DE102007008839A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-arylpyridazin-3(2H)-onen - Google Patents

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    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on und nahe verwandten Analogen, das besonders für die Produktion im technischen Maßstab geeignet ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on und nahe verwandten Analogen, das besonders für die Produktion im technischen Maßstab geeignet ist.
  • Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen werden durch folgende Formel I gekennzeichnet.
  • Figure 00010001
  • Darin bedeutet Aryl Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl oder 2-Fluorphenyl. Verbindungen der Formel I sind aus z. B. WO 99/10331 oder WO 2000/024719 bekannt. Sie sind selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 und sie dienen der Bekämpfung von Krankheiten, z. B. von durch Entzündungen verursachte Schmerzen, rheumatischer Arthritis oder Osteoarthritis am Menschen und Tier (Warmblüter).
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I ist grundsätzlich bekannt. Beispielsweise wird in WO 2000/024719 die Herstellung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl beschrieben, indem man nach folgendem Schema I eine
    Figure 00010002
    Figure 00020001
    Schema I
  • Verbindung der Formel II mit dem in situ erzeugten Alkoholat von Methanol zu der Verbindung der Formel III umsetzt, diese dann einer Suzuki-Kupplung mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure unterwirft, die resultierende Verbindung der Formel IV am Schwefel zum Sulfon der Formel V oxidiert, diese Verbindung der Formel V am Sauerstoff demethyliert, die resultierende Verbindung der Formel VI am Sauerstoff tosyliert und schließlich die Verbindung der Formel VII mit dem in situ erzeugten Alkoholat von 3-Methyl-1,3-butandiol umsetzt.
  • Dieser Weg ist für eine Produktion im technischen Maßstab sehr nachteilig, da er ausgehend von der Verbindung der Formel II mit sechs chemischen Stufen sehr lang ist.
  • Weiterhin ist aus z. B. WO 2000/024719 oder F.A.J. Kerdesky et. al, Org. Proc. Res. Develop. 2006 (10), 512–517 (Abkürzung im folgenden Text: OPRD) die Herstellung der Verbindung der Formel I mir Ar = 3,4-Difluorphenyl auf folgendem kürzeren Weg bekannt.
    Figure 00030001
    Schema II
  • Die Ausgestaltung des Verfahrens ist jedoch in WO 2000/024719 oder OPRD unterschiedlich.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel VIII zur Verbindung der Formel IX wird nach WO 2000/024719 durch Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit einer THF-Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-1,3-butandiol durchgeführt. Das Alkoholat wird in situ durch Zugabe von NaH zur einer THF-Lösung von 3-Methyl-1,3-butandiol hergestellt. In OPRD wird für die gleiche Umsetzung eine detaillierte Beschreibung gegeben. Als Base wird die für die Erzeugung des Alkoholats von 3-Methyl-1,3-butandiol Natriumhexamethyldisilazid und mit Einschränkungen Kaliumhexamethyldisilazid oder NaH berichtet. Als Lösungsmittel verwendet man THF und mit Einschränkungen Toluol. Wichtig ist laut Angabe in OPRD die Umsetzung der Verbindung der Formel VIII mit dem Alkoholat von 3-Methyl-1,3-butandiol bei tiefen Temperaturen deutlich unter 0°C und in verdünnter Lösung durchzuführen.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel IX zur Verbindung der Formel X wird laut WO 2000/024719 durch Suzuki-Kupplung der Verbindung der Formel IX mit Thioanisolboronsäure in Ethanol als Lösungsmittel, mit Pottasche als Base und PdCl2(PPh3)2 als Katalysator bei 60–65°C in 40–70 min durchgeführt. Die gleiche Umsetzung wird in OPRD wesentlich detaillierter beschrieben. Als Katalysatoren wird die Verwendung von Palladium(II)acetat in Kombination mit Triphenylphosphin oder Tris(o-tolyl)phosphine, von PdCl2(PPh3)2 oder von Palladium auf Kohle beschrieben. Als Base wird eine Mischung aus Kaliumphosphat tribasisch und Kaliumphosphat dibasich beschrieben. Als Lösungsmittel wird eine Mischung aus Isopropanol und Wasser benutzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 70–75°C.
  • Die Durchführung der Suzuki-Kupplung in Alkoholen als Lösungsmittel ist sehr nachteilig, da im Allgemeinen die Vorstufe der Formel IX nicht zwischenisoliert wird, sondern als Lösung weiter verarbeitet wird. Dies bedingt einen zusätzlichen destillativen Lösungsmittelwechsel von THF auf den Alkohol. Diese nachteilige Vorgehensweise ist z. B. in OPRD beschrieben.
  • In OPRD ist weiterhin ausführlich beschrieben, dass die Reinigung des Produktes der Formel X für den Gesamtprozeß sehr wichtig ist. Dazu wird eine Kristallisation aus Ethylacetat/Heptan durchgeführt. Andere Lösungsmittel werden nicht berichtet. Die Umkristallisation erhöht die Reinheit durch Entfernung zahlreicher Nebenprodukte. Außerdem wird ganz eindeutig dargestellt, dass eine Filtration über Kieselgel notwendig ist. Andere Filterhilfsmittel wie z. B. Celite sind nicht geeignet. Diese Filtration reduziert den Gehalt von Palladium im Produkt der Formel X auf 200 ppm (Textteil in OPRD) bzw. 50 ppm (experimenteller Teil in OPRD).
  • Die Oxidation der Verbindung der Formel X zur Verbindung der Formel I mit Ar = 3,4-Difluorphenyl wird in WO 2000/024719 beschrieben. Als Oxidationsmittel wird Peressigsäure in Dichlormethan als Lösungsmittel benutzt. Dieses Verfahren ist aus Sicherheitsgründen in einem technischen Maßstab nicht durchführbar.
  • In OPRD werden für die gleiche Umsetzung eine Reihe von Oxidationsmitteln beschrieben. Oxone in wässrigem Aceton, 30% wäßriges Wasserstoffperoxid in Ethylacetat, Peressigsäure in Aceton, Harnstoff-Wasserstoffperoxid Komplex in Aceton und Natriumperborat in Essigsäure. Die beste Ausbeute erzielt man mit Oxone. Für 30% wäßriges Wasserstoffperoxid wurde 88% Ausbeute angegeben.
