KR0163595B1 - 치환된 이미다졸 - Google Patents

치환된 이미다졸 Download PDF

Info

Publication number
KR0163595B1
KR0163595B1 KR1019910701995A KR910701995A KR0163595B1 KR 0163595 B1 KR0163595 B1 KR 0163595B1 KR 1019910701995 A KR1019910701995 A KR 1019910701995A KR 910701995 A KR910701995 A KR 910701995A KR 0163595 B1 KR0163595 B1 KR 0163595B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
solvent
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019910701995A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920702681A (ko
Inventor
존 아데키 로버트
존 카리니 데이비드
조나스 비타우타스 던시아 존
코어-번 웡 팬크라스
Original Assignee
미리암디, 메코너헤이
이.아이.듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미리암디, 메코너헤이, 이.아이.듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 filed Critical 미리암디, 메코너헤이
Publication of KR920702681A publication Critical patent/KR920702681A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0163595B1 publication Critical patent/KR0163595B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Seal Device For Vehicle (AREA)
  • Nonmetallic Welding Materials (AREA)

Abstract

본 발명은 안지오텐신 II 차단제로서 유용한 치환된 이미다졸(I)에 관한 것이다. 또한, 이들 화합물은 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료 활성을 갖는다. 신규한 이미다졸을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 단독으로 사용하거나 기타 약제, 특히 이뇨제 및 비-스테로이드성 소염제(NSAID)와 함께 사용하여 이를 제조하는 약제학적 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
치환된 이미다졸
[연관 출원]
본 발명은 미합중국 특허원 제07/373,755호(출원일:1989년 6월 30일)의 부분 연속 출원이다. 또한, 카리니, 던시아 및 웡(Carini, Duncia and Wong)의 미합중국 특허원 제07/279,194호(출원일:1988년 12월 6일)에는 고혈압 및 울혈성 심부전증을 치료하기 위한 안지오텐신 II(AII) 차단제인 치환된 이미다졸 및 이를 단독으로 사용하거나 기타 약제와 함께 사용하는 이의 용도가 기술되고 청구되어 있다.
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 신규한 치환된 이미다졸 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 이미다졸을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 단독으로 사용하거나 기타 약제[특히, 이뇨제 및 비-스테로이드성 소염제(NSAID)]와 함께 사용하는 약제학적 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 호르몬 안지오텐신 II(AII)의 작용을 억제하므로, 안지오텐신 유도된 고혈압을 경감시키는데 유용하다. 효소 레닌은 혈장 α-글로불린인 안지오텐시노겐상에서 작용하여 안지오텐신 I을 생성시키는데, 이후에 안지오텐신 전환 효소에 의해 AII로 전환된다. 후자 물질은 각종 포유 동물[예:랫트, 개 및 사람]에서 고혈압을 야기시키는 유발제로서 알려져 온 강력한 혈관 수축제이다. 본 발명의 화합물은 표적 세포 상의 AII 수용체의 작용을 억제시켜 당해 호르몬-수용체 상호작용에 의해 생성된 혈압 증가를 방지시킨다. 본 발명의 화합물을 AII에 기인한 고혈압 포유 동물에게 투여함으로써, 혈압은 강하된다. 또한, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전증의 치료에 유용하다. 단계별로 혼합된 치료제(이뇨제가 첫번째이다) 또는 물리적 혼합물로서 이뇨제[예:푸로세미드 또는 하이드로클로로티아지드]와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 화합물의 항고혈압 효과가 증진된다. 비-스테로이드성 소염제(NSAID)와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 경우, NSAID를 투여한 결과로서 종종 발생하는 신장부전증을 방지할 수 있다.
유럽 공개 특허원 제0 253 310호(공개일:1988.1.20.)는 특정한 치환된 이미다졸이 AII 수용체를 차단하므로, 안지오텐신 유도된 고혈압을 경감시키는데 유용할 뿐만 아니라 울혈성 심부전증의 치료에 유용하다고 기재하고 있다. 기술된 이미다졸은 다음 일반식의 화합물이다:
본 발명의 이미다졸은 이미다졸 환의 위치 4 및 5의 치환체 R7및 R8이 유럽 특허원 제0 253 310호의 치환체와 상이하다. 유럽 특허원 제0 253 310호에서, R7및 R8은 다음과 같이 정의된다:
R7은 H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3또는 CN이고, R8은 H, CN, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F에 의해 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐, 페닐알케닐[여기서, 지방족 부분의 탄소수는 2 내지 6이다], -(CH2)m-이미다졸-1-일, CO2CH3또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환된 -(CH2)m-1,2,3-트리아졸릴, -(CH2)m-테트라졸릴,
[여기서, R10, R11, R14, R15, R16및 Y는 이후 본 발명에서 정의한 바와 같다]이다.
문헌[참조:Pals et al., Circulation Research, 29, 673(1971)]에는 내인성 혈관 수축제 호르몬 AII의 위치 1에 사르코신 잔기를 도입하고 위치 8에 알리닌을 도입시켜 골수를 제거한 랫트의 혈압에서의 AII의 영향을 차단시키는 (옥타)펩타이드를 수득하는 것이 기술되어 있다. 처음에는 P-113이라 불리우고, 이후에는 사랄라신이라 불리운 당해 동족체인 [Sar1, Ala8] AII는 대부분의 소위 펩타이드-AII-길항제와 같지만 AII의 작용의 가장 강력한 경쟁 길항제 중의 하나인 것으로 밝혀졌다. 또한, 그 자체의 아고니스틱 작용을 지니기도 한다. 사랄라신은 (상승된)혈압이 순환하는 AII에 좌우되는 경우 포유 동물 및 사람의 혈압을 인공적으로 강하시키는 것으로 입증되었다[참조:Pals et al., Circulation Research, 29, 673(1971); Streeten and Anderson, Handbook of Hypertension, Vol. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E. Doyle(Editor), Elsevier Science Publishers B.V., p. 246(1984)]. 그러나, 이의 아고니스틱 특성으로 인하여, 사랄라신은 일반적으로 혈압이 AII에 의해 유지되지 않는 경우, 승압 효과를 유도해낸다. 펩타이드인 경우, 사랄라신에 대한 약리학적 효과는 지속 기간이 비교적 짧고 비경구 투여 후에만 나타나며, 경구 투여에는 효과적이지 않다. 펩타이드 AII-차단제의 치료학적 용도가 사랄라신과 같이, 경구 투여시 효과적이지 않고 작용의 지속이 짧기 때문에 심하게 제한될지라도, 이의 주요한 유용성은 치료학적 표준이다.
몇몇의 공지된 비-펩타이드 항고혈압제는 안지오텐신 전환 효소(ACE)라 불리우고 안지오텐신 I을 AII로 전환시킬 수 있는 효소를 억제시킴으로써 작용한다. 따라서, 이러한 항고혈압제는 ACE 억제제 또는 전환 효소 억제제(CEI)라 칭한다. 카프토프릴(captopril) 및 에날라프릴(enalapril)은 시판되는 CEI이다. 실험적 및 임상적 증거를 기초로 하여, 약 40%의 고혈압 환자가 CEI를 사용한 치료에 대해 응답이 없었다. 그러나, 푸로세미드 또는 하이드로클로로티아지드와 같은 이뇨제를 CEI와 함께 제공하는 경우, 대부분의 고혈압 환자의 혈압은 효과적으로 정상화된다. 이뇨제 치료는 조절 혈압에서의 비-레닌 의존 상태를 레닌-의존 상태로 전환시킨다. 본 발명의 이미다졸이 상이한 메카니즘[즉, 안지오텐신 전환 효소를 억제시키는 것보다 AII 수용체를 차단시킴으로써]에 의해 작용할지라도, 양 메카니즘은 레닌-안지오텐신 캐스케이드(cascade)를 방해함을 포함한다. CEI 에날라프릴 말레에이트와 이뇨성 하이드로클로로티아지드와의 혼합물은 머크 앤드 캄파니(Merck Co.)에서 상표명 바세레틱(Vaseretic)으로 시판된다. 이뇨제로부터 단계별로 접근하거나, 물리적으로 혼합하여 고혈압을 치료하기 위하여 CEI와 함께 이뇨제를 사용하는 관련된 문헌은 다음과 같다[참조:Keeton, T.K. and Campbell, W.B., Pharmacol. Rev., 31:81(1981) and Weinberger, M.H., Medical Clinics N. America, 71:979(1987)]. 또한, 이뇨제는 항고혈압 효과를 향상시키기 위해 사랄라신과 혼합하여 투여해 왔다.
비-스테로이드성 소염제(NSAID)는 AII의 신장성 하부 관류(underperfusion) 및 높은 혈장 수준을 지닌 환자의 신장 부전증을 유도하는 것으로 기록되어 왔다[참조:Dunn, M. J., Hospital Practice, 19:99, 1984]. NSAID와 함께 본 발명의 AII 차단 화합물을(단계적으로 또는 물리적으로 혼합하여) 투여하면 이러한 신장 부전증을 방지할 수 있다. 사랄라신은 개의 인도메타신(indomethacin) 및 메클로페나메이트(meclofenamate)의 신장 혈관 수축제 효과를 억제시키는 것으로 밝혀져 왔다[참조:Satoh et al., Circ. Res. 36/37(Suppl. I):I-89, 1975; Blasingham et al., Am. J. Physiol. 239:F360, 1980]. CEI 카프토프릴은 비-고혈압 출혈이 있는 개의 인도메타신의 신장성 혈관 수축제 효과를 반전시키는 것으로 입증되어 왔다[참조:Wong et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 219:104, 1980].
[발명의 요약]
본 발명에 따라, 안지오텐신 II-길항 특성을 지니고 항고혈압제로서 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 화합물 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
상기 식에서, R1은
이고, R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수가 1 내지 4의 알킬, 탄소수가 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수가 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, NHSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고, R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고, R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알키닐이고, R6은 탄소수 2 내지 10의 알킬, 치환되지 않거나 F 또는 CO2R14에 의해 치환된 탄소수 3 내지 10의 알케닐 또는 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬알킬, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬알케닐 또는 사이클로알킬알키닐, F 또는 CO2R14에 의해 임의로 치환된 (CH2)sZ(CH2)mR5, 벤질, 또는 1개 또는 2개의 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 니트로에 의해 페닐 환 상에서 치환된 벤질이고, R7은 비닐; 사이클로알킬리데닐; 탄소수 2 내지 10의 알키닐; 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알키닐; 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-셀레나졸릴, 4-셀레나졸릴, 5-셀레나졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴로부터 선택된 헤테로아릴; o-비페닐일; m-비페닐일; p-비페닐일; o-페녹시페닐; m-페녹시페닐; p-페녹시페닐; 2-옥사졸리닐; 2-티아졸리닐; 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알킬, -NO2, -CN, -CF3, -COR16, -CH2OR17, -NHCOR17, -CONR18R19, S(O)rR17및 SO2NR18R19로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 위에서 정의한 바와 같은 페닐알키닐, 헤테로아릴, 비페닐일 또는 페녹시페닐; 탄소수 1개 내지 5의 알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 환 질소 상에서 치환된 위에서 정의한 바와 같은 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴; 위에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 비페닐일 또는 페녹시페닐 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 알케닐 또는 알키닐; -S(O)r-헤테로아릴; -S-(O)r-비페닐일; -S(O)r-페녹시 페닐; -S-테트라졸; -S(O)rR17; -NR18R19; -NR18-헤테로아릴; -NR18-페닐; -NR18-비페닐일; -NR18-페녹시페닐; -N-프탈이미도; -NH-SO2-페녹시페닐; -NH-SO2-헤테로아릴; -NH-SO2-비페닐일; -NH-SO2-R17; -S-(C=O)-R17; N-이미다졸릴; N-1,2,3-트리아졸릴; N-1,2,4-트리아졸릴[여기서, 헤테로아릴은 R7에서 정의한 헤테로사이클이고, -S-(O)rR17의 R17에서의 페닐 그룹, N-이미다졸릴, N-1,2,3-트리아졸릴 및 N-1,2,4-트리아졸릴은 헤테로아릴에 대해 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다]이고, R8은
이고, R9는이고, R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5이고, R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R12는 H, 메틸 또는 벤질이고, R13은 -CO2H, -CO2R9, -CH2CO2H, -CH2CO2R9,
이고, R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실 또는 펜아실이고, R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5, OR17또는 NR18R19이고, R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나 질소와 함께 일반식의 환을 형성하고, Q는 NR20, O 또는 CH2이고, R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고, R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고, R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나 함께 (CH2)u(여기서, u는 3 내지 6이다)를 취하고, R24는 H, CH3또는 -C6H5이고, R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,
이고, R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고, R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고, R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나 함께 -(CH2)q-를 취하고, R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고, R32는 H, NO2, NH2, OH 또는 OCH3이고, X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-,
이고, Y는 O 또는 S이고, Z는 O, NR11또는 S이고, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, p는 0 내지 3이고, q는 2 또는 3이고, r은 0 내지 2이고, s는 0 내지 5이고, t는 0 또는 1이고, 단, (1) R1그룹은 오르토 위치에 존재하지 않고, (2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 존재해야 하거나 R1및 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 존재해야 하고, (3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 존재해야 하고, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 존재해야 하고, (4) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, R6은 S-알킬일 수 없고, (5) R1이 4-CO2H 또는 이의 염인 경우, 이미다졸의 4-위치 상이 치환체는 CH2OH, CH2OCOCH3또는 CH2CO2H일 수 없고, (6) R1이인 경우, R6은 메톡시벤질이 아니고, (7) R6그룹은또는 CH2OH가 아니다.
바람직한 항고혈압 활성 화합물은 다음 일반식(II)의 신규한 화합물 및 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기식에서, R1은 -CO2H, -NHSO2CF3,또는이고, R6은 탄소수 3 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 30의 알케닐, 탄소수 3 내지 10의 알키닐, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 니트로로부터 선택되는 2개 이하의 그룹에 의해 페닐 환 상에서 치환된 벤질이고, R8은 -(CH2)m-테트라졸릴,
이고, R13은 -CO2H, -CO2R9, NHSO2CF3, SO3H 또는이고, R16은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17또는 NR18R19이고, X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-,, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -CH=CH-이다.
보다 바람직한 화합물은 R2가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, R6이 탄소수 3 내지 7의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, R7이 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로부터 선택되는 헤테로아릴, p-비페닐일,또는이고, R8이 -(CH2)mOR11, -(CH2)mNHSO2R10또는 -COR16이고, R10이 CF3, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고, R11이 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R13이 CO2H, CO2CH2OCOC(CH3)3, NHSO2CF3또는이고, R14가 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R15가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이고, R16이 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17, 또는이고, m이 1 내지 5이고, X가 단일결합, -O-, -CO-, -NHCO- 또는 -OCH2-인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
명세서 전반에 걸쳐 알킬 치환체가 언급되는 경우, 달리 언급하지 않는 한 통상의 알킬 구조를 의미한다. 즉, 부틸은 n-부틸이다.
약제학적으로 적합한 염은 금속(무기)염과 유기 염을 둘 다 포함한다[참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, pg. 1418(1985)]. 적절한 염 형태가 물리적 안정성, 화학적 안정성, 유동성, 흡습성 및 가용성을 기준으로 하여 선택된다는 것은 당해 분야의 숙련가들에게는 익히 공지되어 있다. 본 발명의 바람직한 염은 위에서 기술한 이유로 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 암모늄 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위내는 고혈압 및 울혈성 심부전증을 치료하기 위한 적합한 약제학적 담체 및 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 일반식(I)의 화합물을 사용하는 방법이 포함된다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 기타 치료제[예:이뇨제 또는 비-스테로이드성 소염제]를 임의로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 범위내에는 비스테로이드성 소염제(NSAID)와 단계별로 또는 물리적으로 혼합하여 일반식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는 NSAID의 투여로 인해 발생하는 신장 부전증을 방지하는 방법이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 레닌 안지오텐신 시스템을 시험하기 위한 진단제로서 사용할 수 있다.
일반식에서, 라디칼이 위에서 정의한 하나 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 경우, 첫번째 라디칼은 위에서 정의한 각각의 라디칼에서 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들면, R1, R2및 R3은 각각 CONHOR12일 수 있다. R12는 각각의 R1, R2및 R3에서 동일한 치환체일 필요는 없으며, 이들 각각에 대하여 독립적으로 선택될 수 있다.
[상세한 설명]
[합성]
일반식(I)의 신규한 화합물은 당해 분야에 기술된 반응과 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용된 시약과 물질에 적절하고 전환을 수행하기에 적합한 용매 속에서 수행한다. 유기 합성 분야의 전문가들은 이미다졸 및 분자의 기타 부분에 존재하는 작용기가 제안된 화학적 전환과 일치해야 한다는 것을 이해하고 있다. 이것은 종종 합성 단계, 필요한 보호 그룹, 탈보호 조건 및 이미다졸 핵 상의 질소에 결합될 수 있는 벤질성 위치의 활성화의 순서로 판단할 필요가 있다. 다음 부분 전반에 걸쳐, 소정의 부류의 일반식(I)의 화합물 중의 일부는 이러한 부류에 기술된 모든 방법에 의해 제조할 필요가 있다. 출발 물질에 대한 치환체는 기술된 방법 중의 일부에 필요한 반응 조건 중의 일부와 상반될 수 있다. 반응 조건과 상용성인 치환체에 대한 이러한 제한은 당해 분야의 전문가에게 명백하고 이후에, 기술된 또 다른 방법에 사용될 수 있다.
일반적으로, 일반식(3)의 화합물을 반응경로 a)에 나타낸 바와 같이, 염기의 존재하에서 적절하게 보호된 벤질 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트(2)를 사용하여 이미다졸(1)상에서 직접 알킬화시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 금속 이미다졸리드 염을, 이미다졸(1)을 용매[예:디메틸포름아미드(DMF)]속에서 양성자 수용체[예:MH(여기서, M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다)]와 반응시키거나, 알콜 용매[예:에탄올 또는 3급-부탄올] 또는 이극성 비양성자성 용매[예:디메틸포름아미드]속에서 일반식 MOR의 금속 알콕사이드[여기서, R은 메틸, 에틸 또는 3급-부틸이다]와 반응시켜 제조한다. 이미다졸 염을 불활성 비양성자성 용매[예:DMF]에 용해시키고, 적절한 알킬화제(2)로 처리한다. 또는, 이미다졸(1)을 염기[예:탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 피리딘]의 존재하에서 벤질 할라이드(2)[여기서, X는 Br 또는 Cl이다]를 사용하여 알킬화할 수 있다. 반응을 불활성 용매[예:DMF 또는 DMSO]속에서 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 1 내지 10시간 동안 수행한다.
예를 들면, 4-니트로벤질 중간체(3a)[여기서, R1은 4-NO2이고, R2및 R3은 H이다]를 염기의 존재하에서 4-니트로 벤질 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트를 사용하여 이미다졸(1)상에서 직접 알킬화하여 수득할 수 있다.
R7및 R8이 상이하기 때문에, 2개의 부분 이성체 알킬화 생성물(3b 및 3c)의 혼합물을 R7및 R8이 상호교환되는 상태로 수득한다. R8이 CHO인 경우, 알킬화는 바람직하게는 벤질 그룹이 인접한 질소에 결합되도록 한다. 이러한 이성체는 뚜렷한 물리적 및 생물학적 특성을 지니고 통상 분리할 수 있고 통상적인 분리 기술[예:크로마토그래피 및/또는 결정화]을 사용하여 분리할 수 있다.
