- (2-propoxy) -5- [4-methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was obtained according to Example 199, replaced by

2,5-дифлуорфенилхидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид.2,5-difluorophenylhydrazine hydrochloride, in place of 4-fluorophenylhydrazine hydrochloride.

Полученото метил сулфидно съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието. (добив: 390 mg 90 %). Т. т. 161164°С.'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,23 (d, J = 6 Hz 6H), 3,12 (s, 3H), 5,55 (sept, = 6 Hz 1H) 7,12-7,29 (m, 3H), 7,82 (d,J = 9 Hz, 2H),The methyl sulphide compound obtained was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound. (yield: 390 mg 90%). Mp 161164 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.23 (d, J = 6 Hz 6H), 3.12 (s, 3H), 5.55 (sept, = 6 Hz 1H) 7.12-7.29 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,92 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DC1NH3) m/z 421 (M+H)+, 438 (M+NH4) + .7.92 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DCI NH 3 ) m / z 421 (M + H) + , 438 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C20H)gF2N2O4S. 0,5 H2O C, 55,94; Η, 4,31; Ν, 6,53. Намерено: С, 55,86; Η, 4,19; Ν ,6,38.Calcd for C 20 H 15 g F 2 N 2 O 4 S. 0.5 H 2 OC, 55.94; Η, 4.31; Ν, 6.53. Found: C, 55.86; Η, 4.19; 6, 6.38.

Пример 205.Example 205.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуор-4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно следващата последователност от реакции. Мукоборна киселина и 3хлор-4-флуорфенилхидразин хидрохлорид си взаимодействат, като се получава 2-(3-хлор4-флуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 194А. Междинното съединение взаимодейства избирателно на 4-та позиция с изобутанол и основа, като се получава 2-(4-флуор-фенил)-4-[ 1 -(2-метилпропокси)]-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 194В. 5-бром-съединението се присъединява към 4-(метилтио)фенилборна киселина, получена съгласно пример 194С, съгласно метода на пример 6, като се получава междинното съединение метил сулфид. Сулфидното съединение се оксидира до метилсулфоновото съединение съгласно заглавието, съгласно метода на пример 10. (добив: 810 mg 83 %). Т. т. 142-144°С.· Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (d, J = 6 Hz 6H), 1,95 (sept, J = 6 Hz 1H), 3,30 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6 Hz 2H), 7,26 (1, J = 9 Hz 1H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H 7,89 (s, 1H), 8,10 (t, J = 9 Hz 1H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H) +, 469 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the following sequence of reactions. Mucoboric acid and 3chloro-4-fluorophenylhydrazine hydrochloride interact to give 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone according to the method of Example 194A. The intermediate is selectively reacted at the 4-position with isobutanol and base to give 2- (4-fluoro-phenyl) -4- [1- (2-methylpropoxy)] - 5-bromo-3 (2H) -pyridazinone, according to the method of Example 194B. The 5-bromo compound was added to 4- (methylthio) phenylboronic acid prepared according to Example 194C according to the method of Example 6 to give the methyl sulfide intermediate. The sulfide compound was oxidized to the title compound's methyl sulfone compound according to the method of Example 10. (yield: 810 mg 83%). Mp 142-144 ° C. NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.90 (d, J = 6 Hz 6H), 1.95 (sept, J = 6 Hz 1H), 3.30 (s, 3H), 4.37 (d, J = 6 Hz 2H), 7.26 (1, J = 9 Hz 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.75 (dd , J = 9 Hz, 3 Hz, 1H 7,89 (s, 1H ), 8,10 (t, J = 9 Hz 1H). MS (DC1- NH 3) m / z 469 (m + H) +, 469 (M + NH 4) + .

Пример 206.Example 206.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-метил-4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [3-methyl-4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

206А. 2-Метилтиоанизол206A. 2-Methylthioanisole

Получава се разтвор на 2-бромтиоанизол (10,53 g, 52 mmol) в тетрахидрофуран (173 ml) и се изстудява до -78°С. По вътрешната страна на реакционния съд бавно се прибавя n-BuLi (21,8 ml, 54,5 mmol, 2,5 М разтвор в хексан). Полученият светложълт разтвор се разбърква в продължение на 30 min, преди да се прибави бавно по въртешната страна на реакционния съд метил йодид (8,10 g, 57,1 mmol), разреден с тетрахидрофуран (6 ml). Сместа се разбърква в продължение на още 30 min при 78°С. Изстудяващата баня се отстранява, и сместа се разбърква в продължение на lh. Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя наситен воден разтвор на NH4C1. Полученият разтвор се екстрахира няколко пъти с етил ацетат, и комбинираните ацетатни слоеве се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се хроматографира (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 1:19), като се получава продукът, (добив: 6,74 g 94 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,34 (s, ЗН), 2,46 (s, ЗН), 7,02-7,09 (m, 1H) 7,12-7,22 (m, 3H).A solution of 2-bromothioanisole (10.53 g, 52 mmol) in tetrahydrofuran (173 ml) was obtained and cooled to -78 ° C. N-BuLi (21.8 ml, 54.5 mmol, 2.5 M solution in hexane) was slowly added to the inside of the reaction vessel. The resulting light yellow solution was stirred for 30 min before slowly adding methyl iodide (8.10 g, 57.1 mmol) diluted with tetrahydrofuran (6 ml) to the reaction vessel slowly. The mixture was stirred for a further 30 min at 78 ° C. The cooling bath was removed, and the mixture was stirred for 1h. The solution was cooled to 0 ° C and saturated aqueous NH 4 Cl was added. The resulting solution was extracted several times with ethyl acetate, and the combined acetate layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / hexane 1:19) to give the product (yield: 6.74 g 94%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.02-7.09 (m, 1H) 7.12-7.22 (m, 3H).

206В.4-бром-2-метилтиоанизол206B.4-bromo-2-methylthioanisole

Към разтвор на 2-метилтиоанизол 0,50 g,To a solution of 2-methylthioanisole 0.50 g,

3,57 mmol) в метилен хлорид (40 ml) при 0°С, се прибавя Fe на прах (20 mg 0,36 mmol), след което се прибавя на капки бром (0,58g,3.57 mmol) in methylene chloride (40 ml) at 0 ° C, Fe powder (20 mg 0.36 mmol) was added and then bromine (0.58g,

3,54 mmol). След 30 min изходният продукт е изконсумиран (тънкослойна хроматография, хексан). Излишният бром се свързва, като се прибави разтвор на NaHSO3 и се разбърква в продължение на няколко минути. Слоят метилен хлорид се отделя, и водната фаза се екстрахира с допълнително количество метилен хлорид. Комбинираният метиленхлориден разтвор се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученото масло се хроматографира (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 1:49), като се получава продуктът, (добив: 0,74 g, 96 %), Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,34 (s, ЗН), 2,45 (s ЗН), 7,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,27-7,33 (m, 2H)3.54 mmol). After 30 min, the starting material was consumed (thin layer chromatography, hexane). Excess bromine is combined by adding a solution of NaHSO 3 and stirring for several minutes. The methylene chloride layer was separated, and the aqueous phase was extracted with additional methylene chloride. The combined methylene chloride solution was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting oil was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / hexane 1:49) to give the product (yield: 0.74 g, 96%), Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.34 (s, 3H), 2.45 (s 3H), 7.0 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.27-7.33 (m, 2H)

206C. 3 -метил-4-(метилтио)бензенборна киселина206C. 3-methyl-4- (methylthio) benzoic acid

3-метил-4-(метилтио)бензенборна киселина се получава съгласно метода на пример 1, замествайки с 4-бром-2-(метилтио)анизол, на мястото на 4-бромтиоанизол. (добив: 5,3 g, 67 %). Т. т. 208-210°С Ή NMR 2,28 (s, ЗН),3-Methyl-4- (methylthio) benzenboronic acid was prepared according to the method of Example 1, substituted with 4-bromo-2- (methylthio) anisole, in place of 4-bromothioanisole. (yield: 5.3 g, 67%). Mp 208-210 ° C Ή NMR 2.28 (s, 3H),

2,46 (s, ЗН), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,62 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H).2.46 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

206D. 2(3,4-дифлуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон206D. 2 (3,4-difluorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194А, замествайки с 3,4-дифлуорфенил хидразин.НСЕ на мястото на 4-флуорфенил хидразин.НС1. (добив: 39 g, 78 %). Т. т. 208-210°С. Ή NMR (300 MNz DMSO-d6) δ 7,45 (m, 1H) 7,61 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,30 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 382 (M+NH4+ The title compound was prepared according to the method of Example 194A, replacing with 3,4-difluorophenyl hydrazine. HCE in place of 4-fluorophenyl hydrazine. (yield: 39 g, 78%). Mp 208-210 ° C. Ή NMR (300 MNz DMSO-d6) δ 7.45 (m, 1H) 7.61 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). MS (DC1-NH 3) m / z 382 (M + NH 4+

206E. 2(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси5-бром-3(2Н)-пиридазинон206E. 2 (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy5-bromo-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194В, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4флуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 15 mg 88 %). Т. т. 208-2 10°С. 'HNMR (300 MHz DMS-d6) δ 4,14 (s, ЗН), 7,45 (m, 1Н) 7,60 (m, 1H), 7,74 (m, 1H 8,24 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 317 (M+H)+ и m/z 334 и (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 194B, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (4-fluorophenyl) -4,5-dibromo -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 15 mg 88%). Mp 208-2 10 ° C. 1 H NMR (300 MHz DMS-d 6 ) δ 4.14 (s, 3H), 7.45 (m, 1H) 7.60 (m, 1H), 7.74 (m, 1H 8.24 (s, 1H). 1H) MS (DCI-NH 3 ) m / z 317 (M + H) + and m / z 334 and (M + NH 4 ) + .

206F. 2(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5[3-метил-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон206F. 2 (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5 [3-methyl-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5бром-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-бром-5-меетокси-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки 3-метил-4-(метилтио)бензенборна киселина, на мястото на 4-флуор-бензенборна киселина, (добив: 2,0 g, 85 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,39 (s, ЗН), 2,53 (8, ЗН), 4,11 (s, ЗН), 7,22-7,32 (m 2H), 7,34 (s, 1H 7,427,50 (m 2H), 7,55-7,64 (m, 1H) 7,92 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 375 (M+H)+The title compound was prepared according to the method of Example 6, substituted with 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone, in place of 2-benzyl-4-bromo-5-methoxy -3 (2H) -pyridazinone, and replacing 3-methyl-4- (methylthio) benzoic acid, in place of 4-fluoro-benzoic acid, (yield: 2.0 g, 85%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 2.53 (8, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.22-7.32 (m 2H), 7. 34 (s, 1H 7,427.50 (m 2H), 7.55-7.64 (m, 1H) 7.92 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 375 (M + H) +

206G. 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-метил-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон206G. 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [3-methyl-4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флу орфенил)-5-[3-метил-4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходен продукт 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[3метил-4-(метилтио)фенил]-(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-флуор-фенил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 330 mg 56 %).*Н NMR (300 MHz, CDC1,) δ 2,24 (s, ЗН), 2,47 (s, ЗН), 6,90-7,03 (m, 6Н), 7,49-7,54 (m, 1Н), 7,60-7,68 (m, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 439 (М+НУ .2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [3-methyl-4-methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was prepared according to the method of Example 228, starting from from the starting material 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [3methyl-4- (methylthio) phenyl] - (2H) -pyridazinone, instead of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy- 5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4-fluoro-phenyl magnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 330 mg 56%). 1 H NMR (300 MHz, CDC1,) δ 2.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.90-7.03 (m, 6H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7. 60-7.68 (m, 1H), 8.02 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 439 (M + HU).

206H. 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-метил-4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон206H. 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [3-methyl-4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-метил-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон. (добив: 251 mg 82 %). Т. т. 80-100°С. Ή NMR (300 MHz DMSO-ίζ) δ 2,59 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,13-7,34 (m, 5Н), 7,45 (s, 1Н) 7,52-7,69 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,90 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 471 (M+H)+ и m/z 488 (M+NH4)+. Аналитично изчислено за C24H17F3N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95. Намерено: C, 61,53; H, 3,92; N,5,67.The title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [3-methyl-4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) - pyridazinone, in place of 2-benzyl 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone. (yield: 251 mg 82%). 80-100 ° C. Ή NMR (300 MHz DMSO-ίδ) δ 2.59 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.13-7.34 (m, 5H), 7.45 (s, 1H) 7 , 52-7.69 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 471 (M + H) + and m / z 488 (M + NH4) + . Calcd for C24H 17 F 3 N 2 O 3 S: C, 61,27; H, 3.64; N, 5.95. Found: C, 61.53; H, 3.92; N, 5.67.

Пример 207.Example 207.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуорфеноксиметил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-fluorophenoxymethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

207А. 2-(3-хлорфенил)-4,5-дибромЗ (2Н)-пиридазинон207A. 2- (3-chlorophenyl) -4,5-dibromo (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194А, замествайки с 3-хлорфенил хидразин .НС1, на мястото на 4-флуорфенил хидразин НС1. (добив: 24,8 g, 88 %)., Ή NMR (300 MHz DMSOd6) δ 7,53-7,57 (m, 3H), 7,67-7,70 (m, 1H) 8,29 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 365 (M+H) + и m/z 382(M+NH4 +)+.The title compound was prepared according to the method of Example 194A, replacing with 3-chlorophenyl hydrazine .CHl, in place of 4-fluorophenyl hydrazine HCl. (yield: 24.8 g, 88%)., Ή NMR (300 MHz DMSOd 6 ) δ 7.53-7.57 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 1H) 8.29 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m / z 365 (M + H) + and m / z 382 (M + NH 4 +) +.

207B. 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5бром-3(2Н)-пиридазинон207B. 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5bromo-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194В, замествайки 2-(3-хлорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 12,4 g 95 %). Ή NMR (300 MHz DMSO-Ц.) δ 4,21 (s, ЗН), 7,58-7,62 (m, ЗН), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,28 (s, 1H). MS (DCI-NHJ m/z 317 (M+H) + и m/z 334 (M+NH4+)+ .The title compound was prepared according to the method of Example 194B, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) pyridazinone, in place of 2- (4-fluorophenyl) 4,5-dibromo-3 ( 2H) -pyridazinone. (yield: 12.4 g 95%). Ή NMR (300 MHz DMSO-..) Δ 4.21 (s, 3H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.28 ( s, 1H). MS (DCI-NHJ m / z 317 (M + H) + and m / z 334 (M + NH4 + ) + .

207 C. 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон207 C. 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, като се излиза от изходен продукт 2-(3-хлорфенил)4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-бензил-4-бром-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-(метилтио)-бензенборна киселина, на мястото на 4-флуор-бензенборна киселина, (добив: 3,3 g, 68 %). , Ή NMR (300 MHz DMSIJ δ 2,54 (s, ЗН), 4,03 (s, ЗН), 7,40 (d, J=9 Hz 2H), 7,50-7,64 (m, 5H), 7,73-7,77 (m, 1H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1NH3)m/z359The title compound was prepared according to the method of Example 6, starting from the starting material 2- (3-chlorophenyl) 4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone instead of 2-benzyl-4-bromo-5 -methoxy-3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4- (methylthio) -benzoic acid, in place of 4-fluoro-benzoic acid, (yield: 3.3 g, 68%). , Ή NMR (300 MHz DMSIJ δ 2.54 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.40 (d, J = 9 Hz 2H), 7.50-7.64 (m, 5H) ), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.18 (s, 1H) MS (DCINH 3 ) m / z 359

207D. 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[3метил-4-(метилтио)фенил]-3 (2H) -пиридазинон207D. 2- (3-chlorophenyl) -4-methyl-5- [3methyl-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[3-метил-4-(метил-тио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходен продукт 2-(3хлорфенил)-4-метокси-5-[3-метил-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо 2-(4флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4флуорфенил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 180 mg 94 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,25 (s, ЗН), 2,56 (s, ЗН), 7,28-7,54 (m, 6H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,82 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 343 (M+H) + и m/z 360 (M+ NH4)+.2- (3-chlorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [3-methyl-4- (methyl-thio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was prepared according to the method of Example 228 starting from starting material 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [3-methyl-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4fluorophenyl magnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 180 mg 94%). Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.28-7.54 (m, 6H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.82 (s, 1H). MS (APCI) m / z 343 (M + H) + and m / z 360 (M + NH 4 ) + .

207E. 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[471 (метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон207E. 2- (3-chlorophenyl) -4-methyl-5- [471 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 125 mg 67 %). Т. т. 164-168°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δThe title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4-methyl-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in the place of 2-benzyl- 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 125 mg 67%). Mp 164-168 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ

2,23 (s, ЗН), 3,13 (s, ЗН), 7,37-7,46 (m, 2H),2.23 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 7.37-7.46 (m, 2H),

7,61 (m, ЗН), 7,71-7,74 (m, 1H) 7,81 (s, 1H 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 343 (М+Н)+и m/z 360 (M+NH4)+ 7.61 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 1H) 7.81 (s, 1H 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI +) m / z 343 (M + H) + and m / z 360 (M + NH 4 ) +

207F. 2-(3-хлорфенил)-4-бромметил-5[4-(метилсулонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон207F. 2- (3-chlorophenyl) -4-bromomethyl-5 [4- (methylsulonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-(3-хлорфенил)-4-бромметил-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 194F, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 90 mg 99 %). Т. т. 164-168°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13(s, ЗН), 4,33 (s, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,66 (ddd, J = 2,4, 2,4, 7,2, Hz, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H) 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+ ) m/z 453 (M+H)+ и m/z 470 (M + NH4)+ 2- (3-chlorophenyl) -4-bromomethyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was prepared according to the method of Example 194F, substituted with 2- (3-chlorophenyl) -4-methyl -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone . (yield: 90 mg 99%). Mp 164-168 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.13 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 2) , 4, 2.4, 7.2, Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H) 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (s. 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APC1 + ) m / z 453 (M + H) + and m / z 470 (M + NH4) +

207G. 2-(3-хлорфенил)-4-флуорфеноксиметил-5-[4-(метил-сулфонил )фенил]-3(2Н)пиридазинон207G. 2- (3-chlorophenyl) -4-fluorophenoxymethyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194G, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-бром-метил-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-бромметил5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 30 mg 31 %). Т. т. 50-80°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s, ЗН), 4,94 (s, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,39-The title compound was prepared according to the method of Example 194G, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4-bromo-methyl-5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- ( 4-fluorophenyl) -4-bromomethyl 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 30 mg 31%). Mp 50-80 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.11 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.91-6.99 (m , 2H), 7.39-

7,48 (m, 2H), 7,64 (ddd, J = 7,5, 1,9, 1,9 H2, 1H), 7,71-7,77 (m, 3H), 7,93 (s, 1H) 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI + ) m/z 485’ (M+H)+ .7.48 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 7.5, 1.9, 1.9 H2, 1H), 7.71-7.77 (m, 3H), 7.93 ( s, 1H) 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI +) m / z 485 '(M + H) + .

Пример 208.Example 208.

2-(3-хлорфенил)-4-бензоилоксиметил-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4-benzyloxymethyl-5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 207, замествайки с бензоена киселина, на мястото на 4флуорфенол. (добив: 33 mg 34 %), Т. т. 5070°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,00 (s, ЗН), 5,36 (s, 2Н), 7,36-7,48 (m, 4Н), 7,52-7,59 (m,The title compound was prepared according to the method of Example 207, substituted with benzoic acid, in place of 4fluorophenol. (yield: 33 mg 34%), mp 5070 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.00 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.52-7.59 (m,

1Н 7,75-7,78 (m, 1H) 7,83-7,88 (m, 2H), 7,89 (s, 1H) 8,02 (d J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 495 (M+H)+ .1H 7.75-7.78 (m, 1H) 7.83-7.88 (m, 2H), 7.89 (s, 1H) 8.02 (d J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI + ) m / z 495 (M + H) + .

Пример 209.Example 209.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 193, замествайки с 1 -бром-4-метилпентан, на мястото на 4-флуорбензил бромид. (добив: 80 mg 19 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,3-1,6 (m, 3H), 2,52 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 193, replacing with 1-bromo-4-methylpentane, in place of 4-fluorobenzyl bromide. (yield: 80 mg 19%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.81 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.3-1.6 (m, 3H), 2.52 (m, 2H),

3,14 (3H, s), 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 403 (M+H) + .3.14 (3H, s), 4.85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H 8.1 (d. J = 9 Hz, 2H) MS (DC1-NH 3 ), m / z 403 (M + H) +.

Аналитично изчислено за C^H^FjNjOjS. 0,25 Н2О: C, 53,12; H, 5,32; N, 6,88. Намерено: C, 52,90; H, 5,14; N, 6,43.Calcd for C25H25F3N3O5S. 0.25 H 2 O: C, 53.12; H, 5.32; N, 6.88. Found: C, 52.90; H, 5.14; N, 6.43.

Пример 210.Example 210.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуор-3метилфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)-фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (methyl-sulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

210А. Получаване на борна киселина:210A. Preparation of boric acid:

2-флуортолуен-5-бром (6 g, 31,7 mmol) се разтваря в сух THF (50 ml) и се изстудява до -78°С в атмосфера от Nr 2-Fluorotoluene-5-bromo (6 g, 31.7 mmol) was dissolved in dry THF (50 ml) and cooled to -78 ° C in an atmosphere of N r

Прибавя се бавно n-Buli (14 ml, 2,5 Μ разтвор В THF), като се използува суха спринцовка. Сместа помътнява. Реакцията протича при разбъркване в продължение на 40 min при -78°С. При разбъркване се прибавя бавно триизопропил борат (14 ml, 95 mmol). Реакцията се оставя да се загрее до стайна температура. Бързането продължава в продължение на още 2 h. Получава се бледожълт мътен разтвор. (TLC(1:2 етил ацетат/хексан)) не показва наличие на изходния продукт. Реакцията се спира, като се прибави 10 % воден NaOH (200 ml). След разбъркване в продължение на 45 min се прибавя 10 % разтвор на лимонена киселина (300 ml), като рН~5,0. Продуктът се екстрахира с етил ацетат (500 ml). Органичната фаза се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава бял твърд продукт (добив: 4,1 g, 84 %).N-Buli (14 ml, 2.5 В solution in THF) was slowly added using a dry syringe. The mixture is cloudy. The reaction was stirred for 40 min at -78 ° C. Triisopropyl borate (14 ml, 95 mmol) was added slowly with stirring. The reaction was allowed to warm to room temperature. The speeding continues for another 2 hours. A pale yellow cloudy solution was obtained. (TLC (1: 2 ethyl acetate / hexane)) did not indicate the presence of the starting product. The reaction was quenched by the addition of 10% aqueous NaOH (200 ml). After stirring for 45 min, a 10% citric acid solution (300 ml) was added as pH ~ 5.0. The product was extracted with ethyl acetate (500 ml). The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a white solid (yield: 4.1 g, 84%).

210В. Присъединяване Сузуки210B. Joining Suzuki

Борната киселина (231 mg 1,5 mmol), получена съгласно пример 210А, 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (500 mg, 1,36 mmol), тетракис-(трифенилфосфин)-паладий (0) 47 mg 0,041 mmol) и CsF (413 mg 2,72 mmol) се разбъркват в условия на нагряване под обратен хладник в DME (20 ml) в атмосфера от N2 в продължение на 5 h. (TLC (1:2 етил ацетат/хексан)) показва, че изходният продукт е изконсумиран. Летливите части се отстраняват във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира във вакуум. Получава се бял прах, (добив: 275 mg 46 %). Т. т. 88-91 °C. Ή NMR (300 MHz, CDC13, смес от ротамери) δ 2,2, 2,25 (d, J = 1,5 Hz, ЗН), 3,05, 3,09 (2 S, ЗН), 4,78-4,92 (m, 2H), 6,61-6,68 (m, 1H) 6,82-6,98 (m, 1HBoric acid (231 mg 1.5 mmol) obtained according to Example 210A, 2- (2,2,2trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (500 mg , 1.36 mmol), tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium (0) 47 mg 0.041 mmol) and CsF (413 mg 2.72 mmol) were stirred under reflux in DME (20 ml) under an atmosphere of N 2 for 5 h. (TLC (1: 2 ethyl acetate / hexane)) indicated that the starting product was consumed. The volatile parts are removed in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. A white powder was obtained (yield: 275 mg 46%). Mp 88-91 ° C. NMR (300 MHz, CDCl 3, mixture of rotamers) δ 2.2, 2.25 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.05, 3.09 (2 S, 3H), 4.78 -4.92 (m, 2H), 6.61-6.68 (m, 1H) 6.82-6.98 (m, 1H)

7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J =9 Hz, 2H), 7,86-7,09 (m, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 441 (M+H) +.7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86-7.09 (m, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 441 (M + H) +.

Аналитично изчислено за C20H16F4N2O3S0,5 H2O: C, 53,45; Η, 3,81; Μ, 6,23. Намерено: С, 53,17; Η, 3,65; Ν, 5,88.Calcd for C20H16F 4 N 2 O3S0,5 H 2 O: C, 53,45; Η, 3.81; Μ, 6.23. Found: C, 53.17; Η, 3.65; Ν, 5.88.

Пример 211.Example 211

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3,5-dichlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (1.50 mg 0,409 mmol) (пример 193Е) се разтваря в безводен DME (8 ml) и се нагрява при кипене под обратен хладник с 3,5 диметилбензенборна киселина, в присъствие на CsF (150 mg 0,98 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)-паладий (17,38 mg 0,015 mmol) в продължение на 6 h. След като се охлади до стайна температура, реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат (100 ml). Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се изпарява във вакуум. Съединението се пречиства през колона със силикагел, елуира се с 30 % етил ацетат в пентан, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 110 mg 58 %). 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (2 s, ЗН), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), (m, 2H), 6,61-6,68 (m, 1H) 6,82-2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (1.50 mg 0.409 mmol) (Example 193E) was dissolved in anhydrous DME ( 8 ml) and refluxed with 3.5 dimethylbenzenic acid in the presence of CsF (150 mg 0.98 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (17.38 mg 0.015 mmol) for 6 h. . After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo. The compound was purified over a silica gel column, eluting with 30% ethyl acetate in pentane to give the title compound (yield: 110 mg 58%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.08 (2 s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), (m, 2H), 6.61-6.68 (m, 1H ) 6,82-

6,98 (m, Ή 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 1,5 Hz, 1H)6.98 (m, Ή 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1. 5 Hz, 1H)

7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H) 7,96 (d,' J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 496 (M+NH4).7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H) 7.96 (d, 'J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 496 (M + NH 4 ).

Аналшично изчислено за: C^H^CIjFjNjOjS: C 47,81; H, 2,75; N, 5,87. Намерено: C, 47,77; H, 2,75; N, 5,65.Calcd for C20 H27 Cl3 F3 N5 O5 S: C, 47.81; H, 2.75; N, 5.87. Found: C, 47.77; H, 2.75; N, 5.65.

Пример 212.Example 212.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-етоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)енил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-ethoxyphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) enyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 3-етоксифенилборна киселина, на мястото на 3,5-диметилбензенборна киселина, (добив: 155 mg 86 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,90 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 211, replacing with 3-ethoxyphenylboronic acid, in place of 3,5-dimethylbenzenic acid, (yield: 155 mg 86%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H),

6,65 (d, J=7,7 Hz, 2H), 6,75 (t, J=l,5 Hz, 3H),6.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 1.5 Hz, 3H),

6,85 (dd, J=l,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 470 (M+NH4)+.6.85 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 470 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^C^N^S: C, 55,75; H, 4,23; N, 6,19. Намерено: C, 55,62; H, 4,30; N, 5,99.Calcd for C 22 H 27 Cl 2 N 4 S: C, 55.75; H, 4.23; N, 6.19. Found: C, 55.62; H, 4.30; N, 5.99.

Пример 213.Example 213.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-трифлуорметилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-trifluoromethylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 4-(трифлуорметил)-бензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 85 mg, 4 %).Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, ЗН), 4,90 (q, J=9 Hz, 2H), 7,35 (t, J=9 Hz, 2H), 7,58 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 494 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 211, replacing with 4- (trifluoromethyl) -benzenic acid, in place of 3,4-dimethylbenzenic acid, (yield: 85 mg, 4%). NMR (300 MHz, CDCl 3) ) δ 3.08 (s, 3H), 4.90 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9 Hz. 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 494 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C20H14F6N2O3S: C, 50,40; H, 2,96; N, 5,88. Намерено: C, 50,20; H, 3,02; N, 5,70.Calcd for C 20 H 14 F 6 N 2 O 3 S: C, 50,40; H, 2.96; N, 5.88. Found: C, 50.20; H, 3.02; N, 5.70.

Пример 214.Example 214.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-нитрофенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-nitrophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 3-нитробензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 40 mg, 22 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 4,92 (q, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 211, substituted with 3-nitrobenzenic acid, in place of 3,4-dimethylbenzenic acid, (yield: 40 mg, 22%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3 , 05 (s, 3H), 4.92 (q, J = 9 Hz, 2H),

7,36 (d, J=9 Hz, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 471 (M+NH4)+.7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H). 8.05 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H). MS (DC1-NH 3), m / z 471 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C |9H14C12F3N3O5S.Calculated for C | 9 H 14 C1 2 F 3 N 3 O 5 S.

0,5 EtOAc: C, 50,70; H, 3,64; N, 8,44. Намерено: C, 50,61; H, 3,58; N, 8,53.0.5 EtOAc: C, 50.70; H, 3.64; N, 8.44. Found: C, 50.61; H, 3.58; N, 8.53.

646Ί5646Ί5

Пример 215.Example 215.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 2-метилбензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 45 mg, 27 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,05, 2,12 (2s, ЗН), 3,01 (s, ЗН), 4,75-5,05 (m, 2H), 6,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,03-7,25 (m, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 211, substituted with 2-methylbenzoic acid, in place of 3,4-dimethylbenzoic acid, (yield: 45 mg, 27%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2 , 05, 2.12 (2s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.75-5.05 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7. 03-7.25 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,95 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 440 (M+NH4)+.7.95 (s, 1H). MS (DC1-NH 3), m / z 440 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за: C20H]7F3N2O3S: C, 55,10; H, 4,27; N, 6,42. Намерено: C, 55,17; H, 4,18; N, 6,10.Calcd for C 20 H 7 F 3 N 2 O 3 S: C, 55.10; H, 4.27; N, 6.42. Found: C, 55.17; H, 4.18; N, 6.10.

Пример 216.Example 216.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-vinylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 4-винилбензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 56 mg, 32 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06, 3,08 (2s, ЗН), 4,78-4,95 (m, 2H), 5,30 (t, J=6 Hz, 1H), 5,65-5,75 (2d, J=18 Hz, 1H), 6,58-6,92 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,75-8,08 (m, 6H). MS (DC1-NH3), m/z 452 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 211, substituted with 4-vinylbenzoic acid, in place of 3,4-dimethylbenzoic acid, (yield: 56 mg, 32%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3 , 06, 3.08 (2s, 3H), 4.78-4.95 (m, 2H), 5.30 (t, J = 6 Hz, 1H), 5.65-5.75 (2d, J = 18 Hz, 1H), 6.58-6.92 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 7.75-8.08 (m, 6H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 452 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2IH17F3N2O3S: C, 58,06; H, 3,94; N, 6,45. Намерено: C, 57,82; H, 4,01; N, 6,09.Calcd for C 2I H 17 F 3 N 2 O 3 S: C, 58,06; H, 3.94; N, 6.45. Found: C, 57.82; H, 4.01; N, 6.09.

Пример 217.Example 217.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[3-(трифлуорметил )фенил] -5 -[4-(метил сул фонил)-фенил] 3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -5- [4- (methyl sulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 3-трифлуорметилбензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 120 mg, 63 %).*Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06, 3,08 (2s, ЗН), 4,75-4,98 (m, 2H), 7,30-7,60 (m, 6H), 7,75-8,10 (m, ЗН). MS (DC1-NH3), m/z 494 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 211, substituted with 3-trifluoromethylbenzenic acid, in place of 3,4-dimethylbenzenic acid, (yield: 120 mg, 63%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3 , 06, 3.08 (2s, 3H), 4.75-4.98 (m, 2H), 7.30-7.60 (m, 6H), 7.75-8.10 (m, 3H) . MS (DCI-NH 3 ), m / z 494 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C,„H. ,F,N,O,S: C, 50,42; H, 2,96; N, 5,88. Намерено: C, 50,38; H, 2,97; N, 5,74.Calculated for C, H. , F, N, O, S: C, 50.42; H, 2.96; N, 5.88. Found: C, 50.38; H, 2.97; N, 5.74.

Пример 218.Example 218.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуор-4метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-fluoro-4methoxyphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се по лучава съгласно метода на пример 211, замествайки с З-флуор-4-метоксибензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 32 mg, 18 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05, 3,09 (2s, ЗН), 3,85,The title compound was obtained according to the method of Example 211, replacing with 3-fluoro-4-methoxybenzoic acid, in place of 3,4-dimethylbenzenic acid, (yield: 32 mg, 18%). 1 H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ 3.05, 3.09 (2s, 3H), 3.85,

3,87 (2s, ЗН), 4,78-4,90 (m, 2H), 6,60-7,10 (m, ЗН), 7,30-8,15 (m, 5H). MS (DC1-NH3), m/z 474 (M+NH4)+.3.87 (2s, 3H), 4.78-4.90 (m, 2H), 6.60-7.10 (m, 3H), 7.30-8.15 (m, 5H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 474 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^F^O^. 0,5 H2O: C, 51,61; Η, 3,68; Ν, 6,01. Намерено: С, 51,52; Η, 3,65; Ν, 5,93.Calculated analytically for C ^ HH ^F FO O. 0.5 H 2 O: C, 51.61; Η, 3.68; Ν, 6.01. Found: C, 51.52; Η, 3.65; Ν, 5.93.

Пример 219.Example 219.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуор-4метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-fluoro-4-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с З-флуор-4-метилбензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 58 mg 33 %).‘Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21, 2,25 (2d, J=l,5 Hz, 13H), 3,50, 3,55 (2s, 3H), 4,75-4,95 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 211, replacing 3-fluoro-4-methylbenzoic acid, in place of 3,4-dimethylbenzoic acid, (yield: 58 mg 33%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.21, 2.25 (2d, J = 1.5 Hz, 13H), 3.50, 3.55 (2s, 3H), 4.75-4.95 (m, 2H),

6,56-7,15 (m, 3H), 7,30-8,10 (m, 5H). MS (DC1NH3), m/z 458 (M+NH4)+.6.56-7.15 (m, 3H), 7.30-8.10 (m, 5H). MS (DCI NH 3 ), m / z 458 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^NjOjS: 0,5 H2O: C, 53,45; Η, 3,81; Ν, 6,23. Намерено: С, 53,14; Η, 3,80; Ν, 5,97.Calcd for C 25 H 27 N 2 O 5 S: 0.5 H 2 O: C, 53.45; Η, 3.81; Ν, 6.23. Found: C, 53.14; Η, 3.80; Ν, 5.97.

Пример 220.Example 220.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,5-дифлуор-2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3,5-difluoro-

4-метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон4-methoxyphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 3,5-дифлуор-4-метоксибензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,9, 3,1 (2s, ЗН), 3,92, 4,01 (2s, ЗН), 4,78-4,95 (m, 2H), 6,25-6,80 (m, 1H), 7,30-7,5 (m, 2H), 7,7-8,15 (m, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 492 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 211, replacing with 3,5-difluoro-4-methoxybenzoic acid, in place of 3,4-dimethylbenzoic acid. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.9, 3.1 (2s, 3H), 3.92, 4.01 (2s, 3H), 4.78-4.95 (m, 2H), 6 , 25-6.80 (m, 1H), 7.30-7.5 (m, 2H), 7.7-8.15 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 492 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^N^S: С, 50,64; Н, 3,19; N, 5,90. Намерено: С, 50,542; Н, 3,41; N, 5,67.Calcd for C 24 H 25 N 4 S: C, 50.64; H, 3.19; N, 5.90. Found: C, 50.542; H, 3.41; N, 5.67.

Пример 221.Example 221.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(1,3-дихидро1 -оксо-5 -изобензофуран)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (1,3-dihydro-1-oxo-5-isobenzofuran) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

6-бромфталид (300 mg, 1,40 mmol,6-bromophthalide (300 mg, 1.40 mmol,

Teppema et al. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1923,Teppema et al. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1923,

42,47) и хексаметилдикалай (326 μΐ, 1,55 mmol) се разтварят в толуен (5 ml), дегазират се с азотен поток в продължение на 5 min, въздей74 ства им се с (Ph3P)4 Pd (79 mg) и се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Реакцията се охлажда и директно се пречиства посредством хроматография през колона с Biotage 40S, (за предпочитане с хексан-ТЕА 400:1, след това се промива с хексан), елуира се с 4:1 хексан/етил ацетат. Фракциите с продукта се комбинират и се изпаряват, като се получава междинното съединение,42.47) and hexamethyldicalai (326 μΐ, 1.55 mmol) were dissolved in toluene (5 ml), degassed with nitrogen for 5 min, treated with (Ph 3 P) 4 Pd (79 mg ) and refluxed for 1 h. The reaction was cooled and directly purified by chromatography over a Biotage 40S column (preferably with hexane-TEA 400: 1, then washed with hexane), eluting with 4: 1 hexane / ethyl acetate. The product fractions were combined and evaporated to give the intermediate,

6-(триметилкалай)фталид. (добив: 362 mg, 87 %).6- (trimethyltin) phthalide. (yield: 362 mg, 87%).

Полученият по-горе калаен реактив (180 mg, 0,61 mmol) и 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 193Е, (223 mg, 0,61 mmol) се разтварят в сух толуен (10 ml), дегазират се с азотен поток в продължение на 5 min, въздейства им се с (Ph3P)4 Pd (34 mg) и се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 1 ден. Реакцията се охлажда и директно се пречиства посредством хроматогафия през колона с Biotage 40S, елуира се с 4:1 хексан/етил ацетат. Фракциите с продукта се комбинират и се изпаряват, като се получава съединението съгласно заглавието, заедно с 4-(1,3-дихидро-1-оксо-6изобензофуранил)-изомер в съотношение 9:1. Следващи манипулации, целящи да отстранят и по-второстепенния изомер (ie хроматография, прекристализиране из етил ацетат-хексан) отпадат, (добив: 176 mg 62 %). Т.т. 237-239°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, ЗН), 4,91 (q, J=8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H, главен изомер),The tin reagent (180 mg, 0.61 mmol) and 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to the above Example 193E, (223 mg, 0.61 mmol) were dissolved in dry toluene (10 ml), degassed with nitrogen for 5 min, treated with (Ph 3 P) 4 Pd (34 mg) and refluxed for 1 day. The reaction was cooled and directly purified by chromatography on a Biotage 40S column, eluting with 4: 1 hexane / ethyl acetate. The product fractions were combined and evaporated to give the title compound together with the 4- (1,3-dihydro-1-oxo-6isobenzofuranyl) -isomer in a 9: 1 ratio. Subsequent manipulations aimed at removing the more minor isomer (ie chromatography, recrystallization from ethyl acetate-hexane) were eliminated (yield: 176 mg 62%). M.P. 237-239 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.07 (s, 3H), 4.91 (q, J = 8 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H, major isomer),

5,33 (s, 2H, второстепенен изомер), 7,20 (dd, J=1 Hz, 7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,79 (d, J=7 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 482 (M+NH4)+.5.33 (s, 2H, minor isomer), 7.20 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H ), 7.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 482 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H|5F3N2O5S: C, 54,31; H, 3,26; N, 6,03. Намерено: C, 54,15; H, 3,12; N, 5,76.Calcd for C 21 H 5 F 3 N 2 O 5 S: C, 54.31; H, 3.26; N, 6.03. Found: C, 54.15; H, 3.12; N, 5.76.

Пример 222.Example 222.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропенил)-2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propenyl) -

5- [4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Суспензия от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлор-5 - [4-(метилсулфонил)фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон (200 mg, 0,546 mmol), получена съгласно метода на пример 193Е, в THF (27 ml) се охлажда до -78°С. Прибавя се разтвор от изопропенилмагнезиев бромид (2,8 ml, 0,5 М в THF, Aldrich). Реакцията се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на min. Реакцията се прекратява при 0°С, като се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид и се разделя между етил ацетат и допълнително количество разтвор на амониев хло5 рид. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане, като се получава червеникавокафяв твърд продукт. Суровият продукт се разтваря в метилен 10 хлорид и се адсорбира върху силикагел (2 g).A suspension of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (200 mg, 0.546 mmol) prepared according to the method of Example 193E, in THF (27 ml) was cooled to -78 ° C. A solution of isopropenylmagnesium bromide (2.8 ml, 0.5 M in THF, Aldrich) was added. The reaction was warmed to room temperature and stirred for min. The reaction was quenched at 0 ° C by the addition of saturated ammonium chloride solution and partitioned between ethyl acetate and an additional amount of ammonium chloride solution. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a tan solid. The crude product was dissolved in methylene chloride and adsorbed on silica gel (2 g).

Разтворителят се отстранява при понижено налягане, адсорбираният върху силикагел се разделя на слоеве на Ecstract-Clean Cartridge® (Alltech, опаковка: 5 g силикагел) и гилзата се 15 елуира с хексан/етил ацетат степенен градиент, състоящ се от 40 ml от следващите смеси: хексан, 8:1 хексан/ацетон, 4:1,2:1 и 1:1. Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират, концентрират се и след това се пре20 чистват, като се използва HPLC (TechnikromThe solvent was removed under reduced pressure, the adsorbed on silica gel was separated into layers of Ecstract-Clean Cartridge® (Alltech, pack: 5 g silica gel) and the sleeve was 15 eluted with a hexane / ethyl acetate gradient consisting of 40 ml of the following mixtures : hexane, 8: 1 hexane / acetone, 4: 1,2: 1 and 1: 1. The fractions containing the desired product were combined, concentrated and then purified using HPLC (Technikrom

Kromasil 50-5sil колона, 20 mm χ 25 cm). Колоната се елуира с линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хексан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. 25 Фракциите, съдържащи съединението съгласно заглавието, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава бледожьлт твърд продукт, (добив: 99,3 mg, 49 %). Т.т. 192-195°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13)6 30 8,03 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d,Chromasil 50-5sil column, 20 mm x 25 cm). The column was eluted with a linear gradient consisting of 30% ethyl acetate / hexane to 100% ethyl acetate at 10 ml / min for 50 min. The fractions containing the title compound were combined and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid, (yield: 99.3 mg, 49%). M.P. Mp 192-195 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 30 30 8.03 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d,

2H, J = 17,4 Hz), 5,23 (br s, 1H), 4,84 (m, 3H),2H, J = 17.4 Hz), 5.23 (br s, 1H), 4.84 (m, 3H),

3,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). MS (DCl-NH,), m/z 373 (M+H)+, m/z 390 (M+NH4)+.3.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). MS (DCl-NH,), m / z 373 (M + H) +, m / z 390 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C16H15F3N2O3S: 35 C, 51,61; Η, 4,06; Ν, 7,52. Намерено: С, 51,72;For C 16 H 15 F 3 N 2 O 3 S: 35 C, 51.61; Η, 4.06; Ν, 7.52. Found: C, 51.72;

Н, 4,24; Ν, 7,35.H, 4.24; Ν, 7.35.

Пример 223.Example 223.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-бутен-2ил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пири40 дазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-buten-2yl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridine dasinone

Продуктът се получава съгласно метода на пример 222, замествайки с 1-метил-1-пропенилмагнезиев бромид, на мястото на изопропенилмагнезиев бромид, като се получава 45 смес от геометрични изомери (съотношение ~3:1), под формата на бял твърд продукт, (добив:44,8 mg, 21 %). Т.т. 175-180°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J=18,0 Hz, 1,5H), 8,01 (d, J = 18,0 Hz, 0,5H), 7,29 (s, 0,75H), 50 7,28 (s, 0,25H), 7,56 (d, J=17,4 1H, 1,5H), 7,51 (d, J=17,4 Hz, 0,5H), 5,55 (m, 0.75H), 5,33 (m,The product was prepared according to the method of Example 222, replacing with 1-methyl-1-propenylmagnesium bromide in place of isopropenylmagnesium bromide, yielding 45 mixtures of geometric isomers (~ 3: 1 ratio) as a white solid, ( yield: 44.8 mg, 21%). M.P. 175-180 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.03 (d, J = 18.0 Hz, 1.5H), 8.01 (d, J = 18.0 Hz, 0.5H), 7.29 ( s, 0.75H), 50 7.28 (s, 0.25H), 7.56 (d, J = 17.4 1H, 1.5H), 7.51 (d, J = 17.4 Hz, 0.5H), 5.55 (m, 0.75H), 5.33 (m,

0,25H), 5,86 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,12 (s,0.25H), 5.86 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.12 (s,

2,25Н), 3,11 (s, 0,75Н), 2,88 (m, 2Н), 2,85 (m, 1Н), 1,27 (m, ЗН). MS (DC1-NH3), m/z 384 (M+H)+, m/z 404 (M+NH4)+, m/z 421 (M+2NH4H)+.2.25H), 3.11 (s, 0.75H), 2.88 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.27 (m, 3H). MS (DC1-NH 3), m / z 384 (M + H) +, m / z 404 (M + NH4) +, m / z 421 (M + 2NH4H) +.

Аналитично изчислено за C17H17F3N2O3S: C, 52,85; H, 4,43; N, 7,25. Намерено: C, 53,16; H, 4,68; N, 6,92.For C 17 H 17 F 3 N 2 O 3 S: C, 52.85; H, 4.43; N, 7.25. Found: C, 53.16; H, 4.68; N, 6.92.

Пример 224.Example 224.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

224А. 3-флуорбензил магнезиев бромид224A. 3-fluorobenzyl magnesium bromide

В изсушена в сушилна колба, съдържаща малки парчета магнезиева лента (134 mg,In a drying flask containing small pieces of magnesium tape (134 mg,

5,5 mmol) се поставя 3-флуорбензил бромид (613 pg, 5 mmol), след това се прибавят на капки диброметан (10 μΐ) и диетилов етер (12 ml). Забелязва се отделяне на газ, последвано от леко обратно оттичане на етера. Реакцията се разбърква, докато спре отделянето на газ, и поголямата част от магнезия се разтвори. Полученият бледожълт разтвор от 3-флуорбензилмагнезиев бромид се използува директно като изходен продукт за следващата реакция.5.5 mmol) was added 3-fluorobenzyl bromide (613 pg, 5 mmol) then dibromethane (10 μ 10) and diethyl ether (12 ml) were added dropwise. Gas evolution is observed, followed by a slight ether backflow. The reaction was stirred until gas evolution ceased and most of the magnesium was dissolved. The resulting pale yellow solution of 3-fluorobenzylmagnesium bromide is used directly as the starting material for the next reaction.

224В. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон224B. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Суспензия от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлор-5-[4-(метилсул фонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон (200 mg, 0,546 mmol), получена съгласно метода на пример 193Е, в THF (10 ml) се охлажда до 0°С. Прибавя се разтвор на 3флуорбензил магнезиев бромид (4,0 ml, ~ 0,42 М в диетилов етер), получен по-горе. Реакцията се разбърква при 0°С в продължение на 3 h, прекратява се, като се прибави наситен разтвор на амониев хлорид, и се разделя между етил ацетат и допълнително количество разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане, като се получава жълто масло. Суровият продукт се разтваря в метилен хлорид и се адсорбира върху силикагел (2 g). Разтворителят се отстранява при понижено налягане, силикагелът с адсорбирания продукт се разделя на слоеве в устройство от типа EcstractClean Cartridge® (Alltech, опаковка: 10 g силикагел) и гилзата се елуира с хексан/етил ацетат в етап с градиент, състоящ се от по 60 ml от всеки един от следващите смеси: хексан, 8:1 хексан/ацетон, 4:1, 2:1 и 1:1. Фракциите, съ държащи желания продукт, се комбинират, концентрират се и след това се пречистват, като се използва HPLC (Technikrom Kromasil 505 sil колона, 20 mm x 25 cm). Колоната се елуира c линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хесан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. Фракциите, съдържащи съединението съгласно заглавието, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава бледожълт твърд продукт, (добив: 130,9 mg, 54 %). Т.т. 58-62°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,76 (br d, J=15,6 Hz, 1H), 6,68 (br d, J = 18,6 Hz, 1H), 4,86 (q, J= 17,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H),A suspension of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (200 mg, 0.546 mmol) prepared according to the method of Example 193E, in THF (10 ml) was cooled to 0 ° C. A solution of 3fluorobenzyl magnesium bromide (4.0 ml, ~ 0.42 M in diethyl ether), obtained above, was added. The reaction was stirred at 0 ° C for 3 h, quenched by addition of saturated ammonium chloride solution, and partitioned between ethyl acetate and an additional amount of ammonium chloride solution. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The crude product was dissolved in methylene chloride and adsorbed on silica gel (2 g). The solvent was removed under reduced pressure, the silica gel with the adsorbed product was separated into layers in an EcstractClean Cartridge®-type device (Alltech, pack: 10 g silica gel) and the sleeve was eluted with hexane / ethyl acetate in a gradient step consisting of 60 ml of each of the following mixtures: hexane, 8: 1 hexane / acetone, 4: 1, 2: 1 and 1: 1. The fractions holding the desired product were combined, concentrated and then purified using HPLC (Technikrom Kromasil 505 sil column, 20 mm x 25 cm). The column was eluted with a linear gradient consisting of 30% ethyl acetate / hessane to 100% ethyl acetate at 10 ml / min for 50 min. The fractions containing the title compound were combined and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid, (yield: 130.9 mg, 54%). M.P. 58-62 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 17.4 Hz, 2H). 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.76 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.68 (br d, J = 18.6 Hz, 1H ), 4.86 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H),

3,12 (s, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 441 (M+H)+, m/z 458 (M+NH4)+, m/z 475 (M+2NH4-H)+.3.12 (s, 3H). MS (DC1-NH 3), m / z 441 (M + H) +, m / z 458 (M + NH4) +, m / z 475 (M + 2NH4-H) + .

Аналитично изчислено за C^H^F^OjS: C, 54,54; H, 3,66; N, 6,36. Намерено: C, 54,52; H, 3,81; N, 6,17.Calcd for C 24 H 27 F 3 O 5 S: C, 54.54; H, 3.66; N, 6.36. Found: C, 54.52; H, 3.81; N, 6.17.

Пример 225.Example 225.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-( 1 -цикрохексенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (1-cyclohexenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

225 А. 1-цикрохексенилтрифлат п-бутиллитий (2,5 М в хексан, 2,20 ml,225 A. 1-cyclohexenyltriflate p-butyllithium (2.5 M in hexane, 2.20 ml,

5,50 mmol) се прибавя към разтвор на диизопропиламин (0,77 ml, 5,50 mmol) в THF (20 ml) при -78°С. Полученият бледожълт разтвор се загрява до 0°С в продължение на 30 min, след това се охлажда до -78°С. Прибавя се циклохексанон (0,52 ml, 5,00 mmol) и след това почти безцветният разтвор се загрява до 0°С в продължение на 1 h. Прибавя се N-фенилтрифлуорметан-сулфонимид (1,79 g,5.50 mmol) was added to a solution of diisopropylamine (0.77 ml, 5.50 mmol) in THF (20 ml) at -78 ° C. The resulting pale yellow solution was heated to 0 ° C for 30 min, then cooled to -78 ° C. Cyclohexanone (0.52 ml, 5.00 mmol) was added and then the near-colorless solution was heated to 0 ° C for 1 h. N-phenyltrifluoromethane-sulfonimide (1.79 g,

5,5 mmol) като твърд продукт. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 12 h. След това реакционната смес се разделя между диетилов етер и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Етерният слой се промива с вода, след това със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография (20:1 хексан/етил адетат), като се получава трифлатаът, под формата на бледожълто масло, (добив: 0,73 g, 645.5 mmol) as a solid. The solution was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was then partitioned between diethyl ether and saturated sodium bicarbonate solution. The ether layer was washed with water, then with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (20: 1 hexane / ethyl adetate) to give the triflate as a pale yellow oil (yield: 0.73 g, 64

225В. 1-циклохексенилтриметилтин225B. 1-cyclohexenyltrimethyltin

Разтвор на 1-цикрохексенилтрифлат (412 mg, 1,79 mmol), получен съгласно метода на пример 225 А, и LiCl (380 mg,A solution of 1-cyclohexenyltriflate (412 mg, 1.79 mmol) prepared according to the method of Example 225 A, and LiCl (380 mg,

8,95 mmol) в THF (9 ml) се дезоксигенира посредством продухване със струя от N2 през разтвора. Прибавят се хексаметилдитин (339 μΐ,8.95 mmol) in THF (9 ml) was deoxygenated by blowing with a stream of N 2 through the solution. Hexamethyldithine (339 μΐ,

1,61 mmol) и тетракис(трифенил-фосфин)паладий (0) (414 mg, 0,36 mmol) и реакцията се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 h. Реакцията се охлажда до стайна температура и се разделя между диетилов етер и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Етерният слой се промива с вода, след това със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се разтваря в хексан (1ml) и се пълни в устройство от типа Ecstract-Clean Cartridge® (Alltech, опаковка: 10 g силикагел), което се намокря с 10 % триетиламин в хексан. Гилзата се елуира с хексан и фракциите, съдържащи трифлата, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава 1-циклохексенилтриметилтин, под формата на безцветно масло, (добив: 150 mg, 34 %).1.61 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (414 mg, 0.36 mmol) and the reaction was refluxed for 12 h. The reaction was cooled to room temperature and partitioned between diethyl ether and saturated sodium bicarbonate solution. The ether layer was washed with water, then with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in hexane (1ml) and filled into an Ecstract-Clean Cartridge® device (Alltech, pack: 10 g silica gel), which was wetted with 10% triethylamine in hexane. The sleeve was eluted with hexane and the fractions containing the triflate were combined and concentrated under reduced pressure to give 1-cyclohexenyltrimethyltin as a colorless oil (yield: 150 mg, 34%).

225С. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-( 1 -циклохексенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон225C. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (1-cyclohexenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Разтвор на 1-циклохексенилтриметилтин (150 mg, 0,61 mmol), получен съгласно метода на пример 225В и 2-(2,2,2-трифлуоретил)4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (172 mg, 0,47 mmol), получен съгласно метода на пример 193Е, в безводен N-метилпиролидинон (1 ml) се дезоксигенира с азот. Прибавят се дихлорбис(трифенилфосфин)паладий(П) (6,6 mg, 0,009 mmol) и [1,1’бис(трифенилфосфино)фероцен]-дихлорпаладий(П) (7,7 mg, 0,009 mmol) и реакцията се нагрява при 80°С В продължение на 16 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разделя между диетилов етер и вода. Етерният слой се промива с две допълнителни порции вода, след това със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се разтваря в ацетон (1 ml) и се адсорбира в силикагел (1 g). Разтворителят се отстранява при понижено налягане, адсорбиралият силикагел се разслоява в устройство от типа Ecstract-Clean Cartridge® (Alltech, опаковка: 10 g силикагел), и гилзата се елуира с хексан/ацетон степенен градиент, състоящ се от следните смеси: хексан (60 ml), 8:1 хексан/ ацетон (80 ml), 4:1 хексан/ацетон (150 ml).A solution of 1-cyclohexenyltrimethyltin (150 mg, 0.61 mmol) prepared according to the method of Example 225B and 2- (2,2,2-trifluoroethyl) 4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 ( 2H) Pyridazinone (172 mg, 0.47 mmol), prepared according to the method of Example 193E, was anhydrous in nitrogen anhydrous N-methylpyrrolidinone (1 ml). Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (6.6 mg, 0.009 mmol) and [1,1'bis (triphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium (II) (7.7 mg, 0.009 mmol) were added and the reaction heated at 80 ° C for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and partitioned between diethyl ether and water. The ether layer was washed with two additional portions of water, then brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in acetone (1 ml) and adsorbed in silica gel (1 g). The solvent was removed under reduced pressure, the adsorbed silica gel was separated into an Ecstract-Clean Cartridge® device (Alltech, pack: 10 g silica gel), and the sleeve was eluted with a hexane / acetone gradient consisting of the following mixtures: hexane (60 ml), 8: 1 hexane / acetone (80 ml), 4: 1 hexane / acetone (150 ml).

фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират, концентрират се, след това се пречистват посредством HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 sil силициев двуокис колона, 20 mm х 25 cm). Колоната се елуира с линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хексан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. Фракциите, съдържащи съединението съгласно заглавието, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава бледожълта пяна, (добив: 95,0 mg, 49 %). Т.т. 75-81°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 5,51 (br s, 1H), 4,83 (br q, J=16,2 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H),The fractions containing the desired product were combined, concentrated, then purified by HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 silica column, 20 mm x 25 cm). The column was eluted with a linear gradient consisting of 30% ethyl acetate / hexane to 100% ethyl acetate at 10 ml / min for 50 min. The fractions containing the title compound were combined and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow foam (yield: 95.0 mg, 49%). M.P. 75-81 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 17.4 Hz, 2H) , 5.51 (br s, 1H), 4.83 (br q, J = 16.2 Hz, 3H), 3.11 (s, 3H),

2,18 (br, 2H), 1,96 (br, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H). MS (DC1-NH3), m/z 413 (M+H)+, m/z 430 (M+NH4)+, m/z 447 (M+2NH4-H)+.2.18 (br, 2H), 1.96 (br, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H). MS (DC1-NH 3), m / z 413 (M + H) +, m / z 430 (M + NH4) +, m / z 447 (M + 2NH4-H) + .

Аналитично изчислено за C19H19F3N2O3S: C, 55,33; H, 4,64; N, 6,79. Намерено: C, 55,53;For C 19 H 19 F 3 N 2 O 3 S: C, 55.33; H, 4.64; N, 6.79. Found: C, 55.53;

H, 4,71; N, 6,55.H, 4.71; N, 6.55.

Пример 226.Example 226.

2- (2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

226А. 3-флуор-4-(метилтио)бензенборна киселина226A. 3-Fluoro-4- (methylthio) benzoic acid

3- флуор-4-(метилтио)бензенборна киселина се получава съгласно метода на пример3-Fluoro-4- (methylthio) benzoic acid is prepared according to the method of example

I, замествайки с 4-бром-З-флуортиоанизол, на мястото на 4-бром-тиоанизол.I, substituted with 4-bromo-3-fluorothioanisole, in place of 4-bromo-thioanisole.

226В. 2-бензил-4-метокси-5-бром-3 (2Н)-пиридазинон226B. 2-Benzyl-4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone

2- бензил-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 1, замествайки с 2-бензил-4,5-ди-бром3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(2,2,2трифлуор-етил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с метанол, на мястото на изопропанол.2-Benzyl-4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone was prepared according to the method of Example 1, replaced by 2-benzyl-4,5-dibromo ((2H) -pyridazinone, in place of 2- (2,2,2trifluoro-ethyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone, and substituted with methanol in place of isopropanol.

226С. 2-бензил-4-метокси-5-[3-флуор-226C. 2-benzyl-4-methoxy-5- [3-fluoro-

4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

3- флуор-4-(метилтио)бензенборна киселина и 2-бензил-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон се свързват съгласно метода на пример 83С, като се получава 2-бензил-4-метокси-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон, под формата на жълто оцветен твърд продукт, (добив: 4,98 g, 91 %).‘Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,76 (s, 1H), 7,47 (m, 2H),3-fluoro-4- (methylthio) benzenboronic acid and 2-benzyl-4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone were combined according to the method of Example 83C to give 2-benzyl-4-methoxy-5 - [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) pyridazinone, as a yellow color solid, (yield: 4.98 g, 91%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.47 (m, 2H),

7,39-7,21 (m, 7H), 5,34 (s, 2H), 4,13 (s, 3H),7.39-7.21 (m, 7H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (s, 3H),

2,51 (s, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 357 (M+H)+, m/z 374 (M+NH4)+.2.51 (s, 3H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 357 (M + H) + , m / z 374 (M + NH 4 ) + .