  • Nachteilig an diesen Verfahren ist, dass man die Oxidationsmittel in einer Menge von mindestens 3 Äquivalenten (notwendig sind nur mindestens 2 Äquivalente), d. h. also in einem deutlichen Überschuß einsetzt. Weiterhin ist an dem bevorzugten Oxidationsmittel Oxone sehr nachteilig, dass es für eine Durchführung der Umsetzung in einem technischen Maßstab enorme Sicherheitsrisiken beinhaltet. In Verbindung mit Oxone bilden sich aus dem Lösungsmittel Aceton leichflüchtige Peroxide wie Dimethyldioxiran, die bei der Durchführung der Verfahren im technischen Maßstab nicht beherrschbar sind. Weiterhin nachteilig ist, dass man aufgrund des hohen Überschusses an Oxidationsmittel ein zusätzliches Vernichtemittel für Peroxide nach dem Ende der Umsetzung und vor der Produktisolierung in den Ansatz geben muß. Damit können z. B. bei Verwendung schwefelhaltiger Vernichtemittel, wie z. B. in OPRD beschrieben, zusätzliche Verunreinigungen wie analytisch nur sehr schwer nachweisbarer Schwefel in das Endprodukt eingebracht werden. Dies ist pharmazeutisch nicht akzeptabel.
  • Weiterhin enorm nachteilig ist, dass für die in OPRD beschriebenen Oxidationsverfahren eine zusätzliche Reinigung der Verbindung der Formel X auf Palladium z. B. durch Behandlung mit Deloxan Harz (Handelsname von DEGUSSA) notwendig ist, obwohl bereits auf der Stufe der Herstellung der Verbindung der Formel X eine Reinigung auf Palladium und eine weitere nachfolgende Kristallisation durchgeführt wurde. Dieser zusätzliche Schritt ist sowohl grundsätzlich nachteilig als auch durch die Tatsache, dass das zur Reinigung verwendete Deloxan Harz nicht mehr hergestellt wird. Somit ist der Prozess im technischen Maßstab nicht mehr durchführbar.
  • Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-arylpyridazin-3(2H)-onen der Formel I gefunden. Die Erfindung betrifft:
    Ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel I
    Figure 00050001
    worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet,
    bei dem man
    • (a) ein 4,5-Dibrom-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel XI
      Figure 00050002
      worin Ar die gleiche Bedeutung hat wie in Formel I, mit einer Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-1,3-butandiol, das in dieser Lösung aus 3-Methyl-1,3-butandiol und einem Alkoholat eines tertiären Alkohols erzeugt wurde, umsetzt,
    • (b) die so erhaltene Lösung der Verbindung der Formel XII,
      Figure 00060001
      worin Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in Gegenwart einer Palladiumverbindung und einer Base einer Suzuki-Kupplung mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder einem 4-(Methylthio)phenylboronsäureester unterwirft und eine Verbindung der Formel XIII
      Figure 00060002
      in der Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, erhält und
    • (c) das Produkt der Formel XIII unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in einem wassermischbaren C1-C4-Alkohol als Lösungsmittel zum Produkt der Formel I oxidiert.
  • Das Verfahren ist sowohl im Labor (Gefäßgröße bis 10 Liter), als auch im Kilomaßstab (Gefäßgröße bis ca. 200 Liter) als auch im technischen Maßstab einfach und sicher durchführbar, wobei unter technischem Maßstab eine Durchführung der Umsetzung in Gefäßen ab ca. 200 Liter Größe verstanden wird.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin:
    Ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel I
    Figure 00070001
    worin
    Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet,
    bei dem man eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 00070002
    worin Ar die oben bei Formel I angegebene Bedeutung hat,
    unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in einem wassermischbaren C1-C4-Alkohol als Lösungsmittel zum Produkt der Formel I oxidiert.
  • Im Schritt (b) der oben beschriebenen Reaktionssequenz schließt sich an die eigentliche Kupplungsreaktion (XII → XIII) vorzugsweise ein Reinigungsschritt an, in dem das Palladium entfernt wird. Dazu wird bevorzugt ein anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel in Kombination mit Aktivkohle eingesetzt. Die Erfindung betrifft daher ferner:
    Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XIII,
    Figure 00070003
    worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet,
    bei dem man eine Verbindung der Formel XII
    Figure 00080001
    worin Ar die oben bei bei Formel XIII angegebene Bedeutung hat,
    in Gegenwart einer Palladiumverbindung und einer Base einer Suzuki-Kupplung mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder einem 4-(Methylthio)phenylboronsäureester unterwirft
    und zur Entfernung von Palladium aus dem Produkt der Formel XIII ein anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel in Kombination mit Aktivkohle einsetzt.
  • Im Hinblick auf Teilschritt a) der obigen Reaktionssequenz sei hier beschrieben:
    Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII
    Figure 00080002
    worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet,
    bei dem man ein 4,5-Dibrom-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel XI
    Figure 00080003
    worin Ar die oben bei Formel XII angegebene Bedeutung hat,
    mit einer Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-1,3-butandiol, in situ hergestellt aus 3-Methyl-1,3-butandiol und einem Alkoholat eines tertiären Alkohols, umsetzt.
  • Das erfindungsgemäß einzusetzende Ausgangsmaterial der Formel XI kann nach an sich bekannten Methoden aus Mucobromsäure und einem gegebenenfalls substituierten Arylhydrazin oder Anilin hergestellt werden. Siehe dazu z. B. WO 99/10331 oder WO 2000/024719 ) oder DAS 1 086 238 oder DAS 1420 011 bzw. GB 881616 oder K. H. Pilgram, G. E. Pollard, J. Heterocycl. Chem., 14, 1039 (1977) oder F. Kuhelj et. al., Croat. Chem. Acta, 38 (1966), 299 oder A. Bistrzycki, H. Simonis, Chem. Ber., 32 (1899), 534) oder DOS 25 26 643 oder F. A. J. Kerdesky et. al., Org. Proc. Res. Develop., 10, 512 (2006) oder auch CH 482 684 .