조사된 모든 계열에서, 소정의 한쌍 중에서 보다 빠르게 용출되는 이성체는 보다 느리게 용출되는 이성체보다 생물학적 효능이 더 우수하다.
또는, 적절하게 작용화된 벤질아민 유도체(4)를 불활성 용매[예:벤젠 또는 톨루엔] 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산 또는 분자체[참조:N. Engel, and W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978)] 또는 알루미나[참조:F. Texier-Boulet, Synthesis, 679(1985)]의 존재하에서 아실아미노 케톤(5)으로 처리하여 아민(6)으로 전환시킬 수 있다. 수득한 이민(6)을 염기[예:트리에틸아민]의 존재하에서 디클로로에탄 속에서 오염화인(PCl5), 옥시염화인(POCl3) 또는 트리페닐포스핀(PPh3)을 사용하여 N-벤질 이미다졸(3)로 고리화시킬 수 있다[참조:N. Engel and W. Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1916, (1978)].
아실아미노 케톤(5)을 다킨-웨스트 반응(Dakin-West reaction)[참조:H.D. Dakin, R. West, J. Biol. Chem., 78, 95 and 745(1928)] 및 이의 각종 변형 방법[참조:W. Steglich, G. Hofle, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 8, 981(1969); G. Hofle, W. Steglich, H. Vorbruggen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 569(1978); W. Steglich, G. Hofle, Ber., 102, 883(1969)]을 통해 유리 아미노산으로부터 또는 아실 시아나이드의 선택적 환원[참조:A. Pfaltz, S. Anwar, Tet. Lett. 2977(1984]에 의해 또는 당해 분야의 전문가가 쉽게 인지할 수 있는 적절한 치환 반응을 통해 α-할로, α-토실 또는 α-메실 케톤으로부터 쉽게 수득할 수 있다.
작용화된 벤질아민(4)을 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법으로, 질소 친핵체를 사용하는 치환을 통해 상응하는 벤질 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트(2)로부터 제조할 수 있다. 당해 치환 방법은 중성 용매[예:디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드]속에서 또는 상 전이 조건하에서 아지드 이온, 암모니아 또는 프탈이미드 음이온을 사용하여 수행할 수 있다. 벤질 할라이드(2)를 당해 분야의 전문가에게 공지된 각종 벤질성 할로겐화 방법, 예를 들면, 환류 조건 이하의 온도에서 라디칼 개시제(예:벤조일 퍼옥사이드)의 존재하에서 불활성 용매(예:사염화탄소) 속에서 N-브로모석신이미드와 톨루엔 유도체와의 벤질성 브롬화에 의해 제조할 수 있다.
광범위한 톨루엔 유도체를 방향족 환 상에서 단순한 친전자성 치환반응으로부터 제조할 수 있다. 이는 질화, 설폰화, 포스포릴화, 프라이델-크라프트(Friedel-Crafts) 알킬화, 프라이델-크라프트 아실화, 할로겐화 및 당해 분야의 전문가에게 공지된 기타의 유사한 반응을 포함한다[참조:G.A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. 1-5, Interscience, New York, (1965)].
작용화된 벤질 할라이드를 합성하는 또 다른 방법은 상응하는 방향족 전구체의 클로로메틸화를 통해 수행하는 방법이다. 따라서, 적절하게 치환된 벤젠 환은, 예를 들면, 불활성 용매[예:클로로포름, 사염화탄소, 경 석유 에테르 또는 아세트산]를 사용하거나 사용하지 않으면서 포름알데하이드 및 염산(HCl)을 사용하여 클로로메틸화시킬 수 있다. 또한, 루이스산[예:염화아연(ZnCl2)] 또는 무기산[예:인산]을 촉매 또는 축합제로서 가할 수 있다[참조:R.C. Fuson, C.H. Mckeever, Org. Reactions, 1, 63(1942)].
또는, N-벤질이미다졸(3)을 반응경로 b)에 나타낸 바와 같이 적절하게 치환된 벤질아민(4)으로부터 R6치환된 아미딘(7)을 형성시키고 α-할로케톤, α-하이드록시케톤(8), α-할로알데하이드 또는 α-하이드록시알데하이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조:F. Kunckell, Ber., 34, 637(1901)].
반응경로 a)에 나타낸 바와 같이, 이미다졸(1)을 각종 벤질 유도체에 의해 알킬화시킬 수 있다. 이들은 반응경로 c)에 나타낸 바와 같이, 잠복성 산 작용기를 지닌 화합물[예:o-시아노벤질할라이드, m-시아노벤질할라이드, p-시아노벤질할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트]을 포함한다. 일반식(9)의 니트릴을 강산 또는 강알칼리로 처리함으로써 일반식(10)의 카복실산으로 가수분해시킬 수 있다. 바람직하게는, 환류온도에서 2 내지 96시간 동안 진한 수성 염산/빙초산의 1:1(v/v) 혼합물로 처리하거나, 알콜 용매[예:에탄올 또는 에틸렌 글리콜] 속에서 20℃ 내지 환류 온도에서 2 내지 96시간 동안 1N 수산화나트륨으로 처리할 수 있다. 또 다른 니트릴 그룹이 존재하는 경우, 가수분해시킬 수 있다. 또한, 니트릴 작용기를 황산속에서 먼저 교반시켜 아미드를 형성시킨 다음, 수산화나트륨 또는 무기산으로 가수분해시켜 카복실산(10)을 수득하는 2단계로 가수분해시킬 수 있다.
니트릴(9)을 하이드라조산을 사용하는 각종 방법으로 상응하는 테트라졸 유도체(11)로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 니트릴을 DMF 속에서 나트륨 아지드 및 염화암모늄과 함께 30℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 10일 동안 가열할 수 있다[참조:J.P. Hurwitz and A.J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392(1961)]. 바람직하게는, 테트라졸을 반응식(15)에 상세히 기술된 바와 같이 트리알킬주석 또는 트리아릴주석 아지드를 적절하게 치환된 니트릴에 1,3-이극성 고리화 첨가시킴으로써 제조한다.
출발 이미다졸 화합물(1)은 다수의 표준 방법에 의해 쉽게 수득할 수 있다. 예를 들면, 아실아미노케톤(5)을 반응식(1)에 나타낸 바와 같이, 암모니아 또는 이의 등가물을 사용하여 상응하는 이미다졸로 고리화시킬 수 있다[참조:D. Davidson, et al., J. Org. Chem., 2, 319(1937)]. 또한, 상응하는 옥사졸을 일반적으로는 암모니아 또는 아민의 작용에 의해 이미다졸(1)로 전환시킬 수 있다[참조:H. Bredereck, et al., Ber., 88, 1351(1955); J.W. Cornforth and R.H. Cornforth, J. Chem. Soc., 96(1947)].
이미다졸(1)로의 몇몇의 또 다른 경로는 반응식(2)에 나타내었다. 반응식(2)의 반응경로 a)에 나타낸 바와 같이, 적절한 R6치환된 이미데이트 에스테르(12)를 암모니아 속에서 적절하게 치환된 α-하이드록시-또는 α-할로케톤 또는 알데하이드(8)와 반응시킴으로써 일반식(1)의 이미다졸을 생성시킨다[참조:P. Dziuron, and W. Schunack, Archiv. Pharmaz., 307 and 470(1974)].
R7및 R8이 둘 다 수소인 출발 이미다졸 화합물(1)을 반응경로 b)에 나타낸 바와 같이 적절한 R6-치환된 이미데이트 에스테르(12)를 α-아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(13)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조:M.R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem., 12, 103(1970)].
반응경로 c)에 나타낸 바와 같이, R7이 수소이고 R8이 CH2OH인 이미다졸(15)을 문헌[참조:Archive der Pharmazie, 307, 470(1974)]에 기술된 방법으로 이미데이트 에스테르(12)를 암모니아 속에서 1,3-디하이드록시아세톤(14)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. R7또는 R8이 수소인 이미다졸(15) 또는 특정한 이미다졸의 할로겐화는 바람직하게는 40 내지 100℃의 온도에서 극성 용매[예:디옥산 또는 2-메톡시에탄올]속에서 1 내지 10시간 동안 N-할로석신이미드 1 내지 2eq와 반응시킴으로써 달성한다. 반응식(1)에 기술된 방법으로 할로겐화된 이미다졸(16)과 벤질할라이드(2)를 반응시킴으로써 R7이 할로겐이고 R8이 CH2OH인 상응하는 N-벤질이미다졸(17)을 수득한다. 당해 방법은 미합중국 특허 제4,355,040호에 기술되어 있다. 또는, 이미다졸(17)을 미합중국 특허 제4,207,324호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 일반식(17)의 화합물을 R7및 R8이 둘 다 수소인 출발 이미다졸 화합물(1)을 적절한 벤질 할라이드로 처리하여 R7및 R8을 작용화하고, 문헌[참조:E.F. Goderfroi, et al., Recueil, 91, 1383(1972)]에 기술된 바와 같이 포름 알데하이드로 처리한 다음, 위에서 기술한 바와 같이 할로겐화하여 제조할 수 있다.
반응경로 d)에 나타낸 바와 같이, 이미다졸(1)을, R6치환된 아미딘(18)을 α-하이드록시-또는 α-할로케톤 또는 알데하이드(8)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다[참조:F. Kunckel, Ber., 34, 637, (1901)].
R8이 CH2OH인 일반식(1)의 화합물을 반응경로 e)에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 이미다졸(1)을 문헌[참조:L.A. Reiter, J. Org. Chem., 52, 2714(1987)]에 기술된 바와 같이 제조한다. 문헌[참조:U. Kempe, et al. 미합중국 특허 제4,278,801호]에 기술된 바와 같이 화합물(1)을 하이드록시 메틸화시킴으로써 하이드록시메틸이미다졸(1a)을 수득한다.
반응식(3)의 반응경로 a)에 나타낸 바와 같이, R8이 CH2OH인 벤질이미다졸(17)의 경우, 당해 분야의 전문가에게 친숙한 각종 방법으로 하이드록시메틸 그룹을 상용하는 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 용이하게 전환시킬 수 있다. 바람직하게는, 알콜(17)을 20℃내지 용매의 환류 온도에서 불활성 용매 속에서 티오닐 클로라이드를 사용하여 클로라이드(25)로 전환시킨다.
클로라이드(25)를 당해 분야의 전문가에게 친숙한 친핵성 치환 반응 공정으로 각종 친핵제로 치환시킬 수 있다. 예를 들면, DMSO 중의 과량의 나트륨 시아나이드를 사용하여 20 내지 100℃의 온도에서 시아노메틸 유도체(26)를 형성시킬 수 있다.
니트릴(26)을 각종 방법으로 아세트산 유도체(27)로 가수분해시킬 수 있다. 이들 방법으로는 일반식(9)의 니트릴을 가수분해하기 위해 앞서 기술한 방법을 포함한다. 이러한 가수분해에 바람직한 산 및 염기의 예는 무기산[예:황산, 염산 및 이들 중의 하나와 30 내지 50% 아세트산과의 혼합물(용해도가 문제될 경우)] 및 알칼리 금속 수산화물(예:수산화나트륨 또는 수산화칼륨)이다. 가수분해 반응은 50 내지 160℃의 온도에서 2 내지 48시간 동안 가열함으로써 진행시킨다. 분자의 다른 부분에는 전혀 영향을 미치지 않으면서 카복실산(27)을 각종 방법으로 에스테르화 할 수 있다. 바람직하게는, 화합물(27)을 2 내지 48시간 동안 염산/메탄올 용액속에서 환류시켜 에스테르(28)를 수득한다.
에스테르(28)를, 예를 들면, R1, R2및 R3이 정립된 후에 카복실산(27)으로 가수분해시킬 수 있다. 산성 또는 염기성인 각종 방법을 사용할 수도 있다. 예를 들면, 화합물(28)을 메탄올 중의 0.5N 수산화칼슘과 함께 교반시키거나, 염기 가용성일 경우에는 20℃ 내지 환류온도에서 1 내지 48시간 동안 1.0N 수산화나트륨 속에서 교반시킨다.
하이드록시메틸 유도체(17)를 각종 방법으로 아실화하여 화합물(29)을 수득할 수 있다. 반응경로 b)에 나타낸 바와 같이, 염기(예:피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 용매(예;디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드) 속에서 아실 할라이드 또는 무수물 1 내지 3eq를 사용하여 아실화를 달성시킬 수 있다. 또 다른 방법으로는, 화합물(17)을 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)의 존재하에서 문헌[참조:A. Hassner, Tet. Lett., 46, 4475(1978)]에 기재된 방법으로 카복실산 및 디사이클로헥실카보디이미드(DOC)와 반응시켜 아실화 할 수 있다. 화합물(17)을 20 내지 100℃의 온도에서 2 내지 48시간 동안 임의로 촉매량의 DMAP의 존재하에서 피리딘 중의 카복실산 무수물의 용액으로 처리하는 것이 바람직한 방법이다.
반응경로 c)에 나타낸 바와 같이 화합물(17)을 용매(예:디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드) 속에서 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨 등으로 처리한 다음, 25℃에서 1 내지 20시간 동안 R11L(여기서, L은 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트이다)로 처리하는 방법으로 에테르(30)를 알콜(17)로 부터 제조할 수 있다.
또 다른 방법으로는, 화합물(17)을 25℃에서 2 내지 6시간 동안 클로로포름 속에서 티오닐 클로라이드 1 내지 5eq로 처리한 다음, 용매로서 R11OH 속에서 또는 극성 용매(예:디메틸포름아미드)속에서 25℃에서 2 내지 10시간 동안 중간체(25)를 MOR11(여기서, M은 나트륨 또는 칼륨이다) 1 내지 3eq로 처리하여 에테르(30)를 수득할 수 있다.
또한, 에테르(30)를, 예를 들면, 무기산(예:염산 또는 황산)을 함유하는 R11OH 속에서 60 내지 160℃에서 3 내지 15시간 동안 화합물(17)을 가열함으로써 제조할 수 있다.
r이 0인 일반식(I)의 N-아릴이미다졸을 당해 분야의 전문가에 의해 이해될 수 있는 다음의 방법, 즉 특정한 처리, 보호 및 탈보호 단계를 사용하여 제조할 수 있으며, R6, R7, R8및 R13의 목적하는 배합을 지닌 화합물을 제조하기 위해서는 위에서 기술한 기타 합성방법이 필요할 수도 있다.
반응식(4)의 반응경로 a)에 나타낸 바와 같이, 아닐린 유도체(34)와 이미데이트 에스테르(12)와의 반응으로 치환된 아미딘(35)을 형성시켜 물질을 제공하고, 디하이드록시아세톤으로 고리화시켜 화합물(36)를 형성시킨다. 일반식(I)의 화합물로 연속적으로 진행시켜 본 발명의 N-아릴이미다졸 화합물을 수득한다.
또 다른 방법으로는, 반응경로 b)에 나타낸 바와 같이, 문헌[참조:Marckwald et al., Ber., 22, 568, 1353(1889); Ber., 25, 2354(1892)]에 기재된 방법으로, 이소티오시아네이트(37)를 통하여 아닐린 유도체(34)로부터 2-머캅토이미다졸(38)을 형성시킬 수 있다. 화합물(38)을 묽은 질산으로 탈황화한 다음, 이미다졸(39)의 2-위치에 음이온을 형성시키고, R6X(여기서, X는 Cl, Br, I이다)과 반응시켜 화합물(40)을 형성시킨 다음, 이를 연속적으로 일반식(I)의 화합물로 진행시킬 수 있다.
반응경로 c)에 나타낸 바와 같이, α-아미노케톤(41)과 이소티오시아네이트(37)를 사용하는 Marckwald의 변형공정을 사용할 수 있다[참조:Norris and Mckee, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1056(1955)]. 중간체(42)를 공지된 순서로 화합물(1)로 전환시킬 수 있다. 문헌[참조:Carboni et al., J. Amer. Chem. Soc., 89, 2626(1967)]의 일반적 방법[(반응경로 d)에 예시됨]을 사용하여 적절한 할로방향족 화합물(43)[여기서, X는 F, Cl, Br이다] 및 이미다졸(1)로부터 N-아릴 치환된 이미다졸을 제조할 수 있다.
각종 합성 경로에서, R1, R2및 R3은 출발 화합물로부터 최종 생성물까지 동일할 필요는 없으며, 종종 반응식(5) 내지 (22)에 나타낸 바와 같이 중간 단계에서 공지된 반응을 통하여 처리된다. 반응식(5) 내지 (10) 및 (12)에 나타낸 모든 전환을 말단 방향족 환(즉, 비페닐 환) 상에서 수행할 수 있다.
반응식(5)에 나타낸 바와 같이, R1이 설폰산 그룹인 화합물을 상응하는 티올(45)을 산화시켜 제조할 수 있다. 즉, 티올 그룹을 갖는 N-벤질이미다졸 유도체를 과산화수소, 퍼옥시산(예:메타클로로퍼옥시벤조산), 과망간산칼륨 또는 각종 기타 산화제의 작용에 의해 설폰산(46)으로 전환시킬 수 있다[참조:E. E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, 1, Chemical Publishing Co., New York, 120-121(1958)].
방향족 하이드록시 또는 티올 그룹을 상응하는 알킬 에테르 또는 티오에테르를 탈보호시켜 수득한다. 따라서, 예를 들면, 하나 이상의 방향족 환을 함유하는 N-벤질이미다졸의 메틸 에테르 또는 메틸 티오에테르 유도체(44)를 보론 트리 브로마이드 메틸 설파이드[참조:P. G. Willard and C. F. Fryhle, Tet. Lett., 21, 3731(1980)]; 트리메틸실릴 요오다이드[참조:M. E. Jung and M. A. Lyster, J. Org. Chem., 42, 3761(1977)]; KSEt 및 이의 유도체[참조:G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tet. Lett., 1327, (1970)] 및 각종 기타 시약의 작용하에서 유리 페놀 또는 티오페놀(45)로 전환시킬 수 있다.
또 다른 방법으로는, N-벤질이미다졸을 용매의 존재 또는 부재하에서 0 내지 200℃의 온도에서 착화제(예:디옥산 또는 피리딘)의 존재 또는 부재하에서 각종 상이한 농도의 H2SO4또는 기타 설폰화제(예:클로로설폰산 또는 삼산화황)와 교반시킴으로써 설폰화할 수 있다[참조:K. LeRoi Nelson, Friedel-Crafts and Related Reactions, III part 2, G. A. Olah, ed., Interscience Publ., 1355(1964)].
R1이 설페이트, 포스페이트 또는 포스폰산인 화합물의 합성은 반응식(6)에 나타내었다.
페놀성 하이드록실 그룹을 함유하는 N-벤질이미다졸(47)을 상응하는 설페이트(48) 또는 포스페이트(49)로 용이하게 전환시킬 수 있다. 반응경로 a)에 나타낸 바와 같이, 페놀을 삼산화황-아민 착체와 반응시키면 상응하는 설페이트(48)를 수득할 수 있다[참조:E. E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, chapter 6(1965)]. 페놀(47)을 오염화인과 반응시킨 다음, 가수분해시키면 상응하는 포스페이트(49)를 수득할 수 있다[참조:G. M. Kosolapoff, Organophosphoru
s Compounds, John Wiley, New York, 235(1950)].
