CN1761662A - 能促进i型胶原蛋白和/或弹力蛋白产生的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种促进人体皮肤成纤维细胞中的I型胶原蛋白以及/或弹力蛋白的产生、以防止皮肤老化用的组合物。该组合物可提高皮肤的张力或弹性，对于预防、防止、改善皱纹或松弛十分有效，且对于皮肤的安全性亦很高。本发明涉及含有水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭、异水飞蓟宾等黄酮木酯素类总称的水飞蓟素，和具有促进I型胶原蛋白以和/或弹力蛋白产生的组合物，其中所含的水飞蓟素是从含有水飞蓟素的植物和/或植物萃取液而来。

Description

能促进I型胶原蛋白和/或弹力蛋白产生的组合物
技术领域
本发明涉及一种对人体皮肤真皮成纤维细胞(以下皆称“皮肤成纤维细胞”)所产生的I型胶原蛋白和/或弹力蛋白有促进效果的组合物。尤其本发明涉及可使真皮的张力及弹力提高，且具有预防、防止、改善因年龄增长及紫外线照射所引起的皱纹或松弛等皮肤老化作用的组合物。
背景技术
对于皱纹或松弛等随皮肤老化而起的变化，一般皆认为和年岁增长及日光曝晒等环境压力、精神压力有关。因皮肤老化，构成皮肤组织的表皮细胞、纤维芽细胞渐次减少的同时，供给这些细胞活动所必须的物质的血管亦随之减少。还可看到具有保持皮肤构造机能的细胞外基质(Extracellular Matrix)的变化。显著变化有：真皮的I型胶原蛋白、III型胶原蛋白以及弹力蛋白，或联系表皮层与真皮层间的基底膜IV型胶原蛋白或层粘连蛋白(laminin)等的减少或发生变化，而表皮、真皮以及基底膜愈形偏平化(非专利文献1)。尤其，为真皮主成份的I型胶原蛋白或弹力蛋白与皮肤的张力及弹性极为有关，这些蛋白质的变性或减少，即为皱纹或松弛发生的主因。
由该防止皮肤老化的目的，开发出许多着眼于胶原蛋白与弹力蛋白产生的制剂。例如，开发出的胶原蛋白促进剂有：含有类视黄酸(retinoids)与壳斗科(fagacese)山毛榉属(fagus)植物的树芽萃取物的组合物(专利文献1)、含有Saussurea属植物萃取物的组合物(专利文献2)、含有葛根萃取物的组合物(专利文献3)、含有白花丹(plumbago zeylanica)、香附子(cyperus rotundus)萃取物的组合物(专利文献4)、含有莲花胚芽萃取物的组合物(专利文献5)、含有淫羊藿属(epimedium)植物萃取物的组合物(专利文献6)、含有月桃萃取物的组合物(专利文献7)等。
再者，开发出的增加真皮弹力蛋白的组合物有：配合弹力蛋白的化妆品(专利文献8及9)、弹力蛋白产生促进剂(专利文献10)以及作为弹力蛋白分解酵素的弹性蛋白脢(elastase)阻碍剂(专利文献10及11)。由此可见，改善皮肤真皮组织细胞中的I型胶原蛋白及/或弹力蛋白的产生，将抑制皮肤的老化，亦可抑制或改善皱纹或松弛。
此外，能促进I型胶原蛋白与弹力蛋白产生的成份有视黄酸或为其诱导体的视黄醇(retinol)(非专利文献2及3)，但因其具有对皮肤的刺激性，于安全性上有问题(非专利文献4)，并且因其稳定性较差，一般而言并不将其付诸实用。
因此，虽开发出能增加真皮胶原蛋白及弹力蛋白数量的组合物，因须兼顾对皮肤的安全性，故仍无法达到充分的效用。
本发明针对与皮肤老化有关的皮肤纤维芽细胞，以水飞蓟素的崭新生理效果为基础，成功了本发明。有关该水飞蓟素先前的技术，以下非专利文献5以及专利文献12～17为其代表，而本发明与这些现有技术相异。
《非专利文献1》化妆品的有用性，评价技术的进步与未来展望，日本化妆品技术者会编，分论，第1章，第7节对应皱纹的化妆品，162-177页，2001年3月31日第1次印刷发行。
《非专利文献2》Varani，J，et al.All-trans retinoic acid stimulates growth andextracellular matrix production in growth -inhibited cultured human skinfibroblasts.J.Invest.Dermatol.，Vol.94，No.5，p717-723，1990.
《非专利文献3》Tajima，S.，et al.，Elastin expression is up-regulated byretinoic acid but not by retinol in chick embryonic skin fibroblasts，J.Dermatol.Sci.，Vol.15，p166-172，1997.
《非专利文献4》Zouboulis，C.C.，Retinoids：Is there a New Approach？，IFSCC Magazine，Vol.3，No.3，2000
《非专利文献5》天然药草事典，奥田拓男编，广川书店，昭和61年3月3日发行。
《非专利文献6》Wagner，H.，et al.，Arznein.Forsch，18，696，1968.
《非专利文献7》Wagner，H.，et al.，Arznein.Forsch，24，466，1974.
《非专利文献8》Tittel，G.，et al.，J.Chromatogr.，135，499，1977.
《非专利文献9》Tittel，G.，et al.，J.Chromatogr.，153，227，1978.
《非专利文献10》Quercia，V.，et al.，Chromatography in Biochemistry，Medicine and Enviromental Research，Frigerio A.(ED).，Elsevier ScientificPublishing Company，Amsterdam，1983，p1.
《非专利文献11》Lowry，O.，et al.，J.Biol.Chem.，193，265，1951.
《非专利文献12》M，J.Barttek，et.al.，J.Invest.Dermatol.，58，114，1972.