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel XI mit dem Alkoholat von 3-Methyl-1,3-butandiol erfolgt üblicherweise in Lösung. Als Lösungsmittel werden cyclische aliphatische Ether wie THF, 2-Methyltetrahydrofuran, Dioxan usw. eingesetzt. Bevorzugt wird THF benutzt. Die Menge des gesamten in das Verfahren einzusetzenden Lösungsmittels (z. B. Summe aus THF in der Vorlagesuspension und THF in der Lösung des Alkoholats von 3-Methy-1,3-butandiol und eventuell Spülmengen) beträgt bezogen auf die Verbindung der Formel XI üblicherweise 3 bis 15, bevorzugt 3,5 bis 10, besonders bevorzugt 4 bis 6 jeweils in kg Lösungsmittel pro kg der Verbindung der Formel XI.
  • Als tertiäres Alkoholat ist erfindungsgemäß der Einsatz eines Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholats eines tertiären Alkohols möglich. Bevorzugt ist der Einsatz eines Natriumalkoholats. Der Begriff tertiärer Alkohol kann erfindungsgemäß insbesondere z. B. tert.-Butanol, 2-Methyl-2-butanol, 3,7-Dimethyl-3-octanol bedeuten. Davon bevorzugt sind tert.-Butanol und 2-Methyl-2-butanol, besonders bevorzugt ist tert.-Butanol. Die tertiären Alkoholate können als Feststoff oder auch als Lösung in das Verfahren eingesetzt werden. Bevorzugt ist der Einsatz einer Lösung in den oben genannten cyclischen Ethern als Lösungsmittel, insbesondere einer THF Lösung (z. B. der Natriumalkoholate von 2-Methyl-2-butanol oder insbesondere von tert.-Butanol).
  • Zur Erzeugung des Alkoholats von 3-Methyl-1,3-butandiol wird eine Lösung des Alkoholats des tertiären Alkohols mit dem 3-Methyl-1,3-butandiol zusammen gebracht. Die Temperatur bei diesem Vorgang beträgt erfindungsgemäß 0–50°C, bevorzugt, 10–40°C, besonders bevorzugt 20–35°C.
  • Die Menge an 3-Methyl-1,3-butandiol bezogen auf das Alkoholat des tertiären Alkohols wird vorzugsweise so gewählt, dass 3-Methyl-1,3-butandiol in einem leichten Überschuss vorliegt.
  • Erfindungsgemäß setzt man 2,0 bis 1,0 Äquivalente 3-Methyl-1,3-butandiol bezogen auf das Alkoholat des tertiären Alkohols, bevorzugt 1,5 bis 1,02 Äquivalente, besonders bevorzugt 1,2 bis 1,05 Äquivalente ein.
  • Die Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-1,3-butandiol wird in die Reaktionsmischung der Verbindung der Formel XI eindosiert, vorzugsweise handelt es sich dabei um eine Suspension in einem cyclischen aliphatischen Ether, insbesondere in THF. Die Temperatur dieses Vorgangs liegt bevorzugt bei 0 bis 50°C, besonders bevorzugt bei 10–40°C, insbesondere bei 20–30°C.
  • Die Menge an Alkoholat des 3-Methyl-1,3-butandiols ist erfindungsgemäß durch die eingesetzte Menge an Alkoholat des tertiären Alkohols festgelegt. Beide Mengen sind durch die Anwendung eines Überschusses an 3-Methyl-1,3-butandiol in ihren molaren Mengen identisch.
  • Die molare Menge von Alkoholat des 3-Methyl-1,3-butandiol bezogen auf Verbindung der Formel XI ist bevorzugt 1,0 bis 1,2, besonders bevorzugt 1,03 bis 1,12, insbesondere 1,06 bis 1,09 jeweils ausgedrückt in Äquivalenten Alkoholat bezogen auf Äquivalente der Verbindung der Formel XI.
  • Nach der Reaktion der Verbindung der Formel XI mit dem Alkoholat von 1-Methyl-1,3-butandiol bildet sich eine Reaktionsmischung, die die Verbindung der Formel XII – vorzugsweise in Lösung – enthält. Außerdem bildet sich bei der Reaktion Natriumbromid, das üblicherweise ausfällt. Das Natriumbromid wird abgetrennt. Bevorzugt wird dazu die Reaktionssuspension mit Wasser versetzt und das Natriumbromid wird durch Auflösen in und Abtrennen der Wasserphase entfernt. Die Menge des erfindungsgemäß einzusetzenden Wassers beträgt üblicherweise 1,2 bis 0,6 kg Wasser pro kg Verbindung der Formel XI, bevorzugt 1,1 bis 0,7 kg, besonders bevorzugt 1,0 bis 0,8 kg.
  • Es ist auch möglich bei der Abtrennung des Natriumbromids Salzlösungen anstelle von reinem Wasser in das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzen. Als Salz können die üblichen z. B. anorganischen Salze wie die Alkali, Ammonium- oder Erdalkalisalze der Hydrohalogenide, der Schwefel- oder Phosphorsäure usw. eingesetzt werden. Der Einsatz von Salz ist allerdings nicht bevorzugt.
  • In die von Natriumbromid befreite Lösung der Formel XII setzt man nun die Reaktionskomponente für die Umsetzung der Verbindung der Formel XII zur Verbindung der Formel XIII (im Folgenden Text als Suzuki-Kupplung bezeichnet) zu. Diese Reaktionskomponente ist 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder ein 4-(Methylthio)phenylboronsäureester. Geeignete 4-(Methylthio)phenylboronsäure und -boronsäureester sind bevorzugt solche der Formel XIV,
    Figure 00110001
    worin
    R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten oder beide Reste R (-R-R-) gemeinsam für den Pinacolyl-Rest (-C(CH3)2-C(CH3)2-) stehen.
  • Bevorzugt bedeutet R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und R-R Pinacolyl (d. h. -CMe2-CMe2-). Besonders bevorzugt bedeutet R Wasserstoff (4-(Methylthio)phenylboronsäure).
  • Die bevorzugt einzusetzende Menge an der Boronsäure oder dem Boronsäureester liegt zwischen 1,5 und 0,8 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel XI, besonders bevorzugt bei 1,25 bis 0,9, insbesondere bei 1,1 bis 0,95.