반응경로 b)에 나타낸 바와 같이, N-벤질이미다졸을 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 0.5 내지 96시간 동안 불활성 용매 속에서 삼염화인(PCl3) 및 염화알루미늄(AlCl3)과 반응시킴으로써 상응하는 포스폰산으로 전환시킬 수 있다. 적절하게 후처리한 다음, 염소(Cl2)와 반응시키고, 테트라클로라이드(51)를 가수분해시켜 포스폰산 유도체(52)를 수득한다[참조:G.M. Kosolapoff, Org. Reactions, 6, R. Adams, editor, John Wiley and Sons, New York, 297(1951)]. 더욱 직접적인 또 다른 경로는 N-벤질이미다졸을 PSCl3및 AlCl3와 반응시킨 다음, 가수분해시킨다[참조:R. S. Edmunson, Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2, D. Barton and W. D. Ollis editors, Pergamon Press, New York, 1285(1979)].
또는, 반응경로 c)는 상응하는 디아조늄 염(53)을 Cu(I)의 존재하에서 PCl3와 반응시킨 다음, 물로 가수분해시켜 아릴 포스폰산(52)을 형성시킬 수 있다는 것을 예시해 준다[참조:ibid, p. 1286].
반응경로 d)에 나타낸 바와 같이, 아릴 할라이드(55)를 포스파이트 에스테르의 존재하에서 광분해시켜 포스포네이트 에스테르(56)를 수득할 수 있다[참조:R. Kluger, J. L. W. Chan, J. Am. Chem. Soc., 95, 2362, (1973)]. 이들 동일한 아릴 할라이드를 니켈 또는 팔라듐 염의 존재하에서 포스파이트 에스테르와 반응시켜 포스포네이트 에스테르를 수득[참조:P. Tavs, Chem. Ber., 103, 2428(1970)]하고, 이를 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법으로 포스폰산(52)으로 전환시킬 수 있다.
알데하이드 또는 케톤을 함유하는 N-벤질이미다졸(57)을 반응식(7)에 나타낸 바와 같이, 삼할로겐화인과 반응시킨 다음, 수가수분해시켜 α-하이드록시포스폰산 유도체를 수득한다[참조:G. M. Kosolapoff, op. cit., 304].
R1이 -CONHOR12인 화합물을 반응식(8)에 나타낸 바와 같이, 카복실산(10)을 1 내지 10시간 동안 티오닐 클로라이드 1 내지 4eq로 처리하여 제조할 수 있다. 이러한 반응은 용매의 부재하에서 또는 비반응성 용매(예:벤젠 또는 클로로포름) 속에서 25 내지 65℃의 온도에서 수행할 수 있다. 중간체 산 클로라이드를 25 내지 80℃의 온도에서 2 내지 18시간 동안 극성 비양성자성 용매(예:테트라하이드로푸란 또는 디메틸설폭사이드) 속에서 적절한 아민 유도체인 H2N-OR122 내지 10eq로 처리하여 하이드록삼산(59)를 수득한다.
또 다른 방법으로는, 카복실산(10)을 디사이클로헥실 카보디이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 및 H2NOR12를 사용하는 문헌[참조:J. Med. Chem., 28, 1158(198
5)]의 방법 또는 빌스마이어 시약 및 H2NOR12를 사용하는 문헌[참조:Synthesis, 929(1985)]의 방법에 따라서 하이드록삼산(59)으로 전환시킬 수 있다.
R1이 -CONHSO2Ar인 화합물(59a)(여기서, Ar은 페닐, o-톨릴 등이다)을 하이드록삼산(59)의 제조로부터의 중간체 산 클로라이드를 ArSO2NHNa로 처리하여 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 이들 아실설폰아미드(59a)를 문헌[참조:F. J. Brown, et al., 유럽 특허원 제EP 199543호]에 기재된 바와 같이 상응하는 N,N-디페닐카바모일 무수물을 통하여 카복실산(10)으로부터 제조할 수 있다[참조:반응식(8)].
아닐린 중간체(63)는 미합중국 특허 제4,355,040호에 기술되어 있고 상응하는 니트로 화합물 전구체로부터 환원시켜 수득할 수 있다. 철/아세트산[참조:D. C. Owsley, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118, (1977)], 염화제1주석[참조:F. D. Bellamy, Tet. Lett., 839, (1984)] 또는 금속 촉매(예:팔라듐) 상에서의 조심스러운 수소화 등의 각종 환원 공정을 사용할 수 있다.
반응식(9)에 나타낸 바와 같이, 중간체 아실 아지드(60)의 커티우스(Curtius) 재배열을 통하여 상응하는 카복실산(10) 또는 산 클로라이드로부터 N-벤질이미다졸의 아닐린 중간체를 제조할 수도 있다. 더욱 현대적인 방법은 아지드의 공급원으로서 디페닐포스포릴 아지드를 사용[참조:T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. Am. Chem. Soc., 94, 6203(1972)]하고, 커티우스 재배열에 의해 생성된 중간체 이소시아네이트(61)를 2-트리메틸실릴에탄올로 트랩핑한 다음, 생성된 카바메이트(62)를 플루오라이드로 세정하여 아민(63)을 유리[참조:T. L. Capson and C. D. Poulter, Tet. Lett., 25, 3515(1984)]함을 포함한다. 당해 분야의 전문가에게 친숙한 방법을 사용할 수도 있다.
R1이 -SO2NH2인 화합물을 반응식(10)에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
아릴설포닐 클로라이드(64)를 암모니아 또는 이의 등가물과 반응시켜 설폰아미드 화합물(65)을 제조할 수 있다. 치환되지 않은 아릴설폰아미드를 수용액 또는 불활성 유기 용매속에서 암모니아와 반응[참조:F. H. Bergheim and W. Braker, J. Am. Chem. Soc., 66, 1459(1944)]시키거나, 무수 분말상 탄산암모늄과 반응[참조:E. H. Huntress and J. S. Autenrieth, J. Am. Chem. Soc., 63, 3446(1941); E. H. Huntress and F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc., 62, 511(1940)]시켜 제조한다.
설포닐 클로라이드 전구체를 방향족 환 상에서 직접 클로로설폰산으로 클로로설폰화[참조:E. H. Huntress and F. H. Carten, ibid.; E. E. Gilbert, op. cit., 84]하거나, 상응하는 방향족 디아조늄 클로라이드 염(53)을 구리 촉매의 존재하에서 이산화황과 반응[참조:H. Meerwein, et al., J. Prakt. Chem., [ii], 152, 251(1939)]시키거나, 방향족 설폰산(46)을 PCl5또는 POCl3와 반응[참조:C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley, 459(1948)]시켜 제조할 수 있다.
R1이인 일반식(I)의 결합된 에스테르 화합물을 페니실린 및 세팔로스포린 화학분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 목적은 더욱 친유성이고 내장으로부터 혈류내로 신속하게 이동하도록 경구적으로 유용하며 치료학적으로 유용한 농도의 활성 카복실산 형태를 제공하기에 충분한 신속한 속도로 분해되는 물질을 제공하기 위한 것이다. 다음의 문헌과 본 명세서내에서 참조된 인용문헌에는 이러한 개념 및 상기 화합물을 제조하는 것과 관련된 화학분야가 논의되어 있다[참조:V. J. Stella, et al., Drugs, 29, 455-473(1985); H. Ferres, Drugs of Today. 19(9), 499-538(1983); A. A. Sirkula, Ann. Repts. Med. Chem., 10, 306-315(1975)].
화학적으로 안정한 결합된 에스테르의 제조에 적용가능한 실험방법은 다음의 반응식(11)의 반응경로 a) 내지 e)에 예시되어 있다.
반응경로 a) 내지 e)에서, R은이다.
R1이 -C(CF3)2OH인 일반식(I)의 화합물을 반응식(12)에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
아릴실란(71)을 약 -50 내지 25℃의 온도에서 2 내지 10시간 동안 용매(예:메틸렌 클로라이드)속에서 헥사플루오로아세톤 1 내지 5eq로 처리하여 헥사플루오로이소프로판올 화합물(72)을 제조할 수 있다. 필수적인 아릴실란(71)은 문헌[참조:Chapter 10 of Butterworth's Silicon in Organic Chemistry]에 기재된 방법과 같이 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식(13)에 나타낸 바와 같이, X가 -NHCO이고 R13이 -COOH인 화합물(73)을, 예를 들면, 아닐린 전구체(63)를 적절한 용매(예:벤젠, 클로로포름, 에틸 아세테이트)속에서 프탈산 무수물 유도체와 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 종종, 카복실산 생성물을 잔류하는 반응물과 함께 용액으로부터 침전시킬 수 있다[참조:M. L. Sherrill, F. L. Schaeffer, E. P. Shoyer, J. Am. Chem. Soc., 50, 474(1928)].
R13이 NHSO2CH3, NHSO2CF3또는 테트라졸릴(또는 각종 기타 카복실산 등가물)인 경우, 화합물(73)을, 아닐린(63)을 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 공정에 의해 필수적인 산 클로라이드와 반응시키거나, 염기(예:중탄산나트륨, 피리딘, 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 용매(예:메틸렌 클로라이드)속에서 단순히 교반시켜 제조할 수 있다.
또는, 아닐린(63)을 각종 아미드 또는 펩타이드 결합 형성 반응(예:DCC 커플링, 아지드 커플링, 혼합 무수물 합성 또는 당해 분야의 전문가에게 친숙한 기타 커플링 방법)을 통하여 적절한 카복실산과 커플링시킬 수 있다.
아닐린 유도체(63)을 알데하이드 및 케톤으로 환원적 아민화시켜 2급 아민(74)을 형성시킬 수 있다. 따라서, 아닐린을 먼저 탈수소화 촉매(예:분자체 또는 p-톨루엔설폰산)의 존재하에서 카보닐 화합물과 교반시킨다. 이후, 생성된 아민을 보로하이드라이드 환원제(예:나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 아민으로 환원시킨다. 수소 및 팔라듐/탄소 등의 표준 촉매적 수소화 시약을 사용할 수 있다.
또 다른 방법으로는, 아닐린(63)을 에틸 포르메이트와 반응시킨 다음, 예를 들면, 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 N-메틸 유도체(74)을 수득함으로써 N-모노알킬화시킬 수 있다. 결국, 아닐린(74)을 앞서 기술된 커플링 방법으로 카복실산 무수물 및 산 클로라이드 또는 카복실산과 반응시켜 X가 -N(CH3)CO-인 화합물(73)을 수득한다.
아미노 그룹이 또 다른 방향족 환 상에 위치할 수 있는 아닐린(63) 또는 (74) 또는 기타 중간체 아닐린을, 예를 들면, 기타 무수물과 반응시켜 일반식(75)의 아미드-카복실산 유도체를 제조한다. 따라서, 예를 들면, 말레산 무수물, 2,3-나프탈렌 디카복실산 무수물 및 디펜산 무수물을 프탈산 무수물과 유사한 방식으로 아닐린(63) 또는 (74)와 반응시켜 각각 카복실산(76), (77) 및 (78)을 수득한다.
아닐린(63)의 프탈이미드 유도체는 각종 방법, 바람직하게는 아닐린(63)을 20℃ 내지 환류 온도에서 아세트산 속에서 프탈산 무수물과 교반[참조:G. Wanag, A. Veinbergs, Ber., 75, 1558(1942)]시키거나, 화합물(63)을 프탈로일 클로라이드, 염기(예:트리에틸아민) 및 불활성 용매와 교반시켜 제조할 수 있다.
바람직하게는, 아닐린(63)을 -78℃에서 불활성 용매(예:메틸렌 클로라이드) 속에서 트리플산 무수물 또는 트리플루오로 아세트산 무수물 및 염기(예:트리에틸아민)과 반응시킨 다음, 실온으로 가온시켜 이의 트리플루오로메탄설폰아미드 유도체 또는 이의 트리플루오로아세트아미드 유도체로 전환시킬 수 있다.
화합물(80)로서 도시된 X가 탄소-탄소 결합인 일반식(I)의 화합물은 반응식(14)에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응경로 a)는 이미다졸(1)을 반응식(1)에 기술된 일반적인 방법으로 적절한 할로메틸비페닐 화합물(79)로 알킬화하여 비페닐 화합물(80)을 제조할 수 있다는 것을 예시해 준다.
필수적인 할로메틸비페닐 중간체(79)는 문헌[참조:Organic Reactions, 2, 6(1944)]에 기술된 바와 같이 화합물(81) 및 (82)을 울만 커플링(Ullman coupling)시켜 중간체(83)를 수득한 다음, 이를 할로겐화하여 제조한다. 할로겐화는 N-할로석신이미드 및 개시제(예:아조비스이소부티로니트릴)의 존재하에서 1 내지 6시간 동안 불활성 용매(예:사염화탄소) 속에서 화합물(83)을 환류시켜 수행할 수 있다[참조:반응경로 b)].
반응경로 c)에 나타낸 바와 같이, R13이 2' 위치에 있는 중간체(83)의 유도체(83a)는 문헌[참조:J. Org. Chem., 41, 1320(1976)]에 기재된 방법, 즉 1,3-부타디엔을 스티렌(84)에 딜스-알더(Diels-Alder) 부가한 다음, 중간체(85)를 방향족화하여 제조할 수 있다.
또 다른 방법으로는, 치환된 비페닐 전구체(83)(여기서, R13은 COOH이다) 및 이의 에스테르(89)를 주요 중간체로서 옥사졸린 화합물을 포함하는 반응경로 )에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다[참조:A. I. Meyers and E. D. Mihelich, J. Am. Chem. Soc., 97, 7383(1975)].
추가로, 반응경로 e)에 나타낸 바와 같이, 아릴아연 할라이드를 할로벤조니트릴로 니켈-촉매화 가교-커플링시켜 비페닐니트릴을 수득하고, 이를 표준방법으로 가수분해하여 산(88)을 수득할 수 있다.
치환된 비페닐 테트라졸(83)(여기서, R13은이다)은 반응식(1)의 반응경로 c) 및 반응식(15)의 반응경로 c)에 기재된 방법으로 니트릴 전구체(여기서, R13은 CN이다)로부터 제조할 수 있다.
그러나, 테트라졸을 제조하는 바람직한 방법은 반응식(15)의 반응경로 a) 및 b)에 기재되어 있다. 화합물(90)을 반응경로 a)에서와 같이 트리알킬주석 또는 트리페닐주석 아지드를 적절하게 치환된 니트릴(83)에 1,3-이극성 고리화 부가하여 제조할 수 있다. 알킬은 통상 탄소수 1 내지 6의 알킬 및 사이클로헥실이다. 이러한 기술의 예가 문헌[참조:S. Kozima, et al., J. Organometallic Chemistry, 337(1971)]에 기재되어 있다. 요구되는 트리알킬 또는 트리아릴 주석 아지드는 필수적인 시판용 트리알킬 또는 트리아릴 주석 클로라이드 및 나트륨 아지드로부터 제조한다. 트리알킬 또는 트리아릴주석 그룹은 산성 또는 염기성 가수분해를 통하여 제거하고, 테트라졸을 트리틸 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시킴으로 트리틸 그룹으로 보호하여 화합물(91)을 수득한다. 앞서 언급한 바와 같이, N-브로모석신이미드 및 디벤조일 퍼옥사이드로 브롬화하여 화합물(92)을 수득한다. 앞서 언급한 조건을 사용하여 화합물(1)을 적절하게 치환된 벤질 할라이드로 알킬화한 다음, 가수분해를 통하여 트리틸 그룹을 탈보호시켜 화합물(80)(여기서, R13은 테트라졸이다)을 수득한다. 테트라졸 잔기를 보호하기 위하여 트리틸 그룹 대신 p-니트로벤질 및 1-에톡시에틸 등의 기타 보호 그룹을 사용할 수 있다. 이들 그룹 뿐만 아니라 트리틸 그룹을 문헌[참조:Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, (1980)]에 기재된 방법으로 도입할 수 있고 제거할 수 있다.
X가 -O-, -S- 또는결합인 일반식(93) 내지 (95)의 화합물은 반응식(16)에 나타낸 바와 같이 이미다졸(1)을 적절한 벤질 할라이드(96)로 알킬화하여 제조할 수 있다:
본 발명에서 알킬화제로서 사용된 할로메틸디페닐에테르(109)는 반응경로 b)에 나타낸 바와 같이 제조한다. 문헌[참조:Russian Chemical Reviews, 43, 679(1974)]에 기술된 바와 같이 페놀(97)과 할로벤조산을 울만 에테르 축합시켜 중간체 산(101)을 수득한다. 디아조메탄으로 에스테르화하여 화합물(105)을 수득한 다음, 화합물(79)의 제조시 사용된 공정을 사용하여 할로겐화하여 화합물(101)을 화합물(109)로 전환시킨다. 적절한 티오페놀(98) 또는 아닐린(99)으로부터 이러한 방법으로 디페닐설파이드(110) 및 디페닐아민(111)을 제조할 수 있다.
위에서 기술한 방법으로 2급 아닐린(100)으로부터 3급 디페닐아민(112)을 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 다음의 방법 중의 한 방법으로 화합물(107)을 알킬화 할 수 있다:1) 화합물(107)을 문헌[참조:Tetrahedron Letters, 24, 5907(1983)]에 기재된 바와 같이 상-전이 조건 및 초음파 처리를 사용하여 R26L[여기서, L은 이탈 그룹(예:할로겐 또는 토실레이트)이다]로 직접 알킬화하거나; 2) 화합물(107)을 pH 3 내지 6에서 1 내지 24시간 동안 25℃에서 용매(예:메탄올)속에서 적절한 알데하이드 1 내지 1.5eq 및 나트륨 시아노 보로하이드라이드 0.5 내지 5.0eq로 처리하거나, 3) 화합물(107)을 문헌[참조:J. Am. Chem. Soc., 96, 7812(1974)]에 기재된 바와 같이 적절한 카복실산 및 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 환원적 아민화한다. 이어서, 3급 아민(108)을 위에서 기술한 방법으로 할로겐화하여 화합물(112)을 수득한다.
X가 -CO-인 일반식(73)의 화합물을 반응식(17)에 나타낸 바와 같이 이미다졸(1)을 필수적인 벤조일벤질 할라이드로 알킬화하여 제조한다. 예를 들면, R13이 2-CO2CH3인 에스테르(113)를, 이미다졸(1)을 카보메톡시벤조일벤질 할라이드(114)로 알킬화하여 제조한다. 알코올성 수성용매(예:메탄올/H2O) 속에서 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 염기(예:수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 가수분해시킴을 포함하는 각종 방법으로 에스테르(113)를 상응하는 카복실산(116)으로 가수분해시킬 수 있다.
카보알콕시벤조일벤질 할라이드(114)를 전술한 각종 방법으로 상응하는 톨루오일벤젠 전구체를 벤질성 할로겐화하여 제조한다. 예를 들면, 메틸 2-(4-메틸벤조일)벤조에이트(115)를 2 내지 48시간 동안 N-브로모석신이미드, 벤조일 퍼옥사이드 및 사염화탄소로 환류시켜 벤질성 브롬화를 수행할 수 있다.