《非专利文献13》化妆品手册，日光凯米克鲁斯股份有限公司，日本萨发克坦特工业股份有限公司，东色普古敏特股份有限公司，10.经皮肤吸收促进，3.经皮肤吸收的评价，607页。
《专利文献1》特开2001-278783号公报
《专利文献2》特开2001-316240号公报
《专利文献3》特开2001-348338号公报
《专利文献4》特开2002-29923号公报
《专利文献5》特开2002-29980号公报
《专利文献6》特开2002-53427号公报
《专利文献7》特开2001-316275号公报
《专利文献8》登录3121957号
《专利文献9》特开2001-72571号公报
《专利文献10》特开2002-293747号公报
《专利文献11》特开2002-205950号公报
《专利文献12》特开平5-286864号公报
《专利文献13》特许第2948818号
《专利文献14》特开2000-169328号公报
《专利文献15》特开2000-169332号公报
《专利文献16》特愿2002-255448号
《专利文献17》特开平5-9406号公报
《专利文献12》特公昭63-41396号
发明内容
本发明提供能促进人体皮肤成纤维细胞的I型胶原蛋白和/或弹力蛋白产生的新颖组合物。再者，本发明提供一种防止皮肤老化用组合物，能提高皮肤张力以及弹性，充分预防、防止、改善皱纹或松弛，且对皮肤有极高安全性。
本案发明者进行了对I型胶原蛋白及弹力蛋白产生有促进作用的成份的研究。结果，发现水飞蓟素和/或乳蓟等含水飞蓟素的植物萃取物，或这些植物体对于有关I型胶原蛋白和/或弹力蛋白的产生具有优异的促进作用，进而完成本发明。
亦即，本发明是指：
1、一种对I型胶原蛋白和/或弹力蛋白产生促进作用的组合物，其特征是含有水飞蓟素(silymarin)以促进I型胶原蛋白(collagen)和/或弹力蛋白(elastin)的产生。
2、如前述1所述的组合物，水飞蓟素是指从含有水飞蓟素的植物萃取物和/或植物中所取得的物质。
3、如前述1或2所述的组合物具有防止皮肤老化的作用。
4、如前述1～3任一项所述的组合物为皮肤外用。
5、如前述1～3任一项所述的组合物为食品。
6、前述4所述的组合物，含有水飞蓟素有效成份0.7～2.0％重量。
7、前述1～3项的任一项所述的组合物为化妆品。
附图说明
图1表示本发明中水飞蓟素对皮肤成纤维细胞中I型胶原蛋白的产生有促进作用的示意图。
图2表示本发明中水飞蓟素对皮肤成纤维细胞中弹力蛋白的产生有促进作用的示意图。
图3表示本发明中水飞蓟素对人体皮肤立体模型中I型胶原蛋白产生有促进作用的示意图。
图4表示本发明中水飞蓟素对人体皮肤立体模型中弹力蛋白产生有促进作用的示意图。
图5表示本发明的水飞蓟素对猪皮肤浸透性示意图。
图6表示本发明的皱纹深浅检测结果示意图。
图7表示本发明的皱纹大小检测结果示意图。
图8表示本发明的皮肤弹性试验测定结果示意图。
图9表示本发明的官能评价结果示意图。
表1表示本发明对I型胶原蛋白产生促进作用的测定结果藉由画像解析而数值化的图表。
表2表示本发明对弹力蛋白产生促进作用的测定结果藉由画像解析而数值化的图表。
表3表示本发明的各被验物质对I型胶原蛋白产生促进作用的测定结果，以数值化的I型胶原蛋白所作的图表。
表4表示本发明的各化合物对弹力蛋白产生促进作用的测定结果，以数值化的弹力蛋白所作的图表。
表5为本发明的制剂例A与比较例B的对比示意表。
具体实施方式
水飞蓟素(Silymarin；CAS No.65666-07-1)是指由菊科乳蓟(学名Silibum marinum Gaertn，别名大蓟、大翅蓟、奶蓟；Cas No.84604-20-6)提取出的黄酮木酯素类的总称，分子式表示为C25H22O10，为含有水飞蓟宾(Silybin；CAS No.22888-70-6)，水飞蓟宁(Silydianin；CAS No.29782-68-1)，水飞蓟亭(Silychristin；CAS No.33889-69-9)，异水飞蓟宾(Isosilybin；CASNo.72581-71-6)等的组合物(非专利文献5)。于本发明中，与以往的技术相同，将含有、具有乳蓟萃取物中的这些黄酮木脂素类的组合物，皆称为水飞蓟素。水飞蓟素如同前述，为黄酮木脂素类的混合物，水飞蓟素在植物萃取物或植物中的含有量，以分光光度计为基础的测定方法(非专利文献6)、薄层色谱分析法(非专利文献7)、高效液相层析技术(非专利文献8～10)可测定。这些测定法中，为分光光度计法之一的2，4-二硝联氨分析，于德国药局(有关水飞蓟Silybum marianum果实的专题论文)提出报告，且广泛使用。于本发明中，为达上述成分的混合组合物的定量分析，是以2，4-二硝联氨分析法纪录水飞蓟素所换算的重量％。
水飞蓟素早期于欧洲是用于肝脏疾病的预防及治疗。且可作为氧化防止剂广为人知。再者，其对皮肤而言为有效的组合物，可为干癣、异位性皮肤炎的治疗制剂(专利文献12)，其为黄酮木脂素与磷脂质的复合物作为活性成分，其对于红斑、烧伤、皮肤或粘膜的萎缩症状态、皮肤炎等的治疗、防止皮肤的老化以及放射线、风、太阳等外部环境而来的刺激保护而言，为相当有效的组合物(专利文献13)，表皮透过屏障强化剂(专利文献14)，皮脂分泌抑制剂(珠练文献15)，预防、防止表皮扁平化、改善皮肤老化用的组合物(专利文献16)，抗氧化机能的抗皮肤老化用化妆品(专利文献17)等使用皆相当广泛。但其对人体皮肤成纤维细胞的效果并不为人所知。于本发明中，为了取得充分的于立体皮肤模型中的I型胶原蛋白与弹力蛋白产生促进作用的水飞蓟素有效量，以及充分地对猪只皮肤的真皮的浸透性的水飞蓟素有效量，而进行调查的结果，发现0.7％重量以上的水飞蓟素即有显著的效果。因此，本发明的特征为，水飞蓟素于皮肤外用的有效成份量为0.7％或更高。