  • Weiterhin wird bevorzugt zur Durchführung der Suzuki-Kupplung Wasser in das Reaktionsgemisch gegeben. Erfindungsgemäß dosiert man 1,5 bis 7,5 kg Wasser pro kg Verbindung der Formel XI, bevorzugt 2 bis 6 kg, besonders bevorzugt 2 bis 4 kg Wasser ein.
  • Die Suzuki-Kupplung wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Dafür können erfindungsgemäß die üblichen in der chemischen Literatur für eine Suzuki-Reaktion bekannten Basen wie die Alkalisalze der Kohlen- oder Phosphorsäure eingesetzt werden. Als Basen seien beispielhaft genannt: Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natrium- und Kaliumphosphat, Natrium- und Kaliumhydrogenphosphat usw. Man kann auch Gemische dieser Basen einsetzten. Die bevorzugten Basen sind Natrium- und Kaliumcarbonat, besonders bevorzugt ist Natriumcarbonat.
  • Die Menge an Base beim Einsatz der Carbonate bezogen auf die Verbindung der Formel XI beträgt vorzugsweise 4,0 bis 1,0 mol pro mol der Verbindung der Formel XI, besonders bevorzugt 3,0 bis 1,25 mol, insbesondere 2,5 bis 1,5 mol.
  • Als Katalysatoren sind erfindungsgemäß die für die Suzuki-Kupplung üblichen Katalysatoren einsetzbar. Diese Katalysatoren sind Palladiumverbindung, denen gegebenenfalls ein oder mehrere Phosphinliganden zugesetzt werden können. Als Beispiele für die Palladiumverbindung seien genannt: Pd(OAc)2, Pd auf Aktivkohle, PdCl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PdCl2 (dppf) usw. Als Phosphinliganden seien beispielhaft genannt: Triphenylphosphin, Tris(o-tolyl)phosphin, Tris(2- furyl)phosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen usw. Erfindungsgemäß bevorzugt ist eine Kombination aus Pd(OAc)2 und Triphenylphosphin.
  • Das Molverhältnis Pd(OAc)2 zu Triphenylphosphin beträgt vorzugsweise 1:1 zu 1:6, besonders bevorzugt 1:1,5 zu 1:4, insbesondere 1:1,8 zu 1:2,÷5.
  • Die Einsatzmenge an Katalysator wird möglichst gering gewählt, um die Verunreinigung des Produktes mit Palladium zu minimieren. Grundsätzlich ist aber der Einsatz hoher Katalysatormengen von 10 mol% Palladiumverbindung oder mehr bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI möglich. Dies ist aber nicht bevorzugt. Erfindungsgemäß möglich ist der Einsatz an Palladiumverbindung von 5 bis 0,1 mol% bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI, bevorzugt 2,5 bis 0,25 mol%, besonders bevorzugt 2 bis 0,5 mol%.
  • Die Durchführung der Suzuki-Kupplung erfolgt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C, wobei bei Temperaturen über dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches die Umsetzung gegebenenfalls unter Überdruck durchgeführt wird. Bevorzugt ist eine Durchführung von 40°C bis zu Rückflußtemperatur, besonders bevorzugt ist eine Durchführung unter Rühren am Rückfluss. Die Reaktionszeit ist so bemessen, dass die Verbindung der Formel XII vollständig oder nahezu vollständig umgesetzt ist. Nach der vollständigen oder nahezu vollständigen Umsetzung der Verbindung der Formel XII liegt jetzt die Verbindung der Formel XIII im Reaktionsgemisch, vorzugsweise in Lösung vor. Nun wird gegebenenfalls das Lösungsmittel für die nächste Umsetzung gewechselt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform geht man dabei wie folgt vor: Zur Isolierung dieser Verbindung trennt man zunächst die Wasserphase des zweiphasigen Reaktionsgemisches ab und ersetzt danach das Lösungsmittel, z. B. THF, durch ein aromatisches Lösungsmittel indem man einen destillativen Lösungsmittelwechsel in der an sich bekannten Weise durchführt. Dazu destilliert man ursprüngliche Lösungsmittel größtenteils ab, setzt das aromatische Lösungsmitttel zu und destilliert Reste des ursprünglichen Lösungsmittels und einen Teil des zugesetzten aromatischen Lösungsmittels ab. Gegebenfalls kann man nochmals aromatisches Lösungsmittel zusetzen und erneut alles oder einen Teil des Zusatzes abdestillieren. Gegebenenfalls kann man dies nochmals wiederholen usw.
  • Als aromatisches Lösungsmittel kann man erfindungsgemäß einfach oder mehrfach substituierte Benzolderivative einsetzten, z. B. C1-C6-Alkylbenzol, Halogenbenzol, Xylol, gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl substituiertes Halogenbenzol.
  • Bevorzugte aromatische Lösungsmittel sind Toluol, Ethylbenzol, Cumol, Fluorbenzol, Chlorbenzol, ortho- oder meta- oder para-Xylol, ortho- oder meta- oder para-Chlortoluol, ortho- oder meta- oder para-Fluorbenzol, Tetralin, Mesitylen. Besonders bevorzugt sind Toluol, Ethylbenzol, ortho- oder meta- oder para-Xylol.
  • Es können auch Gemische der genannten aromatischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Dies gilt bevorzugt für Gemische der genannten disubstituierten Benzole wie z. B. die Xylole.
  • Wie weiter oben schon angegeben, kann man der so erhaltenen aromatischen Lösung des Produktes der Formel XIII zur Entfernung von Palladiumresten Aktivkohle und ein anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel zusetzten.
  • Als Aktivkohle kann man handelsübliche Aktivkohlen benutzen, die auf der Basis von z. B. Torf, Kokosnussschalen, Tierknochen oder anderen pflanzlichen oder tierischen Rohstoffen hergestellt wurden. Die Aktivkohle kann in trockener oder wasserfeuchter Form eingesetzt werden.
  • Als anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel kann man erfindungsgemäß folgende einsetzen: Bisulfite, Metabisulfite, Dithionite, Thiosulfate, Sulfite insbesondere der Alkalimetalle, bevorzugt des Natriums oder des Kaliums. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumsulfat und Kaliumsulfit, besonders bevorzugt ist die Verwendung von Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit oder Natriumsulfat.