반응식(18)에 나타낸 바와 같이, 톨루오일 케톤(73)(여기서, X는 CO이다)을 X가및인 화합물을 포함하는 각종 케톤 유도체로 추가로 전환시킬 수 있다. 케톤(73a)을 하이드록실아민 또는 적절하게 치환된 하이드라진과 반응시키면 필수적인 옥심(117) 및 하이드라존(118)이 수득된다. 물을 제거시키면서 산성 촉매의 존재하에서 알콜과 반응시키면 케탈(119)이 수득된다. 수소화 알루미늄리튬, 금속 보로하이드라이드, 아연/아세트산으로 환원시키거나 촉매적 수소화하면 상응하는 알콜(120) 또는 완전하게 환원된 메틸렌 화합물(121)이 수득된다. 이들 알콜을 용매의 존재 또는 부재하에서 염기의 존재하에서 각종 무수물 또는 산 할라이드로 아실화하여 상응하는 에스테르(122)를 수득할 수 있다. 금속 알콕사이드를 적절한 용매 속에서 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 반응시키거나, 알콜성 용매 속에서 무기산으로 처리하거나, 알콜을 디아조메탄과 반응시켜 상응하는 에테르(123)로 전환시킬 수 있다[참조:G. Hilgetag and A. Martini, Preparative Organic Chemistry, John Wiley, New York, 355-368(1972)].
X가 -OCH2-, -SCH2- 및 -NHCH2-인 일반식(I)의 화합물을 반응식(19)에 나타낸 바와 같이 제조한다.
반응식(19)의 반응경로 a)에 예시된 바와 같이, 벤질 에테르(124) 또는 메틸 에테르(125)를 가수분해시켜 하이드록시 화합물(126)을 수득하고, 이를 적절한 벤질 할라이드로 알킬화하여 화합물(127)을 수득할 수 있다. 메틸 에테르(125)의 경우, 가수분해 단계는 에테르를 20 내지 60% 브롬화수소산 속에서 1 내지 10시간 동안 50 내지 150℃의 온도에서 가열하거나, 10 내지 50시간 동안 트리메틸실릴 요오다이드 1 내지 5eq를 사용하여 아세토니트릴 속에서 50 내지 90℃에서 가열한 다음, 물로 처리하여 수행할 수 있다. 또한, 가수분해는 10 내지 30℃에서 1 내지 10시간 동안 메틸렌 클로라이드 속에서 보론 트리 브로마이드 1 내지 2eq로 처리한 다음, 물로 처리하거나, 0 내지 30℃에서 1 내지 20시간 동안 메틸렌 클로라이드 속에서 산(예:염화알루미늄) 및 황-함유 화합물(예:티오페놀, 에탄 디티올 또는 디메틸 디설파이드) 3 내지 30eq로 처리한 다음, 물로 처리하여 수행할 수 있다. 화합물(124)의 경우, 가수분해는 0.2 내지 1시간 동안 트리플루오로아세트산 속에서 환류시키거나, 적합한 촉매(예:10% 탄소상 팔라듐)의 존재하에서 촉매적 수소화하여 수행할 수 있다. 화합물(126)을 반응경로 a)에 나타낸 바와 같이 실온에서 용매(예:디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드) 속에서 염기(예:나트륨 메톡사이드, 수소화나트륨)로 탈보호시킨 다음, 25℃에서 2 내지 20시간 동안 적절한 벤질 할라이드로 알킬화하여 일반식(27)의 에테르를 수득한다.
페놀(126)로부터 에테르(127)를 제조하기 위해 위에서 언급된 방법으로 설파이드(129)를 티오페놀(45)로부터 제조할 수 있다. 티오페놀(45)을, 예를 들면, 벤질설파이드(128)를 액체 암모니아 속에서 나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다.
아민(130)을 반응경로 c)에 나타낸 바와 같이, 그 자체 앞서 기술된 상응하는 p-니트로 화합물(3a)을 환원시켜 이용할 수 있는 아닐린(63)으로부터 제조할 수 있다. 환원적 아민화는 화합물(74)을 제조하기 위한 반응식(13)에 기술된 방법과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
X 결합이 -CH=CH-, -CH2CH2- 및인 일반식(I)의 화합물을 반응식(20)에 나타낸 바와 같이 제조한다.
시스 또는 트란스 스틸벤(132)을 알데하이드(57)와 포스포란(131) 사이의 위티그(Wittig) 반응을 사용하여 수득할 수 있다.
스틸벤(132)을, 예를 들면, 이종 촉매(예:팔라듐/탄소 또는 백금/탄소) 또는 동종 촉매(예:트리스트리페닐포스핀 로듐 클로라이드)를 사용하는 촉매적 수소화에 의해 포화된 유도체(133)로 용이하게 전환시킬 수 있다. 반응은 25℃에서 1 내지 3 수소 대기하에서 1 내지 24시간 동안 벤젠, 테트라 하이드로푸란 또는 에탄올과 같은 용매 속에서 수행한다.
사이클로프로판(134)을, 스틸벤(132)을 문헌[참조:J. Am. Chem. Soc., 81, 4256(1959)]에 기술된 대로 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 시약으로 처리하거나, 문헌[참조:J. Am. Chem. Soc., 101, 2139(1979)]에 기술된 바와 같이 화합물(132)을 메틸렌 디요오다이드 및 구리 분말로 처리하거나, 문헌[참조:J. Am. Chem. Soc., 101, 6473(1979)]에 기술된 철-함유 메틸렌-전이 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
X가 -CF2CH2-, -CF=CH-, -CH=CF-, -CF=CF- 및 -CF2CF2-인 일반식(I)의 화합물의 제조는 반응식(21)에 나타내었다.
비닐렌 플루오라이드(137) 및 (140)를, SF4또는 Et2NSF3(DAST)을 Ar이 이미다졸 질소에 결합시키기에 적합한 벤질성 할라이드로 전환될 수 있는 메틸 그룹을 갖고 Ar'가 시아노, 니트로, 에스테르, 또는 CO2H, NHSO2CF3로 전환될 수 있는 기타 적합한 그룹을 갖는 적절한 케톤(135) 또는 (138)과 반응시켜 제조할 수 있다. 먼저 생성되는 디플루오로에틸렌(136) 및 (139)을 비극성 용매(예:메틸렌 클로라이드)속에서 생성시킨 다음, 알루미나에 의해 비닐렌 플루오라이드로 전환시키거나, 무기산의 존재하에서 극성 용매(예:테트라하이드로푸란, 디글림 또는 N-메틸피롤리돈) 속에서 반응시켜 불포화 플루오라이드로 직접 전환시킨다[참조:반응경로 a) 및 b)]. 이러한 방법의 실험에 관한 상세한 사항은 문헌[참조:D. R. Strobach and G. A. Boswell, J. Org. Chem., 36, 818(1971); G. A. Boswell, 미합중국 특허 제3,413,321호(1968) 및 제4,212,515호(1980)]에 기술되어 있다.
반응경로 c)에서와 같이 적절한 벤조인(141)을 상응하는 1,2-디플루오로스틸벤(143)으로 유사하게 전환시킬 수 있다. 반응경로 d)에 나타낸 바와 같이, 적절한 벤질(144)을 DAST 또는 SF4를 사용하여 테트라플루오로디아릴에틸렌(145)으로 전환시킬 수 있다. 실험에 관한 상세한 사항은 문헌[참조:M. E. Christy, et al., J. Med. Chem., 20, (3), 421-430, (1977)]에 기술되어 있다.
X가-CH2O-, -CH2S- 및 -CH2NH-인 일반식(1)의 화합물은 반응식(22)에서와 같이 제조할 수 있다.
위에서 기술한 바와 같이, 산(10)을, 적절한 이미다졸을 극성 용매(예:디메틸포름아미드)속에서 염기(예:탄산칼륨)의 존재하에서 메틸 4-클로로메틸벤조에이트로 알킬화한 다음, 생성되는 에스테르를 가수분해시켜 제조할 수 있다. 화합물(10)을 메틸렌 클로라이드 속에서 필수적인 아민(146)(여기서, R13은 보호된 다음, 탈보호될 필요가 있을 수 있다) 및 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)와 반응[참조:J. R. Beek, et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 4706(1968)]시키거나, 피리딘속에서 토실 클로라이드와 반응[참조:J. H. Brewster and C. J. Ciotti, Jr., J. Am. Chem. Soc., 77, 6214(1955)]시켜 화합물(148)로 전환시킬 수 있다. 다른 공정에는 카복실산(10)을, 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 산 스캐빈저(예:NaHCO3, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 유기 염기(쇼텐-바우만 조건) 또는 유기 용매 속에서 아민과 반응시키는 방법 또는 방향족 산과 아민 사이에 아미드 결합을 형성시키는 다른 공지된 방법이 포함된다.
X가 -CH2O-, -CH2S- 및 -CH2NH2-인 화합물을 반응경로 b)에서와 같이 제조할 수 있다. 에스테르(149)를 불활성 용매 속에서 환원제(예:수소화알루미늄리튬)를 사용하여 환원시켜 알콜(150)을 생성시킨 다음, 피리딘 속에서 토실 클로라이드와 반응시켜 토실레이트(151)를 생성시키고, 염기의 존재하에서 상응하는 페놀(152), 티오페놀(153) 또는 아닐린(146)(여기서, R23은 H이다)과 반응시켜 화합물(154), (155) 또는 (156)을 생성시킬 수 있다. R13이 적합한 보호 그룹으로 보호될 필요가 있을 수 있으며, 특정 작용성 그룹으로 인해 필요한 처리는 유기 합성 분야의 숙련가에게 이해될 것이다.
또는, 알콜(150)을 SOCl2, (COCl)2등을 사용하여 상응하는 할라이드로 전환시킨 다음, 생성된 할라이드를 염기의 존재하에서 페놀, 티오페놀 또는 아닐린과 반응시켜 X가 각각 -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NH-인 목적하는 화합물을 생성시킬 수 있다.
X가 -SO2NR23- 및 -NR23SO2-인 일반식(I)의 화합물을 반응식(23)에서와 같이 제조할 수 있다. 반응경로 a)에서와 같이, 설포닐클로라이드 유도체(157)를 산 스캐빈저(예:중탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에서 또는 쇼텐-바우만 등의 조건하에서 용매 속에서 아닐린 유도체(158)와 반응시켜 화합물(159)을 수득할 수 있다. 설포닐 클로라이드 유도체(157)를 위에서 기술한 바와 같이 상응하는 벤질 유도체를 설폰화한 다음, PCl5또는 POCl3과 반응시켜 수득할 수 있다. 유사하게는, 아닐린(74)을 위에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 설포닐클로라이드 유도체(160)와 반응시켜 화합물(161)을 수득할 수 있다.
반응식(24)는 비페닐 화합물(80)의 푸란 동족체의 제조를 나타낸다. α-케토에스테르(162) 또는 상응하는 니트릴(여기서, E는 CN이다)을 이미 위에서 기술한 표준 방법으로 알킬 브로마이드 유도체에 의해 용이하게 알킬화하여 화합물(163)을 수득할 수 있다[참조:W. Wierenga and H. I. Skulnick, J. Org. Chem., 44, 310(1979)]. 화합물(163)의 알켄 잔기를, 예를 들면, 사산화오스뮴으로 산화시킴으로써 제거시켜 디카보닐-함유 화합물(164)을 수득한다[참조:Fieser and Fieser, V. 1, p. 812(Lemieux-Johnson oxidation)]. 촉매량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 무기산, 산성 이온 교환 수지, POCl3/피리딘 또는 트리플루오로아세트산 무수물 속에서 고리화시켜 푸란(165)(여기서, Z는 O이다)을 수득한다. 화합물(164)을 P4SO10과 반응시켜, 예를 들면, 상응하는 티오펜(165)(여기서, Z는 S이다)을 수득한다. 물을 흡수하기 위해 물을 공비제거하거나 분자체를 사용하여 화합물(164)을 환류 벤젠 속에서 아민과 반응시켜 상응하는 피롤(165)(여기서, Z는 NR11이다)을 수득한다. 화합물(166)을 위에서 기술한 표준 방법으로 화합물(165)로부터 제조할 수 있다.
메틸렌 그룹이 말단 방향족 환과 산성 작용기 사이에 위치하는 화합물을 반응식(25)의 반응경로 a)에서와 같이 제조할 수 있다. 예를 들면, 에스테르(167)를 수소화알루미늄 리튬으로 환원시켜 알콜(168)을 수득한다. 화합물(168)을 티오닐 클로라이드를 거쳐 클로라이드(169)로 전환시킨 다음, 위에서 기술한 바와 같이 시아나이드 음이온과 반응시켜 니트릴(170)을 수득한다. 화합물(170)을 위에서 기술한 방법으로 카복실산(171)으로 가수분해시키거나, 하이드라조산 등가물과 반응시켜 테트라졸(172)을 제조할 수 있다.
R13이 트리플루오로메틸설포닐 하이드라지드 산성 작용성 그룹인 화합물을 반응경로 b)에 기술된 방법으로 제조한다. 즉, 에스테르(167)를 표준 가하이드라진 분해에 의해 하이드라지드(173)로 전환시킨 다음, 트리플산 무수물과 반응시켜 하이드라지드(174)를 수득한다.
R13이 치환되지 않거나 치환된 1,2,3-트리아졸인 화합물의 합성을 반응식(26)에 기술하였다. 에스테르(175)를 환원제(예:수소화알루미늄리튬 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드)로 환원시켜 알콜(176)을 수득한다. MnO2또는 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 산화시켜 화합물(176)을 알데하이드(177)로 전환시킨다. 니트로에틸렌 유도체(178)를 촉매의 존재하에서 알데하이드(177)를 니트로메탄으로 축합시켜 제조한다[참조:R. M. Letcher and M. P. Sammes, J. Chem. Ed., 62, 262(1985)]. 화합물(178)을 나트륨 아지드와 반응시켜 1,2,3-트리아졸(179)을 제조[참조:N. S.l Zefirov, et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1001(1971)]하고, 위에서 기술한 방법으로 생성물(180)로 전환시킬 수 있다.
또한, 알데하이드(177)를 설폰(181)을 거쳐 치환된 1,2,3-트리아졸(183)로 전환[참조:G. Beck, D. Gunther Chem. Ber., 106, 2758(1978)]시킨 다음, 나트륨 아지드와 반응시켜 1,2,3-트리아졸(182)을 수득한다. 후속적인 표준 처리로 1,2,3-트리아졸(183)(여기서, E는 CN 및 CO2R11이다)을 수득한다. 니트로트리아졸(183)(여기서, E는 NO2이다)을 질화반응을 통해 보호되지 않는 트리아졸(179)(여기서, P는 H이다)로부터 합성[참조:R. Huttel, et al., Chem. Ber., 88, 1586(1955), C. L. Habraken and P. Cohen-Fernandes J. Chem. soc., 37(1972)]하거나, 나트륨 아지드와 반응시켜 브로모 니트로에틸렌 유도체(184)로부터 합성[참조:G. Kh. Khisamutdinov, et al., Zh. Org. Khim., 11, 2445(1975)]할 수 있다.
다수의 보호 그룹중에서, 상기 트리아졸의 처리에 사용할 수 있는 그룹은 트리틸 그룹이다. 이러한 그룹을, 트리아졸을 산 스캐빈저(예:트리에틸아민)의 존재하에서 불활성 용매(예:메틸렌 클로라이드)속에서 트리페닐메틸 브로마이드 또는 클로라이드와 반응시켜 용이하게 결합시킬 수 있다. 트리틸 그룹을 산성 매질(예:트리플루오로아세트산/물, 메틸렌 클로라이드중의 HCl 또는 아세트산/물)속에서 교반 또는 환류하여 후에 제거할 수 있다. 또한 트리틸 그룹을 귀금속 촉매(예:팔라듐) 및 수소를 사용하여 가수소분해할 수 있다.
트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸(190)의 합성을 반응식(27)에 나타내었다. 산 클로라이드(186)를 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 표준 방법을 사용하여 아미드(187)로 전환시킨다. 바람직한 보호 그룹은 2-프로피오니트릴 그룹(여기서, P는 CH2CH2CN이다)이다. 화합물(187)(여기서, P는 CH2CH2CN이다)을 화합물(186) 및 (187)의 용해를 돕는 유기 용매 속에서 수성 염기를 사용하여 쇼텐-바우만 조건하에서 화합물(186) 및 β-아미노프로피오니트릴로부터 합성할 수 있다. 아미드(187)를 PCl5또는 포스겐과 반응시켜 아미드라존(188)으로 전환시켜 이미노일 클로라이드를 수득한 다음, 과량의 하이드라진과 반응시킨다. 아미드라존(188)을, 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸(189)로 고리화시킨 다음, 위에서 기술한 브롬화, 알킬화 및 탈보호를 통해 화합물(190)로 전환시킨다.
적합한 R6그룹을 이미다졸 생성을 기술하고 있는 반응식(28)에 기술된 방법을 포함하는 다수의 방법으로 다양하게 도입할 수 있다.
이렇게 도입한 R6그룹을 그냥 두거나 적절하게 작용화시키는 경우, 반응식(28)에 기술된 방법과 같이 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 따라서 추가로 변형시킬 수 있다.
2-알케닐이미다졸(201)을 2-알킬이미다졸(199)을 브롬화시킨 다음, 브롬화수소를 제거함으로써 제조할 수 있다. 브롬화를 바람직하게는 이미다졸(199) 및 N-브로모석신아미드를 25℃에서 불활성 용매(예:사염화탄소) 속에서 1 내지 4시간 동안 UV 조사에 의해 수행한다. 중간체 브로마이드(200)를 염기(예:DBU, 트리에틸아민 또는 칼륨 3급-부톡사이드)로 처리하여 트란스 2-알케닐이미다졸(201)을 수득한다. 시스 알케닐 유도체(203)를 트란스 알케닐 화합물로부터 사산화오스뮴 및 과요오드산나트륨으로 처리하여 알데하이드(202)를 수득한 다음, 위티그 반응에 의해 제조한다.
또는, R6그룹을 반응식(30)의 반응경로 a) 및 b)에 기술된 바와 같이 보호된 이미다졸 또는 보호된 2-메틸 이미다졸을 금속화한 다음, 적절한 친전자체를 가함으로써 도입할 수 있다. 생성물(알콜, 에스테르, 할라이드, 알데하이드, 알킬)은 당해분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의한 추가의 처리에 적합하다. 이미다졸의 금속화는 문헌[참조:K. L. Kirk, J. Org. Chem., 43, 4381(1978); R. J. Sundberg, J. Het. Chem., 14, 517(1977); J. V. Hay et al., J. Org. Chem., 38, 4379(1973); B. Iddon, Heterocycles, 23, 417(1985)]에 기술되어 있다.
2-메틸이미다졸 및 적절한 친전자체를 문헌[참조:A. R. Katritzky(Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, p. 431, Pergamon Press, N.Y. 1984]에 기술된 바와 같이 촉매적 산 또는 염기와 축합하여 추가의 처리에 적합한 R6이 알케닐인 생성물을 수득한다[참조:반응식 b)].
각종 2-치환된 이미다졸을, 보호된 2-트리메틸실릴 이미다졸을 적합한 친전자체와 문헌[참조:F. H. Pinkerton and S. F. Thames, J. Het. Chem., 9, 67(1972)]에 기술된 방법으로 반응시켜 제조할 수 있고, 목적하는 경우, 추가로 처리할 수 있다. 또는, R6을 문헌[참조:E. Wenkert and T. W. Ferreira, J. Chem. Soc., Commun., 840, (1982); E. Wenkert et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 637, (1979); and H. Sugimura and H. Takei, Bull. Chem. Soc. Japan, 58, 664(1985)]에 기술된 바와 같이 2-(메틸티오)이미다졸을 사용하여 그리나드 시약의 니켈-촉매화 가교-커플링에 의해 도입할 수 있다[참조:반응식(31)]. 2-(메틸티오)이미다졸을 독일연방공화국 특허 제2,618,370호 및 본 명세서에 인용된 참조문헌에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식(32) 내지 (36)에 나타낸 바와 같이, R8의 처리를 반응식(3) 및 (28)에 기술된 방법 중의 몇몇에 의해, 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 쇄 연장 반응 또는 에스테르를 산으로 전환시키거나 알켄을 알데하이드로 전환시키는 분해 반응에 의해 수행할 수 있다.