为将水飞蓟素由乳蓟果实中高纯度分离出的方法，有70～80％纯度分离的方法或90～96％纯度分离的方法(专利文献18)。水飞蓟素通常由乳蓟的种子或果实中，借由乙醇、醋酸乙酯、丙酮等抽出，再借由加热干燥法使其成为干燥粉末，进而成为萃取物原料而贩卖。于本发明中所使用的水飞蓟素即以此方式调制，可直接使用市面上所售水飞蓟素，亦可使用由乳蓟而来的水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭、异水飞蓟宾等水飞蓟素的构成成分浓缩而成的萃取物，以及将上述者单离、精制的化合物。
本发明中，含有水飞蓟素的植物体是指，叶、茎、芽、花、木皮部位(树皮)等地上部位、根、块茎等地下部位、种子、树脂等全部的部位皆可使用。
于本发明中的水飞蓟素及含有其的植物体，可以其干燥后的干燥物，及借由各种溶媒将其溶解后的溶解物的形式使用之。例如，使用以水或乙醇、甲醇等醇类，丙二醇、1，3-丁二醇等多元醇，乙醚、丙酮、醋酸乙酯等有机溶媒将其溶解后所得的溶解物。
于本发明中的含有水飞蓟素的植物体，可直接使用将其天然干燥、热风干燥、冻结干燥后，使其发酵所得者。且依照一般方式进行植物萃取，经抽出、浓缩、粉末化等处理后所得者亦可使用。
含有水飞蓟素的本发明组合物，能促进构成真皮的细胞外基质(Extracellular Matrix)的主要蛋白质I型胶原蛋白及/或弹力蛋白的产生，提高皮肤的张力或弹性，预防、防止、改善因年龄增长和紫外线照射所引起的皱纹或松弛，而保持皮肤于年轻的状态。
本发明中的含有水飞蓟素、含水飞蓟素的植物或植物萃取物的组合物，可作为化妆品等的皮肤外用剂、口服食品而制造。
对于化妆品而言，是指将水飞蓟素、含水飞蓟素的植物或植物萃取物直接添加于小麦胚芽油或橄榄油等，然后作为化妆品的成分，从而制造化妆品。
为食品者，是指将水飞蓟素、含水飞蓟素的植物或萃取物直接添加种种的营养成分，而成为可使食用的食品，亦可和所欲搭配的食品配合使用。例如，添加淀粉、乳糖、麦芽糖、植物油脂粉末、可可豆脂末、硬脂酸等适当的助剂后，使用一般的方式，使其成为可食用的型态，例如，使其成为颗粒状、粉状、锭剂、胶囊、软膏等型态，而可为健康补助食品、保健机能食品等。亦可添加于种种的食品，例如，火腿、香肠等食肉加工食品、鱼浆制品等水产加工食品、面包、糕点、奶油、奶粉、发酵乳制品等，亦可添加于水、果汁、牛乳、清凉饮料等饮料后使用。
水飞蓟素、含水飞蓟素的植物或植物萃取物的组合物有效配合量，是由水飞蓟素、含水飞蓟素的植物或植物萃取物的调制法、制剂的型态，进而适当地选择、决定，虽并无特别的限制，但为皮肤外用剂使用时，经换算为水飞蓟素，含有0.7～2.0％重量较佳。为锭剂或饮剂等食品的情形，使其含有0.001～20重量％者较佳。通常，将植物或植物萃取物干燥重量各自配制0.01～60重量％较佳。
本发明中含有水飞蓟素、含水飞蓟素的植物或植物萃取物的组合物的有效适用量，是由适用过程、适用日程、制剂型态等为依据而定。例如，将水飞蓟素适宜地调节为一日0.01g～10g，一次或分数次使用之。而含水飞蓟素的植物或植物萃取物的组合物的情形，是适当地调节为一日0.1g～25g干燥物重量，一次或分数次使用之。
本发明的皮肤外用组合物根据其所适用的型态，可含有如植物油等油脂类、石腊等碳氢化合物类、高级脂肪酸、高级醇、硅酮、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、防腐剂、糖类、金属离子封锁剂、水溶性高分子等高分子、增粘剂、粉体成分、紫外线吸收剂、紫外线隔绝剂、透明质酸(hyaluronic)等保湿剂、香料、pH调节剂等。亦可含有维他命类、皮肤赋活剂、血液循环促进剂、常生菌控制剂、活性氧消去剂、抗炎剂、美白剂、杀菌剂等其它药效成分、生理活性成分。
所述油脂类，例如包括山茶油、月见草油、夏威夷果油、橄榄油、菜籽油、玉米油、芝麻油、荷荷葩油、胚芽油、小麦胚芽油、三聚甲醛丙三醇等液体油脂，可可豆脂、椰子油、硬化椰子油、棕榈油、棕榈核油、木蜡油、木蜡核油、硬化油、硬化蓖麻油等固体油脂，蜂蜡油、堪地里蜡、棉蜡、米糠蜡、羊毛脂、醋酸羊毛脂、液状羊毛脂、甘蔗蜡等蜡类。
所述碳氢化合物类，例如包括流动石蜡、深海角鲨烯(SQUALENE)、角鲨烷(Squalane)、微晶蜡(Micro crystalline wax)等。
所述高级脂肪酸，例如包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)等。
所述高级乙醇，例如包括十二烷基醇、硬脂醇、十六醇、十六醇和十八醇混合物等直链醇、硬脂酸甘油醚(monostearin glycerolether)、羊毛脂醇、胆固醇、植物甾醇(phytosterols)、辛基十二烷醇octyldodekanol等支链醇。
所述硅酮，例如包括二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷等链状聚硅氧烷，十甲基环戊硅氧烷等环状聚硅氧烷等。
所述阴离子表面活性剂，例如包括月桂酸钠等脂肪酸盐，月桂基硫酸钠等高级烷基硫酸盐，POE月桂基硫酸三乙醇胺等烷基醚硫酸盐、N-酰基肌氨酸酯(N-Acylsarcosinate)、琥珀酸酯、N-酰基氨基酸(N-acylamino acid)等。
所述阳离子表面活性剂，例如包括硬脂酸三甲酯氯化铵等烷基三甲酯铵盐、氯化苯二甲羟铵(benzalkonium chloride)、苯索氯铵(benzethonium chloride)等。
所述两性表面活性剂，例如包括烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱等甜菜碱系表面活性剂等。
所述非离子表面活性剂，例如包括山梨聚糖单油酸酯{(sorbitanmonooleate)乳化剂Span 80}等山梨聚糖脂肪酸酯(Sorbitan Fatty AcidEsters)、硬化蓖麻油衍生物(Derivatives of Hardened Castor Oil)等。
所述防腐剂，例如包括对羟基苯甲酸甲酯(Methyl Paraben)、对羟基苯甲酸乙脂(Ethyl paraben)等。