  • Die Zugabe des anorganischen Schwefel enthaltenden Reduktionsmittels kann trocken oder in Form von wässriger Lösung erfolgen. Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass zusammen mit der Zugabe der Aktivkohle und des anorganischen Schwefel enthaltenden Reduktionsmittels eine gewisse Menge an Wasser in das Reaktionsgemisch eingebracht wird. Das Wasser kann als solches, in Form einer wasserfeuchten Aktivkohle oder in Form einer wässrigen Lösung eines anorganischen Schwefel enthaltenden Reduktionsmittels zugegeben werden. Erfindungsgemäß sind alle drei Möglichkeiten bevorzugt.
  • Die einzusetzende Menge an Aktivkohle, gerechnet als Trockenmasse, bewegt sich üblicherweise in einem Bereich von 0,25 bis 25 Gew.-% bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI, bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 Gew.-%.
  • Die einzusetzende Menge an Wasser bewegt sich üblicherweise in einem Bereich von 0,25 bis 20 Gew.-% bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI, bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 Gew.-%.. Das Gewichtsverhältnis Aktivkohle zu Wasser bewegt sich dabei üblicherweise in einem Bereich von 10 zu 0,5, bevorzugt in einem Bereich 5 zu 0,75, besonders bevorzugt in einem Bereich von 2 zu 0,9.
  • Die erfindungsgemäß einzusetzende Menge an anorganischem Schwefel enthaltenden Reduktionsmittel bewegt sich üblicherweise in einem Bereich von Bereich von 0,1 bis 25 Gew.-% bezogen auf den Einsatzstoff der Formel XI, bevorzugt in einem Bereich von 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt in einem Bereich von 1 bis 10 Gew.-%. Das Gewichtsverhältnis Aktivkohle zu anorganischem Schwefel enthaltenden Reduktionsmittel bewegt sich dabei üblicherweise in einem Bereich von 10 zu 0,1, bevorzugt in einem Bereich 7,5 zu 0,25, besonders bevorzugt in einem Bereich von 5 zu 0,5.
  • Die zugesetzte Aktivkohle wird zusammen mit dem Wasser und dem anorganischen Schwefel enthaltenden Reduktionsmittel nach der Ausübung der Palladium entfernenden Wirkung wieder aus der Lösung entfernt, z. B. durch Filtration. Aus der so erhaltenen gereinigten Lösung der Verbindung der Formel XIII kann die Verbindung der Formel XIII isoliert werden, beispielsweise durch Kristallisation, Filtration und Trocknung.
  • Die so erhaltene Verbindung der Formel XIII kann durch eine zusätzliche Kristallisation weiter gereinigt werden. Je nach Qualitätsanforderung kann diese Kristallisation ohne Zusatz, unter Zusatz von trockener Aktivkohle, wasserfeuchter Aktivkohle bzw. Aktivkohle plus Wasser oder einer wie oben beschrieben zusammengesetzten Mischung aus Aktivkohle plus Wasser plus anorganischem Schwefel enthaltenden Reduktionsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel für diese Kristallisation seien beispielsweise genannt: Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Ethylacetat, Ethylacetat/Kohlenwasserstoff (wie Pentane, Hexane, Methylcyclohexan, Heptane, Octane usw. oder technische aus der Erdöldestillation stammende Kohlenwasserstoffgemische mit einem Siedebereich von 30 bis 140°C [Spezialbenzine, Benzine, Ligroine usw.]), oder die oben genannten aromatischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol, Ethylbenzol, Chlorbenzol, Xylole, Chlortoluole usw.
  • Es ist erfindungsgemäß auch möglich durch andere Methoden die Entfernung von Palladiumresten aus dem Produkt der Formel XIII durchzuführen, beispielsweise durch ein- oder mehrfaches Umkristallisieren z. B. aus einem der oben genannten Lösungsmittel oder durch an sich bekannte Verfahren z. B. Kristallisation aus Ethylacetat/Kohlenwasserstoff wie z. B. Heptan, Filtration über Kieselgel, Reinigung mit Deloxan Harz bzw. einem gleichwertigen Material usw. Bevorzugt ist allerdings die oben näher beschriebene Methode mit Aktivkohle/anorganischen Schwefel enthaltendem Reduktionsmittel.
  • Die gegebenenfalls gereinigte Verbindung der Formel XIII wird nun mit Hilfe von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel zur Verbindung der Formel I oxidiert.
  • Als Wasserstoffperoxid kann erfindungsgemäß grundsätzlich jede verfügbare Qualität in das Verfahren eingesetzt werden. Das bedeutet, dass grundsätzlich als Wasserstoffperoxid ein Gemisch mit Wasser von 1 bis nahezu 100% Wasserstoffperoxid verwendet werden kann. Die Verwendung von hochkonzentriertem Wasserstoffperoxid ist jedoch nur unter enorm hohen Risiken verbunden mit extrem hohem Sicherheitsaufwand möglich. Daher ist die Verwendung von hochkonzentriertem Wasserstoffperoxid in der Praxis, insbesondere im technischem Maßstab, aus Sicherheitsgründen nicht bevorzugt. Erfindungsgemäß wird daher bevorzugt eine Mischung aus Wasserstoffperoxid und Wasser mit einem Gewichtsanteil von Wasserstoffperoxid von 1 bis 45%, bevorzugt 5 bis 40%, besonders bevorzugt 20 bis 37% eingesetzt.
  • Die Menge an erfindungsgemäß einzusetzendem Wasserstoffperoxid beträgt bezogen auf die in den Oxidationsschritt einzusetzende Verbindung der Formel XIII 2,0 bis 3,5 Äquivalente, bevorzugt 2,0 bis 2,75 Äquivalente, besonders bevorzugt 2,0 bis 2,5 Äquivalente.
  • Als Lösungsmittel für die Umsetzung der Verbindung der Formel XIII zur Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäß bevorzugt ein wassermischbarer oder zumindest teilweise wassermischbarer Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen angewandt. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien genannt: Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, 2-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol. Bevorzugt sind Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol.
  • Die Menge an einzusetzendem Lösungsmittel bei der Umsetzung der Verbindung der Formel XIII zur Verbindung der Formel I beträgt üblicherweise 2 bis 50 Gew.-Teile Lösungsmittel pro Gew.-Teil Einsatzstoff der Verbindung der Formel XIII, bevorzugt 2,5 bis 25 Gew.-Teil, besonders bevorzugt 2,5 bis 10 Gew.-Teile.
  • Als zusätzlicher Bestandteil kann Wasser als Co-Lösungsmittel zugegeben werden. Die Menge an Wasser liegt erfindungsgemäß bei 0,01 bis 1 Gew.-Teile, bevorzugt bei 0,02 bis 0,5 Gew.-Teile, besonders bevorzugt bei 0,025 bis 0,2 Gew.-Teile bezogen auf den eingesetzten Alkohol.
  • Die erfindungsgemäße Oxidation wird in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt. Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Katalysatoren seien die folgenden genannt: Natriumwolframat, Natriumhydrogencarbonat/Mangan(II)sulfat, 2-Phenylselenobenzoesäure, SeO2, Natriumwolframat/Tetraalkylammoniumhalogenid wie z. B. Bu4NCl, Methyltrioxorhenium, von Wolframsäure abgeleitete Heteropolysäuren und deren Salze wie z. B. H3PW12O40, WO3-Nanopartikel. Bevorzugt ist Natriumwolframat. Das Natriumwolframat kann in Form von Natriumwolframat-Dihydrat eingesetzt werden.
  • Die Menge an erfindungsgemäß einzusetzendem Katalysator sollte nicht zu hoch gewählt werden, um eine hohe Belastung des Produktes der Formel I durch z. B. Wolfram zu vermeiden. Grundsätzlich ist es jedoch möglich auch sehr hohe Mengen von 10 mol% oder mehr an Katalysator zuzugeben. Bevorzugt setzt man den Katalysator in 0,05 bis 5 mol%, besonders bevorzugt in 0,1 bis 2,5 mol%, insbesondere in 0,2 bis 1,5 mol% bezogen auf die einzusetzende Verbindung der Formel XIII zu.
  • Zur Unterstützung des Katalysators wird vorzugsweise der pH-Wert des Reaktionsgemisches in den sauren Bereich gestellt. Dazu gibt man eine geringe Menge einer Mineralsäure als solche oder in Form einer wässrigen Lösung zu. Als Mineralsäure seien beispielsweise genannt Schwefelsäure oder Phosphorsäure usw. Bevorzugt ist Schwefelsäure, besonders bevorzugt ist eine wässrige Lösung von Schwefelsäure mit einem Schwefelsäurenanteil von 10 bis 50 Gew.-%.
  • Die Menge an einzusetzender Säure beträgt üblicherweise 0,005 bis 0,1 Äquivalente bezogen auf die einzusetzende Verbindung der Formel XIII, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,05 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,02 bis 0,035.
  • Zur sicheren Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung wird die Verbindung der Formel XIII in dem Alkohol gegebenenfalls zusammen mit dem Wasser, dem Katalysator und der Säure gelöst und gegebenenfalls auf die Reaktionstemperatur erhitzt. Dann wird das Wasserstoffperoxid über einen Zeitraum zudosiert und die exotherme Reaktionswarme wird durch Kühlung abgeführt.
  • Die erfindungsgemäße Reaktionstemperatur liegt grundsätzlich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Alkohols, bevorzugt ist jedoch 20 bis 65°C, besonders bevorzugt 40–60°C.
  • Nach vollständiger Umsetzung kann das Reaktionsgemisch abgekühlt werden. Das Produkt der Formel I wird isoliert, in der Regel kristallisiert es aus und wird durch z. B. durch Filtration und Waschen mit Wasser oder Wasser/Alkohol isoliert und anschließend getrocknet. Gegebenfalls kann das Reaktionsgemisch nach oder vor dem Abkühlen mit zusätzlichem Wasser verdünnt werden und dann wird das kristallisierte Produkt der Formel I isoliert.
  • Zur endgültigen Reinigung vor der pharmazeutischen Verwendung als Wirkstoff am Menschen oder Tier (Warmblüter) kann das Produkt der Formel I umkristallisiert werden. Dies kann aus Ethylacetat/Kohlenwasserstoff (wie Pentane, Hexane, Methylcyclohexan, Heptane, Octane usw. oder technische aus der Erdöldestillation stammende Kohlenwasserstoffgemische mit einem Siedebereich von 30 bis 140°C [Spezialbenzine, Benzine, Ligroine usw.]) gegebenenfalls unter Zusatz von Aktivkohle oder aus Wasser/Alkohol (wie Methanol, Ethanol Isopropanol) gegebenenfalls unter Zusatz von Aktivkohle erfolgen.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie einzuschränken.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Teil 1a): Herstellung der Verbindung der Formel XII mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • In einem Reaktor wurde eine Suspension aus 100 Gew.-Teilen 4,5-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)pyridazin-3(2H)-on (Verbindung der Formel XI mit Ar = 4-Fluorphenyl) und 310 Gew.-Teilen THF vorgelegt. In einem zweiten Rührgefäß legte man 144,9 Gew.-Teile einer kommerziell erhältlichen Lösung von 20,6% Natrium-tert.-butylat in THF bei Raumtemperatur (ca. 20°C) vor. Dazu ließ man 34,0 Gew.-Teile 3-Methyl-1,3-diol zulaufen. Dabei erwärmte sich die Mischung leicht und man kühlte wieder auf Raumtemperatur ab. Die abgekühlte Mischung wurde dann im Verlaufe von 1 Stunde in die Suspension aus Verbindung der Formel II und THF eindosiert. Dabei wurde die Innentemperatur durch Kühlung bei ca. Raumtemperatur gehalten. Man spülte mit 34 Gew.-Teilen THF nach, rührte die Gesamtmischung 15 min bei Raumtemperatur nach und dosierte dann 84 Gew.-Teile kaltes Wasser ein. Nach kurzem Verrühren wurde die Wasserphase absitzen lassen und abgetrennt.