특히, 하이드록시메틸 그룹을 티오닐 클로라이드, PCl5또는 사염화탄소/트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 치환반응을 위해 활성화시켜 상응하는 클로로 유도체를 생성시킬 수 있다. 유사한 반응으로 브로모 및 요오도 유도체를 수득할 수 있다. 또한, 하이드록시메틸 그룹을 상응하는 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트 및 트리플루오로메탄 설포네이트 유도체를 생성시킴으로써 활성화할 수 있다.
반응식(32)에 나타낸 바와 같이, 하이드록실 그룹을 티올아세트산 유도체(215)[참조:J. Y. Gouthier, Tet. Lett., 15(1986)]로 전환시킨 다음, 가수분해에 의해 티올 유도체로 전환시킬 수 있다.
화합물(17)의 하이드록시메틸 그룹을 이산화망간 또는 질산암모늄세슘을 사용하여 알데하이드 그룹으로 용이하게 산화시킬 수 있다. 알데하이드 그룹을 위티그 및 위티그-호르너 반응과 같은 쇄 연장시키고, 그리나드 및 리튬 시약 뿐만 아니라 활성화 메틸렌 그룹을 갖는 화합물을 사용하여 전형적인 탄소-탄소 결합을 생성시킨다. 또는, 하이드록시 메틸 그룹을 직접 산 작용기로 산화시키고, 에스테르 및 아미드 유도체로 전환시킬 수 있다. 에스테르 및아미드를 나트륨 시아나이드 및 알콜 또는 아민의 존재하에서 이산화망간으로 산화시켜 알데하이드로부터 직접 제조할 수 있다[참조:J. Am. Chem. Soc., 90, 5616(1968) and J. Chem. Soc., (C), 2355(1971)].
반응식(33)에 나타낸 바와 같이, 화합물(25)의 염소를 디알킬 말로네이트의 음이온으로 치환시켜 상응하는 말로네이트 유도체(217)를 수득할 수 있다. 화합물(217)을 NaOH(또는 KOH)로 비누화하여 상응하는 이산을 수득하고, 120℃로 가열함으로써 탈카복실화하여 상응하는 프로피온산 유도체(218)를 수득할 수 있다. 또는, 화합물(217)을 무기산(예:HCl 또는 황산)으로 환류하여 화합물(218)을 직접 수득할 수 있다. 유리산(218)을 각종 알콜 및 촉매량의 무기산(예:HCl 또는 황산)의 매질속에서 가열하여 에스테르화하여 상응하는 에스테르(219)를 수득할 수 있다. 또는, 에스테르를 커플링제(예:DDQ 또는 EEDQ)의 존재하에서 유리 산(218) 및 상응하는 알콜을 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 각종 일치환 및 이치환된 아민과의 유사한 반응으로 상응하는 아미드(220)를 제조한다. 각종 머캅탄과의 유사한 반응으로 상응하는 티오에스테르를 제조한다.
반응식(34)에 나타낸 바와 같이, 화합물(25)의 클로로그룹을 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 머캅탄의 나트륨 염 또는 칼륨 염으로 치환시켜 상응하는 설파이드 유도체(221)를 수득할 수 있다. 아민 유도체(222)를 화합물(25)을 암모니아 또는 상응하는 일치환된 아민으로 처리하여 수득할 수 있다. 또는, 클로로 그룹을 나트륨 아지드에 의해 치환하여 아지드 중간체를 수득하고, 귀금속 촉매상에서 H2로 환원하거나, 염화크롬(II)과 같은 환원제로 환원시켜 R10및 R11이 수소인 화합물(222)을 수득할 수 있다[참조:W. K. Warburton, J. Chem. Soc., 2651(1961)]. 이러한 아민을 알킬 할라이드로 알킬화하거나, 알데하이드 및 케톤으로 환원적으로 알킬화하여 화합물(222)의 알킬 유도체를 수득한다. 아민(222)을 반응식(34)에 기술된 표준 방법 및 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법에 의해 상응하는 카바메이트(224), 설폰아미드(225), 아미드(226) 또는 우레아(227)로 전환시킨다.
티오피리딜 에스테르(229)을 적합한 그리나드 시약과 반응시켜 케톤(230)을 제조한다.
반응식(36)에 나타낸 바와 같이, 이미다졸 4- 및/또는 5-위치가 알데하이드(231)를 함유하는 경우, 유기 금속 시약(예:그리나드 또는 알킬/아릴리튬 시약)과 반응시켜 알콜(232)을 수득하고, 이를 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다른 각종 작용기로 전환시킬 수 있다.
반응식(37)에 나타낸 바와 같이, 에스테르(234)를, 알데하이드(233)를 메탄올 속에서 NaCN, MnO2로 직접 산화시켜 수득할 수 있다[참조:Corey, E. J., et al., J. Am. Chem. Soc., (1968) 90, 5616]. 화합물(233)을 2-프로판올 속에서 NaCN, MnO2및 아민으로 산화시켜 상응하는 아미드(235)를 수득한다[참조:Gilman, N. W. Chem. Comm. (1971) 733].
에스테르(234)를 비누화하여 카복실산(236)을 수득한다.
알데하이드(233)를 피리듐 클로로크로메이트(PCC), 스원(Swern) 및 질산암모늄세슘(CAN) 산화법을 포함하는 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 각종 방법으로 상응하는 알콜(17)로 부터 제조할 수 있다.
또는, 알킬화되지 않은 하이드록시메틸이미다졸 유도체(1)(여기서, R8은 CH2OH이다)을 알킬화된 경우, 위에서 기술한 반응에 의해 알데하이드, 에스테르, 카복실산 및 카복스 아미드로 전환시킬 수 있다.
화합물(238)(여기서, Ar은 R7의 정의에서 기술한 바와 같은 p-비페닐일, p-페녹시페닐 또는 헤테로아릴 그룹이다)을, 아릴 금속 유도체(ArM)(여기서, M은 ZnBr, Me3Sn, B(OH)2등이다)를 전이 금속 촉매(예:팔라듐, 니켈, 백금, 지르코늄 등)의 존재하에서 할로이미다졸(237)로 커플링시킴으로써 제조할 수 있다[참조:반응식(38)의 반응경로 a)]. 또는, 이미다졸 금속 유도체(239)를 아릴할라이드로 커플링시켜 화합물(238)을 제조할 수 있다[참조:반응식(38)의 반응경로 b)].
아릴메틸 유도체(240)를 반응식(38)의 반응경로 c)에 나타낸 바와 같이 화합물(237)과 아릴메틸금속(ArCH2M')(여기서, M'는 ZnBr 등이다)과의 전이금속 촉매 커플링을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물(241)을 반응식(38)의 반응경로 d)에 기술된 바와 같이 알케닐- 또는 알키닐 금속 유도체(AM) 또는 상응하는 알켄 또는 알킨(AH)과 화합물(237)과의 커플링에 의해 제조할 수 있다.
또는, 알킬화되지 않은 이미다졸(1)(여기서, R7은 Br 또는 I이다)을 반응식(38)의 반응경로 a) 내지 d)에 기술된 바와 같이 커플링 반응시킬 수 있다[참조:전이 금속 촉매화 커플링 반응:Richard C. Heck, Palladium Reagents in Organic synthesis, Academic Press, New York, Chapters 6, 7, and 8; 및 본 명세서에 참조문헌으로 도입한 문헌].
R7이 알키닐 그룹, 치환된 알키닐 그룹 또는 치환된 알케닐 그룹이고 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합이 이미다졸 환에 인접하지 않은, 즉 R7이 (CH2)4CH=CH(CH2)vAr(여기서, v는 0이 아니다)인 일반식(I)의 화합물을 반응식(3), (28), (29), (33), (35), (36) 및 (38)에 기술된 방법을 포함하는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 쇄 연장방법 및 쇄 커플링 반응으로 제조할 수 있다.
R7이 치환된 알킬 그룹, 즉 R7이 (CH2)wAr(여기서, w는 2 내지 10이다)인 일반식(I) 화합물을 촉매적 수소화에 의해 상응하는 알켄(241)을 환원시켜 제조할 수 있다.
R7이 비닐 또는 아릴알케닐이고 R8이 CH2OH, 알데하이드 또는 COOH인 일반식(I)의 화합물을 반응식(39)에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
문헌[참조:R. G. Fargher and F. L. Pyman(J. Chem. Soc., (1919) 115, 217)]의 방법으로 제조된 2-알킬이미다졸-4,5-디카복실산(242)을 산(예:HCl)의 존재하에서 알콜 용매속에서 간단히 환류하거나, 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 기타 다수의 방법으로 상응하는 디에스테르(243)로 전환시킬 수 있다.
디에스테르(243)를 적절한 용매(예:DMF) 속에서 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 기타 염기와 반응시켜 금속염으로 전환시킬 수 있다. 생성된 염을 적절하게 치환된 벤질 유도체(2)로 알킬화하여 벤질 이미다졸(244)을 수득한다. 또한, 알킬화를 산 스캐빈저(예:탄산칼륨 또는 탄산나트륨)의 존재하에서 용매(예:DMF) 속에서 벤질 할라이드(토실레이트 또는 메실레이트)(2)를 이미다졸(243)과 함께 가열하거나 환류하여 수행할 수 있다.
디에스테르(244)를 불활성 용매(예:THF) 속에서 수소화 알루미늄리튬으로 상응하는 디알콜(245)로 환원시킬 수 있다. 디알콜(245)을 불활성 용매(예:THF) 속에서 이산화망간으로 선택적으로 산화하여 소량의 디알데하이드(246)와 함께 다량의 알데하이드(247)를 수득한다. 결정화 또는 크로마토그래피로 화합물(246)로부터 화합물(247)을 분리한 다음, 화합물(247)을 메틸렌트리페닐포스포란 또는 불활성 용매(예:THF) 속에서 적절하게 치환된 아릴알킬리덴트리페닐포스포란의 위티그 반응에 의해 4-알케닐-5-하이드록시메틸이미다졸(248)을 수득한다. 화합물(248)을 불활성 용매(예:THF 또는 메틸렌 클로라이드)속에서 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(참조:J. Org. Chem., (1983) 48, 4155), 이산화망간, 피리디늄 클로로크로메이트, 망간산바륨 또는 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 기타 산화제로 추가로 산화시킨 다음, 필요한 경우 R1, R2또는 R3를 탈보호시켜 4-알케닐이미다졸-5-카복스알데하이드(294)를 수득한다.
화합물(249)을, 예를 들면, 이산화망간/시아나이드 이온[참조:Corey, E. J., et al., J. Am. Chem. Soc., (1968) 90, 5616] 또는 과망간산칼륨[참조:Sam, D. J. et al., J. Am. Chem. Soc., (1972) 94, 4024]을 사용하여 산화시켜 4-알케닐이미다졸-5-카복실산(250)을 수득한다.
상기식에서, T는 H이고, y는 H, (CH2)x-아릴이거나, T와 y는 함께 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 환을 형성하고, 화합물(248), (249) 및 (250)에서 이중결합은 Z 또는 E일 수 있다.
X가 Cl, Br 또는 I이고 E가 전자 구인 그룹(예:에스테르, 케톤, 니트로, 알킬설포닐, 아릴설포닐 등)인 일반식(251)의 이미다졸을, 이탈 그룹 X가 친핵체(예:황, 탄소 또는 질소)에 의해 치환되는 친핵성 방향족 치환반응[참조:H. Schubert, H. Simon, A. Jumar, Z. Chem. (1968) 62-63]으로 부가물(252)을 수득할 수 있다[참조:반응식(40)]. 반응을 실온 내지 용매의 환류온도에서 하이드록실성 용매(예:메탄올) 또는 비-하이드록실성 용매(예:DMSO) 속에서 수행할 수 있다. 친핵체는 종종 그의 음이온으로 전환되어 친핵성이 더해진다. 예를 들면, 티오페놀을 나트륨메톡사이드 및 할로이미다졸(251)의 존재하에서 메탄올 속에서 환류시킬 수 있다. 다른 친핵체는 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 기타 알킬 및 아릴티올, 헤테로아릴티올, 티올아세트산, 알킬 및 아릴 설폰아미드, 헤테로아릴설폰아미드, 디아실아민, 알킬 및 아릴아민, 헤테로아릴아민 등을 포함한다.
황 친핵체를 사용하는 경우, 생성되는 설파이드를 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 방법으로 상응하는 설폭사이드 및 설폰으로 산화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조방법은 다음 실시예에 의해 보다 잘 이해될 수 있다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예로 한정되는 것은 아니다. 달리 지적되지 않는 한, 실시예에서 모든 온도는 ℃단위로 주어지고, 부 및 %는 중량에 의한 것이다.
[실시예 1]
[부분 A:2-n-프로필-4,5-디카보메톡시이미다졸의 제조]
2-n-프로필이미다졸-4,5-디카르복실산｛문헌[참조:R. G. Fargher and F. L. Pyman(J. Chem. Soc., (1919) 115, 217)]의 방법으로 제조, 융점 257℃(분해)｝(17.14g, 86.6mmol, 1eq), 메탄올(400ml) 및 아세틸 클로라이드(38.1ml, 534mmol, 6eq)를 조심스럽게 혼합하고(메탄올에 아세틸 클로라이드를 가하면 매우 많은 열이 발생한다), 밤새 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 물(100ml)와 10N NaOH를 pH가 7로 될때까지 가한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(3x)하고, 유기 층을 합한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 백색 고체 12.00g을 수득한다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 백색 고체 11.41g(58
%)을 수득한다.
융점:162.0 내지 164.5℃
NMR(CDCl3)δ 3.95(s,6H); 2.78(t,2H), 1.83(t t,2H,J=7,7Hz); 0.97(t,3H,J=7Hz).
IR(니이트:neat) 1735cm-1.
C10H14N2O4·(H2O)0.25에 대한 원소 분석;
계산치:C, 52.06; H, 6.28; N, 12.14,
실측치:C, 52.06; H, 6.17; N, 12.49.
[부분 B:4-메틸-2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐의 제조]
4'-메틸비페닐-2-니트릴(1988년 1월 20일에 공개된 유럽 특허원 제0253310호에 기술된 바와 같이 제조)(10.00g, 51.7mmol, 1eq), 트리-n-부틸주석 클로라이드(14.0ml, 51.7mmol, 1eq), 나트륨 아자이드(3.4g, 51.7mmol, 1eq) 및 크실렌(50ml)을 혼합하고, 64시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 10.0N NaOH(6.10ml, 0.061mmol, 1.2eq) 및 트리틸 클로라이드(14.99g, 53.8mmol, 1.04eq)를 가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 물(39ml) 및 헵탄(100ml)을 가한다. 생성된 슬러리를 0℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 수득한 고체를 여과하고, 물로 세척(2×55ml)한 다음, 3:2 헵탄/톨루엔(55ml)으로 한번 세척하고, 고진공하에서 밤새 건조시켜 담황색 분말 19.97g을 수득한다.
융점:148 내지 155.0℃(분해).
이들 고체를 에틸 아세테이트(75ml)속에서 슬러리화하고, 여과하여 담황색 분말 15.0g을 수득한다.
융점:164.0 내지 165.5℃(분해).
NMR(CDCl3)δ 7.91(d,1H,J=9Hz); 7.53-7.18(m,13H); 7.02-6.84(m,9H); 2.25(s,3H).
[부분 C:4-브로모메틸-2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐의 제조(대표적인 공정)]
4-메틸-2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐(52.07g, 109mmol, 1eq), N-브로모석신이미드(19.4g, 109mmol, 1eq), 벤조일 퍼옥사이드(1.0g) 및 사염화탄소(300ml)를 혼합하고, 2.5시간 동안 환류한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 석신이미드를 여과한다. 여액을 농축하고, 잔사를 에테르로 연마하여 생성물 36.0g을 수득한다.
융점:129.5 내지 133.0℃(분해).
NMR(CDCl3)δ 4.37(CH2Br).
이러한 물질은 추가의 전환에 적합하다.
[부분 D:4,5-디카보메토시-2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]이미다졸의 제조]
수소화나트륨(1.06g, 44.2mmol, 1eq)을 실온에서 DMF 중의 4,5-디카보메톡시-2-n-프로필이미다졸(10.00g, 44.2mmol, 1eq)의 용액에 가한다. 기포와 기체 발생이 일어난다. 온도를 15분 동안 60℃로 상승시켜 수소화나트륨을 모두 용해시킨다. 기체 발생이 중단되면 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물에 4-브로모메틸-2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐(24.64g, 44.2mmol, 1eq)의 DMF 용액을 가한다. 24시간 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 실리카겔에서 75:25 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 추가의 전환에 적합한 백색 유리 15.78g(51%)를 수득한다. 에탄올로부터 재결정하여 분석 시료(백색 결정)를 수득한다.
융점:124.0 내지 125.5℃.
NMR(CDCl3)δ 7.91(d d,1H,J=3,9Hz); 7.59-7.20(m,12H); 7.09(d,2H,J=9Hz); 6.94(m,6H); 6.76(d,2H,J=9Hz); 5.30(s,2H); 3.89(s,3H); 2.50(t,2H,J=7Hz); 1.67(t t,2H,J=7,7Hz); 0.85(t,3H,J=7Hz).
IR(니이트) 1718cm-1.
C43H38N6O4에 대한 원소 분석;
계산치:C, 73.49; H, 5.45; N, 11.96,
실측치:C, 73.23; H, 5.48; N, 12.22.
[부분 E:4,5-디하이드록시메틸-2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸)-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]이미다졸의 제조]
4,5-디카보메톡시-2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸)-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-메틸]이미다졸(9.88g, 14.1mmol, 1eq)을 최소량의 THF에 용해시키고, 용액에 수산화알루미늄리튬(THF 중의 1.0M)(15.48ml, 15.48mmol, 1.1eq)을 서서히 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 다음과 같은 슈타인하르트(Steinhardt) 공정에 의해 급냉시킨다[참조:Fiester Fiester V. I. P. 584]:반응 혼합물에 물(0.66ml)을 조심스럽게 가하고, 15% NaOH(0.66mL)를, 다음에 물(1.97ml)을 가한다. 72시간 동안 교반한 후, 매우 미세한 입자의 현탁액이 형성되고, 이를 셀라이트(CeliteTM)를 통해 서서히 여과한다. 여액을 건조(MgSO4)하고, 진공하에서 용매를 제거하여 재결정할 수 없는 황색유리 8.83g을 수득한다. 중간체는 추가의 전환에 적합하다.
NMR(DMSO-d6)δ 7.82(d,1H,J=9Hz); 7.68-7.28(m,12H); 7.05(d,2H,J=9Hz); 6.87(d,6H,J=9Hz); 5.16(s,2H); 4.94(t,1H,J=7Hz); 4.66(t,1H,J=7Hz); 4.37(d,2H,J=7Hz); 4.32(d,2H,J=7Hz); 2.34(t,2H,J=7Hz); 1.52(t q,2H,J=7,7Hz); 0.77(t,3H,J=7Hz).
IR(니이트) 3300br:3061; 1027; 1006; 909; 732; 699cm-1.