226B. 3 -метил бутилмагнезиев бромид226B. 3-methyl butylmagnesium bromide

В колба, сушена в пещ, съдържаща малки парченца магнезиева лента (134 mg,In a furnace dried in a furnace containing small pieces of magnesium tape (134 mg,

5,5 mmol) се прибавя диетилов етер (12 ml). Прибавя се на капки 1 -бром-3-метилбутан (600 μΐ, 5 mmol), след това се прибавя диброметан (10 μΐ). Реакцията изисква слабо нагряване под обратен хладник, преди да се наблюдава отделяне на газ. Реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h и се охлажда до стайна температура. Бледосивият разтвор на 3-метилбутилмагнезиев бромид се използва в следващата реакция.5.5 mmol) was added diethyl ether (12 ml). 1-Bromo-3-methylbutane (600 μΐ, 5 mmol) was added dropwise, then dibromethane (10 μΐ) was added. The reaction requires gentle refluxing before gas evolution is observed. The reaction was refluxed for 3 h and cooled to room temperature. The pale gray solution of 3-methylbutylmagnesium bromide is used in the next reaction.

226Е. 2-бензил-4-(3-метилбутил)-5-[3флуор-4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон226E. 2-Benzyl-4- (3-methylbutyl) -5- [3fluoro-4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор на 2-бензил-4-метокси-5-[3флуор-4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (500 mg, 1,40 mmol), получен съгласно метода на пример 226С, В THF (20 ml) се охлажда до -78°С. Прибавя се на капки 3-метилбутилмагнезиев бромид (5 ml, 1,96 mmol), получен съгласно метода на пример 226D. След приключване на реакцията, реакционната смес се поставя в ледена баня. След 2,5 h реакцията се спира, като се прибави наситен разтвор на амониев хлорид. Суровата реакционна смес се разделя между етилацетат и допълнително количество разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане, като се получава жълто масло, (добив: 550 mg, 99 %).'Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,67 (s, IH), 7,49 (m, 2H),A solution of 2-benzyl-4-methoxy-5- [3-fluoro-4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (500 mg, 1.40 mmol) prepared according to the method of Example 226C, in THF ( 20 ml) was cooled to -78 ° C. 3-Methylbutylmagnesium bromide (5 ml, 1.96 mmol) prepared according to the method of Example 226D was added dropwise. After completion of the reaction, place the reaction mixture in an ice bath. After 2.5 h, the reaction was stopped by the addition of saturated ammonium chloride solution. The crude reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and an additional amount of ammonium chloride solution. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil (yield: 550 mg, 99%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7 , 67 (s, 1H), 7.49 (m, 2H),

7,39-7,25 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 5,35 (s, 2H),7.39-7.25 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 5.35 (s, 2H),

2,57-2,49 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,62-1,36 (m, 3H), 0,83 (d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DC1-NH3), m/ z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+. MS (DC1NH3), m/z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+.2.57-2.49 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.62-1.36 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 12.0 Hz) . MS (DC1-NH 3), m / z 397 (M + H) +, m / z 414 (M + NH4) +. MS (DC1NH3), m / z 397 (M + H) +, m / z 414 (M + NH 4) +.

226P. 4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон226P. 4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-2-benzyl-4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-

4-(метилтио)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон (550 mg, 1,39 mmol), получен съгласно метода на пример 226Е се дебензилира съгласно метода на пример 11, като се получава 4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон, под формата на светложълт твърд продукт, (добив: 375 mg, 88 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,65 (s, IH), 7,34 (dd, IH, J=16,2, 16,2 Hz), 7,11-6,98 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,65-1,37 (m, 3H), 0,83 (d, 6H, 1=12,0 Hz). MS (DC1-NH3), m/z 307 (M+H)+, m/z 324 (M+NH4)+. MS (DC1-NH3), m/ z 307 (M+H)+, m/z 324 (M+NH4)+.The 4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (550 mg, 1.39 mmol) obtained according to the method of Example 226E was debenzylated according to the method of Example 11 to give 4- (3-methylbutyl) - 5- [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) pyridazinone, as a light yellow solid, (yield: 375 mg, 88%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7 , 65 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 16.2, 16.2 Hz), 7.11-6.98 (m, 2H), 2.60-2.50 (m , 2H), 2.54 (s, 3H), 1.65-1.37 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, 1 = 12.0 Hz). MS (DCI-NH 3 ), m / z 307 (M + H) + , m / z 324 (M + NH 4) + . MS (DC1-NH3), m / z 307 (M + H) +, m / z 324 (M + NH 4) +.

226G. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон 4-(3-метилбутил)-5-[3флуор-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (375 mg, 1,23 mmol), получен съгласно пример 226F се алкилира съгласно метода на пример 20, като се получава 2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(3 -метил бутил)-5 - [3 -флуор-4-(метил-тио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, под формата на прозрачно масло, (добив: 331 mg, 69 %).'Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,67 (s, IH),226G. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone 4- (3-methylbutyl) -5- [3fluoro-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (375 mg, 1.23 mmol) obtained according to Example 226F was alkylated according to the method of Example 20 to give 2- (2,2,2 -trifluoroethyl) -4- (3-methyl butyl) -5- [3-fluoro-4- (methyl-thio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone as a clear oil, (yield: 331 mg, 69 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.67 (s, 1H),

7,34 (dd, IH, J=16,8, 16,8 Hz), 7,11-6,98 (m, 2H), 4,82 (dd, 2H, J = 17,4, 17,4 Hz), 2,60-7.34 (dd, 1H, J = 16.8, 16.8 Hz), 7.11-6.98 (m, 2H), 4.82 (dd, 2H, J = 17.4, 17.4) Hz), 2.60-

2,51 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,61-1,32 (m, 3H), 0,85 (d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DC1-NH3), m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+. MS (DC1-NH3), m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+.2.51 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.61-1.32 (m, 3H), 0.85 (d, 6H, J = 12.0 Hz). MS (DC1-NH 3), m / z 389 (M + H) +, m / z 406 (M + NH4) +. MS (DC1-NH3), m / z 389 (M + H) +, m / z 406 (M + NH 4) +.

226H. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон226H. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон (331 mg, 0,85 mmol), получен съгласно пример 226G се оксидира съгласно метода на пример 5, използвайки само един еквивалент МСРВА, като се получава 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, под формата на почти бял твърд продукт, (добив: 240 mg, 69 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (dd, IH, J=15,0, 15,0 Hz), 7,67 (s, IH), 7,37 (dd, IH, J=17,4, 3,0 IH), 7,11 (dd, IH, J = 18,6, 3,0 Hz), 4,84 (dd, 2H, J=17,4,2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (331 mg, 0.85 mmol), obtained according to Example 226G was oxidized according to the method of Example 5 using only one equivalent of MCPBA to give 2- (2,2,2trifluoroethyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro4- (methylsulfinyl) phenyl ] -3 (2H) -pyridazinone, in the form of an off-white solid, (yield: 240 mg, 69%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (dd, 1H, J = 15. 0, 15.0 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 17.4, 3.0 IH), 7.11 (dd, 1H, J = 18.6) , 3.0 Hz), 4.84 (dd, 2H, J = 17.4,

17,4 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 3H), 0,57 (d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DC1NH3), m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+. MS (DCl-NHj), m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+.17.4 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 3H), 0.57 (d, 6H, J = 12.0 Hz). MS (DCI NH 3 ), m / z 405 (M + H) + , m / z 422 (M + NH 4) + . MS (DCI-NH 2), m / z 405 (M + H) + , m / z 422 (M + NH 4) + .

2261. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2261. 2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилсулфинил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (240 mg, 0,594 mmol), получен съгласно пример 226Н, се конвертира в сулфонамид, съгласно метода на пример 68, като се получава съединението съгласно заглавието, под формата на бял твърд продукт. (добив:109 mg,44 %). Т.т. 153-156°С. 'HNMR (300 MHz, CDClj) δ 8,07 (dd, J= 15,0, 15,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 5,14 (br s, 2H), 4,83 (q, J=18,0 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,85 (d, J = 12,6 Hz, 6H). MS (ESI (-)), m/z 420 (M-H), m/z 422 (M+NH4)+. MS (DCl-NHj), m/z 405 (M+H)+, m/ z 422 (M+NH4)+.2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4- (methylsulfinyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (240 mg, 0.594 mmol), prepared according to Example 226H was converted to sulfonamide according to the method of Example 68 to give the title compound as a white solid. (yield: 109 mg, 44%). M.P. Mp 153-156 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (dd, J = 15.0, 15.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H) , 5.14 (br s, 2H), 4.83 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.41 (m , 2H), 0.85 (d, J = 12.6 Hz, 6H). MS (ESI (-)), m / z 420 (MH), m / z 422 (M + NH 4) +. MS (DCl-NHj), m / z 405 (M + H) +, m / z 422 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C|7H19F4N3O3S: C, 48,45; H, 4,54; N, 9,97. Намерено: C, 48,24; H, 4,56; N, 9,80.Calcd for C | 7 H 19 F 4 N 3 O 3 S: C, 48,45; H, 4.54; N, 9.97. Found: C, 48.24; H, 4.56; N, 9.80.

Пример 227.Example 227.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-бензил-5-[3флуор-4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-benzyl-5- [3fluoro-4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като 0,1 М разтвор на бензилмагнезиев хлорид в етер (0,53 ml, 0,53 mmol) се прибави към разтвор на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (150 mg, 0,41 mmol) в THF (20 ml), получен съгласно метода на пример 193Е, при 0°С, след това сместа се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 2 h. След третиране с вода, суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 65:35 хексан/етил ацетат) и изкристализира из етил ацетат/хексан, като се получава бял кристален продукт. (добив:74 mg, 43 %). Т.т. 112-114OC.‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 3,94 (s, 2H), 4,85 (q, J=18,0 Hz, 2H), 6,99 (dd, J=7,5, 3,0 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9, 2H). MS (DCl-NHj), m/z 423 (M+H)+.The title compound was obtained by adding a 0.1 M solution of benzylmagnesium chloride in ether (0.53 ml, 0.53 mmol) to a solution of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-chloro-5 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (150 mg, 0.41 mmol) in THF (20 ml) prepared according to the method of Example 193E at 0 ° C, then the mixture was allowed to warm to room temperature for 2 h. After treatment with water, the crude product was purified by column chromatography (silica gel, 65:35 hexane / ethyl acetate) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give a white crystalline product. (yield: 74 mg, 43%). M.P. 112-114 O C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.85 (q, J = 18.0 Hz, 2H) , 6.99 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9, 2H). MS (DCI-NH 2), m / z 423 (M + H) + .

Аналитично изчислено 3aC20H17F3N2O3S: C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63. Намерено: C, 56,60; H, 4,13; N, 6,57.Calculated for 3aC 20 H 17 F 3 N 2 O 3 S: C, 56.86; H, 4.05; N, 6.63. Found: C, 56.60; H, 4.13; N, 6.57.

Пример 228.Example 228.

2-(4-флуорфенил)-4-циклохексил-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4-cyclohexyl-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 194С (200 mg, 0,51 mmol), в THF (8 ml), се охлажда до -78°С, и му се въздейства с циклохексилмагнезиев хлорид, 2 М разтвор в етер (0,31 ml, 0,7 mmol). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 2 h, и след това се загрява до стайна температура, като охлаждащата баня се отстранява. Към реакционната смес се прибавя разбърквана в продължение на 2 h при стайна температура вода (50 ml), и се екстрахира с етил ацетат (50 ml). Органич ният слой се суши над MgSO4 и с концентрира във вакуум. Полученото метил сулфидно съединение се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 9:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаното съединение (добив: 128 mg, 69 %). MS (DCl-NHj), т/ ζ 395 (М+Н)+, m/z 412 (M+NH4)+.A solution of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 194C (200 mg, 0.51 mmol) in THF ( 8 ml), cooled to -78 ° C, and treated with cyclohexylmagnesium chloride, 2 M solution in ether (0.31 ml, 0.7 mmol). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 h, and then warmed to room temperature, removing the cooling bath. To the reaction mixture was added stirred for 2 h at room temperature water (50 ml), and extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting methyl sulfide compound was purified by flash chromatography (SiO 2 , eluting with 9: 1 hexane / ethyl acetate) to give the desired compound (yield: 128 mg, 69%). MS (DCl-NHj), m / ζ 395 (M + H) +, m / z 412 (M + NH 4) +.

Ha метил сулфидното съединение, получено по-горе (122 mg, 0,3 mmol) в CHjClj (10 ml) при 0°С, се действа с СН,СО3Н (0,3 ml, 1 mmol). Реакцията протича напълно за 2 h. Реакционната смес се разрежда с CHjClj и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и солна луга, съответно. Полученият суров остатък се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 1:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаното съединение (добив: 110 mg, 93 %). Т.т. 231-233°С.'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 (m, ЗН), 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 7,35 (t, ЗН), 7,65 (m, 2H), 7,73 (dd, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS (DC1NH3), m/z 427 (M+H)+, m/z 444 (M+NH4)+.The methyl sulfide compound obtained above (122 mg, 0.3 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml) at 0 ° C was treated with CH, CO 3 H (0.3 ml, 1 mmol). The reaction was complete for 2 h. The reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 and washed with saturated NaHCO 3 solution and brine, respectively. The resulting crude residue was purified by flash chromatography (SiO 2 eluting with 1: 1 hexane / ethyl acetate) to give the desired compound (yield: 110 mg, 93%). M.P. 231-233 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.1 (m, 3H), 1.6 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 7.35 (t , 3H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.1 (d, 2H). MS (DCI NH 3 ), m / z 427 (M + H) + , m / z 444 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H23FN2O3S. 0,75 H2O: C, 64,77; Η, 5,44; Ν, 6,57. Намерено: С, 62,86; Η, 5,53; Ν, 5,78.Calcd for C 23 H 23 FN 2 O 3 S. 0.75 H 2 O: C, 64.77; Η, 5.44; Ν, 6.57. Found: C, 62.86; Η, 5.53; Ν, 5.78.

Пример 229.Example 229.

2-(4-флуорфенил)-4-(метилфенил(-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (methylphenyl (-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone)

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с р-толилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 0,90 g, 39 %). Т.т. 242-244°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,1 (t, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 228, replacing with p-tolylmagnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 0.90 g, 39%). M.P. Mp 242-244 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.1 (t, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,7 (dd, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 435 (M+H)+, m/z 452 (M+NH4)+.7.7 (dd, 2H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 435 (M + H) + , m / z 452 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S. 0,5 H2O: C, 66,34; Η, 4,41; Ν, 6,45. Намерено: С, 64,61; Η, 4,57; Ν, 6,10.Calcd for C 24 H 19 FN 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 66.34; Η, 4.41; Ν, 6.45. Found: C, 64.61; Η, 4.57; Ν, 6.10.

Пример 230.Example 230.

2-(4-флуорфенил)-4-бензил-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4-benzyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с бензилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 179 mg, 81 %). Т.т. 180-182°С.‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,3 (s, ЗН), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, ЗН), 7,35 (t, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,05 (m, ЗН). MS (DC1-NH,), m/z 435 (M+H)+, m/z 452 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 228, substituted with benzylmagnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 179 mg, 81%). M.P. 180-182 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.3 (s, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.35 (t , 2H), 7.65 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.05 (m, 3H). MS (DC1-NH,), m / z 435 (M + H) +, m / z 452 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S. 0,5 Н2О: С, 66,34; Н, 4,41; N, 6,45. Намерено: С, 66,48; Н, 4,17; N, 6,36.Calcd for C 24 H 19 FN 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 66.34; H, 4.41; N, 6.45. Found: C, 66.48; H, 4.17; N, 6.36.

Пример 231.Example 231.

2-(4-флуорфенил)-4-(фенилетинил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (phenylethynyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с фенилацетилен, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 150 mg,The title compound was prepared according to the method of Example 228, substituted with phenylacetylene, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 150 mg,

55,5 %). Т.т. 203-204°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,3 (s, ЗН), 7,4 (m, 8H), 7,7 (m, 2H), 8,16 (m, 4H), 8,35 (s, 1H). MS (DCl-NHj, m/z 435 (M+H)+, m/z 452 (M+NH4)+.55.5%). M.P. 203-204 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.3 (s, 3H), 7.4 (m, 8H), 7.7 (m, 2H), 8.16 (m, 4H), 8.35 (s, 1H). MS (DCI-NH 2 , m / z 435 (M + H) + , m / z 452 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C25H17FN2O3S: C, 67,56; H, 3,86; N, 6,30. Намерено: C, 67,63; H, 3,86; N, 6,30.For C 25 H 17 FN 2 O 3 S: C, 67.56; H, 3.86; N, 6.30. Found: C, 67.63; H, 3.86; N, 6.30.

Пример 232.Example 232.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-циклохексил-5 [4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4-cyclohexyl-5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 245 mg, 80 %). Т.т. 80-83°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 (m, ЗН), 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), Ί,Ί (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS (DC1NH3), m/z 445 (M+H)+, m/z 462 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 245 mg, 80%). M.P. 80-83 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (m, 3H), 1.6 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), Ί, Ί (d, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.1 (d, 2H). MS (DCI NH 3 ), m / z 445 (M + H) + , m / z 462 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H22F2N2O3S: C, 62,15; H, 4,99; N, 6,30. Намерено: C, 62,65; H, 5,25; N, 5,97.Calcd for C 23 H 22 F 2 N 2 O 3 S: C, 62.15; H, 4.99; N, 6.30. Found: C, 62.65; H, 5.25; N, 5.97.

Пример 233.Example 233.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-бензил-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4-benzyl-5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-( 3,4-дифлуорфенил )-4-метокси-5 -[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с бензилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 206 mg, 66 %). Т.т. 166-168°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,3 (s, ЗН), 3,9 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,8 (d, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, the site of 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with benzylmagnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 206 mg, 66%). M.P. Mp 166-168 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3.3 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.6 (m , 2H), 7.72 (d, 2H), 7.8 (d, 1H),

8,05 (d, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DCl-NHj, m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.8.05 (d, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH 2 , m / z 453 (M + H) + , m / z 470 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H]9F2N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19. Намерено: C, 63,53; H, 4,33; N, 5,76.Calcd for C 24 H 19 F 2 N 2 O 3 S: C, 63.71; H, 4.01; N, 6.19. Found: C, 63.53; H, 4.33; N, 5.76.

Пример 234.Example 234.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазнон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с циклохексилмагнезиев хлорид, на мястото на р-толил-магнезиев бромид. (добив: 140 mg 56 %). Т.т. 190-192°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 2H), 3,25 (s, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3,4difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with cyclohexylmagnesium chloride in place of p-tolyl-magnesium bromide. (yield: 140 mg 56%). M.P. 190-192 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 2H), 3.25 (s, 3H),

7,1 (s, 4H), 7,5 (m, 4H), 7,89 (m, ЗН), 8,05 (d, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.7.1 (s, 4H), 7.5 (m, 4H), 7.89 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), 8.23 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 453 (M + H) + , m / z 470 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24F2HlgN2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19. Намерено: C, 63,69; H, 4,29; N, 5,96.Calcd for C 24 F 2 H 1 N 2 O 3 S: C, 63.71; H, 4.01; N, 6.19. Found: C, 63.69; H, 4.29; N, 5.96.

Пример 235.Example 235.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуоро-3метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-флуоро-З-метилбензенмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид. (добив: 180 mg, 72,5 %). Т.т. 166-168°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3,4difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4-fluoro-3-methylbenzene magnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride. (yield: 180 mg, 72.5%). M.P. Mp 166-168 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H),

3,25 (s, ЗН), 7,01 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 3H), 8,26 (s, 2H). MS (DClNHj), m/z 471 (M+H)+, m/z 488 (M+NH4)+.3.25 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (m, 3H), 8.26 (s , 2H). MS (DCI / NH3), m / z 471 (M + H) + , m / z 488 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24F3H]7N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95. Намерено: C, 61,47; H, 3,84; N, 5,67.Calcd for C 24 F 3 H 7 N 2 O 3 S: C, 61.27; H, 3.64; N, 5.95. Found: C, 61.47; H, 3.84; N, 5.67.

Пример 236.Example 236.

2-(3,4-дифлуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-винил-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-vinyl-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, ка80 то се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с винил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 85 mg,The title compound was prepared according to the method of Example 228, starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with vinyl magnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 85 mg,

31,8 %). Т.т. 166-168°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, ЗН), 3,3 (s, ЗН), 5,7 (dd, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,7 (dd, 1H), 7,01 (m, 2H),31.8%). M.P. Mp 166-168 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 5.7 (dd, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.7 (dd, 1H), 7.01 (m, 2H),

7,5 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+.7.5 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.8 (m, 3H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 389 (M + H) + , m / z 406 (M + NH 4 ) + .

Пример 237.Example 237.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-тиенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-thienyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 2-тиенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 66 mg, 28 %). Т.т. 189-191°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,3 (s, ЗН), 6,95 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,85 (m, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 445 (M+H)+, m/z 462 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, the site of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 2-thienylmagnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 66 mg, 28%). M.P. 189-191 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.3 (s, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 3H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 445 (M + H) + , m / z 462 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2IH14F2N2O3S: C, 56,75; H, 3,17; N, 6,30. Намерено: C, 56,92; H, 3,92; N, 5,79.Calcd for C 2I H 14 F 2 N 2 O 3 S: C, 56,75; H, 3.17; N, 6.30. Found: C, 56.92; H, 3.92; N, 5.79.

Пример 238.Example 238.

2-(3,4-дифлуорфенил )-4-( 1 -пропинил)5 - [4-(метилсулфонил)-фенил ]-3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (1-propynyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с метилацетиленмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 65 mg, 24 %). Т.т. 149-150°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,1 (s, ЗН), 3,3 (s, ЗН), 7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 463 (M+H)+, m/z 480 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, to the site of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with methylacetylene magnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 65 mg, 24%). M.P. 149-150 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.1 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 4H), 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 463 (M + H) + , m / z 480 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C20H14F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 59,94; Η, 3,52; Ν, 7,00. Намере но: С, 59,49; Η, 3,63; Ν, 6,34.Calcd for C 20 H 14 F 2 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 59.94; 3,5, 3.52; Ν, 7.00. Found: C, 59.49; Η, 3.63; Ν, 6.34.

Пример 239.Example 239.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-ьбутил-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4-butyl-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с t-бутилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 60 mg, 24 %). Т.т. 158-161°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (s, 9H), 3,3 (s, ЗН), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 8,02 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 419 (M+H)+, m/z 436 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, the site of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with t-butylmagnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 60 mg, 24%). M.P. Mp 158-161 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (s, 9H), 3.3 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 419 (M + H) + , m / z 436 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2|H20F2N2O3S: C, 60,27; H, 4,82; N, 6,69. Намерено: C, 60,15; H, 5,10; N, 6,39.Calculated for C 2 | H 20 F 2 N 2 O 3 S: C, 60.27; H, 4.82; N, 6.69. Found: C, 60.15; H, 5.10; N, 6.39.

Пример 240.Example 240.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклохексил5 - [4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-cyclohexyl5 - [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 193Е, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон. (добив: 120 mg, 53 %). Т.т. 215-218°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC13)6 1,1 (tt, J=9 Hz, J=4,5 Hz, 2H), 1,25 (tt, J=9 Hz, J=4,5 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,75 (dt, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,21 (qd, J = 9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 2,51 (tt, J=12 Hz, 3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 4,83 (q, J=12 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (2,2,2trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, obtained according to Example 193E, in place of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone. (yield: 120 mg, 53%). M.P. Mp 215-218 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) 6 1.1 (tt, J = 9 Hz, J = 4.5 Hz, 2H), 1.25 (tt, J = 9 Hz, J = 4.5 Hz, 2H ), 1.49 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2.21 (qd, J = 9 Hz, 4.5 Hz, 2H), 2.51 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 4.83 (q, J = 12 Hz, 2H),

7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 415 (M+H)+.7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 415 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H21F3N2O3S: C, 55,06; H, 5,1; N, 6,75. Намерено: C, 55,08; H, 5,10; N, 6,70.For C 19 H 21 F 3 N 2 O 3 S: C, 55.06; H, 5.1; N, 6.75. Found: C, 55.08; H, 5.10; N, 6.70.

Пример 241.Example 241.

2-(3-хлорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(3-хлорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-метил-тио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]812- (3-Chlorophenyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5- [4-methyl-thio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 81

3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 331, и замествайки с 3-флуорбензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.3 (2H) -pyridazinone, prepared according to Example 331, and substituted with 3-fluorobenzylmagnesium chloride in place of cyclohexylmagnesium chloride to give methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 180 mg 55 %). Т.т. 142-143°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, ЗН), 3,98 (s, 2H),The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 180 mg 55%). M.P. 142-143 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.14 (s, 3H), 3.98 (s, 2H),

6,75 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H),6.75 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 9 Hz, 1H),

6,88 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,37-6.88 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.37-

7,47 (m, 2H), 7,54 (d, J=9 Hz, 2H), 7,63 (dt, J=9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 469 (M+H)+, m/z 486 (M+NH4)+.7.47 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2 Hz) , 1H), 7.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 469 (M + H) + , m / z 486 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24HlgClF2N2O3S. 0,5 H2O: C, 60,38; Η, 3,88; Ν, 5,87. Намерено: С, 60,62; Η, 3,89; Ν, 5,82.Calcd for C 24 H lg ClF 2 N 2 O 3 S. 0,5 H 2 O: C, 60,38; Η, 3.88; Ν, 5.87. Found: C, 60.62; Η, 3.89; Ν, 5.82.

Пример 242.Example 242.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 194С, и замествайки с 3-флуор-бензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.2- (4-Fluorophenyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- ( 4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 194C and substituted with 3-fluoro-benzylmagnesium chloride to replace cyclohexylmagnesium chloride to give methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 450 mg, 66,8 %). Т.т. 176-178°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, ЗН), 3,95 (s, 2H), 6,75 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,88 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 3H),The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 450 mg, 66.8%). M.P. 176-178 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.14 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.75 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (br d. J = 9 Hz, 1H), 6.88 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H),

7,54 (d, J=9 Hz, 2H), 7,67 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NH3), m/z 516 (M+NH4)+.7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz) , 2H). MS (DCI NH 3 ), m / z 516 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19F2N2O5S. H2O: C, 61,28; Η, 4,04; Ν, 5,96. Намерено: С, 61,24; Η, 4,09; Ν, 5,77.Calcd for C 24 H 19 F 2 N 2 O 5 S. H 2 O: C, 61.28; Η, 4.04; Ν, 5.96. Found: C, 61.24; 4,0, 4.09; Ν, 5.77.

Пример 243.Example 243.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3флуорбензил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, ка то се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 206Е, и замествайки с 3-флуорбензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.2- (3,4-Difluorophenyl) -4- (3fluorobenzyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone is obtained according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3,4difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 206E, and substituted with 3-fluorobenzylmagnesium chloride to replace cyclohexylmagnesium chloride to give methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 390 mg, 68 %). Т.т. 161-163°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, ЗН), 3,95 (s, 2Н),The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 390 mg, 68%). M.P. 161-163 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.14 (s, 3H), 3.95 (s, 2H),

6,74 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,89 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,33 (m, 2H),6.74 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.15-7 , 33 (m, 2H),

7,48-7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-7.48-7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59-

7,67 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 471 (M+H)+, m/z 488 (M+NH4)+.7.67 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 471 (M + H) + , m / z 488 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24HI7F3N2O3S. 0,5 H2O: C, 60,13; Η, 3,65; Ν, 5,85. Намерено: С, 60,08; Η, 3,81; Ν, 5,54.Calcd for C 24 H 17 F 3 N 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 60.13; Η, 3.65; Ν, 5.85. Found: C, 60.08; Η, 3.81; Ν, 5.54.

Пример 244.Example 244.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5 - [4-(метил сул фонил)-фенил ]-3 (2Н)пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (methyl sulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

2-(3 -хлорфенил)-4-(4-флуор-3 -метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 207В, и замествайки с 4-флуор-З-метилфенил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.2- (3-chlorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone was prepared according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 207B and substituted with 4-fluoro-3-methylphenyl magnesium bromide in place of cyclohexylmagnesium chloride to give methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 620mg, 57 %). Т.т. 228-230°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13)6 2,20 (s, ЗН), 3,06 (s, ЗН), 6,83-6,93 (m, 2H), 7,19 (br d, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H),The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound, (yield: 620mg, 57%). M.P. Mp 228-230 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.20 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 6.83-6.93 (m, 2H), 7.19 (br d, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,65 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 469 (M+H)+, m/z 486 (M+NH4)+.7.65 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s , 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 469 (M + H) + , m / z 486 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24HlgClFN2O3S:Calcd for C 24 H lg ClFN 2 O 3 S:

C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99. Намерено: C, 61,39;C, 61.54; H, 3.85; N, 5.99. Found: C, 61.39;

H, 3,84; N, 5,82.H, 3.84; N, 5.82.

Пример 245.Example 245.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуор-3-мегилфенил)5-[4-(мегилсупфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(4-флуорфенил)-4-(4флуор-3-метилфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 194С, и замествайки с 4-флуор-3-метилфенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.2- (4-Fluorophenyl) -4- (4fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 228 starting from starting compound 2 - (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, prepared according to Example 194C, and substituted with 4-fluoro-3-methylphenylmagnesium bromide in place of cyclohexylmagnesium chloride to give methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 590 mg 74,4 %). Т.т. 245-247°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13)6 2,01 (s, ЗН), 3,07 (s, ЗН), 6,87 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 590 mg 74.4%). M.P. 245-247 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.01 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.41 ( d, J = 9 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 453 (M + H) + , 470 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H)8F2N2O3S. 0,5 H2O: C, 62,47; Η, 3,90; Ν, 6,08. Намерено: С, 62,11; Η, 4,11; Ν, 5,81.Calcd for C 24 H 11 F 2 N 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 62.47; Η, 3.90; Ν, 6.08. Found: C, 62.11; Η, 4.11; Ν, 5.81.

Пример 246.Example 246.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-циклохексил-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-cyclohexyl-5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

246А. 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4,5дибромо-3 (2Н)-пиридазинон246A. 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194А, замествайки с З-хлор-4-флуорфенил хидразин. НС1, на мястото на 4-флуорфенил хидразин. НС1. (добив: 9,1 g, 9 %).Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 383 (M+H)+, m/z 400 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 194A, substituted with 3-chloro-4-fluorophenyl hydrazine. HCl in place of 4-fluorophenyl hydrazine. HC1. (yield: 9.1 g, 9%) Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7 , 73 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 383 (M + H) + , m / z 400 (M + NH 4 ) + .

246B. 2-(3 -хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-бромо-3(2Н)-пиридазинон246B. 2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194В, замествайки с 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4,5дибромо-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2(4-флуорфенил)-4,5 -дибромо-3 (2Н)-пиридазинон. (добив: 5,6 g, 84 %).Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,32 (s, ЗН) 7,22-7,30 (m, 1H), 7,45-The title compound was prepared according to the method of Example 194B, replacing 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone in place of 2 (4-fluorophenyl) -4,5 - dibromo-3 (2H) -pyridazinone. (yield: 5.6 g, 84%) Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.32 (s, 3H) 7.22-7.30 (m, 1H), 7.45-

7,55 (m, 1H), 7,64-7,74 (m, 1H), 7,94 (d, J=9 Hz, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 335 (M+H)+, m/z 352 (M+NH4)+.7.55 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 335 (M + H) + , m / z 352 (M + NH 4 ) + .

246C. 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон246C. 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4флуорфенил)-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, вместо 2-бензил-5-метокси-4-бром3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 3-метил4-(мутилтио)бензенборна киселина, на мястото на 4-флуорбензенборна киселина, (добив:The title compound was prepared according to the method of Example 6, starting from starting compound 2- (3-chloro-4fluorophenyl) -4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone instead of 2-benzyl-5-methoxy -4-bromo3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 3-methyl4- (mutilthio) benzoic acid, in place of 4-fluorobenzoic acid, (yield:

3,2 g, 63 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,53 (s, ЗН), 4,13 (s, ЗН), 7,25 (t, J=9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 1H), 7,55-3.2 g, 63%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.53 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 7.25 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52- (d, J = 9 Hz, 1H), 7.55-

7,64 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H),7.64 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H),

7,93 (s, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 377 (M+H)+, m/z 394 (M+NH4)+.7.93 (s, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 377 (M + H) + , m / z 394 (M + NH 4 ) + .

246D. 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-циклохексил-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон246D. 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-cyclohexyl-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, като на метоксисулфидното съединение се действа с циклохексилмагнезиев хлорид съгласно метода на пример 228, като се получава циклохексил сулфидното съединение.The title compound was prepared from starting compound 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (4 -fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, the methoxy sulfide compound being treated with cyclohexylmagnesium chloride according to the method of Example 228 to give the cyclohexyl sulfide compound.

246Е. 2-(3 -хлор-4-флуорфенил)-4-циклохексил-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3 (2Н)-пиридазинон246E. 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-cyclohexyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 150 mg, 53 %). Т.т. 180-181°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1,02-1,36 (m, 2H), 1,49-The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 150 mg, 53%). M.P. 180-181 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.02-1.36 (m, 2H), 1.49-

1,68 (m, 4H), 1,75 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,28 (dq, J=12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,57 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 7,25 (t, J = 9 Hz, 2H),1.68 (m, 4H), 1.75 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.28 (dq, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2.57 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 7.25 (t, J = 9 Hz, 2H),

7,53 (d, J=9 Hz, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 461 (M+H)+, m/z 478 (M+NH4)+.7.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz. 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 461 (M + H) + , m / z 478 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за CyH^ClFNjOjS: C, 60,01; H, 4,78; N, 6,09. Намерено: C, 59,85; H, 4,97; N, 5,79.Calcd for C14H16ClFN3O5S: C, 60.01; H, 4.78; N, 6.09. Found: C, 59.85; H, 4.97; N, 5.79.

Пример 247.Example 247.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуор-3метилфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)4-(4-флуор-3-метил-фенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, съгласно ме83 тода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-3-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с 4-флуор-З-метил фенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) 4- (4-fluoro-3-methyl-phenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone is obtained according to the method of example 228 starting from starting compound 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-3- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 246D, and replacing 4-fluoro-3-methyl phenylmagnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, to give the methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 118 mg, 53,7 %). Т.т. 207-208°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21 (br s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,81-6,93 (m, 2H), 7,15-7,30 (m, 2H),The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 118 mg, 53.7%). M.P. 207-208 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.21 (br s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.15-7.30 ( m, 2H),

7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,85 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H),7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.93 (d. J = 9 Hz, 2H),

7,99 (s, 1H). MS (DCl-NHj), m/z 487 (M+H)+, m/z 504 (M+NH4)+.7.99 (s, 1H). MS (DCI-NH 2 ), m / z 487 (M + H) + , m / z 504 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H17C1F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 58,75; Η, 3,52; Ν, 5,72. Намерено: С, 58,74; Η, 3,60; Ν, 5,32.Calcd for C 24 H 17 ClF 2 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 58.75; 3,5, 3.52; Ν, 5.72. Found: C, 58.74; Η, 3.60; Ν, 5.32.

Пример 248.Example 248.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-бензил-5-[4(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-benzyl-5- [4 (methyl sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)4-бензил-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с бензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) 4-benzyl-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- ( 3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone, prepared according to Example 246D, and substituted with benzylmagnesium chloride to replace cyclohexylmagnesium chloride to give methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 110 mg, 38,4 %). Т.т. 164-166°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s, ЗН), 3,99 (s, 2H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,82 (dd, J=6 Hz, 3 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 473 (M+H)+, m/z 490 (M+NH4)+.The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 110 mg, 38.4%). M.P. Mp 164-166 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.11 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.17-7.28 (m , 4H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 6 Hz). , 3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 473 (M + H) + , m / z 490 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H|8C1F2N2O3S: C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99. Намерено: C, 61,40; H, 3,82; N, 5,54.Calcd for C 24 H 8 ClF 2 N 2 O 3 S: C, 61.54; H, 3.85; N, 5.99. Found: C, 61.40; H, 3.82; N, 5.54.

Пример 249.Example 249.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) 4- (3-fluorobenzyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 246D, and substituted with

3-флуорбензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.3-fluorobenzylmagnesium chloride in place of cyclohexylmagnesium chloride to give the methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 33 mg, 15 %). Т.т. 101-103°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,15 (s, ЗН), 3,95 (s, 2Н), 6,73 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,81 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,88 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, 2H),The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 33 mg, 15%). M.P. 101-103 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.15 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.73 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.81 (br d. J = 9 Hz, 1H), 6.88 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H),

7,51 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (ddd, J=9 Hz, 3 Hz,7.51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz,

1,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=6 Hz, 3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,0910 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 487 (M+H)+, m/z 504 (M+NH4)+.1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.0910 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 487 (M + H) + , m / z 504 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H17C1F2N2O3S: C, 58,75; H, 3,52; N, 5,62. Намерено: C, 58,50; H, 3,65; N, 5,29.Calcd for C 24 H 17 ClF 2 N 2 O 3 S: C, 58.75; H, 3.52; N, 5.62. Found: C, 58.50; H, 3.65; N, 5.29.

Пример 250.Example 250.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуор-4-метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-fluoro-4-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Получава се 2-(4-флуорфенил)-4-(3флуор-4-метилфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуор-фенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 194С, и замествайки с 3-флуор-4-метилфенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.2- (4-Fluorophenyl) -4- (3fluoro-4-methylphenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (4-fluoro-phenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 194C and substituted with 3-fluoro-4-methylphenylmagnesium bromide in place of cyclohexylmagnesium chloride to give the methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 540 mg, 73 %). Т.т. 245-248°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 2,28 (br s, ЗН), 3,05 (s, ЗН), 6,83 (dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9 Hz, 1H),The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 540 mg, 73%). M.P. 245-248 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.28 (br s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.83 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6. 96 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9 Hz, 1H),

7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65-7.18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-

7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 452 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.7.72 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 452 (M + H) + , m / z 470 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24HlgF2N2O3S:Calculated for C 24 H lg F 2 N 2 O 3 S:

C, 63,86; H, 3,99; N, 6,21. Намерено: C, 63,49;C, 63.86; H, 3.99; N, 6.21. Found: C, 63.49;

H, 4,13; N, 5,98.H, 4.13; N, 5.98.

Пример 251.Example 251.

2-(3-хлор-4-флуорфенил )-4-(3,5-дифлуор-4-метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (3,5-difluoro-4-methoxyphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -

4-(3,5-дифлуор-4-метоксифенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3 -хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с 3,5-дифлуор-4-метоксифенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.4- (3,5-Difluoro-4-methoxyphenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone according to the method of Example 228 starting from starting compound 2- (3-chloro- 4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 246D, and substituted with 3,5-difluoro-4-methoxyphenylmagnesium bromide in place of cyclohexylmagnesium chloride to give the methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 590 mg, 65,7 %). Т.т. 195-197°С. Ή NMR (300 MHz, CDC1J δ 3,10 (s, ЗН), 6,81 (br d, J=9 Hz, 2H), 7,27 (t, J=9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,83 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,98 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DCl-NHJ, m/z 487 (M+H)+, m/z 504 (M+NH4)+.The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 590 mg, 65.7%). M.P. Mp 195-197 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 δ 3.10 (s, 3H), 6.81 (br d, J = 9 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.43 ( d, J = 9 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.83 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H) ), 7.98 (s, 1H) MS (DCI-NHJ, m / z 487 (M + H) + , m / z 504 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H16C1F3N2O3S. 0,5 H2O: C, 54,44; Η, 3,12; Ν, 5,30. Намерено: С, 54,50; Η, 3,12; Ν, 5,15.Calcd for C 24 H 16 ClF 3 N 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 54.44; Η, 3.12; Ν, 5.30. Found: C, 54.50; Η, 3.12; Ν, 5.15.

Пример 252.Example 252.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с 1-(3метилбутил)-магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) 4- (3-methylbutyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone was obtained according to the method of Example 228 starting from starting compound 2 (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 246D, and substituted with 1- (3-methylbutyl) -magnesium bromide, to the site of cyclohexylmagnesium chloride to give the methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 425 mg, 54,4 %). Т.т. 102-104°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (d, J=9 Hz, 6H), 1,41-1,62 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,80 (br d, J=6 Hz, 1H), 8,15 (t, J=9 Hz, 1H). MS (DCl-NHJ, m/z 467 (M+H)+, m/z 484 (M+NH4)+.The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 425 mg, 54.4%). M.P. 102-104 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.85 (d, J = 9 Hz, 6H), 1.41-1.62 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 2H). 3.30 (s, 3H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.80 (br d, J = 6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI-NHJ, m / z 467 (M + H) + , m / z 484 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^ClF^OjS:Calcd for C25H24ClF4O3S:

C, 56,65; H, 4,51; N, 6,01. Намерено: C, 56,25; H, 4,49; N, 6,06.C, 56.65; H, 4.51; N, 6.01. Found: C, 56.25; H, 4.49; N, 6.06.

Пример 253.Example 253.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-fluorobenzyl) -5 [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Метил сулфидното междинно съединение съгласно пример 242 се оксидира до метил сулфида с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина съгласно метода на пример 69В, като се получава съединението съгласно заглавието.The methyl sulfide intermediate according to Example 242 was oxidized to methyl sulfide with one equivalent of methachloroperoxybenzoic acid according to the method of Example 69B to give the title compound.

Сулфоксидът се конвертира в сулфонамида съгласно заглавието, съгласно метода на пример 68. (добив: 120 mg, 31 %). Т.т. 199202°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 2H), 6,85 (br t, J=9 Hz, 2H), 6,99 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,26 (q, J=7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=9 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,62-7,71 (m, 4H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NHJ, m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.The sulfoxide was converted to the title sulfonamide according to the method of Example 68. (yield: 120 mg, 31%). M.P. 199202 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 2H), 6.85 (br t, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (br t, J = 9 Hz, 1H). 7.26 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.62-7.71 (m, 4H). 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NHJ, m / z 454 (M + H) + , 471 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H17F2N3O3S: C, 60,86; H, 3,75; N, 9,27. Намерено: C, 60,99; H, 3,76; N, 9,02.Calcd for C 23 H 17 F 2 N 3 O 3 S: C, 60.86; H, 3.75; N, 9.27. Found: C, 60.99; H, 3.76; N, 9.02.

Пример 254.Example 254.

2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(фенилетинил )-2- (3,4-difluorophenyl) -4- (phenylethynyl) -

5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 232, замествайки с фенилетилмагнезиев бромид, на мястото на хлорид, (добив: 195 mg, 61 %). Т.т. 211-213°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 232, replacing with phenylethylmagnesium bromide in place of chloride (yield: 195 mg, 61%). M.P. 211-213 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

7,46 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 8,18 (t, 4H), 8,4 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 463 (M+H)+, m/z 480 (M+NH4)+.7.46 (m, 5H), 7.65 (m, 2H), 8.18 (t, 4H), 8.4 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 463 (M + H) + , m / z 480 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C25H16F2N2O3S: C, 64,56; H, 3,49; N, 6,06. Намерено: C, 64,49; H, 3,68; N, 5,86.Calcd for C 25 H 16 F 2 N 2 O 3 S: C, 64.56; H, 3.49; N, 6.06. Found: C, 64.49; H, 3.68; N, 5.86.

Пример 255.Example 255.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(дифлуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (difluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

На 3,4-дифлуорбензил бромид (0,1 ml, 0,8 mmol) в етер (10 ml) се действа с магнезиеви стружки (19,4 mg, 0,81 mmol) и реакционната смес се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Реакционната смес се охлажда и се прибавя към разтвор на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (0,25 g, 0,7 mmol) в THF (10 ml) при -78°С. Реакцион ната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Към реакционната смес се прибавя вода (50 ml) и се екстрахира с етил ацетат (50 ml). Органичният слой се суши над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров остатък се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 9:1 хексан/етил ацетат), като се получават 120 mg от желания продукт и малко от изходия продукт.3,4-Difluorobenzyl bromide (0.1 ml, 0.8 mmol) in ether (10 ml) was treated with magnesium chips (19.4 mg, 0.81 mmol) and the reaction mixture was refluxed. for 1 h. The reaction mixture was cooled and added to a solution of 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (0.25 g, 0.7 mmol ) in THF (10 ml) at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. Water (50 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The resulting crude residue was purified by flash chromatography (SiO 2 eluting with 9: 1 hexane / ethyl acetate) to give 120 mg of the desired product and a little of the starting product.

На метилтио съединението (120 mg, 0,3 mmol) получено по-горе в СН2С12 (10 ml) при 0°С, се действа с СН3СО3Н (0,3 ml, 1 mmol). Реакцията протича до край в продължение на 2 h. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се промива с наситен NaHCO3 и солна луга съответно. Полученият суров остатък се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 1:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаният продукт, (добив: 44 mg, 13 %). Т.т. 177-179°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,3 (s, ЗН), 3,9 (s, 2H), 6,85 (m, 1H),The methylthio compound (120 mg, 0.3 mmol) obtained above in CH 2 Cl 2 (10 ml) at 0 ° C was treated with CH 3 CO 3 H (0.3 ml, 1 mmol). The reaction was complete for 2 h. The reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 and washed with saturated NaHCO 3 and brine, respectively. The resulting crude residue was purified by flash chromatography (SiO 2 eluting with 1: 1 hexane / ethyl acetate) to give the desired product (yield: 44 mg, 13%). M.P. 177-179 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 3.3 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 6.85 (m, 1H),

7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,6 (m, 7H), 8,15 (m, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 489 (M+H)+, m/z 506 (M+NH4)+.7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.6 (m, 7H), 8.15 (m, 3H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 489 (M + H) + , m / z 506 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H|6F4N2O3S. 0,25 H2O: C, 59,01; Η, 3,30; Ν, 5,74. Намерено: С, 58,16; Η, 3,56; Ν, 4,51.Calcd for C 24 H 6 F 4 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 59.01; Η, 3.30; Ν, 5.74. Found: C, 58.16; Η, 3.56; 4,5, 4.51.

Пример 256.Example 256.

2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(3 -метилбутил)-2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -

5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 233, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1-бромо-З-метилбутан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 198 mg, 48 %). Т.т. 55-58°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 233 starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, the site of 2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 1-bromo-3-methylbutane in place of 3, 4-difluorobenzyl bromide. (yield: 198 mg, 48%). M.P. 55-58 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.3 (s, 3H),

7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.7.51 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.05 (s, 1H). 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 433 (M + H) + , 450 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H22F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 61,10; Η, 5,13; Ν, 6,48. Намерено: С, 61,09; Η, 5,23; Ν, 6,36.Calcd for C 22 H 22 F 2 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 61.10; Η, 5.13; Ν, 6.48. Found: C, 61.09; Η, 5.23; Ν, 6.36.

Пример 257.Example 257.

2-(3 -хлор-4-флуорфенил)-4-(3 -метил бу тил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (3-methyl butyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 233, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, с 2-(3-хлор4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1бромо-3-метилбутан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 256 mg, 88 %). Т.т. 55-58°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 7,62 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NH3), m/z 449 (M+H)+, m/z 466 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 233 starting from starting compound 2- (3,4difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, with 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 1bromo-3-methylbutane, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 256 mg, 88%). M.P. 55-58 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI NH 3 ), m / z 449 (M + H) + , m / z 466 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H22FN2O3S. 0,25 H2O: C, 58,86; Η, 4,94; Ν, 6,24. Намерено: С, 59,23; Η, 5,12; Ν, 6,00.Calcd for C 22 H 22 FN 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 58.86; Η, 4.94; Ν, 6.24. Found: C, 59.23; Η, 5.12; Ν, 6.00.

Пример 258.Example 258.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуоро-4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 233, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[3флуоро-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1-бромо-З-метилбутан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 100 mg, 20 %). Т.т. 119-121°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 7,51 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 233 starting from starting compound 2- (3,4difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 1-bromo-3-methylbutane in place of 3,4-difluorobenzyl bromide. (yield: 100 mg, 20%). M.P. 119-121 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 7.51 (m, 1H),

7,8 (m, 2H), 7,7,81 (m, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 451 (M+H)+, m/z 468 (M+NH4)+.7.8 (m, 2H), 7.7.81 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 451 (M + H) + , m / z 468 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H2|F3N2O3S: C, 58,66; H, 4,7; N, 6,22.Calculated for C 22 H 2 F 3 N 2 O 3 S: C, 58.66; H, 4.7; N, 6.22.

Пример 259.Example 259.

2-[(4-флуор-3-(метилтио)фенил)]-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2 - [(4-fluoro-3- (methylthio) phenyl)] - 4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

На разбъркван разтвор на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (315 mg, 0,69 mmol) в DMF (10 ml) при стайна температура се действа с натриев тиометоксид (51 mg, 0,7 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение наA stirred solution of 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (315 mg, 0.69 mmol) in DMF (10 ml) was treated with sodium thiomethoxide (51 mg, 0.7 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h

3,15 h. Реакционната смес се излива във вода (75 ml) и се екстрахира с етил ацетат. Орга86 ничният слой се промива двукратно със солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров остатък се пречиства, като се използува флаш хроматография (SiO2, елуира се с 15:1 СН2С12:диетилов етер), като се получава желаният продукт, (добив: 30 mg, 8 %). Т.т. 105-107°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, ЗН), 3,23 (s, ЗН),3.15 h. The reaction mixture was poured into water (75 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude residue obtained was purified using flash chromatography (SiO 2 , eluting with 15: 1 CH 2 Cl 2 : diethyl ether) to give the desired product (yield: 30 mg, 8%). M.P. 105-107 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 3.23 (s, 3H),

3,9 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 485 (M+H)+, m/z 502 (M+NH4)+.3.9 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.9 (d, 2H), 8.25 (s , 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 485 (M + H) + , m / z 502 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H18F2N2O3S2: C, 59,49; H, 3,74; N, 5,78.For C 24 H 18 F 2 N 2 O 3 S 2 : C, 59.49; H, 3.74; N, 5.78.

Пример 260.Example 260.

2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(трифлуорметилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (trifluoromethylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

260A. 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфинил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон260A. 2-Benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfinyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава, като се излиза от изходно съединение 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и се оксидира сулфида, съгласно метода на пример 69В.The title compound was prepared from starting compound 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and oxidizing the sulfide according to the method of example 69B.

260В. Бис(4-(5-(2-бензил-4-(4-флуорфенил)-3(2Н)-пиридазинон)-фенил)дисулфид:260B. Bis (4- (5- (2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -3 (2H) -pyridazinone) -phenyl) disulfide:

Хетерогенен разтвор от 2-бензил-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (1,0 g, 2,39 mmol) в трифлуороцетен анхидрид (10 ml, 70,8 mmol) се разбърква енергично в условия на нагряване под обратен хладник, в продължение на 2 h, при температура на банята 40-43°С. Реакционният разтвор се охлажда до 23°С, концентрира се във вакуум, и се превръща в азеотропна смес с толуен (2 х 5-7 ml). Полученото жълто-оранжево масло се изстудява до 0°С се прибавя бавно метанол/триетиламин (1:1, 6 ml), по вътрешната стена на реакционния съд, при енергично разбъркване. Прозрачният червенооранжев разтвор се разбърква в продължение на 10 min при 0°С, изстудяващата баня се отстранява, и реакционната смес се разбърква в продължение на още 1,5 h, като се загрява до 23°С. Сместа се изстудява отново до 0°С и се прибавя бавно наситен разтвор на NH4C1 (200 ml), и след това посредством достатъчно количество водна 1 М НС1, за да се регулира pH на разтвора на 1-2. Изстудяващата баня се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на една нощ. Сместа се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатният разтвор се проми ва с вода и със солна луга и се концентрира във вакуум. Полученото жълто-кафяво масло (0,89 g) е смес от преобладаващият моносулфид и от желания дисулфид. Следващо енергично разбъркване на част от уровата реакционна смес (360 mg) в бензен (100 ml) с 12 (648 mg, 2,55 mmol) при 23°С в продължение на 30 min довежда до край превръщането на моносулфида до дисулфид. (Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 2842). На сместа се действа с 0,1 М разтвор на Na2S2O3, за да се свърже излишъкът от 12. Разтворът се екстрахира с етил ацетат и етил ацетатният слой се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в СН2С12/хексан и се концентрира във вакуум, като се получава продукта, (добив: 347 mg, 90 %, за частично превръщане). Т.т. 105-107°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,38 (s, 4H), 6,91 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,28-7,39 (m, 10H), 7,54 (dd, J=6,9, 1,5 Hz, 4H), 7,83 (s, 2H).Heterogeneous solution of 2-benzyl-4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (1.0 g, 2.39 mmol) in trifluoroacetic anhydride (10 ml, 70.8 mmol) was stirred vigorously under reflux for 2 h at a bath temperature of 40-43 ° C. The reaction solution was cooled to 23 ° C, concentrated in vacuo and azeotroped with toluene (2 x 5-7 ml). The resulting yellow-orange oil was cooled to 0 ° C and methanol / triethylamine (1: 1, 6 ml) was slowly added to the inner wall of the reaction vessel with vigorous stirring. The clear red solution was stirred for 10 min at 0 ° C, the cooling bath was removed, and the reaction mixture was stirred for a further 1.5 h while warming to 23 ° C. The mixture was cooled again to 0 ° C and a saturated solution of NH 4 Cl (200 ml) was added slowly, and then by a sufficient amount of aqueous 1 M HCl to adjust the pH of the solution to 1-2. The cooling bath was removed and the solution was stirred overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water and brine and concentrated in vacuo. The resulting yellow-brown oil (0.89 g) is a mixture of the predominant monosulfide and the desired disulfide. Subsequent vigorous stirring of a portion of the urine reaction mixture (360 mg) in benzene (100 ml) with 1 2 (648 mg, 2.55 mmol) at 23 ° C for 30 minutes resulted in the complete conversion of the monosulfide to disulfide. (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2842). The mixture was treated with 0.1 M Na 2 S 2 O 3 solution to bind the excess 1 2 . The solution was extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 / hexane and concentrated in vacuo to give the product (yield: 347 mg, 90%, for partial conversion). M.P. 105-107 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.38 (s, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.7) Hz, 4H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.28-7.39 (m, 10H), 7.54 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 4H) , 7.83 (s, 2H).

260C. 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5 - [4(трифлуорметилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон260C. 2-Benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (trifluoromethylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Енергично разбърквана смес от бис[4{5-[2-бензил-4-(4-флуорфенил)-3(2Н)-пиридазинон]}-фенил]-дисулфид (140 mg, 0,181 mmol), калиев трифлуорацетат (55 mg, 0,361 mmol) и сулфолан (1,5 ml) се потапя в предварително загрята маслена баня на 180°С. Маслената баня се загрява, докато температурата се повиши до 210°С, и 10 min след началото на потапянето реакционният съд бързо се отстранява от маслената баня. По време на протичането на реакцията сместа се променя от безцветна и хетерогенна, до тъмна, кървавочервена и хомогенна. След като се охлади до 23°С, сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с водна IM НС1, с вода и със солна луга. Етил ацетатният разтвор се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флашсиликагел, етил ацетат/хексан 1:4), като се получава продукта, (добив: 17 mg, 41 %). (Tetrahedron Lett., 1996, 37, 9057). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,41 (s, 2H), 6,94 (dd, J=8,2, 8,2 Hz, 2H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,86 (s, 1H). MS (APC1+), m/z 457 (M+H)+, m/z 474 (M+NH4)+.A vigorously stirred mixture of bis [4 {5- [2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -3 (2H) -pyridazinone]} -phenyl] -disulfide (140 mg, 0.181 mmol), potassium trifluoroacetate (55 mg, 0.361 mmol) and sulfolane (1.5 ml) were immersed in a preheated oil bath at 180 ° C. The oil bath was heated until the temperature rose to 210 ° C and the reaction vessel was rapidly removed from the oil bath 10 min after the start of immersion. During the course of the reaction, the mixture changes from colorless and heterogeneous to dark, blood red and homogeneous. After cooling to 23 ° C, the mixture was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous IM HCl, water and brine. The ethyl acetate solution was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / hexane 1: 4) to give the product (yield: 17 mg, 41%). (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9057). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.41 (s, 2H), 6.94 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.11-7.20 (m, 4H) ), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.86 (s, 1H). MS (APCI +), m / z 457 (M + H) + , m / z 474 (M + NH 4 ) + .

260О.2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(трифлуорметил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон260O.2-Benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (trifluoromethyl-sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-A solution of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -

5-[4-(трифлуор-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (100 mg, 0,219 mmol), 3-хлорпероксибензоена киселина (380 mg, 1,3 mmol, 5786 %) и метилен хлорид (5 ml) се довеждат до нагряване при кипене под обратен хладник при температура на банята 55°С. След 1,75 h, 3,5 h, 5 h и 6 h реакцията все още не е отишла до край, и се прибавя допълнително 3-хлорпероксибензоена киселина (380 mg, 1,3 mmol, 5786 %) на всяко от тези времена. След като реакцията протече докрай, след 7,75 h, сместа се охлажда до 23°С и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с етил ацетат и се разклаща внимателно с разтвор на NaHSO3, трикратно, в продължение на няколко минути, за да се свърже излишната 3-хлорпероксибензоена киселина. Етил ацетатният разтвор се промива последователно с наситен разтвор на Na2CO3 (Зх), с вода и със солна луга и се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флашсиликагел, етил ацетат/метилен хлорид/хексан 1:2:7), като се получава продукта, (добив: 93 mg, 87 %). (J. Med. Chem., 1990, 33, 2569). Т.т. 80-115°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,36 (s, 2H), 7,11 (dd, J=9,0,9,0 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (APC1+), m/z 489 (M+H)+, и m/z 506 (M+NH4)+.5- [4- (Trifluoro-methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (100 mg, 0.219 mmol), 3-chloroperoxybenzoic acid (380 mg, 1.3 mmol, 5786%) and methylene chloride (5 ml) are brought to reflux at a bath temperature of 55 ° C. After 1.75 h, 3.5 h, 5 h and 6 h the reaction was still not complete, and additional 3-chloroperoxybenzoic acid (380 mg, 1.3 mmol, 5786%) was added at each of these times . After the reaction was complete, after 7.75 h, the mixture was cooled to 23 ° C and concentrated in vacuo. The residue was diluted with ethyl acetate and shaken gently with a solution of NaHSO 3 , three times, for several minutes to bind the excess 3-chloroperoxybenzoic acid. The ethyl acetate solution was washed sequentially with saturated Na 2 CO 3 solution (3x), water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / methylene chloride / hexane 1: 2: 7) to give the product (yield: 93 mg, 87%). (J. Med. Chem. 1990, 33, 2569). M.P. 80-115 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.36 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0.9.0 Hz, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI +), m / z 489 (M + H) + , and m / z 506 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H16F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,30; N, 5,74. Намерено: C, 59,30; H, 3,48; N, 5,59.For C 24 H 16 F 4 N 2 O 3 S: C, 59.02; H, 3.30; N, 5.74. Found: C, 59.30; H, 3.48; N, 5.59.

Пример 261.Example 261.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пирид азинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridine azinone

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлоро-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пирид азинон (150 mg, 0,41 mmol), получен съгласно пример 193 Е и неопентилов алкохол (43 mg, 0,49 mmol) се разтварят в DME (2 ml) и се прибавя NaH (25 mg, 0,62 mmol, 60 % в минерално масло) при разклащане и се оставя в продължение на една нощ. Реакционната смес се потушава внимателно с наситен разтвор на NH4C1, разрежда се с етил ацетат и се екстрахира с 1 N НС1, двукратно, след това с вода, 3-кратно, и след това се суши над MgSO4. След филтриране на изсушения продукт и концентрирането му във вакуум, остатъкът се пречиства пос редством хроматография със силикагел (Biotage 40S), елуира се с 2:1 хексанетил ацетат. Фракциите с продукта се комбинират и се изпаряват, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 137 mg, 76 %). (J. Med. Chem., 1990, 33, 2569). Т.т. 145-146°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (s, 9H),2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyrid azinone (150 mg, 0.41 mmol) prepared according to Example 193 E and neopentyl alcohol (43 mg, 0.49 mmol) was dissolved in DME (2 ml) and NaH (25 mg, 0.62 mmol, 60% in mineral oil) was shaken and left overnight. The reaction mixture was carefully quenched with saturated NH 4 Cl solution, diluted with ethyl acetate and extracted with 1 N HCl twice, then with water, 3x, and then dried over MgSO 4 . After filtration of the dried product and concentration in vacuo, the residue was purified by silica gel chromatography (Biotage 40S), eluting with 2: 1 hexanetyl acetate. The product fractions were combined and evaporated to give the title compound (yield: 137 mg, 76%). (J. Med. Chem. 1990, 33, 2569). M.P. 145-146 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H),

3,28 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 5,02 (q, J=9,0 Hz, 2H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H),3.28 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 5.02 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8. 04 (d, J = 8 Hz, 2H),

8,13 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 419 (M+H)+, m/z 436 (M+NH4)+.8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 419 (M + H) + , m / z 436 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за ClgH21F3N2O4S: C, 51,67; H, 5,06; N, 6,69. Намерено: C, 51,47; H, 5,12; N, 6,48.Calcd for C lg H 21 F 3 N 2 O 4 S: C, 51,67; H, 5.06; N, 6.69. Found: C, 51.47; H, 5.12; N, 6.48.