  • Teil 1b) Herstellung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • In die verbleibende organische THF-Phase wurden 48,2 Gew.-Teile 4-(Methylthio)phenylboronsäure, 253 Gew.-Teil Wasser, 60,9 Gew.-Teile wasserfreies Soda, 1,51 Gew.-Teile Triphenylphosphin und 0,64 Gew.-Teile Palladium(II)acetat gegeben. Nun erhitzte man unter Rühren 10 Stunden zum Rückfluß (ca. 66°C). Danach kühlte man auf Raumtemperatur ab, ließ die Wasserphase absitzen und trennte diese ab. Die verbleibende organische Phase wurde einem Lösungsmittelwechsel von THF auf Toluol unterworfen. Dabei wurden zunächst ca. 420 Gew.-Teil Destillat bei Normaldruck abgenommen. Dann setzte man ca. 250 Gew.-Teile Toluol zu und destillierte nochmals ca. 200 Gew.-Teil Destillat bei Normaldruck ab. Das zurückbleibende Gemisch wurde auf 70°C gekühlt und man gab unter Rühren 6,0 Gew.-Teile trockene Aktivkohle und 6,7 Gew.-Teile einer kommerziell erhältlichen 39% Natriumbisulfit Lösung in Wasser zu. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt und anschließend durch Filtration von der Aktivkohle befreit. Die Aktivkohle wurde mit 110 Gew. Teilen Toluol gewaschen, die vereinigten Filtrate wurde gesammelt und auf ca. 0°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit insgesamt 100 Gew.-Teilen kaltem Toluol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Die Auswaage an Produkt der Formel XV betrug 81,5 Gew.-Teile. Dies entsprach 69,0% d. Th. Das Produkt enthielt laut Analyse 7,1 ppm Palladium.
  • Beispiel 2
  • Herstellung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • Das Verfahren des Beispiels 1, Teil 1b) wurde wiederholt, nur dass die wässrige 39% Natriumbisulfit Lösung nicht zugesetzt wurde. Die Auswaage an Produkt der Formel XV betrug hier 79,7 Gew.-Teile. Dies entsprach 67,5% d. Th. Das Produkt enthielt 190 ppm Palladium.
  • Beispiel 3
  • Aufreinigung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • 100 Gew.-Teile des Produktes der Formel XIII aus Beispiel 1 wurden in 455 Gew.-Teilen Toluol suspendiert, mit 1,84 Gew.-Teilen trockener Aktivkohle versetzt und 1 Stunde bei 70°C gerührt.
  • Die Aktivkohle wurde heiß abfiltriert und mit 26 Gew.-Teilen heißem Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf 0–5°C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit insgesamt 89 Gew.-Teilen Toluol gewaschen und im Vakuum bei 45–50°C getrocknet. Die Auswaage betrug 86,5 Gew.-Teile. Dies entsprach einer Ausbeute von 86,5% v. E. Der Palladiumgehalt betrug 3,0 ppm
  • Beispiele 4–9
  • Herstellung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • Das Verfahren des Beispiels 1, Teil 1a) und Teil 1b) wurde achtmal im technischen Maßstab wiederholt. Die daraus resultierenden Produkte der Formel XIII wurden in sechs weiteren Ansätzen im technischen Maßstab gemäß dem Beispiel 3 aufgereinigt. Man erhielt die folgenden Gehalte an Palladium:
    Beispiel Palladiumgehalt in ppm
    4 < 1
    5 < 1
    6 1,0
    7 1,3
    8 2,4
    9 2,4
  • Beispiel 10
  • Aufreinigung der Verbindung der Formel XIII mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt nur dass man anstelle des Produktes aus Beispiel 1 das Produkt der Formel XIII aus Beispiel 3 einsetzte. Die Auswaage betrug 85,2 Gew.-Teile, was einer Ausbeute von 85,2% v. E. entsprach. Der Palladiumgehalt betrug 27 ppm.
  • Beispiel 11
  • Herstellung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • In einem Reaktor wurden 100 Gew.-Teile des Produktes der Formel XIII aus Beispiel 3, 485 Gew.-Teile Methanol, 0,43 Gew.-Teile Natriumwolframat Dihydrat, 3,02 Gew.-Teile 20% wässrige Schwefelsäure und 42,5 Gew.-Teile Wasser vorgelegt und auf 50°C erhitzt. Unter Rühren dosierte man 51,5 Gew.-Teile 35% wässriges Wasserstoffperoxid über 1,5 Stunden gleichmäßig schnell ein, dosierte 7,65 Gew.-Teile Wasser zum Spülen nach und rührte 3,5 Stunden bei 50°C nach. Danach kühlte man auf ca. 43°C ab, setzte 0,43 Gew.-Teile an Impfkristallen von der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl mit dem Schmelzpunkt 139–140°C (gemessen mit der Apparatur BÜCHI Melting Point B-545) zu, dosierte 728 Gew.-Teile Wasser bei ca. 40–43°C ein und kühlte auf ca. 20°C ab. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit insgesamt 225 Gew.-Teilen einer Mischung aus Wasser und Methanol (Gewichtsverhältnis 2:1) gewaschen. Das Produkt der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt eine Auswaage von 106,8 Gew.-Teilen. Dies entsprach einer chemischen Ausbeute von 99,2%. Der Palladiumgehalt des Produktes wurde zu 1,3 ppm bestimmt.
  • Beispiele 12–19
  • Herstellung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • Das Verfahren des Beispiels 11 wurde achtmal im technischen Maßstab wiederholt, wobei das Produkt der Formel XIII aus den Beispielen 4–9 eingesetzt wurde. Man erhielt die folgenden Ausbeuten und Gehalte an Palladium (aus einer vereinfachten Übersichtsanalyse der Metalle):
    Beispiel Ausbeute in % d. Th. Palladiumgehalt in ppm
    12 98,4 1
    13 97,2 1
    14 98,8 1
    15 99,2 2
    16 98,4 1
    17 98,8 2
    18 98,8 3
    19 98,5 4
  • Die leicht geringere Ausbeute in Beispiel 13 ist auf die Entnahme einer größeren Probe für Testzwecke vor der endgültigen Auswaage zurückzuführen.
  • Beispiel 20
  • Herstellung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • Das Verfahren des Beispiels 11 wurde wiederholt, allerdings wurde nicht auf 43°C abgekühlt und mit der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl angeimpft, sondern direkt von ca. 50°C auf ca. 20°C abgekühlt. Man erhielt eine Auswaage von 106,6 Gew. Teilen. Dies entsprach einer chemischen Ausbeute von 98,9%. Der Palladiumgehalt betrug < 1 ppm.