C41H38N6O2·H2O에 대한 원소 분석;
계산치:C, 74.07; H, 6.06; N, 12.64,
실측치:C, 74.06; H, 5.95; N, 11.86.
[부분 F:5-하이드록시메틸-2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-4-일))비페닐-4-일)메틸]이미다졸-4-카복시알데하이드 및 2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]이미다졸-4,5-디카복스알데하이드의 제조]
4,5-디하이드록시메틸-2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]이미다졸(8.56g, 13.2mmol, 1eq)을 최소량의 THF에 용해시키고, 실온에서 THF(100ml)중의 이산화망간(11.14g, 128.1mmol, 9.7eq)의 슬러리에 가한다. 24시간 후, 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 THF로 세척한 다음, 여액의 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 실리카 겔에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 첫번째로 용출되는 디알데하이드를 수득한다. 담갈색 유리 1.25g(15%).
NMR(DMSO-d6)δ 10.27(s,1H); 10.17(s,1H); 7.81(d,1H,J=7Hz); 7.68(m,2H); 7.50-7.23(m,10H); 7.09(d,2H,J=9Hz); 6.96(d,2H,J=9Hz); 6.86(m,6H); 5.59(s,2H); 2.52(t,2H,J=7Hz); 1.58(t q,2H,J=7,7Hz); 0.77(t,3H,J=7Hz).
IR(니이트) 1697; 1672cm-1.
C41H34N6O2에 대한 원소 분석;
계산치:C, 76.62; H, 5.33; N, 13.07,
실측치:C, 76.46; H, 5.54; N, 12.94.
계속 용출시켜 4-하이드록시메틸이미다졸-5-카복스알데하이드 생성물을 담황색 고체로 수득한다.
융점:164.5 내지 166.0℃.
NMR(DMSO-d6)δ 9.86(s,1H); 7.80(d,1H,J=9Hz); 7.63(t,1H,J=9Hz); 7.53(t,1H,J=7Hz); 7.50-7.25(m,10H); 7.07(d,2H,J=9Hz); 6.97-6.80(m,8H); 5.47(t,1H,J=7Hz); 5.29(s,2H); 4.63(d,2H,J=7Hz); 2.37(t,2H,J=7Hz); 1.49(t q,2H,J=7,7Hz); 0.73(t,3H,J=7Hz).
IR(유졸:Nujol) 1688cm-1.
C41H36N6O2·(H2O)0.1에 대한 원소 분석;
계산치:C, 76.16; H, 5.64; N, 12.84,
실측치:C, 76.02; H, 5.36; N, 12.84.
[부분 G:5-하이드록시메틸-2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]-4-비닐-이미다졸의 제조]
n-BuLi(THF 중의 2.5M)(1.70ml, 4.3mmol, 2.1eq)을 THF(50ml)중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.53g, 4.3mmol, 2.1eq)의 현탁액에 N2하에서 0℃에서 적가한다.
현탁액은 암황색 용액이 된다. 그후, THF(용해시키기 위한 최소량)중의 5-하이드록시메틸-2-n-프로필-1-[(2'-N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]이미다졸-4-카복스알데하이드(1.31g, 2.0mmol, 1.0eq)의 용액을 가하고, 생성된 우유빛 담황색 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척(3x)한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공하에서 제거한 다음, 잔사를 실리카겔에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 백색 결정 620mg(48%)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ 7.79(d,1H,J=7Hz); 7.62(t,1H,J=7Hz); 7.55(t,1H,J=7Hz); 7.45(d,1H,J=7Hz); 7.41-7.18(m,9H); 7.06(d,2H,J=9Hz); 6.95-6.80(m,8H); 6.80-6.55(m,1H); 5.73(d d,1H,J=17,3Hz); 5.17(s,2H); 5.10(t,1H,J=7Hz); 5.05(d d,1H,J=12,3Hz); 4.28(d,2H,J=7Hz); 2.37(t,2H,J=7Hz); 1.50(t q,2H,J=7,7Hz); 0.78(t,3H,J=7Hz).
IR(니이트) 1029; 1006; 909; 733; 698cm-1.
C42H38N6O·H2O에 대한 원소 분석;
계산치:C, 76.34; H, 6.10; N, 12.72,
실측치:C, 76.49; H, 5.88; N, 12.52.
[부분 H:2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]-4-비닐-이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조]
5-하이드록시메틸-2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]-4-비닐이미다졸(470mg, 0.73mmol, 1eq), 데스-마틴 페리오디난[참조:J. Org. Chem. (1983) 48, 4155](341mg, 0.80mmol, 1.1eq) 및 메틸렌 클로라이드(10ml)를 혼합하고, 질소하에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 실리카겔에서 3:2 헥산 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 백색 유리 310mg(66%)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ 9.91(s,1H); 7.80(d,1H,J=7Hz); 7.61(t,1H,J=7Hz); 7.54(t,1H,J=7Hz); 7.48-7.22(m,10H); 7.20(d,1H,J=9Hz); 7.06(d,2H,J=9Hz); 7.00-6.75(m,8H); 6.15(d d,1H,J=17,3Hz); 5.52(s,2H); 5.47(d d,1H,J=12,3Hz); 2.49(t,2H,J=7Hz); 1.57(t q,2H,J=7,7Hz); 0.79(t,3H,J=7Hz).
IR(니이트) 1658cm-1.
C42H36N6O·(H2O)0.5에 대한 원소 분석;
계산치:C, 77.63; H, 5.74; N, 12.93,
실측치:C, 77.53; H, 5.73; N, 12.64.
[부분 I:2-n-프로필-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-4-비닐-이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조]
2-n-프로필-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]-4-비닐-이미다졸-5-카복스알데하이드(330mg), 트리플루오로아세트산(1.65ml), 물(1.65ml) 및 THF(1.65ml)을 실온에서 혼합하고 교반한다. 8시간 후, 혼합물을 10N NaOH로 pH가 7로 될때까지 중화하고, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 1:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에탄올로 섬광 크로마토그래피하여 백색 유리 270mg를 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ 9.92(s,1H); 7.65-7.50(m,1H); 7.50-7.12(m,3H); 7.09(d,2H,J=9Hz); 6.89(d,2H,J=9Hz); 6.11(d d,1H,J=17,3Hz); 5.55(s,2H); 5.45(d of d,1H,J=12,3Hz); 2.63(t,2H,J=7Hz); 1.64(t q,2H,J=7,7Hz); 0.90(t,3H,J=7Hz).
IR(뉴졸) 1680cm-1.
[실시예 2]
[부분 A:5-하이드록시메틸-4-요오도-2-n-프로필이미다졸의 제조]
1,4-디옥산 560ml 및 2-메톡시에탄올 480ml 중의 4(5)-하이드록시메틸-2-n-프로필이미다졸 31.5g 및 N-요오도석신이미드 50.6g의 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거한다. 수득한 고체를 증류수로 세척하고, 건조시켜 생성물 54.6g을 황색 고체로서 수득한다.
융점:169 내지 170℃.
NMR(DMSO-d6)δ 12.06(br s,1H); 5.08(t,1H); 4.27(d,2H); 2.50(t,2H); 1.59(s,2H); 0.84(t,3H).
[부분 B:4-요오도-2-n-프로필이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조]
20℃에서 빙초산 325ml중의 5-하이드록시메틸-4-요오도-2-n-프로필이미다졸 35.8g의 용액에 1.0N 질산암모늄세슘 수용액 290ml을 1시간 동안에 걸쳐 적가한다. 수득한 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH를 5 내지 6으로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축한다. 수득한 조 고체를 1-클로로부탄으로부터 재결정하여 생성물 29.9g을 담황색 고체로서 수득한다.
융점:141 내지 142℃.
NMR(CDCl3)δ 11.51(br s,1H); 9.43(s,1H); 2.81(t,2H); 1.81(s,2H); 0.97(t,3H).
[부분 C:3-n-프로필-4-(페닐에티닐)이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조]
4-요오도-2-n프로필이미다졸-5-카복스알데하이드 2.64g(0.01mol), 무수 DMF 25ml, 트리에틸아민 2.5ml, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 1.00g(0.001426mol) 및 (페닐에티닐)트리부틸주석 5.00g(0.017mol)의 용액을 질소하에서 70℃로 가열한다. 반응물을 120시간 동안 교반하고, 냉각시킨다. 침전물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음, 수득한 여액을 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 200ml에 용해시키고, 10% HCl 100ml로 3회 추출한다. 수성 층의 pH을 50% 수산화나트륨을 사용하여 10으로 조정하고, 메틸렌 클로라이드 100ml로 3회 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시킨다. 3-n-프로필-4-(페닐에티닐)이미다졸-5-카복스알데하이드 0.56g(0.0023mol, 23%)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 9.89(s,1H); 8.22(s,1H); 7.93(m,3H); 7.53(m,2H); 2.87(t,2H); 1.87(m,2H); 1.03(t,3H).
다음의 중간체를 실시예 2의 부분 C에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
[부분 D:4-페닐에티닐-3-n-프로필-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조]
3-n-프로필-4-(페닐에티닐)이미다졸-5-카복스알데하이드를 실시예 1의 부분 D 및 I에 기술된 방법으로 4-브로모메틸-2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐로 알킬화하여 표제 생성물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 9.88(s,1H); 8.03(m,1H); 7.57-7.27(m,8H); 7.17(m,2H); 7.01(m,2H); 5.55(s,2H); 2.61(t,2H); 1.75(m,2H); 0.99(t,3H).
실시예 3 내지 26은 실시예 2에 기술된 방법으로 제조할 수 있다(참조:표 1).
[실시예 27]
[부분 A:4-(푸란-2-일)-2-n-프로필이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조]
4-요오도-3-n-프로필이미다졸-5-카복스알데하이드 2.64g(0.01ml), 톨루엔 60ml 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) 0.33g(0.00029mmol)의 용액을 질하에서 실온에서 교반하면서 에탄올 50ml중의 푸란-2일보론산 2.34g(0.0174mol)의 용액을 서서히 가한다. 반응물을 5분 동안 교반한 후, 2M 탄산나트륨 12ml를 서서히 가한다. 완전히 가한 후, 반응물을 8시간 동안 환류시킨 후, 냉각한다. 반응물을 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시킨 다음, 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시키고, 염화나트륨 포화용액 100ml로 2회, 증류수 100ml로 2회, 10% HCl 300ml로 2회 세척한다. HCl 층을 50% 수산화나트륨으로 pH가 10으로 될때까지 염기성으로 만든다. 이때, 염기성 수층을 메틸렌 클로라이드 300ml로 3회 추출하고, 메틸렌 클로라이드층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다.
수율:0.34g(0.00156mol, 5-카복스알데하이드).
NMR(CDCl3)δ 10.14(s,1H); 7.54(s,1H); 7.00(d,1H); 6.55(m,1H); 2.79(t,2H); 1.80(m,2H); 1.02(t,3H).
다음의 중간체를 실시예 27의 부분 A에 기술된 방법으로 제조할 수 있다(참조:표 2).
[부분 B:4-(푸란-2-일)-2-n-프로필-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복스알데하이드의 제조]
4-(푸란-2-일)-2-n-프로필이미다졸-5-카복스알데하이드를 실시예 1의 부분 D 및 I에 기술된 방법으로 표제 생성물로 전환시킨다.
융점:129℃(분해).
NMR(CDCl3)δ 10.15(s,1H), 7.95(d,1H), 7.55(m,2H); 7.38(m,2H); 7.10(d,2H); 6.98(d,2H); 6.85(d,1H); 6.45(m,1H); 5.55(s,2H); 2.55(t,2H); 1.70(m,2H); 0.91(t,3H).
표 3의 실시예는 실시예 27에 기술된 방법으로 적절한 출발물질을 사용하여 제조할 수 있다.
표 4 및 5의 실시예는 본원에서 기술한 비페닐 출발물질을 사용하여 실시예 1,2 또는 27에 기술된 방법 또는 당해 분야에서 숙련가들에게 익숙한 방법으로 수행할 수 있다.
[실시예 242]
[2-n-부틸-4-페닐티오-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복시알데하이드의 제조]
2-n-부틸-4-클로로-1-[(2'-N-트리페닐-메틸(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸-5-카복시알데하이드(1989.7.19. 공개된 유럽 특허원 제89100144.8호에 기술된 방법으로 합성)(590mg, 0.89mmol, 1eq) 및 티오페놀(0.91ml, 8.9mmol, 10eq)을 갓 제조한 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드의 용액(나트륨:205mg, 8.9mmol, 10eq; 메탄올, 40ml)에 가하고, 혼합물을 N2하에서 밤새 환류한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 물(50ml)에 용해시킨다. 10N NaOH를 사용하여 pH를 10 내지 12로 조정한다. 생성된 고무상 고체(트리틸 그룹을 함유하는 화합물)를 에틸에테르(50ml)를 가해 용해시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 에테르(2×50ml)로 추출한다. 수성 층을 에틸 아세테이트(6×50ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 모으고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에서 제거하여 잔사를 수득하고, 물(50ml)에 다시 용해시킨다. 진한 HCl을 사용하여 pH를 1로 조정한다. 형성된 고무상 침전물 함유 생성물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 모으고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에서 제거하여 백색 유리(200mg)를 수득한다. 뜨거운 n-부틸클로라이드로부터 결정화하여 백색 고체(142mg)을 수득한다.
융점:143.6 내지 145.5℃.
NMR(DMSO-d6)δ 9.82(s,1H); 7.80-7.61(m,2H); 7.58(d,1H,J=8Hz); 7.52(d,1H,J=8Hz); 7.45-7.20(m,5H); 7.09(d,1H,J=8Hz); 7.03(d,2H,J=8Hz); 5.62(s,2H); 2.64(t,2H,J=7Hz); 1.50(t t,1H,J=7,7Hz); 1.25(t q,2H,J=7.7Hz); 0.80(t,3H,J=7Hz).
C28H26N6OS·(H2O)0.4에 대한 원소 분석;
계산치:C, 67.02; H, 5.38; N, 16.75; S, 6.39,
실측치:C, 66.90; H, 5.20; N, 16.75; S, 6.00.
표 7의 실시예 243 내지 253을 본원의 실시예 242 및 다른 실시예 및 유럽 특허원 제89100144.8호(1989.7.19. 공개)에 기술된 방법 또는 당해 기술분야의 숙련가들에게 익숙한 다른 방법으로 수행할 수 있다.
[실시예 268]
[부분 A:2-n-프로필-4-사이클로부틸리덴닐-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]이미다졸의 제조]
(2-브로모-n-부틸)-트리페닐포스포늄 브로마이드(7.42g, 0.0155mmol, 2eq)을 THF(125ml)에 현탁시키고, 0.75M 칼륨 헥사메틸디실라잔(41.4ml, 0.031mmol, 4eq)을 실온에서 가한다. 혼합물은 혈적색이 된다. 0.5시간 후, 2-n-프로필-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일-메틸]이미다졸-4-카복스알데하이드(5.00g, 7.75mmol, 1eq)을 THF중의 슬러리로서 가한다. 혼합물은 결국 황색-오렌지색 현탁액으로 변한다. 24시간 후, 소량의 메탄올을 가하고, 에틸 아세테이트 및 물로 급냉시켜 반응물을 후처리한다. 층을 분리하고, 유기 층을 물(2x) 및 염수(1x)로 세척한다. MgSO4로 유기 층을 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거한 다음, 잔사를 60:40 펜탄/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 백색 고체 4.12g(78%)을 수득한다.
융점:181.5 내지 182.5℃.
NMR(DMSO-d6)δ 7.78(m,1H); 7.61(t,1H,J=7Hz); 7.54(t,1H,J=7Hz); 7.48-7.20(m,10H); 7.03(d,2H,J=8Hz); 6.96-6.70(m,8H); 5.99(s,1H); 5.13(s,2H); 4.97(t,1H,J=7Hz); 4.21(d,2H,J=7Hz); 3.05(m,2H); 2.79(m,2H); 2.31(t,2H,J=7Hz); 1.98(m,2H); 1.48(t q,2H,J=7,7Hz); 0.77(t,3H,J=7Hz).
C45H42N6O·(H2O)0.75에 대한 원소 분석; C, H, N.
[부분 B:2-n-프로필-4-사이클로부티리데닐-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]이미다졸의 제조]
2-n-프로필-4-사이클로부티리데닐-5-하이드록시메틸-1-[(2'-(N-트리페닐메틸-(1H-테트라졸-5-일))비페닐-4-일)메틸]이미다졸(1.00g), 메탄올(25ml) 및 THF(15ml)을 24시간 동안 혼합하고, 환류한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 즉시 1:1 펜탄/에틸 아세테이트 내지 100% 이소프로판올 및 최종 100% 에탄올로 빠르게 섬광 크로마토그래피하여 담황색 유리 320mg을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ 7.59(d,1H,J=7Hz); 7.54(t,1H,J=7Hz); 7.46(t,1H,J=7Hz); 7.42(d,1H,J=7Hz); 7.06(d,2H,J=7Hz); 6.90(d,2H,J=7Hz); 5.97(s,1H); 5.17(s,2H); 4.31(s,2H); 3.04(m,2H); 2.77(m,2H); 2.42(t,2H,J=7Hz); 1.97(m,2H); 1.53(t q,2H,J=7,7Hz); 0.86(t 3H,J=7Hz).
C26H28N6O에 대한 원소분석; C, H, N.
[유용성]
호르몬 안지오텐신 II(AII)는 세포막 상의 수용체를 자극함으로써 여러가지 생물학적인 반응(예:혈관수축)을 일으킨다. AIII 수용체와 상호작용할 수 있는 AII 길항제와 같은 화합물을 동정하기 위하여, 초기 조사용 리간드-수용체 결합 분석이 사용된다. 이러한 분석은 문헌[참조:Glossmann et al., J. Biol. Chem., 249, 825(1974)]에 기술된 방법을 약간 변형하여 수행한다. 반응 혼합물은 강력한 AII 길항제의 존재 또는 부재하에서 트리스 완충액 및 2nM의3H-AII 중의 랫트의 부신피질의 미소체(AII 수용체의 공급원)을 함유한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 배양하고 유리 미소섬유 필터를 통해 빨리 여과하고 세척하여 반응을 종결시킨다. 필터에 걸린 수용체-결합3H-AII을 섬광계수하여 정량한다. 명확하게 결합된3H-AII 전체의 50%을 치환시키는 강력한 AII 길항제의 억제농도(IC50)를 AII 수용체에 대한 이러한 화합물의 친화성의 척도로 한다. 이러한 결합 분석에서 시험된 본 발명의 화합물은 10-5M 이하의 IC50을 나타낸다(참조:표 8).
본 발명의 화합물의 강력한 항고혈압 효과는 왼쪽 신장 동맥을 묶어서 고혈압을 유도한 랫트에게 본 화합물을 투여하여 입증할 수 있다[참조:Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310(1979)]. 이러한 방법은 레닌 생성 증가에 의해 AII 수준을 상승시켜 혈압을 증가시킨다. 화합물을 30mg/kg으로 경구 투여하거나 3mg/kg으로 경정맥에서 캐뉼라를 통해 정맥 투여한다. 동맥 혈압을 경동맥 캐뉼라를 통해 직접 연속 측정하고, 혈압전도기 및 폴리그래프를 사용하여 기록한다. 시험된 화합물의 항고혈압 효과를 측정하기 위해 처치후의 혈압을 처치전의 혈압과 비교한다. 본 발명의 몇몇의 화합물은 3mg/kg에서 정맥 투여시 활성을 보였고 몇몇은 30mg/kg에서 경구 투여시 활성을 보인다(참조:표 8).