Пример 262.Example 262.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-метоксифенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-methoxyphenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-метоксифенол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 130 mg, 54 %). Т.т. 194-195°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 261, substituted with 4-methoxyphenol in place of neopentyl alcohol, (yield: 130 mg, 54%). M.P. Mp 194-195 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

2,24 (s, ЗН), 3,26 (s, ЗН), 5,00 (q, J=9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8 Hz, 2H),2.24 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 5.00 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7. 09 (d, J = 8 Hz, 2H),

7,37 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H). MS (ESI), m/z 439 (M-H)-.7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H). MS (ESI), m / z 439 (M-H) -.

Аналитично изчислено за CI9H17F3N2O4S: C, 54,79; H, 3,91; N, 6,39. Намерено: C, 55,04; H, 4,00; N,6,11.Calcd for C I9 H 17 F 3 N 2 O 4 S: C, 54,79; H, 3.91; N, 6.39. Found: C, 55.04; H, 4.00; N, 6.11.

Пример 263.Example 263.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-флуоро-5трифлуорметилфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-fluoro-5-trifluoromethylphenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyrid azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-флуоро-5-трифлуорметилфенол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 155 mg, 89 %). Т.т. 133-135°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 5,03 (q, J=9 Hz, 2H), 7,10-7,53 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 528 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing with 2-fluoro-5-trifluoromethylphenol in place of the neopentyl alcohol, (yield: 155 mg, 89%). M.P. 133-135 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 5.03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.10-7.53 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H) . MS (DCI-NH 3 ), m / z 528 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C20H13F7N2O4S: C, 47,66; H, 3,09; N, 5,05. Намерено: C, 47,68; H, 2,95; N, 5,16.Calcd for C 20 H 13 F 7 N 2 O 4 S: C, 47,66; H, 3.09; N, 5.05. Found: C, 47.68; H, 2.95; N, 5.16.

Пример 264.Example 264.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-цианофенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-cyanophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-цианофенол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 109 mg, 71 %). Т.т. 179-181°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 261, substituted with 4-cyanophenol in place of neopentyl alcohol (yield: 109 mg, 71%). M.P. 179-181 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

3,26 (s, ЗН), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,25 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (d, J=9 Hz, 2H), 786 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 467 (M+NH/.3.26 (s, 3H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H) , 786 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 467 (M + NH).

Аналитично изчислено за C20H14F3N3O4S: C, 53,45; H, 3,14; N, 9,35. Намерено: C, 53,19; H, 3,01; N, 9,09.Calcd for C 20 H 14 F 3 N 3 O 4 S: C, 53,45; H, 3.14; N, 9.35. Found: C, 53.19; H, 3.01; N, 9.09.

Пример 265.Example 265.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-пиридилокси)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-pyridyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 3-хидроксипиридин, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 120 mg, 69 %). Т.т. 191-193°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,26 (s, ЗН), 5,01 (q, J=9 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=1 Hz, 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 261, substituting 3-hydroxypyridine for the neopentyl alcohol, (yield: 120 mg, 69%). M.P. 191-193 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 5.01 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 1 Hz, 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H),

8,31 (dd, J=1 Hz, 5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 426 (M+H)+, m/z 443 (M+NH/.8.31 (dd, J = 1 Hz, 5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 426 (M + H) + , m / z 443 (M + NH).

Аналитично изчислено за ClgH14F3N3O4S: C, 50,82; H, 3,32; N, 9,88. Намерено: C, 50,95; H, 3,57; N, 9,71.Calcd for C lg H 14 F 3 N 3 O 4 S: C, 50,82; H, 3.32; N, 9.88. Found: C, 50.95; H, 3.57; N, 9.71.

Пример 266.Example 266.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-п-пропилфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пирид азинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-n-propylphenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridine azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-(п-пропил)фенол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 147 mg, 77 %). Т.т. 152-153°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,54 (h, J=7 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing with 4- (n-propyl) phenol in place of neopentyl alcohol (yield: 147 mg, 77%). M.P. Mp 152-153 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.54 (h, J = 7 Hz, 2H),

3,25 (s, 3H), 5,00 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,09 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 484 (M+H)+.3.25 (s, 3H), 5.00 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 484 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C22H21F3N2O4S: C, 56,33; H, 4,54; N, 6,01. Намерено: C, 56,23; H, 4,75; N, 5,79.For C 22 H 21 F 3 N 2 O 4 S: C, 56.33; H, 4.54; N, 6.01. Found: C, 56.23; H, 4.75; N, 5.79.

Пример 267.Example 267.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[4-(метилсулфонил)фенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyrid azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, за мествайки с 4-(метилсулфонил)фенол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 115 mg, 56 %). Т.т. 212-213°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (s, ЗН), 3,27 (s, ЗН), 5,03 (q, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83-The title compound was prepared according to the method of Example 261, by displacing with 4- (methylsulfonyl) phenol in place of neopentyl alcohol (yield: 115 mg, 56%). M.P. 212-213 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 5.03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83-

7,89 (m, 4H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 520 (M+NH/.7.89 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 520 (M + NH).

Аналитично изчислено за C2(jH]7F}N2O6S2: C, 47,81; H, 3,41; N, 5,58. Намерено: C, 47,92; H, 3,18; N, 5,52.Calcd for C 2 (j H ] 7 F } N 2 O 6 S 2 : C, 47.81; H, 3.41; N, 5.58. Found: C, 47.92; H, 3.18 N, 5.52.

Пример 268.Example 268.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[4-фенилфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пирид азинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [4-phenylphenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridine azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-фенилфенол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 105 mg, 51 %). Т.т. 163-165°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 261, substituted with 4-phenylphenol in place of neopentyl alcohol (yield: 105 mg, 51%). M.P. Mp 163-165 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

3,26 (s, ЗН), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (br t, J=7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,57-7,63 (m, 4H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 518 (M+NH/.3.26 (s, 3H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (br t, J = 7 Hz, 1H ), 7.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.04 (d, J) = 8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 518 (M + NH).

Аналитично изчислено за C2JH19F3N2O4S: C, 60,00; H, 3,83; N, 5,60. Намерено: C, 60,18; H, 3,66; N, 5,52.Calcd for C 2J H 19 F 3 N 2 O 4 S: C, 60,00; H, 3.83; N, 5.60. Found: C, 60.18; H, 3.66; N, 5.52.

Пример 269.Example 269.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-(метилтио)етокси]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [2- (methylthio) ethoxy] -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-(метилтио)етанол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 105 mg, 61 %). Т.т. 103-105°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 (s, ЗН), 2,72 (t, J=7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,03 (q, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing 2- (methylthio) ethanol at the site of neopentyl alcohol (yield: 105 mg, 61%). M.P. 103-105 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.59 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H).

8,15 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 423 (M+H)+, m/z 440 (M+NH/.8.15 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 423 (M + H) + , m / z 440 (M + NH).

Аналитично изчислено за C|6H|7F3N2O4S: C, 45,49; H, 4,06; N, 6,33. Намерено: C, 45,83; H, 4,11; N, 6,42.Anal Calcd for C 6 H 7 F 3 N 2 O 4 S: C, 45.49; H, 4.06; N, 6.33. Found: C, 45.83; H, 4.11; N, 6.42.

Пример 270.Example 270.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(фенилметокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (phenylmethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с бензилов алкохол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 137 mg, 76 %).The title compound was prepared according to the method of Example 261, substituted with benzyl alcohol at the site of neopentyl alcohol (yield: 137 mg, 76%).

Т.т. 121-123°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 5,06 (q, J=9 1H, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,27-7,81 (m, 3H), 7,76 (d, J=8 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 456 (M+H)+.M.P. 121-123 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 5.06 (q, J = 9 1H, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.27-7.81 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 456 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C20H17F3N2O4S: C, 54,79; H, 3,91; N, 6,39. Намерено: C, 55,10; H, 3,91; N, 6,13.Calcd for C 20 H 17 F 3 N 2 O 4 S: C, 54.79; H, 3.91; N, 6.39. Found: C, 55.10; H, 3.91; N, 6.13.

Пример 271.Example 271.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-фурилметокси)-5-[4-(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-furylmethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-(хидроксиметил)фуран, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 101 mg, 58 %). Т.т. 113-115°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 5,07 (q, J=9 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,41 (dd, J=2 Hz, 3 Hz, 1H), 6,45 (d, J=4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DC1NH3), m/z 446 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing 2- (hydroxymethyl) furan in place of neopentyl alcohol (yield: 101 mg, 58%). M.P. 113-115 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 5.07 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 2 Hz, 3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H) ), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ), m / z 446 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C18H15F3N2O5S: C, 50,66; H, 3,80; N, 6,21. Намерено: C, 51,02; H, 3,71; N, 6,23.For C 18 H 15 F 3 N 2 O 5 S: C, 50.66; H, 3.80; N, 6.21. Found: C, 51.02; H, 3.71; N, 6.23.

Пример 272.Example 272.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-(3,4-диметоксифенил)етокси)]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethoxy)] - 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-(3,4-диметоксифенил)-етанол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 118 mg, 56 %). Т.т. 133-134°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,82 (t, J=7 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -ethanol at the site of neopentyl alcohol (yield: 118 mg, 56%). M.P. 133-134 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H),

3,63 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,68 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,01 (q, J=9 Hz, 2H), 6,61 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,74 (d, J=2 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H),3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.68 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.01 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.61 ( dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1H),

7,74 (d, J=8 Hz, 2H), 7,93 (d, J=8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 530 (M+NH4)+.7.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ), m / z 530 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H23F3N2O6S: C, 53,90; H, 4,52; N, 5,47. Намерено: C, 53,87; H, 4,48; N, 5,45.Calcd for C 22 H 23 F 3 N 2 O 6 S: C, 53.90; H, 4.52; N, 5.47. Found: C, 53.87; H, 4.48; N, 5.45.

Пример 273.Example 273.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-(4-морфолино)етокси)]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [2- (4-morpholino) ethoxy)] - 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-(2-хидроксиетил)-морфолин, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 111 mg, 59 %). Т.т. 147-148°С. Ή NMR (300 MHz,The title compound was prepared according to the method of Example 261, substituted with 4- (2-hydroxyethyl) -morpholine, at the site of neopentyl alcohol, (yield: 111 mg, 59%). M.P. 147-148 ° C. Ή NMR (300 MHz,

DMSO-d6) δ 2,23 (m, 4H), 2,46 (t, J=5 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 4,60 (t, J=5 Hz, 2H), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 7,96 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M + H)+.DMSO-d6) δ 2.23 (m, 4H), 2.46 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 4.60 ( t, J = 5 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H) ), 8.17 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 462 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^FjNjOjS: C, 49,45; H, 4,81; N, 9,11. Намерено: C, 49,59; H, 4,80; N, 8,88.Calcd for C 24 H 27 F 3 N 5 O 5 S: C, 49.45; H, 4.81; N, 9.11. Found: C, 49.59; H, 4.80; N, 8.88.

Пример 274.Example 274.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-( 1 -пиперидинил)етокси)]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy)] - 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 1-(2-хидроксиетил)-пиперидин на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 103 mg, 55 %). Т.т. 117-118°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (br s, 6H), 2,20 (br s, 4H),The title compound was prepared according to the method of Example 261, substituted with 1- (2-hydroxyethyl) -piperidine in place of the neopentyl alcohol, (yield: 103 mg, 55%). M.P. 117-118 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (br s, 6H), 2.20 (br s, 4H),

2,41 (t, J=4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,60 (t, J=5 Hz, 2H), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, H=8 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 460 (M+H)+.2.41 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.60 (t, J = 5 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, H = 8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 460 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^FjNjO^S: C, 52,28; H, 5,26; N, 9,15. Намерено: C, 52,22; H, 5,08; N, 8,94.Calcd for C 24 H 27 F 3 N 5 O 4 S: C, 52.28; H, 5.26; N, 9.15. Found: C, 52.22; H, 5.08; N, 8.94.

Пример 275.Example 275.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[4-(карбоксамидо)фетокси)]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [4- (carboxamido) fetoxy)] - 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-хидроксибензамид на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 50 mg, 26 %). Т.т. >250°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 261, substituted with 4-hydroxybenzamide in place of the neopentyl alcohol, (yield: 50 mg, 26%). M.P. > 250 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

3,26 (s, ЗН), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 7,08 (d, J=9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H),3.26 (s, 3H), 5.02 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.82 ( d, J = 9 Hz, 2H),

7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 468 (M+H)+, 485 (M+NH4)+.7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 468 (M + H) + , 485 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за CMH|6F3N3O5S: C, 51,39; H, 3,45; N, 8,99. Намерено: C, 51,31; H, 3,28; N, 8,77.Anal Calcd for C M H 6 F 3 N 3 O 5 S: C, 51.39; H, 3.45; N, 8.99. Found: C, 51.31; H, 3.28; N, 8.77.

Пример 276.Example 276.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-( 1 -инданилокси)]-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (1-indanyloxy)] - 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 1-инданол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 84 mg, 44 %). Т.т. 113114°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,072,14 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 2,73 (dd, J=5The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing with 1-indanol in place of neopentyl alcohol, (yield: 84 mg, 44%). M.P. 113114 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,072.14 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 5)

Hz, 7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 5,00-5,22 (m, 2H),Hz, 7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 5.00-5.22 (m, 2H),

6,48 (dd, J=2 Hz, 6 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,44 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/ z 482 (M+NH4)+.6.48 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m / z 482 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за: C^H^jN^S: C, 57,19; H, 4,48; N, 5,80. Намерено: C, 57,36; H, 4,30; N, 5,78.Calcd for C20H19N3N3S: C, 57.19; H, 4.48; N, 5.80. Found: C, 57.36; H, 4.30; N, 5.78.

Пример 277.Example 277.

2-(2,2,2 -трифлуоретил )-4- [4-(ацетамидо)фенокси)]-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [4- (acetamido) phenoxy)] - 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-ацетамидофенол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 45 mg, 23 %). Т.т. 215-216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (s, ЗН), 3,26 (s, ЗН), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 6,61-6,65 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,34 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 499 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing with 4-acetamidophenol in place of neopentyl alcohol, (yield: 45 mg, 23%). M.P. Mp 215-216 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 5.02 (q, J = 8 Hz, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 499 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H|gF3N3O5S: C, 52,39; H, 3,77; N, 8,73. Намерено: C, 52,57; H, 4,02; N, 8,37.Calcd for C 21 H 13 g F 3 N 3 O 5 S: C, 52.39; H, 3.77; N, 8.73. Found: C, 52.57; H, 4.02; N, 8.37.

Пример 278.Example 278.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3 (2H)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-метилпропанол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 111 mg, 50 %). Т.т. 108-110°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,52 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 4,17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 8,04 (d, J=9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/ z 405 (M+H)+, 422 (M+NH4)+. Аналитично изчислено за C17H19F3N2O4S: C, 50,49; H, 4,74; N, 6,93. Намерено: C, 50,69; H, 4,89; N, 6,75.The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing with 2-methylpropanol in place of neopentyl alcohol, (yield: 111 mg, 50%). M.P. 108-110 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.52 (sept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H) ), 4.17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (d. J = 9 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). MS (DCI-NH0 m / z 405 (M + H) + , 422 (M + NH4) + Analytical calcd for C 17 H 19 F 3 N 2 O 4 S: C, 50.49; H, 4.74; N Found: C, 50.69; H, 4.89; N, 6.75.

Пример 279.Example 279.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(1 -метил циклопропилметокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (1-methyl cyclopropylmethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 1-метилциклопропанметанол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 360 mg, 75,5 %). Т.т. 98-99°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,35 (dt, J=40 Hz, 5 Hz, 4H), 0,91 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,82 (q, J=8,5The title compound was prepared according to the method of Example 261, replacing with 1-methylcyclopropane methanol in place of neopentyl alcohol (yield: 360 mg, 75.5%). M.P. 98-99 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.35 (dt, J = 40 Hz, 5 Hz, 4H), 0.91 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.32 (s , 2H), 4.82 (q, J = 8.5

Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+.Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m / z 417 (M + H) +, 434 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за ClgH19F3N2O4S: C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73. Намерено: C, 51,87; H, 4,72; N, 6,69.Calcd for C lg H 19 F 3 N 2 O 4 S: C, 51,92; H, 4.60; N, 6.73. Found: C, 51.87; H, 4.72; N, 6.69.

Пример 280.Example 280.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,3 -диметилбутокси)-5 - [4-метилсулфонил)фенил] -3 (2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3,3-dimethylbutoxy) -5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 3,3-диметил-1-бутанол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 270 mg,The title compound was prepared according to the method of Example 261, substituted with 3,3-dimethyl-1-butanol, in place of neopentyl alcohol, (yield: 270 mg,

67,4 %). Т.т. 83-85°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (s, 9H), 1,56 (t, J=8 Hz, 2H), 4,60 (t, J=8 Hz, 2H), 4,83 (q, J=8,5 Hz, 2H),67.4%). M.P. 83-85 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88 (s, 9H), 1.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 8.5 Hz, 2H),

7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m / z 433 (M + H) +, 450 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C19H23F3N2O4S: C, 52,77; H, 5,36; N, 6,48. Намерено: C, 52,95; H, 5,29; N, 6,35.For C 19 H 23 F 3 N 2 O 4 S: C, 52.77; H, 5.36; N, 6.48. Found: C, 52.95; H, 5.29; N, 6.35.

Пример 281.Example 281.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-хлорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-chlorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Смес от 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (187 mg, 0,5 mmol), получен съгласно пример 78, р-хлорфенол (129 mg, 0,5 mmol) и NaH (60 % маслена суспензия) (40 mg, 1 mmol) в THF 125 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник при 50°С в продължение на 3 h, и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Ацетатният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 1:1 хексанетил ацетат), като се получава 2-бензил-4-(4хлорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]3(2Н)-пиридазинон. (добив: 200 mg, 82 %).A mixture of 2-benzyl-4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (187 mg, 0.5 mmol) obtained according to Example 78, p-chlorophenol (129 mg, 0.5 mmol) and NaH (60% oily suspension) (40 mg, 1 mmol) in THF 125 ml) were heated at reflux at 50 ° C for 3 h, and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The acetate layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (silica gel, 1: 1 hexanethyl acetate) to give 2-benzyl-4- (4-chlorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone. (yield: 200 mg, 82%).

Горното производно се разтваря в толуен (25 ml) и му се действа с А1Вг3 (400 mg, 1,5 mmol) в продължение на 20 min при 80°С. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива в ледена смес от 10 % лимонена киселина-етил ацетат. Органичният слой се отделя, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум, като се получава сурово дебензилирано производно. Съединението веднага се разтваря в пиридин (50 ml) и му се действа с 3,4 дифлуорбромбензен (0,17 ml, 1,5 mmol), Cu (20 mg) и K2CO3 (100 mg, 1,5 mmol) в условия на нагряване под обратен хладник , в продължение на 16 h. След като сместа се концентрира във вакуум, остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с вода, с 10 % лимонена киселина и със солна луга. След пречистване посредством колонна хроматография силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат) се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 73 mg, 30 %). Т. т. 192-194°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 3,22 (s, ЗН), 7,13 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H). MS (APC1+ ) m/z 488 (M+H)+ и (APC1-) m/z 523 (M+Cl)-.The above derivative was dissolved in toluene (25 ml) and treated with A1Br 3 (400 mg, 1.5 mmol) for 20 min at 80 ° C. The mixture was cooled to room temperature and poured into an ice mixture of 10% citric acid-ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give a crude debenzylated derivative. The compound was immediately dissolved in pyridine (50 ml) and treated with 3.4 difluorobrombenzene (0.17 ml, 1.5 mmol), Cu (20 mg) and K 2 CO 3 (100 mg, 1.5 mmol). under reflux for 16 h. After the mixture was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water, 10% citric acid and brine. Purification by silica gel column chromatography, 1: 1 hexane-ethyl acetate) gave the title compound (yield: 73 mg, 30%). Mp 192-194 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d *) δ 3.22 (s, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7. 60 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.41 (s. 1H). MS (APC1 +) m / z 488 (M + H) + and (APC1-) m / z 523 (M + Cl) -.

Пример 282.Example 282.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-бромфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-bromophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 281, замествайки с р-бромфенол на мястото на р-хлорфенол. (добив: 54 mg, 20 %). Т.т. 196-199°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 3,25 (s, ЗН), 7,09 (d, J=9 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 533 (M+H)+ и (APC1-) m/z 569 (M+Cl)'.The title compound was prepared according to the method of Example 281, replacing p-bromophenol in place of p-chlorophenol. (yield: 54 mg, 20%). M.P. Mp 196-199 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d *) δ 3.25 (s, 3H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7 , 52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz). , 2H), 8.41 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 533 (M + H) + and (APCI-1) m / z 569 (M + Cl) '.

Пример 283.Example 283.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклофенилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (cyclophenylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разтвор на NaH (26 mg, 1,1 mmol) в ацетон (30 ml) в азотна атмосфера, се прибавя на капки, със спринцовка, циклофенил меркаптан (120 ml, 1,1 mmol). Полученият разтвор се продухва с азот в продължение на 20 min, след което се прибавя наведнъж 2-(трифлуоретил)4-хлоро-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон, получен съгласно пример 193 Е, (200 mg, 0,52 mmol). Сместа се разбърква допълнително в продължение на още 20 min, докато цялото количество 4-бром пиридин се свърже. Разтворът се анализира посредством TLC (1:1, етил ацетат-Хекс). Внимателно се прибавя вода (5 ml) и реакцията се разделя между етил ацетат (125 ml) и наситен солен разтвор (50 ml). Органичният слой се промива с наситен солен разтвор (50 ml), суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. След про веждане на хроматография със силикагел 20 % етил ацетат-80 % хексан) се получава бледожълт твърд продукт, (добив: 202 mg, 83 %). Т.т. 149-151 °C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δTo a solution of NaH (26 mg, 1.1 mmol) in acetone (30 ml) in a nitrogen atmosphere was added dropwise, with a syringe, cyclophenyl mercaptan (120 ml, 1.1 mmol). The resulting solution was purged with nitrogen for 20 min, then 2- (trifluoroethyl) 4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone, obtained according to Example 193 E, was added at once. , (200 mg, 0.52 mmol). The mixture was further stirred for a further 20 min until all 4-bromo pyridine was combined. The solution was analyzed by TLC (1: 1, ethyl acetate-Hex). Water (5 ml) was carefully added and the reaction was partitioned between ethyl acetate (125 ml) and saturated brine (50 ml). The organic layer was washed with saturated brine (50 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel with 20% ethyl acetate-80% hexane) gave a pale yellow solid (yield: 202 mg, 83%). M.P. 149-151 [deg.] C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ

1,40-1,34 (m, 2H), 1,62-1,54 (m,4H), 1,93-1,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,85 (q, J=8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, (M+NH4)+.1.40-1.34 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 4. 40-4.35 (m, 1H), 4.85 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H) ), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 432 (M + H) + , (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C|gH|9F3N2O3S: C, 49,99; H, 4,43; N, 6,48. Намерено: C, 50,15; H, 4,39; N, 6,45.Calcd for C 13 g H 9 F 3 N 2 O 3 S: C, 49.99; H, 4.43; N, 6.48. Found: C, 50.15; H, 4.39; N, 6.45.

Пример 284.Example 284.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-( 1H-1,2,4-триазол-3-илтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (1H-1,2,4-triazol-3-ylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 1Н-1,2,4-триазол-3-тиол, на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 164 mg, 93 %). Т.т. 197-200°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, ЗН), 4,84 (q, J=8,l Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing with 1H-1,2,4-triazole-3-thiol, in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 164 mg, 93%). M.P. 197-200 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.14 (s, 3H), 4.84 (q, J = 8, 1 Hz, 2H),

7,41 (s, 1H), 7,68 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,l Hz, 2H), 8,05 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, (M+NH4)+.7.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7, 1 Hz, 2H). 8.05 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 431 (M + H) + , (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C15H12F3N2O3S: C, 41,76; H, 2,80; N, 16,23. Намерено: C, 41,68; H, 2,85; N, 15,99.For C 15 H 12 F 3 N 2 O 3 S: C, 41.76; H, 2.80; N, 16.23. Found: C, 41.68; H, 2.85; N, 15.99.

Пример 285.Example 285.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-фенилметилтио-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-phenylmethylthio-5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с бензил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 141 mg, 76 %). Т.т. 108-111°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13)6 3,01 (s, ЗН), 4,38 (s, 2H), 4,87 (q, J = Hz, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z 454 (M+H)+, (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing with benzyl mercaptan in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 141 mg, 76%). M.P. 108-111 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.01 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.87 (q, J = Hz, 2H), 7.10-7.06 (m , 2H), 7.22-7.20 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 454 (M + H) + , (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за CMH17F3N2O3S, 0,75 EtOAc: C, 53,06; H, 4,45; N, 5,38. Намерено: C, 53,55; H, 4,16; N, 5,84.Calcd for C M H 17 F 3 N 2 O 3 S, 0.75 EtOAc: C, 53.06; H, 4.45; N, 5.38. Found: C, 53.55; H, 4.16; N, 5.84.

Пример 286.Example 286.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 4-флуорфенил меркаптан, на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 184 mg, 73,5 %). Т.т. 182-185°C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, 3H), 4,82 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87-6,81 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing 4-fluorophenyl mercaptan in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 184 mg, 73.5%). M.P. 182-185 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.08 (s, 3H), 4.82 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 7. 19-7.11 (m, 2H),

7,48 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,68 (s, IH), 7,93 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 458 (M+H)+, (M+NH4)+.7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH 2 ) m / z 458 (M + H) + , (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за CI9H|4F4N2O3S2: C, 49,78; H, 3,08; N,6,11. Намерено: C, 49,89;Calcd for C I9 H | 4 F 4 N 2 O 3 S 2: C, 49,78; H, 3.08; N, 6.11. Found: C, 49.89;

H, 3,18; N, 5,86.H, 3.18; N, 5.86.

Пример 287.Example 287.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклохексилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (cyclohexylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с циклохексил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 189 mg, 78 %). Т.т. 165-167°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,28-1,17 (m,5H), 1,64-1,56 (m, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing with cyclohexyl mercaptan in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 189 mg, 78%). M.P. Mp 165-167 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.17 (m, 5H), 1.64-1.56 (m, 3H),

I, 82-1,79 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,08-4,05 (m, IH), 4,86 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, IH), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCl/NHj) m/z 446 (M+H)+, (M + NH4)+.I, 82-1.79 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.86 (q, J = 8.5 Hz, 2H). , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCl / NHj) m / z 446 (M + H) +, ( M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C19H2iF3N20jS2: C, 51,11; Η, 4,74; Ν, 6,27. Намерено: С, 51,39; Н, 4,72; Ν, 5,91.Calcd for C 19 H 2i F 3 N 2 0jS 2: C, 51,11; Η, 4.74; Ν, 6.27. Found: C, 51.39; H, 4.72; Ν, 5.91.

Пример 288.Example 288.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-хлор-4флуорфенилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-chloro-4fluorophenylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с З-хлор-4-флуортиофенол на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 190 mg, 65 %). Т.т. 142-145°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,18 (s, ЗН), 4,85 (q, J=8,4 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing 3-chloro-4-fluorothiophenol in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 190 mg, 65%). M.P. 142-145 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.18 (s, 3H), 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 2H),

6,96 (ov. t, J=8,5 Hz, IH), 7,14-7,10 (m, IH),6.96 (ov t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H),

7,18 (dd, J=2,l Hz, 6,5 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, IH), 7,96 (d, J=8,0 Hz, 2H). MS (Cl) m/z 493 (M + 1)+, (M+NH4)+.7.18 (dd, J = 2, 1 Hz, 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.96 ( d, J = 8.0 Hz, 2H). MS (Cl) m / z 493 (M + 1) + , (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C l9H,3C1F4N2O3S2. 0,25 C6H6.H2O: C, 47,36; Η, 2,92; Ν, 5,41. Намерено: С, 47,88; Η, 2,95; Ν, 5,24.Calcd for C l9 H, 3 C1F 4 N 2 O 3 S 2. 0.25 C 6 H 6 .H 2 O: C, 47.36; Η, 2.92; Ν, 5.41. Found: C, 47.88; Η, 2.95; Ν, 5.24.

Пример 289.Example 289.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,2,2-трифлуоретилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,2,2-trifluoroethylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 2,2,2-трифлуорегил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 175 mg, 66 %). Т.т. 155-158°С. Ή NMR (300 MHz,The title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing with 2,2,2-trifluoregyl mercaptan in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 175 mg, 66%). M.P. Mp 155-158 ° C. Ή NMR (300 MHz,

CDClj) δ 3,14 (s, ЗН), 3,98 (q, J=9,8 Hz, 2H),CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 3.98 (q, J = 9.8 Hz, 2H),

4,86 (q, J=8,l Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H),4.86 (q, J = 8, 1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H),

7,75 (s, 1), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 2H). MS (DC1NH3) m/z 446 (M + H)+, (M+NH4)+.7.75 (s, 1), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (DCI NH 3 ) m / z 446 (M + H) + , (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C15H12F6N2O3S2: C, 40,36; H, 2,71; N, 6,28. Намерено: C, 40,50; H, 2,72; N, 6,01.For C 15 H 12 F 6 N 2 O 3 S 2 : C, 40.36; H, 2.71; N, 6.28. Found: C, 40.50; H, 2.72; N, 6.01.

Пример 290.Example 290.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(третичен-бутилтио)-5 - [4-(метилсул фонил)фенил ] -3 (2H)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (tert-butylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с третичен-бутил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 212 mg, 85 %). Т.т. 186-189°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,25 (s, 9H), 3,13 (s, ЗН), 4,87 (q, J=8,l Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,67 (s, IH), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 420 (M+H)+, (M+Na)+.The title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing tert-butyl mercaptan in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 212 mg, 85%). M.P. 186-189 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 3.13 (s, 3H), 4.87 (q, J = 8, 1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H). MS (ESI) m / z 420 (M + H) + , (M + Na) + .

Аналитично изчислено за C|7H19F3N2O3S2: C, 48,56; H, 4,55; N, 6,66. Намерено: C, 50,15;Calcd for C | 7 H 19 F 3 N 2 O 3 S 2: C, 48,56; H, 4.55; N, 6.66. Found: C, 50.15;

H, 4,39; N, 6,45.H, 4.39; N, 6.45.

Пример 291.Example 291.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-ацетамидофенилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-acetamidophenylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 4-ацетамидотиофенол на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 100 mg, 37 %). Т.т. 191-193°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δThe title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing 4-acetamidothiophenol in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 100 mg, 37%). M.P. 191-193 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ

2,16 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 4,83 (q, J=8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,58 (s, IH), 7,78 (d, J=8,l Hz, 2H). MS (Cl) m/z 497 (M+H)+, (M+Na)+.2.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.83 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8, 1 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 , 1 Hz, 2H). MS (Cl) m / z 497 (M + H) + , (M + Na) + .

Аналитично изчислено за C21HlgF3N3O4S2 . 0,25 H2O, C6H6: С, 52,83; Н, 4,06; N, 7,70. Намерено: С, 52,97; Н, 3,85; N, 7,65.Calcd for C 21 H lg F 3 N 3 O 4 S 2. 0.25 H 2 O, C 6 H 6 : C, 52.83; H, 4.06; N, 7.70. Found: C, 52.97; H, 3.85; N, 7.65.

Пример 292.Example 292.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропилтио)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-propylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с изопропил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 180 mg, 81 %). Т.т. 165-167°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δThe title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing with isopropyl mercaptan in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 180 mg, 81%). M.P. Mp 165-167 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ

I, 17 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,33 (p, J = 6,8 Hz, IH), 4,86 (q, J=8,5 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,68 (s, IH), 8,07 (d, J=8,l Hz,I, 17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.13 (s, 3H), 4.33 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 8 , 5 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8, 1 Hz,

2Н). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+, (M+NH4)+.2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 406 (M + H) + , (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C|6H17F3N2O4S2, 0,75 H2O: C, 45,76; Η, 4,4; Η, 6,67. Намерено: С, 45,91; Η, 3,98; Ν, 6,46.Calcd for C 18 H 17 F 3 N 2 O 4 S 2 , 0.75 H 2 O: C, 45.76; Η, 4.4; Η, 6.67. Found: C, 45.91; Η, 3.98; Ν, 6.46.

Пример 293.Example 293.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпроп1-илтио)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-methylpropyl-ylthio) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 2-метил-1 -пропил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 100 mg, 83 %). Т.т. 135-138°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj δ 0,87 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,67-1,60 (m, 1H), 3,00 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 4,84 (q, J=8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+, (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 283, replacing with 2-methyl-1-propyl mercaptan in place of cyclopentyl mercaptan. (yield: 100 mg, 83%). M.P. 135-138 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3 δ 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.67-1.60 (m, 1H), 3.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.84 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s. 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) MS (DCI-NH 3 ) m / z 420 (M + H) + , (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C17H19F3N2O3S2: C, 48,56; H, 4,55; N, 6,66. Намерено: C, 47,86; H, 4,57; N, 6,51.For C 17 H 19 F 3 N 2 O 3 S 2 : C, 48.56; H, 4.55; N, 6.66. Found: C, 47.86; H, 4.57; N, 6.51.

Пример 294.Example 294.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-амино-5-[4(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-amino-5- [4 (methyl sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 193Е, (500 mg, 1,36 mmol) се разтваря в DMF (10 ml) и му се действа с NaN3 (100 mg, 1,5 mmol). След 2 h при стайна температура реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се промива с вода 4-кратно, и се суши над MgSO4. След филтриране на изсушения продукт и концентриране на филтрата във вакуум, остатъкът се пречиства посредством хроматографиране със силикагел (Biotage 408), елуиран с 2:1 хексан-етил ацетат. Фракциите, съдържащи продукта, се комбинират и се изпаряват, като се получава междинното азидо съединение, 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-азидо-5[4-(метилтио)фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон. (добив: 481 mg, 95 %).2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 193E, (500 mg, 1.36 mmol) was dissolved in DMF (10 ml) and treated with NaN 3 (100 mg, 1.5 mmol). After 2 h at room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water 4 times, and dried over MgSO 4 . After filtration of the dried product and concentration of the filtrate in vacuo, the residue was purified by chromatography on silica gel (Biotage 408) eluting with 2: 1 hexane-ethyl acetate. The product containing fractions were combined and evaporated to give the intermediate azido, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-azido-5 [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone . (yield: 481 mg, 95%).

Полученото по-горе 4-азидо-съединение (39 mg, 0,105 mmol) се разтваря в THF (3 ml) и МеОН (3 ml) и се подлага на действието на излишък на NaBH4. След 15 min реакцията се спира с наситен разтвор на NH4C1, продуктът се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода, 3-кратно, и се суши над MgSO4. След филтриране на сухия продукт и изпаряване на разтворителя се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 26 mg, 71 %). Т.т. > 260°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3,26 (s, ЗН), 4,93 (q, J=9 Hz, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 346 (MH).The 4-azido compound (39 mg, 0.105 mmol) obtained above was dissolved in THF (3 ml) and MeOH (3 ml) and subjected to excess NaBH 4 . After 15 min, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl, the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water 3 times and dried over MgSO 4 . Filtration of the dry product and evaporation of the solvent afforded the title compound (yield: 26 mg, 71%). M.P. > 260 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.26 (s, 3H), 4.93 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.72 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (ESI-) m / z 346 (MH).

Аналитично изчислено за C13H12F3N3O3S: C, 44,96; H, 3,48; N, 12,10. Намерено: C, 44,59; H, 3,52; N, 11,93.Calcd for C 13 H 12 F 3 N 3 O 3 S: C, 44,96; H, 3.48; N, 12.10. Found: C, 44.59; H, 3.52; N, 11.93.

Пример 295.Example 295.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метоксипропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methoxypropylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Разтвор на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (200 mg, 0,546 mmol), получен съгласно пример 193Е, и 3-метоксипропиламин (145 mg, 1,64 mmol) в пиридин (4 ml) се нагрява при 100°С в продължение на 16 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, смесва се със силилагел (2g) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Адсорбиралият силикагел се разслоява над Extract-Clean Cartridge11 (Alltech, pdcking: 10 g силилагел) и гилзата се елуира с хексан/ацетон степенен градиент, състоящ се от 60 ml от всяка от следните смеси: хексан, 8:1 хексан/ ацетон, 4:1,2:1 и 1:1. Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират, концентрират се и след това се пречистват посредством HPLC (ВЕТХ) (Technikrom Kromasil 60-5 sil silica column, 20 mm x 25 cm). Колоната ce елуира c линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хексан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. Фракциите, съдържащи продукта, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава продукт под формата на почти бели кристали, (добив: 215 mg, 95 %). Т.т. 1 ΙΟΙ 13°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,55 (d, 2H, J = 18,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 6,57 (br t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,81 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,33 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,76 (dt, J = 12,0 Hz, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J=12,0 Hz, 12,0 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+, m/z 437 [M+NH4]+.A solution of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (200 mg, 0.546 mmol) prepared according to Example 193E, and 3-methoxypropylamine (145 mg, 1.64 mmol) in pyridine (4 ml) was heated at 100 ° C for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, mixed with silyl gel (2g) and the solvent removed under reduced pressure. The adsorbed silica gel was layered over Extract-Clean Cartridge 11 (Alltech, pdcking: 10 g silyl gel) and the sleeve was eluted with a hexane / acetone gradient consisting of 60 ml of each of the following mixtures: hexane, 8: 1 hexane / acetone, 4: 1,2: 1 and 1: 1. The fractions containing the desired product were combined, concentrated and then purified by HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 sil silica column, 20 mm x 25 cm). The column was eluted with a linear gradient consisting of 30% ethyl acetate / hexane to 100% ethyl acetate at 10 ml / min for 50 min. The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure to give the product as off-white crystals, (yield: 215 mg, 95%). M.P. 1 ΙΟΙ 13 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.55 (d, 2H, J = 18.0 Hz), 7.48 (s, 1H). 6.57 (br t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.81 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3 , 28 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.76 (dt, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 2H), 1.65 (tt, J = 12.0 Hz , 12.0 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m / z 420 (M + H) + , m / z 437 [M + NH4] + .

Аналитично изчислено за C|7H20FJN3O4S: C, 48,68; H, 4,81; N, 10,02. Намерено: C, 48,74; H, 4,69; N, 9,84.Calcd for C | 7 H 20 F J N 3 O 4 S: C, 48,68; H, 4.81; N, 10.02. Found: C, 48.74; H, 4.69; N, 9.84.

Пример 296.Example 296.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклопентиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (cyclopentylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклопентиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получават кафяви кристали, (добив: 195 mg, 86 %). Т.т. 134-139°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,03 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,12 (br d, J=16,8 Hz, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,33 (br m, 1H), 3,12 (s, 3H), 1,64-1,23 (br m, 8H). MS (DCl-NHj) m/z 416 (M+H)+, m/z 433 (M+NH4)+.The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with cyclopentylamine, in place of 3-methoxy-propylamine, to give brown crystals (yield: 195 mg, 86%). M.P. 134-139 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H). 6.12 (br d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.33 (br m, 1H), 3.12 (s, 3H ), 1.64-1.23 (br m, 8H). MS (DCl-NHj) m / z 416 (M + H) +, m / z 433 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за ClgH20F3N3O3S: C, 52,04; H, 4,85; N, 10,11. Намерено: C, 52,40; H, 4,93; N, 10,03.Calcd for C lg H 20 F 3 N 3 O 3 S: C, 52,04; H, 4.85; N, 10.11. Found: C, 52.40; H, 4.93; N, 10.03.

Пример 297.Example 297.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклобутиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (cyclobutylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклобутиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получава почти бял твърд продукт, (добив: 206 mg, 94 %). Т.т. 169-172°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J=17,4 Hz, 2H),The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with cyclobutylamine, in place of 3-methoxy-propylamine, to give an off-white solid, (yield: 206 mg, 94%). M.P. 169-172 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.03 (d, J = 17.4 Hz, 2H),

7,54 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,28 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 4,81 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M+NH4)+.7.54 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.28 (br d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.39 (m, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 402 (M + H) + , m / z 419 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C|7HlgF3N3O3S . 0,25 CH3COCH3: C, 51,25; Η, 4,72; Ν, 10,10. Намерено: С, 51,38; Η, 4,68; Ν, 10,25.Calcd for C | 7 H lg F 3 N 3 O 3 S. 0.25 CH 3 COCH 3 : C, 51.25; Η, 4.72; Ν, 10.10. Found: C, 51.38; Η, 4.68; Ν, 10.25.

Пример 298.Example 298.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,4-диметоксифенетиламино)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3,4-dimethoxyphenethylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с 3,4-диметоксифенетиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 206 mg, 94 %). Т.т. 163165°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,75 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,50 (m, 2H),The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing 3,4-dimethoxyphenethylamine in place of 3-methoxypropylamine to give an off-white solid, (yield: 206 mg, 94%). M.P. 163165 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.50 (m, 2H),

6,16 (br d, J=ll,4 Hz, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,91 (dt, J=12,6 Hz, 12,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J=13,8 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 529 (M+NH4)+.6.16 (br d, J = 11, 4 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H), 2.91 (dt, J = 12.6 Hz, 12.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 13.8 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 529 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H24F3N3O5S: C, 54,01; H, 4,73; N, 8,21. Намерено: C, 54,30; H, 4,69; N, 8,16.For C 23 H 24 F 3 N 3 O 5 S: C, 54.01; H, 4.73; N, 8.21. Found: C, 54.30; H, 4.69; N, 8.16.

Пример 299.Example 299.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклохексиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (cyclohexylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклохексиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 103 mg, 42 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,06 (br d, J=16,28,6Hz, 1H), 4,81 (q, J=18,0Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H), 1,42 (m, 1H), 1,07 (m, 3H), 0,76 (m, 2H). MS (DC1NH3) m/z 430 (M+H)+, m/z 447 (M+NH4)+.The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with cyclohexylamine in place of 3-methoxy-propylamine to give an off-white solid, (yield: 103 mg, 42%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H) , 6.06 (br d, J = 16.28.6Hz, 1H), 4.81 (q, J = 18.0Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (m, 1H) ), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.07 (m, 3H), 0.76 (m, 2H). MS (DCI NH 3 ) m / z 430 (M + H) + , m / z 447 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C)9H22F3N3O3S: C, 53,14; H, 5,16; N, 9,78. Намерено: C, 52,86;Calcd for C) 9 H 22 F 3 N 3 O 3 S: C, 53,14; H, 5.16; N, 9.78. Found: C, 52.86;

H, 5,06; N, 9,52.H, 5.06; N, 9.52.

Пример 300.Example 300.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-( 1 -пиперидинил)етиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [2- (1-piperidinyl) ethylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклопентиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 210 mg, 84 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,91 (br 1H), 4,82 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,64 (br 12H), 2,32 (br 4H), 1,58 (br 6H), 1,42 (br 2H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+H)+. Аналитично изчислено за C19H22F3NjOjS: C, 52,39; H, 5,50; N, 12,22. Намерено: C, 52,64; H, 5,59; N, 12,00.The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with cyclopentylamine, in place of 3-methoxy-propylamine, to give an off-white solid, (yield: 210 mg, 84%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H) , 6.91 (br 1H), 4.82 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.64 (br 12H), 2.32 (br 4H). 1.58 (br 6H), 1.42 (br 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 459 (M + H) + . Calcd for C 19 H 22 F 3 NjOjS: C, 52,39; H, 5.50; N, 12.22. Found: C, 52.64; H, 5.59; N, 12.00.

Пример 301.Example 301.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-тетрахидроФУРфУРиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-tetrahydroFURFURylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с тетрахидрофурфуриламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 150 mg, 64 %). Т.т. 128129°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,48 (br t, J=9,0 Hz, 1H), 4,81 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,84 (m, 3H),The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with tetrahydrofurfurylamine in place of 3-methoxypropylamine to give an off-white solid (yield: 150 mg, 64%). M.P. 128129 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.03 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H) , 6.48 (br t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.72 (m, 1H) ), 3.12 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.84 (m, 3H),

I, 34 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, m/z 449 (M+NH4)+.I, 34 (m, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 432 (M + H) + , m / z 449 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за ClgH20F3N3O3S: С, 50,11; Н, 4,67; N, 9,74. Намерено: С, 50,25; Н, 4,68; N, 9,68.Calcd for C lg H 20 F 3 N 3 O 3 S: C, 50.11; H, 4.67; N, 9.74. Found: C, 50.25; H, 4.68; N, 9.68.

Пример 302.Example 302.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклопропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (cyclopropylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклопропилметиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръснобял твърд продукт. (добив: 130 mg, 59 %). Т.т. 145-146°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,01 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H),The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with cyclopropylmethylamine in place of 3-methoxypropylamine to give an off-white solid. (yield: 130 mg, 59%). M.P. 145-146 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.01 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H) ,

6,20 (br 1H), 4,82 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,45 (br d, J=13,2 Hz, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M + NH4)+.6.20 (br 1H), 4.82 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.45 (br d, J = 13.2 Hz, 2H). 0.88 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.10 (m, 2H). MS (DCI / NH 3 ) m / z 402 (M + H) + , m / z 419 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C17HlgF3N3O3S: C, 50,87; H, 4,52; N, 10,47. Намерено: C, 51,00; H, 4,52; N, 10,44.Calcd for C 17 H lg F 3 N 3 O 3 S: C, 50,87; H, 4.52; N, 10.47. Found: C, 51.00; H, 4.52; N, 10.44.

Пример 303.Example 303.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,3-дихидро1Н-инден-иламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,3-dihydro-1H-indenylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с 1-инданиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получава мръснобял твърд продукт, (добив: 82 mg, 32 %). Т.т. 155-158°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H),The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with 1-indanylamine in place of 3-methoxy-propylamine to give an off-white solid, (yield: 82 mg, 32%). M.P. Mp 155-158 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04 (d, J = 18.0 Hz, 2H),

7,68 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,27-7,14 (m, 4H), 6,30 (br d, J=18,0, 1H), 4,81 (q, J=18,0 Hz, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). MS (ESI(-) m/z 462 (M-H).7.68 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 4H), 6.30 (br d, J = 18.0) , 1H), 4.81 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.68 (m, 1H). MS (ESI (-) m / z 462 (M-H).

Аналитично изчислено за C22H20F3N3O3S: C, 57,01; H, 4,35; N, 9,07. Намерено: C, 57,30; H, 4,45; N, 8,86.Calcd for C 22 H 20 F 3 N 3 O 3 S: C, 57,01; H, 4.35; N, 9.07. Found: C, 57.30; H, 4.45; N, 8.86.

Пример 304.Example 304.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(1-пиперидинил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (1-piperidinyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с пиперидин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 180 mg, 79 %). Т.т. 160-161°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 18,0 Hz, 2H),The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with piperidine in place of 3-methoxypropylamine to give an off-white solid, (yield: 180 mg, 79%). M.P. 160-161 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 18.0 Hz, 2H),

4,80 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,96 (m,4.80 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (m,

4H), 1,65-1,52 (m, 6H). MS (DC1-NH3) m/z 416 (M+H)+.4H), 1.65-1.52 (m, 6H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 416 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C]gH20F3N3O3S . H2O: C, 52,04; Η, 4,85; Ν, 10,11. Намерено: С, 52,21; Η, 5,02; Ν, 9,75.Calcd for C] g H 20 F 3 N 3 O 3 S. H 2 O: C, 52.04; Η, 4.85; Ν, 10.11. Found: C, 52.21; 5,0, 5.02; Ν, 9.75.

Пример 305.Example 305.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-хидроксипропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-hydroxypropylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с 3-хидроксипропиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава бял твърд продукт, (добив: 109,6 mg, 50 %). Т.т. 152-154°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,48 (br, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,81 (dt, J=12,0 Hz, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J = 12,0 Hz, 12,0 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NH4)+.The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing 3-hydroxypropylamine in place of 3-methoxypropylamine to give a white solid, (yield: 109.6 mg, 50%). M.P. Mp 152-154 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H) , 6.48 (br, 1H), 4.79 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H). , 2.81 (dt, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 2H), 1.65 (tt, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 406 (M + H) + , m / z 423 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C16HlgF3N3O4S: C, 47,41; H, 4,48; N, 10,37. Намерено: C, 47,53; H, 4,33; N, 10,27.Calcd for C 16 H lg F 3 N 3 O 4 S: C, 47,41; H, 4.48; N, 10.37. Found: C, 47.53; H, 4.33; N, 10.27.

Пример 306.Example 306.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3- (1H-imidazol-1-yl) propylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с (3-аминопропил)имидазол, на мястото на 3-метоксипропиламин. Реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства посредством RP-HPLC (колона от типа Rainin Dynamax С-18, големина на порите 60 А, 21,4 mm i.d.). Колоната се елуира с линеен градиент, съставен от 20 % ацетонитрил (съдържащ 0,1 % TFA)/80 % вода (съдържаща 0,1 % TFA) до 100 % ацетонитрил (съдържащ 0,1 % TFA) при 15 ml/min в продължение на 70 min. Пикът, съответстващ на съединението съгласно заглавието, се събира и се лиофилизира, като се получава жълто-кафява хигроскопична пяна, (добив: 70,2 mg, 28 %). Т.т. 152154°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (br s, 1H), 7,97 (d, J=16,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J=16,2 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J=15,0 Hz, 2H), 6,99 (br t, 1H, J = 13,2 Hz), 4,97 (dt, J = 18,0 Hz, 18,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,81 (tt, J=13,2 Hz, 13,2 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 456 (M+H)+.The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with (3-aminopropyl) imidazole, in place of 3-methoxypropylamine. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue purified by RP-HPLC (Rainin Dynamax C-18 column size, pore size 60 A, 21.4 mm id). The column was eluted with a linear gradient consisting of 20% acetonitrile (containing 0.1% TFA) / 80% water (containing 0.1% TFA) to 100% acetonitrile (containing 0.1% TFA) at 15 ml / min in for 70 min. The peak corresponding to the title compound was collected and lyophilized to give a yellow-brown hygroscopic foam (yield: 70.2 mg, 28%). M.P. 152154 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 16.2 Hz. 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 6.99 (br t, 1H, J = 13.2 Hz), 4.97 (dt , J = 18.0 Hz, 18.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 (m, 2H). 1.81 (mt, J = 13.2 Hz, 13.2 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 456 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H20F3N5O3S . 1,4 CF3COOH: С, 42,57; Н, 3,51; N, 11,39. Намерено: С, 42,78; Н, 3,58; N, 11,24.Calcd for C 19 H 20 F 3 N 5 O 3 S. 1,4 CF 3 COOH: C, 42.57; H, 3.51; N, 11.39. Found: C, 42.78; H, 3.58; N, 11.24.

Пример 307.Example 307.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2Я-хидроксипропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2H-hydroxypropylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с (R)-(-)-2пропиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръснобял твърд продукт. (добив: 109,6 mg, 50 %). Т.т. 140-142°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H),The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with (R) - (-) - 2-propylamine, in place of 3-methoxypropylamine, to give an off-white solid. (yield: 109.6 mg, 50%). M.P. 140-142 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H) ,

6,42 (br, 1H), 4,79 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J=12,0 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NHJ’.6.42 (br, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H) ). MS (DCI-NH 3 ) m / z 406 (M + H) + , m / z 423 (M + NH 3 ).

Аналитично изчислено за C16H18F3N3O4S: C, 47,41; H, 4,48; N, 10,37. Намерено: C, 47,56; H, 4,41; N, 10,25.For C 16 H 18 F 3 N 3 O 4 S: C, 47.41; H, 4.48; N, 10.37. Found: C, 47.56; H, 4.41; N, 10.25.

Пример 308.Example 308.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-цианоетиламино)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-cyanoethylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с 1-цианоетиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръснобял твърд продукт, (добив: 27 mg, 12 %). Т.т. 172-174°С. ’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 18,0 Hz, 2H),The compound was prepared according to the method of Example 295, replacing with 1-cyanoethylamine in place of 3-methoxypropylamine to give an off-white solid (yield: 27 mg, 12%). M.P. 172-174 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.09 (d, J = 18.0 Hz, 2H),

7,63 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,08 (br t, 1H), 4,87 (q, >18,0 Hz, 2H), 3,17 (dt, J =7.63 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.08 (br t, 1H), 4.87 (q,> 18.0 Hz, 2H). 3.17 (dt, J =

13,2 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,39 (t, >13,2 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 418 (M+NH4)+.13.2 Hz, 13.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.39 (t,> 13.2 Hz, 2H). MS (DC1-NH 3) m / z 418 (M + NH 4) +.

Аналитично изчислено за C16H15F3N4O3S: C, 48,00; H, 3,78; N, 13,99. Намерено: C, 48,28; H, 3,77; N, 13,80.For C 16 H 15 F 3 N 4 O 3 S: C, 48.00; H, 3.78; N, 13.99. Found: C, 48.28; H, 3.77; N, 13.80.

Пример 309.Example 309.

2-(2,2,2 -трифлуоретил)-4~(4-цианоанилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4 ~ (4-cyanoanilino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Суспензия от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (300 mg, 0,820 mmol), получено съгласно метода на пример 193Е, 4-аминобензонитрил (290 mg, 2,46 mmol) и сребърен оксид (760 mg, 3,28 mmol) в пиридин (1,5 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 24 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, адсорбира се върху силилагел (2 g) и разтворителят се отстранява при пониже но налягане. Адсорбиралият силикагел се разслоява в устройство от типа Extract-Clean Cartridge1* (Alltech, packing: 10 g силикагел) и гилзата се елуира с хексан/ацетон степенен градиент, съдържащ по 60 ml от всяка от следващите смеси: хексан, 8:1 хексан/ацетон, 4:1, 2:1 и 1:1. Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират, концентрират се и след това се пречистват посредством HPLC (ВЕТХ) (Technikrom Kromasil 60-5sil silica column, 20 mm x 25 cm). Колоната се елуира c линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хексан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. Фракциите, съдържащи продукта, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава съединението, под формата на жълто-кафяв твърд продукт, (добив: 149,9 mg, 41 %). Т.т. > 230°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, >17,4 Hz, 2H), 7,43 (d, >16,8 Hz, 2H), 7,32 (d, >18,0 Hz, 2H), 6,78 (d, >18,0 Hz, 2H), 5,06 (q, >18,0 Hz, 2H),A suspension of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (300 mg, 0.820 mmol) prepared according to the method of Example 193E, 4- aminobenzonitrile (290 mg, 2.46 mmol) and silver oxide (760 mg, 3.28 mmol) in pyridine (1.5 ml) were stirred at 80 ° C for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, adsorbed on silyl gel (2 g) and the solvent removed under reduced pressure. The adsorbed silica gel was separated into an Extract-Clean Cartridge 1 * device (Alltech, packing: 10 g silica gel) and the cartridge was eluted with a hexane / acetone gradient containing 60 ml of each of the following mixtures: hexane, 8: 1 hexane / acetone, 4: 1, 2: 1 and 1: 1. The fractions containing the desired product were combined, concentrated, and then purified by HPLC (Technikrom Kromasil 60-5sil silica column, 20 mm x 25 cm). The column was eluted with a linear gradient consisting of 30% ethyl acetate / hexane to 100% ethyl acetate at 10 ml / min for 50 min. The fractions containing the product were combined and concentrated under reduced pressure to give the compound as a tan solid (yield: 149.9 mg, 41%). M.P. > 230 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d,> 17.4 Hz, 2H), 7.43 (d. > 16.8 Hz, 2H), 7.32 (d,> 18.0 Hz, 2H), 6.78 (d,> 18.0 Hz, 2H), 5.06 (q,> 18.0 Hz , 2H),

3,13 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J = 12,0 Hz, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 466 (M+NH4)+.3.13 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.02 (d, J = 12.0 Hz, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 466 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C20H15F3N4O3S: C, 53,57; H, 3,37; N, 12,49. Намерено: C, 53,47; H, 3,49; N, 12,35.Calcd for C 20 H 15 F 3 N 4 O 3 S: C, 53,57; H, 3.37; N, 12.49. Found: C, 53.47; H, 3.49; N, 12.35.

Пример 310.Example 310.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[3-метокси-5(трифлуорметил)анилино]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- [3-methoxy-5 (trifluoromethyl) anilino] -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 3-метокси5-(трифлуорметил)анилин, на мястото на 4аминобензонитрил, като се получава кафявочервен твърд продукт, (добив: 226,5 mg, 80 %). Т.т. 206-208°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δThe compound was prepared according to the method of Example 309, replacing 3-methoxy5- (trifluoromethyl) aniline in place of 4aminobenzonitrile to give a brownish red solid (yield: 226.5 mg, 80%). M.P. 206-208 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ

7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, >18,0 Hz, 2H), 7,28 (d, >17,4 Hz, 2H), 6,61 (br s, 1H),7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d,> 18.0 Hz, 2H), 7.28 (d,> 17.4 Hz, 2H), 6. 61 (br s, 1H),

6,46 (br s, 1H), 6,31 (br s, 1H), 4,90 (q, >17,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). MS (DC1NH3) m/z 539 (M+NH4)+.6.46 (br s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.90 (q,> 17.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.94 (s. 3H). MS (DCI NH 3 ) m / z 539 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H|7F6N3O4S: C, 48,37; H, 3,29; N, 8,06. Намерено: C, 48,60; H, 3,33; N, 7,94.Calcd for C 21 H 7 F 6 N 3 O 4 S: C, 48.37; H, 3.29; N, 8.06. Found: C, 48.60; H, 3.33; N, 7.94.

Пример 311.Example 311.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-анилино-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4-anilino-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с анилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червен твърд продукт, (добив:The compound was prepared according to the method of Example 309, substituted with aniline, in place of 4-aminobenzonitrile to give a brown-red solid, (yield:

mg, 53 %). Т.т. 154-156°C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,89 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H),mg, 53%). M.P. Mp 154-156 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.89 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H),

7,62 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,96-7,82 (m, 3H), 6,61 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 4,90 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+.7.62 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.96-7.82 (m, 3H), 6.61 (d , J = 14.4 Hz, 2H), 4.90 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 424 (M + H) + , m / z 441 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C19H16F3N3O3S: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92. Намерено: C, 53,87; H, 3,73; N, 9,89.For C 19 H 16 F 3 N 3 O 3 S: C, 53.90; H, 3.81; N, 9.92. Found: C, 53.87; H, 3.73; N, 9.89.

Пример 312.Example 312.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,5-диметоксифениламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,5-dimethoxyphenylamino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 2,5-диметоксианилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червен твърд продукт, (добив: 140 mg, 53 %). Т.т. 95-96°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,78 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J=18,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J=18,0 Hz, 2H), 6,38 (dd, J=6 Hz, 18,0 Hz, 1H), 4,89 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 484 (M+H)+, m/z 501 (M+NH4)+.The compound was prepared according to the method of Example 309, replacing with 2,5-dimethoxyaniline in place of 4-aminobenzonitrile to give a brownish red solid (yield: 140 mg, 53%). M.P. 95-96 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.78 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.18 (d , J = 18.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 6 Hz, 18.0 Hz, 1H), 4.89 ( q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 484 (M + H) + , m / z 501 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H20F3N3O5S: C, 52,17; H, 4,17; N, 8,69. Намерено: C, 52,47; H, 4,17; N, 8,43.For C 21 H 20 F 3 N 3 O 5 S: C, 52.17; H, 4.17; N, 8.69. Found: C, 52.47; H, 4.17; N, 8.43.