  • Beispiel 21
  • Aufreinigung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • 100 Gew.-Teile des Produktes des Beispiels 11 mit der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl wurden mit 692 Gew.-Teilen Ethylacetat und 3,33 Gew.-Teilen trockener Aktivkohle 1 Stunde am Rückfluß (ca. 77°C) gerührt. Die Aktivkohle wurde heiß abfiltriert und mit 45 Gew.-Teilen warmen Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf Rückfluß gebracht und mit 150 Gew.-Teilen n-Heptan versetzt. Danach wurde auf ca. 67°C abgekühlt und mit 0,5 Gew.-Teilen an Impfkristallen von der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl mit dem Schmelzpunkt 139–140°C (gemessen mit der Apparatur BÜCHI Melting Point B-545) angeimpft. Danach wurde auf 3°C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert. Man wusch mit insgesamt 43 Gew.-Teilen einer Mischung aus Ethylacetat und n-Heptan (Gewichtsverhältnis 4,89:1) nach. Das Produkt wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 87,3 Gew.-Teile an Auswaage des gereinigten Produktes der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl entsprechend einer Ausbeute von 87,3% v. E. Das Produkt wurde durch eine Analysenmethode mit erhöhter Empfindlichkeit auf den Gehalt an Palladium und Wolfram analysiert. Es wurde ein Gehalt von < 0,05 ppm Palladium und 0,13 ppm Wolfram gefunden.
  • Beispiele 22–30
  • Aufreinigung der Verbindung der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl
  • Das Verfahren des Beispiels 21 wurde neunmal im technischen Maßstab wiederholt, wobei das Produkt der Formel I mit Ar = 4-Fluorphenyl aus den Beispielen 12–19 entsprechend auf die Ansätze aufgeteilt wurde. Man erhielt die folgenden Ausbeuten und Gehalte an Palladium.
    Beispiel Ausbeute in % d. Th. Palladiumgehalt in ppm
    22 89,9 < 0,05
    23 91,2 < 0,05
    24 86,5 < 0,05
    25 96,7 < 0,05
    26 92,1 < 0,05
    27 92,1 < 0,05
    38 92,0 < 0,05
    29 92,6 < 0,05
    30 89,8 < 0,05
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
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Claims (15)

  1. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel I
    Figure 00220001
    worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet, bei dem man eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 00220002
    worin Ar die oben bei Formel I angegebene Bedeutung hat, unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in einem wassermischbaren C1-C4-Alkohol als Lösungsmittel zum Produkt der Formel I oxidiert.
  2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XIII
    Figure 00220003
    worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet, bei dem man eine Verbindung der Formel XII
    Figure 00230001
    worin Ar die oben bei bei Formel XIII angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Palladiumverbindung und einer Base einer Suzuki-Kupplung mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder einem 4-(Methylthio)phenylboronsäureester unterwirft und zur Entfernung von Palladium aus dem Produkt der Formel XIII ein anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel in Kombination mit Aktivkohle einsetzt.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem als 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder als 4-(Methylthio)phenylboronsäureester eine Verbindung der Formel XIV eingesetzt wird
    Figure 00230002
    worin die Reste R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten oder beide Reste R (-R-R-) gemeinsam für den Pinacolyl-Rest (–C(CH3)2-C(CH3)2-) stehen.
  4. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel I
    Figure 00230003
    worin Ar Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl bedeutet, bei dem man (a) ein 4,5-Dibrom-2-arylpyridazin-3(2H)-on der Formel XI
    Figure 00240001
    worin Ar die gleiche Bedeutung hat wie in Formel I, mit einer Lösung des Alkoholats von 3-Methyl-1,3-butandiol, das in dieser Lösung aus 3-Methyl-1,3-butandiol und einem Alkoholat eines tertiären Alkohols erzeugt wurde, umsetzt, (b) die so erhaltene Lösung der Verbindung der Formel XII,
    Figure 00240002
    worin Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in Gegenwart einer Palladiumverbindung und einer Base einer Suzuki-Kupplung mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder einem 4-(Methylthio)phenylboronsäureester unterwirft und eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 00240003
    in der Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, erhält, (c) das Produkt der Formel XIII unter Anwendung von Wasserstoffperoxid in einem wassermischbaren C1-C4-Alkohol als Lösungsmittel zum Produkt der Formel I oxidiert.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, bei dem als 4-(Methylthio)phenylboronsäure oder als 4-(Methylthio)phenylboronsäureester eine Verbindung der Formel XIV eingesetzt wird
    Figure 00250001
    worin die Reste R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten oder beide Reste R (-R-R-) gemeinsam für den Pinacolyl-Rest (–C(CH3)2-C(CH3)2-) stehen.
  6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, wobei Ar in den Formeln I, XII und XIII 4-Fluorphenyl bedeutet.
  7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, wobei Ar in den Formeln I, XII und XIII 3,4-Difluorphenyl bedeutet.
  8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei man in Schritt (a) als Alkoholat eines tertiären Alkohols das Natrium- oder Kaliumalkoholat der Alkohole tert.-Butanol, 2-Methyl-2-butanol oder 3,7-Dimethyl-3-octanol einsetzt.
  9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 8, bei dem man das Alkoholat des tertiären Alkohols als THF-Lösung einsetzt.
  10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 9, bei dem nach der Umsetzung zu der Verbindung der Formel XII das Palladium entfernt wird.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, bei dem man zur Entfernung des Palladiums ein anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel in Kombination mit Aktivkohle einsetzt.
  12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2, 3 und 11, bei dem man als anorganisches Schwefel enthaltendes Reduktionsmittel Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumdithionit, Natriumthiosulfat, Natriumsulfit oder Kaliumsulfit einsetzt.
  13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2, 3, 11 und 12, bei dem man das anorganische Schwefel enthaltende Reduktionsmittel als wässrige Lösung einsetzt.
  14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 und 4 bis 10, bei dem man das Wasserstoffperoxid als wässrige Lösung einsetzt.
  15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 4 bis 10 und 14, bei dem man als C1-C4-Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, 2-Butanol, Isobutanol oder tert.-Butanol einsetzt.
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