[제형]
본 발명의 화합물은 활성 성분 화합물을 온혈동물의 체내에서의 작용부위와 접촉시키는 방법으로 본 발명에 따라 고혈압을 치료하기 위해 투여할 수 있다. 예를 들면, 비경구, 즉 피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내로 투여할 수 있다. 경우에 따라서, 몇몇 경우에는 경구투여할 수 있다.
본 화합물은 개개 치료제로서 또는 치료제와의 혼합물로서 약제와 함께 사용할 수 있는 통상의 방법으로 투여할 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수도 있지만 일반적으로 선택된 투여경로와 표준 약제학적 실시에 기초하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여한다.
본원의 목적을 위해, 온혈동물은 항상성 메카니즘을 갖는 동물에 속하고 포유동물과 조류를 포함한다.
용량은 수용체의 연령, 건강상태 및 체중, 질병의 정도, 동시 치료가 있다면 그 종류와 처치 횟수 및 원하는 효과의 성질 등에 의해 좌우된다. 보통, 활성 성분 화합물의 1일 용량은 약 1 내지 500mg/일이다. 보통, 10 내지 100mg/일을 한번 또는 그 이상 투여하면 원하는 결과를 얻을 수 있을 정도로 효과적이다. 용량은 고혈압의 치료 및 울혈성 심부전증의 치료, 즉 혈압강하 및 심장에 대한 혈류역학적 부담을 덜어주어서 울혈을 제거하는데 유효한 양이다.
활성 성분은 캡슐제, 정제 및 산제와 같은 고체 제형으로서 또는 엘릭서제, 시럽제 및 현탁제 등의 액체 제형으로서 투여될 수 있다. 비경구적으로는 멸균 액체 제형으로 투여될 수 있다.
젤라틴 캡슐제는 활성성분과 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등의 담체 분말을 포함하고 있다. 유사한 희석제를 압축 정제를 만드는데 사용할 수 있다. 정제와 캡슐제는 몇시간 동안 지속적인 방출을 위해 서방형 제제로 제조될 수 있다. 압축정제는 당의 또는 필름으로 피복되어 불쾌한 맛을 차폐하고 정제를 대기로부터 보호하거나 장용 코팅을 해서 위장관에서 선택적으로 분해되게 할 수 있다.
경구용 액체 제형은 환자가 잘 복용하기 위해 착색제 또는 착향제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염, 수성 텍스트로즈(글루코즈) 및 관련 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 비경구투여 용액용으로 적합한 담체이다. 비경구투여용 용액은 활성성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및, 필요한 경우, 완충물질을 함유하는 것이 바람직하다. 단독으로 또는 혼합물로서의 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아소코르브산 등의 산화방지제가 적합한 안정제화이다. 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA도 사용된다. 또한, 비경구투여용 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 또는 프로필파라벤 및 클로로부탄올 등의 보존제를 함유할 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 본 분야의 문헌[참조:Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여용으로 유용한 약제학적 제형을 다음과 같이 예시할 수 있다.
[캡슐제]
수많은 단위 캡슐제를 표준 투-피이스(two-piece) 경질 젤라틴 캡슐내에 활성 성분분말 100mg, 락토즈 150mg, 셀룰로즈 50mg 및 마그네슘 스테아레이트 6mg으로 충전시켜 제조한다.
[연질 젤라틴 캡슐제]
콩기름, 면실유 또는 올리브유 등의 식용가능한 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 포지티브 치환 펌프(positive displacement pump)를 사용하여 젤라틴 내에 주입하여 활성 성분 100mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 만든다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
[정제]
수많은 정제를 용량 단위가 활성 성분 100mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2mg, 마그네슘 스테아레이트 5mg, 미정질 셀룰로즈 275mg, 전분 11mg 및 락토즈 98.8mg이 되도록 통상의 방법으로 제조한다. 적절하게 피복하여 기호성 또는 지연 흡수를 증진시킬 수도 있다.
[주사액]
주사에 적합한 비경구용 조성물을, 활성성분 1.5중량%을 프로필렌 글리콜 10용적% 속에서 교반하여 제조한다. 주사용 멸균수로 용적을 마추어 용액을 만든다.
[현탁액]
경구용 수성 현탁액을 5ml당 미분된 활성 성분 100mg, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 100mg, 나트륨 벤조에이트 5mg, 소르비톨 용액(U.S.P.) 1.0g 및 바닐린 0.025ml를 함유하도록 제조한다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 단계적으로 투여되는 경우, 일반적으로 동일한 제형이 사용될 수 있다. 약물을 물리적 혼합으로 투여하는 경우, 제형과 투여경로를 양 약물과의 상용성을 위해 선택하여야 한다. 적합한 용량, 제형 및 투여경로가 다음의 표에 예시되어 있다.
NSAID와 함께 사용되는 경우, 일반적으로 AII 차단제의 용량은 AII 차단제 단독으로 투여되는 경우와 동일하다. 즉, 1 내지 500mg/일, 보통 10 내지 100mg/일을 1회 또는 그 이상 투여한다. 이뇨제와 함께 사용되는 경우, AII 차단제의 최초 용량은 1 내지 100mg/일 미만, 보다 활성인 화합물의 경우 1 내지 10mg/일이 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 만성 신장부전증의 치료에도 유용할 것으로 기대된다.

Claims (52)

  1. 다음 일반식(I)의 항고혈압제 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, R1은
    이고, R2는 H, Cl, Br, I, F, NO2, CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실옥시, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, CO2H, CO2R9, NHSO2CH3, NHSO2CF3, CONHOR12, SO2NH2,, 아릴 또는 푸릴이고, R3은 H, Cl, Br, I, F, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, R4는 CN, NO2또는 CO2R11이고, R5는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 4의 알키닐이고, R6은 탄소수 2 내지 6의 알킬 또는 알케닐이고; R7은 비닐; 사이클로알킬리데닐; 탄소수 2 내지 10의 알키닐; 알키닐 부분의 탄소수가 2 내지 6인 페닐알키닐; 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피라다지닐, 4-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-셀레나졸릴, 4-셀레나졸릴, 5-셀레나졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴; o-비페닐일; m-비페닐일; p-비페닐일; o-페녹시페닐; m-페녹시페닐; p-페녹시페닐; 2-옥사졸리닐; 2-티아졸리닐; 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 5의 알킬, -NO2, -CN, -CF3, -COR16, -CH2OR17, -NHCOR17, -CONR18R19, S(O)rR17및 SO2NR18R19로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 위에서 정의한 바와 같은 페닐알키닐, 헤테로아릴, 비페닐일 또는 페녹시페닐; 탄소수 1개 내지 5의 알킬, 페닐 또는 벤질에 의해 환 질소 상에서 치환된 위에서 정의한 바와 같은 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴; 위에서 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 비페닐일 또는 페녹시페닐 그룹에 의해 치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬, 알케닐 또는 알키닐; -S(O)r-헤테로아릴; -S-(O)r-비페닐일; -S(O)r-페녹시 페닐; -S-테트라졸; -S(O)rR17; -NR18R19; -NR18-헤테로아릴; -NR18-페닐; -NR18-비페닐일; -NR18-페녹시페닐; -N-프탈이미도; -NH-SO2-페녹시페닐; -NH-SO2-헤테로아릴; -NH-SO2-비페닐일; -NH-SO2-R17; -S-(C=O)-R17; N-이미다졸릴; N-1,2,3-트리아졸릴; 또는 N-1,2,4-트리아졸릴[여기서, 헤테로아릴은 R7에서 정의한 헤테로사이클이고, -S-(O)rR17의 R17에서의 페닐 그룹, N-이미다졸릴, N-1,2,3-트리아졸릴 및 N-1,2,4-트리아졸릴은 헤테로아릴에 대해 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다]이고, R8은
    이고, R9는이고, R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 1-아다만틸, 1-나프틸, 1-(1-나프틸)에틸 또는 (CH2)pC6H5이고, R11은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질, R12는 H, 메틸 또는 벤질이고, R13은 -CO2H, -CO2R9, -CH2CO2H, -CH2CO2R9,
    이고, R14는 H, 탄소수 1 내지 8의 알킬 또는 퍼플루오로알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R15는 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 탄소수 1 내지 4의 아실 또는 펜아실이고, R16은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, (CH2)pC6H5, OR17또는 NR18R19이고, R17은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R18및 R19는 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 벤질 또는 α-메틸벤질이거나, 질소와 함께 일반식의 환을 형성하고, Q는 NR20, O 또는 CH2이고, R20은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이고, R21은 탄소수 1 내지 6의 알킬, -NR22R23또는이고, R22및 R23은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이거나 함께 (CH2)u(여기서, u는 3 내지 6이다)를 취하고, R24는 H, CH3또는 -C6H5이고, R25는 NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,이고, R26은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 벤질 또는 알릴이고, R27및 R28은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 페닐이고, R29및 R30은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 함께 -(CH2)q-를 취하고, R31은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, -CH2CH=CH2또는 -CH2C6H4R32이고, R32는 H, NO2, NH2, OH 또는 OCH3이고, X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -CH2-, -O-, -S-,
    이고, Y는 O 또는 S이고, Z는 O, NR11또는 S이고, m은 1 내지 5이고, n은 1 내지 10이고, p는 0 내지 3이고, q는 2 또는 3이고, r은 0 내지 2이고, s는 0 내지 5이고, t는 0 또는 1이고, 단, (1) R1그룹은 오르토 위치에 존재하지 않고, (2) R1이이고 X가 단일결합이고 R13이 CO2H 또는인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 존재해야 하거나 R1및 X가 위에서 정의한 바와 같고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 위치에 존재해야 하고, (3) R1이이고 X가 단일결합이 아닌 경우, R13은 오르토 위치에 존재해야 하고, X가 NR23CO이고 R13이 NHSO2CF3또는 NHSO2CH3인 경우, R13은 오르토 또는 메타 위치에 존재해야 하고, (4) R1이인 경우, R6은 메톡시-벤질이 아니고, (5) R6그룹은또는 CH2OH가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 일반식(II)를 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서, R1은이고, R6은 탄소수 3 내지 6의 알킬 또는 알케닐이고, R8은
    이고, R13은 -CO2H, -CO2R9, NHSO2CF3, SO3H 또는이고 R16은 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17또는 NH18R19이고, X는 탄소-탄소 단일결합, -CO-,-CH2CH2-,-OCH2-, -CH2O-, -O-, -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- 또는 -CH=CH-이다.
  3. 제2항에 있어서, R2가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, R6이 탄소수 3 내지 6의 알킬 또는 알케닐이고, R7이 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 p-비페닐일로부터 선택되는 헤테로아릴,이고, R8이
    이고, R10이 CF3, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 페닐이고, R11이 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R13이 CH2H, CO2CH2OCOC(CH3)3, NHSO2CF3또는이고, R14가 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R15가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 4의 아실이고, R16이 H, 탄소수 1 내지 5의 알킬, OR17또는이고, m이 1 내지 5이고, X가 단일결합, -O-, -CO-, -NHCO- 또는 -OCH2-인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이이고, X가 단일결합인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 다음 일반식(1)의 이미다졸 유도체를 염기의 존재하에서 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 1 내지 약 10시간 동안 용매 속에서 다음 일반식(2)의 벤질 유도체와 접촉시켜 다음 일반식(3)의 벤질이미다졸을 형성시킨 다음, 필요에 따라, R 그룹의 중간체 또는 보호된 형태를 제1항에서 정의한 R 그룹으로 전환시킴을 포함하여, r이 1인 제1항에서 정의한 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, R6, R7및 R8은 각각 반응 조건하에서 안정하고 제1항에서 정의한 바와 같은 그룹이거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 이의 중간체 또는 보호된 형태이고, X1은 할로겐, p-톨루엔설포닐옥시 또는 메틸설포닐옥시이다.
  6. 제5항에 있어서, 일반식(1)의 화합물 및 일반식(2)의 화합물을 금속 수소화물(MH), 금속 알콕사이드(MOR), 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염기의 존재하에서 이극성 비양성자성 용매[여기서, 염기가 MOR인 경우, 용매는 알콜 또는 ROH일 수 있고, M은 리튬, 나트륨 또는 칼륨이고, R은 메틸, 에틸 또는 3급-부틸이다]속에서 접촉시키는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 2-상 용매 시스템, 즉 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 상 및 기타 수성 상을 트리카프릴메틸 암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매의 존재하에서 사용하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, R1이
    이고 X가 탄소-탄소 단일결합, -CO, -O-, -S- 또는 -NH-이고, R2및 R3이 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, CO2R14, F, NO2, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 아릴 또는 푸릴이고, R6및 R7이 제1항에서 정의한 바와 같고, R8이 -(CH2)nOR11, -(CH2)nSR15또는 -(CH2)nCN이고, R11이 제1항에서 정의한 바와 같고, R13이 CO2R14, CN, NO2, 트리알킬주석 테트라졸 또는 트리틸테트라졸이고, R14및 R15가 제1항에서 정의한 바와 같은 방법.
  9. 제8항에 있어서, R13이 -CO2R14이고, 일반식(3)의 생성물을 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 1 내지 24시간 동안 수성 알콜계 용매 속에서 알칼리와 접촉시키거나 CF3CO2H와 접촉시킨 다음, 혼합물의 pH를 3 내지 7의 범위로 조절하여 생성물을 R13이 -CO2H인 상응하는 생성물로 전환시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 일반식(1)에서 R2, R3또는 R13중의 하나 이상이 -CO2R14이며 -CO2H로 전환되는 방법.
  11. 제9항에 있어서, R14가 3급-부틸이고, 반응이 CF3CO2H 속에서 수행되는 방법.
  12. 제8항에 있어서, R13이 -CN이고, 일반식(3)의 생성물을 (i) 용매의 환류온도에서 약 2 내지 96시간 동안 강산과 접촉시키거나, (ii) 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 2 내지 96시간 동안 알콜 용매 속에서 강 알칼리와 접촉시킨 다음, pH를 약 3 내지 7로 조절하거나, (iii) 황산에 이어서 산 또는 알칼리와 접촉시켜 생성물을 R13이 -CO2H인 상응하는 화합물로 전환시키는 방법.
  13. 제12항에 있어서, R2, R3또는 R13중의 하나 이상이 -CO2R14이며 -CO2H로 전환되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, R8이 -(CH2)nCN이며 -(CH2)nCO2H로 전환되거나, R8이 -(CH2)nOR11이며 R13이 -CO2H로 전환되는 경우, (CH2)nOH로 전환되는 방법.
  15. 제8항에 있어서, R13이 -CN이고, 일반식(3)의 생성물을 약 30℃ 내지 용매의 환류온도에서 극성 비양성자성 용매 속에서 약 1시간 내지 10일 동안 등몰량의 나트륨 아지드와 염화암모늄의 혼합물과 접촉시켜 생성물을 R13이 5-테트라졸릴인 상응하는 화합물로 전환시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, R8이 -(CH2)mCN이고, R13이 5-테트라졸릴로 전환되는 경우 -(CH2)m-테트라졸릴로 전환되는 방법.
  17. 제8항에 있어서, R13이 -CN이고, 일반식(3)의 생성물을 트리알킬주석 아지드 또는 트리아릴주석 아지드와 반응시킨 다음, 산성 또는 염기성 가수분해시킴으로써 생성물을 R13이 5-테트라졸일인 상응하는 화합물로 전환시키는 방법.
  18. 제8항에 있어서, R13이 -CN이고, 일반식(3)의 생성물을 트리알킬주석 아지드 또는 트리아릴주석 아지드와 반응시켜 R13이 트리알킬 또는 트리아릴 스탠닐 테트라졸-5-일인 일반식(3)의 화합물을 수득하고, 이러한 화합물을 트리페닐메틸 클로라이드와 반응시켜 R13이 트리페닐메틸-테트라졸-5-일인 일반식(3)의 화합물을 수득한 다음, 이러한 화합물을 가수분해시켜 R13이 5-테트라졸릴인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, R8이 -(CH2)nCN이고, R13이 5-테트라졸릴로 전환되는 경우 -(CH2)m-테트라졸릴로 전환되는 방법.
  20. 제8항에 있어서, R13이 -NO2이고, 일반식(3)의 생성물을 환원제와 접촉시켜 R13이 NH2인 일반식(3)의 제2중간체를 형성시킨 다음, 이러한 화합물을 용매 속에서 황산의 무수물 (CH3SO2)2O 또는 (CF3SO2)2O 또는 염화물 CH3SO2Cl 또는 CF3SO2Cl과 접촉시켜 R13이 -NHSO2CH3또는 -NHSO2CF3인 화합물을 수득하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, R2, R3또는 R13중의 하나 이상이 -NO2이고, -NHSO2CH3또는 -NHSO2CF3로 전환되는 방법.
  22. 제9항 또는 제12항에 있어서, R13이 CO2H인 일반식(3)의 화합물을, (a) 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 과량의 티오닐 클로라이드 또는 또 다른 용매 속애서 약 5분 내지 약 2시간 동안 티오닐 클로라이드 약 1 내지 4당량과 접촉시켜, R13이 COCl인 일반식(3)의 중간체를 형성시킨 다음, 이러한 화합물을 약 25 내지 80℃의 온도에서 과량의 하이드로실아민 유도체 H2NOR12또는 기타 용매 속에서 약 2 내지 18시간 동안 하이드록실아민 유도체 H2NOR12약 2 내지 10당량과 접촉시키거나, (b) 약 0 내지 30℃의 온도에서 용매 속에서 약 1 내지 24시간 동안 하이드록실아민 유도체 H2NOR12, 디사이클로헥실 카보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸과 접촉시켜, R13이 CONHOR12인 일반식(3)의 화합물을 수득하는 방법.
  23. 제5항에 있어서, R1이
    이고 X가 탄소-탄소 단일결합, -CO-, -O-, -S- 또는 -NH-이고, R2, R3, R6및 R7이 제1항에서 정의한 바와 같고, R8이 (CH2)nOR11, (CH2)nOCOR14, (CH2)nCH(OH)R16, (CH2)nOCOR16(CH2)nCl, (CH2)nCN 또는 CHO인 방법.
  24. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nOH이고, 일반식(3)의 생성물을 강산 또는 루이스 산의 존재하에서 무수 상태의 알콜 R11OH와 접촉시킨 다음, 부수적으로 형성되거나 중간체(3) 속에 존재하는 특정한 CO2R14그룹을 비누화시켜, R8이 (CH2)nOR11이고 R11이 H가 아닌 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  25. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nOR11이고, R11이 H가 아니고, 일반식(3)의 생성물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안 수성의 산성 매질과 접촉시켜, R8이 (CH2)nOH인 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  26. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nOH이고, 일반식(3)의 생성물을 (a) 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안 염기의 존재하에서 용매 속에서 카복실산 무수물 (R14CO)2O 또는 클로라이드 R14COCl과 접촉시키거나, (b) 약 0 내지 100℃에서 약 0.5 내지 24시간 동안 강산 또는 루이스 산의 존재하에서 무수 조건하에서 카복실산 R14CO2H와 접촉시켜 R8이 (CH2)nOCOR14인 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  27. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nOCOR14이고, 일반식(3)의 생성물을 수성 산 또는 알칼리와 접촉시켜 R8이 (CH2)nOH인 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  28. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nOH이고, 일반식(3)의 생성물을 약 25 내지 45℃의 온도에0서 약 1 내지 200시간 동안 산화제와 접촉시켜 R8이 (CH2)n-1COR16이고 R16이 H인 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  29. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nCOR16이고, R16이 H이고, 일반식(3)의 생성물을 약 -78 내지 100℃의 온도에서 용매 속에서 약 0.5 내지 24시간 동안 유기 금속 화합물 R16P[여기서, P는 MgBr 또는 Li이다]와 접촉시켜 R8이 (CH2)nCH(OR)R16이고 R16이 H가 아닌 일반식(3)의 화합물을 형성시키는 방법.