所述金属离子封锁剂(Metal-Ion Blockers)，例如包括乙烯二胺四醋酸二钠(Disodium Ethylenediaminetereaacetate)、乙二胺四乙酸(Edetic Acid)、乙二胺四乙酸钠盐(Sodium Edetate)等。
所述高分子，例如包括阿拉伯胶、黄耆胶(Gum tragacanth)、半乳聚醣(galactan)、瓜耳豆胶(guar gum)、红藻胶(Carrageenan)、果胶(pectin)、琼脂(Agar-Agar)、Queen Seed、葡聚糖(dextran)、活性酵母(Pullulan)、羧甲基淀粉、胶原蛋白、酪蛋白胶、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)、海藻酸钠、羧基乙烯聚合物(CarboxyvinylPolymer)(CARBOPOL等)等乙烯系高分子。
所述增粘剂，例如包括红藻胶、黄耆胶、Queen Seed、酪蛋白胶、葡聚糖、明胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧基乙烯聚合物、瓜耳豆胶、玉米糖胶、膨润土等。
所述粉末成分，例如包括滑石、高岭土、云母、硅砂、硅藻土、聚乙烯粉末、聚苯乙烯粉末、纤维素粉末、无机白色颜料、无机红色颜料、氧化钛涂布云母、氧化钛涂布滑石、着色氧化钛涂布云母等珍珠色颜料、红色201号、红色202号等有机颜料。
所述紫外线吸收剂，例如包括对氨基苯甲酸、苯基水杨酸盐(PhenylSalicylate)、桂皮酸异丙醇酯(Isopropyl Paramethoxy)、辛基甲氧基肉桂酸、2，4-二羟二苯基酮等。
所述紫外线隔绝剂，例如包括二氧化钛、滑石、洋红、膨润土、高岭土、二氧化铅等。
所述保湿剂，例如包括聚乙烯醇、丙烯醇、双丙甘醇(Dipropylene Glycol)、1，3丁二醇、1，2戊硫醇、丙三醇、二甘油、聚甘油、木糖醇、多醇、麦芽糖、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、软骨素硫酸钠、透明质酸钠、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸(Pyrrolidone Carboxylic Acid)、环糊精等。
所述药效成分，例如包括维他命A油、视黄醇等维他命A类、核黄素等维他命B2类、维生素B6盐酸盐、L-抗坏血酸、L-抗坏血酸磷酸脂(L-Ascorbic Acid Phosphate Easter)、L-甘油酯抗坏血酸单软脂酸酯(L-Ascorbic Acid Monopalmitic Acid Ester)、L-棕榈酸抗坏血酸酯(L-AscorbicAcid Dipalmitic Acid Ester)、L-抗坏血酸-2-糖精等维他命C类、泛酸钙等泛酸类、维他命D2、胆钙化醇等维他命D类；α-生育酚(α-Tocophero)、醋酸生育酚、尼古丁酸DL-α-生育酚(DL-α-Tocopherol Nicotinate)等维他命E类。胎盘素萃取物、谷胱甘肽、虎耳草萃取物等美白剂、蜂王浆、山毛榉萃取物等皮肤苏活剂、辣椒素、姜酮、斑蝥滴酊、鱼石脂、咖啡因、丹宁酸、谷维素等血液循环促进剂、甘草甜味素酸诱导体、甘草酸诱导体、甘菊环(Azulene)等消炎剂、精氨酸、丝氨酸、白氨酸、色氨酸等氨酸类、常生菌控制剂的麦芽糖缩合物、氯化溶菌脢(Lysozyme Chloride)等。再者，可以是洋甘菊萃取物、洋芹萃取物、山毛榉萃取物、酒酵母萃取物、葡萄柚萃取物、金银花萃取物、米萃取物、葡萄萃取物、蛇麻草萃取物、米糠萃取物、枇杷萃取物、黄蘖萃取物、薏仁萃取物、胡黄连萃取物、黄香草木樨萃取物、棕榈萃取物、甘草萃取物、芍药萃取物、肥皂草萃取物、丝瓜萃取物、辣椒萃取物、柠檬萃取物、龙胆萃取物、紫苏萃取物、芦荟萃取物、迷迭香萃取物、鼠尾草萃取物、百里香萃取物、茶萃取物、海藻萃取物、青瓜萃取物、丁香萃取物、胡萝卜萃取物、七叶树萃取物、金缕梅萃取物、桑萃取物等各种萃取物。
本发明的皮肤外用组合物，例如是水溶液、油剂、乳液、悬浊液等液剂、凝胶、乳霜等半固体剂、粉末、颗粒、胶囊、微胶囊、固体等固体剂型态皆可适用。可以已知的方式调制这些型态，化妆水、乳剂、凝胶剂、乳霜、软膏、硬膏、外敷膏、喷雾剂、栓剂、注射剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、浆剂、片剂等各种剂型皆可。这些可适用于涂布、贴附、喷雾、饮用等方式。尤其于这些剂型中，化妆水、乳剂、乳霜剂、软膏剂、硬膏剂、外敷膏剂、喷雾剂等类型尤其适用。
所述化妆品，包括化妆水、乳液、乳霜、外敷软膏等皮肤化妆品、打底化妆水、打底乳霜、乳液状或乳霜状或软膏型的粉底等打底化妆品、雪花膏、脚用乳霜、身体用乳霜等化妆品、入浴剂等。
以下则举试验例、实施例以进一步说明本发明，而本发明的效果并不限于这些试验例、实施例。
试验例
试验用化合物溶液的配制：
使用生物化学用试药级别的二甲基亚砜(DMSO；和光纯药)、确认I型胶原蛋白产生促进效果阳性对照的视黄酸(全反式-视黄酸；和光纯药)以及阴性对照的大豆磷脂(和光纯药)。各化合物借由DMSO使溶解的溶液成为储备溶液，添加适当的量于培养液，对细胞进行处理。且同样地，将水飞蓟素(silymarin group；希格马奥崔其)以上述DMSO溶解的溶液作为储备溶液，添加适当的量于培养液，确认其添加效果。
正常人体皮肤成纤维细胞的培养：
正常人体皮肤成纤维细胞(以下称NFB)；以CCD1059(由大日本制药购入)为皮肤成纤维细胞培养基；以FGM(三光纯药)于37℃、5％ CO2的保温箱中培养。FGM是于成纤维细胞基础培养基中添加人体皮肤成纤维细胞增殖因子(1μg/ml)、胰岛素(5mg/ml)、正泰霉素(50μg/ml)、两性霉素Amphotericin-B(50μg/ml)配成。本试验中，使用经3～7代传代的细胞。
水飞蓟素促进I型胶原蛋白产生的评价：
将NFB以FGM调整为5×104/ml之悬浊液状态，于φ90mm培养皿中各播种10ml，培养至70％合流(Confluent)状态。将各化合物于各浓度所添加之FGM，取10ml置于培养皿中培养24小时。回收培养上清液，以150G、5分钟内离心除去浮游细胞后，12000G、30分钟间离心除去细胞片。为达80％饱和，添加硫酸铵后使温度维持4℃状态下搅拌一晚。15000G、30分内离心沉降蛋白质，除去上清后，溶解于20Mm Tris-HCl(pH7.5)。在20Mm Tris-HCl(pH7.5)中，使温度维持4℃状态下透析一晚后，加入20Mm Tris-HCl(pH7.5)使其浓缩20倍，进而成为western印迹(-plotting)用样本使用。
将样本中的蛋白质以SDS-PAGE分离后，转渍至硝化纤维膜。将转渍后的硝化纤维膜浸于阻断溶液(脱脂乳以5％的浓度于含有0.1％的聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯的PBS中溶解的溶液)，维持4℃下进行阻断(Blocking)一夜。以洗净液{含有0.1％的聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯的PBS}洗净后，浸于一次抗体(Primary Antibody){以洗净液调制500ng/ml的对I型胶原蛋白的多株抗体(Rockland)}，于室温下作用1小时。
洗净后，将其浸于二次抗体(于洗净液250ng/ml中调制的辣根过氧化物酶(HRP)标记化抗免疫球蛋白G(IgG))，于室温下作用一小时。洗净后，使用ECL pluswestern印迹试药(阿玛夏生化科技公司)检出。检出的条带以影像分析系统(阿玛夏生化科技公司)取得后，借由imagemaster软件解析并数值化。
由western印迹法所测定的各化合物对I型胶质蛋白产生促进作用的结果示于图1。而有关完全长的I型胶原蛋白(图1中表示为I型胶原蛋白的频带(band))画像解析的数值化结果表示于表1。
  药剂   处理浓度   对无处理对照比
  无处理对照视黄酸视黄酸水飞蓟素水飞蓟素水飞蓟素大豆磷脂   -----250nM500nM1μg/ml5μg/ml10μg/ml10μg/ml   1.02.01.40.91.83.40.9
                    表1
将水飞蓟素以5μg/ml及10μg/ml处理时，与无处理样品对照，则知其I型胶原蛋白的产生各自促进了1.8倍及3.4倍。作为阳性对照，将视黄酸于250nM以及500nM处理，与无处理样品对照，则知I型胶原蛋白的产生促进为2.0倍以及1.4倍。另一方面，作为阴性对照，将大豆磷脂以10μg/ml处理，与无处理样品对照则为相同程度。由此可知，水飞蓟素对促进皮肤成纤维细胞的I型胶原蛋白产生有显著的功效。
水飞蓟素促进弹力蛋白产生的评价：
将NFB以FGB悬浊调整为5×104/ml，于φ90mm培养皿中各播种10ml，培养至70％合流状态。将各化合物于各浓度以添加的FGM于10ml/皿中处理，培养24小时。回收培养上清液，以150G、5分钟内离心除去浮游细胞后，12000G、30分钟间离心除去细胞片。为达80％饱和，添加硫酸铵于4℃搅拌一晚。15000G、30分内离心沉降蛋白质，除去上清后，溶解于20Mm Tris-HCl(pH7.5)。在20Mm Tris-HCl(pH7.5)中，以4℃透析一晚后，加入20MmTris-HCl(pH7.5)使其为20倍浓缩，进而成为西方墨点用样本而使用之。
将样本中的蛋白质以SDS-PAGE分离后，转渍至硝化纤维膜。将转渍后的硝化纤维膜浸于阻断溶液(使脱脂乳于5％的浓度于，含有0.1％的聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯的PBS中溶解的溶液)，4℃阻断一夜。以洗净液{含有0.1％的聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯的PBS}洗净后，浸于一次抗体{以洗净液调制500ng/ml的对I型胶原蛋白的多株抗体(Rockland)}，于室温下作用1小时。洗净后，将其浸于二次抗体(于洗净液250ng/ml中调制的辣根过氧化物酶(HRP)标记化抗免疫球蛋白G(IgG))，于室温下作用一小时。洗净后，使用ECL plus西方墨点试药(阿玛夏生化科技公司)检出。且，检出的频带(band)以影像分析系统(阿玛夏生化科技公司)取得后，借由imagemaster该软件解析并数值化。
由western印迹法所测定的各化合物的弹力蛋白产生促进作用的结果示于图2。而有关完全长的弹力蛋白(图2中表示为弹力蛋白的频带(band))画像解析的数值化结果表示于表2。
  药剂   处理浓度   对无处理对照比
  无处理对照视黄酸视黄酸水飞蓟素水飞蓟素水飞蓟素大豆磷脂   -----250nM500nM1μg/ml5μg/ml10μg/ml10μg/ml   1.02.81.40.91.14.71.1
                      表2
将水飞蓟素以10μg/ml处理时，与无处理样品对照，则知其弹力蛋白的产生促进了4.7倍。做为阳性对照，将视黄酸于250nM以及500nM处理，与无处理样品对照，则知I型胶原蛋白的产生促进为2.8倍以及1.4倍。另一方面，作为阴性对照，将大豆磷脂以10μg/ml处理，与无处理样品对照，则为相同程度。由此可知，水飞蓟素对促进产生皮肤成纤维细胞的弹力蛋白有显著的功效。
于人体皮肤立体模型中I型胶原蛋白产生促进作用的评价：
人体皮肤立体模型为人体皮肤的拟真模型，因其安全与有效性而被广为使用。人体皮肤立体模型使用TESTKIN(LSE-high)(东洋纺积)，按照附件所记载之协议(Protocol)进行培养。于一縮二丙二醇(Dipropylene Glycol)中添加含有70％水飞蓟素的乳蓟萃取物(印地那公司)、大豆磷脂(和光纯药)、视黄酸(all-trans-视黄酸；和光纯药)于各浓度溶解。含有70％水飞蓟素的乳蓟，换算为有效成分的水飞蓟素溶解于一縮二丙二醇。将含有70％水飞蓟素的乳蓟以及大豆磷脂加热处理，溶解于一縮二丙二醇，视黄酸于室温搅拌溶解。无处理对照者则只用一縮二丙二醇。
将各被验物质于分析环的组织上添加60μl，培养24小时。之后，交换培养液的同时，将分析环于培养基洗净后，添加新样本，再培养24小时。回收组织，添加组织用溶液{50Mm Tris-HCl(pH7.5)、0.5％(Octylphenoxy)聚乙氧基乙醇(Sigma-Aldrich)}，于聚四氟乙烯纤维均质器中均化。10000G、30分钟间离心除去组织片，在蒸馏水中，于4℃温度下透析一晚，借由冻结干燥去除其水分。加入20Mm Tris-HCl(pH7.5)使其浓缩20倍，进而成为western印迹用样本。样本中的蛋白质的质量使用DC蛋白质分析套组(DC ProteinAssay Kit：Bio-Rad实验室制造)，使用Lowry法(非专利文献11)以将蛋白质定量，添加20Mm Tris-HCl(pH7.5)调整为2μg/μl。于样本中等量添加含有5％ 2-巯基乙醇的2倍浓缩Laemmli样本，于加热块(Heat Block)中以100℃、处理5分钟，还原样本中的蛋白质。
使用这些样本，以western印迹法评价I型胶原蛋白的产生促进作用。使用等同1lane的10μg的蛋白质，以SDS-PAGE使其分离后，转渍于硝化纤维膜。将转渍后的硝化纤维膜浸于阻断溶液(脱脂乳以5％的浓度于含有0.1％的聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯的PBS中溶解的溶液)，4℃阻断一昼夜。以洗净液{含有0.1％的聚氧化乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯的PBS}洗净后，浸于一次抗体{以洗净液调制500ng/ml的对I型胶原蛋白的多株抗体(Rockland)}，于室温下作用一小时。洗净后，将其浸于二次抗体(于洗净液250ng/ml中调制的辣根过氧化物酶(HRP)标记化抗免疫球蛋白G(IgG))，于室温下作用一小时。洗净后，使用ECL plus western印迹试药(阿玛夏生化科技公司)检出。检出的频带(band)以影像分析系统(阿玛夏生化科技公司)取得后，再借由影像分析系统(阿玛夏生化科技公司)该软件解析并数值化。
由western印迹法测定各被验物质的I型胶原蛋白产生促进作用结果示于图3。完全长度(Full-Length)的I型胶原蛋白(图3中，标记为胶原蛋白的频带(band))的数值化结果示于表3。
  药剂   浓度(％)   相对的发现量
  无处理大豆磷脂水飞蓟素视黄酸 1.00.50.71.01.52.00.05   1.01.11.12.73.32.42.22.0
                  表3
水飞蓟素以0.5％处理时，与无处理样品对照虽相同，但以0.7％处理时为2.7倍、1.0％处理时则为3.3倍、1.5％处理时则为2.4倍、2.0％处理时则促进2.2倍。作为阳性对照，以视黄酸于0.05％处理，与无处理样品对照则知，其促进2.0倍。另一方面，作为阴性对照者，以大豆磷脂以1.0％处理，与无处理样品对照则为相同程度。由此可知，将水飞蓟素以0.7％以上处理时，对促进产生皮肤立体模型的I型胶原蛋白有2.0倍以上显著的功效。
人体皮肤立体模型中弹力蛋白产生促进作用的评价：
以下，使用上述人体皮肤立体模型中I型胶原蛋白产生促进作用的评价方式，来对人体皮肤立体模型中弹力蛋白产生促进作用进行评价。
由western印迹法测定各化合物对弹力蛋白产生促进作用结果示于图4。完全长的弹力蛋白(图4中，标记为弹力蛋白的频带(band))的数值化结果示于表4。
  药剂   浓度(％)   相对的发现量
  无处理大豆磷脂水飞蓟素 1.00.50.71.01.52.0   1.00.90.82.54.33.32.0
  视黄酸   0.05   3.3
           表4
水飞蓟素以0.5％浓度处理时，与无处理样品对照虽相同，但以0.7％处理为2.5倍、1.0％处理则为4.3倍、1.5％处理则为3.3倍、2.0％处理则促进2.0倍。做为阳性对照，以视黄酸于0.05％处理，与无处理样品对照则知，其促进3.3倍。另一方面，作为阴性对照，用大豆磷脂以1.0％处理时，与无处理样品对照则为相同程度。由此可知，将水飞蓟素以0.7％以上处理时，对促进产生皮肤立体模型的弹力蛋白有2.0倍以上显著的功效。
猪只皮肤的水飞蓟素经皮吸收性的评价：
使用被指为与人体皮肤吸收相近的猪只皮肤，对水飞蓟素的经皮吸收性作评价(非专利文献12)。评价是以Franz所创的扩散池法为之(非专利文献13)。将取下后以-80℃保存的尤卡坦(yucatan)迷你猪的皮肤(五个月的雌猪；日本查尔斯河品种)于室温下放置20分钟，使其为半解冻的状态。以手术用的两钝直剪刀除去其脂肪。于Franz扩散池下层的受体细胞加入含有0.05％卡那霉素硫酸盐(和光纯药)的磷酸缓冲生理食盐水(pH7.4)，安装猪皮肤，设置上层给体细胞(Donor Cell)。将扩散池设置于37℃的保温箱内，以搅拌器搅拌受体细胞液。于一縮二丙二醇将含有70％水飞蓟素的乳蓟萃取物于各不同水飞蓟素浓度溶解的样本添加100μl于捐赠细胞内，再以石蜡薄膜密封。
由各水飞蓟素的浓度，使用两个猪只皮肤以评价之。24小时后，除去猪只皮肤上残留的样本，用剪刀将适于作样本的皮肤取出。以80℃的水浴器预先温热的刮勺夹住皮肤加热20秒钟，用镊子将表皮与真皮剥离。以剪刀细划真皮后，放入15ml的离心管(Centrifugation Tube)。添加2ml的99.8％甲醇(和光纯药)，以物理均质机使其破碎。10000×G、30分钟内离心除去组织片后，以0.45μm的薄膜过滤器滤过，即为成分分析用的样本。
于一縮二丙二醇将含有70％水飞蓟素的乳蓟萃取物各不同水飞蓟素浓度溶解的样本为标准物质，将浸透于猪只皮肤的水飞蓟素以高效液相层析技术测定之。高效液相层析技术的条件为以下所示。以下列条件分析，可见水飞蓟亭、水飞蓟宾、水飞蓟宾A(silybin A)、水飞蓟宾B(silybin B)、异水飞蓟宾(isosilybin A)、异水飞蓟宾B(isosilybin B)的特征峰。
(高效液相层析技术的条件)
管柱；C18 UG120 4.6mm-250mm(资生堂)
移动相；水∶甲醇∶醋酸＝65∶35∶5
管柱温度；40℃
测定波长；288nm
流速；1.0ml/min
算出各成分峰面积的合计值，则为水飞蓟素的浓度值，将双丙烯二醇中含有70％水飞蓟素的乳蓟萃取物，在各水飞蓟素浓度下所溶解的样本中，设水飞蓟素量为100％，则浸透猪只真皮的水飞蓟素量则以％表示之。结果，浸透两个猪只皮肤的真皮的水飞蓟素浓度平均值以图表示于图5。水飞蓟素浓度介於0.5％～0.7％者與介於0.7％～2.0％者相較，後者反應較為缓和，由图中可见于0.7％对真皮的浸透性急速升高。
对于皮肤立体模型中水飞蓟素对I型胶原蛋白以及弹力蛋白产生促进作用的评价，由水飞蓟素对猪只皮肤的真皮的浸透性观之，欲使水飞蓟素对人体皮肤产生I型胶原蛋白以及弹力蛋白促进作用，必须有0.7％以上浓度的水飞蓟素。因此，以下所示的人体试验中，以使用配合0.7的水飞蓟素的化妆品进而对其评价。
1％乳蓟萃取物溶液的安全性评价：
乳蓟于欧洲自古以来即被使用为食品或药物，其安全性亦广为人知。而现在，将对有关乳蓟对皮肤的刺激性做试验。
有关含有1％水飞蓟素的乳蓟萃取物溶液对皮肤的刺激性，将使用贴肤试验以评价之。被验者的上腕内侧部位于24小时内闭塞贴上1％水飞蓟素溶液的贴布。贴布除去3以及24小时后，观察所贴部位，由日本接触皮肤炎学会的本国基准判定之。由被验者20人评价的结果为全员阴性可知，其对皮肤的安全性相当高。
人体试验：
皱纹的目视评价(人体试验1)
以有皱纹现象的男性一名、女性十名为受验者进行以下的试验。将实施例A(请参照表5)的美容液涂于任半边脸上，于12个星期内一天两次(早、晚)各自约涂布0.2g。另一边脸上亦同样涂布比较例B。由专门人员以目视判定皱纹改善的效果。表5所示者为实施例A与比较例B。
  No.   原料名   实施例A   比较例B
  1   一缩二丙二醇   9.000   9.000
  2   甘油   5.000   5.000
  3   甜菜碱   2.000   2.000
  4   水溶性高分子胶   0.200   0.200
  5   氢氧化钾   0.065   0.065
  6   月桂基谷胺酸酯(植物固醇/OCTYLDODECYL)   1.000   1.000
  7   SIMULGEL NS (注1)   0.500   0.500
  8   硅酮   3.000   3.000
  9   乙醇   3.000   3.000
  10   水飞蓟素S(注2)   1.000   0
  11   精制水   75.235   76.235
(注1)SEPPIC公司制造
(注2)印地那公司制造
                            表5
目视的结果，11人中有7人实施例化妆品涂布的半边脸可认定有皱纹改善效果。
皱纹深度的测定(人体试验2)
以上述的方法进行试验，于试验开始前以及试验完成后，在外眼角使用山田妆业制造二剂混合型复制剂skin cast采取复制，由复制画像解析判定表面绉纹的深浅。复制剂的画像解析是于非接触式光学3D测定装置(PRIMOSGFM)取得其画像，进而计算测量复制表面的绉纹深浅。
于画像解析中，使用实施例A化妆品的半边，与使用前相较，使用后皱纹变的较浅(有效标准未达5％)。图6所示者为皱纹深浅的测定结果，图7所示者为皱纹大小的测定结果。
皮肤弹性试验(人体试验3)
外眼角的吸引弹性(Suction Resilienceelasticity)是以Cutemeter(C+Kelectronic公司制造)测定之。皮肤弹性试验测定结果示于图8。
吸引弹性是肌肉弹性指针的一种测定标准，皮肤弹性会随年龄增长。但使用实施例A化妆品者，则可明显看出有吸引弹性增加的倾向。
胶原蛋白量的测定(人体试验4)
胶原蛋白量的测定是以SKINSKAN(光纤维荧光分光测定装置)(JobinYvon spec.公司制造)测定之。其指针为，胃蛋白脢分解胶原蛋白与胶原脢分解胶原蛋白的峰面积。
观其结果，胃蛋白酶分解胶原蛋白与胶原脢分解胶原蛋白原本各自因自然老化、光老化而增加，但该试验得到抑制该两者的结果。
官能试验(人体试验5)
对被验者12个星期涂布后的肌状态，肌肉的张力、弹性的改善度由自我评价来实施官能试验。图9所示者为该官能试验的结果。
观其结果，认为实施例化妆品涂布侧有改善者在被验者11人中有5人。由以上的评价，配合水飞蓟素的化妆品，对于皱纹的改善、肌肉弹力的回复、胃蛋白脢以及胶原蛋白分解胶原脢的抑制效果、由自我评价等亦可知其对肌状态的改善相当有效。
实施例
以下所示者为本发明的实施例，但本发明并不仅限于此。
<实施例1>乳霜
按下列处方(单位：重量％)制造乳霜。
(1)硬脂醇                (Stearyl Alcohol)                6.0
(2)硬脂酸                (Stearic Acid)                   2.0
(3)氢化羊毛脂            (Hydrogenated Lanolin)           4.0
(4)三十碳六烯            (Squalane)                       9.0
(5)辛基十二烷醇          (Octyl Dodecanol)                10.0
(6)POE(25)十六烷醇醚     (POE(25)Cetyl Alcohol Ether)     3.0
(7)甘油硬脂酸酯          (Glycerin Monostearate)          2.0
(8)水飞蓟素              (Silymarin)                      0.1
(9)防腐剂                (Preservative)                   适量
(10)香料                 (Armoatics)                      适量
(11)1、3丁二醇           (1，3-Butylene Glycol)           6.0
(12)PEGl500                                               4.0
(13)精制水               (DI Water)                       余量
制造方法：
将上述成分(1)～(10)加热溶解至80℃使其成为油相。成分(11)～(13)加热溶解至70℃使其成为水相。于油相慢慢地将水相加入使其乳化，一边搅拌至40℃冷却，再搅拌冷却至30℃便得乳霜。
<实施例2>锭剂
按下列处方(单位：重量％)制造锭剂。
(1)水飞蓟素            20.0
(2)乳糖                65.0
(3)豆粉                14.0
(4)瓜尔豆胶            1.0
<实施例3>乳液
按下列处方(单位：重量％)制造乳液。
(1)双丙烯甘醇                                    Dipropylene Glycol                    9.000
(2)含有70％水飞蓟素的乳蓟                                                              1.000
(3)(羟乙基丙烯酸/丙烯二甲基牛磺酸 Na)共聚物      Hydroxyethyl Acrylate                 0.188
                                                 Acryldimethyl Taurin Na
(4)角鲨烷                                        Squalane                              0.127
(5)聚山梨醇脂肪酸酯60                            Polysorbat 60                         0.028
(6)月桂基谷胺酸酯(植物固醇/OCTYLDODECYL)         Phytosteryl/octyldodecyl              1.000
                                                 lauroyl glutamate
(7)甘油                                                                                5.000
(8)二甲基硅氧烷                                  Dimethicone                           3.000
(9)精制水                                                                              74.742
(10)卡波姆                                       Carbomer                              0.200
(11)田菜碱                                                                             2.000
(12)乙醇                                                                               3.000
(13)氢氧化钾                                     Potassium Hydroxide                   0.065
(14)精制水                                       DI water                              0.650
(制造方法)将上述成分(1)加入(2)并于80℃加热溶解。加入成分(3)～(8)，于80℃加热溶解为油相。将成分(9)～(11)于70℃加热溶解为水相。于油相中慢慢地加入水相使其乳化，一边搅拌至30℃冷却；后再加上以成分(12)、(13)加入(14)搅拌溶解所得者，搅拌冷却后即得乳液。
产业上利用的可能性
本发明涉及含有水飞蓟、含水飞蓟植物或植物抽取物的组合物，能促进人体真皮的I型胶原蛋白/或弹力蛋白的产生。其结果能提高皮肤的张力或弹性，可维持无皱纹、无松弛的年轻细致肌肤状态。

Claims (7)

1、一种能促进I型胶原蛋白/或弹力蛋白产生的组合物，其特征在于，含有水飞蓟素。
2、如权利要求1所述的组合物，其特征在于，水飞蓟素是指从含有水飞蓟素的植物萃取物和/或植物中所取得的物质。
3、如权利要求1或2所述的组合物，具有防止皮肤老化的作用。
4、如权利要求1～3任一项所述的组合物，为皮肤外用。
5、如权利要求1～3任一项所述的组合物，为食品。
6、如权利要求4所述的组合物，含有水飞蓟素有效成份0.7～2.0％重量。
7、如权利要求1～3任一项所述的组合物，为化妆品。
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