Пример 313.Example 313.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуоранилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-fluoroanilino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 3-флуоранилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червен твърд продукт, (добив: 151,3 mg, 42 %). Т.т. 156-158°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,18 (s, 1H), 7,62 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=17,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=15,0 Hz, 15,0 Hz, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,04 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 442 (M+H)+ , m/z 459 (M+NH4)+, m/z 476 (M+2NH4-H)+.The compound was prepared according to the method of Example 309, replacing 3-fluoroaniline in place of 4-aminobenzonitrile to give a brown-red solid (yield: 151.3 mg, 42%). M.P. Mp 156-158 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 7.62 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 17.4 Hz, 2H). 6.88 (dd, J = 15.0 Hz, 15.0 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.04 (q, J = 18.0) Hz, 2H), 3.08 (s, 3H). MS (DC1-NH 3) m / z 442 (M + H) +, m / z 459 (M + NH4) +, m / z 476 (M + 2NH4-H) + .

Аналитично изчислено за CI9H)5F4N3O3S . 0,5 CH3COCH3: C, 52,33; Η, 3,85; Ν, 8,93. Намерено: С, 52,51; Η, 3,58; Ν, 8,81.Calcd for C I9 H) 5 F 4 N 3 O 3 S. 0.5 CH 3 COCH 3 : C, 52.33; Η, 3.85; Ν, 8.93. Found: C, 52.51; Η, 3.58; Ν, 8.81.

Пример 314.Example 314.

2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(2,4-дифлуоранилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,4-difluoroanilino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 2,4-дифлуоранилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червен твърд продукт. (добив: 63,1 mg, 17 %). Т.т. 170-175°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,00 (s, 1H),The compound was prepared according to the method of Example 309, replacing 2,4-difluoroaniline in place of 4-aminobenzonitrile to give a brown-red solid. (yield: 63.1 mg, 17%). M.P. 170-175 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H),

7,80 (s, 1H), 7,57 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,05 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 460 (M+H)+, m/z 477 (M+NH4)+.7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H). 6.75 (m, 2H), 5.05 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 460 (M + H) + , m / z 477 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C19H14FsN3O3S: C, 49,68; H, 3,07; N, 9,15. Намерено: C, 50,00; H, 2,95; N, 9,10.Calcd for C 19 H 14 F s N 3 O 3 S: C, 49.68; H, 3.07; N, 9.15. Found: C, 50.00; H, 2.95; N, 9.10.

Пример 315.Example 315.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,3,5-трифлуоранилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,3,5-trifluoroanilino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 2,3,5-трифлуоранилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава бледоморав твърд продукт. (добив: 85,3 mg, 22 %). Т.т. 190-194°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,27 (s, 1H),The compound was prepared according to the method of Example 309, substituted with 2,3,5-trifluoroaniline in place of 4-aminobenzonitrile to give a pale-brown solid. (yield: 85.3 mg, 22%). M.P. 190-194 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H),

7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,06 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 495 (M + H)+.7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H). 6.76 (m, 1H), 5.06 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 495 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H13F6N3O3S: C, 47,80; H, 2,74; N, 8,80. Намерено: C, 47,51; H, 2,55; N, 8,63.For C 19 H 13 F 6 N 3 O 3 S: C, 47.80; H, 2.74; N, 8.80. Found: C, 47.51; H, 2.55; N, 8.63.

Пример 316.Example 316.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуоранилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (4-fluoroanilino) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 4-флуоранилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червеникав твърд продукт. (добив: 15,8 mg, 4 %). Т.т. 158-160°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,80 (br s, 1H),The compound was prepared according to the method of Example 309, replacing 4-fluoroaniline in place of 4-aminobenzonitrile to give a brownish red solid. (yield: 15.8 mg, 4%). M.P. Mp 158-160 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.80 (br s, 1H),

7,69 (s, 1H), 7,65 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J=18,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J=3,6 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 4,89 (q, J=17,4 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+H)+.7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 3 , 6 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.89 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 459 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H)5F4N3O3S . 1,25 H2O: C, 49,19; Η, 3,80; Ν, 9,05. Намерено: С, 59,57; Η, 3,53; Ν, 8,70.Calcd for C 19 H ) 5 F 4 N 3 O 3 S. 1.25 H 2 O: C, 49.19; Η, 3.80; Ν, 9.05. Found: C, 59.57; 3,5, 3.53; 8, 8.70.

Пример 317.Example 317.

2-бензил-4-(3-тиенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (3-thienyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 78 (150 mg, 0,4 mmol), тиофен-2-Benzyl-4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 78 (150 mg, 0.4 mmol), thiophen-

3-борна киселина (66,5 mg, 0,52 mmol), CsF (145,8 mg, 0,96 mmol) и тетракис-(трифенил98 фосфин)-паладий (0) (13,9 mg, 0,012 mmol) в DME (25 ml) се разбъркват в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 6 h. TLC (1 СН2С12: 1 хексан : 1,5 етилацетат) показва, че всичките изходни продукти са употребени. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством колона със силикагел (0,5 : 2,5 : 0,5 СН2С12: хексан : етил ацетат). Получава се жълт прахообразен продукт, (добив: 50 mg, 31 %). Т.т. 158-160°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 5,41 (s, 2H), 6,72 (dd, J=1,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=3 Hz, 3 Hz, 1H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 423 (M+H)+.3-Boric acid (66.5 mg, 0.52 mmol), CsF (145.8 mg, 0.96 mmol) and tetrakis- (triphenyl 98 phosphine) -palladium (0) (13.9 mg, 0.012 mmol) in The DME (25 ml) was stirred at reflux for 6 h. TLC (1 CH 2 Cl 2 : 1 hexane: 1.5 ethyl acetate) indicated that all starting materials were used. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (0.5: 2.5: 0.5 CH 2 Cl 2 : hexane: ethyl acetate). A yellow powder was obtained (yield: 50 mg, 31%). M.P. Mp 158-160 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.09 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3 Hz, 3 Hz, 1H), 7.3-7.45 (m, 5H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7 , 92 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 423 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C22H|8N2O3S . 0,5 H2O: C, 6,23; Η, 4,43; Ν, 6,49. Намерено: С, 61,29; Η, 4,40; Ν, 6,16.Calcd for C 22 H 8 N 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 6.23; Η, 4.43; Ν, 6.49. Found: C, 61.29; Η, 4.40; Ν, 6.16.

Пример 318.Example 318.

2-бензил-4-(2-бензофуранил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (2-benzofuranyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 2-бензофуранборна киселина 3тиофенборна киселина, (добив: 46 mg, 25 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13 (s, ЗН), 5,5 (s, 2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 317, replacing with 2-benzofuranboric acid 3-thiophenboric acid (yield: 46 mg, 25%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.13 (s, 3H), 5.5 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.15-7.25 (m , 3H),

7,3-7,42 (m, 3H), 7,45-7,7 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 8,0 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 457 (M+H)+.7.3-7.42 (m, 3H), 7.45-7.7 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 8.0 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 , 08 (s, 1H). MS (DCINH 3 ) m / z 457 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C,.H,nN,O.S .Calcd for C, .H, n N, OS.

20 2 420 2 4

Н2О: C, 65,80; Η, 4,67; Ν, 5,90. Намерено: С, 65,44; Η, 4,42; Ν, 6,14.H 2 O: C, 65.80; Η, 4.67; Ν, 5.90. Found: C, 65.44; Η, 4.42; Ν, 6.14.

Пример 319.Example 319.

2-бензил-4-(21,3-дихидро-1 -оксо-5-изобензофуранил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (21,3-dihydro-1-oxo-5-isobenzofuranyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 221, замествайки с 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 78, на мястото на 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 112 mg, 44 %). Т.т. >250°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (s, ЗН), 5,34 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,30-7,44 (m, 6H), 7,48 (d, J=8 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 221, replacing with 2-benzyl-4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, obtained according to Example 78, in place of 2- ( 2,2,2trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 112 mg, 44%). M.P. > 250 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.30-7.44 (m, 6H) , 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H),

7,57 (s, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.7.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 473 (M + H) + , 490 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^NjOjS: C, 65,46; H, 4,33; N, 5,87. Намерено: C, 65,56; H, 4,48; N, 5,75.Calcd for C 25 H 27 N 2 O 5 S: C, 65.46; H, 4.33; N, 5.87. Found: C, 65.56; H, 4.48; N, 5.75.

Пример 320.Example 320.

2-бензил-4-(5-хлоро-2-тиенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (5-chloro-2-thienyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 4-хлоро-2-тиофенборна киселина, на мястото на 3-трифлуортиофенборна киселина. (добив: 21 mg, 17 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,15 (s, ЗН), 5,45 (s, 2H), 6,51 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,7 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,3-The title compound was prepared according to the method of Example 317, substituted with 4-chloro-2-thiophenboronic acid, in place of 3-trifluorothiophenboronic acid. (yield: 21 mg, 17%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.15 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.7 (d. J = 4.5 Hz, 1H), 7.3-

7,4 (m, 3H), 7,5 = 7,6 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.7.4 (m, 3H), 7.5 = 7.6 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 457 (M + H) + , 490 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за ClgH15ClN2O3S: C, 57,68; H, 4,03; N, 7,47. Намерено: C, 57,61; H, 3,84; N, 7,14.Calcd for C lg H 15 ClN 2 O 3 S: C, 57,68; H, 4.03; N, 7.47. Found: C, 57.61; H, 3.84; N, 7.14.

Пример 321.Example 321.

2-бензил-4-(3-нитрофенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (3-nitrophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 3-нитробензенборна киселина, на мястото на 3-тиофенборна киселина, (добив: 20 mg, 11 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,0 (s, ЗН), 5,93 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 9H), 7,8 (t, J=4,5 Hz, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,15 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M + H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 317, replacing with 3-nitrobenzenic acid, in place of 3-thiophenboric acid, (yield: 20 mg, 11%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.0 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.6-7.8 (m, 9H), 7.8 (t, J = 4) , 5 Hz, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (m, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 462 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24H19N3O5S . 0,75 H2O: C, 60,68; Η, 4,35; Ν, 8,84. Намерено: С, 60,99; Η, 3,97; Ν, 8,35.Calcd for C 24 H 19 N 3 O 5 S. 0.75 H 2 O: C, 60.68; Η, 4.35; Ν, 8.84. Found: C, 60.99; Η, 3.97; Ν, 8.35.

Пример 322.Example 322.

2-бензил-4-(4-винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (4-vinylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 4-винилбензенборна киселина, на мястото на 3-тиофенборна киселина, (добив: 40 mg, 23 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 5,28 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,74 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,65 (d, J=1.2 Hz, 18 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 11H), 7,83 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 317, replacing with 4-vinylbenzenic acid, in place of 3-thiophenboronic acid, (yield: 40 mg, 23%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.05 (s, 3H), 5.28 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.74 (d, J = 18 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 18 Hz, 1H), 7.1-7.6 (m, 11H), 7.83 (d, J = 3 Hz, 2H). 7.85 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 443 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^NjOjS: C,Calcd for C 22 H 27 N 2 O 5 S: C,

70,57; H, 5,01; N, 6,33. Намерено: C, 70,34; H,70.57; H, 5.01; N, 6.33. Found: C, 70.34; H,

4,67; N, 5,97.4.67; N, 5.97.

Пример 323.Example 323.

2-бензил-4-(4-трифлуорметилфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (4-trifluoromethylphenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 4-(трифлуорметил)-бензенборна киселина, на мястото на 3-тиофенборна киселина. (добив: 101 mg, 52 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) 8 3,05 (s, ЗН), 5,42 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,55-7,6 (m, 3H), 7,85 (s, 2H), 7,9 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 485 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 317, replacing with 4- (trifluoromethyl) -benzenic acid, in place of 3-thiophenboric acid. (yield: 101 mg, 52%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.05 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.55-7.6 (m , 3H), 7.85 (s, 2H), 7.9 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 485 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C25H19F3N2O3S . 0,25 H2O: C, 61,41; Η, 4,01; Ν, 5,72. Намерено: С, 61,26; Η, 4,01; Ν, 5,35.Calculated for C 25 H 19 F 3 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 61.41; Η, 4.01; Ν, 5.72. Found: C, 61.26; Η, 4.01; Ν, 5.35.

Пример 324.Example 324.

2-бензил-4-(2-метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (2-methoxyphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 2-метоксибензенборна киселина, на мястото на 3-тиофенборна киселина, (добив: 75 mg, 42 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,01 (s, ЗН), 3,5 (s, ЗН), 5,40 (dd, J=12 Hz, 18 Hz, 2H), 6,76 (d, J=9 Hz, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,09 (dd, J=l,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 6H), 7,55 (dd, J=l,5 Hz, 9Hz, 2H), 7,82 (d, J=9 Hz, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 317, replacing with 2-methoxybenzoic acid, in place of 3-thiophenboronic acid, (yield: 75 mg, 42%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.01 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 5.40 (dd, J = 12 Hz, 18 Hz, 2H), 6.76 (d , J = 9 Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m , 6H), 7.55 (dd, J = 1.5 Hz, 9Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 447 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C2JH20N2O4S . 0,5 H2O: C, 65,91; Η, 5,08; Ν, 6,14. Намерено: С, 65,86; Η, 5,08; Ν, 5,58.Calcd for C 2J H 20 N 2 O 4 S. 0.5 H 2 O: C, 65.91; 5,0, 5.08; Ν, 6.14. Found: C, 65.86; 5,0, 5.08; Ν, 5.58.

Пример 325.Example 325.

2-бензил-4-(3,4-диметилфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (3,4-dimethylphenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (150 mg, 0,4 mmol), получен съгласно пример 78 се разтваря в DME (10 ml) и се нагрява при кипене под обратен хладник с 3,4-диметилбензенборна киселина, в присъствие на CsF (146 mg, 0,96 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (14 mg, 0,012 mmol) в продължение на 6 h. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат (100 ml). Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се изпарява във вакуум. Съединението се пречиства през колона със силикагел, елуира на с 30 % етил ацетат в пентан, като се получава желаното съединение, (добив: 100 mg, 56 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,15, 2,20 (2s, ЗН), 2,25, 2,30 (2s, ЗН), 3,05, 3,08 (2s, ЗН),2-Benzyl-4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (150 mg, 0.4 mmol) obtained according to Example 78 was dissolved in DME (10 ml) and heated. at reflux with 3,4-dimethylbenzoic acid in the presence of CsF (146 mg, 0.96 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (14 mg, 0.012 mmol) for 6 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo. The compound was purified on a silica gel column eluting with 30% ethyl acetate in pentane to give the desired compound (yield: 100 mg, 56%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.15, 2.20 (2s, 3H), 2.25, 2.30 (2s, 3H), 3.05, 3.08 (2s, 3H),

5,35, 5,40 (2s, 2H), 6,60-7,1 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,42-7,60 (m, 2H), 7,70-8,02 (m, 4H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H24N2O3S . H2O: C, 67,51; Η, 5,66; Ν, 6,05. Намерено: С, 67,45; Η, 5,56; Ν, 5,85.5.35, 5.40 (2s, 2H), 6.60-7.1 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.42-7.60 (m, 2H) ), 7.70-8.02 (m, 4H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 445 (M + H) + . Calcd for C 26 H 24 N 2 O 3 S. H 2 O: C, 67.51; Η, 5.66; Ν, 6.05. Found: C, 67.45; Η, 5.56; Ν, 5.85.

Пример 326.Example 326.

2-бензил-4-(3-флуоро-4-метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 325, замествайки с З-флуоро-4-метоксибензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 35 mg, 19 %). ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 3,85 (s, ЗН), 5,3, 5,4 (2s, 2Н), 6,75-7,03 (m, ЗН), 7,3-7,40 (m, 5Н), 7,4-7,55 (dd, J=l,5 Hz; 7,5 Hz, 2H), 7,8-7,95 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 325, replacing 3-fluoro-4-methoxybenzoic acid, in place of 3,4-dimethylbenzoic acid, (yield: 35 mg, 19%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.05 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.3, 5.4 (2s, 2H), 6.75-7.03 (m , 3H), 7.3-7.40 (m, 5H), 7.4-7.55 (dd, J = 1.5 Hz; 7.5 Hz, 2H), 7.8-7.95 ( m, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 465 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C2JH2|N2O4S. 0,25 H2O: C, 64,02; Η, 4,62; Ν, 5,97. Намерено: С, 63,93; Η, 4,54; Ν, 5,43.Calcd for C 2J H 2 | N 2 O 4 S. 0.25 H 2 O: C, 64.02; Η, 4.62; Ν, 5.97. Found: C, 63.93; Η, 4.54; 5, 5.43.

Пример 327.Example 327.

2-бензил-4-[3-(2-метоксипиридил)]-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- [3- (2-methoxypyridyl)] - 5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 325, замествайки с 2-метокси-З-пиридилборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 35 mg, 19 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 3,58 (s, ЗН), 5,4 (dd, J=15 Hz, 18 Hz, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,28-The title compound was prepared according to the method of Example 325, substituted with 2-methoxy-3-pyridylboronic acid, in place of 3,4-dimethylbenzenic acid, (yield: 35 mg, 19%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.05 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.4 (dd, J = 15 Hz, 18 Hz, 2H), 6.88 (m , 1H), 7.28-

7,40 (m, 5H), 7,5-7,6 (dd, J = 1,5 Hz; 7,5 Hz, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, J=18 Hz, 2H), 8,15 (br s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 448 (M+H)+.7.40 (m, 5H), 7.5-7.6 (dd, J = 1.5 Hz; 7.5 Hz, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d, J = 18 Hz, 2H), 8.15 (br s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 448 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^jN^S: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Намерено: C, 64,17; H, 5,11; N, 9,04.Calcd for C25H25N3N3S: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39. Found: C, 64.17; H, 5.11; N, 9.04.

Пример 328.Example 328.

2-бензил-4-(3 -етоксифенил)-5 -[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-Benzyl-4- (3-ethoxyphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 325, замествайки с 3-етоксибензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина. (добив: 115 mg, 67 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,31 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 325, replacing with 3-ethoxybenzoic acid, in place of 3,4-dimethylbenzoic acid. (yield: 115 mg, 67%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H),

3,89 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 6,8 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 1H),3.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 1.5) Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 1H),

100100

7,3-7,4 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M + H)+.7.3-7.4 (m, 5H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 461 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C26H24N2O4S . 0,5 H2O: C, 66,50; Η, 5,36; Ν, 5,96. Намерено: С, 66,39; Η, 5,02; Ν, 5,77.Calcd for C 26 H 24 N 2 O 4 S. 0.5 H 2 O: C, 66.50; Η, 5.36; Ν, 5.96. Found: C, 66.39; 5,0, 5.02; Ν, 5.77.

Пример 329.Example 329.

2-бензил-4-(4-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorobenzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

329А. 2-бензил-4,5-дибромо-3(2Н)-пирид азинон329A. 2-Benzyl-4,5-dibromo-3 (2H) -pyrid azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194А, замествайки с бензил хидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенил хидразин хидрохлорид. (добив: 7,86 mg, 60 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,27 (s, 2H), 7,26-7,41 (m, 5H), 8,19 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 345 (M + H)+, 362 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 194A, replacing with benzyl hydrazine hydrochloride in place of 4-fluorophenyl hydrazine hydrochloride. (yield: 7.86 mg, 60%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 8.19 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m / z 345 (M + H) + , 362 (M + H) + .

329B. 2-бензил-5-бромо-4-метокси3 (2Н)-пирид азинон329B. 2-Benzyl-5-bromo-4-methoxy3 (2H) -pyrid azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода, описан в пример 194В, замествайки с 2-бензил-4,5-дибромо3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4,5-дибромо-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 2,877 mg, 85 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 (s, ЗН), 5,23 (s, 2H), 7,26-The title compound was prepared according to the method described in Example 194B, replacing with 2-benzyl-4,5-dibromo ((2H) -pyridazinone, in place of 2- (4-fluorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H ) -pyridazinone. (yield: 2.877 mg, 85%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.26-

7,38 (m, 5H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 295 (M+H)+, 312 (M+NH4)+.7.38 (m, 5H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 295 (M + H) + , 312 (M + NH 4 ) + .

329C. 2-бензил-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон329C. 2-Benzyl-4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода, описан в пример 6, замествайки с 2-бензил-4-метокси-5-бромо3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-The title compound was prepared according to the method described in Example 6, replacing with 2-benzyl-4-methoxy-5-bromo3 (2H) -pyridazinone, in place of 2-benzyl-

4-метокси-5-бромо-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 3,705 g). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4-methoxy-5-bromo-3 (2H) -pyridazinone. (yield: 3.705 g). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

2,52 (s, ЗН), 3,99 (s, ЗН), 5,28 (s, 2H), 7,26-2.52 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.26-

7,41 (m, 7H), 7,55 (m, 2H), 8,0, (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 339 (M+H)+, 356 (M+NH4)+.7.41 (m, 7H), 7.55 (m, 2H), 8.0, (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 339 (M + H) + , 356 (M + NH 4 ) + .

329D. 2-бензил-4-(4-флуорбензил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон329D. 2-benzyl-4- (4-fluorobenzyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 233, замествайки с 4-флуорбензил магнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, а2-бензил-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон се замества, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон.The title compound was prepared according to the method of Example 233, replacing with 4-fluorobenzyl magnesium chloride, in place of cyclohexylmagnesium chloride, α2-benzyl-4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone. substituted for 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone.

329С. 2-бензил-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон329C. 2-Benzyl-4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyrid azinone

Сулфидното съединение от пример 329D) се оксидира до метил сулфонилното съединение съгласно метода на пример 10. Т.т. 186-189°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe sulfide compound of Example 329D) was oxidized to the methyl sulfonyl compound according to the method of Example 10. M.p. 186-189 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

3,27 (s, ЗН), 3,83 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,947,05 (m, 4H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,67 (m, 2H),3.27 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.947.05 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7 , 67 (m, 2H),

7,94 (s, 1H), 8,03 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.7.94 (s, 1H), 8.03 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 449 (M + H) + , 466 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2JH21FN2O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25. Намерено: C, 66,68; H, 4,75; N, 6,14.Calcd for C 2J H 21 FN 2 O 3 S: C, 66,95; H, 4.72; N, 6.25. Found: C, 66.68; H, 4.75; N, 6.14.

Пример 330.Example 330.

2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-2- (tert-butyl) -4- (3-methylbutoxy) -

5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

ЗЗОА. 2-(третичен-бутил)-4,5-дихлоро3(2Н)-пиридазинонPTAA. 2- (tert-butyl) -4,5-dichloro 3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от мукохлорна киселина (33,8 g, 200 mmol) и третичен-бутилхидразин хидрохлорид (24,9 g, 200 mmol) в метанол (400 ml) се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на една нощ. Метанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се разделя между етер и вода. Органичният слой се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 100 % хексан). Фракциите, съдържащи продукта, се събират заедно и съединението съгласно заглавието изкристализира из етер/хексан. (добив 10,0 g, 22,6 %). Т.т. 63-64°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,65 (s, 9H), 7,73 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 221 (M + H)+, 238 (M + NH4)+.A solution of mucochloric acid (33.8 g, 200 mmol) and tert-butylhydrazine hydrochloride (24.9 g, 200 mmol) in methanol (400 ml) was stirred under reflux overnight. The methanol was removed in vacuo and the residue partitioned between ether and water. The organic layer was dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 100% hexane). The fractions containing the product were pooled together and the title compound was crystallized from ether / hexane. (yield 10.0 g, 22.6%). M.P. 63-64 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.65 (s, 9H), 7.73 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 221 (M + H) + , 238 (M + NH 4 ) + .

ЗЗОВ. 2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-хлоро-3(2Н)-пиридазинонCALL. 2- (tert-butyl) -4- (3-methylbutoxy) -5-chloro-3 (2H) -pyridazinone

Ha разбъркван при стайна температура разтвор от 3-метил-1-бутанол (0,5 ml, 4,52 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се действа с 60 % маслена суспензия на натриев хидрид (0,24 g, 5,88 mmol). След 5 min отделянето на газ водород затихва, и тогава се прибавя дихлоро-междинното съединение съгласно пример ЗЗОА (1,0 g, 4,5 2mmol), и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Реакцията се потушава с 10 % воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 100 % хекHa stirred at room temperature a solution of 3-methyl-1-butanol (0.5 ml, 4.52 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was treated with a 60% oily suspension of sodium hydride (0.24 g, 5.88 mmol). After 5 min, the evolution of the gas was quenched, and then the dichloro-intermediate was added according to Example 30A (1.0 g, 4.5 2mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction was quenched with 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography (silica gel, 100% hex

101 сан). Съединението съгласно заглавието се получава под формата на бледожълто масло, (добив 0,7 g, 56,7 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,63 (s, 9H), 1,64 (q, J=6 Hz, 2H), 1,85 (нонет, J=6 Hz, 1H), 4,49 (t, J=6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 273 (M+H)+, 290 (M+NH4)+.101 dignity). The title compound was obtained as a pale yellow oil (yield 0.7 g, 56.7%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.63 (s, 9H), 1.64 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.85 (nonet, J = 6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 273 (M + H) + , 290 (M + NH 4 ) + .

ЗЗОС. 2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинонEPA. 2- (tert-butyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор от междинното съединение съгласно пример ЗЗОВ (700 mg, 2,57 mmol), 4(метилтио)бензинборна киселина (560 mg, 3,34 mmol), цезиев карбонат (2,17 g, 6,67 mmol) и тетракис-(трифенилфосфин)паладий (0) (210 mg, 0,18 mmol) в диметоксиетан (40 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. След това нагревателят се отстранява, и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 64 h. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира във вакуум, като се получава кафяво масло. Това масло се пречиства двукратно посредством колонна хроматография (силикагел, 97:3 хексан/етил ацетат, след това 96:4 хексан/етил ацетат), като се получава полутвърд продукт, (добив 270 mg, 29,2 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (d, J=6 Hz, 6H), 1,49 (q, J=6 Hz, 2H), 1,63 (нонет, J = 6 Hz, 1H), 1,69 (s, 9H),A solution of the intermediate according to Example 3B3 (700 mg, 2.57 mmol), 4 (methylthio) benzoic acid (560 mg, 3.34 mmol), cesium carbonate (2.17 g, 6.67 mmol) and tetrakis- ( triphenylphosphine) palladium (0) (210 mg, 0.18 mmol) in dimethoxyethane (40 ml) was refluxed for 5 h. The heater was then removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 64 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a brown oil. This oil was purified twice by column chromatography (silica gel, 97: 3 hexane / ethyl acetate, then 96: 4 hexane / ethyl acetate) to give a semi-solid product (yield 270 mg, 29.2%). Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.49 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.63 (nonet, J = 6 Hz, 1H ), 1.69 (s, 9H),

2,52 (s, 3H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 361 (M+H)+.2.52 (s, 3H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 361 (M + H) + .

330D. 2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон330D. 2- (tert-butyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 188 mg,The title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing 2- (tert-butyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in the place of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 188 mg,

63,9 %). Т.т. 138-139°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,48-1,68 (m, 1H), 1,69 (s, 9H), 3,10 (s, 3H), 4,38 (t, J=6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 393 (M+H)+.63.9%). M.P. 138-139 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.48-1.68 (m, 1H) , 1.69 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 4.38 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 393 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C20H2gN2O4S: C, 61,20; H, 7,19; N, 7,14. Намерено: C, 61,13; H, 7,23; N, 6,89.Calcd for C 20 H 2 G N 2 O 4 S: C, 61.20; H, 7.19; N, 7.14. Found: C, 61.13; H, 7.23; N, 6.89.

Пример 331.Example 331.

2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 207С), на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5 -[4-(метилтио)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон. (добив 3,31 g, 96 %). Т.т. 112-124°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (m, ЗН), 4,10 (m, ЗН), 7,52-7,65 (m, ЗН), 7,75 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [4 (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 207C) in place of 2 -benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 3.31 g, 96%). M.P. 112-124 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (m, 3H), 4.10 (m, 3H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.75 (m, 1H) ,

7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 391 (M+H)+, 408 (M+NH4)+.7.90 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 391 (M + H) + , 408 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C18H15C1N2O4S . 0,25 H2O: C, 54,68; Η, 3,95; Ν, 7,08. Намерено: С, 54,59; Η, 3,65; Ν, 6,98.Calcd for C 18 H 15 C1N 2 O 4 S. 0.25 H 2 O: C, 54.68; Η, 3.95; Ν, 7.08. Found: C, 54.59; Η, 3.65; Ν, 6.98.

Пример 332.Example 332.

2-(3 -хлорфенил )-4-хидрокси-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Суспензия от 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (6,26 g, 16 mmol) в 5 % NaOH (54 ml) диоксан (39,4 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник и се разбърква в продължение на 1,5 h. С напредване на реакцията разтворът става оранжев и хомогенен. Сместа се охлажда и се излива в IN НС1, при непрекъснато разбъркване. Полученият бял твърд продукт се филтрира и се промива с Н2О и се оставя да се суши в продължение на една нощ. Сухият продукт се извлича в СН2С12 и се превръща в азеотропна смес с толуен, за да се отстрани всякаква остатъчна Н2О, като се получава желаното съединение, под формата на бял твърд продукт, (добив 6,79 g, > 100 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, ЗН), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,24 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 377 (M+H)+, 396 (M+NH4)+.A suspension of 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (6.26 g, 16 mmol) in 5% NaOH (54 ml) dioxane ( 39.4 ml) was refluxed and stirred for 1.5 h. As the reaction progresses, the solution becomes orange and homogeneous. The mixture was cooled and poured into 1N HCl with continuous stirring. The resulting white solid was filtered off and washed with H 2 O and allowed to dry overnight. The dry product was recovered in CH 2 Cl 2 and azeotroped with toluene to remove any residual H 2 O to give the desired compound as a white solid (yield 6.79 g,> 100 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 1H) , 8.03 (m, 4H), 8.24 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 377 (M + H) + , 396 (M + NH 4 ) + .

Пример 333.Example 333.

2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

При 0°С, към разтвор на 2-(3-хлорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 332, (6,79 g, 16 mmol) в пиридин (160 ml) се прибавя р-толуенсулфонил хлорид (3,06 g, 16 mmol). Разтворът се оставя да се загрее бавно до стайна температура при разбъркване в азотна атмосфера. След 2,5 h сместа се излива в Н2О при непрекъснато разбъркване. Полученият мръснобял твърд продукт се филтрира, промива се с Н2О и се суши, като се поAt 0 ° C, to a solution of 2- (3-chlorophenyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 332, (6.79 g, 16 mmol) in pyridine (160 ml) was added p-toluenesulfonyl chloride (3.06 g, 16 mmol). The solution was allowed to warm slowly to room temperature with stirring under a nitrogen atmosphere. After 2.5 h, the mixture was poured into H 2 O with continuous stirring. The resulting off-white solid was filtered off, washed with H 2 O and dried by drying

102 лучава желаното съединение, (добив 6,26 g, 79 %). Т.т. 198-200°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, ЗН), 3,28 (s, ЗН), 7,20 (m, 2H), 7,52-7,64 (Μ, 5Η), 7,70 (m, ЗН), 7,89 (m, 2H), 8,32 (s, 1H). MS APC1+ 531 (M+H)+, 548 (M+H2O)+, APCI 493 (M+35) .102 gave the desired compound, (yield 6.26 g, 79%). M.P. 198-200 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.52-7.64 (Μ, 5Η) , 7.70 (m, 3H), 7.89 (m, 2H), 8.32 (s, 1H). MS APCI + 531 (M + H) + , 548 (M + H 2 O) + , APCI 493 (M + 35).

Аналитично изчислено за C24H19C1N2O6S2: C, 54,29; H, 3,61; N, 5,28. Намерено: C, 54,55; H, 3,46; N, 5,57.For C 24 H 19 ClN 2 O 6 S 2 : C, 54.29; H, 3.61; N, 5.28. Found: C, 54.55; H, 3.46; N, 5.57.

Пример 334.Example 334.

2-(3-хлорфенил)-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Разтвор на 2-(3-хлорфенил)-4-хидрокси-5 - [4-(метилсулфонил )фенил] -3 (2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 332, в РОС13 се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 3 h в азотна атмосфера. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива върху лед при непрекъснато разбъркване. Полученият бял твърд продукт се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични слоеве се промиват с Н2О, сушат се над MgSO4 и се концентрират до твърд продукт. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 1:1 етил ацетат/ хексан), като се получава желаното съединение. (добив 0,151 g, 29 %). Т.т. 203-204°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,29-3,36 (ЗН, блокиран от Н2О), 7,60 (т, ЗН), 7,76 (т, 1Н),A solution of 2- (3-chlorophenyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, obtained according to Example 332, in POCl 3 was refluxed for 24 hours. 3 h under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and poured onto ice with continuous stirring. The resulting white solid was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with H 2 O, dried over MgSO 4 and concentrated to a solid. The crude product was purified by flash chromatography (SiO 2 eluting with 1: 1 ethyl acetate / hexane) to give the desired compound. (yield 0.151 g, 29%). M.P. 203-204 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.29-3.36 (3H, blocked by H 2 O), 7.60 (m, 3H), 7.76 (m, 1H),

7,92 (т, 2Н), 8,14 (т, 2Н), 8,25 (s, 1Н). MS (DC1-NH3) m/z 395 (М+Н)+, 412 (M+NH4)+.7.92 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 395 (M + H) + , 412 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C|7H12C12N2O3S: С, 51,66; Н, 3,06; N, 7,09. Намерено: С, 51,67; Н, 3,03; N, 6,93.Calcd for C | 7 H 12 C1 2 N 2 O 3 S: C, 51.66; H, 3.06; N, 7.09. Found: C, 51.67; H, 3.03; N, 6.93.

Пример 335.Example 335.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разбърквана суспензия от 2-(3хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получена съгласно пример 333 (0,175 g, 0,33 mmol) в THF (3,3 ml) се прибавя изобутанол (0,03 ml, 0,33 mmol) и NaOH (0,132 g, 0,33 mmol). Полученият разтвор се разбърква в азотна атмосфера в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в Н2О и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични слоеве се сушат над MgSO4 и се концентрират във вакуум. Суровият твърд продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, 2:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаното съедине ние. (добив 0,1088 g, 76 %). Т.т. 166-169°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J=6 Hz, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 6H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.To a stirred suspension of 2- (3-chlorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 333 (0.175 g, 0.33 mmol) in THF (3, 3 ml) isobutanol (0.03 ml, 0.33 mmol) and NaOH (0.132 g, 0.33 mmol) are added. The resulting solution was stirred under nitrogen for 1 h. The reaction mixture was poured into H 2 O and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude solid was purified by flash chromatography (SiO 2 , 2: 1 hexane / ethyl acetate) to give the desired compound. (yield 0.1088 g, 76%). M.P. Mp 166-169 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.84 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.20 (d, J) = 6 Hz, 6H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 433 (M + H) + , 450 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H21C1N2O4S: C, 57,07; H, 5,01; N, 6,33. Намерено: C, 57,06; H, 4,78; N, 6,13.Calcd for C 21 H 21 C1N 2 O 4 S: C, 57,07; H, 5.01; N, 6.33. Found: C, 57.06; H, 4.78; N, 6.13.

Пример 336.Example 336.

2-(3-хлорфенил)-4-0-бутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4-0-butoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с t-бутанол на мястото на изобутанол. (добив 0,093 g, 66 %). Т.т. 232-235°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing with t-butanol in the place of isobutanol. (yield 0.093 g, 66%). M.P. Mp 232-235 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (s, 9H),

3,30 (s, ЗН), 7,52-7,64 (m, ЗН), 7,74 (m, 1H),3.30 (s, 3H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.74 (m, 1H),

7,92 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH/.7.92 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 433 (M + H) + , 450 (M + NH).

Аналитично изчислено за C21H2IC1N2O4S: C, 58,26; H, 4,89; N, 6,47. Намерено: C, 58,21;Calcd for C 21 H 2I C1N 2 O 4 S: C, 58,26; H, 4.89; N, 6.47. Found: C, 58.21;

H, 4,88; N, 6,28.H, 4.88; N, 6.28.

Пример 337.Example 337.

2-(3-хлорфенил)-4-(циклохексилокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (cyclohexyloxy) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с циклохексанол на мястото на изобутанол. (добив 0,139 g, 92 %). полутвърдо; Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,09-1,50 (m, 6H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing with cyclohexanol in the place of isobutanol. (yield 0.139 g, 92%). semi-solid; Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.09-1.50 (m, 6H),

I, 57 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,13 (s, ЗН), 5,19 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,07 (m, 2H). MS APCI- 458 (M)’, 493 (M + 35)'.I, 57 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7 , 59 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (m, 2H). MS APCI-458 (M) ', 493 (M + 35)'.

Аналитично изчислено за C23H23C1N2O4S . 0,25 H2O: C, 59,60; Η, 5,11; Ν, 6,04. Намерено: С, 59,48; Η, 4,86; Ν, 5,88.Calcd for C 23 H 23 C1N 2 O 4 S. 0.25 H 2 O: C, 59.60; Η, 5.11; 6, 6.04. Found: C, 59.48; Η, 4.86; Ν, 5.88.

Пример 338.Example 338.

2-(3-хлорфенил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с неопентилов алкохол на мястото на изобутанол. (добив 0,109 g, 74 %). Т.т. 151153°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (s, 9H), 3,29 (s, ЗН), 4,10 (s, 2H), 7,52-7,64 (m, ЗН), 7,76 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M + H)+, 464 (M+NH/.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing with neopentyl alcohol in the place of isobutanol. (yield 0.109 g, 74%). M.P. Mp 151153 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (s, 9H), 3.29 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.52-7.64 (m, 3H) , 7.76 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 447 (M + H) + , 464 (M + NH).

103103

Аналитично изчислено за C22H23C1N2O4S: С, 59,12; Н, 5,19; N, 6,27. Намерено: С, 59,40; Н, 5,31; N, 5,99.Calcd for C 22 H 23 C1N 2 O 4 S: C, 59.12; H, 5.19; N, 6.27. Found: C, 59.40; H, 5.31; N, 5.99.

Пример 339.Example 339.

2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5[4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с З-метил-1-бутанол на мястото на изобутанол. (добив 0,229 g, 80,5 %). Т.т. 134135°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,42-1,64 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,43 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,52-7,65 (m, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 3-methyl-1-butanol in the place of isobutanol. (yield 0.229 g, 80.5%). M.P. 134135 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.42-1.64 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.43 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.52-7.65 (m, 3H),

7,76 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+.7.76 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 447 (M + H) + , 464 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H23C1N2O4S: C, 59,12; H, 5,19; N, 6,27. Намерено: C, 58,91; H, 5,12; N, 6,01.Calcd for C 22 H 23 ClN 2 O 4 S: C, 59.12; H, 5.19; N, 6.27. Found: C, 58.91; H, 5.12; N, 6.01.

Пример 340.Example 340.

2-(3-хлорфенил)-4-(3-октин-1 -илокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-octin-1-yloxy) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с З-октин-1-ол на мястото на изобутанол. (добив 0,128 g, 77 %). Масло. ‘Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (m, ЗН), 1,25-1,44 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 4,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,92 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 485 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 3-octin-1-ol at the isobutanol site. (yield 0.128 g, 77%). Butter. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.88 (m, 3H), 1.25-1.44 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.52 (m, 2H) , 4.68 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.86 (m, 2H). , 7.92 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 485 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C25H25C1N2O4S: C, 61,94; H, 5,20; N, 5,78. Намерено: C, 61,82; H, 4,99; N, 5,57.For C 25 H 25 ClN 2 O 4 S: C, 61.94; H, 5.20; N, 5.78. Found: C, 61.82; H, 4.99; N, 5.57.

Пример 341.Example 341.

2-(3-хлорфенил)-4-[2-(диметиламино)етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- [2- (dimethylamino) ethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с Н,Н-(диметил)етамин на мястото на изобутанол. (добив 0,111 g, 75 %). Т.т. 1 ΙΟΙ 13°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (bs, 6H), 2,68 (bs, 6H), 4,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,68 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing with H, H- (dimethyl) ethamine in the place of isobutanol. (yield 0.111 g, 75%). M.P. 1 ΙΟΙ 13 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (bs, 6H), 2.68 (bs, 6H), 4.68 (t, J = 5 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (m, 1H),

7,89 (m, 2H), 8,07 (m, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 448 (M+H)+.7.89 (m, 2H), 8.07 (m, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 448 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C21H22C1N3O4S . 0,50 H2O: C, 55,19; Η, 5,07; Ν, 9,19. Намерено: С, 55,24; Η, 4,97; Ν, 9,07.Calcd for C 21 H 22 ClN 3 O 4 S. 0.50 H 2 O: C, 55.19; Η, 5.07; Ν, 9.19. Found: C, 55.24; Η, 4.97; Ν, 9.07.

Пример 342.Example 342.

2-(3 -хлорфенил)-4- [2-метил-1-(1 -метилетил)пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- [2-methyl-1- (1-methylethyl) propoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2,4-диметил-З-пентанол на мястото на изобутанол. (добив 0,075 g, 48 %). Полутвърдо. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (m, 12H), 1,78-1,92 (m, J=6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 5,40 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,17 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 475 (M + H)+, 492 (M + NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 2,4-dimethyl-3-pentanol in the place of isobutanol. (yield 0.075 g, 48%). Semi-solid. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (m, 12H), 1.78-1.92 (m, J = 6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 5.40 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.17 (m, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 475 (M + H) + , 492 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H27C1N2O4S (0,75 H2O): C, 59,00; Η, 5,88; Ν, 5,78. Намерено: С, 58,83; Η, 5,74; Ν, 5,52.Calcd for C 24 H 27 C1N 2 O 4 S (0,75 H 2 O): C, 59,00; Η, 5.88; Ν, 5.78. Found: C, 58.83; Η, 5.74; Ν, 5.52.

Пример 343.Example 343.

2-(3 -хлорфенил)-4-(фенокси)-5 -[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (phenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с фенол на мястото на изобутанол. (добив0,053 g, 35 %). Т.т. 205-207°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 7,08 (m, ЗН), 7,31 (m, 2Н), 7,50-7,64 (m, ЗН), 7,73 (m, 1Н), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,40 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replaced by phenol in the place of isobutanol. (yield 0.055 g, 35%). M.P. 205-207 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.28 (s, 3H), 7.08 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.50-7.64 (m, 3H) , 7.73 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.40 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 453 (M + H) + , 470 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H|7C1N2O4S: C, 60,99; H, 3,78; N, 6,19. Намерено: C, 60,79; H, 3,65; N, 5,87.Anal Calcd for C 23 H 7 ClN 2 O 4 S: C, 60.99; H, 3.78; N, 6.19. Found: C, 60.79; H, 3.65; N, 5.87.

Пример 344.Example 344.

2-(3-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- [3- (dimethylamino) phenyl] -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 3-(диметиламино)фенол на мястото на изобутанол. (добив 0,057 g, 60 %). Т.т. 191-193°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,85 (s, 6H), 3,27 (s, ЗН), 6,36 (m, ЗН), 7,05 (m, 1H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,39 (s, 1H). MS APC1+ 495 (M + H)+, APCI 495 (M)', 590 (M+35)-.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing with 3- (dimethylamino) phenol in place of isobutanol. (yield 0.057 g, 60%). M.P. 191-193 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 6.36 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.51 -7.63 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.39 (s, 1H). MS APCI + 495 (M + H) + , APCI 495 (M) ', 590 (M + 35) -.

Аналитично изчислено за C2jH22ClN3O4S: C, 60,54; H, 4,47; N, 8,47. Намерено: C, 60,04; H, 4,49; N, 8,26.Calcd for C 2j H 22 ClN 3 O 4 S: C, 60,54; H, 4.47; N, 8.47. Found: C, 60.04; H, 4.49; N, 8.26.

Пример 345.Example 345.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-метоксифенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-methoxyphenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието сеThe title compound is

104 получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 4-метоксифенол на мястото на изобутанол. (добив 0,080 g, 69 %). Т.т. 182184°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 6,84 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,56 (m, ЗН), 7,72 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,38 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.104 was prepared according to the method of Example 335, replacing 4-methoxyphenol in the place of isobutanol. (yield 0.080 g, 69%). M.P. 182184 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.84 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.38 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 483 (M + H) + , 500 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19C1N2O5S: C, 59,64; H, 3,97; N, 5,80. Намерено: C, 59,86; H, 3,94; N, 5,62.For C 24 H 19 ClN 2 O 5 S: C, 59.64; H, 3.97; N, 5.80. Found: C, 59.86; H, 3.94; N, 5.62.

Пример 346.Example 346.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон. (добив 150 mg, 61 %). Т.т. 116117°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (d, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in the 2- ( 3-chlorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone. (yield 150 mg, 61%). M.P. 116117 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, 6H), 1.84 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 4.2 (d, 2H),

7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DClNHj) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.7.54 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.21 (s , 1H). MS (DCI / NH3) m / z 435 (M + H) + , 452 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21F2H20N2O4S: C, 58,06; H, 4,64; N, 6,45.For C 21 F 2 H 20 N 2 O 4 S: C, 58.06; H, 4.64; N, 6.45.

Пример 347.Example 347.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метил-1 -бутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methyl-1-butoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с З-метил-1-бутанол на мястото на изобутанол. (добив 63 mg, 23 %). Т.т. 121123°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, 6H), 1,48 (m, ЗН), 3,3 (s, ЗН), 4,43 (t, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 346, replacing 3-methyl-1-butanol in the place of isobutanol. (yield 63 mg, 23%). M.P. 121123 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, 6H), 1.48 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.43 (t, 2H).

7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M + H)+, 466 (M+NH4)+.7.54 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9) Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 449 (M + H) + , 466 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25. Намерено, C, 59,22; H, 4,97; N, 6,07.For C 22 H 22 F 2 N 2 O 4 S: C, 58.92; H, 4.94; N, 6.25. Found, C, 59.22; H, 4.97; N, 6.07.

Пример 348.Example 348.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[3-флуоро-4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, ка то се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозил окси-5 -[3 -флуоро-4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-дифлуорфенил)-4-тозилокси5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-флуорфенол, на мястото на изобутанол. Т.т. 168-170°С. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (s, ЗН), 7,15 (d, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 346 starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-tosyl oxy-5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 ( 2H) -pyridazinone in place of 2- (3-difluorophenyl) -4-tosyloxy 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4-fluorophenol in place of isobutanol. M.P. Mp 168-170 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.39 (s, 3H), 7.15 (d, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7. 75 (m, 3H),

7,97 (t, 1H), 8,4 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 491 (M+H)+, 508 (M+NH4)+.7.97 (t, 1H), 8.4 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 491 (M + H) + , 508 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H14F4N2O4S: C, 56,33; H, 2,88; N, 5,71. Намерено, C, 56,07; H, 2,94; N, 5,33.Calcd for C 23 H 14 F 4 N 2 O 4 S: C, 56.33; H, 2.88; N, 5.71. Found, C, 56.07; H, 2.94; N, 5.33.

Пример 349.Example 349.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с неопентилов алкохол на мястото на изобутанол. (добив: 1,18 g, 94 %). Т.т. 126128°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (s, 9H), 3,3 (s, ЗН), 4,1 (s, 2H), 7,51 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 346, replacing with neopentyl alcohol in the place of isobutanol. (yield: 1.18 g, 94%). M.P. 126128 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (s, 9H), 3.3 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 7.51 (m, 1H).

7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H). MS (DClNHj) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.7.6 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.21 ( s, 1H). MS (DCI / NH3) m / z 449 (M + H) + , 466 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25. Намерено, C, 59,03; H, 5,03; N, 6,18.For C 22 H 22 F 2 N 2 O 4 S: C, 58.92; H, 4.94; N, 6.25. Found, C, 59.03; H, 5.03; N, 6.18.

Пример 350.Example 350.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[2-(изопропокси)етокси]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- [2- (isopropoxy) ethoxy] -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с 2-(изопропокси)етанол на мястото на изобутанол. (добив: 432 mg, 72 %). Т.т. 105-107°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (d, 6H), 3,3 (s, ЗН), 3,43 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,01 (m, 4H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 346, replacing 2- (isopropoxy) ethanol in the place of isobutanol. (yield: 432 mg, 72%). M.P. 105-107 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, 6H), 3.3 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.01 (m, 4H), 8.2 (s, 1H) . MS (DCI-NH 3 ) m / z 465 (M + H) + , 482 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N, 6,03. Намерено, C, 57,03; H, 4,65; N, 5,83.For C 22 H 22 F 2 N 2 O 5 S: C, 56.89; H, 4.77; N, 6.03. Found, C, 57.03; H, 4.65; N, 5.83.

Пример 351.Example 351.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилпентилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methylpentyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, за105 мествайки с З-метилпентил-1-ол на мястото на изобутанол. (добив: 400 mg, 80 %). Т.т. 100102°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (m, 6H), 1,05 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/ z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 346, for the 105 displacement with 3-methylpentyl-1-ol in the place of isobutanol. (yield: 400 mg, 80%). M.P. 100102 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (m, 6H), 1.05 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 1.6 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 463 (M + H) + , 480 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H24F2N2O4S: C, 59,73; H, 5,23; N, 6,06. Намерено, C, 59,78; H, 5,31; N, 6,00.Calcd for C 23 H 24 F 2 N 2 O 4 S: C, 59.73; H, 5.23; N, 6.06. Found, C, 59.78; H, 5.31; N, 6.00.

Пример 352.Example 352.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-3 -пентен-1-илокси)-5-[4-метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-methyl-3-penten-1-yloxy) -5- [4-methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с 4-метил-3-пентен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив: 405 mg. 67,8 %). Т.т. 8890°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (m, 6H), 2,27 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 4,43 (t, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 346, substituted with 4-methyl-3-penten-1-ol, in the place of isobutanol. (yield: 405 mg. 67.8%). M.P. 8890 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 4.43 (t, 2H).

4,95 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+.4.95 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.06 (d , 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 461 (M + H) + , 478 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H22F2N2O4S: C, 59,99; H, 4,82; N, 6,08. Намерено, C, 59,88; H, 4,76; N, 5,84.Calcd for C 23 H 22 F 2 N 2 O 4 S: C, 59.99; H, 4.82; N, 6.08. Found, C, 59.88; H, 4.76; N, 5.84.

Пример 353.Example 353.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[3-(метокси)бутокси] -5 - [4-метилсул фонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- [3- (methoxy) butoxy] -5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с З-метоксибутил-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив: 350 mg, 68 %). Т.т. 99101°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, ЗН), 1,7 (m, 2H), 3,05 (s, ЗН), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 4,45 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M + H)+, 482 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 346, substituted with 3-methoxybutyl-1-ol, in place of isobutanol. (yield: 350 mg, 68%). M.P. 99101 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 465 (M + H) + , 482 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N, 6,03. Намерено, C, 56,60; H, 4,83; N, 5,96.For C 22 H 22 F 2 N 2 O 5 S: C, 56.89; H, 4.77; N, 6.03. Found, C, 56.60; H, 4.83; N, 5.96.

Пример 354.Example 354.

2-(3 -хлорфенил)-4-(Л-метилбензиламино)-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (L-methylbenzylamino) -5- [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към енергично разбърквана при 0°С смес от N-метилбензил амин (67,5 mg, 0,56 mmol) и тетрахидрофуран (3,7 ml) бавно се прибавя капки разтвор на n-BuLi (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5To a vigorously stirred mixture of N-methylbenzyl amine (67.5 mg, 0.56 mmol) and tetrahydrofuran (3.7 ml) was slowly added dropwise a solution of n-BuLi (0.235 ml, 0.59 mmol, 2.5

М в хексан). Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 min при 0°С, и в продължение на 1 h при 23°С. Разтворът се изстудява до -78°С и бавно се прибавя по вътрешната стена на реакционния съд разтвор на тетрахидрофуранов разтвор (10-15 ml) на 2(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (200 mg, 0,56 mmol). Тази реакционна смес се разбърква в продължение на една нощ, бавно се загрява до 23°С, като изстудяващата баня се отстранява. Реакцията се потушава с вода и се разрежда с голям излишък от етил ацетат. Слоевете се разделят и етил ацетатният слой се промива с допълнително количество вода и със солна луга, суши се над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 1:9), като се получава 2-(3-хлорфенил)-4-(№метил бензил амино)-5-[4-метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 145 mg, 58 %).M in hexane). The reaction mixture was stirred for 10 minutes at 0 ° C, and for 1 hour at 23 ° C. The solution was cooled to -78 ° C and a solution of tetrahydrofuran solution (10-15 ml) of 2 (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [4-methylthio) phenyl] was added slowly to the inner wall of the reaction vessel. 3 (2H) -pyridazinone (200 mg, 0.56 mmol). This reaction mixture was stirred overnight, slowly warmed to 23 ° C, removing the cooling bath. The reaction was quenched with water and diluted with a large excess of ethyl acetate. The layers were separated and the ethyl acetate layer was washed with additional water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / hexane 1: 9) to give 2- (3-chlorophenyl) -4- (N-methyl-benzyl amino) -5- [4-methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 145 mg, 58%).

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(Л-метилбензиламино)-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 143 mg, 95 %). Т.т. 60-85°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,46 (s, ЗН), 3,09 (s, ЗН), 4,63 (s, 2H), (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,60 (ddd, J = 7,2, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8, 1,8 Hz, 1H), (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4- (1-methylbenzylamino) -5- [4-methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 2 -benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4-methylthio) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 143 mg, 95%). M.P. 60-85 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.46 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 5H), 7.60 (ddd, J = 7.2, 1.8 , 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), (m, 1H),

7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 480(M+H)+.7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI + ) m / z 480 (M + H) + .

Пример 355.Example 355.

2-(4-флуорфенил)-4-( 1 -пиперидинил)5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (1-piperidinyl) 5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към леко хетерогенен разтвор на пиперидин (99,7 mg, 1,17 mmol) и толуен (8 ml), изстуден до -78°С бавно се прибавя на капки разтвор на n-BuLi (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5 М в хексан). След разбъркване при -78°С в продължение на 10 min изстудяващата баня се отстранява и сместа се разбърква допълнително в продължение на 1 h при 23°С. 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинонът (400 mg, 1,17 mmol) се разтваря на части в толуен (3 х 6-7 аликвотни ml) с нагряване и охлаждане до 0°С, преди даTo a slightly heterogeneous solution of piperidine (99.7 mg, 1.17 mmol) and toluene (8 ml) cooled to -78 ° C was slowly added dropwise a solution of n-BuLi (0.235 ml, 0.59 mmol, 2 , 5 M in hexane). After stirring at -78 ° C for 10 min, the cooling bath was removed and the mixture was further stirred for 1 h at 23 ° C. 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4-methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (400 mg, 1.17 mmol) was dissolved in toluene (3 x 6-7 aliquots) in portions ) with heating and cooling to 0 ° C before

106 се прехвърли посредством спринцовка към разтвор на литиев амид (изстуден до -78°С). Прехвърлянето се осъществява бавно, по вътрешната стена на реакционния съд. Тази реакционна смес се разбърква в продължение на една нощ, бавно се загрява до 23°С, като изстудяващата баня се отстранява. Реакцията се потушава с вода и се разрежда с голям излишък от етил ацетат. Слоевете се разделят и етил ацетатният слой се промива с допълнително количество вода и със солна луга, суши се над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 1:2), като се получава 400 mg (95 %) 2-(3-флуорфенил)-5-[4-метилтио)-фенил]-4-пиперидино3(2Н)-пиридазинон (добив: 145 mg, 58 %).106 was transferred by syringe to a solution of lithium amide (cooled to -78 ° C). The transfer is carried out slowly, on the inner wall of the reaction vessel. This reaction mixture was stirred overnight, slowly warmed to 23 ° C, removing the cooling bath. The reaction was quenched with water and diluted with a large excess of ethyl acetate. The layers were separated and the ethyl acetate layer was washed with additional water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silica gel, ethyl acetate / hexane 1: 2) to give 400 mg (95%) of 2- (3-fluorophenyl) -5- [4-methylthio) -phenyl] -4-piperidino3 ( 2H) -pyridazinone (yield: 145 mg, 58%).

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-5-[4-метилтио)фенил]-4-пиперидино-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 165 mg, 98 %). Т.т. 80-100°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,59 (br s, 6H), 2,59 (br s, 4H), 3,14 (s, 3H), 7,19 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (АРСГ) m/z 428 (M+H)+. Разпратено в СН2С12/ с6н14Аналитично изчислено за C22H22FN3O3S . 0,25 С6Н14: С, 62,85; Н, 5,72; N, 9,35. Намерено, С, 62,46; Н, 5,77; N, 9,13.The title compound was prepared according to the method of Example 10, replacing with 2- (4-fluorophenyl) -5- [4-methylthio) phenyl] -4-piperidino-3 (2H) -pyridazinone in place of 2-benzyl-4 - (4-fluorophenyl) -5 [4-methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 165 mg, 98%). M.P. 80-100 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.59 (br s, 6H), 2.59 (br s, 4H), 3.14 (s, 3H), 7.19 (dd, J = 8.7) , 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI) m / z 428 (M + H) + . Sent in CH 2 Cl 2 / c 6 n 14 Calcd for C 22 H 22 FN 3 O 3 S. 0.25 C 6 H 14 : C, 62.85; H, 5.72; N, 9.35. Found, C, 62.46; H, 5.77; N, 9.13.

Пример 356.Example 356.

2-(4-флуорфенил )-4-( 1 -пиролидинил)-5[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 355, замествайки с пиролидин, на мястото на пиперидин. (добив: 107 mg, 82 %). Т.т. 192-195°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,71-1,80 (m, 4H), 3,13 (s, ЗН), 3,40-3,49 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,47-7,60 (m, 5H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (АРСГ) m/z 414 (M+H)+.2- (4-fluorophenyl) -4- (1-pyrrolidinyl) -5 [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone The title compound was prepared according to the method of Example 355, replacing pyrrolidine in place of piperidine . (yield: 107 mg, 82%). M.P. Mp 192-195 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.71-1.80 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 4H), 7.16 (dd , J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.60 (m, 5H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI) m / z 414 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C21H20FN3O3S: C, 61,00; H, 4,87; N, 10,16. Намерено, C, 60,95; H, 4,94; N, 10,07.Calcd for C 21 H 20 FN 3 O 3 S: C, 61,00; H, 4.87; N, 10.16. Found, C, 60.95; H, 4.94; N, 10.07.

Пример 357.Example 357.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-метилфенилтио)5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-methylphenylthio) 5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разбърквана суспензия на 2-(3 хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 333, (0,0802 g, 0,15 mmol) в EtOH (1,5 ml) се прибавя тиокрезол (0,019 g, 0,15 mmol) и К2СО3 (0,0203 g, 0,15 mmol). Суспензията се загрява до 50°С, като се разбърква непрекъснато, в продължение на 2,5 h. Сместа се излива в Н2О при непрекъснато разбъркване. Получената утайка се филтрира, промива се с Н2О и се изсушава, като се получава желаното съединение, (добив: 0,060 g, 83 %). Т.т. 178-178°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,19 (s, ЗН), 3,23 (s, ЗН), 6,95 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,52-7,66 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.To a stirred suspension of 2- (3-chlorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 333 (0.0802 g, 0.15 mmol) in EtOH (1.5 ml) was added thiocresol (0.019 g, 0.15 mmol) and K 2 CO 3 (0.0203 g, 0.15 mmol). The suspension was heated to 50 ° C, stirring continuously for 2.5 h. The mixture was poured into H 2 O with continuous stirring. The resulting precipitate was filtered off, washed with H 2 O and dried to give the desired compound (yield: 0.060 g, 83%). M.P. 178-178 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 2.19 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.52-7 , 66 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 483 (M + H) + , 500 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19C1N2O3S2 . 0,75 H2O: C, 58,05; Η, 4,16; Ν, 5,64. Намерено, С, 57,99; Η, 3,69; Ν, 5,76.Calcd for C 24 H 19 C 1 N 2 O 3 S 2 . 0.75 H 2 O: C, 58.05; Η, 4.16; Ν, 5.64. Found, C, 57.99; Η, 3.69; Ν, 5.76.

Пример 358.Example 358.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-пиридилтио)-5-[4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2-pyridylthio) -5- [4methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 357, замествайки с 2-меркаптопиридин, на мястото на тиокрезол. (добив: 0,061 g, 39 %). Т.т. 1 ΙΟΙ 14°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 7,16 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,51-7,71 (m, 5H), 7,81 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,34 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 470 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 357, replacing with 2-mercaptopyridine in place of thiocresol. (yield: 0.061 g, 39%). M.P. 1 ΙΟΙ 14 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.51-7.71 (m, 5H) , 7.81 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (m, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 470 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^CINjOjSj . 0,50 H2O: C, 55,16; Η, 3,57; Ν, 8,77. Намерено, С, 54,88; Η, 3,19; Ν, 8,59.Calcd for C 22 H 27 ClN 2 O 5 S. 0.50 H 2 O: C, 55.16; 3,5, 3.57; Ν, 8.77. Found, C, 54.88; Η, 3.19; Ν, 8.59.

Пример 359.Example 359.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-фенилметилтио)5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-phenylmethylthio) 5- [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разбърквана суспензия на 2-(3хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 333, (0,175 g, 0,33 mmol) в THF (3,3 ml) се прибавя бензил меркаптан (0,04 ml, 0,33 mmol) и TEA (0,064 ml, 0,33 mmol). Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на 1 h. Сместа се излива в Н2О и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните слоеве, съдържащи органичното вещество, се сушат над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, 2:1 хексан/етилTo a stirred suspension of 2- (3-chlorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 333, (0.175 g, 0.33 mmol) in THF (3, 3 ml) was added benzyl mercaptan (0.04 ml, 0.33 mmol) and TEA (0.064 ml, 0.33 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature under nitrogen for 1 h. The mixture was poured into H2O and extracted with ethyl acetate. The combined layers containing the organic matter were dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product obtained was purified by flash chromatography (SiO 2 , 2: 1 hexane / ethyl

107 ацетат), като се получава желаното съединение. (добив: 0,136 g, 85 %). Т.т. 142-145°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, ЗН), 4,36 (s, 2H), 7,17 (m, IH), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, IH), 8,01 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.107 acetate) to give the desired compound. (yield: 0.136 g, 85%). M.P. 142-145 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 8.01 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 483 (M + H) + , 500 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19C1N2O3S2: C, 59,68; H, 3,96; N, 8,80. Намерено, C, 59,40; H, 4,11; N, 5,71.For C 24 H 19 ClN 2 O 3 S 2 : C, 59.68; H, 3.96; N, 8.80. Found, C, 59.40; H, 4.11; N, 5.71.

Пример 360.Example 360.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-фурилметилтио)-5[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2-furylmethylthio) -5 [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 359, замествайки с фурилмеркаптан, на мястото на бензил меркаптан. (добив: 0,162 g, 100 %). Т.т. 140-149°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 359, substituted with furylmercaptan in place of benzyl mercaptan. (yield: 0.162 g, 100%). M.P. 140-149 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

3,31 (s, ЗН), 4,46 (s, 2H), 6,20 (m, IH), 7,50-3.31 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 7.50-

7,67 (m, 6H), 7,77 (m, IH), 8,03 (m, 2H), 8,08 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.7.67 (m, 6H), 7.77 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 473 (M + H) + , 490 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H17C1N2O4S2: C, 55,87; H, 3,62; N, 5,92. Намерено, C, 55,84; H, 3,61; N, 5,82.Calcd for C 22 H 17 ClN 2 O 4 S 2 : C, 55.87; H, 3.62; N, 5.92. Found, C, 55.84; H, 3.61; N, 5.82.

Пример 361.Example 361.

2-( 3-хлор фенил )-4-[2-(метил пропиляно] -5 - [4-метилсул фонил )-фенил]-3 (2Н)пиридазинон2- (3-chloro phenyl) -4- [2- (methylpropyl] -5- [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 359, замествайки с 2-метил-1-пропантиол, на мястото на бензил меркаптан. (добив: 0,134 g, 91 %). Масло. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,54-1,69 (m, IH), 2,91 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, IH), 7,79 (m, 2H), 8,04 (m, 3H). MS (DC1NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 359, replacing with 2-methyl-1-propanethiol in place of benzyl mercaptan. (yield: 0.134 g, 91%). Butter. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.54-1.69 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6 Hz, 2H) ), 3.33 (s, 3H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.04 (m, 3H) . MS (DCI NH 3 ) m / z 449 (M + H) + , 466 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2)H2)C1N2O3S2 (0,50 H2O): C, 55,07; Η, 4,84; N,6,11. Намерено, С, 54,70; Н, 4,64; Ν, 5,85.Calcd for C 2) H 2) C1N 2 O 3 S 2 (0,50 H 2 O): C, 55,07; Η, 4.84; N, 6.11. Found, C, 54.70; H, 4.64; Ν, 5.85.

Пример 362.Example 362.

2-(3-хлорфенил)-4-(циклопентил)-5-[4метилсул фонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (cyclopentyl) -5- [4methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разтвор на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 333, (0,175 g, 0,33 mmol) в THF (3,3 ml) и изстуден при -78°С, се прибавя циклопентил магнезиев хлорид (0,17 ml, 1,0 М в диетилов етер). Полученият разтвор се разбърква в азотна атмосфера по-малко от 1 h, като се загрява до стай на температура. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните слоеве, съдържащи органичното вещество, се сушат над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2,2:1 етил ацетат/хексан), като се получава желаното съединение, (добив: 0,1328 g, 94 %). Т.т. 155-157°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,50 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,90 (m, J = 8 Hz, IH), 3,26-3,37 (ЗН, блокирано от H2O), 7,49-7,63 (m, ЗН), 7,71 (m, ЗН), 7,97 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.To a solution of 2- (3-chlorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 333 (0.175 g, 0.33 mmol) in THF (3 , 3 ml) and cooled at -78 ° C, cyclopentyl magnesium chloride (0.17 ml, 1.0 M in diethyl ether) was added. The resulting solution was stirred under a nitrogen atmosphere for less than 1 h, warming to room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined layers containing the organic matter were dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product obtained was purified by flash chromatography (SiO 2 , 2: 1 ethyl acetate / hexane) to give the desired compound (yield: 0.1328 g, 94%). M.P. Mp 155-157 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.90 (m, J = 8 Hz, 1H), 3.26-3.37 (3H, blocked by H 2 O), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.71 (m, 3H). 7.97 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 429 (M + H) + , 446 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^CINjOjS: C, 61,60; H, 4,93; N, 6,53. Намерено, C, 61,48; H, 4,81; N, 6,22.Calcd for C 22 H 27 ClN 5 O 5 S: C, 61.60; H, 4.93; N, 6.53. Found, C, 61.48; H, 4.81; N, 6.22.

Пример 363.Example 363.

2-(3 -хлорфенил )-4-(3 -метилпропил)-5 [4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с изобутил магнезиев хлорид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид. (добив: 0,132 g, 96 %). Масло. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,77 (d, J = 6 Hz, 6H), 2,08 (m, IH), 2,54 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, IH), 7,73 (m, 2H), 8,11 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+.2- (3-Chlorophenyl) -4- (3-methylpropyl) -5 [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 362, substituted with isobutyl magnesium chloride in place of cyclohexylmagnesium chloride. (yield: 0.132 g, 96%). Butter. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.77 (d, J = 6 Hz, 6H), 2.08 (m, 1H), 2.54 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.36 -7.46 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.11 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 417 (M + H) + , 434 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^ClNjOjS . 0,50 H2O: C, 59,21; Η, 5,20; Ν, 6,57. Намерено, С, 59,27; Η, 5,40; Ν, 6,12.Calcd for C24H28ClN5O5S. 0.50 H 2 O: C, 59.21; Η, 5.20; Ν, 6.57. Found, C, 59.27; Η, 5.40; Ν, 6.12.

Пример 364.Example 364.

2-(3-хлорфенил)-4-(циклохексилметил)-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (cyclohexylmethyl) -5- [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с циклохексил-метил магнезиев хлорид, на мястото на циклопентил магнезиев хлорид, (добив: 0,0579 g, 38 %). Масло. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,66 (m, 2H), 1,03 (m, ЗН), 1,50 (m, 6H), 1,61 (m, IH), 2,08 (m, IH), 2,46 (m, IH), 3,27-3,42 (3H, блокирано от H2O), 7,50-7,66 (m, ЗН), 7,75 (m, ЗН), 7,99 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS (DC1NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 362, replacing with cyclohexyl-methyl magnesium chloride, in place of cyclopentyl magnesium chloride, (yield: 0.0579 g, 38%). Butter. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 1.50 (m, 6H), 1.61 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.27-3.42 (3H, blocked by H 2 O), 7.50-7.66 (m, 3H), 7.75 (m , 3H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI NH 3 ) m / z 457 (M + H) + , 474 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^HjjClNjOjS:Calcd for C25H25ClN3O5S:

C, 6,08; H, 5,51; N, 6,13. Намерено, C, 63,08;C, 6.08; H, 5.51; N, 6.13. Found, C, 63.08;

H, 5,47; N, 6,04.H, 5.47; N, 6.04.

108108

Пример 365.Example 365.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-циклохексилетил)-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2-cyclohexylethyl) -5- [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с циклохексилетил магнезиев хлорид, на мястото на циклопентил магнезиев хлорид, (добив: 0,165 g, 94 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (m, ЗН), 0,99-1,21 (m, 5H), 1,31-1,62 (m, 8H), 2,42-2,56 (1H, блокирано от DMSO), 3,25-3,34 (2H, блокирано от H2O), 7,48-7,65 (m, ЗН), 7,48-7,65 (m, ЗН),The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 362, replacing with cyclohexylethyl magnesium chloride in place of cyclopentyl magnesium chloride (yield: 0.165 g, 94%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (m, 3H), 0.99-1.21 (m, 5H), 1.31-1.62 (m, 8H), 2.42- 2.56 (1H, blocked by DMSO), 3.25-3.34 (2H, blocked by H 2 O), 7.48-7.65 (m, 3H), 7.48-7.65 (m , Zh),

7,76 (m, ЗН), 8,01 (s, 1Н), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.7.76 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 471 (M + H) + , 488 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C25H27C1N2O3S: C, 63,75; H, 5,78; N, 5,95. Намерено, C, 63,48; H, 5,70; N, 5,67.For C 25 H 27 ClN 2 O 3 S: C, 63.75; H, 5.78; N, 5.95. Found, C, 63.48; H, 5.70; N, 5.67.

Пример 366.Example 366.

2-(3 -хлорфенил)-4-(3 -метилбутил)-5- [4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с 3-метилбутил магнезиев хлорид, на мястото на циклопентилмагнезиев хлорид, (добив: 0,0211 g, 16 %). Т. т. 60-65°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J=7 Hz, 6H), 1,32-1,52 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,50-The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 362, replacing with 3-methylbutyl magnesium chloride, in place of cyclopentylmagnesium chloride, (yield: 0.0211 g, 16%). 60-65 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.32-1.52 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 7.50 -

7,65 (m, 3H), 7,77 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.7.65 (m, 3H), 7.77 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 431 (M + H) + , 448 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H23C1N2O3S 0,25.H2O): C, 59,34; H, 5,52; N, 6,01. Намерено, C, 59,02; H, 5,24; N, 5,65.Calcd for C 22 H 23 ClN 2 O 3 S 0.25.H 2 O): C, 59.34; H, 5.52; N, 6.01. Found, C, 59.02; H, 5.24; N, 5.65.

Пример 367.Example 367.

2-(3-хлорфенил)-4-бензил-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3-(2Н)-пирид азинон2- (3-chlorophenyl) -4-benzyl-5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3- (2H) pyridine azinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с бензил магнезиев хлорид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид. Т. т. 174-177 (добив: 25,9 g, 57%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, ЗН), 3,91 (bs, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,51-7,64 (m, 3H),7,72 (m, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 362, replacing with benzyl magnesium chloride in place of cyclohexylmagnesium chloride. 174-177 (yield: 25.9 g, 57%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (s, 3H), 3.91 (bs, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H) , 7.51-7.64 (m, 3H), 7.72 (m, 3H), 8.07 (m, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 451 (M + H) + , 468 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H|9C1N2O3S: C, 59,34; H, 5,52; N, 6,01. Намерено, C, 59,02; H, 5,24; N, 5,65.Calcd for C 24 H 12 ClN 2 O 3 S: C, 59.34; H, 5.52; N, 6.01. Found, C, 59.02; H, 5.24; N, 5.65.

Пример 368.Example 368.

2-(3-хлорфенил)-4-циклохексил-5-[4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4-cyclohexyl-5- [4methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с циклохексилмагнезиев хлорид, на мястото на циклопентилмагнезиев хлорид. (добив: 0,099 g, 68 %). Т. т. 85-90°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,01-1,30 (m, ЗН),The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 362, replacing with cyclohexylmagnesium chloride, in place of cyclopentylmagnesium chloride. (yield: 0.099 g, 68%). 85-90 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.01-1.30 (m, 3H),

1,48-1,69 (m, ЗН), 1,75 (m, 2H), 2,28 (m, 2H),1.48-1.69 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.28 (m, 2H),

2,57 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 8,11 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.2.57 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 8.11 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 451 (M + H) + , 468 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H23C1N2O3S (1,25 H2O): C, 59,34; Η, 5,52; Ν, 6,01. Намерено, С, 59,02; Η, 5,24; Ν, 5,65.Calcd for C 23 H 23 C1N 2 O 3 S (1,25 H 2 O): C, 59,34; Η, 5.52; Ν, 6.01. Found, C, 59.02; Η, 5.24; Ν, 5.65.

Пример 369.Example 369.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуорбензил)-5[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-fluorobenzyl) -5 [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с 4-флуорбензил магнезиев хлорид, на мястото на циклопентил магнезиев хлорид, (добив: 0,1895 g, 41 %). Т.т. 183185°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,253,36 (ЗН, блокирано от Н2О), 3,89 (bs, 2Н), 6,97-7,09 (m, 4Н), 7,50-7,64 (т, ЗН), 7,71 (т, ЗН), 8,06 (т, 2Н), 8,11 (s, 1Н). MS (DC1-NH3) m/z 469 (М+Н)+, 468 (M+NH4)+.The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 228, replacing 4-fluorobenzyl magnesium chloride, in place of cyclopentyl magnesium chloride, (yield: 0.1895 g, 41%). M.P. 183185 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,253.36 (3H, blocked by H 2 O), 3.89 (bs, 2H), 6.97-7.09 (m, 4H), 7.50- 7.64 (m, 3H), 7.71 (m, 3H), 8.06 (m, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 469 (M + H) + , 468 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H18C1N2O3S: С, 61,47; Н, 3,87; N, 5,97. Намерено, С, 61,23; Н, 3,84; N, 5,77.For C 24 H 18 ClN 2 O 3 S: C, 61.47; H, 3.87; N, 5.97. Found, C, 61.23; H, 3.84; N, 5.77.

Пример 370.Example 370.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-5-[4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-methylphenyl) -5- [4methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с р-толилмагнезиев бромид, на мястото на циклопентилмагнезиев хлорид, (добив: 65 mg,40,9 %). Т.т. 222-224°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,12 (t, 4Н), 7,6 (m, 5Н), 7,79 (t, 1Н), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.The title compound, an oil, was prepared according to the method of Example 362, replacing with p-tolylmagnesium bromide, in place of cyclopentylmagnesium chloride, (yield: 65 mg, 40.9%). M.P. 222-224 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.12 (t, 4H), 7.6 (m, 5H), 7.79 (t, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 451 (M + H) + , 468 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19ClN2O3S.0,25 H2O: C, 63,92; H, 4,25; N, 6,21. Намерено, C, 62,99; H, 4,28; N, 5,85.For C 24 H 19 ClN 2 O 3 S.0.25 H 2 O: C, 63.92; H, 4.25; N, 6.21. Found, C, 62.99; H, 4.28; N, 5.85.

Пример 371.Example 371.

2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(3 -флуоро-4метилфенил)-5-[4-метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-fluoro-4-methylphenyl) -5- [4-methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -флуоро-4метилфенил)-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-fluoro-4methylphenyl) -5- [4-methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was prepared according to the method of

109 пример 362, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с З-флуоро-4-метилфенил-магнезиев бромид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.109 Example 362, starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and replacing with 3-fluoro-4-methylphenyl- magnesium bromide in place of cyclohexylmagnesium chloride to give the methyl sulfide compound.

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 265 mg, 85,4 %). Т.т. 204-206°С. Ή NMR (300 MHz, CDC1) δ 2,25 (br s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,83 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H),The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 265 mg, 85.4%). M.P. Mp 204-206 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCI) δ 2.25 (br s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.83 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H),

7,49-7,56 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.7.49-7.56 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 471 (M + H) + , 488 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H17F3N2O3S: C, 61,28; H, 3,62; N, 5,96. Намерено, C, 61,07; H, 3,95; N, 5,56.Calcd for C 24 H 17 F 3 N 2 O 3 S: C, 61.28; H, 3.62; N, 5.96. Found, C, 61.07; H, 3.95; N, 5.56.

Пример 372.Example 372.

2-(3-хлорфенил)-4-(фенетил)-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (phenethyl) -5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3хлорфенил)-4-метокси-5-[4-метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон, и заместващи с фенетил магнезиев хлорид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, и след това оксидирайки полученото съединение съгласно метода на пример 10. (добив: 0,100 g, 39 %). Т.т. 142-145°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (m, 4Η), 3,30 (s ЗН), 7,01 (m, 2Н), 7,21 (m, ЗН), 7,51-7,60 (m, 4Н), 7,63 (m, 1Н), 7,78 (m, 1H), 8,03 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+.The title compound, oil, was prepared according to the method of Example 228, starting from starting compound 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-5- [4-methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4-methylthio) phenyl] -3 (2H) pyridazinone, and substituted with phenethyl magnesium chloride in place of cyclohexylmagnesium chloride, and then oxidizing the resulting compound according to the method of Example 10. (yield: 0.100 g, 39%). M.P. 142-145 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.80 (m, 4Η), 3.30 (s 3H), 7.01 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.51- 7.60 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.03 (m, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 465 (M + H) + , 482 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2JH2|C1N2O3S: C, 64,58; H, 4,55; N, 6,02. Намерено, C, 64,24; H, 4,50; N, 5,90.Calcd for C 2J H 2 | C1N 2 O 3 S: C, 64,58; H, 4.55; N, 6.02. Found, C, 64.24; H, 4.50; N, 5.90.

Пример 373.Example 373.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5[3 -флуоро-4-(метилсулфонил)фенил] -3 (2H)пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5 [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

73А. 2-(3 -хлорфенил)-4-(2 -метилпропокси)-5-бромо-3 (2Н)-пиридазинон73A. 2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5-bromo-3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194В, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлорфенил)-4,5-дибромо-3(2Н)-пиридазинон (примерThe title compound was prepared according to the method of Example 194B starting from starting compound 2- (3-chlorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone (example

207А), вместо от 2-(4-флуорфенил)-4,5-дибромо-3(2Н)-пиридазинон, и заместващи с 2метил-1 -пропанол.207A), instead of 2- (4-fluorophenyl) -4,5-dibromo-3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 2methyl-1-propanol.

373В. 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон373B. 2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-бромо-3(2Н)пиридазинон вместо от 2-бензил-4-бромо-5метокси-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 3 -флуоро-4-(метилтио)бензенборна киселина (пример 72С), на мястото на 4-флуоробензенборна киселина.The title compound was prepared according to the method of Example 6, starting from starting compound 2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5-bromo-3 (2H) pyridazinone instead of 2-benzyl-4- bromo-5-methoxy-3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 3-fluoro-4- (methylthio) benzoic acid (Example 72C) in place of 4-fluorobenzoic acid.

373С. 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон373C. 2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 0,73 g, 100%). Т.т. 180-183°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (ЗН, блокирано от Н2О), 4,25 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,57 (m, ЗН), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.The methyl sulfide compound was oxidized according to the method of Example 10 to give the title compound (yield: 0.73 g, 100%). M.P. 180-183 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.82 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.30-3.39 (3H, blocked by H 2 O), 4.25 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.23 (s, 1H). . MS (DCI NH 3 ) m / z 451 (M + H) + , 468 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H20ClFN2O4S: C, 55,94; H, 4,47; N, 6,21. Намерено, C, 55,73; H, 4,58; N, 6,01.Calcd for C 21 H 20 ClFN 2 O 4 S: C, 55,94; H, 4.47; N, 6.21. Found, C, 55.73; H, 4.58; N, 6.01.

Пример 374.Example 374.

2-(3-хлорфенил)-4-(бензилокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (benzyloxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разбъркван разтвор на 2-(3-хлорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 332) (100 g, 0,28 mmol) в DMF (2,8 ml) се прибавя бензил хлорид (0,32 ml, 0,28 mmol). Полученият разтвор се разбърква, като се загрява до 60°С в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученият остатък се разделя между етил ацетат и 10 % лимонена киселина. След екстрахиране с етил ацетат комбинираните екстракти, съдържащи органичното вещество се сушат над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, 1:1 етил ацетат/хексан), като се получава желаното съединение, (добив: 0,096 g, 76 %). Т.т. 110-113°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (s, ЗН), 5,48 (s, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,59-7,71 (m, ЗН), 7,76 (m, ЗН), 8,00To a stirred solution of 2- (3-chlorophenyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 332) (100 g, 0.28 mmol) in DMF (2 , 8 ml) was added benzyl chloride (0.32 ml, 0.28 mmol). The resulting solution was stirred by heating to 60 ° C overnight. The solvent was removed in vacuo and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and 10% citric acid. After extraction with ethyl acetate, the combined extracts containing the organic matter were dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography (SiO 2 , 1: 1 ethyl acetate / hexane) to give the desired compound (yield: 0.096 g, 76%). M.P. 110-113 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.59-7.71 (m, 3H) , 7.76 (m, 3H), 8.00

110 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+.110 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 467 (M + H) + , 484 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H19C1N2O4S: C, 61,73; H, 4,10; N, 6,00. Намерено, C, 62 ,00; H, 4,18; N, 5,93.For C 24 H 19 ClN 2 O 4 S: C, 61.73; H, 4.10; N, 6.00. Found, C, 62, 00; H, 4.18; N, 5.93.

Пример 375.Example 375.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-(4-флуорфенил)-4-метокси)-5-бромо3(2Н)-пиридазинон (пример 194В) се конвертира в 2-(4-флуорфенил)-4-(метокси)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 194°С, и следващо оксидиране съгласно метода на пример 10. Метокси съединението се конвертира в 2-(3хлорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, като се действа с NaOH съгласно метода на пример 332. На хидрокси съединението се действа с р-толуенсулфонил хлорид съгласно метода на пример 333, като се получава 2-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-тозилокси3 (2Н)-пиридазинон.2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy) -5-bromo3 (2H) -pyridazinone (Example 194B) is converted to 2- (4-fluorophenyl) -4- (methoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) - phenyl] -3 (2H) -pyridazinone according to the method of Example 194 ° C, and subsequent oxidation according to the method of Example 10. The methoxy compound is converted to 2- (3-chlorophenyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone by treating with NaOH according to the method of Example 332. The hydroxy compound was treated with p-toluenesulfonyl chloride according to the method of Example 333 to give 2- (4-fluorophenyl) 5- [ 4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-tosyloxy3 (2H) -pyridase non.

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-тозилокси-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(3хлорфенил)-5 - [4-(метилсулфонил)-фенил] -4тозилокси-3(2Н)-пиридазинон, замествайки сThe title compound was prepared according to the method of Example 335 starting from starting compound 2- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-tosyloxy-3 (2H) -pyridazinone instead of 2 - (3-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -4-tosyloxy-3 (2H) -pyridazinone, substituted by

3-метил-1-бутанол, на мястото на изобутанол. (добив: 0,3932 g, 94 %). Т.т. 117-120°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,41-1,59 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,42 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,65 (m, 2H),3-methyl-1-butanol, in the place of isobutanol. (yield: 0.3932 g, 94%). M.P. 117-120 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.41-1.59 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.42 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.65 (m, 2H),

7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.7.90 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 431 (M + H) + , 448 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H23FN2O4S: C, 61,38; H, 5,39; N, 6,51. Намерено, C, 61,42; H, 5,30; N, 6,40.Calcd for C 22 H 23 FN 2 O 4 S: C, 61.38; H, 5.39; N, 6.51. Found, C, 61.42; H, 5.30; N, 6.40.

Пример 376.Example 376.

2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-тозилокси-3(2Н)-пиридазинон (получен като междинно съединение съгласно пример 375), на мястото на 2-(3-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-4-този локси-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,486 g, 100 %). Т. т. 121-128°С. 'HNMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,78 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 2- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-tosyloxy-3 (2H) -pyridazinone (prepared as an intermediate of Example 375 ), in place of 2- (3-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -4-loxy-3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.486 g, 100%). Mp 121-128 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 0.78 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.84 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (d, J = 6) Hz, 2H), 7.37 (m, 2H),

7,66 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+.7.66 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 417 (M + H) + , 434 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H2|FH2O4S. 0,50 H2O: C, 59,28; Η, 5,21; Ν, 6,58. Намерено, С, 59,49; Η, 4,97; Ν, 6,34.Calculated for C 21 H 2 FH 2 O 4 S. 0.50 H 2 O: C, 59.28; Η, 5.21; Ν, 6.58. Found, C, 59.49; Η, 4.97; Ν, 6.34.

Пример 377.Example 377.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорбензил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorobenzyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, като се излиза от изходно съединение 4-(4-флуорфенилметил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, като му се действува с 1йодо-4-флуорбензен. (добив: 0,0881 g, 78 %). Т.т. 175-177°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27-3,36 (ЗН, блокирано от Н2О), 3,88 (bs, 2Н), 6,98-7,09 (m, 4Н), 7,34 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,71 (т, 2Н), 8,06 (т, ЗН). MS (DC1-NH3) m/z 453 (М+Н)+, 470 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 62 starting from starting compound 4- (4-fluorophenylmethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone by acting with iodo-4 -fluorobenzene. (yield: 0.0881 g, 78%). M.P. 175-177 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.36 (3H, blocked by H 2 O), 3.88 (bs, 2H), 6.98-7.09 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 8.06 (m, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 453 (M + H) + , 470 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24HIgFN2O3S: С, 63,71; Н, 4,01; N, 6,19. Намерено, С, 63,61;Calcd for C 24 H Ig FN 2 O 3 S: C, 63.71; H, 4.01; N, 6.19. Found, C, 63.61;

H, 4,26; N, 6,03.H, 4.26; N, 6.03.

Пример 378.Example 378.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с 3-метилбутил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 0,325 g, 69 %). Т.т. 151-154°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Nz, 6H),The title compound was prepared according to the method of Example 228, replacing with 3-methylbutyl magnesium bromide, in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield: 0.325 g, 69%). M.P. Mp 151-154 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.75 (d, J = 7 Nz, 6H),

I, 32-1,51 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,37 (m, 2H),I, 32-1.51 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 7.37 (m, 2H),

7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 415 (M + H) + , 432 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H23FN2O3S. 0,50 H2O: C, 62,39; Η, 5,71; Ν, 6,61. Намерено, С, 62,04; Η, 5,78; Ν, 6,46.Calcd for C 22 H 23 FN 2 O 3 S. 0.50 H 2 O: C, 62.39; Η, 5.71; 6, 6.61. Found, C, 62.04; Η, 5.78; Ν, 6.46.

Пример 379.Example 379.

2-(тетрахидро-2Н-пирано-2-ил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Към разтвор на 4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 11 (172 mg, 0,5 mmol) и р-толуенсулфонова киселина хидратTo a solution of 4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 11 (172 mg, 0.5 mmol) and p-toluenesulfonic acid hydrate

111 (19 mg, 0,1 mmol) в диоксан (10 ml) се прибавя 2,3-дихидропиран (2 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h. След това сместа се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатьт се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 0,25 mg, 11 %).Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,17 (m, 1H),111 (19 mg, 0.1 mmol) in dioxane (10 ml) was added 2,3-dihydropyran (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 6 h. The mixture was then poured into a saturated solution of NaHCO 3 and extracted with ethyl acetate. Ethyl acetate was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (silica gel, 1: 1 hexane-ethyl acetate) to give the title compound (yield: 0.25 mg, 11%). NMR (300 MHz, DMSO-d6) ) δ 1.54 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.17 (m, 1H),

3,23 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H),3.23 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H). 7.23 (m, 2H),

7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H),7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H),

8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)·.8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 429 (M + H) +.

Пример 380.Example 380.

2-(3-(4-флуорфенил)фенил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3- (4-fluorophenyl) phenyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 4, като се излиза от изходно съединение 2-(3-бромфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 166), вместо от 2-бензил-4-бромо-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с цезиев флуорид, на мястото на натриев карбонат. (добив: 0,62 g, 62 %). Т.т. 222-225°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,16 (m, ЗН), 7,36 (m, ЗН), 7,53 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,73-7,81 (m, ЗН), 7,93 (m, ЗН), 8,27 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 4, starting from starting compound 2- (3-bromophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 166), instead of 2-benzyl-4-bromo-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with cesium fluoride in place of sodium carbonate. (yield: 0.62 g, 62%). M.P. 222-225 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.93 (m, 3H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 415 (M + H) + , 432 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C29H20F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 67,10; Η, 3,98; Ν, 5,35. Намерено, С, 66,93; Η, 3,99; Ν, 5,17.Calcd for C 29 H 20 F 2 N 2 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 67.10; Η, 3.98; Ν, 5.35. Found, C, 66.93; Η, 3.99; Ν, 5.17.

Пример 381.Example 381.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлоро-5-[3-флуоро-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон.2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone was prepared according to the method of Example 261, replacing with 2- (2,2,2trifluoroethyl) -4-chloro-5- [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (2,2,2- trifluoroethyl) -4-chloro-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone.

Метил сулфидното съединение се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксида. Сулфоксидът се конвертира до съе динението съгласно заглавието съгласно метода на пример 68. (добив: 196 mg, 28 %). Т. т. 144-145°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (s, 9H), 4,23 (s, 2H), 4,82 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,48 (br s, 1H),The methyl sulfide compound is oxidized with one equivalent of methachloroperoxybenzoic acid to give methyl sulfoxide. The sulfoxide was converted to the title compound according to the method of Example 68. (yield: 196 mg, 28%). Mp 144-145 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (s, 9H), 4.23 (s, 2H), 4.82 (q, J = 8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H) ), 7.46 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H),

7.79 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8 Hz, 1H). MS (DC1NH3) m/z 438 (M+H)+.7.79 (s, 1H), 8.03 (t, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 438 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C17H19F3N3O4S: C, 46,68; H, 4,38; N, 9,61. Намерено, C, 46,76;For C 17 H 19 F 3 N 3 O 4 S: C, 46.68; H, 4.38; N, 9.61. Found, C, 46.76;

H, 4,30; N, 9,52.H, 4.30; N, 9.52.

Пример 382.Example 382.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 68, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метил пропокси)-5 - [4-(метилсул фонил)фенил] 3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 260 mg, 26 %). Т. т. 163-164°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H),The title compound was prepared according to the method of Example 68, replacing 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-methyl propoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) - pyridazinone, in place of 2- (2,2,2trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 260 mg, 26%). Mp 163-164 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H),

I, 91 (септет, J = 6,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,11 (br s, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H),I, 91 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.11 (br s, 2H), 7.43-7.52 ( m, 2H),

7.80 (s, 1H), 8,02 (t, J = 8 Hz, 1H). MS (DC1NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+.7.80 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 424 (M + H) + , m / z 441 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C16HJ7F4N3O4S: C, 45,39; H, 4,05; N, 9,92. Намерено, C, 59,89; H, 3,83; N, 8,61.Calcd for C 16 H J 7 F 4 N 3 O 4 S: C, 45.39; H, 4.05; N, 9.92. Found, C, 59.89; H, 3.83; N, 8.61.

Пример 383.Example 383.

2-бензил-4-(4-флуорбензил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorobenzyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-бензил-4-(4-флуор-фенилметил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,5723 g, 34 %). Т. т. 120-123°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (bs, 2H), 5,30 (bs, 2H), 6,95-7,06 (m, 4H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,95 (s, Η). MS (DC1-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2-benzyl-4- (4-fluoro-phenylmethyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in the 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.5723 g, 34%). Mp 120-123 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (bs, 2H), 5.30 (bs, 2H), 6.95-7.06 (m, 4H), 7.28-7.40 ( m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.95 (s, Η). MS (DCI-NH 3 ) m / z 450 (M + H) + , 467 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H20FN3O3S: C, 64,13; H, 4,48; N, 9,35. Намерено, C, 63,76; H, 4,71; N, 9,02.For C 24 H 20 FN 3 O 3 S: C, 64.13; H, 4.48; N, 9.35. Found, C, 63.76; H, 4.71; N, 9.02.

Пример 384.Example 384.

2-бензил-4-(4-флуорбензил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2-benzyl-4- (4-fluorobenzyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разтвор на 2-бензил-4-(4-флуор112 бензил )-5 - [4-(метилсулфонил )фенил] -3 (2Н)пиридазинон (130 mg, 0,3 mmol) и диЧ-бутилазодикарбоксилат (DBAD) (69 mg, 0,3 mmol) в THF (30 ml) при -78°С се прибавя на капки 1 N разтвор на литий 1,1,1,3,3,3-хексаметилдисилазид (0,9 ml, 0,9 mmol) в THF. След прибавянето реакционната смес се разбърква допълнително още 45 min при -78°С (или докато TLC покаже, че изходният продукт е изчерпан). Реакцията се потушава посредством наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с етил ацетат. Ацетатният екстрат се суши над MgSO4 и се концентрира във вакуум, като се получават 220 mg сурово присъединително съединение.To a solution of 2-benzyl-4- (4-fluoro122 benzyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (130 mg, 0.3 mmol) and di-butyl azodicarboxylate (DBAD) (69 mg, 0.3 mmol) in THF (30 ml) at -78 ° C was added dropwise 1 N solution of lithium 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazide (0.9 ml, 0.9 mmol ) in THF. After the addition, the reaction mixture was stirred for an additional 45 min at -78 ° C (or until TLC indicated that the starting material was exhausted). The reaction was quenched by saturated NH 4 Cl solution and extracted with ethyl acetate. The acetate extract was dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 220 mg of crude compound.

Полученото по-горе присъединително съединение се разтваря в THF (30 ml) и му се действа при стайна температура с 1 N NaOH (3 ml), в продължение на 5 hThe addition compound obtained above was dissolved in THF (30 ml) and treated at room temperature with 1 N NaOH (3 ml) for 5 h.

Прибавя се натриев ацетат (NaOAc.3 Н2О, 1,38 g, 10 mmol) и след това се прибавя хидроксиламин-О-сулфонова киселина (1,13 g, 10 mmol) и Н2О (30 ml). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h и след това се екстрахира с етил ацетат. Екстратът се промива с вода, със солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография (силикагел, 1:1 хексанетил ацетат), като се получава желаното съединение. (добив: 70 mg, 54 %). Т. т. 185189°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,33 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 436 (M+H)+.Sodium acetate (NaOAc. 3 H 2 O, 1.38 g, 10 mmol) was added and then hydroxylamine-O-sulfonic acid (1.13 g, 10 mmol) and H 2 O (30 ml) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography (silica gel, 1: 1 hexanetyl acetate) to give the desired compound. (yield: 70 mg, 54%). Mp 185189 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.33 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 7H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 436 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H13FN3O3S. 75 H2O: C, 61,65; Η, 4,28; Ν, 9,04. Намерено, С, 61,67; Η, 4,61; Ν, 8,66.Calcd for C 23 H 13 FN 3 O 3 S. 75 H 2 O: C, 61.65; Η, 4.28; Ν, 9.04. Found, C, 61.67; Η, 4.61; Ν, 8.66.

Пример 385.Example 385.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) 5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Продуктът, получен съгласно пример 108, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието съгласно метода на пример 384, (добив: 65 mg, 28,8 %). Т.т. 227229°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,08-The product obtained according to Example 108 was converted to the title sulfonamide compound according to the method of Example 384 (yield: 65 mg, 28.8%). M.P. Mp 227229 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08-

7,17 (m, 4H), 7,36 (t, J = 3 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H),7.17 (m, 4H), 7.36 (t, J = 3 Hz, 2H), 7.47 (br s, 2H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.83 ( d, J = 9 Hz, 2H),

7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+H)+.7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H). MS (DCI NH 3 ) m / z 469 (M + H) + , 486 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C24H|5F2N3O4S:Calculated for C 24 H | 5 F 2 N 3 O 4 S:

C, 58,02; H, 3,30; N, 9,24. Намерено, C, 57,84; H, 3,34; N, 9,01.C, 58.02; H, 3.30; N, 9.24. Found, C, 57.84; H, 3.34; N, 9.01.

Пример 386.Example 386.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-флуоро-4метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-fluoro-4methylphenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Продуктът, получен съгласно пример 371, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието съгласно метода на пример 384, (добив: 45 mg 28 %). Т.т. 198200°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82-7,89 (m, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+H)+.The product obtained according to Example 371 was converted to the title sulfonamide compound according to the method of Example 384 (yield: 45 mg 28%). M.P. 198200 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.19 (t , J = 7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.47 (br s, 2H), 7.52-7.69 (m, 2H), 7.79 ( d, J = 9 Hz, 2H), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 472 (M + H) + , 489 (M + H) + .

Пример 387.Example 387.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуор-4-метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-fluoro-4-methylphenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Продуктът, получен съгласно пример 250, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието съгласно метода на пример 384, (добив: 185 т& 46 %). Т.т. 187188°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (br s, ЗН), 6,87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,16 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,46 (br s, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+H)+.The product obtained according to Example 250 was converted to the title sulfonamide compound according to the method of Example 384, (yield: 185 m & 46%). M.P. 187188 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (br s, 3H), 6.87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.16 (q, J = 9 Hz, 2H) ), 7.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.46 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.67-7.73 (m. 2H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 454 (M + H) + , 471 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H|?F2N3S. 0,25 H2O: C, 60,36; Η, 3,87; Ν, 9,19. Намерено, С, 60,30; Η, 4,26; Ν, 8,83.Calculated for C 23 H | F 2 N 3 S. 0.25 H 2 O: C, 60.36; Η, 3.87; Ν, 9.19. Found, C, 60.30; Η, 4.26; Ν, 8.83.

Пример 388.Example 388.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5 - [4 -(амино сулфонил)-фенил ]-3 (2Н)пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (amino sulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Продуктът, получен съгласно пример 109, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието, според метода на пример 384, (добив: 110 mg, 45,7 %). Т.т. 224226°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,86 (br s, 2H), 6,89-7,03 (m, 4H), 7,19-7,30 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+H)+.The product obtained according to Example 109 was converted to the title sulfonamide compound according to the method of Example 384 (yield: 110 mg, 45.7%). M.P. Mp 224226 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.86 (br s, 2H), 6.89-7.03 (m, 4H), 7.19-7.30 (m, 1H), 7.45 -7.52 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 474 (M + H) + , 491 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C22H14F3N3O4S.Calcd for C 22 H 14 F 3 N 3 O 4 S.

0,25 H2O: C, 56,32; Η, 2,93; Ν, 8,80. Намерено, С, 55,26; Η, 3,11; Ν, 8,58.0.25 H 2 O: C, 56.32; Η, 2.93; 8, 8.80. Found, C, 55.26; Η, 3.11; Ν, 8.58.

113113

Пример 389.Example 389.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуор-3метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Продуктът, получен съгласно пример 247, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието, според метода на пример 384, (добив: 230 mg, 38 %). Т.т. 243245°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (br s, ЗН), 6,94-7,09 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,60 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+H)+.The product obtained according to Example 247 was converted to the title sulfonamide compound according to the method of Example 384 (yield: 230 mg, 38%). M.P. 243245 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (br s, 3H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H) , 7.41-7.48 (m, 4H), 7.60 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 469 (M + H) + , 486 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H|6C1F2N3O3S: C, 56,67; H, 3,29; N, 8,63. Намерено, C, 56,81; H, 3,35; N, 8,95.Calcd for C 23 H 18 ClF 2 N 3 O 3 S: C, 56.67; H, 3.29; N, 8.63. Found, C, 56.81; H, 3.35; N, 8.95.

Пример 390.Example 390.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Метил сулфонилният продукт, получен съгласно пример 245, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието, според метода на пример 384, (добив: 78 mg,The methyl sulfonyl product obtained according to Example 245 was converted to the title sulfonamide compound according to the method of Example 384 (yield: 78 mg,

28,3 %). Т.т. 202-204°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,22 (s, ЗН), 4,86 (s, 2H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,0 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+, 454 (M+N)+, (M+H)+.28.3%). M.P. 202-204 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.22 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.14-7.25 (m , 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.0 (s , 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 454 (M + H) + , 454 (M + N) + , (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H17F2N3O3S. 0,25 H2O: C, 60,36; Η, 3,77; Ν, 9,19. Намерено, С, 60,24; Η, 3,93; Ν, 9,25.Calcd for C 23 H 17 F 2 N 3 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 60.36; Η, 3.77; Ν, 9.19. Found, C, 60.24; Η, 3.93; Ν, 9.25.

Пример 391.Example 391.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Ь)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2b) -pyridazinone

Метил сулфонилният продукт, получен съгласно пример 244, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието според метода на пример 384, (добив: 125 mg, 39%). Т.т. 187-188°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21 (s, ЗН), 4,71 (s, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,32-7,47 (m, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,77 (br s,lH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 470 (M+H)+, 487 (M+H)+.The methyl sulfonyl product obtained according to Example 244 was converted to the title sulfonamide compound according to the method of Example 384, (yield: 125 mg, 39%). M.P. 187-188 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.21 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9) Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.64 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7 , 77 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 470 (M + H) + , 487 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H17ClFN3O3S.0,25 H2O: C, 58,32; H, 3,65; N, 8,88. Намерено, C, 58,27; H, 3,91; N, 8,62.Calcd for C 23 H 17 ClFN 3 O 3 S.0.25 H 2 O: C, 58.32; H, 3.65; N, 8.88. Found, C, 58.27; H, 3.91; N, 8.62.

Пример 392.Example 392.

2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4 (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 366) на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,0756 g, 16 %). Т.т. 167-170°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J = 6 Hz, 6H),The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (example 366) in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.0756 g, 16%). M.P. 167-170 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, J = 6 Hz, 6H),

1,47 (5H, блокирано от хексан), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH4)+.1.47 (5H, hexane blocked), 7.51-7.65 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (m, 2H) , 8.03 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 432 (M + H) + , 449 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^ClNjOjS (0,25 H2O): C, 57,79; H, 5,19; N, 9,62. Намерено, C, 57,78; H, 5,02; N, 9,40.Calcd for C 22 H 27 ClN 2 O 5 S (0.25 H2O): C, 57.79; H, 5.19; N, 9.62. Found, C, 57.78; H, 5.02; N, 9.40.

Пример 393.Example 393.

2-(3-хлорфенил)-4-(фенетил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (phenethyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(фенетил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 372) на мястото на 2-бензил-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,075 g, 17 %). полутвърдо; Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,80 (m, 4H), 3,29-3,42 (ЗН, блокирано от Н2О), 6,96 (m, 2Н), 7,14-7,28 (m, ЗН), 7,46-The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4- (phenethyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 372) in place of 2-benzyl-4 (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.075 g, 17%). semi-solid; Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 2.80 (m, 4H), 3.29-3.42 (3H, blocked by H 2 O), 6.96 (m, 2H), 7.14-7. 28 (m, 3H), 7.46-

7,68 (m, 7Н), 7,78 (m, 1Н), 7,92 (m, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+.7.68 (m, 7H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 466 (M + H) + , 483 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^CINjOjS. 0,25 H2O: C, 61,27; Η, 4,39; Ν, 8,93. Намерено, С, 61,18; Η, 4,68; Ν, 8,58.Calcd for C 22 H 27 ClN 5 O 5 S. 0.25 H 2 O: C, 61.27; Η, 4.39; Ν, 8.93. Found, C, 61.18; Η, 4.68; Ν, 8.58.

Пример 394.Example 394.

2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5 [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 339) на мястото на 2-бензил-The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4- (methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 339) in place of 2-benzyl-

4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,575 g, 18 %). 137-139°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 4,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,44-7,65 (m,4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.575 g, 18%). Mp 137-139 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 4.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.44-7.65 (m,

114114

5Н), 7,76 (m, 1Н), 7,84 (m, 2H), 7,94 (m, 2H),5H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.94 (m, 2H),

8.20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 448 (M+H)+, 465 (M+NH/.8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 448 (M + H) + , 465 (M + NH).

Аналитично изчислено за C21H22C1N3O4S: C, 56,31; H, 4,95; N, 9,48. Намерено, C, 56,02; H, 4,82; N, 9,3.1.Calcd for C 21 H 22 ClN 3 O 4 S: C, 56.31; H, 4.95; N, 9.48. Found, C, 56.02; H, 4.82; N, 9.3.1.

Пример 395.Example 395.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -

5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон5- [4- (Aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (пример 335) на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,0458 g, 25 %). 80-85°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,80 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (Example 335). the site of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.0458 g, 25%). 80-85 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 0.80 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.74-1.92 (m, 3H),

4.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,49-7,64 (m, 5H), 7,76 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH/.4.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.49-7.64 (m, 5H), 7.76 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (m, 2H) ), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 434 (M + H) + , 451 (M + NH).

Аналитично изчислено за C20H20ClN3O4S: C, 55,36; H, 4,65; N, 9,68. Намерено, C, 55,12; H, 4,58; N, 9,42.Calcd for C 20 H 20 ClN 3 O 4 S: C, 55,36; H, 4.65; N, 9.68. Found, C, 55.12; H, 4.58; N, 9.42.

Пример 396.Example 396.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5 [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 378) на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,090 g, 21 %). 180-183°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,49 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,98 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 416 (M+H)+, 433 (M+NH/.The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 378) in place of 2-benzyl 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.090 g, 21%). 180-183 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.49 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.53 (m, 2H) ), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.98 (m, 3H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 416 (M + H) + , 433 (M + NH).

Аналитично изчислено за C21H22FN3O3S: C, 60,71; H, 5,34; N, 10,11. Намерено, C, 60,37; H, 5,36; N, 9,84.For C 21 H 22 FN 3 O 3 S: C, 60.71; H, 5.34; N, 10.11. Found, C, 60.37; H, 5.36; N, 9.84.

Пример 397.Example 397.

2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пирид азинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridine azinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпро покси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (пример 376), на мястото на 2бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,024 g, 6 %). 132-136°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,83 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing with 2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methylproxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (example 376) , in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.024 g, 6%). 132-136 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0.79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.83 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.36 ( m, 2H), 7.50 (m, 2H),

7,66 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 418 (M+H)+, 435 (M+NH/.7.66 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 418 (M + H) + , 435 (M + NH).

Аналитично изчислено за C20H20FN3O4S: C, 57,54; H, 4,83; N, 10,07. Намерено, C, 57,26; H, 5,00; N, 9,78.Calcd for C 20 H 20 FN 3 O 4 S: C, 57,54; H, 4.83; N, 10.07. Found, C, 57.26; H, 5.00; N, 9.78.

Пример 398.Example 398.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) 5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 375) на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,051 g, 18 %). Жълто масло. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J = 5 Hz, 6H), 1,47 (m, 3H), 4,42 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH/.The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (Example 375) in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 0.051 g, 18%). Yellow oil. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (d, J = 5 Hz, 6H), 1.47 (m, 3H), 4.42 (t, J = 6 Hz, 2H), 7. 37 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.18 (s, 1H) ), 8.60 (bs, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 432 (M + H) + , 449 (M + NH).

Аналитично изчислено за C21H22FN3O4S: C, 58,46; H, 5,14; N, 9,74. Намерено, C, 58,16; H, 5,21; N, 9,57.Calcd for C 21 H 22 FN 3 O 4 S: C, 58.46; H, 5.14; N, 9.74. Found, C, 58.16; H, 5.21; N, 9.57.

Пример 399.Example 399.

2-(1-бутил)-4-(3-метил-1 -бутокси)-5-[4(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон2- (1-Butyl) -4- (3-methyl-1-butoxy) -5- [4 (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridine azinone

2-(t-6ynm)-4-(3-метил-1 -бутокси)-5-[4(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пирид азинон, получен съгласно пример ЗЗОС, се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина до съответния метил сулфоксид. Сулфоксидът се конвертира до сулфонамидното съединение съгласно заглавието, според метода на пример 68. (добив: 1,25 g, 54 %). 153155°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,82 (d, J = 6 1H, 2H), 1,48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,49-1,69 (m, 1H), 1,70 (s, 9H), 4,37 (t, J = 6 Hz, 2H),2- (t-6ynin) -4- (3-methyl-1-butoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridine azinone, obtained according to Example 3O3, is oxidized with one equivalent of meta -chloroperoxybenzoic acid to the corresponding methyl sulfoxide. The sulfoxide was converted to the sulfonamide title compound according to the method of Example 68. (yield: 1.25 g, 54%). 153155 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.82 (d, J = 6 1H, 2H), 1.48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.49-1.69 (m, 1H) , 1.70 (s, 9H), 4.37 (t, J = 6 Hz, 2H),

4,32 (s, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 494 (M+H)+.4.32 (s, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 494 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H27N3O4S: C,Calculated for C 19 H 27 N 3 O 4 S: C,

57,99; H, 6,91; N, 10,67. Намерено, C, 58,11;57.99; H, 6.91; N, 10.67. Found, C, 58.11;

H, 6,71; N, 10,58.H, 6.71; N, 10.58.

115115

Пример 400.Example 400.

2-(3,4-дифлуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил] -4-(4-флуорфенил)-3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -4- (4-fluorophenyl) -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 182), на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 950 mg, 54 %). 177-.181°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-06) δ 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (bs, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 458 (M+H)+, 475 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (example 182), in place of 2-benzyl4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 950 mg, 54%). 177-1181 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-06) δ 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 458 (M + H) + , 475 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H14F3N3O3S: C, 57,77; H, 3,08; N, 9,19. Намерено, C, 57,22; H, 3,28; N, 8,99.For C 22 H 14 F 3 N 3 O 3 S: C, 57.77; H, 3.08; N, 9.19. Found, C, 57.22; H, 3.28; N, 8.99.

Пример 401.Example 401.

2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон. (добив: 380 mg, 47 %). 208210°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (bs, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone , in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone. (yield: 380 mg, 47%). 208210 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.6 (t, 1H), 7.7 (m, 1H),

7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+NH4)+.7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 474 (M + H) + , 491 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22HI4F2C12N3O3S. 0,5 H2O: C, 55,76; Η, 2,98; Ν, 8,87. Намерено, С, 56,05; Η, 3,42; Ν, 8,65.Calcd for C 22 H I4 F 2 C1 2 N 3 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 55.76; Η, 2.98; Ν, 8.87. Found, C, 56.05; 3,4, 3.42; 8, 8.65.

Пример 402.Example 402.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5-[4-(амино-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4- (amino-sulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на технологичната схема на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 105 mg, 27 %). 243-245°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (s, ЗН), 7,01 (m, 2H),The title compound was prepared according to the process scheme of Example 384, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluoro-3-methylphenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] - 3 (2H) -pyridazinone, in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 105 mg, 27%). Mp 243-245 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.2 (s, 3H), 7.01 (m, 2H),

7.25 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (bs, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H),7.25 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.47 (bs, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, J = 9 Hz, 2H), 7. 85 (m, 1H),

8.26 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+.8.26 (s, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 472 (M + H) + , 489 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C24H17F3N2O3S. 0,5 H2O: C, 58,59; Η, 3,42; Ν, 8,91. Намерено, С, 57; Η, 4,23; Ν, 8,89.Calcd for C 24 H 17 F 3 N 2 O 3 S. 0.5 H 2 O: C, 58.59; 3,4, 3.42; Ν, 8.91. Found, C, 57; Η, 4.23; Ν, 8.89.

Пример 403.Example 403.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-бензил-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 35 mg, 42 %). 169-171°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, 6H), 1,84 (m, 1H), 4,2 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 8,21 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 436 (M+H)+, 453 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone in place of 2-benzyl-4 (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 35 mg, 42%). 169-171 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, 6H), 1.84 (m, 1H), 4.2 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.91 (d, 2H), 8.21 (s, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 436 (M + H) + , 453 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^FjNjC^S. 0,25 H2O: C, 55,17; H, 4,40; N, 9,65. Намерено, C, 54,19; H, 4,25; N, 9,35.Calcd for C25H25FN5Cl3S. 0.25 H 2 O: C, 55.17; H, 4.40; N, 9.65. Found, C, 54.19; H, 4.25; N, 9.35.

Пример 404.Example 404.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4- (aminosulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4флуорфенил)-5 - [4-(метилсулфонил)-фенил] 3(2Н)-пиридазинон. (добив: 58 mg, 52 %). 171173°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,05 (s, 1H) 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 384, substituting 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone of 2-benzyl-4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] 3 (2H) -pyridazinone. (yield: 58 mg, 52%). 171173 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.05 (s, 1H) 8.12 ( d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 434 (M + H) + , 451 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H21F2N3O3S. 0,25 H2O: C, 58,19; Η, 4,88; Ν, 9,69. Намерено, С, 57,69; Η, 5,01; Ν, 9,18.Calcd for C 21 H 21 F 2 N 3 O 3 S. 0.25 H 2 O: C, 58.19; Η, 4.88; Ν, 9.69. Found, C, 57.69; Η, 5.01; Ν, 9.18.

Пример 405.Example 405.

2-(3 -хлор-4-флуорфенил )-4-(3 -метилбутил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, за116 мествайки с 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(3метилбутил)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил] 3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 102 mg 61,8 %). 154-156°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,05 (m, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 450 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 384, for the substitution with 2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (3-methylbutyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone; the site of 2-benzyl 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 102 mg 61.8%). Mp 154-156 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.05 (m, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 450 (M + H) + , 468 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^FN^SCl. 0,25 H2O: C, 58,86; Η, 4,94; Ν, 6,24. Намерено, С, 59,23; Η, 5,12; Ν, 6,00.Calcd. For C24H16FN4SCl. 0.25 H 2 O: C, 58.86; Η, 4.94; Ν, 6.24. Found, C, 59.23; Η, 5.12; Ν, 6.00.

Пример 406.Example 406.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 310 mg, 38 %). 173-175°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,8 (s, 9H), 3,3 (s, ЗН), 4,1 (s, 2H), 7,51 (m, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone, in place of 2-benzyl 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 310 mg, 38%). 173-175 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.8 (s, 9H), 3.3 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 7.51 (m, 3H).

7,6 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J == 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H).MS (DC1-NHJ m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.7.6 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H) .MS (DCI-NHJ m / z 450 (M + H) + , 467 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2)H2IF2N3O4S: C, 56,12; H, 4,71; N, 9,35. Намерено, C, 55,83; H, 4,73; N, 9,08.Calcd for C 2) H 2I F 2 N 3 O 4 S: C, 56,12; H, 4.71; N, 9.35. Found, C, 55.83; H, 4.73; N, 9.08.

Пример 407.Example 407.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[3-флуор-4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 400, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 125 mg, 31 %). 224-226°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (d, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,9 (t, 1H), 8,4 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 492 (M+H)+, 509 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 400, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone in place of 2-benzyl 4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 125 mg, 31%). Mp 224-226 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.9 (t, 1H), 8.4 (s, 1H). MS (DCI-NHJ m / z 492 (M + H) + , 509 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H|3F4N3O4S: C, 53,77; H, 2,67; N, 8,55. Намерено, C, 53,33; H, 2,84; N, 8,22.Calcd for C 22 H 13 F 3 N 3 O 4 S: C, 53.77; H, 2.67; N, 8.55. Found, C, 53.33; H, 2.84; N, 8.22.

Пример 408.Example 408.

2-(3,3-дифлуор-2-пропенил)-4-(4-флу орфенокси)-5-[3-флуор-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,3-Difluoro-2-propenyl) -4- (4-fluorophenoxy) -5- [3-fluoro-4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Междинното съединение 2-бензил-4-(4флуорфенил)-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получено съгласно метода на пример 72, се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксида, който се конвертира в сулфонамида съгласно метода на пример 68. Сулфонамидното съединение ceNдебензилира съгласно метода на пример 11 и се N-алкилира съгласно метода на пример 127, замествайки с 1,3-дибром-1,1-дифлуорпропан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид, и използвайки 4 еквивалента калиев карбонат, като се получава съединението съгласно заглавието. (добив: 120 mg, 27 %). Т. т. 180183°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,71 (dt, J = 15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H),The intermediate 2-benzyl-4- (4fluorophenyl) -5- [3-fluoro-4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone, prepared according to the method of Example 72, is oxidized with one equivalent of meta-chloroperoxybenzoic acid, to give methyl sulfoxide, which is converted to the sulfonamide according to the method of Example 68. The sulfonamide compound is CeDebenzylated according to the method of Example 11 and N-alkylated according to the method of Example 127, substituted with 1,3-dibromo-1,1-difluoropropane, in place of 3,4-difluorobenzyl bromide, and using 4 equivalents of potassium carbonate to give c compound under the title. (yield: 120 mg, 27%). Mp 180183 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.71 (dt, J = 15 Hz, 7.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H),

7,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 440 (M+H)+.7.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H). MS (DCI-NHJ m / z 440 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C19H13F4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56. Намерено, C, 51,71; H, 3,15; N, 9,28.For C 19 H 13 F 4 N 3 O 3 S: C, 51.93; H, 2.98; N, 9.56. Found, C, 51.71; H, 3.15; N, 9.28.

Пример 409.Example 409.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[2-(2-пропокси)етокси]-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- [2- (2-propoxy) ethoxy] -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[2-(2пропокси)етокси] -5- [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 110 mg, 34 %). 54-56°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 1,0 (d, 6H), 3,43 (m, 1H), 3,54 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- [2- (2-propoxy) ethoxy] -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) - pyridazinone, in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield: 110 mg, 34%). 54-56 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 1.0 (d, 6H), 3.43 (m, 1H), 3.54 (m, 2H),

4,63 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (m, 4H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH„)+.4.63 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.2 (s , 1H). MS (DCI-NHJ m / z 466 (M + H) + , 483 (M + NH 2) + .

Аналитично изчислено за C21H21F2N3O5S: C, 54,19; H, 4,55; N, 9,03. Намерено, C, 54,29; H, 4,67; N, 8,95.Calcd for C 21 H 21 F 2 N 3 O 5 S: C, 54.19; H, 4.55; N, 9.03. Found, C, 54.29; H, 4.67; N, 8.95.

Пример 410.Example 410.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-3пентенилокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-methyl-3-pentenyloxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-3-пентенилокси)-5-[4-(метилсулфонил)феThe title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-methyl-3-pentenyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phe

117 нил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. 70-73°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,5 (d, 6H), 2,27 (m, 2H), 4,43 (t, 2H), 4,5 (m, 1H), 7,5 (m, 2H),117 Nyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. 70-73 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5 (d, 6H), 2.27 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 7.5 (m, 2H),

7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 2H),7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2 Hz, 2H),

8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M+H)+, 479 (M+NH4)+.8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 462 (M + H) + , 479 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H2)F2N3O4S: C, 57,26; H, 4,59; N,9,11. Намерено, C, 56,96; H, 4,70; N, 9,01.Calcd for C 22 H 2) F 2 N 3 O 4 S: C, 57.26; H, 4.59; N, 9.11. Found, C, 56.96; H, 4.70; N, 9.01.

Пример 411.Example 411.

2-(3-хлорфенил)-4-(3-флуорфенокси)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-fluorophenoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 3-флуорфенол на мястото на изобутанол. (добив 0,34 g, 22 %). 178-180°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, ЗН), 6,88-7,00 (m, 2H), 7,1.0 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 488 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 3-fluorophenol in the place of isobutanol. (yield 0.34 g, 22%). 178-180 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.1.0 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) , 7.59 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.43 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 488 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H16C1FN2O4S. 0,25 H2O: C, 58,10; Η, 3,49; Ν, 5,89. Намерено, С, 58,04; Η, 3,59; Ν, 5,80.Calcd for C 23 H 16 ClFN 2 O 4 S. 0.25 H 2 O: C, 58.10; Η, 3.49; Ν, 5.89. Found, C, 58.04; Η, 3.59; Ν, 5.80.

Пример 412.Example 412.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5[3-флуор-4-аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5 [3-fluoro-4-aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуор-4-метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон. (добив 0,019 g, 10 %). 157159°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,86 (m, 1H), 4,24 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,23 (s, 1H).The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 2- (3-chlorophenyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [3-fluoro-4-methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone, to the site of 2-benzyl-4 (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone. (yield 0.019 g, 10%). 157159 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.86 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6 Hz, 2H), 7. 75 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.23 (s, 1H) ).

Аналитично изчислено за C2|H19C1FN3O4S: C, 53,16; H, 4,24; N, 9,30. Намерено, C, 53,02; H, 4,43; N, 9,10.Calculated for C 2 | H 19 C1FN 3 O 4 S: C, 53,16; H, 4.24; N, 9.30. Found, C, 53.02; H, 4.43; N, 9.10.

Пример 413.Example 413.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-метилпентилокси)5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-methylpentyloxy) 5- [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 4-метил-1 -пентанол, на мястото на изобутанол. (добив 0,137 g, 90 %). 139-140°С. ΉThe title compound was prepared according to the method of Example 335, substituted with 4-methyl-1-pentanol, in place of isobutanol. (yield 0.137 g, 90%). 139-140 ° C. Ή

NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,03 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,54 (m, 2H),NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.03 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.54 (m, 2H) ,

3,29 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+.3.29 (s, 3H), 4.40 (t, J = 5 Hz, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m , 2H), 8.07 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 461 (M + H) + , 478 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^ClNjC^S: C, 59,95; H, 5,97; N, 6,08. Намерено, C, 59,62;Calcd for C 22 H 27 ClN 2 Cl 2 S: C, 59.95; H, 5.97; N, 6.08. Found, C, 59.62;

H, 5,63; N, 5,86.H, 5.63; N, 5.86.

Пример 414.Example 414.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-метилпентилокси)-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-methylpentyloxy) -5- [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, излизайки от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси)-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 4метил-1-пентанол, на мястото на изобутанол. (добив 0,128 g, 85 %). 123-125°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (d, J = 6 Hz, 6H),The title compound was prepared according to the method of Example 335 starting from starting compound 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (3 -chlorophenyl) -4-tosyloxy) -5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 4methyl-1-pentanol, in the place of isobutanol. (yield 0.128 g, 85%). 123-125 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (d, J = 6 Hz, 6H),

I, 03 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,39 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H),I, 03 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.39 (t, J = 6 Hz, 2H). 7.37 (m, 2H),

7,66 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+.7.66 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 445 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C23H2JFN2O4S: C, 62,14; H, 5,67; N, 6,30. Намерено, C, 62,28; H, 5,59; N, 6,25.Calcd for C 23 H 2 J FN 2 O 4 S: C, 62.14; H, 5.67; N, 6.30. Found, C, 62.28; H, 5.59; N, 6.25.

Пример 415.Example 415.

2-(4-флуорфенил)-4-хидрокси-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-5- [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 332, замествайкии с 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-метокси)-5[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 2,022 g, 97 %). 123-125°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 7,38 (m, 2Н), 7,70 (m, 2Н), 8,03 (m, 4Н), 8,22 (s, 1Н). MS (APC1-+1MS) 361 (M+H)+, (-Q1MS) 359 (M+H)'.The title compound was prepared according to the method of Example 332, substituted with 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5 [4-methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in the 2- (3-chlorophenyl) -4-methoxy) -5 [4-methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 2.022 g, 97%). 123-125 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.28 (s, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.03 (m, 4H), 8.22 (s, 1H). MS (APCl-1MS) 361 (M + H) + , (-Q1MS) 359 (M + H) +.

Пример 416.Example 416.

2-(4-флуорфенил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4-cyclopropylmethoxy-5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазиThe title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridase

118 нон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с циклопропилметанол, вместо с изобутанол. (добив 0,117 g, 83 %). 166-167°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,22 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 1,10 (m, 1 Η), 3,31 (s, ЗН), 4,30 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H),118 non in place of 2- (3-chlorophenyl) -4-tosyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with cyclopropylmethanol instead of isobutanol. (yield 0.117 g, 83%). Mp 166-167 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.10 (m, 1 Η), 3.31 (s, 3H), 4. 30 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H),

7,66 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.7.66 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 415 (M + H) + , 432 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H25C1N2O4S: C, 60,86; H, 4,62; N, 6,76. Намерено, C, 60,76; H, 4,72; N, 6,61.Calcd for C 23 H 25 ClN 2 O 4 S: C, 60.86; H, 4.62; N, 6.76. Found, C, 60.76; H, 4.72; N, 6.61.

Пример 417.Example 417.

2-(4-флуорфенил)-4-(2-циклопропил-1 етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-cyclopropyl-1 ethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 2-циклопропан етанол, вместо с изобутанол. (добив 0,1472 g, 100 %). 111-117°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (m, 2H), 0,31 (m, 2H), 0,60 (m, 1H), 1,49 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing with 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 2- (3-chlorophenyl) ) -4-tosyloxy) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 2-cyclopropane ethanol instead of isobutanol. (yield 0.1472 g, 100%). 111-117 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.01 (m, 2H), 0.31 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 1.49 (q, J = 6 Hz, 2H) ), 3.29 (s, 3H), 4.48 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.91 (m, 2H) ), 8.06 (m, 2H), 8.17 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 429 (M + H) + , 446 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H24FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Намерено, C, 61,59; H, 5,02; N, 6,45.Calcd for C 22 H 24 FN 2 O 4 S: C, 61.67; H, 4.94; N, 6.54. Found, C, 61.59; H, 5.02; N, 6.45.

Пример 418.Example 418.

2-(3-хлорфенил)-4-циклопропанметокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4-cyclopropaneethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с циклопропанметанол на мястото на изобутанол. (добив 0,0917 g, 64 %). 158161°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,22 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 1,13 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 4,31 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing with cyclopropane methanol in the place of isobutanol. (yield 0.0917 g, 64%). 158161 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 4.31 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 431 (M + H) + , 448 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21H19C1N2O4S. 0,25 H2O: C, 57,92; Η, 4,51; Ν, 6,43. Намерено, С, 57,86; Η, 4,35; Ν, 6,27.Calcd for C 21 H 19 ClN 2 O 4 S. 0.25 H 2 O: C, 57.92; 4,5, 4.51; Ν, 6.43. Found, C, 57.86; Η, 4.35; Ν, 6.27.

Пример 419.Example 419.

2-(3-хлорфенил)-4-(2-циклопропан-1етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (2-cyclopropane-ethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-циклопропан етанол на мястото на изобутанол. (добив 0,114 g, 78 %). 124128°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,00 (m, 2H), 0,32 (m, 2H), 0,61 (m, 1H), 1,49 (q, J = 6 1H, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing with 2-cyclopropane ethanol in the place of isobutanol. (yield 0.114 g, 78%). 124128 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (m, 2H), 0.32 (m, 2H), 0.61 (m, 1H), 1.49 (q, J = 6 1H, 2H) ), 3.30 (s, 3H), 4.50 (t, J = 6 Hz, 2H),

7,58 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.7.58 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 445 (M + H) + , 462 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H2IC1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Намерено, C, 58,92;Calcd for C 22 H 2I C1N 2 O 4 S: C, 59,39; H, 4.76; N, 6.30. Found, C, 58.92;

H, 4,94; N, 6,15.H, 4.94; N, 6.15.

Пример 420.Example 420.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-метилпентил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-methylpentyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 4-метилпентан-1-магнезиев бромид на мястото на циклопропил магнезиев хлорид, (добив 0,165 g, 99 %). 112115°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32-The title compound was prepared according to the method of Example 362, replacing with 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 2- (3-chlorophenyl) ) -4-Tosyloxy 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 4-methylpentan-1-magnesium bromide in place of cyclopropyl magnesium chloride (yield 0.165 g, 99%). 112115 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.32-

I, 53 (m, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.I, 53 (m, 3H), 2.45 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.76 (m , 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 429 (M + H) + , 446 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H25FN2O3S: C, 64,47; H, 5,88; N, 6,54. Намерено, C, 64,44;For C 23 H 25 FN 2 O 3 S: C, 64.47; H, 5.88; N, 6.54. Found, C, 64.44;

H, 5,90; N, 6,49.H, 5.90; N, 6.49.

Пример 421.Example 421.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-метилпентил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-methylpentyl) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с 4-метилпентан-1-магнезиев бромид на мястото на циклопропил магнезиев хлорид, (добив 165 mg, 98 %). Масло. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, J = 6 Hz, 6H),The title compound was prepared according to the method of Example 362, replacing 4-methylpentan-1-magnesium bromide in place of cyclopropyl magnesium chloride (yield 165 mg, 98%). Butter. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (d, J = 6 Hz, 6H),

I, 07 (m, 2H), 1,33-1,55 (m, 3H), 2,45 (m, 2H),I, 07 (m, 2H), 1.33-1.55 (m, 3H), 2.45 (m, 2H),

3,32 (s, 3H), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (m, 2H). MS (DC1-NH,) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.3.32 (s, 3H), 7.51-7.65 (m, 4H), 7.76 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (m, 2H). MS (DC1-NH,) m / z 445 (M + H) +, 462 (M + NH 4) +.

119119

Аналитично изчислено за C23H25C1N2O3S: С, 62,06; Н, 5,66; N, 6,30. Намерено, С, 61,86; Н, 5,64; N, 6,18.Calcd for C 23 H 25 ClN 2 O 3 S: C, 62.06; H, 5.66; N, 6.30. Found, C, 61.86; H, 5.64; N, 6.18.

Пример 422.Example 422.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метил-2-бутенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methyl-2-butenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинонна мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинони замествайки с 3-метил-2-бутен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1284 g, 88 %). Т. т. 128-132°С. ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (s, ЗН), 1,67 (s, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 4,95 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,65 (m, 2H) 7,89 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing the 2- (3-chlorophenyl) by 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. ) -4-Tethyloxy-5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinones substituted with 3-methyl-2-buten-1-ol, in the place of isobutanol. (yield 0.1284 g, 88%). Mp 128-132 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.58 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.95 (d, J = 7 Hz, 6H ), 5.31 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.65 (m, 2H) 7.89 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.18 ( s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 429 (M + H) + , 446 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Намерено, C, 61,41; H, 4,95; N, 6,54.Calcd for C 22 H 21 FN 2 O 4 S: C, 61.67; H, 4.94; N, 6.54. Found, C, 61.41; H, 4.95; N, 6.54.

Пример 423.Example 423.

2-(3-хлорфенил)-4-(3-метил-2-бутенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methyl-2-butenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 3-метил-2-бутен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,119 g, 81 %). Т.т. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (s, ЗН), 1,67 (s, ЗН), 3,31 (s, ЗН), 4,96 (m, 2H), 5,32 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 3-methyl-2-buten-1-ol, in the place of isobutanol. (yield 0.119 g, 81%). M.P. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.96 (m, 2H), 5.32 (m, 1H),

7,58 (m, 3H), 7,75 (m, 1H) 7,89 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (APC1+1MS) 445 (M+H)+, (APC1Q1MS) 479 (M+35).7.58 (m, 3H), 7.75 (m, 1H) 7.89 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (APC1 + 1MS) 445 (M + H) + , (APC1Q1MS) 479 (M + 35).

Аналитично изчислено за C22H21C1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Намерено, C, 59,14; H, 4,66; N, 6,16.Calcd for C 22 H 21 C1N 2 O 4 S: C, 59,39; H, 4.76; N, 6.30. Found, C, 59.14; H, 4.66; N, 6.16.

Пример 424.Example 424.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-метил-3-пентенилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (4-methyl-3-pentenyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-метил-2-пинтен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1165 g, 77 %). Т.т. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (s, ЗН),The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (3- chlorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4 (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4-methyl-2-penten-1-ol, in the place of isobutanol. (yield 0.1165 g, 77%). M.P. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 3H),

1,56 (s, ЗН), 2,26 (m, 2H), 3,31 (s, ЗН), 4,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,37 (m, 2H),1.56 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.43 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H). 7.37 (m, 2H),

7,65 (m, 2H) 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+, 460 (M+NH4)+.7.65 (m, 2H) 7.91 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 443 (M + H) + , 460 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H23FN2O4S: C, 62,43; H, 5,24; N, 6,33. Намерено, C, 62,32; H, 5,30; N, 6,25.Calcd for C 23 H 23 FN 2 O 4 S: C, 62.43; H, 5.24; N, 6.33. Found, C, 62.32; H, 5.30; N, 6.25.

Пример 425.Example 425.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-метил-3-бутенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methyl-3-butenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с З-метил-З-бутен-1ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1327 g, 91 %). Т.т. 109-111 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (s, ЗН), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,56 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,63 (bs, 1H), 4,68 (bs, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H) 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 335, replacing 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 2- (3-chlorophenyl) -4-Tethyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 3-methyl-3-butene-1ol, in the place of isobutanol. (yield 0.1327 g, 91%). M.P. 109-111 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.56 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.63 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.66 (m, 2H) 7.90 (m, 2H) , 8.05 (m, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (DCI-NH 2 ) m / z 429 (M + H) + , 446 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Намерено, C, 61,50; H, 5,00; N, 6,55.Calcd for C 22 H 21 FN 2 O 4 S: C, 61.67; H, 4.94; N, 6.54. Found, C, 61.50; H, 5.00; N, 6.55.

Пример 426.Example 426.

2-(3-хлорфенил)-4-(4-метил-3-пентенилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (4-methyl-3-pentyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 4-метил-3-пентен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1149 g, 76 %). Т.т. 110-111 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (s, ЗН), 1,55 (s, ЗН), 2,27 (m, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, substituted with 4-methyl-3-penten-1-ol, in the place of isobutanol. (yield 0.1149 g, 76%). M.P. 110-111 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.27 (m, 2H),

3,30 (s, ЗН), 4,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 3H) 7,75 (m, 1H), 7,91 (M, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+H)+, 476 (M+NH4)+.3.30 (s, 3H), 4.44 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H) 7.75 (m. 1H), 7.91 (M, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 459 (M + H) + , 476 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H23C1N2O4S: C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10. Намерено, C, 60,06; H, 4,90; N, 5,96.Calcd for C 23 H 23 C1N 2 O 4 S: C, 60,19; H, 5.05; N, 6.10. Found, C, 60.06; H, 4.90; N, 5.96.

Пример 427.Example 427.

2-(3-хлорфенил)-4-(3-метил-3-бутенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3-chlorophenyl) -4- (3-methyl-3-butenoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, за120 мествайки с З-метил-З-бутен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1159 g, 79 %). Т.т. 1ΙΟΙ 12°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (s, ЗН), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 335, for 120 by displacing with 3-methyl-3-buten-1-ol, in place of isobutanol. (yield 0.1159 g, 79%). M.P. 1ΙΟΙ 12 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H),

4,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,63 (bs, IH), 4,68 (bs, IH), 7,51-7,64 (m, 3H) 7,76 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH„)+.4.57 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.63 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H) 7.76 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 445 (M + H) + , 462 (M + NH 3) + .

Аналитично изчислено за C22H2|C1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Намерено, C, 59,27; H, 4,68; N, 6,18.Calculated for C 22 H 2 C1N 2 O 4 S: C, 59,39; H, 4.76; N, 6.30. Found, C, 59.27; H, 4.68; N, 6.18.

Пример 428.Example 428.

2-(4-флуорфенил)-4-( 1,5 -хексадиенил-2- (4-fluorophenyl) -4- (1,5-hexadienyl-

3-окси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон3-oxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 1,5-хексадиен-З-ол, на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 0,150 g, 85 %). Т. т. 104-105°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 178, substituted with 1,5-hexadien-3-ol, in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 0.150 g, 85%). Mp 104-105 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

2,42 (m, 2H), 3,30 (s, ЗН), 5,00 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 5,64 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9 Hz, 2H),2.42 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 5.00 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 5.64 (m, 2H), 7.36 (t , J = 9 Hz, 2H),

7,64 (m, 2H) 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, IH). MS (АРСГ) m/z 441 (M+H)+, (APCI ) m/z 475 (M+Cl)-.7.64 (m, 2H) 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (APCI) m / z 441 (M + H) + , (APCI) m / z 475 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C23H21FN2O4S: C, 62,71; H, 4,80; N, 6,35. Намерено, C, 62,96; H, 4,93; N, 5,85.Calcd for C 23 H 21 FN 2 O 4 S: C, 62.71; H, 4.80; N, 6.35. Found, C, 62.96; H, 4.93; N, 5.85.

Пример 429.Example 429.

2-(4-флуорфенил)-4-(5-метил-2-хексилокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (5-methyl-2-hexyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 5-метил-2-хексанол, на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 150 mg, 82 %). Т. т. 102-103°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,04 (m, 2H), 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,40 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 5,12 (m, IH), 7,36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H)The title compound was prepared according to the method of Example 178, substituted with 5-methyl-2-hexanol, in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 150 mg, 82%). Mp 102-103 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.04 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7 Hz, 3H), 1. 40 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H)

7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H),7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H),

8,19 (s, IH). MS (АРСГ) m/z 459 (M+H)+, (APCI ) m/z 493 (M+Cl)’.8.19 (s, 1H). MS (APCI) m / z 459 (M + H) + , (APCI) m / z 493 (M + Cl) '.

Аналитично изчислено за C24H27FN2O4S: C, 62,86; H, 5,93; N, 6,10. Намерено, C, 62,83; H, 5,99; N, 6,07.For C 24 H 27 FN 2 O 4 S: C, 62.86; H, 5.93; N, 6.10. Found, C, 62.83; H, 5.99; N, 6.07.

Пример 430.Example 430.

2-(4-флуорфенил)-4-(2-етил-1 -бутокси)5 -[4-(метил сул фонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-ethyl-1-butoxy) 5- [4- (methyl sulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, за мествайки с 2-етил-1-бутанол на мястото на 2етил-1-хексанол. (добив 140 mg, 80 %). Т.т. 107-108°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,20 (квинтет, J = 7 Hz, 6H), 1,40 (m, IH), 3,29 (s, 3H), 4,29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H)The title compound was prepared according to the method of Example 178, by displacing with 2-ethyl-1-butanol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 140 mg, 80%). M.P. 107-108 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.20 (quintet, J = 7 Hz, 6H), 1.40 (m, 1H), 3. 29 (s, 3H), 4.29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H)

7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H),7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H),

8,19 (s, IH). MS (АРСГ) m/z 445 (M+H)+, (APCI) m/z 479 (M+Cl).8.19 (s, 1H). MS (APCI) m / z 445 (M + H) + , (APCI) m / z 479 (M + Cl).

Аналитично изчислено за C23H2JFN2O4S: C, 62,14; H, 5,66; N, 6,30. Намерено, C, 62,05; H, 5,86; N, 6,30.Calcd for C 23 H 2 J FN 2 O 4 S: C, 62.14; H, 5.66; N, 6.30. Found, C, 62.05; H, 5.86; N, 6.30.

Пример 432.Example 432.

2-(4-флуорфенил)-4-(2-тиоизопропил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-thioisopropyl) 5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 2-(изопропилтио)етанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 138 mg, 74 %). Т.т. 137-139°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,77 (t, J = 9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 178, replacing 2- (isopropylthio) ethanol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 138 mg, 74%). M.P. Mp 137-139 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.77 (t, J = 9 Hz, 2H),

2,88 (квинтет, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H) 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (APC1+) m/z 463 (M+H)+.2.88 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.58 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7.66 (m, 2H) 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI + ) m / z 463 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C22H23FN2O4S2: C, 57,12; H, 5,01; N, 6,05. Намерено, C, 56,82; H, 4,91; N, 5,99.Calcd for C 22 H 23 FN 2 O 4 S 2 : C, 57.12; H, 5.01; N, 6.05. Found, C, 56.82; H, 4.91; N, 5.99.

Пример 433.Example 433.

2-(4-флуорфенил )-4-(3 -метилтио-1 -хексилокси)-5- [4-(метилсулфонил)фенил] -3 (2Н)пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-methylthio-1-hexyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 3-(метилтио)-1-хексанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 155 mg, 79 %). Т.т. 90-92°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,82 (m, IH), 2,38 (m, IH), 3,29 (s, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 178, substituted with 3- (methylthio) -1-hexanol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 155 mg, 79%). M.P. 90-92 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.82 (m, 1H) ), 2.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3H),

4,55 (m, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (АРСГ) m/z 491 (M+H)+, (APCI ) m/z 525 (M+Cl)-.4.55 (m, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 ( d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI) m / z 491 (M + H) + , (APCI) m / z 525 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C24H27FN2O4S2: C, 58,75; H, 5,54; N, 5,70. Намерено, C, 58,66; H, 5,54; N, 5,66.For C 24 H 27 FN 2 O 4 S 2 : C, 58.75; H, 5.54; N, 5.70. Found, C, 58.66; H, 5.54; N, 5.66.

Пример 434.Example 434.

2-(4-флуорфенил)-4-(2-метил-4-пентенил-1 -окси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (2-methyl-4-pentenyl-1-oxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

121121

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 2-метил-4-пентен-1-ол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 135 mg, 76 %). Т.т. 106-107°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,00 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 178, substituted with 2-methyl-4-penten-1-ol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 135 mg, 76%). M.P. 106-107 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 1H),

3.29 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H),3.29 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7. 66 (m, 2H),

7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H),7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H),

8,18 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 443 (M+H)+, (APCI ) m/z 477 (M+Cl)-.8.18 (s, 1H). MS (APCI + ) m / z 443 (M + H) + , (APCI) m / z 477 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C23H23FN2O4S: C, 62,42; H, 5,23; N, 6,33. Намерено, C, 62,13; H, 5,12; N, 6,22.Calcd for C 23 H 23 FN 2 O 4 S: C, 62.42; H, 5.23; N, 6.33. Found, C, 62.13; H, 5.12; N, 6.22.

Пример 435.Example 435.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -трифлуорметил-1 -бутоксси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-trifluoromethyl-1-butoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Към разтвор на 2-(3,4-дифлуорфенил)-To a solution of 2- (3,4-difluorophenyl) -

4-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (189 mg, 0,5 mmol), Ph3P (262 mg, 1 mmol) и трифлуорметил-1-бутанол (66 mg, 0,5 mmol) в THF (25 ml) се прибавя на капки разтвор на DIAD (0,2 ml, 1 mmol) в THF (5 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 8 h. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се подлага на хроматографиране (силикагел, 1:1 хексанетил ацетат), като се получава желаното съединение, (добив 180 mg, 71 %). Т.т. 126-128°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,97 (m, 1H),4-4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (189 mg, 0.5 mmol), Ph 3 P (262 mg, 1 mmol) and trifluoromethyl-1-butanol (66 mg, 0.5 mmol) in THF (25 ml) was added dropwise a solution of DIAD (0.2 ml, 1 mmol) in THF (5 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 8 h. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (silica gel, 1: 1 hexanetyl acetate) to give the desired compound (yield 180 mg, 71%). M.P. 126-128 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.97 (m, 1H),

2.30 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,46 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 503 (M+H)+, (APCI ) m/z 537 (M+Cl)-.2.30 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.46 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H) ), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI) m / z 503 (M + H) + , (APCI) m / z 537 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C22H19F5N2O4S: C, 52,59; H, 3,81; N, 5,57. Намерено, C, 52,70; H, 3,73; N, 5,63.For C 22 H 19 F 5 N 2 O 4 S: C, 52.59; H, 3.81; N, 5.57. Found, C, 52.70; H, 3.73; N, 5.63.

Пример 436.Example 436.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-етокси-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4-ethoxy-5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с ентанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 25 mg, 12 %). Т.т. 121-123°С. 'HNMR (300The title compound was prepared according to the method of Example 178, starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, instead of of 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with enthanol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 25 mg, 12%). M.P. 121-123 ° C. 'HNMR (300

MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,51 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 407 (M+H)+, (APCI ) m/z 441 (M+Cl)-.MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (m. 1H), 7.62 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI + ) m / z 407 (M + H) + , (APCI) m / z 441 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за CI9H|6F2O4S. 0,25 H2O: C, 55,53; Η, 4,04; Ν, 6,81. Намерено, С,55,58; Η, 4,21; Ν, 6,61.Calcd for C I9 H | 6 F 2 O 4 S. 0,25 H 2 O: C, 55,53; Η, 4.04; Ν, 6.81. Found, C, 55.58; Η, 4.21; 6, 6.61.

Пример 437.Example 437.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-1 пентилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-methyl-1-pentyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-тозилокси-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-метил-1-пентанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 120 mg, 52 %). Т.т. 98-99°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,02 (m, 2H), 1,29 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 178, starting from starting compound 2- (3,4difluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 2 - (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4-methyl-1-pentanol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 120 mg, 52%). M.P. 98-99 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.02 (m, 2H), 1.29 (m, 1H),

1,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H),1.54 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.40 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H). 7.81 (m, 1H),

7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (d, 1H). MS (АРСГ) m/z 463 (M+H)+, (APCI ) m/z 497 (M+Cl).7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (d, 1H). MS (APCI) m / z 463 (M + H) + , (APCI) m / z 497 (M + Cl).

Аналитично изчислено за СИН24Р2Н2О48: С, 59,72; Н, 5,23; N, 6,05. Намерено, С,59,57;Calcd for C and H 24 P 2 N 2 O 4 8: C, 59.72; H, 5.23; N, 6.05. Found, C, 59.57;

H, 5,28; N, 6,01.H, 5.28; N, 6.01.

Пример 438.Example 438.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-2пентилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-methyl-2pentyloxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон вместо от 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 4-метил-2-пентанол на мястото на 2етил-1-хексанол. (добив 115 mg, 50 %). Т.т. 132-133°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H),The title compound was prepared according to the method of Example 178, starting from starting compound 2- (3,4difluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 4-methyl-2-pentanol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 115 mg, 50%). M.P. 132-133 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7 Hz, 3H),

I, 10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 5,31 (m, 1H),I, 10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 3.30 (s, 3H). 5.31 (m, 1H),

7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 463 (M+H)+, (APCI ) m/z 497 (M+Cl)-.7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9) Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI) m / z 463 (M + H) + , (APCI) m / z 497 (M + Cl) -.

122122

Аналитично изчислено за C23H24F2O4S: С, 9,72; Н, 5,23; N, 6,05. Намерено, С,59,44; Н, 5,26; N, 5,99.For C 23 H 24 F 2 O 4 S: C, 9.72; H, 5.23; N, 6.05. Found, C, 59.44; H, 5.26; N, 5.99.

Пример 439.Example 439.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-циклопентил-1-етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-cyclopentyl-1-ethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон вместо от 2-(4флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 2-циклопентил-1-етанол, на мястото на 2етил-1-хексанол. (добив 115 mg, 60 %). Т.т. 100-101 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,57 (m, 7H), 3,30 (s, ЗН), 4,42 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 475 (M+H)+, (APC1) m/z 509 (M+Cl)-.The title compound was prepared according to the method of Example 178, starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 2-cyclopentyl-1-ethanol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 115 mg, 60%). M.P. 100-101 ° C. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.57 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 4.42 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H) ), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI + ) m / z 475 (M + H) + , (APCI + ) m / z 509 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C24H24F2N2O4S. 0,25 H2O: C, 60,17; Η, 5,15; Ν, 5,84. Намерено, С,60,12; Η, 5,14; Ν, 5,76.Calcd for C 24 H 24 F 2 N 2 O 4 S. 0.25 H 2 O: C, 60.17; Η, 5.15; Ν, 5.84. Found, C, 60.12; Η, 5.14; Ν, 5.76.

Пример 440.Example 440.

2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(2-циклопент2-енил-1-етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-cyclopent 2-enyl-1-ethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон вместо от 2-(4флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 2-циклопент-2-енил-1-етанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 95 mg, 48 %). Т.т. 126-127°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was prepared according to the method of Example 178, starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone instead of 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 2-cyclopent-2-enyl-1-ethanol in place of 2-ethyl-1- hexanol. (yield 95 mg, 48%). M.P. 126-127 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

1,30 (m, 2H), 1,57 (секстет, J = 7 Hz, 1H), 1,69 (секстет, J = 7 Hz, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,60 (m, 1H),1.30 (m, 2H), 1.57 (sextet, J = 7 Hz, 1H), 1.69 (sextet, J = 7 Hz, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.57 ( m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.60 (m, 1H),

5,68 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+, (APC1) m/z 507 (M+Cl)-.5.68 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H). 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI + ) m / z 473 (M + H) + , (APCI + ) m / z 507 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C24H22F2N2O4S:Calculated for C 24 H 22 F 2 N 2 O 4 S:

C, 61,00; H, 4,69; N, 5,92. Намерено, C, 60,76;C, 61.00; H, 4.69; N, 5.92. Found, C, 60.76;

H, 4,65; N, 5,80.H, 4.65; N, 5.80.

Пример 441.Example 441.

2-(2-хидрокси-2-фенилетил)-4-(4-флу- орфенил-1 -етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -4- (4-fluorophenyl-1-ethoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Смес от съединението съгласно пример 46, 2-фенацил-4-(4-флуорфенил-1 -етокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (700 mg, 1,5 mmol) и натриев борохидрат (69 mg, 1,8 mmol) в етанол (200 ml) се разбърква при 40°С в продължение на 2 h. След това реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етил ацетат и 2 N водна солна киселина. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира във вакуум, като се получава бледожълт твърд продукт, който изкристализира из етил ацетат/ хексан, като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бели кристали. (добив 540 mg, 78 %). Т.т. 205-207° С. 1Н NMK (300 МН2, СОС1з) δ 3,07 (s, ЗН), 3,75 (br s, 1Н), 4,63-4,47 (m, 2H), 5,33 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+.A mixture of the compound of Example 46, 2-phenacyl-4- (4-fluorophenyl-1-ethoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (700 mg, 1.5 mmol) and sodium borohydrate (69 mg, 1.8 mmol) in ethanol (200 ml) was stirred at 40 ° C for 2 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate and 2 N aqueous hydrochloric acid. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered, the filtrate was concentrated in vacuo to give a pale yellow solid which crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound as white crystals. (yield 540 mg, 78%). M.P. 205-207 ° C. 1H NMK (300 MH 2, COCl 3) δ 3.07 (s, 3H), 3.75 (br s, 1H), 4.63-4.47 (m, 2H), 5.33 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.30-7 , 45 (m, 5H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 465 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C25H21FN2O4S: C, 64,64; H, 4,55; N, 6,03. Намерено, C, 64,34; H, 4,66; N, 5,93.Calcd for C 25 H 21 FN 2 O 4 S: C, 64.64; H, 4.55; N, 6.03. Found, C, 64.34; H, 4.66; N, 5.93.

Пример 442.Example 442.

2-(2-метокси-2-фенилетил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2-methoxy-2-phenylethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Смес от съединението съгласно примерA mixture of the compound according to example

441,2-(2-хидрокси-2-фенилетил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (210 mg, 0,45 mmol), йодметан (12 μΐ, 0,90 mmol) и 80 % маслена дисперсия на натриев хидрид (18 mg, 0,59 mmol) в безводен DMF (16 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Реакционната смес се разделя между етил ацетат и 2 N водна солна киселина. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира във вакуум, като се получава бледожълто масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 70:30 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи съединението се комбинират, концентрират се във вакуум и остатъкът се разпрашава с хексан, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив 75 mg, 34,7 %). Т.т. 135-137°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, ЗН), 3,26 (s, ЗН),441,2- (2-hydroxy-2-phenylethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (210 mg, 0.45 mmol), iodomethane ( 12 μΐ, 0.90 mmol) and 80% oil dispersion of sodium hydride (18 mg, 0.59 mmol) in anhydrous DMF (16 ml) was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 2 N aqueous hydrochloric acid. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered, the filtrate was concentrated in vacuo to give a pale yellow oil which was purified by column chromatography (silica gel, 70:30 hexane / ethyl acetate). The fractions containing the compound were combined, concentrated in vacuo and the residue triturated with hexane to give the title compound (yield 75 mg, 34.7%). M.P. 135-137 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.07 (s, 3H), 3.26 (s, 3H),

123123

4,33-4,52 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,31-7,50 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 479 (M+H)+.4.33-4.52 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.31-7.50 (m, 7H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 479 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C26H23FN2O4S: C, 65,25; H, 4,84; N, 5,85. Намерено, C, 64,98; H, 4,83; N, 5,81.Calcd for C 26 H 23 FN 2 O 4 S: C, 65.25; H, 4.84; N, 5.85. Found, C, 64.98; H, 4.83; N, 5.81.

Пример 443.Example 443.

2-(2-метоксиимино-2-фенилетил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (2-methoxyimino-2-phenylethyl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Смес от съединението съгласно примерA mixture of the compound according to example

46,2-фенацил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (220 mg, 0,476 mmol), метоксиламин хидрохлорид (318 mg, 3,8 mmol) и натриев ацетат (518 mg, 3,8 mmol) в метанол (100 ml) се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 48 h. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етил ацетат и наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум, като се получава кафяво масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 70:30 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи съединението, се комбинират и се концентрират във вакуум. Остатъкът изкристализира из метанол/вода, като се получава съединението съгласно заглавието, под формата на смес от Е и Z оксими. (добив 82 mg, 35 %). Т.т. 95-99°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,03 (s, ЗН), 4,07 (s, ЗН), 5,57 (s, 2H), 6,94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H),46,2-phenacyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (220 mg, 0.476 mmol), methoxylamine hydrochloride (318 mg, 3.8 mmol) and sodium acetate (518 mg, 3.8 mmol) in methanol (100 ml) was stirred at reflux for 48 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a brown oil which was purified by column chromatography (silica gel, 70:30 hexane / ethyl acetate). The fractions containing the compound were combined and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from methanol / water to give the title compound as a mixture of E and Z oximes. (yield 82 mg, 35%). M.P. 95-99 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.03 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.94 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7.07 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H),

7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,60-7.24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.60-

7,67 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 492 (M+H)+.7.67 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 492 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C26H22FN3O4S: C, 63,53; H, 4,51; N, 8,54. Намерено, C, 63,40; H, 4,51; N, 8,31.For C 26 H 22 FN 3 O 4 S: C, 63.53; H, 4.51; N, 8.54. Found, C, 63.40; H, 4.51; N, 8.31.

Пример 444.Example 444.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метилпентил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (4-methylpentyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 255, замествайки с 1 -бром-4-метилпентан, на мястото наThe title compound was prepared according to the method of Example 255, substituted with 1-bromo-4-methylpentane, in place of

3,4-дифлуорбензил бромид. (добив 145 mg, 58 %). Т.т. 111-113°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,09 (m, 2H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,4 (s, ЗН), 7,61 (m, 2H), 7,75 (d, 2H),3,4-difluorobenzyl bromide. (yield 145 mg, 58%). M.P. 111-113 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.09 (m, 2H), 1.4 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.75 (d, 2H),

7,81 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+.7.81 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.1 (d, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 447 (M + H) + , 464 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C23H24F2N2O3S: C, 61,87; H, 5,42; N, 6,27. Намерено, C, 61,76; H, 5,55; N, 6,11.Calcd for C 23 H 24 F 2 N 2 O 3 S: C, 61.87; H, 5.42; N, 6.27. Found, C, 61.76; H, 5.55; N, 6.11.

Пример 445.Example 445.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -метил-1 -бутокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methyl-1-butoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метил- 1 -бутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (пример 347), на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 248 mg, 42 %). Т.т. 149-151°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,8 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.The title compound was prepared according to the method of Example 384, replacing 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-methyl-1-butoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) - pyridazinone (Example 347), in place of 2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 248 mg, 42%). M.P. 149-151 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.8 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 4.4 (t, 2H) ), 7.51 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H) ). MS (DCI-NH 3 ) m / z 450 (M + H) + , 467 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^FjNjO^S: C, 56,12; H, 4,71; N, 9,35. Намерено, C, 56,12; H, 4,67; N, 9,15.Calcd for C 24 H 27 F 3 N 5 O 4 S: C, 56.12; H, 4.71; N, 9.35. Found, C, 56.12; H, 4.67; N, 9.15.

Пример 446.Example 446.

2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пирид азинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) pyridine azinone

Междинното съединение 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получено съгласно пример 90С, взаимодейства с 2,2-диметилпропанол, като се получава 2-(2,2,2-трифлуоретил)4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода от пример 90D. Съединението се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксид. Сулфоксидът се конвертира в съединението съгласно заглавието съгласно метода от пример 68, замествайки 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфинил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 125 mg, 53 %). Т.т. 123-124°С. *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,82 (s, 9H), 4,18 (s, 2H), 4,82 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H),The 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone intermediate obtained according to Example 90C was reacted with 2,2-dimethylpropanol, yielding yields 2- (2,2,2-trifluoroethyl) 4- (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone according to the method of Example 90D. The compound was oxidized with one equivalent of meta-chloroperoxybenzoic acid to give methyl sulfoxide. The sulfoxide was converted to the title compound according to the method of Example 68, replacing 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4 (2,2-dimethylpropoxy) -5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfinyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 125 mg, 53%). M.P. 123-124 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.82 (s, 9H), 4.18 (s, 2H), 4.82 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H) ),

7,70 (d = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+.7.70 (d = 9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 420 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C)7H20F3N3O4S:Calculated for C ) 7 H 20 F 3 N 3 O 4 S:

124124

С, 48,68; Η, 4,80; Ν, 10,01. Намерено, С, 48,76; Η, 4,77; Ν, 9,94.C, 48.68; Η, 4.80; 10, 10.01. Found, C, 48.76; Η, 4.77; Ν, 9.94.

Пример 447.Example 447.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3 -метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83, замествайки с З-метил-1-бутанол, на мястото на изопропанол. (добив 65 mg, 85 %). Т.т. 111113°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 419 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 83, substituted with 3-methyl-1-butanol, in place of isopropanol. (yield 65 mg, 85%). M.P. 111113 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 3.11 (s, 3H) , 4.54 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H ), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 419 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C|gH21F3N2O4S: C, 51,66; H, 5,05; N, 6,69. Намерено, C, 51,91; H, 5,06; N, 6,56.Calcd for C | g H 21 F 3 N 2 O 4 S: C, 51,66; H, 5.05; N, 6.69. Found, C, 51.91; H, 5.06; N, 6.56.

Пример 448.Example 448.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-methylbutoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Междинното съединение 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получено съгласно пример 90С, взаимодейства с 3-метил-1-бутанол, като се получава 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3метилбутокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон съгласно метода на пример 90D. Съединението се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксид. Сулфоксидът се конвертира в съединението съгласно заглавието, съгласно метода от пример 68, замествайки 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутокси)-5[4-(метил-сулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 65 mg, 50 %). 123-124°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,52 (q, J = 9 Hz, 2H), 1,60 (h, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+.The intermediate 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone prepared according to Example 90C was reacted with 3-methyl-1-butanol. to give 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (3methylbutoxy) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) pyridazinone according to the method of Example 90D. The compound was oxidized with one equivalent of meta-chloroperoxybenzoic acid to give methyl sulfoxide. The sulfoxide was converted to the title compound according to the method of Example 68, replacing 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (3-methylbutoxy) -5 [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H ) -pyridazinone in place of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4 (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfinyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 65 mg, 50%). 123-124 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.52 (q, J = 9 Hz, 2H), 1.60 (h, J = 7.5 Hz) , 1H), 4.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 420 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C,7Hj0F3N3O4S.·Calculated for C, 7 Hj 0 F 3 N 3 O 4 S. ·

C, 48,68; H, 4,80; N, 10,01. Намерено, C, 48,86;C, 48.68; H, 4.80; N, 10.01. Found, C, 48.86;

H, 4,83; N, 9,92.H, 4.83; N, 9.92.

Пример 449.Example 449.

2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Междинното съединение 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получено съгласно пример 90С, взаимодейства с 2-метил-1-пропанол, като се получава 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2метилпропокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон съгласно метода на пример 90D. Съединението се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксид. Сулфоксидът се конвертира в съединението съгласно заглавието съгласно метода на пример 68, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)пиридазинон на мястото на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 120 mg, 40 %). Т.т. 170-172°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,9 (m,lH),The 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylthio) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone intermediate obtained according to Example 90C was reacted with 2-methyl-1-propanol, to give 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2methylpropoxy) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) pyridazinone according to the method of Example 90D. The compound was oxidized with one equivalent of meta-chloroperoxybenzoic acid to give methyl sulfoxide. The sulfoxide was converted to the title compound according to the method of Example 68, replacing with 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone in place of 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfinyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 120 mg, 40%). M.P. 170-172 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.83 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.9 (m, 1H),

4,3 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+.4.3 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.88 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H). 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 406 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C16HlgF3N3O4S: C, 47,4; H, 4,47; N, 10,36. Намерено, C, 47,48; H, 4,36; N, 10,25.Calcd for C 16 H lg F 3 N 3 O 4 S: C, 47,4; H, 4.47; N, 10.36. Found, C, 47.48; H, 4.36; N, 10.25.

Пример 450.Example 450.

2-(2,3,3 -трифлуорпропенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (2,3,3-Trifluoropropenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

Съединението съгласно пример 4,2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтпио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се дебензилира посредством метода на пример 11, като се получава 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Междинното съединение се смесва с 1 eq. 1-метил-сулфонилокси-2,3,3-трифлуор-2-пропан, (пример 88А) в етил ацетат, и след това се прибавя 1 eq. цезиев карбонат. Реакционната смес се загрява до 50°С в продължение на 5 h. След обработване с вода и следващо хроматографиране се получава 2-(2,3,3-трифлуорпропенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (650 mg, 63 %). Продуктът се оксидира с 1 eq. мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксидът, който се конвертира в съединението съгласно заглавието съгласно метода от пример 68, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуорпропенил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(2,2,2125 трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 65 mg, 35 %). Т.т. 190-193°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,07 (s, 2H), 5,10 (dt, J = 21 Hz, 3 Hz, 2H), 7,05 (m, 24H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 456 (M+H)+ 456 (M+H)+.The compound of Example 4,2-benzyl-4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylpio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone was debenzylated by the method of Example 11 to give 4- (4- fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. The intermediate was mixed with 1 eq. 1-methyl-sulfonyloxy-2,3,3-trifluoro-2-propane (Example 88A) in ethyl acetate, and then 1 eq. cesium carbonate. The reaction mixture was heated to 50 ° C for 5 h. Treatment with water and subsequent chromatography gave 2- (2,3,3-trifluoropropyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (650 mg, 63%). The product is oxidized by 1 eq. meta-chloroperoxybenzoic acid to give methyl sulfoxide, which is converted to the title compound according to the method of Example 68, replacing with 2- (2,2,2-trifluoropropenyl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4- ( methylsulfinyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone, in place of 2- (2,2,2125 trifluoroethyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfinyl) -phenyl] -3 (2H) - pyridazinone. (yield 65 mg, 35%). M.P. 190-193 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.07 (s, 2H), 5.10 (dt, J = 21 Hz, 3 Hz, 2H), 7.05 (m, 24H), 7.19 (dd , J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m / z 456 (M + H) + 456 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C|9H)2F5N3O3S: C, 49,89; H, 2,64; N, 9,18. Намерено, C, 49,89; H, 2,73; N, 9,03.Calcd for C 9 H 11 F 2 N 3 O 3 S: C, 49.89; H, 2.64; N, 9.18. Found, C, 49.89; H, 2.73; N, 9.03.

Пример 451.Example 451.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-хидрокси-3-метил-1 -бутокси)-5 - [4-(метилсул финил)фенил ] 3 (2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy) -5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с З-метил-1,3-бутандиол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 110 mg, 61 %). Т.т.133-134°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (s, 6H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 447 (M+H)+, (APCI ) m/z 481 (M+Cl)’.The title compound was prepared according to the method of Example 178, substituted with 3-methyl-1,3-butanediol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 110 mg, 61%). Mp 133-134 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (s, 6H), 1.72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.32 (s, 1H) ), 4.53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz. 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (APCI) m / z 447 (M + H) + , (APCI) m / z 481 (M + Cl) '.

Аналитично изчислено за C22H23FN2O5S. 0,25 H2O: C, 58,59; Η, 5,25; Ν, 6,21. Намерено, С, 58,42; Η, 5,00; Ν, 6,02.Calcd for C 22 H 23 FN 2 O 5 S. 0.25 H 2 O: C, 58.59; Η, 5.25; Ν, 6.21. Found, C, 58.42; Η, 5.00; 6, 6.02.

Пример 452.Example 452.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2метил-1 -пропокси)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-hydroxy-2methyl-1-propoxy) -5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 2-метил-1,2-пропандиол, на мястото на 2етил-1-хексанол. (добив 55 mg, 31 %). Т.т. 133134°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (s, 6H), 3,30 (s, ЗН), 4,20 (s, 2H), 4,54 (s, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 178, starting from starting compound 2- (3,4-difluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, instead of of 2- (4-fluorophenyl) -4-tosyloxy-5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 2-methyl-1,2-propanediol in place of 2-ethyl-1-hexanol. (yield 55 mg, 31%). M.P. 133134 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.54 (s, 1H).

7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 451 (M+H)+, (APCI ) m/z 485 (M+Cl) .7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9) Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (APCI) m / z 451 (M + H) + , (APCI) m / z 485 (M + Cl).

Аналитично изчислено за C21H20F2N2O5S:Calculated for C 21 H 20 F 2 N 2 O 5 S:

C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Намерено, C, 56,00;C, 55.99; H, 4.47; N, 6.21. Found, C, 56.00;

H, 4,48; N, 5,87.H, 4.48; N, 5.87.

Пример 453.Example 453.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4- (метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се изолира от реакционната смес на пример 233, като продукт от оксидирането на нереагиралия изходен продукт, (добив 22 mg, 8 %). Т.т. 113-115°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δThe title compound was isolated from the reaction mixture of Example 233 as the product of the oxidation of the unreacted starting product (yield 22 mg, 8%). M.P. 113-115 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ

3,30 (s, ЗН), 4,1 (s, ЗН), 7,53 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 2H). MS (DC1NH3) m/z 393 (M+H)+, 410 (M+NH4)+.3.30 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.2 (s , 2H). MS (DCI NH 3 ) m / z 393 (M + H) + , 410 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за ClgH14F2N2O4S: C, 55,10; H, 3,60; N, 7,14.Calcd for C lg H 14 F 2 N 2 O 4 S: C, 55,10; H, 3.60; N, 7.14.

Пример 454.Example 454.

2-(2,3,4,5,6-пентафлуорбензил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-[(диметил-амино)метилен]аминосулфонилфенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,3,4,5,6-pentafluorobenzyl) -4- (4fluorophenyl) -5- [4 - [(dimethylamino) methylene] aminosulfonylphenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се изолира от реакционната смес на пример 233, като продукт, получен при взаимодействието с разтворителя, Ν,Ν-диметилформамид. (добив 53 mg, 16 %). Т.т. 194-196°С. 'HNMR(300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 3,17 (s, ЗН), 5,49 (s, 2Н), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 581 (M+H)+.The title compound was isolated from the reaction mixture of Example 233 as the product obtained by reaction with the solvent, N, N-dimethylformamide. (yield 53 mg, 16%). M.P. 194-196 ° C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.05 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H) , 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 581 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C26H|gF6N4O3S: C, 53,79; H, 3,12; N, 9,65. Намерено, C, 53,50; H, 3,24; N, 5,56.Calcd for C 26 H 13 g F 6 N 4 O 3 S: C, 53.79; H, 3.12; N, 9.65. Found, C, 53.50; H, 3.24; N, 5.56.

Пример 455.Example 455.

2-(2,4-дифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-[(диметиламино)-метилен]аминосулфонилфенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (2,4-difluorobenzyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4 - [(dimethylamino) -methylene] aminosulfonylphenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се изолира от реакционната смес съгласно пример 124, като продукт, получен при взаимодействието с разтворителя, Ν,Ν-диметилформамид. (добив 55 mg, 18 %). 193-195°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,03 (s, ЗН), 3,16 (s, ЗН), 5,43 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 527 (M+H)+.The title compound was isolated from the reaction mixture of Example 124 as the product obtained by reaction with the solvent, N, N-dimethylformamide. (yield 55 mg, 18%). 193-195 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.03 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.95 ( t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H). 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). MS (DCINH 3 ) m / z 527 (M + H) + .

Аналитично изчислено за C^H^FjNPjS: С, 59,30; Η, 4,02; Ν, 10,64. Намерено, С, 59,08; Η, 3,97; Ν, 10,48.Calcd for C25H25FN5N5S: C, 59.30; 4,0, 4.02; Ν, 10.64. Found, C, 59.08; Η, 3.97; Ν, 10.48.

Пример 456.Example 456.

2-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилселенонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylselenonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

446А. 4-бромселеноанизол446A. 4-bromoselenoanisole

Прясно натрошени магнезиеви стърго126 тини (6,1 g, 0,25 то!) се суспендират при енергично разбъркване в разтвор на диетилов етер (360 ml) и 1,4-дибромбензен (10 g, 0,04 mol). Разтворът се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min, без иницииране. Прибавят се няколко кристалчета йод, които инициират реакцията до самостоятелно поддържане на условията на нагряване под обратен хладник. Условията на нагряване под обратен хладник се поддържат, като бавно се прибавя остатъкът от 1,4-дибромбензен (49 g, 0,21 mol). Реакцията се нагрява при кипене под обратен хладник допълнително в продължение на още 2 h, след като прибавянето на 1,4-дибромбензена е приключило. Когато почти всичките магнезиеви стружки са изконсумирани, жълто-сивият хетерогенен разтвор се охлажда до 23°С и се прибавя селений (19 g, 0,24 то!) на малки порции посредством шпатула, така че да се поддържа слабо кипене при нагряване под обратен хладник. Селеният, който се събира отстрани на колбата, се промива, като се прибавя допълнителен диетилов етер. След като приключи прибавянето, разтворът се разбърква в продължение на 20 min при 23°С и след това се охлажда до 0°С. Към реакционната смес се прибавя бавно на капки разтвор на метил йодид (35,5 g, 0,025 mol) в диетилов етер (20 ml). След като приключи прибавянето, охлаждащата баня се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на 3 h при 23°С. Реакционният разтвор се излива бавно в ледена вода/1 М НС1 и след това двуфазовият разтвор се филтрира през филтър със стъклена вата. Етерният слой се отделя, а водната фаза се екстрахира двукратно с диетилов етер. Комбинираните етерни екстракти се сушат над MgSO4, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава полувискозно оранжево масло. След престояване в продължение на една нощ при -20°С се образуват големи жълти игли. Остатъчното масло се изтегля посредством пипета, като се получават 17 g (27 %) кристален продукт. (J. Org. Chem., 1983, 48, 4169). Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,46 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H),Freshly crushed magnesium scrap 126 tons (6.1 g, 0.25 mol) were suspended under vigorous stirring in diethyl ether (360 ml) and 1,4-dibromobenzene (10 g, 0.04 mol). The solution was refluxed for 30 minutes without initiation. Several crystals of iodine are added, which initiate the reaction to maintain the reflux conditions independently. The reflux conditions were maintained by slowly adding the residue of 1,4-dibromobenzene (49 g, 0.21 mol). The reaction was heated at reflux for an additional 2 h after the addition of 1,4-dibromobenzene was complete. When almost all the magnesium chips are consumed, the yellow-gray heterogeneous solution is cooled to 23 ° C and selenium (19 g, 0.24 mol!) Is added in small portions by means of a spatula, so as to maintain a low boil under reflux. refrigerator. The selenium collected on the side of the flask was washed with the addition of diethyl ether. After the addition was complete, the solution was stirred for 20 minutes at 23 ° C and then cooled to 0 ° C. A solution of methyl iodide (35.5 g, 0.025 mol) in diethyl ether (20 ml) was added slowly dropwise to the reaction mixture. After the addition is complete, the cooling bath is removed and the solution is stirred for 3 hours at 23 ° C. The reaction solution was slowly poured into ice water / 1 M HCl and then the two-phase solution was filtered through a glass wool filter. The ether layer was separated and the aqueous phase extracted twice with diethyl ether. The combined ether extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a semi-viscous orange oil. After standing overnight at -20 ° C, large yellow needles form. Pipette the residual oil to give 17 g (27%) of the crystalline product. (J. Org. Chem. 1983, 48, 4169). Ή NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 2.46 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H),

7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 248 (Se76 M+H)+, m/z 250 (Se78 (M+H)+, m/z 252 (Seso M+H)+ и m/z 254 (Se76g2 M+H)+.7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APC1 + ) m / z 248 (Se76 M + H) + , m / z 250 (Se78 (M + H) + , m / z 252 (Seso M + H) +, and m / z 254 (Se76g2 M + H) + .

446B. 2,4-бис-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилселено)фенил]-3(2Н)-пиридазинон446B. 2,4-bis- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylphenyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5[4-(метилселено)фенил]-3(2Н)-пиридазинон [получен съгласно метода на пример 194С, замествайки с 4-(метил-селено)бензенборна киселина, (получена съгласно метода на пример 1, замествайки с 4-бромселеноанизол, на мястото на 4-бромтиоанизол), на мястото на 4-(метилтио)бензенборна киселина] на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-флуорфенил магнезиев бромид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив 44 mg, 69 %).Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,37 (s, ЗН), 6,98 (dd, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,7 Hz, 8,7 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8,00 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 455 (M+H)+.The title compound was prepared according to the method of Example 228, replacing 2- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-5 [4- (methylseleno) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone [prepared according to the method of Example 194C, replacing with 4- (methyl-seleno) benzenboronic acid (obtained according to the method of Example 1, substituted with 4-bromoselenoanisole, in place of 4-bromothioanisole), in place of 4- (methylthio) benzoic acid] in place of 2- ( 4-fluorophenyl) -4-methoxy-5- [4- (methylthio) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, and substituted with 4-fluorophenyl magnesium bromide in place of cyclohexylmagnesium chloride, (yield 44 mg, 69%) Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.37 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7 Hz, 8.7 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.00 (s, 1H). MS (APCI + ) m / z 455 (M + H) + .

446C. 2,4-бис-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилселенонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон446C. 2,4-bis- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylselenonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Ha разбърквав разтвор от 2,4-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилселено)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (40 mg, 88,1 mmol) в метилен хлорид (2 ml) се действа с 3хлорпероксибензоена киселина (100 mg, 342 mmol, 57-86 %) при 23°С. Два часа след това изглежда, че реакцията е протекла до малко повече от 50 %. Прибавя се допълнително 3хлорпероксибензоена киселина (80 mg, 274 mmol, 57-86 %). През следващите 16 h при разбъркване при 23 °C реакцията протича до край. Разтворът се разрежда с етил ацетат и Внимателно се разклаща с разтвор на NaHSO3 (двукратно), няколко минути, за да се свърже излишната 3-хлорпероксибензоена киселина. Етил ацетатният разтвор последователно се промива с наситен разтвор на Na2CO3 (двукратно), с вода и със солна луга, суши се над Mg5O4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флаш силила гел, ацетон/метилен хлорид/хексан 2:2:1), като се получава съединението, (добив 40 mg, 93 %). (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 569). Т.т. 110-150°C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,372 (s, 3H), 6,91 (dd, J = 8,7 Hz, 8,7 Hz, 2H), 7,14-7,27 (m, 4H),A stirred solution of 2,4- (4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone (40 mg, 88.1 mmol) in methylene chloride (2 ml) was treated with 3chloroperoxybenzoic acid (100 mg, 342 mmol, 57-86%) at 23 ° C. Two hours later, the reaction appeared to be slightly more than 50%. 3 Chloroperoxybenzoic acid (80 mg, 274 mmol, 57-86%) was added. For the next 16 hours, with stirring at 23 ° C, the reaction was complete. The solution was diluted with ethyl acetate and shaken gently with a solution of NaHSO 3 (twice) for several minutes to bind the excess 3-chloroperoxybenzoic acid. The ethyl acetate solution was washed successively with saturated Na 2 CO 3 solution (twice), water and brine, dried over Mg 5 O 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (flash silyl gel, acetone / methylene chloride / hexane 2: 2: 1) to give the compound (yield 40 mg, 93%). (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 569). M.P. 110-150 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.372 (s, 3H), 6.91 (dd, J = 8.7 Hz, 8.7 Hz, 2H), 7.14-7.27 (m, 4H) ,

7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65-7,3173 (m, 2H),7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.3173 (m, 2H),

7,97 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 487 (M+H)+ и m/z 504 (M+NH4)+.7.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (APCI + ) m / z 487 (M + H) + and m / z 504 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C^H^FjNjOjSe.Calcd. For C24H16F3N3O5Se.

0,5 H2O: C, 55,88; H, 3,46; N, 5,66. Намерено,0.5 H2O: C, 55.88; H, 3.46; N, 5.66. Found,

127127

С, 55,60; Η, 3,61; Ν, 5,29.C, 55.60; Η, 3.61; Ν, 5.29.

Пример 457.Example 457.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно описанието на пример 62, замествайки с 4-(3-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки 3,4дифлуорбромбензен, на мястото на 1-бром-4флуорбензен. (добив 185 mg, 46,5 %). Т.т. 182185°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, ЗН), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H),The title compound was prepared according to the description of Example 62, replacing with 4- (3-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 4- (4-fluorophenyl) -5 - [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and replacing 3,4difluorobromobenzene, in place of 1-bromo-4fluorobenzene. (yield 185 mg, 46.5%). M.P. 182185 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H),

7,32 (m, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.7.32 (m, 1H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.9 (d, J = 9) Hz, 2H), 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 457 (M + H) + , 474 (M + NH 4 ) + .

Пример 458.Example 458.

2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-fluorophenyl) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно описанието на пример 62, замествайки с 4-(3-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 135 mg, 34 %). Т.т. 199-201 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the description of Example 62, replacing with 4- (3-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone in place of 4- (4-fluorophenyl) - 5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 135 mg, 34%). M.P. 199-201 ° C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.32 (m, 1H) ), 7.39 (t, 1H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H),

8,27 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+.8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 439 (M + H) + , 456 (M + NH 4 ) + .

Пример 459.Example 459.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-hydroxy-2methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (пример 454) се конвертира в сулфонам идното съединение съгласно заглавието, съгласно метода на пример 384.2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-hydroxy-2methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (Example 454) was converted to the sulfone title compound according to the title the method of Example 384.

Пример 460.Example 460.

2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(2-оксо-1 -пропокси)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-oxo-1-propoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone

На разтвор от 2-(3,4-дифлуорфенил)-4хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) и ацетол (74 mg, 1 mmol) в THF (25 ml) при стайна температура се действа на капки с разтвор на DIAD (0,4 ml, 2 mmol) В THF (5 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат), от което се получава желаното съединение. (добив 205 mg, 48 %). Т. т. 169170°С. Ή HMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 (s, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 5,30 (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,62 (q, J = 10 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H),To a solution of 2- (3,4-difluorophenyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) pyridazinone (378 mg, 1 mmol), Ph 3 P (524 mg, 2 mmol) and acetol (74 mg, 1 mmol) in THF (25 ml) at room temperature was treated dropwise with a solution of DIAD (0.4 ml, 2 mmol) in THF (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 6 h and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (silica gel, 1: 1 hexane-ethyl acetate) to give the desired compound. (yield 205 mg, 48%). Mp 169170 ° C. Ή HMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.08 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7. 62 (q, J = 10 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H),

7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H),7.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H),

8,21 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 435 (M+H) + , (APC1-) m/z 469 (M+Cl) .8.21 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 435 (M + H) +, (APCI-1) m / z 469 (M + Cl).

Аналитично изчислено за CMH16F2N2O5S· 0,75 H2O: C, 53,62; Η, 3,93; Ν, 6,25. Намерено, С, 53,26; Η, 3,61; Ν, 6,08.Calcd for C M H 16 F 2 N 2 O 5 S · 0.75 H 2 O: C, 53.62; Η, 3.93; Ν, 6.25. Found, C, 53.26; Η, 3.61; Ν, 6.08.

Пример 461.Example 461.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[2-(метоксиимино)пропокси]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- [2- (methoxyimino) propoxy] -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

На смес от 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2оксо-1-пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно пример 460 (150 mg, 0,3 mmol) в Н2О (10 ml) се действува с метоксиламин хидрохлорид (84 mg, 1 mmol) и натриев ацетат трихидрат (138 mg, 1 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h. Реакционната смес се екстрахира с етил ацетат и се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 1:1 хексан/-етил ацетат), при което се получава съединението съгласно заглавието. (добив 20 mg, 15 %). Т. т. 143-145°С. Ή HMR(300 MHz, DMSO-d^ δ 1,63 (s, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 3,74 (8, ЗН), 4,93 (s, 2Н), 7,54 (m, 1Н), 7,65 (q, J = 10 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H),A mixture of 2- (3,4-difluorophenyl) -4- (2-oxo-1-propoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone according to Example 460 (150 mg, 0.3 mmol) in H 2 O (10 ml) was treated with methoxylamine hydrochloride (84 mg, 1 mmol) and sodium acetate trihydrate (138 mg, 1 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and purified by column chromatography (silica gel, 1: 1 hexane / ethyl acetate) to give the title compound. (yield 20 mg, 15%). Mp 143-145 ° C. Ή HMR (300 MHz, DMSO-d6 + δ 1.63 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.74 (8, 3H), 4.93 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.65 (q, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H),

7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9Hz, 2H),7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H),

8,24 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 464 (M+H) + ; (APC1-) m/z 498 (M+Cl)-.8.24 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 464 (M + H) +; (APC1-) m / z 498 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за CjjH^jNjOjS: C, 54,42; H, 4,13; N, 9,06. Намерено, C, 54,33; H, 3,93; N, 8,92.Calcd for C 25 H 16 F 3 N 5 O S: C, 54.42; H, 4.13; N, 9.06. Found, C, 54.33; H, 3.93; N, 8.92.

Пример 462.Example 462.

(S)-2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(3 -хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон(S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

462А. (R)-3-t-6yTOKCH-2-Menui-1 -пропанол462A. (R) -3-t-6yTOKCH-2-Menui-1-propanol

На разтвор от (Б)-(+)-метил Зхидрокси2-метил-пропионат (1,18 g, 10 mmol) в t-бутил ацетат (30 ml) се действа със 70 % НС1О4 A solution of (B) - (+) - methyl 3-hydroxy2-methyl-propionate (1.18 g, 10 mmol) in t-butyl acetate (30 ml) was treated with 70% HCl 4

128 (0,1 ml), и реакционната смес се оставя при стайна температура в плътно затворена колба в продължение на 24 h. Сместа се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с диетилов етер. Етерът се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в THF (50 ml). Към получения разтвор се прибавя натриев борохидрид (925 mg, 25 mmol) и при 55°С се прибавя на капки метанол (10 ml). Реакцията се поддържа при 55°С в продължение на 1 h, след това се охлажда до стайна температура, подкислява се с 10 % лимонена киселина до pH 5 и се екстрахира с етил ацетат. Ацетатният екстракт се промива с вода, със солна луга, суши над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 2:1 хексан-етил ацетат), като при това се получава (Я)-Зч-бутокси-2-метил- 1-пропанол. (добив 1 g, 68 %). Т. т. 143-145°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,03 (m, 1H), 3,30 ft, J = 12 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12 Hz, 4,5 Hz, 21H), 3,70 (m, 2H). MS (DC1-MH3) m/z 164 (M+NH4)+.128 (0.1 ml), and the reaction mixture was left at room temperature in a tightly closed flask for 24 h. The mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with diethyl ether. The ether was removed in vacuo and the residue was dissolved in THF (50 ml). Sodium borohydride (925 mg, 25 mmol) was added to the resulting solution and methanol (10 ml) was added dropwise at 55 ° C. The reaction was maintained at 55 ° C for 1 h, then cooled to room temperature, acidified with 10% citric acid to pH 5 and extracted with ethyl acetate. The acetate extract was washed with water, brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (silica gel, 2: 1 hexane-ethyl acetate) to give (R) -3H-butoxy-2-methyl-1-propanol. (yield 1 g, 68%). Mp 143-145 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 2.03 (m, 1H), 3.30 ft, J = 12 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12 Hz, 4.5 Hz, 21H), 3.70 (m, 2H). MS (DCI-MH 3 ) m / z 164 (M + NH 4 ) + .

462B. (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-Ь бутокси-2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон462B. (S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-b-butoxy-2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridine azinone

Към разтвор на 2-(3,4-дифлуорфенил)4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) и горният алкохол, (R)-3-tбутокси-2-метил-1-пропанол (146 mg, 1 mmol) в THF (25 ml) при стайна температура, се прибавя на капки разтвор на DIAD (0,4 ml, 2 mmol) в THF (5 ml). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пропуска през силикагел (хексан-етил ацетат като елуент), от което се получават 550 mg грубо пречистен (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(31-бутокси-2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, все още онечистен с редуциран DIAD. MS (APCI + ) п/ z 507 (M+H) + ; (АРС1-) m/z 541 (М+С1)-.To a solution of 2- (3,4-difluorophenyl) 4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone (378 mg, 1 mmol), Ph 3 P (524 mg, 2 mmol) and the above alcohol, (R) -3-tbutoxy-2-methyl-1-propanol (146 mg, 1 mmol) in THF (25 ml) at room temperature, was added dropwise a solution of DIAD (0.4 ml, 2 mmol) in THF (5 ml). The mixture was then stirred at room temperature for 6 h and concentrated in vacuo. The residue was passed through silica gel (hexane-ethyl acetate as eluent) to give 550 mg of crude (S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (31-butoxy-2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, still contaminated with reduced DIAD. MS (APCI +) n / z 507 (M + H) +; (APCI-1) m / z 541 (M + Cl) -.

462С. (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3хидрокси2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон462C. (S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3hydroxy2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Смес от горния продукт (100 mg, ~ 0,2 mmol) В THF (5 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се неутрализира с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат. Пречистване пос редством колонна хроматография (силикагел, 1:2 хексанетил ацетат) води до получаването на съединението съгласно заглавието, (добив 51 mg, 56 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (cenmem, J = 7 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4,48 (br s, 31H), 7,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APC1+ ) m/z 451 (M+H)+; (APC1-) m/z 485 (M+Cl)’A mixture of the above product (100 mg, ~ 0.2 mmol) in THF (5 ml) was stirred at room temperature for 24 h and then concentrated in vacuo. The residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate. Purification by column chromatography (silica gel, 1: 2 hexanetyl acetate) afforded the title compound (yield 51 mg, 56%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.81 (cenmem, J = 7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 6 Hz) , 2H), 3.30 (s, 3H), 4.29 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4.48 (br s, 31H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8. 07 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 451 (M + H) + ; (APC1-) m / z 485 (M + Cl) &apos;

Аналитично изчислено за C21H20F2NO5S: C, 55,99; H, 4,47; M, 6,21. Намерено, C, 55,65; H, 4,65; N, 5,92.Calcd for C 21 H 20 F 2 NO 5 S: C, 55.99; H, 4.47; M, 6.21. Found, C, 55.65; H, 4.65; N, 5.92.

Пример 463.Example 463.

(N)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-пирид азинон(N) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -pyrid azinone

Желаното съединение се получава съгласно метода на пример 462, като се излиза от изходно съединение (К)-(-)-метил 3-хидрокси-The desired compound was prepared according to the method of Example 462 starting from starting compound (K) - (-) - methyl 3-hydroxy-

2- метилпропионат, на мястото на (8)-(-)-метил2- methylpropionate, in place of (8) - (-) - methyl

3- хидрокси-2-метилпропионат. (добив 65 mg, 61 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (cenmem, J = 7 Hz, 1H),3- hydroxy-2-methylpropionate. (yield 65 mg, 61%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d ^ δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.81 (cenmem, J = 7 Hz, 1H),

3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 6 Hz и 12 Hz, 1H), 4,49 (t, J= 6Hz, 1H),3.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.29 (dd, J = 6 Hz and 12 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6Hz). 1H),

7,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)+; (APC1-) m/z 485 (M+Cl)7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9) Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 451 (M + H) + ; (APC1-) m / z 485 (M + Cl)

Аналитично изчислено за C21H20F2N2O5S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Намерено, C, 55,62; H, 4,52; N, 6,06.For C 21 H 20 F 2 N 2 O 5 S: C, 55.99; H, 4.47; N, 6.21. Found, C, 55.62; H, 4.52; N, 6.06.

Пример 464.Example 464.

(8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон(S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2-methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Към разтвор на (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно пример 462 (450 mg, ~0,9 mmol) и DBAD) (207 mg, 0,9 mmol) в THF (25 ml) при -78°С се прибавя на капки 1 М разтвор на литий бис(триметилсилил)амид в THF (3 ml, 3 mmol). Получената смес се разбърква при 78°С в продължение на 2 h. Сместа се загрява до стайна температура и се прибавя 1N NaOH (5 ml, 5 mmol). След 12 h, при стайна температура се прибавят натриев ацетат трихидрат (2,76 g, 20 mmol) и Н2О (10 ml), а след това се прибавя хидроксиламин-О-сулфонова киселиTo a solution of (S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2-methylpropoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone according to Example 462 (450 mg, ~ 0.9 mmol) and DBAD) (207 mg, 0.9 mmol) in THF (25 ml) at -78 ° C was added dropwise 1 M solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (3 ml , 3 mmol). The resulting mixture was stirred at 78 ° C for 2 h. The mixture was warmed to room temperature and 1N NaOH (5 ml, 5 mmol) was added. After 12 h, sodium acetate trihydrate (2.76 g, 20 mmol) and H 2 O (10 ml) were added at room temperature and then hydroxylamine-O-sulfonic acid was added.

129 на (2 g, 15 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 h. Продуктът се екстрахира с етил ацетат и се пречиства посредством хроматография (силилагел, 1:2 хексан-етил ацетат), като при това се получава желаното междинно съединение, (добив: 160 mg, 35 %). MS (АРС1+) m/z 508 (M+H) + ; (APC1-) m/z 542 (M + Cl)-.129 g (2 g, 15 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 h. The product was extracted with ethyl acetate and purified by chromatography (silica gel, 1: 2 hexane-ethyl acetate) to give the desired intermediate, (yield: 160 mg, 35%). MS (APCI +) m / z 508 (M + H) +; (APC1-) m / z 542 (M + Cl) -.

Към полученото по-горе междинно съединение се прибавя THF (5 ml) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. THF се отстранява във вакуум и остатъкът се неутрализира с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат. Органичният екстракт се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се подлага на хроматографиране (силила гел, 1:2 хексан-етил ацетат), като при това се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 50 mg, 33 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H),THF (5 ml) was added to the intermediate obtained above and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. The THF was removed in vacuo and the residue was neutralized with saturated NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried over MgSO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (silyl gel, 1: 2 hexane-ethyl acetate) to give the title compound (yield: 50 mg, 33%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.76 (d, J = 7 Hz, 3H),

1,81 (секстет, J = 7 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 12 Hz и 6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 12 Hz и 6 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 452 (M+H)+; (APC1-) m/z 486 (M+Cl)-.1.81 (sextet, J = 7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 12 Hz and 6 Hz, 1H), 4.40 (dd , J = 12 Hz and 6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 452 (M + H) +; (APC1-) m / z 486 (M + Cl) -.

Пример 465.Example 465.

(К)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон(R) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy2-methylpropoxy) -5- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 464, като се излиза от изходно съединение (R)-2-(3,4дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2-метилпропокси)-5 - [4-(метилсул фонил)фенил ]-3 (2Н)-пиридазинон, на мястото на (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 30 mg, 20 %). 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (cekcmem, J = 7 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H),The title compound was prepared according to the method of Example 464 starting from starting compound (R) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2-methylpropoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of (S) -2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-hydroxy-2-methylpropoxy) -5- [4 (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone. (yield 30 mg, 20%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5 0.76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.81 (ax, J = 7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6 Hz, 2H),

4,28 (dd, J = 6 Hz и 12 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6 Hz и 12 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 452 (M+H)+ ; (APC1-) m/z 486 (M+Cl)-.4.28 (dd, J = 6 Hz and 12 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6 Hz and 12 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7. 51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz). 2H), 8.20 (s, 1H). MS (APCI +) m / z 452 (M + H) + ; (APC1-) m / z 486 (M + Cl) -.

Аналитично изчислено за C20H|9F2N3O5S: C, 53,21; H, 4,24; N, 9,30. Намерено, C, 53,45; H, 5,53; N, 9,50.Calcd for C 20 H | 9 F 2 N 3 O 5 S: C, 53,21; H, 4.24; N, 9.30. Found, C, 53.45; H, 5.53; N, 9.50.

Пример 466.Example 466.

2-(4-флуорфенил)-4-(4-хидрокси-3-мети лбутокси)- 5 - [4-(метил-сулфонил)фени л] 3(2Н)-пиридазинон.2- (4-fluorophenyl) -4- (4-hydroxy-3-methylbutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] 3 (2H) -pyridazinone.

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 2-метил-1,4-бутандиол, на мястото на 2-етил- 1-хексанол и разделяйки региоизомерният продукт посредством препаративна TLC, като се използва силикагел с етил ацетат:хексан (4:1). *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 1,48-1,87 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 178, replacing with 2-methyl-1,4-butanediol in place of 2-ethyl-1-hexanol and separating the regioisomeric product by preparative TLC using silica gel with ethyl acetate: hexane (4: 1). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.87 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.48-1.87 (m, 1H),

3,13 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 6,13 Hz и 13,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 6,3 Hz и 13,5 Hz, 1H), 4,48-3.13 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 6.13 Hz and 13.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 6.3 Hz and 13.5 Hz, 1H) , 4,48-

4,63 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (d, J - 10,5 Hz, 2H). MS (APC1+ ) m/z 447 (M+H)+.4.63 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 7.91 (s, 1H), 8.07 (d, J = 10.5 Hz, 2H). MS (APCI +) m / z 447 (M + H) + .

Пример 467.Example 467.

2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -оксобутокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон2- (3,4-difluorophenyl) -4- (3-oxobutoxy) -5- [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 460, замествайки с 4-хидрокси-2-бутанон, на мястото на ацетол. (добив: 95,0 mg, 21 %). Т. т. 134135°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,06 (s, ЗН), 2,81 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (m, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 460, substituted with 4-hydroxy-2-butanone, in place of acetol. (yield: 95.0 mg, 21%). Mp 134135 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.06 (s, 3H), 2.81 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.75 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H),

7,58 (m, 1H), 7,73 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+ , 466 (M+NH4)+.7.58 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH 3 ) m / z 449 (M + H) +, 466 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C21HlgF2N2O5S: C, 56,25; H, 4,02; H, 6,25. Намерено, C, 55,97; H, 4,17; N, 6,11.Calcd for C 21 H lg F 2 N 2 O 5 S: C, 56,25; H, 4.02; H, 6.25. Found, C, 55.97; H, 4.17; N, 6.11.

Пример 468.Example 468.

2-(4-флуорфенил)-4-(3 -оксобутокси)-5 [4-(метилсулфонил)-фенил] -3(2Н) -пиридазинон2- (4-fluorophenyl) -4- (3-oxobutoxy) -5 [4- (methylsulfonyl) -phenyl] -3 (2H) -pyridazinone

Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 460, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2(3,4-дифлуорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 4-хидркси-2-бутанон, на мястото на ацетол. (добив: 85,0 mg, 20 %). Т. т. 133136°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,04 (s, ЗН), 2,80 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,76 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H),The title compound was prepared according to the method of Example 460, starting from starting compound 2- (4-fluorophenyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone, in place of 2 (3,4-difluorophenyl) -4-hydroxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone and substituted with 4-hydroxy-2-butanone in place of acetol. (yield: 85.0 mg, 20%). Mp 133136 ° C. Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.04 (s, 3H), 2.80 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.76 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H ),

130130

8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-MH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-MH 3 ) m / z 431 (M + H) + , 448 (M + NH 4 ) + .

Аналитично изчислено за C2|H19FH2O5S: C, 58,60; H, 4,42; N. 6,52, Намерено, C, 58,87; H, 4,55; H, 6,51.Calculated for C 2 | H 19 FH 2 O 5 S: C, 58.60; H, 4.42; N. 6.52, Found C, 58.87; H, 4.55; H, 6.51.

Определяне на инхибиране на простагландини получаване на съединения и приложениеDetermination of prostaglandin inhibition of compound preparation and administration

Когато са предназначени за орално приложение, изпитваните съединения се суспендират в деня на използването в 100 % полиетиленгликол (PEG 400) с механичен хомогенизатор, снабден с чук, покрит с тефлон (TRIR Instrument, Jamaiva NY).When intended for oral administration, test compounds are suspended on the day of use in 100% polyethylene glycol (PEG 400) with a mechanical homogenizer equipped with a Teflon coated hammer (TRIR Instrument, Jamaiva NY).

За да може да се сравнят средните отговори на групите, на които се прилага лечение, се прилага анализ на разсейването. Процентните стойности на инхибиране се определят, като се сравняват индивидуалните средни стойности при лечение спрямо средната стойност на контролната група. Използва се линейна регресия, за да се оцени IC5O’s/ED5Os в подходящо изследване.Scatter analysis is applied to compare the mean responses of the treatment groups. Percent inhibition values were determined by comparing individual treatment averages with the mean of the control group. Linear regression is used to estimate IC5O's / ED 5O s in a suitable study.

EIA определяне на простагландиниEIA determination of prostaglandins

Реагентите EIA за определяне на простагландини са закупени от Perseptive Diagnostics, (Cambridge, МА). Нивата на простагландин Е2 (PGE2) в промивните течности се определят, след като пробите се изсушат в азотна атмосфера и се възстановят с анализен буфер. Нивата на PGE2 в ензимните анализи, или в клетъчната културална среда се измерват спрямо стандарти, приготвени в същата среда. Имуноизследванията се провеждат съгласно указанията на производителя. EIA се провежда в микротитърни плочки с 96 ямки (Nunc Roskilde, Danmark), а оптичната плътност се измерва, като се използва четящо устройство за микроплочи (Vmax, Molecular Devices corp., Menlo Park, CA).EIA reagents for the determination of prostaglandins were purchased from Perseptive Diagnostics, (Cambridge, MA). The levels of prostaglandin E 2 (PGE 2 ) in the washing liquids were determined after the samples had been dried in a nitrogen atmosphere and reconstituted with assay buffer. PGE 2 levels in enzymatic assays or in cell culture medium are measured against standards prepared in the same medium. Immunoassays are performed according to the manufacturer's instructions. EIA was run in 96-well microtiter plates (Nunc Roskilde, Danmark) and optical density was measured using a microplate reader (Vmax, Molecular Devices corp., Menlo Park, CA).

Изследване на рекомбинантни човешки ензими RGHS-1 и PGHS-2Recombinant human enzyme assay RGHS-1 and PGHS-2

Инхибирането на биосинтезата на простагландин in vitro се оценява посредством из следване на човешки ензими Сох-1 (r-hu CoxIn vitro inhibition of prostaglandin biosynthesis was evaluated by investigation of human Cox-1 enzymes (r-hu Cox

1) и Сох-2 (r-hu Cox 2). Представителните съединения, разтворени в DMSO (3,3 % обем/ обем), се инкубират предварително с микрозоми от рекомбинантна човешка PGHS-1, или PGHS-2, експресирана в baculovirus/Sf9 клетъчна система (Gierse, J. К., Hauser, S.D., Creely, D. Р., Koboldt, С., Rangwala, S., Η., Isakson, P. C., and Seibert, K. Експресиране и селективно инхибиране на конститутивни и индуцируеми форми на циклооксигеназа, Biochem. J. 1995, 305: 479), заедно с кофакторите фенол (2 тМ) и хематин (1 μΜ) в продължение на 60 min преди прибавянето на 10 μΜ арахидонова киселина. Изчаква се реакцията да протече в продължение на 2,5 min при стайна температура, преди да се прекъсне реакцията с НС1 и да се неутрализира с NaOH. Получаването на PGE2 в присъствието и при отсъствието на лекарство се определя посредством EIA изследване. EIA се провежда в микротитърни плочки с 96 ямки (Nunc Roskilde, Danmark), а оптичната плътност се измерва, като се използва четящо устройство за микроплоча (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, СА). Средствата EIA за определяне на простагландини са закупени от Perseptive Diagnostics, (Cambridge МА).Нивата на PGE2 се измерват спрямо стандарти, приготвени в същата среда. Имуноизследванията се провеждат съгласно указанията на производителя.1) and Cox-2 (r-hu Cox 2). Representative compounds dissolved in DMSO (3.3% v / v) were pre-incubated with microsomes from recombinant human PGHS-1 or PGHS-2 expressed in the baculovirus / Sf9 cell system (Gierse, J. K., Hauser, SD, Creely, D. R., Koboldt, S., Rangwala, S., Η., Isakson, PC, and Seibert, K. Expression and selective inhibition of constitutive and inducible forms of cyclooxygenase, Biochem J. 1995, 305 : 479) together with the cofactors phenol (2 mM) and hematin (1 μΜ) for 60 min before the addition of 10 μΜ arachidonic acid. The reaction was allowed to proceed for 2.5 min at room temperature before discontinuing the reaction with HCl and neutralizing with NaOH. The production of PGE 2 in the presence and absence of a drug was determined by an EIA assay. EIA was run in 96-well microtiter plates (Nunc Roskilde, Danmark), and optical density was measured using a microplate reader (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA). EIA Prostaglandin Detection Agents were purchased from Perseptive Diagnostics (Cambridge MA). PGE 2 levels were measured against standards prepared in the same medium. Immunoassays are performed according to the manufacturer's instructions.

Данните, илюстриращи инхибирането на биосинтезата на простагландини in vitro посредством съединения съгласно настоящото изобретение са показани на таблица 1. Съединенията са обозначени посредством номера на примера. Колона 2 показва Сох-1 процентно инхибиране при по-специалното микромоларно ниво на дозата, а колона 3 показва Сох-1 процентно инхибиране при по-специалното наномоларно ниво на дозата. Стойностите за Сох-2 инхибиране, които са поставени в скоби, показват ICS0 стойности.Data illustrating the inhibition of prostaglandins biosynthesis in vitro by compounds of the present invention are shown in Table 1. The compounds are indicated by the example number. Column 2 shows Cox-1 percent inhibition at the more specific micromolar dose level, and column 3 shows Cox-1 percent inhibition at the more specific nanomolar dose level. The COX-2 inhibition values that are clamped indicate IC S0 values.

Виж приложената таблица 1.See attached Table 1.

131131

ТАБЛИЦА 1TABLE 1

1 пример номер 1 an example number RHUCX1 % инх. при 1 доза (μΜ) ) RHUCX1 % in. at 1 dose (μΜ)) RHLCX2 % инх. при доза (μΜ) RHLCX2% inc. at the dose (μΜ) 10 10 2@ 100 2 @ 100 (0.014) (0.014) 12 12 0@ 100 0 @ 100 97 @ 10 77 @ 1 . 9 @0.1 97 @ 10 77 @ 1. 9 @ 0.1 20 20 10 @ 100 10 @ 100 86 @ 0.1 9 @0.01 86 @ 0.1 9 @ 0.01 21 21 19 @ 100 19 @ 100 (0.92) (0.92) 22 22 25 @100 25 @ 100 91 @ 0.03 35 @ 0.01 91 @ 0.03 35 @ 0.01 23 23 0@ 100 0 @ 100 68 @ 0.1 27 @ 0.01 68 @ 0.1 27 @ 0.01 24 24 60 @ 100 0@ 10 60 @ 100 0 @ 10 99 @ 1 61 @0.1 45 @ 0.01 99 @ 1 61 @ 0.1 45 @ 0.01 25’ 25 ' 1 @ 100 1 @ 100 93 @1 66 @0.1 93 @ 1 66 @ 0.1 26 26 10 @ 100 10 @ 100 91 @1 44 @ 0.1 44 @ 0.01 91 @ 1 44 @ 0.1 44 @ 0.01 * 32 * 32 20 @ 100 20 @ 100 96 @ 1 ' 83 @0.1 96 @ 1 ' 83 @ 0.1 34 34 16 @ 100 16 @ 100 (0.92) (0.92)

132132

35 35 34 @100 34 @ 100 (0.017) (0.017) 36 36 21 @ 10 21 @ 10 (0.57) (0.57) 39 39 0@100 0 @ 100 (0.44) (0.44) 40 40 76 @ 10 69 @ 1 76 @ 10 69 @ 1 97 @1 89 @ 0.1 97 @ 1 89 @ 0.1 41 41 13 @ 100 13 @ 100 49 @ 1 17 @0.1 49 @ 1 17 @ 0.1 42 42 0@ 100 0 @ 100 99 @ 1 92 @ 0.1 99 @ 1 92 @ 0.1 43 43 8@ 100 8 @ 100 100 @ 1 96 @ 0.1 100 @ 1 96 @ 0.1 45 45 5 @100 5 @ 100 85 @1 63 @ 0.1 85 @ 1 63 @ 0.1 48 48 0@ 100 0 @ 100 73 @1 2 @0.1 73 @ 1 2 @ 0.1 50 50 23 @ 100 23 @ 100 99 @ 1 59 @ 0.1 99 @ 1 59 @ 0.1 52 52 32 @ 10 32 @ 10 99 @ 1 83 @ 0.1 99 @ 1 83 @ 0.1 53 53 10 @ 100 10 @ 100 99 @ 1 77 @ 0.1 99 @ 1 77 @ 0.1 54 54 0@ 100 0 @ 100 95 @ 1 58 @0.1 95 @ 1 58 @ 0.1 58 58 0@ 100 0 @ 100 (0*95) (0 * 95)

133133

60 60 Ί @ 100 @ 100 100 @ 1,000 100 @ 1,000 62 62 6@ 100 6 @ 100 (0.624) (0.624) 64 64 68 @ 1 68 @ 1 34@ 1 36@ 0.1 34 @ 1 36 @ 0.1 65 65 13 @ 100 13 @ 100 98 @ 1 65 @ 0.1 98 @ 1 65 @ 0.1 68 68 32 @100 32 @ 100 (0.297) (0.297) 69 69 2 @100 2 @ 100 88 @ 1 29 @ 0.1 30 @ 0.01 88 @ 1 29 @ 0.1 30 @ 0.01 72 72 0@ 100 0 @ 100 65 @ 1 18 @0.1 65 @ 1 18 @ 0.1 73 73 9@ 100 9 @ 100 (1.34) (1.34) 74 74 11 @ 100 11 @ 100 86 @ 1 75 @0.1 86 @ 1 75 @ 0.1 77 77 35 @ 100 35 @ 100 82 @ 10 39 @ 1 82 @ 10 39 @ 1 80 80 41 @ 10 37 @ 1 41 @ 10 37 @ 1 (0.064) (0.064) 81 81 6 @100 6 @ 100 97 @1 44 @ 0.1 97 @ 1 44 @ 0.1 84 84 49 @ 10 9@ 1 49 @ 10 9 @ 1 87 @ 0.3 87 @ 0.3

134134

88 88 0@ 100 0 @ 100 97 @ 1,000 35 @0.1 97 @ 1,000 35 @ 0.1 89 89 62 @30 40 @ 10 62 @ 30 40 @ 10 (0.35) (0.35) 97 97 35 @ 100 35 @ 100 (0.332) (0.332) 100 100 62 @ 10 65 @ 1 62 @ 10 65 @ 1 100 @ 10 61 @ 0.1 100 @ 10 61 @ 0.1 105 105 85 @ 1 85 @ 1 98 @ 1 52 @ 0.1 98 @ 1 52 @ 0.1 106 106 19 @ 200 19 @ 200 (0.135) (0.135) 107 107 88 @ 10 50 @ 1 88 @ 10 50 @ 1 86 @ 1 36 @ 0.1 86 @ 1 36 @ 0.1 108 108 0@100 0 @ 100 (0.279) (0.279) 109 109 6@ 100 6 @ 100 (0.147) (0.147) 110 110 5@ 100 5 @ 100 93 @ 1 50 @ 0.1 93 @ 1 50 @ 0.1 111 111 13 @ 100 13 @ 100 (0.052) (0.052) 112 112 5@ 100 5 @ 100 (0.136) (0.136) 118 118 31 @ 100 31 @ 100 72 @ 0.1 17 @0.01 72 @ 0.1 17 @ 0.01 119 119 (0.178) (0.178) (0.027) (0.027) 120 120 15 @ 100 15 @ 100 97 @ 1 45 @ 0.1 97 @ 1 45 @ 0.1 121 121 0@100 0 @ 100 (0.005) (0.005)

135135

122 122 1 @100 1 @ 100 (0.285) (0.285) 124 124 26 @ 100 26 @ 100 (0.044) (0.044) 127 127 50 @ 10 30 @ 1 50 @ 10 30 @ 1 74 @ 1 51 @0.1 74 @ 1 51 @ 0.1 128 128 14 @ 100 14 @ 100 (0.477) (0.477) 132 132 93 @ 1 93 @ 1 88 @ 1 43 @0.1 88 @ 1 43 @ 0.1 133 133 23 @ 100 23 @ 100 (0.358) (0.358) 134 134 54 @ 100 35 @ 10 54 @ 100 35 @ 10 (0.053) (0.053) 140 140 (3.06) (3.06) (0.022) (0.022) 141 141 55 @ 100 62 @ 10 55 @ 100 62 @ 10 99 @ 1 95 @0.1 99 @ 1 95 @ 0.1 142 142 80 @ 10 53 @ 1 80 @ 10 53 @ 1 96 @ 1 45 @ 0.1 32 @ 0.01 96 @ 1 45 @ 0.1 32 @ 0.01 143 143 62 @ 100 43 @ 10 62 @ 100 43 @ 10 (0.076) (0.076) 144 144 (0.058) (0.058) 88 @1 78 @ 0.1 65 @ 0.01 88 @ 1 78 @ 0.1 65 @ 0.01 145 145 (0.238) (0.238) 86 @ 0.1 56 @ 0.01 86 @ 0.1 56 @ 0.01 146 146 82 @ 10 53 @ 1 82 @ 10 53 @ 1 100 @ 1 73 @0.1 100 @ 1 73 @ 0.1

136136

147 147 (0.067) (0.067) 100 © 1 64 @0.1 0 @ 0.03 100 © 1 64 @ 0.1 0 @ 0.03 149 149 45 @ 10 40 © 1 45 @ 10 40 © 1 (0.003) (0.003) 150 150 56 © 100 39 @ 10 56 © 100 39 @ 10 100 @0.1 100 @ 0.1 153 153 54 @ 100 35 @ 10 54 @ 100 35 @ 10 (0.062) (0.062) 154 154 (0.126) (0.126) (0.018) (0.018) 165 165 0@ 100 0 @ 100 (1.08) (1.08) 166 166 3 @ 100 3 @ 100 (0.199) (0.199) 168 168 0@ 100 0 @ 100 85 @ 1 93 @0.1 85 @ 1 93 @ 0.1 171 171 0@ 100 0 @ 100 82 @ 10 74 @1 61 @0.1 82 @ 10 74 @ 1 61 @ 0.1 178 178 6 © 100 6 © 100 92 @ 1,000 34 @ 10 92 @ 1,000 34 @ 10 180 180 8 @ 100 8 @ 100 78 @ 1 48 @ 0.1 78 @ 1 48 @ 0.1 182 182 (5.01) (5.01) (0.07) (0.07) 183 183 25 @ 100 25 @ 100 97 @ 1 51 @0.1 97 @ 1 51 @ 0.1 187 187 2 @ 100 2 @ 100 (0.094) I (0.094) I

137137

188 188 18 @ 100 18 @ 100 (0.526) (0.526) 190 190 (1.88) (1.88) (0.134) (0.134) 194 194 35 @ 100 35 @ 100 90 @ 10 73 @ 1 72 @ 0.1 90 @ 10 73 @ 1 72 @ 0.1 198 198 10 @ 100 10 @ 100 68@ 1 23 @ 0.1 68 @ 1 23 @ 0.1 207 207 97 @1 81 @0.1 97 @ 1 81 @ 0.1 209 209 0@100 0 @ 100 79 @1 55 @ 0.1 40 @ 0.01 79 @ 1 55 @ 0.1 40 @ 0.01 213 213 0 @ 100 0 @ 100 (0.812) (0.812) 219 219 20 @100 20 @ 100 90 @ 1 75 @ 0.1 90 @ 1 75 @ 0.1 220 220 51 @ 100 38 @ 1 51 @ 100 38 @ 1 96 @ 1 90 @ 0.1 96 @ 1 90 @ 0.1 226 226 0@100 0 @ 100 (1.09) (1.09) 228 228 7@ 100 7 @ 100 (0.209) (0.209) 230 230 4 @100 4 @ 100 (0.215) (0.215) 231 231 7@ 100 7 @ 100 90 @ 1 68 @ 0.1 90 @ 1 68 @ 0.1 232 232 23 @ 100 23 @ 100 (0.024) (0.024) 234 234 0 @ 100 0 @ 100 (0.328) (0.328)

138138

235 235 22 @ 100 22 @ 100 . .(0.21) . (0.21) 237 237 54 @ 10 44 @ 1 54 @ 10 44 @ 1 89 @0.1 89 @ 0.1 240 240 14 @ 100 14 @ 100 (0.297) (0.297) 241 241 0@100 0 @ 100 (0.028) (0.028) 245 245 9 @100 9 @ 100 (1.38) (1.38) 246 246 0@100 0 @ 100 (0.054) (0.054) 247 247 72 @ 10 55 @ 1 72 @ 10 55 @ 1 99 @ 10 71 @ 1 51 @ 0.1 99 @ 10 71 @ 1 51 @ 0.1 248 248 13 @ 100 13 @ 100 (0.08) (0.08) 249 249 6@ 100 6 @ 100 98 @ 1 68 @ 0.1 43 @ 0.01 98 @ 1 68 @ 0.1 43 @ 0.01 252 252 0@ 100 0 @ 100 87 @ 0.1 26 @ 0.01 87 @ 0.1 26 @ 0.01 253 253 77 @ 100 29 @ 10 77 @ 100 29 @ 10 (0.272) (0.272) 254 254 7 @100 7 @ 100 84 @ 1 48 @0.1 84 @ 1 48 @ 0.1 256 256 0@ 100 0 @ 100 (0.134) (0.134) 257 257 0@ 100 0 @ 100 (0.04) (0.04) 260 260 8@ 100 8 @ 100 2@ 10 2 @ 10 261 261 0 @ 200 0 @ 200 (0.161) (0.161)

139139

262 262 15 @ 100 15 @ 100 (0.432) (0.432) 263 263 1 @ 100 1 @ 100 85 @ 10 76 @ 1 53 @ 0.1 85 @ 10 76 @ 1 53 @ 0.1 265 265 8 @100 8 @ 100 53 @ 10 48 @ 1 33 @0.1 53 @ 10 48 @ 1 33 @ 0.1 272 272 0@100 0 @ 100 70 @1 55 @0.1 70 @ 1 55 @ 0.1 273 273 16 @ 100 16 @ 100 54 @ 10 42 @ 1 54 @ 10 42 @ 1 278 278 36 @ 100 36 @ 100 96 @1 91 @0.1 96 @ 1 91 @ 0.1 279 279 0@ 100 0 @ 100 60 @ 1 31 @ 0.1 60 @ 1 31 @ 0.1 281 281 7 @ 100 7 @ 100 71 @ 1 52 @ 0.1 47 @ 0.01 71 @ 1 52 @ 0.1 47 @ 0.01 283 283 0@ 100 0 @ 100 90 @ 10 71 @ 1 54 @ 0.1 90 @ 10 71 @ 1 54 @ 0.1 287 287 0 @ 100 0 @ 100 93 @ 10 79 @ 1 25 @ 0.1 93 @ 10 79 @ 1 25 @ 0.1 314 314 7@ 100 7 @ 100 51 @ 10 4@ 1 51 @ 10 4 @ 1

140140

318 318 23 @ 100 23 @ 100 97 @1 77 @0.1 97 @ 1 77 @ 0.1 321 321 4@ 100 4 @ 100 (0.192) (0.192) 322 322 39 @ 100 54 @ 10 39 @ 100 54 @ 10 (0.058) (0.058) 323 323 1 @ 100 1 @ 100 (0.365) (0.365) 325 325 (0.199) (0.199) 330 330 15 @ 100 15 @ 100 85 @ 1 72 @ 0.03 5 @ 0.01 85 @ 1 72 @ 0.03 5 @ 0.01 335 335 5@100 5 @ 100 (0.001) (0.001) 338 338 0@100 0 @ 100 100 @1 83 @0.1 100 @ 1 83 @ 0.1 339 339 2@ 100 2 @ 100 (0.088) (0.088) 344 344 16 @ 100 16 @ 100 (0.897) (0.897) 345 345 0@ 100 0 @ 100 (0.242) (0.242) 346 346 14 @ 100 14 @ 100 94 @ 1 76 @ 0.1 48 @ 0.01 94 @ 1 76 @ 0.1 48 @ 0.01 347 347 11 @ 100 11 @ 100 (0.075) (0.075) 349 349 0@ 100 0 @ 100 (0.086) (0.086) 351 351 3 @ 100 3 @ 100 91 @ 1 63 @0.1 42 @ 0.01 91 @ 1 63 @ 0.1 42 @ 0.01

141141

352 352 0@100 0 @ 100 (0.154) (0.154) 353 353 6@ 100 6 @ 100 (0.826) (0.826) 354 354 0 @ 100 0 @ 100 45 @ 10 45 @ 1 36 @0.1 45 @ 10 45 @ 1 36 @ 0.1 355 355 0 @ 100 0 @ 100 79 @ 10 66 @ 1 46 @ 0.1 79 @ 10 66 @ 1 46 @ 0.1 358 358 30 @ 100 30 @ 100 (2.45) (2.45) 361 361 3@ 100 3 @ 100 (0.011) (0.011) 362 362 1 @ 100 1 @ 100 84 @ 10 49 @ 1 84 @ 10 49 @ 1 364 364 0 @ 100 0 @ 100 86 @ 1 0@0.1 86 @ 1 0@0.1 366 366 0@ 100 0 @ 100 (0.03) (0.03) 367 367 0 @ 100 0 @ 100 (0.077) (0.077) 368 368 13 @ 100 13 @ 100 96 @ 1 65 @ 0.1 96 @ 1 65 @ 0.1 369 369 0@ 100 0 @ 100 70 @ 1 48 @ 0.1 70 @ 1 48 @ 0.1 370 370 8@ 100 8 @ 100 (0.048) (0.048) 371 371 8@ 100 8 @ 100 (0.166) (0.166) 372 372 0 @ 100 0 @ 100 94 @ 10 88 @ 1 59 @0.1 94 @ 10 88 @ 1 59 @ 0.1

142142

374 374 2 @100 2 @ 100 (0.02) (0.02) 375 375 46 @ 100 31 @ 10 46 @ 100 31 @ 10 (0-18) (0-18) 376 376 12 @ 100 12 @ 100 (0.027) (0.027) 381 381 0@ 100 0 @ 100 (0.188) (0.188) 384 384 82 @ 100 49 @ 10 82 @ 100 49 @ 10 99 @ 1 78 @0.1 99 @ 1 78 @ 0.1 386 386 58 @100 47 @1 58 @ 100 47 @ 1 83 @1 63 @ 0.1 58 @ 0.01 83 @ 1 63 @ 0.1 58 @ 0.01 387 387 57 @ 10 60 @ 1 57 @ 10 60 @ 1 76 @ 1 65 @ 0.1 56 @ 0.01 76 @ 1 65 @ 0.1 56 @ 0.01 388 388 74 @ 10 36 @ 1 74 @ 10 36 @ 1 (0.049) (0.049) 390 390 88 @ 10 45 @ 1 88 @ 10 45 @ 1 99 @ 10 72 @ 1 60 @ 0.1 99 @ 10 72 @ 1 60 @ 0.1 392 392 56 @ 100 35 @ 10 56 @ 100 35 @ 10 82 @ 0.1 65 @ 0.01 82 @ 0.1 65 @ 0.01 393 393 15 @ 100 15 @ 100 85 @ 1 58 @0.1 85 @ 1 58 @ 0.1 394 394 86 @ 100 38 @ 10 86 @ 100 38 @ 10 94 @ 1 64 @0.1 20 @ 0.01 94 @ 1 64 @ 0.1 20 @ 0.01

143143

395 395 91 @ 100 35 @ 10 91 @ 100 35 @ 10 93 @1 77 @ 0.1 34 @ 0.01 93 @ 1 77 @ 0.1 34 @ 0.01 396 396 22 @ 100 22 @ 100 (0.059) (0.059) 397 397 25 @ 100 25 @ 100 93 @ 1 58 @ 0.1 39 @ 0.01 93 @ 1 58 @ 0.1 39 @ 0.01 398 398 26 @ 100 26 @ 100 (0.202) (0.202) 400 400 27 @ 100 27 @ 100 (0.142) (0.142) 401 401 (0.753) (0.753) 96 @1 62 @ 0.1 48 @ 0.01 96 @ 1 62 @ 0.1 48 @ 0.01 402 402 89 @1 89 @ 1 (0.221) (0.221) 403 403 (150.76) (150.76) 92 @1 64 @ 0.1 36 @ 0.01 92 @ 1 64 @ 0.1 36 @ 0.01 404 404 77 @ 100 47 @10 77 @ 100 47 @ 10 92 @ 0.1 57 @ 0.01 92 @ 0.1 57 @ 0.01 405 405 90 @ 100 61 @ 10 90 @ 100 61 @ 10 (0.198) (0.198) 406 406 23 @ 100 23 @ 100 100 @ 1 64 @ 0.1 18 @0.01 100 @ 1 64 @ 0.1 18 @ 0.01 407 407 32 @ 100 32 @ 100 (0.17) (0.17) 408 408 0@100 0 @ 100

144144

410 410 48 @ 100 1 @ 10 48 @ 100 1 @ 10 67 @ 0.035 47 @0.017 67 @ 0.035 47 @ 0.017 411 411 96(3) 10 81 @1 96 (3) 10 81 @ 1 (0.009) (0.009) 412 412 31 @ 100 31 @ 100 (0.002) (0.002) 413 413 0@ 100 0 @ 100 (0.11) (0.11) 414 414 0@100 0 @ 100 87 @1 76 @ 0.1 87 @ 1 76 @ 0.1 418 418 33 @ 100 33 @ 100 85 @ 1 52 @ 0.1 53 @ 0.025 85 @ 1 52 @ 0.1 53 @ 0.025 419 419 12 @ 100 12 @ 100 (0.1) (0.1) 420 420 29 @ 100 29 @ 100 (0.323) (0.323) 421 421 (0.269) (0.269) 92 @1 81 @0.1 38 @ 0.01 92 @ 1 81 @ 0.1 38 @ 0.01 422 422 53 @ 100 82 @ 10 76 @ 1 53 @ 100 82 @ 10 76 @ 1 52 @ 1 37 @ 0.1 52 @ 1 37 @ 0.1 423 423 0@ 100 0 @ 100 87 @ 1 68 @ 0.1 36 @ 0.01 87 @ 1 68 @ 0.1 36 @ 0.01 424 424 7 @ 100 7 @ 100 75 @ 1 58 @ 0.1 33 @ 0.01 75 @ 1 58 @ 0.1 33 @ 0.01 425 425 12 @ 100 12 @ 100 69 @ 0.1 31 @ 0.01 69 @ 0.1 31 @ 0.01

145145

426 426 1 @ 100 1 @ 100 (0.057) (0.057) 434 434 0@ 100 0 @ 100 (0.081) (0.081) 437 437 16 @ 100 16 @ 100 (0.124) (0.124) 438 438 0@100 0 @ 100 (0.127) (0.127) 440 440 20 @ 100 20 @ 100 84 @1 59 @ 0.1 22 @ 0.01 84 @ 1 59 @ 0.1 22 @ 0.01 442 442 55 @ 100 55 @ 100 90 @0.1 56 @ 0.01 90 @ 0.1 56 @ 0.01 443 443 35 @ 100 35 @ 100 86 @ 0.1 74 @ 0.01 86 @ 0.1 74 @ 0.01 444 444 0@100 0 @ 100 83 @1 62 @0.1 14 @ 10 83 @ 1 62 @ 0.1 14 @ 10 445 445 (56.62) (56.62) (0.069) (0.069) 446 446 0 @ 200 0 @ 200 (0.373) (0.373) 447 447 0@100 0 @ 100 90 @1 57 @0.1 35 @ 0.01 90 @ 1 57 @ 0.1 35 @ 0.01 449 449 5 @200 5 @ 200 (0.129) (0.129) 450 450 29 @ 100 29 @ 100 87 @ 1 40 @ 0.1 22 @ 0.01 87 @ 1 40 @ 0.1 22 @ 0.01 . 451 . 451 10 @ 100 10 @ 100 43 @ 1 22 @ 0.1 43 @ 1 22 @ 0.1 452 452 14 @ 100 14 @ 100 15 @ 1 15 @ 1

146146

Получаване на Ι1-1β индуцирана PGE2 в wish клеткиObtaining Ι1-1β induced PGE 2 in wish cells

Човешки амниотични WISH клетки се култивират до 80 % сливане в 48-ямкви плочки. След отстраняване на растителната среда и след две промивания с Gey’s Balanced Salt Soluth, към клетките се прибавят 5 ng IL-1 β/ml (UBI, Lake Placid, NY) със или без изследвано съединение в DMSO (0,01 % обем/обем) в безсерумна среда на Neuman-Tytell (GIBCO, Grand Island, NY,). Следва инкубиране в продължение на 18 h, за да се предостани възможност за максимално индуциране на PGHS-2, кондиционираната среда се отстранява и се изследва за съдържание на PGE, посредством EIA изследване съгласно даденото по-горе описание.Human amniotic WISH cells were cultured to 80% confluence in 48-well plates. After removal of the plant medium and after two washes with Gey's Balanced Salt Soluth, 5 ng of IL-1 β / ml (UBI, Lake Placid, NY) were added to the cells with or without test compound in DMSO (0.01% v / v ) in serum-free medium of Neuman-Tytell (GIBCO, Grand Island, NY,). Following incubation for 18 h to allow maximum induction of PGHS-2, the conditioned medium was removed and assayed for PGE content by EIA assay as described above.

Моноцитни клетки U937 (АТСС, Rockville, MD) се култивират по същия начин в клетки WISH. След инкубиране средата се отстранява и се изследва за съдържание на Сох-1 посредством EIA изследване съгласно даденото по-горе описание.Monocytic U937 cells (ATCC, Rockville, MD) were cultured similarly in WISH cells. After incubation, the medium is removed and assayed for Cox-1 content by EIA assay as described above.

Данните, илюстриращи инхибирането на биосинтезата на простагландини посредством съединения съгласно настоящото изобретение, са показани на таблица 2. Стойностите U937 показват Сох-1 процентното инхибиране при нивото на по-специалната микромоларна доза, докато стойностите в скоби показват стойности 1С50. Стойностите за клетки WISH показват процентното инхибиране при нивото на по-специалната микромоларна доза, докато стойностите в скоби показват стойности 1С50.Data illustrating the inhibition of prostaglandin biosynthesis by compounds of the present invention are shown in Table 2. U937 values show Cox-1 percent inhibition at the level of the more specific micromolar dose, whereas values in parentheses indicate IC 50 values. Values for WISH cells indicate percent inhibition at the level of the more specific micromolar dose, whereas values in parentheses indicate values of 1C 50 .

Изследване на циклооксигеназа-1 от човешки цели тромбоцити (HWCX)Human whole blood platelet (HWCX) cyclooxygenase-1 assay

Кръв от доброволци с нормално здраве се събира в епруветки, съдържащи ACD (кисела цитратна декстроза) като анти коагулант. Тази кръв се центрофугира при 175 х g, за получаването на плазма, богата на тромбоцити. След това богатата на тромбоцити плазма се центрофугира при 100 х g до гранулиране на белите кръвни клетки, като тромбоцитите остават в супернатантата. Супернатантата се разслоява върху буфер 0,7 ml 10 % говежди серумен албумин в разтвор на Tyrodes (Gibco; Grand, NY) и след това се центрофугира при 1000 х g. Супернатантата, получената от това центрофугиране, след това се отстранява и към оставащите гранули от тромбоцити се прибавя 11 ml разтвор на Tyrodes. След тона от пелетите се отмерват аликвотни части от по 120 μΐ в плочка с 96 ямки. Прибавят се експерименталните съединения и се оставят за предварително инкубиране в продължение на 10 min. След завършване на този период на предварително инкубиране се прибавя калциев йонофор А23187 до крайна концентрация 8,8 μΜ и инкубирането продължава 10 min. Реакцията се спира, като се прибавят в mM EDTA, инкубационната смес се центрофугира при 220 х g и супернатантите след това се анализират за тромбоксан, като се използва търговски кит (набор) от Cayman Chemical (Ann Arbor, Ml).Blood from volunteers with normal health is collected in tubes containing ACD (Acid Citrate Dextrose) as an anti-coagulant. This blood was centrifuged at 175 x g to obtain platelet-rich plasma. The platelet-rich plasma was then centrifuged at 100 xg to granulate the white blood cells, leaving the platelets in the supernatant. The supernatant was buffered on 0.7 ml of 10% bovine serum albumin in Tyrodes solution (Gibco; Grand, NY) and then centrifuged at 1000 x g. The supernatant obtained from this centrifugation was then removed and 11 ml of Tyrodes solution was added to the remaining platelet granules. After a ton of pellets, aliquots of 120 μΐ each were measured in a 96-well plate. The experimental compounds were added and allowed to pre-incubate for 10 min. After this pre-incubation period, calcium ionophore A23187 was added to a final concentration of 8.8 μΜ and incubation continued for 10 min. The reaction was stopped by adding in mM EDTA, the incubation mixture was centrifuged at 220 x g and the supernatants were then analyzed for thromboxane using a commercial kit (kit) from Cayman Chemical (Ann Arbor, Ml).

Виж приложената таблица 2.See attached Table 2.

147147

ТАБЛИЦА2TABLE 2

пример номер example number U937 < % инх. при | i доза(цМ) U937 <% in. at | and dose (µM) HWPX % инх. при доза (μΜ) HWPX% in. at the dose (μΜ) Wish < % UHX. npUjf I доза(цМ) ') Wish <% UHX. npUjf I dose (µM) ') 10 10 (4.1) (4.1) (0.014) (0.014) 20 20 33 @ 1 33 @ 1 (0.001) (0.001) 24 24 (0.19) (0.19) (0.007) (0.007) .43 .43 • • 86 @10 9@1 86 @ 10 9 @ 1 (0.008) (0.008) 53 53 78 @10 8@1 78 @ 10 8 @ 1 90 @ 0.1 44 @ 0.01 90 @ 0.1 44 @ 0.01 65 65 (0.02) (0.02) 69 69 (1.14) (1.14) (0.02) (0.02) 72 72 ' (25) '(25) (0.072) (0.072) 75 75 84 @10 0@3 84 @ 10 0 @ 3 (0.001) (0.001) 77 77 (8.8) (8.8) (0.126) (0.126) 85 85 (0.47) (0.47) 86 86 52 @1 47 @ 0.01 52 @ 1 47 @ 0.01 . 89 . 89 (3:8) (3: 8) (2.1) (2.1) (0.05f (0.05f 100 100 (0.13) (0.13) (0.02) (0.02) 102 102 (0.05) (0.05) 105 105 62 @ 1 62 @ 1 (0.018) (0.018) 106 106 (17.5) (17.5) (0.03) (0.03) 108 108 (8) (8) (0.097) (0.097) 109 109 • • (2.693) (2,693) (0.018) (0.018) 119 119 (0.076) (0.076) (0.001) (0.001)

148148

120 120 74 @3 58 @ 1 74 @ 3 58 @ 1 (0.025) (0.025) 121 121 (0.041) (0.041) 123 123 90 @ 1 29 @.1 90 @ 1 29 @ .1 (0.001) (0.001) 126 126 (0.05) (0.05) 129 129 (0.04) (0.04) 132 132 Ϊ00 @ 0.1 36 @ 0.01 Ϊ00 @ 0.1 36 @ 0.01 140 140 (0.773) (0.773) (0.01) (0.01) 141 141 56 @0.3 56 @ 0.3 (0.004) (0.004) 142 142 (7.53) (7.53) (0.088) (0.088) 143 143 (0.007) (0.007) 145 145 72 @1 зо@.з 72 @ 1 z @ (0.009) (0.009) 146 146 84 @10 46 @ 3 84 @ 10 46 @ 3 (0.044) (0.044) 147 147 84 @ 0.3 84 @ 0.3 (0.029) (0.029) 148 148 51 @ 0.3 51 @ 0.3 (0.042) (0.042) 149 149 89 @10 34@3 89 @ 10 34 @ 3 (0.03) (0.03) 152 152 (0.029) (0.029) 153 153 (2.95) (2.95) (0.046) (0.046) 154 154 81 @.3 48 @.1 81 @ .3 48 @ .1 100 @0.1 69 @ 0.01 100 @ 0.1 69 @ 0.01 160 160 (7-2) (7-2) (0.03) (0.03) 162 162 (0.034) (0.034) 165 165 (1.9) (1.9) (0.030) (0.030) 166 166 (9.4) (9.4) (0.02) (0.02) 168 168 47 @1 47 @ 1 (0.009) (0.009) 171 171 90 @ 1 56 @ 0.1 90 @ 1 56 @ 0.1 187 187 (12.6) (12.6) (0.015) (0.015)

149149

189 189 31 @ 100 31 @ 100 (0.041) (0.041) 190 190 (9.96) (9.96) (0.03) (0.03) 191 191 (0.06) (0.06) 194 194 (28.09) (28.09) (0.069) (0.069) 198 198 (0.184) (0.184) 203 203 77@ 1 23 @0.1 77 @ 1 23 @ 0.1 207 207 (0.068) (0.068) 228 228 (19.6) (19.6) (0.086) (0.086) 241 241 (0.0474) (0.0474) 243 243 (0.03) (0.03) 244 244 (3.67) (3.67) (0.019) (0.019) 245 245 (0.046) (0.046) 246 246 (0.02) (0.02) 247 247 (7.76) (7.76) (0.02) (0.02) 248 248 82 @30 17@ 10 82 @ 30 17 @ 10 (0.005) (0.005) 252 252 (0.044) (0.044) 256 256 (4.7) (4.7) (0.028) (0.028) 261 261 (34) (34) (0.099) (0.099) 271 271 52 @ 1 15 @0.1 52 @ 1 15 @ 0.1 278 278 (0.07) (0.07) 279 279 (0.391) (0.391) 287 287 (0.16) (0.16) 317 317 (0.027) (0.027) 320 320 29 @3 29 @ 3 78 @.1 15 @.01 78 @ .1 15 @ .01 321 321 50 @ 0.01 50 @ 0.01 322 322 (0.026) (0.026) 323 323 57 @ 0.01 57 @ 0.01 324 324 (0.047) (0.047)

150150

325 325 (2.3) (2.3) (0.04) (0.04) 326 326 (0.05) (0.05) 330 330 (16.7) (16.7) (0.005) (0.005) 335 335 (0.023) (0.023) 338 338 (14.93) (14.93) (0.004) (0.004) 339 339 (0.393) (0.393) (0.026) (0.026) 343 343 (0.191) (0.191) (0.016) (0.016) 344 344 (0.1) (0.1) 345 345 (0.03) (0.03) 349 349 34 @100 34 @ 100 (0.041) (0.041) 352 352 (5.5) (5.5) (6.048) (6.048) 358 358 69 @1 0@0.1 69 @ 1 0@0.1 366 366 (1.615) (1,615) (0.002) (0.002) 367 367 50 @1 8 @ .3 50 @ 1 8 @ .3 (0.018) (0.018) 368 368 (13.7) (13.7) 64 @ 0.03 33 @ 0.01 64 @ 0.03 33 @ 0.01 370 370 (8.4) (8.4) (0.02) (0.02) 374 374 (0.03) (0.03) 381 381 31 @30 91 @ 100 31 @ 30 91 @ 100 (0.075) (0.075) 385 385 (2.18) (2.18) (0.023) (0.023) 388 388 о@.з about @ .s (0.032) (0.032) 392 392 (1.95) (1.95) (0.02) (0.02) 394 394 (0.019) (0.019) 396 396 (12.7) (12.7) (0.02) (0.02) 397 397 (13.8) (13.8) (0.04) (0.04) 399 399 82 @ 0.1 39 @ 0.03 82 @ 0.1 39 @ 0.03 400 400 (0.3) (0.3) (0.026) (0.026) 401 401 (0.32) (0.32) (0.017) (0.017)

151151

403 403 (0.902) (0.902) (0.018) (0.018) 404 404 (0.337) (0.337) 96 @0.1 58 @ 0.01 96 @ 0.1 58 @ 0.01 406 406 (161) (161) (0.026) (0.026) 408 408 (0.029) (0.029) 410 410 (0.053) (0.053) 414 414 54 @ 1 46 @0.1 54 @ 1 46 @ 0.1 418 418 (14.25) (14.25) (0.25) (0.25) 430 430 34 @ 10 89 @ 100 34 @ 10 89 @ 100 (0.054) (0.054) 442 442 (0.42) (0.42) 445 445 100 @ 100 22 @1 0 100 @ 100 22 @ 1 0 (0.025) (0.025) 446 446 (24.4) (24.4) (0.02) (0.02) 449 449 (40) (40) (0.089) (0.089) 450 450 (0.05) (0.05) 451 451 (25.6) (25.6) (0.15) (0.15) 452 452 56 @ 1 1 @0.1 56 @ 1 1 @ 0.1

Индуциран от карагинан оток на лапата (СРЕ) при плъховеCarrageenan-induced paw edema (CPE) in rats

Индуцира се оток на задната лапа при мъжки плъхове, съгласно описаното от Winter etal., Proc. Soc Exp. Boil. Med., 1962, 111, 544. Накратко, на мъжки плъхове Sprague-Dawley, тежащи между 170 и 190 g, се прилагат тестови съединения орално, 1 h преди субплантарно (подстъпално) инвестиране на 0,1 ml 1 % натриев карагинан (ламбда карагинан, Sigma Chemical Com, ST Louis, МО) в дясната задна лапа. Веднага след инжектирането на карагинан се измерва обемът (ml) на дясната лапа за основна линия на измервания на обема, като се използва плетизмограф от типа Вихсо (Вихсо Electronics, Ins., Troy, MY), 3 h след инжектирането на карагинан десните лапи се измерват отново, и се изчислява отокът на ла35 пата за всеки плъх, изваждайки нулевото време, отчитайки от третия час на отчитане. Данните се нанасят като средно процентно инхибиране +/- SEM. Статистическото значение на резултатите се анализира посредством тест на мултиплено сравнение по Dunnets, където р< 0,05 се смята за статистически значимо.Induction of hind paw edema in male rats as described by Winter etal., Proc. Soc Exp. Boil. Med., 1962, 111, 544. In brief, test compounds were administered orally to male Sprague-Dawley rats weighing between 170 and 190 g orally, 1 h before subplantar (sub-step) injection of 0.1 ml of 1% sodium carrageenan (lambda). carrageenan, Sigma Chemical Com, ST Louis, MO) in the right hind paw. Immediately after carrageenan injection, measure the volume (ml) of the right paw for a baseline of volume measurements using a Vihso electronics plethysmograph (Vichso Electronics, Ins., Troy, MY), 3 h after carrageenan injection of the right paws. measured again, and the swelling of the la35 pat for each rat was calculated by subtracting zero time from the third reading hour. Data are plotted as mean percent inhibition +/- SEM. The statistical significance of the results was analyzed by Dunnets multiple comparison test, where p <0.05 was considered statistically significant.

Модел на предизвикано от карагинан плеврално възпаление при плъхове (CIP)Model of carrageenan-induced pleural inflammation in rats (CIP)

Индуцира се плеврално възпаление при мъжки плъхове Sprague-Dawley с отстранена надбъбречна жлеза съгласно метода на Vinegar et al., Fed. Proc. 1976, 35, 2447-2456. Ha животните се дава доза с експериментални съединения 30 min преди интраплевралното инжектиране на 2 % ламбада карагинан (Sigma Chemical Co., St Louis, MO). 4 h по-късно животните се умъртвяват и плевралните кухиниPleural inflammation was induced in male Sprague-Dawley rats with adrenal removal according to the method of Vinegar et al., Fed. Proc. 1976, 35, 2447-2456. The animals were dosed with the experimental compounds 30 min before the intrapleural injection of 2% carrageenan lambada (Sigma Chemical Co., St Louis, MO). 4 hours later, the animals are sacrificed and the pleural cavities are sacrificed

152 се промиват с леден физиологичен разтвор. След това промивните флуиди се прибавят към два обема ледено студен метанол (крайна концентрация на метанола 66 %), за да се лизират клетките, и да се утаи протеинът. Ейкозаноидите се определят посредством EIA съгласно даденото по-горе описание.152 were washed with ice-cold saline. The washings were then added to two volumes of ice-cold methanol (methanol final concentration 66%) to lyse the cells and precipitate the protein. Eicosanoids were determined by EIA as described above.

Данните, илюстриращи инхибирането на биосинтезата на простагландини in vitro посредством съединения съгласно настоящото изобретение, са показани на таблица 3. Показаните стойности са процентно инхибиране при 10 gg/kg телесно тегло.Data illustrating the inhibition of in vitro biosynthesis of prostaglandins by compounds of the present invention are shown in Table 3. Values shown are percent inhibition at 10 gg / kg body weight.

Модел на индуцирана посредством карагинан биосинтеза на простагландин във въздушен джоб (CAP)Model of caraginine-induced prostaglandin biosynthesis in the air pocket (CAP)

Въздушни джобове се образуват по гърбовете на мъжки плъхове Sprague-Dawley, посредством инжектиране на 20 ml стерилен въздух на нулев ден. Три дни по-късно джобовете се надуват отново с допълнително количество от 10 ml стерилен въздух. На 7-ия ден в джоба се инжектира 1 ml физиологичен разтвор, съдържащ 0,2 % ламбда карагинан (Sigma Chemical Co.), за да индуцира възпалителната реакция, която се характеризира посредством отделянето на простагландини. Експерименталните съединения се дозират от 0,1 до 10 mg/kg 30 min преди карагинана, 4 h след инжектирането на карагинан джобовете се промиват и нивата на простагландини се определят посредством ензимно имуноизследване, използвайки достъпни чрез търговската мрежа набори (китове). Процентните инхибирания се изчисляват, като се сравнява отговорът в животното, което е получило носител, с това, което е получило съединение. Стойностите за Сох-2 инхибиране, които са в скоби, показват ED^ стойности.Air pockets are formed on the backs of male Sprague-Dawley rats by injecting 20 ml of sterile air at zero day. Three days later, the pockets were inflated again with an additional 10 ml of sterile air. On day 7, 1 ml of saline containing 0.2% lambda carrageenan (Sigma Chemical Co.) was injected into the pocket to induce the inflammatory response characterized by the secretion of prostaglandins. The experimental compounds were dosed from 0.1 to 10 mg / kg 30 min before carrageenan, 4 hours after carrageenan injection, pockets were washed and prostaglandin levels were determined by enzyme immunoassay using commercially available kits. Percent inhibitions were calculated by comparing the response in the vehicle that received the vehicle to that of the compound. Bracketed COX-2 inhibition values show ED ^ values.

Данните, илюстриращи инхибирането на биосинтезата на простагландини in vitro посредством съединения съгласно настоящото изобретение са показани на таблица 3. Показаните стойности са процентно инхибиране при 10 gg/kg телесно тегло за CIP и СРЕ тестове, и при 3 gg/kg телесно тегло за CAP изследване.Data illustrating the inhibition of in vitro biosynthesis of prostaglandins by compounds of the present invention are shown in Table 3. Values shown are percent inhibition at 10 gg / kg body weight for CIP and CPE tests, and at 3 gg / kg body weight for CAP testing .

Виж приложената таблица 3.See attached Table 3.

153153

ТАБЛИЦА3TABLE3

ί пример номер 1 ί example number 1 С1Р % инх. 1 @10 mpk ( Cl % in. 1 @ 10 mpk ( СРЕ % инх. 10трк: Wed. % in. 10 track: CAP % инх. @ 3 трк CAP % in. @ 3 pts 10 10 44 44 12 12 42 42 25 25 34 34 36 36 31 31 54 54 3131 30 30 58 58 42 42 14 14 67 67 - 62 - 62 57 57 21 21 66 66 59 59 7 7 . . 0 . , . . 0. , 67 67 40 @ Зтрк 40 @ Deleted 68 68 64 64 40.3 40.3 69 69 61 61 45.5 ED30 = 5.4 45.5 ED30 = 5.4 87 87 72 72 73 73 46 46 29 29 74 74 46.5 46.5 18 18 34 34 77 77 51 51 21 21 80 80 60 60 28.5 28.5 91 91 89 89 68.3 ED50 = 3.4 68.3 ED50 = 3.4 45.5 45.5 94 94 106 106 47 τ 47 τ 109 109 13 * 13 * 71 * 71 * 112 112 21 21 42.5 42.5 119 119 82 82 27 27 76 76 120 120 5 5 11 11 121 121 19 19 8 8 123 123 23 23 143 143 59 59 153 153 51 51

154154

160 160 56 56 35 35 166 166 40 40 59 59 168 168 0 0 6 6 180 180 34.5 34.5 182 182 59 59 27 27 98 98 185 185 59 59 20 20 53 53 187 187 51 51 28 28 30 30 190 190 60 60 28 28 71 71 205 205 54 54 226 226 21 21 40.5 40.5 243 243 7 7 245 245 47 47 246 246 48 48 248 248 49 49 256 256 47 47 257 257 60 60 261 261 28 28 79 79 330 330 4.5 4.5 335 335 45 45 339 339 43 43 90.5 ED50 = 0.58 90.5 ED50 = 0.58 346 346 49.5 49.5 347 347 27 27 66.5 66.5 349 349 63 63 351/64 351/64 0 0 352 352 89 ED50 = 5.0 89 ED50 = 5.0 353/63 353/63 0 0 361 361 65 65 366 366 63 ED50 -1.5 63 ED50 -1.5 367 367 48 48

155155

375 375 47 47 91 ED50 ж 0.3091 g ED50 0.30 376 376 17 17 77.5 77.5 378 378 59 59 384/33 384/33 51 51 15 15 51 51 385 385 65 65 388 388 28 28 80 80 390 390 60 60 391 391 61 61 392 392 60 60 394 394 70 70 395 395 71 71 396 396 23 23 85 85 397 397 70 70 400 400 65 65 41 41 95 95 403 403 43 43 68.5 ED50 « 0.35 68.5 ED50 «0.35 405 405 53 53 406 406 23 23 66.5 66.5 407 407 61 61 419 419 48 48 427 427 78 78 445 445 15 15 73 73 446 446 44 44 92 ED50 = 0.5 92 ED50 = 0.5 449 449 23 23 76 ED50 = 1-8 76 ED50 = 1-8 450 450 86 86 451 451 80.5 ED50 β 180.5 ED50 β 1 452 452 71 71

156156

Фармацевтични съставиPharmaceutical compositions

Настоящото изобретение също така осигурява фармацевтични състави, които съдържат съединения съгласно настоящото изобретение, оформени като лекарствени средства заедно с един или с няколко не-токсични фармацевтично приемливи носители. Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение съдържат терапевтично ефективно количество от съединение съгласно настоящото изобретение, оформено като лекарствено средство заедно с един или с няколко нетоксични фармацевтично приемливи носители. Така, както се използва тук, терминът “фармацевтично приемлив носител” означава нетоксичен, помощен инертен твърд, полутвърд, или течен пълнител, разредител, капсулиран продукт, или лекарствено средство от какъвто и да е вид. Някои примери за продукти, които могат да служат като фармацевтично приемливи носители, са захари, такива като лактоза, глюкоза и захароза; нишестета, такива като нишесте от зърнени храни, и картофено нишесте; целулоза и нейните производни, такива като карбоксиметил целулоза, етил целулоза и целулозен ацетат; прахообразен трагант; слад; желатин; талк; инертни пълнители, такива като какаово масло и супозиторийни восъци; масла, такива като фъстъчено масло, масло от семената на памука; кардамово масло; сусамово масло; маслинено масло; царевично масло и соево масло; гликоли; такива като пропилен гликол; естери, такива като етил олеат и етил лаурат; агар; буфериращи средства, такива като магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид; алгинова киселина; безпирогенна вода; изотоничен физиологичен разтвор; рингеров разтвор; етилов алкохол и фосфатни буферни разтвори, така както и други не-токсични съвместими смазочни вещества, такива като натриев лаурил сулфат и магнезиев стеарат, така както и оцветители, отделящи средства, покриващи средства, подсладители, средства за подобряване на вкуса и ароматизиращи средства, консерванти и антиоксиданти също така могат да се включат в състава, съгласно методите и преценките, добре известни на специалистите в областта на техниката. Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат върху човек и върху животни орално, ректално, парентерално, интрацистернално, интравагинално, интраперитонеално, локално (под фор мата на пудри, помади, или капки), буквално, или под формата на орален, или назален спрей, фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да бъдат потенциално полезни при лечението на някои болести, или страдания, такива като възпалителни заболявания, дисменорея, астма, преждевременно раждане, сраствания, и по-специално сраствания в областта на таза, остеопороза, и анкилозни спондилози. Current Drugs Ltd, ID Patent Fast Alert, AG16, May 9, 1997.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising compounds of the present invention, formulated as medicaments together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of a compound of the present invention formulated as a drug together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" means a non-toxic, auxiliary inert solid, semi-solid, or liquid filler, diluent, encapsulated product, or drug of any kind. Some examples of products that can serve as pharmaceutically acceptable carriers are sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as cereal starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut butter, cottonseed oil; cardamom oil; Sesame oil; olive oil; corn oil and soybean oil; glycols; such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffer solutions, as well as other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents and flavoring agents, preservatives and antioxidants may also be included in the composition according to methods and considerations well known to those skilled in the art. The pharmaceutical compositions of the present invention may be administered to humans and animals orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (in the form of powders, ointments or drops), either literally or in the form of oral or nasal spray, the pharmaceutical compositions of the present invention may be potentially useful in the treatment of certain diseases or suffering, such as inflammatory diseases, dysmenorrhea, asthma, preterm birth, adhesions, and in particular adhesions in the pelvis, osteoporosis, and ankylosing spondylosis. Current Drugs Ltd, Patent Fast Alert ID, AG16, May 9, 1997.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат също така потенциално полезни при лечението на ракови заболявания, и по-специално при лечението на рак на дебелото черво. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, pp. 3336-3340, 1997.The compounds of the present invention may also be potentially useful in the treatment of cancers, and in particular in the treatment of colon cancer. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, pp. 3336-3340, 1997.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват фармацевтични състави за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, съдържайки терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или пролекарство, и фармацевтично приемлив носител.The compounds of the present invention may be useful in that they provide pharmaceutical compositions for inhibiting the biosynthesis of prostaglandins containing a therapeutically effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват фармацевтични състави за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, съдържайки терапевтично ефективно количество от съединение с формула II, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или пролекарство, и фармацевтично приемлив носител.The compounds of the present invention may be useful in that they provide pharmaceutical compositions for inhibiting the biosynthesis of prostaglandins containing a therapeutically effective amount of a compound of formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват фармацевтични състави за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, съдържайки терапевтично ефективно количество от съединение с формула III, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или пролекарство, и фармацевтично приемлив носител.The compounds of the present invention may be useful in that they provide pharmaceutical compositions for inhibiting the biosynthesis of prostaglandins containing a therapeutically effective amount of a compound of formula III, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

В допълнение, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемливаIn addition, the compounds of the present invention may be useful in providing a method for inhibiting the biosynthesis of prostaglandins, which consists in administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula I, or a compound thereof pharmaceutically acceptable

157 сол, естер, или пролекарство.157 salt, ester, or prodrug.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула II, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или пролекарство.The compounds of the present invention may be useful in that they provide a method of inhibiting the biosynthesis of prostaglandins, which consists in administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula II, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , ester, or prodrug.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула III, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или лекарство.The compounds of the present invention may be useful in that they provide a method of inhibiting the biosynthesis of prostaglandins, which consists in administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , ester, or medicine.

Освен това, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за лечение на болка, температура, възпаление, ревматоиден артрит, остеоартрит, сраствания, и карцином, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.In addition, the compounds of the present invention may be useful in providing a method of treating pain, fever, inflammation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, adhesions, and carcinoma, which comprises administering to a mammal in need of such treatment, of a therapeutically effective amount of a compound of formula I.

Освен това, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за лечение на болка, температура, възпаление, ревматоиден артрит, остеоартрит, сраствания, и карцином, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула II.In addition, the compounds of the present invention may be useful in providing a method of treating pain, fever, inflammation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, adhesions, and carcinoma, which comprises administering to a mammal in need of such treatment, of a therapeutically effective amount of a compound of formula II.

Освен това съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за лечение на болка, температура, възпаление, ревматоиден артрит, остеоартрит, сраствания, и карцином, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула III.In addition, the compounds of the present invention may be useful in providing a method of treating pain, fever, inflammation, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, adhesions, and carcinoma, which consists in the administration to a mammal in need of such treatment. a therapeutically effective amount of a compound of formula III.

Течни лекарствени форми за дозиране, предназначени за орално приложение, включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. Освен това, към активните съединения, течните лекарствени форми за дозира не могат да съдържат инертни разредители, широко използвани в областта на техниката, такива като например, вода, или други разтворители, разтварящи средства и емулгиращи средства, такива като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етил карбонат, етил ацетат, бензилов алкохол, бензил бензоат, пропилей гликол, 1,3-бутилен гликол, диметилформамид, масла (такива като например, масло от семената на памука, фъстъчено масло, царевично масло, масло от зародиши, маслинено масло, рициново масло, сусамово масло и други подобни), глицерол, тетрахидрофурфурил алкохол, полиетилен гликоли и естери на сорбитан с мастни киселини, и техни смеси. Освен инертни разредители, фармацевтичните състави за орално приложение могат също така да включват подпомагащи действието средства, такива като омокрящи средства, емулгиращи средства и суспендиращи средства, подсладители, средства за подобряване на вкуса и ароматизиращи средства.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition, to the active compounds, liquid dosage forms may not contain inert diluents widely used in the art, such as, for example, water, or other solvents, solvents and emulsifying agents, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (such as, for example, cottonseed oil, peanut butter, corn oil, germ oil, olive oil, ri Inovo oil, sesame oil and the like), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and esters of sorbitan with fatty acids, and mixtures thereof. In addition to inert diluents, pharmaceutical compositions for oral administration may also include action-enhancing agents such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents and flavoring agents.

Фармацевтичните състави, предназначени за инжектиране, такива като, например, стерилна вода за инжектиране, или маслени суспензии, могат да се получат под формата на лекарствени средства съгласно известните в областта на техниката методи, използващи подходящи диспергиращи, или омокрящи средства, и суспендиращи средства. Стерилните фармацевтични състави, предназначени за инжектиране, могат също така да бъдат стерилни разтвори, суспензии, или емулсии за инвестиране в нетоксичен приемлив за парентерално приложение разредител, или разтворител, като, например, разтвор в 1,3-бутандиол. Измежду приемливите носители и разтворители, които могат да се използват, са вода, рингеров разтвор, изотоничен разтвор на натриев хлорид, и други подобни. Освен това, стерилни, фиксирани масла се използват конвенционално като разтворители, или като суспендираща среда. За тази цел каквото и да е леко фиксирано масло може да се използва, включително синтетични моно-, или диглицериди. Освен това, мастни киселини, такива като олеинова киселина, се използват при получаването на фармацевтични състави, предназначени за инжектиране.Injectable pharmaceutical compositions, such as, for example, sterile injectable water or oily suspensions, may be prepared in the form of medicaments according to methods known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. Sterile injectable pharmaceutical compositions may also be sterile solutions, suspensions, or emulsions for investment in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as, for example, a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable carriers and solvents that may be used are water, Ringer's solution, isotonic sodium chloride solution, and the like. In addition, sterile, fixed oils are conventionally used as solvents or suspending media. For this purpose, any slightly fixed oil may be used, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of pharmaceutical compositions for injection.

Фармацевтичните състави, предназначени за инжектиране могат да се стерилизират посредством който и да е метод, известен вPharmaceutical compositions for injection may be sterilized by any method known in the art.

158 областта на техниката, като например, посредством филтриране през задържащ бактериите филтър, или посредством инкорпориране на стерилизиращи средства във формата на стерилните твърди състави, които могат да бъдат разтворени, или диспергирани в стерилна вода, или в друга стерилна среда за инжектиране, преди използването им.158 prior art, such as by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved or dispersed in sterile water, or in other sterile injectable media, before use them.

С цел да се удължи ефектът на лекарството, често е желателно да се забави абсорбирането на лекарството от подкожното, или от интрамускулното инжектиране. Това може да се осъществи посредством използването на течна суспензия, или на кристален, или аморфен продукт със слаба разтворимост във вода. В този случай степента на абсорбиране на лекарството зависи от неговата степен на разтваряне, която, на свой ред, може да зависи от големината на кристалите и от формата на кристалите. Алтернативно, забавянето на адсорбирането на парентерално приложената лекарствена форма се осъществява посредством разтваряне, или суспендиране на лекарството в маслен носител. Лекарствените форми за инжектиране с деподействие се получават, като се формират в лекарствена форма микрокапсулирани матрици на лекарството в биоразграждащи се полимери, такива като полилактид-полигликолид. В зависимост от съотношението на лекарството към полимера, и от природата на специалния полимер, който се използва, степента на отделяне на лекарството може да се контролира. Примерите за други биоразграждащи се полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди). Лекарствени форми за инжектиране със забавено отделяне се получават също така посредством включване на лекарството в липозоми, или микроемусии, които са съвместими с тъканите на тялото.In order to prolong the effect of the drug, it is often desirable to delay the absorption of the drug by subcutaneous or intramuscular injection. This can be accomplished by the use of a liquid suspension, or of a crystalline or amorphous product with poor water solubility. In this case, the degree of absorption of the drug depends on its degree of dissolution, which in turn may depend on the size of the crystals and the shape of the crystals. Alternatively, the adsorption delay of the parenterally administered dosage form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oily vehicle. Deposition injection dosage forms are prepared by formulating microencapsulated drug matrices into biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to polymer, and the nature of the particular polymer used, the degree of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Delayed release injection forms are also obtained by incorporating the drug into liposomes, or microemulsions that are compatible with body tissues.

Фармацевтичните състави, предназначени за ректално, или за вагинално приложение, са за предпочитане супозитории, които могат да се получат посредством смесване на съединенията съгласно настоящото изобретение с подходящи недразнещи пълнители, или носители, такива като какаово масло, полиетилен гликол, или супозитории восъци, които са твърди при обикновена температура, но са течни при телесна температура и по този начин се стопяват в ректума, или във вагиналната кухина, и отделят активното съединение.Pharmaceutical compositions intended for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which may be prepared by mixing the compounds of the present invention with suitable non-irritating excipients or carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycol, or wax suppositories, which are solid at ordinary temperature but are liquid at body temperature and thus melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.

Твърдите форми за дозиране, предназ начени за орално приложение, включват капсули, таблетки, пилюли, прахове и гранули. В такива твърди форми за дозиране активното съединение обикновено се смесва най-малко с един инертен, фармацевтично приемлив пълнител, или носител, такива като, например, натриев цитрат, или двукалциев фосфат и/илиSolid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active compound is typically admixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient, or carrier, such as, for example, sodium citrate or dicalcium phosphate and / or

a) пълнители, или инертни вещества, такива като, например, нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина,(a) fillers or inert substances such as, for example, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid,

b) слепващи вещества, такива като, например, карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинил-пиролидинон, захароза и акация,b) adhesives such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinyl-pyrrolidinone, sucrose and acacia,

c) овлажняващи средства, такива като, например, глицерол, d) дезинтегриращи средства, такива като, например, агар-агар, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои иликати и натриев карбонат, е) средства, забавящи разтварянето, такива като, например, парафин, f) средства, ускоряващи абсорбирането, такива като, например, кватернерни амониеви съединения, g) омокрящи средства, такива като, например, цетилов алкохол и глицерол моностеарат, h) абсорбенти, такива като, например, каолин и бентонитово лепило, и) смазващи средства, такива като, например, талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърд полиетилен гликол, натриев лаурил сулфат, и техни смеси. Когато се касае за капсули, таблетки и пилюли, формата за еднократно дозиране може също така да съдържа буфериращи средства.c) moisturizing agents such as, for example, glycerol, d) disintegrating agents such as, for example, agar-agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain ilicates and sodium carbonate, e) retardants dissolution, such as, for example, paraffin, f) absorption enhancers, such as, for example, quaternary ammonium compounds, g) wetting agents, such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, h) absorbents, such as e.g. kaolin and bentonite adhesive, and) lubricant ashti agents such as, for example, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the unit dosage form may also contain buffering agents.

Твърди състави от подобен вид могат също така да се използват като пълнители в меки и твърдо напълнени желатинови капсули, използвайки такива инертни пълнители, каквито са например, лактоза, или млечна захар, така както и полиетилен гликоли с високо молекулно тегло и подобни на тях.Solid compositions of this kind can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules, using such inert fillers as, for example, lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

Активните съединения могат също така да бъдат в микрокапсулирана форма с един, или с повече инертни пълнители, както се посочва по-горе. Твърдите форми за дозиране, като таблетки, дражета, капсули, пилюли и гранули могат да се получат с покрития и черупки, като например покрития, разтварящи се в червата, контролиращи отделянето, и други добре познати в областта на фармацевтичната техника. В такива твърди форми за еднократно дозиране активното съединение може да бъде смесено най-малко с един инертен разредител, като например, захароза, лактоThe active compounds may also be in microencapsulated form with one or more excipients as indicated above. Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills and granules can be obtained with coatings and shells, such as coatings dissolving in the bowel controlling the secretion and other well-known in the field of pharmaceutical engineering. In such solid dosage forms, the active compound may be mixed with at least one inert diluent, such as sucrose, lacto

159 за, или нишесте. Такива форми за дозиране могат също така да съдържат, каквато е обикновената практика, допълнителни субстанции, различни от инертните разредители, например, улесняващи оформянето на таблетки смазващи средства, или други улесняващи оформянето на таблетки средства, като например, магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. В случаите, когато се касае за капсули, таблетки и пилюли, формите за дозиране могат също така да съдържат буфериращи средства. Те могат по избор да съдържат създаващи непрозрачност средства и могат също така да бъдат такива състави, които да отделят активната(ните) съставна(и) част(и) само, или за предпочитане, в някоя определена част на храносмилателния тракт, по избор, със забавено отделяне. Примерите за внедрените състави, които могат да се използват, включват полимерни субстанции и восъци.159 for, or starch. Such dosage forms may also contain, as is customary practice, additional substances other than inert diluents, for example, facilitating the formation of tablet lubricants, or other tablet-facilitating agents, such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. In the case of capsules, tablets and pills, dosage forms may also contain buffering agents. They may optionally contain opacifying agents and may also be formulations that separate the active ingredient (s) only, or preferably, into any particular part of the digestive tract, optionally, delayed separation. Examples of embodiments that may be used include polymeric substances and waxes.

Формите за дозиране за локално, или за трансдермално приложение на съединение съгласно настоящото изобретение включват мехлеми, унгвенти, кремове, лосиони, гелове, пудри, разтвори, спрейове, инхалатори и пластири. Активното съединение се размесва в стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и някои необходими консерванти, или буфери, ако това се изисква. Офталмологични лекарствени форми, капки за очи, мехлеми за очи, пудри и разтвори също се разглеждат като влизащи в обхвата на настоящото изобретение.Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of the present invention include ointments, ointments, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalers and patches. The active compound is mixed in sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and some necessary preservatives or buffers, if required. Ophthalmic dosage forms, eye drops, eye ointments, powders and solutions are also contemplated to be within the scope of the present invention.

Мехлемите, унгвентите, кремовете и теловете могат да съдържат, допълнително към активното съединение съгласно настоящото изобретение, инертни пълнители, такива като, например, животински и растителни мазнини, масла, восъци, парафини, нишесте, трагант, целулоза, полиетилен гликол, силикони, бентонити, силициева киселина, талк и цинков оксид, или техни смеси.Ointments, ointments, creams and gels may contain, in addition to the active compound of the present invention, excipients such as, for example, animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose, polyethylene glycol, silicones, bentonites , silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.

Пудрите и спрейовете могат да съдържат, допълнително към активното съединение съгласно настоящото изобретение, инертни пълнители, такива като, например, лактоза, талк, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциеви силикати и полиамидна пудра, или смеси от тези субстанции. Спрейовете могат да съдържат, допълнително обичайните пропеленти, такива като хлорфлуорвъглеводороди.Powders and sprays may contain, in addition to the active compound of the present invention, excipients such as, for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain conventional propellants such as chlorofluorocarbons.

Трансдермалните пластири имат допълнителното предимство, че осигуряват контролирано доставяне на съединение за тялото. Такива форми за дозиране могат да се получат посредством разтваряне, или посредством разливане на съединението в подходяща среда. Могат също така да се използват средства, улесняващи абсорбирането, за да се увеличи проникването на съединението през кожата. Скоростта може да се контролира или като се осигури контролираща скоростта мембрана, или като се диспергира съединението в полимерен матрикс, или гел.Transdermal patches have the added benefit of providing controlled delivery of a compound to the body. Such dosage forms may be obtained by dissolving or by pouring the compound into a suitable medium. Absorbents may also be used to increase the penetration of the compound through the skin. The rate can be controlled either by providing a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

Съгласно методите за лечение съгласно настоящото изобретение, пациентът, който може да е човек или животно, се лекува с терапевтично ефективно количество от съединение съгласно настоящото изобретение, в количество и време, достатъчни да се постигне желаният резултат. Под “терапевтично ефективно количество” от съединение съгласно настоящото изобретение се разбира достатъчно количество от съединението, за да се осигури желаната помощ, при разумно съотношение полза/ риск, приложимо за всяко медицинско лечение. Общата дневна доза на съединенията и съставите съгласно настоящото изобретение трябва да се определя от лекуващия лекар. Специфичното ниво на терапевтично ефективната доза за всеки отделен пациент зависи от множество фактори, включващи заболяването, което трябва да се лекува, и колко тежко е заболяването; активността на специфичното съединение, което се използва; специфичният състав, който се използва; възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и диетата на пациента; времето за приложение, начина на приложение, и скоростта на изхвърляне на специфичното съединение, което се използва; продължителността на лечението; лекарства, използвани в комбинация, или съвпадащи със специфичното съединение, което се използва; и други подобни фактори, добре известни в медицинската техника.According to the treatment methods of the present invention, the patient, which may be human or animal, is treated with a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, in an amount and time sufficient to achieve the desired result. A "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention means a sufficient amount of the compound to provide the desired assistance, at a reasonable benefit / risk ratio applicable to any medical treatment. The total daily dose of the compounds and compositions of the present invention should be determined by the attending physician. The specific level of the therapeutically effective dose for each individual patient depends on a number of factors, including the disease to be treated and how severe the disease is; the activity of the specific compound to be used; the specific composition to be used; the patient's age, body weight, general health, gender and diet; the timing of administration, the route of administration, and the rate of disposal of the specific compound used; the duration of treatment; drugs used in combination or coinciding with the specific compound used; and other such factors well known in the medical art.

Общата дневна доза на съединенията съгласно настоящото изобретение, приложена върху човек, или върху друг бозайник, в единична доза, или разделена на отделни дози, може да бъде в количества, например, от 0,001 до около 1000 mg/kg телесно тегло дневно, или повече се предпочита от около 0,1 до около 100 mg/xg телесно тегло при орално приложе160 ние, или 0,01 до около 10 mg/xg телесно тегло при парентерално приложение дневно. Съставите за единично дозиране могат да съдържат такива количества, или техни кратни, за постигане на дневната доза.The total daily dose of the compounds of the present invention administered to a human or other mammal in a single dose or divided into single doses may be in amounts, for example, from 0.001 to about 1000 mg / kg body weight per day or more preferably from about 0.1 to about 100 mg / xg body weight when given orally, or 0.01 to about 10 mg / xg body weight when administered parenterally daily. Single dosage formulations may contain such amounts, or multiple thereof, to achieve the daily dose.

Количеството на активната съставна част, което може да се комбинира с носители, за получаване на единична форма на дозиране варира, в зависимост от обекта на лечение и от специфичния начин на приложение.The amount of active ingredient that can be combined with carriers to produce a single dosage form varies depending on the subject of treatment and the particular mode of administration.

Реактивите, необходими за синтезирането на съединенията съгласно настоящото изобретение, са лесно достъпни от голям брой търговски източници, такива като Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); u Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Watwrbury, CT 06708). Съединенията, които не са достъпни посредством търговската мрежа, могат да се получат, като се използват методи, известни от химическата литература.The reagents required for the synthesis of the compounds of the present invention are readily available from a number of commercial sources, such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); at Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alpha Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Watwrbury, CT 06708). Compounds not commercially available can be prepared using methods known in the chemical literature.

Claims (16)

Патентни претенцииClaims 1. Съединение с формула I:1. A compound of formula I: в която X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR*, и N-NRbRc, като R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил,циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, хетероцикъл, хетероциклоалкил и арилалкил; a R, Rb и Rc се избират независимо един от друг от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилакил;in which X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR *, and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, heterocycle, heterocycloalkyl and arylalkyl; and R, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl and arylalkyl; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил,халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил,арилалкенил,арилалкинил,арилалкокси, арилхалогеноалкил, арилхидроксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил, халогеноалокси-хидроксиалкил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, хетероциклоалкокси, хетероциклоокси, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)n- CH(OH)R5, -(CH2)n-CH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)Rs,-(CH2)n-C(NRd)Rs, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(СН2)С=С-^,-(СН2)„[СН(СХ’3)]т-(СН2)СХ’3, -(CH2)„ (CX’2)m-(CH2) CX’3, -(CH2)n[CH(CX’3)lm(CH2),-R\ -(CH2)n (CX’2)m-CH2)n-R‘,R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, carboxy, carboxyalkyl, cyanoalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, aryl, , arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy, arylhalogenoalkyl, arylhydroxyalkyl, aryloxy, aryloxyhydroxyalkyl, aryloxyhaloenoalkyl, arylcarbonylalkyl, haloalloxy-hydroxyalkylalkyroxyalkylalkyl; cycloalkyl, heterocycloalkoxy, heterocyclooxy, -C (O) R 5, - (CH2) nC (O ) R 5, -R 6 -R 7, - (CH2) n - CH (OH) R 5, - (CH2) n -CH (OR d ) R 5 , - (CH 2) n C (NOR d ) R s , - (CH 2 ) nC (NR d ) R s , - (CH 2) n CH (NOR d ) R 5 , - ( CH2) nCH (NR d R e ) R 5 , - (CH 2) C = C - ^, - (CH 2 ) '[CH (CH 3' )] t - (CH 2 ) CH ' 3 , - (CH 2) ) '(CX' 2 ) m - (CH 2 ) CX ' 3 , - (CH 2 ) n [CH (CX' 3 ) l m (CH 2 ), - R \ - (CH 2 ) n (CX ' 2 ) m -CH 2 ) n -R ', ЧСЦ^СНХХЧСЦ^Х^ЧСЦНСНХО^СЦ)^8. H-iCH^-R^,NZH ^ CHHHCHST ^ X ^ CHHSSHH ^ SH) ^ 8 . H-iCH ^ -R ^, R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеналкил, халогеналкенил, халогеноалкинил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, heterocycle and heterocycloalkyl; R6 е алкилен, или алкенилен, или халогенозаместен алкилен халогенозаместен алкенилен;R 6 is alkylene or alkenylene or halogen-substituted alkylene halogen-substituted alkenylene; R7 и R* се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил,халогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R 7 and R * are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocycle and heterocycloalkyl; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил,арил,хетероцикло и хетероциклоалкил;R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocyclo and heterocycloalkyl; Rd u Re се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикло и хетероцикло-алкил;R d and R e are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocyclo and heterocycloalkyl; X’ е халоген;X 'is halogen; η има стойност от 0 до 10, а т- от 0 до 5; най-малко един от R1, R2, и R3 е като X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO(NR10)-, -SO-, SeO2-,η has a value from 0 to 10, and m- from 0 to 5; at least one of R 1 , R 2 , and R 3 is as X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO (NR 10 ) -, -SO-, SeO 2 -, PO(OR)-, и -PO(NRI2R13)-,PO (OR) -, and -PO (NR I2 R 13 ) -, R’ce избира от групата, състояща се отR'ce chooses from the group consisting of 161 алкил,алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино -NHNHj, -N=CH(NR10R’'), диалкиламино, алкокси, тиол, алкилтиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкилен;161 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino -NHNH 2, -N = CH (NR 10 R ''), dialkylamino, alkoxy, thiol, alkylthiol, protecting groups and protecting groups attached to X 'by alkylene; X2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl and alkynyl; R'°, R'1, R12 и R13 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил и цикоалкил, или R12 и R13 могат да се вземат заедно с азота, към който те са прикрепени, да образуват хетероциклен пръстен, имащ от 3 до 6 атома, останалите два от групите от R', R2 и R3 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси,алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоаксиалкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилокси, циклоалкилиденалкил, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилалкил, арилалкилтио, арилалкинил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероцикъл, хетероциклоалкил, хетероцикло(алкил)амино, хетероциклоалкокси, хетероциклоамино, хетероциклоокси, хетероциклотио хидрокси, хидроксиалкил, хидроксиалкиламино, хидроксиалкокси, хидроксиалкилтио, меркаптоалкокси оксоалкокси, циано, нитро, при условие, че R3 не означава хетероциклоалкил и Υ-R14, като Y се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(R,6)(R17)- -C(O)NR21R22-, -С(О)-, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR‘R22, N-R21 R22, и -NR19, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил,алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил,арилалкил,хетероцикло (алкил),R 10, R 11 , R 12 and R 13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and cycloalkyl, or R 12 and R 13 may be taken together with the nitrogen to which they are attached. , to form a heterocyclic ring having from 3 to 6 atoms, the other two of the groups R 1, R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylamino, alkenyloxy, alkylthio, alkylthioalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkoxyalkoxy, amido, amidoalkyl, haloalkyl, halo noalkeniloksi, haloalkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, tsikloalkenilalkoksi, cycloalkylalkoxy, tsikloalkilalkilamino, cycloalkylamino, cycloalkyloxy, tsikloalkilidenalkil, amino, aminocarbonyl, aminoalkoxy, aminocarbonylalkyl, alkilaminoariloksi, dialkylamino, dialkilaminoariloksi, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, arylalkyl, arylalkylthio, arylalkynyl, arylalkynyl, arylalkoxy, aryloxy, heterocycle, heterocycloalkyl, heterocyclo (alkyl) amino, heterocycloalkoxy, heterocycloamine , Heterocyclyloxy, heterocyclylthio hydroxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, hydroxyalkoxy, hydroxyalkylthio, merkaptoalkoksi oksoalkoksi, cyano, nitro, with the proviso that R 3 is not heterocycloalkyl and Υ-R 14, wherein Y is selected from the group consisting of -0-, -S-, -C (R , 6 ) (R 17 ) - -C (O) NR 21 R 22 -, -C (O) -, -C (O) O-, -NH-, -NC (O ) -, -N = CR'R 22 , NR 21 R 22 , and -NR 19 , and R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, aryl, arylalkyl, heterocycle o (alkyl), R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, или циано; иR 16 , R 17 and R 19 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclo, heterocycloalkyl, or cyano; and R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, или циано;R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclo, heterocycloalkyl, or cyano; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 2. Съединение, имащо формулата II2. A compound having the formula II II в която Z е група с формула:II in which Z is a group of the formula: като X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2-, -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино -NHNHj, диалкиламино, алкокси, тиол, алкилтиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкилен;wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 -, -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino-NHNH1, dialkylamino, alkoxy, thiol, alkylthiol, protecting groups and protecting groups attached to X 'by alkylene; R10 се избира от група, състояща се от водород, алкил и циклоалкил;R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and cycloalkyl; X2 се избира от група, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl and alkynyl; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил,халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил,циклоалкенилалкил, арил, арилалкил,арилалкенил, арилалкинил,арилалкокси арилхалогеноалкил, арилхидроксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил,халогеноалокси-хидроксиалкил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, хетероциклоалкокси, хетероциклоокси, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)„-CH(OH)R5, -(CH2)„-CH(ORd)R5,R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, carboxy, carboxyalkyl, cyanoalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, aryl, , arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy arylhalogenoalkyl, arylhydroxyalkyl, aryloxy, aryloxyhydroxyalkyl, aryloxyhaloenoalkyl, arylcarbonylalkyl, halogenoalkoxyhydroxyalkyl, haloethoxyalkyl, ikloalkil, heterocycloalkoxy, heterocyclooxy, -C (O) R 5, - (CH2) nC (O ) R 5, -R 6 -R 7, - (CH2) "- CH (OH) R 5, - (CH 2) "-CH (OR d ) R 5 , -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)n-C(NRd)R5,- (CH 2 ) n C (NOR d ) R 5 , - (CH 2 ) n -C (NR d ) R 5 , 162162 -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdR')Rs, -(CH2)nC=C-R7,-(CH2)n[CH(CX’n3)]m-(CH2)CX’3> -R); (CX’2)m.(CH2) CX’3, -(СВДСН(СХ’3)]го(CH2)„-R\ -(CH2)„- (CX’2)m-(CH2)n-R8,- (CH 2 ) n CH (NOR d ) R 5 , - (CH 2) n CH (NR d R ') R s , - (CH 2) n C = CR 7 , - (CH 2) n [CH (CX' n 3 )] m - (CH 2 ) CX '3>-R); (CX ' 2 ) m . (CH 2 ) CX' 3 , - (SVDSN (CX ' 3 )] it (CH 2 ) "- R \ - (CH 2 )" - (CX' 2 ) m - (CH 2 n -R 8 , -(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX’3> -(CH2)„-(CHX’V (CH2)n.R\ и -(CH2)„-R20,- (CH 2 ) n (CHX ') m - (CH 2 ) n -CX'3> - (CH 2 ) "- (CHX'V (CH 2 ) n. R \ and - (CH 2 )" - R 20 , R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкинил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;;R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkynyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, heterocycle and heterocycloalkyl ;; R6 е алкилен или алкенилен, или халогенозаместен алкилен халогенозаместен алкенилен;R 6 is alkylene or alkenylene or halogen-substituted alkylene halogen-substituted alkenylene; R7 и R8 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocycle and heterocycloalkyl; R20ce избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, арил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle and heterocycloalkyl; Rd и Re се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R d and R e are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, heterocycle and heterocycloalkyl; X’ е халоген;X 'is halogen; η има стойност от 0 до 10, ат-от 0 до 5;η has a value from 0 to 10, at-from 0 to 5; R1 и R3 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкинил, алкенил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоксиалкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилокси, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино,арил, арилалкил,арилалкилтио, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероцикъл, хетероциклоалкил, хетероцикло(алкил)амино, хетероциклоалкокси, хетероциклоамино, хетероциклоокси, хетероциклотио, хидрокси, хидроксиалкил, хидроксиалкиламино, хидроксиалкокси, меркаптоалкокси, оксоалкокси, циано, нитро, при условие, че Rj не означава хетероциклоалкил и -Y-R'4 като Y се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(RI6)(R17)-, -C(O)NR21R22-, -С(0)-, -С(0)0-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR2IR22-, N-R21 R22, и -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил,хетероцикъл;R 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkynyl, alkenyl, alkylamino, alkenyloxy, alkylthio, alkylthioalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkoxyalkylamino, alkoxyalkylamino, alkoxyalkylamino, alkoxyalkylamino, alkoxyalkylamino, alkoxyalkylamino, alkoxyalkylamino, alkoxyalkylamino, , halogenoalkyl, haloalkyloxy, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkoxy, cycloalkylalkoxy, cycloalkylamino, cycloalkylamino, cycloalkylamino, cycloalkylamino oariloksi, dialkylamino, dialkilaminoariloksi, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, arylalkyl, arylalkylthio, arylalkenyl, arylalkynyl, arylalkoxy, aryloxy, heterocycle, heterocycloalkyl, heterocyclic (alkyl) amino, heterocycloalkoxy, heterocycloamino, heterocyclyloxy, heterocyclylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamino, hydroxyalkoxy, merkaptoalkoksi, oksoalkoksi, cyano, nitro, with the proviso that Rj does not mean heterocycloalkyl and -YR '4 wherein Y is selected from the group consisting of -0-, -S-, -C (R I6 ) (R 17 ) -, -C (O) NR 21 R 22 -, -C (O) -, -C (O) 0-, -NH-, -NC (O) -, -N = CR 2I R 22 -, NR 21 R 22 , and -NR 19 -, and R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenyl, amino, cyano, aryl, arylalkyl, heterocycle; R16, R17 и R19 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил,хетероцикъл, хетероциклоалкил, или циано; иR 16 , R 17 and R 19 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, or cyano; and R21 и R22 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclo, heterocycloalkyl, or cyano; or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 3. Съединение с формула III:3. Compound of Formula III: III в която X, X1, X2, R, R1, R3 и R9 имат значенията съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, естер или негово пролекарство.III wherein X, X 1 , X 2 , R, R 1 , R 3 and R 9 have the meanings as claimed in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof. 4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -S02-, -SO-, -SeO2и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 and -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR*, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, хетероцикъл, хетероциклоалкил и арилалкил; a R\ Rb и Rc се избират независимо от групата, съсX is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR *, and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, aryl, heterocycle, heterocycloalkyl and arylalkyl; a R \ R b and R c are independently selected from the group c 163 тояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;163 consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфонилариалкил, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,арил,арилалкенил,арилалкинил, хетероцикъл, хетероциклоалкил; арилалкил, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC-R7, -(CH2)n[CH(CX’j)]m(CH2)n-R8, и -(CH2)n-R20;Is selected from the group consisting of: arylalkyl, - (CH 2 ) n C (O) R 5 , - (CH 2) nOC-R 7 , - (CH 2) n [CH (CX'j)] m (CH 2 ) n -R 8 , and - ( CH 2 ) n R 20 ; R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоакил, циклоалкенил, арил, арилалкил,халогеноалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocycle and heterocycloalkyl; R7 и R8 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R 7 and R 8 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocycle and heterocycloalkyl; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocycle and heterocycloalkyl; X’ е халоген;X 'is halogen; η има стойност от 0 до около 10, m е от 0 до 5;η has a value from 0 to about 10, m is from 0 to 5; R1 и R3 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенилокси, алкоксиалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилакил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилокси, хетероцикъл, хетероциклоалкил, циано, нитро, при условие, че R, не означава хетероциклоалкил и -Y-R14, като Y се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)NR2IR22- -С(О)-, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, -N=C R2‘R22, N-R21R22, и -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероцикло(алкил), и R16, R17 и R19 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикъл, хетеро циклоалкил, или циано; иR 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkyl, amido, amidoalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, , amino, aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, aryloxy, heterocycle, heterocycloalkyl, cyano, nitro, with the proviso that R, does not mean heterocycloalkyl and -YR 14, wherein Y is selected from the group consisting of -O-, -S-, -C (R 16 ) (R 17 ) -, -C (O) NR 2I R 22 - -C (O) -, -C (O) O-, -NH-, -NC (O) -, -N = CR 2 'R 22 , NR 21 R 22 , and -NR 19 -, and R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, aminoalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cyanoalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl (alkyl), and R 16 , R 17 and R 19 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, or cyano; and R21 и R22 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, or cyano; or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 5. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 - and -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, N-OR*h N-NRbRc, като R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероцикъл и арилалкил; a R‘, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , N-OR * h N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl , aryl, heterocycle and arylalkyl; and R 1, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил,алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил,карбоксилакил, цианоалкил, халогеноалкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,арил,арилалкенил,арилалкинил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, арилалкил, -(CH2)nC(O)R5 и -(CH2)n-R20;R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, karboksilakil, cyanoalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkynyl, heterocycle, heterocycloalkyl, arylalkyl, - (CH 2 ) n C (O) R 5 and - (CH 2 ) n -R 20 ; като R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил,арил,арилалкил,халогеноакил, хетероцикъл,хетероциклоалкил;wherein R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;R 20 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heterocycle and heterocycloalkyl; η има стойност от 0 до 10;η has a value from 0 to 10; R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, R 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aryloxyalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkenylalkyl, amino, aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, alkylamino, alkylaminoalkyl, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, 164 арил, хетероцикъл, хетероцикло(алкил),циано, нитро, при условие, че Rj не означава хетероциклоалкил и -Υ-R14, като Y се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(RI6)(R17)-, -C(O)NR21R22, -С(0)-, -С(0)0-, -NH-, -NC(O)и -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил и хетероцикло (алкил) и164 aryl, heterocyclic, heterocyclic (alkyl), cyano, nitro, with the proviso that Rj does not mean heterocycloalkyl and -Υ-R 14, wherein Y is selected from the group consisting of -0-, -S-, -C ( R I6 ) (R 17 ) -, -C (O) NR 21 R 22 , -C (O) -, -C (O) O-, -NH-, -NC (O) and -NR 19 -, a R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, aryl and arylalkyl; R16 R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил,алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; иR 16 R 17 and R 19 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; and R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 6. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -S02-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 - and -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR“ и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероцикъл и арилалкил; a R*, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR, and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl , aryl, heterocycle and arylalkyl; and R *, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилакил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил,карбоксиалкил, цианоалкил,халогено-алкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкиалкил, арил, арилалкенил, арилалкнил, хетероцикъл,хетероциклоалкил,арилалкил и -(CH2)nC(O)R5;R is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkilkarbonilakil, alkylsulfonylalkyl, alkylsulfonylarylalkyl, carboxyalkyl, cyanoalkyl, halo-alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkyalkyl, aryl, arylalkenyl, arilalknil, heterocycle, heterocycloalkyl, arylalkyl, and - (CH 2 ) n C (O) R 5 ; R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;и η има стойност от 0 до 10;R 5 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, arylalkyl, haloalkyl, heterocycle and heterocycloalkyl, and η has a value from 0 to 10; R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, амидо, амидоалкил, халогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино,алкиламиноалкил, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, хетероцикъл, хетероцикло(алкил), циано, нитро, при условие, че R3 не означава хетероциклоалкил и - Υ-R14, като Υ се избира от групата, състояща се от -О-, -S-, -C(R16) (R17)-, -C(O)NR21R22-, -С(О)-, -С(О)О-, NH-, -NC(O)-h -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил,алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил и хетероцикло(алкил);R 1 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, aryloxyalkyl, arylthioalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl; cycloalkenylalkyl, amino, aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, alkylamino, alkylaminoalkyl, dialkylamino, arylamino, arylalkylamino, diarylamino, aryl, heterocyclic, heterocyclic (alkyl), cyano, nitro, with the proviso that R 3 is not heterocycloalkyl and - Υ-R 14, Бира is selected by the group, consisting of -O-, -S-, -C (R 16 ) (R 17 ) -, -C (O) NR 21 R 22 -, -C (O) -, -C (O) O-, NH -, -NC (O) -h -NR 19 -, and R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkenyl , cyano, aryl, arylalkyl and heterocyclo (alkyl); R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикъл,хетероциклоалкил, или циано;R 16 , R 17 and R 19 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, or cyano; R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocycle, heterocycloalkyl, or cyano; or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 7. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R’ се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 -, -SO-, -SeO 2 - and -SO (NR 10 ) -, and R 'is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR* и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен и арилалкил; a R·, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR * and N-NR b R c , where R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl , aryl, heterocyclic and arylalkyl; and R ·, R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R се избира от групата, състояща се от R is selected from the group consisting of 165 алкил, халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил и -(CH^-R20, като R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген;165 alkyl, haloalkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, and - (CH ^ -R 20, wherein R 20 is substituted and unsubstituted aryl wherein the substituted aryl compounds are substituted with halogen; η има стойност от 0 до 10;η has a value from 0 to 10; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, алкенилокси, хидроксиалкокси, арилокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил и -Y-R14, като Υ се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(RI6)(R17)-, С(О)-, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)- и -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил),R 1 is selected from the group consisting of alkoxy, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl and -YR 14 , being selected from the group consisting of -O-, -S-, - C (R 16 ) (R 17 ) -, C (O) -, -C (O) O-, -NH-, -NC (O) -, and -NR 19 -, and R 14 is selected from the group consisting of is from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, cyano, aryl, arylalkyl, heterocyclic, and heterocyclic (alkyl), R3 е водород;R 3 is hydrogen; R15, R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; иR 15 , R 16 , R 17 and R 19 are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; and R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.R 21 and R 22 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, or cyano; or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 8. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от - SO2-, -SO-и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is selected from the group consisting of - SO 2 -, -SO-and -SO (NR 10 ) -, and R 9 is selected from the group consisting of from alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR“ и N-NRbRc, като R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен и арилалкил; a Ra, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , Ν-OR, and N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl , aryl, heterocyclic and arylalkyl; a R a , R b and R c are independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R се избира от групата, състояща се от алкил, халогено-алкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(СЦ^-Я20, където R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген;R is selected from the group consisting of alkyl, halo-alkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, and - (C 1 -C 20 , where R 20 is substituted and unsubstituted aryl, wherein the substituted aryl compounds are halogen substituted; η има стойност от 0 до 10;η has a value from 0 to 10; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, алкенилокси, хидроксиалкокси, арилокси, арил, арилалкил,хетероциклен и хетероциклен алкил иR 1 is selected from the group consisting of alkoxy, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, aryloxy, aryl, arylalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl, and R3 е водород; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.R 3 is hydrogen; or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 9. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил,циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is -SO 2 -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, amino, alkylamino, or dialkylamino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, N-OR*h N-NRbRc, като R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен и арилалкил; a Ra, Rb и R9 се избират независимо от групата, състояща се от циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;X is selected from the group consisting of O, S, NR 4 , N-OR * h N-NR b R c , wherein R 4 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkenyl , aryl, heterocyclic and arylalkyl; a R a , R b and R 9 are independently selected from the group consisting of cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, and arylalkyl; R се избира от групата, състояща се от халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(CH2)n -R20, като R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген;R is selected from the group consisting of haloalkyl, aryl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, and - (CH 2 ) n -R 20 , wherein R 20 is substituted and unsubstituted aryl, wherein the substituted aryl compounds are substituted by halogen; η има стойност от 0 до 10;η has a value from 0 to 10; R1 се избира от групата, състояща се от незаместен арил, и заместен арил с един, два, или три заместителя, избрани от групата, състояща се от флуор и хлор, включваща, но без да се ограничава от, р-хлорфенил, р-флуорфенил, 3,4-дихлор-фенил, З-хлор-4-флуор-фенил и други подобни; иR 1 is selected from the group consisting of unsubstituted aryl and substituted aryl with one, two or three substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine, including, but not limited to, p-chlorophenyl, p -fluorophenyl, 3,4-dichloro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl and the like; and R3 е водород;R 3 is hydrogen; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 10. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил и амино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is -SO 2 -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl and amino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen; X е О;X is O; R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил и арилалкил;R is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl and arylalkyl; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкоюи,R 1 is selected from the group consisting of alkoxy, aryl, alkenyloxy, hydroxyalkyl, 166 халогеноалкокси, арилалкил, алкил и арилокси, и166 haloalkoxy, arylalkyl, alkyl and aryloxy, and R3 е водород;R 3 is hydrogen; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 11. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил и амино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is -SO 2 -, and R 9 is selected from the group consisting of alkyl and amino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine; R се избира от групата, състояща се от халогеноалкил, арил и алкил;R is selected from the group consisting of haloalkyl, aryl and alkyl; η има стойност от 0 до 10;η has a value from 0 to 10; R1 се избира от групата, състояща се от изобутилокси, изопентилокси, 1-(3-метил-3-бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метил-пропилокси,R 1 is selected from the group consisting of isobutyloxy, isopentyloxy, 1- (3-methyl-3-butenyl) oxy, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy, З-хидрокси-З-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, арилокси, включващ 4-флуорфенокси, незаместен арил, и арил, заместен с един, два, или три заместителя, избрани от групата, състояща се от флуор и хлор, включваща 4-флуор-фенил, 4-хлорфенил, З-хлор-4флуор-фенил-4-хлор-З-флуор-фенил; а3-hydroxy-3-methyl-butyloxy, neopentyloxy, isopentyl, aryloxy, including 4-fluorophenoxy, unsubstituted aryl, and aryl substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine, including 4 -fluoro-phenyl, 4-chlorophenyl, 3-chloro-4fluoro-phenyl-4-chloro-3-fluoro-phenyl; a R3 е водород;R 3 is hydrogen; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 12. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -SO2- и -SO(NR10)-, а R9 е алкил ;A compound according to claim 3, wherein X 1 is selected from the group consisting of -SO 2 - and -SO (NR 10 ) - and R 9 is alkyl; X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine; X е О;X is O; R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил и арилалкил;R is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl and arylalkyl; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси,алкил и арилокси;R 1 is selected from the group consisting of alkoxy, aryl, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, alkyl and aryloxy; R3 е водород;R 3 is hydrogen; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 13. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 е амино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is -SO 2 - and R 9 is amino; X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine; X е О;X is O; R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил и арилалкил;R is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl and arylalkyl; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси, алкил и арилокси; аR 1 is selected from the group consisting of alkoxy, aryl, alkenyloxy, hydroxyalkoxy, alkyl and aryloxy; a R3 е водород;R 3 is hydrogen; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 14. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 е метил;A compound according to claim 3, wherein X 1 is -SO 2 - and R 9 is methyl; X2 се избира от групата, състояща се от водород;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen; ХеО;HeO; R се избира от групата, състояща се от t-бутил, 3-хлор-фенил, 3,4-дифлуорфенил, 4флуорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, 3-хлор-R is selected from the group consisting of t-butyl, 3-chloro-phenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3-chloro- 4-флуор-фенил, и CF3CH2-;4-fluoro-phenyl, and CF 3 CH 2 -; R' се избира от групата, състояща се от арилокси, изобутилокси,изопентилокси,1-(3метил-3-бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метилпропилокси, З-хидрокси-З-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, 4-флуорфенил, 4хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, 4-флуорфенокси; аR 'is selected from the group consisting of aryloxy, isobutyloxy, isopentyloxy, 1- (3-methyl-3-butenyl) oxy, 2-hydroxy-2-methylpropyloxy, 3-hydroxy-3-methyl-butyloxy, neopentyloxy, isopentyl, 4 -fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 4-fluorophenoxy; a R3 е водород;R 3 is hydrogen; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 15. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, а R9e амино;A compound according to claim 3, wherein X 1 is -SO 2 - and R 9 is amino; X2 се избира от групата, състояща се от водород;X 2 is selected from the group consisting of hydrogen; ХеО;HeO; R' се избира от групата, състояща се от t-бутил, 3-хлор-фенил, 3,4-дифлуорфенил, 4флуорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, 3-хлор4-флуор-фенил, и СРзСЦ- ;R 'is selected from the group consisting of t-butyl, 3-chloro-phenyl, 3,4-difluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 3-chloro-4-fluoro-phenyl, and CP 3 -C 6 -; R1 се избира от групата, състояща се от арилокси, изо-бутилокси, изопентилокси, 1(З-метил-З-бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метил-пропилокси, З-хидрокси-З-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, 4-флуорфенил, 4-хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, 4флуорфенокси; аR 1 is selected from the group consisting of aryloxy, iso-butyloxy, isopentyloxy, 1 (3-methyl-3-butenyl) oxy, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy, 3-hydroxy-3-methyl-butyloxy, neopentyloxy, isopentyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-chloro-3-fluoro-phenyl, 4-fluorophenoxy; a R3 е водород;R 3 is hydrogen; или негова фармацентично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or prodrug thereof. 16. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че се избира от групата, състояща се от:A compound according to claim 3, characterized in that it is selected from the group consisting of: 2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(3-хлорфенил)-5-[4-(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;2- (2,2,2-Trifluoroethyl) -4- (3-chlorophenyl) -5- [4- (amino-sulfonyl) phenyl] -3 (2H) -pyridazinone; 167167
BG104241A 1997-08-22 2000-03-15 Arylpyridazinons as inhibitors of the biosynthesis of prostaglandin endoperoxide h synthetase BG64675B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91702397A 1997-08-22 1997-08-22
US12957098A 1998-08-05 1998-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104241A BG104241A (en) 2000-10-31
BG64675B1 true BG64675B1 (en) 2005-11-30

Family

ID=26827711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104241A BG64675B1 (en) 1997-08-22 2000-03-15 Arylpyridazinons as inhibitors of the biosynthesis of prostaglandin endoperoxide h synthetase

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JP2003516925A (en)
KR (1) KR100675028B1 (en)
CN (1) CN1167687C (en)
AR (1) AR015422A1 (en)
AU (1) AU741317B2 (en)
BG (1) BG64675B1 (en)
CZ (1) CZ300847B6 (en)
HU (1) HUP0400909A3 (en)
IL (1) IL133552A (en)
NO (1) NO315423B1 (en)
NZ (1) NZ501808A (en)
PL (1) PL194175B1 (en)
SK (1) SK286972B6 (en)
TR (1) TR200000478T2 (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200101765T2 (en) * 1998-10-27 2002-02-21 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
FR2969606B1 (en) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament DERIVATIVES OF DIARYLPYRIDAZINONES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN HUMAN THERAPEUTICS
CN107334767B (en) * 2017-06-08 2019-03-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 A kind of application of pyridazinone compound in oncotherapy
JP7147444B2 (en) * 2018-10-03 2022-10-05 株式会社島津製作所 Sample injection device and sample injection system
CN114560814B (en) * 2022-03-02 2023-10-20 天津理工大学 Synthesis method of substituted 2, 3-naphthyridine ketone compound

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
EP0714895A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-05 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrole derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238490A (en) * 1979-02-12 1980-12-09 Diamond Shamrock Corporation Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones
BR8108745A (en) * 1980-08-07 1982-07-06 Diamond Shamrock Corp DIFENYLPYRIDAZINONE HERBICIDES AND PLANT GROWTH REGULATORS
WO1988009675A1 (en) * 1987-06-05 1988-12-15 Medicis Corporation Inhibition of arachidonic acid metabolism
AU691673B2 (en) * 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
US6342510B1 (en) * 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
DE69825154T2 (en) * 1997-03-14 2005-07-21 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland PYRIDAZINONE AS INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
EP0714895A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-05 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BG104241A (en) 2000-10-31
HUP0400909A2 (en) 2004-07-28
NO20000863L (en) 2000-02-22
IL133552A (en) 2005-12-18
SK286972B6 (en) 2009-08-06
KR100675028B1 (en) 2007-01-29
JP2003516925A (en) 2003-05-20
PL355418A1 (en) 2004-04-19
IL133552A0 (en) 2001-04-30
NO20000863D0 (en) 2000-02-22
CZ300847B6 (en) 2009-08-26
KR20010023196A (en) 2001-03-26
CN1277605A (en) 2000-12-20
NZ501808A (en) 2002-12-20
HUP0400909A3 (en) 2004-10-28
AU8697698A (en) 1999-03-16
TR200000478T2 (en) 2002-04-22
SK2312000A3 (en) 2001-02-12
AU741317B2 (en) 2001-11-29
PL194175B1 (en) 2007-05-31
NO315423B1 (en) 2003-09-01
CN1167687C (en) 2004-09-22
AR015422A1 (en) 2001-05-02
CZ2000446A3 (en) 2000-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6307047B1 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2299300C (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
KR100666838B1 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors and a pharmaceutical composition comprising the same
AU2008206441B2 (en) N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
JP5216341B2 (en) Novel oxadiazole derivatives and thiadiazole derivatives having angiogenesis inhibitory activity
AU2005280487A1 (en) Modulators of nuclear receptors
CA2305413A1 (en) Aryl furan derivatives as pde iv inhibitors
CA2168154A1 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CA2340230C (en) Pyridazinone derivatives having cell adhesion inhibiting activity
KR100675028B1 (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and method for the preparation thereof
CA2305414A1 (en) Aryl thiophene derivatives as pde iv inhibitors
BG107908A (en) Farnesyltransferase infibitors
AU773237B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2578858A1 (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
JPH0233017B2 (en)
MXPA01004247A (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
JP2000119257A (en) Pyridazinone derivative