  30. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nCH(OH)R16이고, R16이 H가 아니고, 일반식(3)의 생성물을 용매 속에서 산화제와 접촉시켜 R8이 (CH2)nCHOR16이고 R16이 H가 아닌 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  31. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nCOR16이고, R16이 H이고, 일반식(3)의 화합물을 용매 속에서 산화제와 접촉시켜 R8이 (CH2)nCOR16이고 R16이 OH인 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  32. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nCOR16이고, R16이 OH이고, 일반식(3)의 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 과량으로 또는 또 다른 용매 속에서 티오닐 클로라이드와 접촉시켜 R8이 (CH2)nCOCl인 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시킨 다음, 이러한 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 과량으로 또는 용매 속에서 아민 NHR18R19과 접촉시켜 R8이 (CH2)nCONR18R19인 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  33. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nOR11이고, R11이 H이고, 일반식(3)의 생성물을 약 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안 과량으로 또는 용매 속에서 티오닐 클로라이드와 접촉시켜 R8이 ((CH2)nCl인 일반식(3)의 중간체 화합물을 형성시키는 방법.
  34. 제33항에 있어서, R8이 (CH2)nCl인 일반식(3)의 화합물을 약 25 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 용매 속에서 머캅탄 R15SH의 나트륨 염 또는 칼륨 염과 접촉시켜 R8이 (CH2)nSR15인 일반식(3)의 화합물을 형성시키는 방법.
  35. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nCl인 일반식(3)의 화합물을 약 20 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 용매 속에서 알칼리 금속 시아나이드와 접촉시켜, R8이 (CH2)nCN인 일반식(3)의 화합물을 형성시킨 다음, 이러한 화합물을 가수분해 시켜 R8이 (CH2)nCN인 일반식(3)의 화합물을 형성시킨 다음, 이러한 화합물을 가수분해시켜 R8이 (CH2)nCOR16이고 R16이 OH인 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  36. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)n-1Cl인 일반식(3)의 화합물을 약 20 내지 100℃의 온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안 용매 속에서 디알킬 말로네이트의 나트륨 염 또는 칼륨 염과 접촉시켜, R8이 (CH2)n-1CH(CO2알킬)인 일반식(3)의 화합물을 형성시키고, 이러한 화합물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 수성 알칼리를 사용하여 비누화시킨 다음, 무기산을 사용하여 산성화시켜 R8이 (CH2)n-1CH(CO2H)2인 일반식(3)의 화합물을 형성시킨 다음, 이러한 화합물을 약 120℃로 또는 묽은 무기산 속에서 환류 온도로 가열하여 R8이 (CH2)nCOR16이고, R16이 OH인 일반식(3)의 생성물을 형성시키는 방법.
  37. 제23항에 있어서, R8이 -CHO이고, 일반식(3)의 화합물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 1 내지 24시간 동안 용매 속에서 메틸렌 포스포란(C6H5)3P=CH(CH2)sCHR14OR15또는 (C6H5)3P=CH(CH2)sCOR16과 접촉시켜 R8이 -CH=CH(CH2)sCHR14OR15또는 -CH=CH(CH2)sCOR16(여기서, R15는 H가 아니고 R16은 OH가 아니다)인 일반식(3)의 화합물을 형성시킨 다음, 임의로 R8이 CH=CH(CH2)sCOR16인 일반식(3)의 화합물을 약 0 내지 25℃의 온도에서 약 0.5 내지 24시간 동안 용매 속에서 환원제와 접촉시켜 R8이 -CH=CH(CH2)sCHR14OH인 일반식(3)의 생성물을 형성시키는 방법.
  38. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nOH이고, 일반식(3)의 화합물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 용매 속에서 일반식 R10NCO의 이소시아네이트와 접촉시켜 R8이 (CH2)nOCONHR10인 일반식(3)의 화합물을 형성시키는 방법.
  39. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nCl인 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 1 내지 24시간 동안 과량의 아민 또는 또 다른 용매 속에서 아민 R11NH2와 접촉시켜 R8이 (CH2)nNHR11인 일반식(3)의 중간체를 형성시키는 방법.
  40. 제23항에 있어서, R8이 (CH2)nCl이고, 일반식(3)의 화합물을 약 25 내지 80℃의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 비양성자성 용매 속에서 알칼리 금속 아지드와 접촉시켜 R8이 (CH2)nN3인 일반식(3)의 화합물을 형성시키고, 이러한 화합물을 환원제와 접촉시켜 R8이 (CH2)nNH2인 일반식(3)의 중간체를 형성시키는 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, R8이 (CH2)nNHR11또는 (CH2)nNH2이고, 일반식(3)의 화합물을 약 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 염기의 존재하에서 용매 속에서 일반식 R10OCOCl의 클로로포르메이트 또는 일반식 R10SO2Cl 또는 (R10SO2)2O의 설포닐 유도체와 접촉시켜 R8이 -(CH2)nNHR11CO2R10또는 -(CH2)nNHR11SO2R10인 일반식(3)의 화합물을 형성시키는 방법.
  42. 제39항 또는 제40항에 있어서, R8이 -(CH2)nNHR11또는 (CH2)nNH2인 일반식(3)의 화합물을 약 25℃ 내지 용매의 환류온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 용매 속에서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 R10NCY와 접촉시켜, R8이 -(CH2)nNHR11CYNHR10인 일반식(3)의 화합물을 형성시키는 방법.
  43. 제5항에 있어서, R1이 NO2이고, R2, R3, R6, R7및 R8이 제28항에서 정의한 바와 같고, R1이 NO2인 일반식(3)의 화합물을 철 및 아세트산, 염화제1주석 또는 수소 및 팔라듐을 사용하여 환원시켜 R1이 NH2인 일반식(3)의 화합물을 수득하고, 이러한 화합물을 용매 속에서 프탈산 무수물 또는 치환된 프탈산 무수물과 같은 적절한 산 무수물과 반응시키거나, 수성 알킬기 또는 염기의 존재하에서 치환된 알칼리 안트라닐산 클로라이드와 같은 적절한 산 클로라이드와 반응시키거나, 용매 속에서 디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에서 적절하게 치환된 프탈산 또는 안트라닐산과 반응시켜, R1이
    이고 X가 NHCO인 일반식(3)의 화합물을 생성시키는 방법.
  44. 제5항에 있어서, R1이 OCH2C6H5이고, R2및 R3이 H이고, R6, R7및 R8이 제5항에서 정의한 바와같고, R1이 OCH2C6H5인 일반식(3)의 화합물을 환류온도에서 약 0.2 내지 1시간 동안 트리플루오로아세트산과 접촉시키거나, 수소 및 팔라듐과 접촉시켜 R1이 OH인 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키고, 이러한 화합물을 약 25℃에서 염기 및 일반식
    의 적합한 벤질 할라이드와 접촉시켜, R1이
    이고 X가 -OCH2-인 일반식(3)의 상응하는 화합물을 생성시키는 방법.
  45. 제5항에 있어서, R8이 -CHO이고, 일반식(2)의 벤질 유도체를 일반식(1)의 이미다졸 유도체, 바람직하게는 R8에 결합된 이미다졸 환의 탄소원자에 인접한 질소원자에 결합시키는 방법.
  46. 일반식(1)의 이미다졸 유도체 또는 이의 금속 염을 유리 이미다졸이 사용되는 경우 염기의 존재하에서 25 내지 150℃의 온도에서 1 내지 10일 동안 용매 속에서 4-플루오로-1-니트로벤젠과 접촉시켜 N-페닐이미다졸을 형성시킨 다음, 제43항에서 기술한 방법으로 X가 NHCO인 화합물을 수득함을 포함하며, r이 0인 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  47. 제23항에 있어서, R8이 CHO이고, X가 탄소-탄소 단일결합이고, 일반식(3)의 생성물을 -78 내지 25℃에서 에테르, THF 또는 디메톡시에탄과 같은 무수 비하이드록실성 용매의 존재하에서 R11MgBr 또는 R11Li과 같은 유기금속 시약과 접촉시키고, 수성처리한 다음, R14가 3급-부틸인 특정한 CO2R14그룹을 산 가수분해시키거나 특정한 트리틸-보호된 테트라졸 그룹을 가수분해시켜 R8이이고 R11이 수소가 아닌 일반식(3)의 상응하는 화합물을 형성시키는 방법.
  48. 다음 일반식(237)의 할로이미다졸을, 팔라듐, 백금, 니켈 또는 지르코늄과 같은 전이금속 촉매의 존재하에서 아릴 금속 유도체 ArM와 커플링시켜, 다음 일반식(238)의 아릴이미다졸을 형성시킴을 포함하여, R7이 치환되거나 치환되지 않는 비페닐일, 페녹시페닐 또는 헤테로아릴인 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, R6, Rs, 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 Br 또는 I이고, M은 ZnBr, Me3Sn 또는 B(OH)2이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 비페닐일, 페녹시페닐 또는 헤테로 아릴이다.
  49. 다음 일반식(237)의 할로이미다졸을 전이 금속 촉매의 존재하에서 아릴메틸 금속 유도체 ArCH2M'와 커플링시켜 다음 일반식(240)의 아릴메틸이미다졸을 형성시킴을 포함하여, R7이 치환되거나 치환되지 않는 비페닐일메틸, 페녹시페닐메틸 또는 헤테로아릴메틸인 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R6, R8및 r은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 Br 또는 I이고, X는 Br 또는 I이고, M'는 ZnBr이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴메틸, 비페닐메틸 또는 페녹시페닐메틸이다.
  50. 다음 일반식(237)의 할로이미다졸을 전이 금속 촉매의 존재하에서 1-알케닐 금속 또는 1-알키닐 금속 유도체(AM), 또는 1-알켄 또는 1-알킨(AH)과 커플링시켜, 다음 일반식(241)의 1-알케닐 또는 1-알키닐이미다졸을 형성시킴을 포함하여, R7이 비닐, 알키닐, 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐인 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R6, R8및 r은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 Br 또는 I이고, M은 금속이고, A는 비닐, CH=CH(CH2)xAr, C=C(CH2)yCH3, C=C(CH2)zPh1또는 C≡C(CH2)xAr이고, Ph1는 페닐 또는 치환된 페닐이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 비페닐일, 페녹시페닐 또는 헤테로아릴이고, x는 0 내지 8이고, y는 0 내지 7이고, z는 0 내지 4이다.
  51. 다음 일반식(253)의 이미다졸 알데하이드를 메틸렌트리페닐포스포란 또는 치환된 메틸렌트리페닐포스포란과 반응시켜, 다음 일반식(254)의 비닐이미다졸 또는 치환된 알케닐 이미다졸을 형성시킴을 포함하여, R7이 비닐 또는 치환된 알케닐인 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R6, R8및 r은 제1항에서 정의한 바와 같고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 비페닐일, 페녹시페닐 또는 헤테로아릴이고, u+v는 0 내지 8이고, n는 0 내지 5이다.
  52. 전자 구인 그룹 E에 의해 치환된 다음 일반식(255)의 이미다졸 함유 화합물을 실온 내지 용매의 환류온도에서 적합한 용매 속에서 친핵제와 반응시켜 방향족 치환 반응을 통해 이탈 그룹 X를 황 또는 질소와 같은 친핵체 Nu에 의해 치환시킴으로써 다음 일반식(256)의 화합물을 수득함을 포함하여, R7이 -S(O)r-헤테로아릴, -S-(O)r-비페닐일, -S(O)r-페녹시페닐, -S-테트라졸, -S(O)rR17, -NR18R19, -NR18-헤테로아릴, -NR18-페닐, -NR18-비페닐일, -NR18-페녹시페닐, -N-프탈이미도, -NH-SO2-페녹시페닐, -NH-SO2-헤테로아릴, -NH-SO2-비페닐일, NH-SO2-R17및 -S-(C=O)-R17, N-이미다졸릴, N-1,2,3-트리아졸릴 및 N-1,2,4-트리아졸릴인 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 이탈 그룹이고, E는 전자 구인 그룹이고, Nu는 친핵체이다.
KR1019910701995A 1989-06-30 1990-06-28 치환된 이미다졸 KR0163595B1 (ko)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37375589A 1989-06-30 1989-06-30
US7/373,755 1989-06-30
US07/373755 1989-06-30
US54455790A 1990-06-27 1990-06-27
US54524090A 1990-06-27 1990-06-27
US07/545240 1990-06-27
US07/544557 1990-06-27
US7/544,557 1990-06-27
US7/545,240 1990-06-27
PCT/US1990/003683 WO1991000277A1 (en) 1989-06-30 1990-06-28 Substituted imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920702681A KR920702681A (ko) 1992-10-06
KR0163595B1 true KR0163595B1 (ko) 1998-12-01

Family

ID=27409142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910701995A KR0163595B1 (ko) 1989-06-30 1990-06-28 치환된 이미다졸

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0479903B1 (ko)
JP (1) JP2550442B2 (ko)
KR (1) KR0163595B1 (ko)
AT (1) ATE134368T1 (ko)
AU (1) AU644802B2 (ko)
CA (1) CA2060656A1 (ko)
DE (1) DE69025473T2 (ko)
DK (1) DK0479903T3 (ko)
ES (1) ES2084702T3 (ko)
FI (1) FI916129A0 (ko)
HU (1) HU217958B (ko)
NO (1) NO915113L (ko)
RU (1) RU2099330C1 (ko)
SG (1) SG52709A1 (ko)
WO (1) WO1991000277A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019107722A1 (ko) 2017-11-30 2019-06-06 (주) 엘지화학 방열 유체 조성물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 전지 모듈 및 배터리 팩

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
DE122007000050I1 (de) * 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
DK0533840T3 (da) * 1990-06-22 1996-12-30 Du Pont Behandling af kronisk nyresvigt med imidazol-angiotensin-II-receptor-antagonister
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2672892B1 (fr) * 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5210211A (en) * 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
DE4132633A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132631A1 (de) * 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
FR2687674B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
DE69329982T2 (de) * 1992-06-02 2001-09-27 Sankyo Co., Ltd. 4-Carboxyimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten und ihre therapeutische Verwendung
GB9213934D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
IT1255802B (it) * 1992-08-07 1995-11-16 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
IT1273790B (it) * 1994-02-18 1997-07-10 Guidotti & C Spa Labor Derivati eterociclici diazotati aventi attivita' aii antagonista
NZ282485A (en) * 1994-03-16 1997-06-24 Sankyo Co Treatment of ocular hypertension using imidazole derivatives
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
CA2318446C (en) 1998-03-04 2008-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation for aii antagonist, production and use thereof
TR200102790T2 (tr) 1999-03-26 2002-06-21 Euro-Celtique S.A. Aril İkameli Pirazoller, İmidazoller, Oksazoller, Tiazoller ve Piroller Ve Bunların Kullanımı.
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
GB0011089D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11)
AU2956702A (en) 2000-12-04 2002-06-18 Hoffmann La Roche Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
CN101596191B (zh) 2001-01-26 2011-06-15 中外制药株式会社 用作代谢调节剂的丙二酰基辅酶a脱羧酶抑制剂
DE60219595T2 (de) 2001-01-26 2008-01-10 Chugai Seiyaku K.K. Verfahren zur behandlung von erkrankungen mit malonyl coa-decarboxylase-inhibitoren
WO2002064136A2 (en) 2001-01-26 2002-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
SI1370260T1 (sl) 2001-02-20 2011-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azoli kot inhibitorji malonil-CoA dekarboksilaze, uporabni kot metabolični modulatorji
EP1463726A2 (en) 2001-12-21 2004-10-06 Pharmacia Corporation Aromatic thioether liver x-receptor modulators
US6900244B2 (en) 2002-05-24 2005-05-31 Pharmacia Corporation Anilino liver X-receptor modulators
BR0311282A (pt) 2002-05-24 2005-04-19 Pharmacia Corp Moduladores sulfona de receptor-x do fìgado
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
US7285562B2 (en) 2003-08-01 2007-10-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
WO2005011670A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
ATE400272T1 (de) 2003-08-01 2008-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Piperidin-verbindungen als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
JP4773960B2 (ja) 2003-08-01 2011-09-14 中外製薬株式会社 マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なシアノグアニジン型アゾール化合物
US7452909B2 (en) 2003-09-04 2008-11-18 Hoffman-La Roche Inc. Imidazole derivatives
BRPI0511678A (pt) 2004-06-01 2008-01-08 Hoffmann La Roche piridin-4-il-etinil-imidazóis e pirazóis como antagonistas de receptor de mglu5
MX2007002178A (es) 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
EP1794138A2 (en) 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
EP1781641A1 (en) 2004-08-23 2007-05-09 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
WO2008074697A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphs of a mglur5 receptor antagonist
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2011077712A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 興和株式会社 新規な１－（ビフェニル－４－イル－メチル）－１ｈ－イミダゾール誘導体及びこれを含有する医薬
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6323868A (ja) * 1986-07-11 1988-02-01 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019107722A1 (ko) 2017-11-30 2019-06-06 (주) 엘지화학 방열 유체 조성물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 전지 모듈 및 배터리 팩

Also Published As

Publication number Publication date
NO915113L (no) 1992-02-28
EP0479903A1 (en) 1992-04-15
WO1991000277A1 (en) 1991-01-10
HUT62575A (en) 1993-05-28
HU905605D0 (en) 1992-06-29
SG52709A1 (en) 1998-09-28
AU5957990A (en) 1991-01-17
JP2550442B2 (ja) 1996-11-06
KR920702681A (ko) 1992-10-06
AU644802B2 (en) 1993-12-23
EP0479903B1 (en) 1996-02-21
JPH04506522A (ja) 1992-11-12
DE69025473D1 (de) 1996-03-28
ATE134368T1 (de) 1996-03-15
RU2099330C1 (ru) 1997-12-20
NO915113D0 (no) 1991-12-27
FI916129A0 (fi) 1991-12-27
ES2084702T3 (es) 1996-05-16
CA2060656A1 (en) 1990-12-31
HU217958B (hu) 2000-05-28
DK0479903T3 (da) 1996-03-18
DE69025473T2 (de) 1996-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0163595B1 (ko) 치환된 이미다졸
KR950009860B1 (ko) 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
KR900005045B1 (ko) 앤지오텐신 ii수용체 차단 이미다졸
AU617736B2 (en) Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
FI102610B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten imidatsolyylialkeenihappojen va lmistamiseksi
JPH0529351B2 (ko)
SK13195A3 (en) Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof
US5354867A (en) Angiotensin II receptor blocking imidazoles
KR910007213B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단 이미다졸, 및 이뇨제 및 비스테로이드성 소염제와 이의 조성물
IL95259A (en) Substituted n-aryl and -aralkyl-imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
IL95258A (en) Substituted imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT95127B (pt) Processo para a preparacao de compostos imidazolicos comportando como substituintes nucleos arilicos condensados com accao bloqueadora da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU211674A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-39. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee