CN101869573B - 水飞蓟宾糖苷水溶液及皮肤外用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是开发着色稳定性优异的水飞蓟宾糖苷溶液。具体地说本发明涉及含有从聚氧亚烷基二甘油醚、二丙二醇、1，2-己二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯甲基苷、1，3-丁二醇构成的组群中选出的一种或两种以上的物质以及水飞蓟宾糖苷的水飞蓟宾糖苷水溶液。

Description

水飞蓟宾糖苷水溶液及皮肤外用组合物
技术领域
本发明涉及水飞蓟宾的溶解技术及其溶液的利用技术。
背景技术
已知水飞蓟素具有I型胶原蛋白产生促进作用、弹性硬蛋白产生促进作用(专利文献1：WO2004/85429号公报)、表皮细胞分化抑制作用(专利文献2：日本特开2004-91397号公报)、光老化防止作用(专利文献3：日本特开2006-265186号公报)、异常蛋白质除去作用(专利文献4：日本特开2007-99650号公报)。
另一方面，由于水飞蓟宾在水、油中几乎不溶解，存在难以配合成皮肤外用剂等组合物的问题，已公开了：利用多元醇、界面活性剂、强碱进行分散的技术(专利文献5：日本特开2006-89418号公报)、利用磷脂、聚甘油脂肪酸酯、甘油进行分散的技术(专利文献6：日本特开2006-282568号公报)。
但是，使用这些技术的话存在处方设计上的制约。
已知水飞蓟宾的葡萄糖糖苷、半乳糖糖苷、乳糖糖苷、麦芽糖糖苷与水飞蓟宾相比有优异的水溶性。(参照非专利文献1：Kosina P.et al.，Phytother.Res.16，S33-S39(2002))。
本申请人一直研究水飞蓟宾糖苷，申请了含有水飞蓟宾糖苷，具有皱纹形成抑制效果、表皮角质分化细胞抑制效果、I型胶原蛋白产生促进效果的皮肤外用组合物的专利(日本特愿2008-14361)。
本发明人要解决的问题是将水飞蓟宾糖苷配合于皮肤外用剂时，水飞蓟宾糖苷溶液的经时褐变的问题。
已有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/85429号公报
专利文献2：日本特开2004-91397号公报
专利文献3：日本特开2006-265186号公报
专利文献4：日本特开2007-99650号公报
专利文献5：日本特开2006-89418号公报
专利文献6：日本特开2006-282568号公报
非专利文献
非专利文献1：
Kosina P.et al.，Phytother.Res.16，S33-S39(2002)
发明内容
发明要解决的课题
本发明以开发着色稳定性优异的水飞蓟宾糖苷溶液为课题。
课题的解决方案
本发明的主要构成如下。
1.一种水飞蓟宾糖苷水溶液，其特征是含有从聚氧亚烷基二甘油醚、二丙二醇、1，2-己二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯甲基苷、1，3-丁二醇构成的组群中选出的一种或两种以上的物质以及水飞蓟宾糖苷。
2.一种水飞蓟宾糖苷水溶液，其特征是将水飞蓟宾糖苷溶解在含有具有聚氧丙基的化合物的水溶液中。
3.根据2所述的水飞蓟宾糖苷水溶液，其特征是具有聚氧丙基的化合物是从聚氧丙基二甘油醚、二丙二醇、聚丙二醇、聚氧丙基甲基苷、聚氧乙烯基聚氧丙基聚氧丁基甘油、聚氧丙基甘油醚、聚氧乙烯聚氧丙基烷基醚、聚氧丙基山梨糖醇构成的组群中选出的一种或两种以上的物质。
4.根据1～3任一项所述的水飞蓟宾糖苷水溶液，其特征是水飞蓟宾糖苷是水飞蓟宾麦芽苷。
5.一种含有1～4任一项所述的水飞蓟宾糖苷水溶液的皮肤外用剂。
6.一种含有1～4任一项所述的水飞蓟宾糖苷水溶液的皱纹形成抑制剂。
发明效果
通过聚氧亚烷基二甘油醚、二丙二醇、1，2-己二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯甲基苷、1，3-丁二醇的任意配合，能够实现可以抑制经时褐变的稳定的水飞蓟宾糖苷水溶液。另外，通过配合聚氧丙基二甘油醚、二丙二醇、聚丙二醇、聚氧丙基甲基苷、聚氧乙烯基聚氧丙基聚氧丁基甘油、聚氧丙基甘油醚、聚氧乙烯聚氧丙基烷基醚、聚氧丙基山梨糖醇等的含有聚氧丙基化合物，能够实现可以抑制经时褐变的稳定的水飞蓟宾糖苷水溶液。
因为可以实现长期保存稳定及透明性优异的水飞蓟宾高浓度水溶液，因此对于使用水溶液的皮肤外用剂或化妆品等的剂型，可以扩大实用的适用范围。
即，
1.通过使用溶解性高的水飞蓟宾糖苷，可以提供使水飞蓟宾的作用机理提高的皮肤外用组合物、皱纹形成抑制剂、表皮角质细胞分化抑制剂、老化防止用皮肤外用组合物、I型胶原蛋白产生促进剂、日晒所致的皮肤粗糙改善剂。尤其是水溶性提高，安全性、低刺激性改善，扩大了使用范围。
2.作为水飞蓟宾糖苷，尤其化学式(1)所示的水飞蓟宾麦芽糖苷是有效的。
3.本发明使用的水飞蓟宾糖苷水溶性高，可作为水溶液型的剂型利用。可制成化妆水、膏状美容液、乳液、乳霜、面膜等皮肤外用组合物，化妆用基底乳、化妆用乳霜、乳液状或乳霜状的粉底等化妆用皮肤外用组合物，护手霜、护腿霜、身体用乳液等身体用皮肤外用组合物，入浴剂等。
4.本发明中使用的水飞蓟宾糖苷，即使是乳液或乳霜等，水性部分也能高度配合。
附图说明
图1是表示实施例1在50℃5个月保存实验的颜色变化的图表。
图2是表示实施例2的50℃保存的颜色变化在30天内推移的图表。
图3是表示实施例3在50℃3个月保存实验的颜色变化的图表。
图4是表示表皮角质细胞增殖维持实验结果的图表。
图5是表示I型胶原蛋白产生促进实验结果的图表。
具体实施方式
本发明的水飞蓟宾糖苷水溶液是将水飞蓟宾糖苷溶解在含有聚氧亚烷基二甘油醚、二丙二醇、1，2-己二醇、1，2-戊二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯甲基苷、1，3-丁二醇中任一种的水溶液中的溶液。
另外，本发明的水飞蓟宾糖苷水溶液是将水飞蓟宾溶解在含有具有聚氧丙基化合物的水溶液中的溶液。作为具有聚氧丙基的化合物，例如可以例举有：聚氧丙基二甘油醚、二丙二醇、聚丙二醇、聚氧丙基甲基苷、聚氧乙烯基聚氧丙基聚氧丁基甘油、聚氧丙基甘油醚、聚氧乙烯聚氧丙基烷基醚、聚氧丙基山梨糖醇。
水飞蓟宾(Silybin；CAS No.22888-70-6)是从菊科水飞蓟(学名Silibummarianum Gaertn，别名大蓟，大翅蓟、乳蓟：CAS No.84604-20-6)中提取的黄酮木脂素的一种，从水飞蓟中提取的黄酮木脂素总称为水飞蓟素(Silymarin；CAS No.65666-07-1)，除水飞蓟宾之外，还含有水飞蓟宁(Silydianin：CAS No.29782-68-1)、水飞蓟亭(Silychristin：CAS No.33889-69-9)、异水飞蓟宾(Isosilybin：CAS No.72581-71-6)等。
水飞蓟宾，可使用色谱法从水飞蓟素中分离，此外也可通过购买试剂而获得。
本发明中使用的水飞蓟宾糖苷，可按照文献(Kren V.et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2467-2474(1997))，以路易斯酸为催化剂，通过在水飞蓟宾上结合用乙酰基保护羟基的糖，进行脱乙酰化而制备。在该反应体系中，糖选择性地与水飞蓟素的伯醇的羟基形成糖苷键。
以路易斯酸为催化剂，通过使水飞蓟宾和全乙酰化麦芽糖反应生成糖苷键，脱乙酰化，获得式(1)的水飞蓟宾麦芽糖苷。
【化学式1】
式(1)
具体地，可以按以下程序合成水飞蓟宾麦芽糖苷。
[水飞蓟宾麦芽糖苷的合成]
根据Helferich的方法合成水飞蓟宾麦芽糖苷。
使水飞蓟宾(3.0g、6.2mol)和辛-O-乙酰基-D-麦芽糖(6.3g、9.2mol)在180ml的二氯甲烷-乙腈(1∶1、v/v)的溶剂中，在氮气存在下，与三氟化硼二甲基醚复合物(1.14ml、12.4mmol)在室温下搅拌反应19小时。反应结束后用冰冷却的同时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用150ml二氯甲烷提取处理2次，在无水硫酸钠处理后用蒸发器除去提取溶剂。
使三乙胺-甲醇-水(1∶8∶1)在35℃反应30小时，然后用蒸发器除去溶剂。使用BONDESIL-C18(Varian)进行纯化，获得水飞蓟宾麦芽糖苷(1.0g、收率20％)。获得的水飞蓟宾麦芽糖苷用MS图谱确认，检测出[M+H]+：807.5的质谱峰。
以路易斯酸为催化剂，通过使水飞蓟宾和全乙酰化乳糖反应生成糖苷键，脱乙酰化，获得式(2)的水飞蓟宾乳糖苷。
【化学式2】
Figure GSA00000077296100061
式(2)
具体地，可以按以下程序合成水飞蓟宾乳糖苷。
[水飞蓟宾乳糖苷的合成]
根据Helferich的方法合成水飞蓟宾乳糖苷。
使水飞蓟宾(3.0g、6.2mol)和辛-O-乙酰基-D-乳糖(6.3g、9.2mol)在180ml的二氯甲烷-乙腈(1∶1、v/v)的溶剂中，在氮气存在下，与三氟化硼二甲基醚复合物(1.14ml、12.4mmol)在室温下搅拌反应19小时。反应结束后用冰冷却的同时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用150ml二氯甲烷提取处理2次，在无水硫酸钠处理后用蒸发器除去提取溶剂。
使三乙胺-甲醇-水(1∶8∶1)在35℃反应30小时，然后用蒸发器除去溶剂。使用BONDESIL-C 18(Varian)进行纯化，获得水飞蓟宾乳糖苷(1.0g，收率20％)。获得的水飞蓟宾乳糖苷用MS图谱确认，检测出[M+H]+：807.5的质谱峰。
作为以本发明的水飞蓟宾糖苷为有效成分的皱纹形成抑制剂，可例举化妆水、乳液、乳霜、面膜等皱纹改善用皮肤外用组合物，皱纹改善用医药外用品、皱纹改善用医药品等。即使是乳液或乳霜，也可在水性部分高浓度配合水飞蓟宾糖苷。
以本发明的水飞蓟宾糖苷为有效成分的表皮角质细胞分化抑制剂，可抑制表皮角质细胞的分化，维持增殖，预防、防止、改善代谢更新的延缓，防止因年龄增长或紫外线照射引起的表皮扁平化，具有使老化皮肤再生的作用，因此可以作为老化防止用皮肤外用组合物使用。
以本发明的水飞蓟宾糖苷为有效成分的I型胶原蛋白产生促进剂，使皮肤的张力、弹性提高，可期待预防、防止、改善皱纹、松弛的效果，因此可以作为老化防止用皮肤外用组合物进行使用。
本发明中使用的聚氧亚烷基二甘油醚，是在二甘油中加成聚合氧化亚烷基而得到的化合物。
作为聚氧亚烷基二甘油醚，可以例举在二甘油中加成聚合环氧丙烷的聚氧丙基二甘油醚，在二甘油中加成聚合环氧乙烷的聚氧乙基二甘油醚。
聚氧丙基二甘油醚可以使用市售品，作为市售品可以例举阪本药品工业株式会社制SY-DP4(表示名称PPG-4二甘油：二甘油的环氧丙基平均加成摩尔数为4)，SY-DP9(表示名称PPG-9二甘油：二甘油的环氧丙基平均加成摩尔数为9)，SY-DP14T(表示名称PPG-14二甘油：二甘油的环氧丙基平均加成摩尔数为14)，SC-P400，SC-P750，SC-P1000，日油株式会社制UNILUB DGP-700(表示名称PPG-9二甘油：二甘油的环氧丙基平均加成摩尔数为9)，DGP-950(表示名称PPG-14二甘油：二甘油的环氧丙基平均加成摩尔数为14)。
聚氧乙基二甘油醚，可以使用市售品，作为市售品可以例举阪本药品工业株式会社制SC-E450，SC-E750，SC-E1000等。
本发明中使用的聚氧丙基甲基苷是甲基苷的聚氧丙基二醇酯。可以用CH3(C6H10O5)(OC(CH3)HCH2)nOH表示。聚氧丙基甲基苷可以使用市售品，例如日油制MAC BIO BRIDE MG-10P(POP(10)甲基苷表示名称PPG-10甲基葡萄糖：结合醚的聚丙基二醇的平均链长n为10)，MAC BIO BRIDEMG-20P(POP(20)甲基苷表示名称PPG-20甲基葡萄糖：结合醚的聚丙基二醇的平均链长n为20)，NOVEON制GLUCAM P-10(POP(10)甲基苷表示名称PPG-10甲基葡萄糖)，GLUCAM P-20(POP(20)甲基苷表示名称PPG-20甲基葡萄糖)。
本发明使用的聚氧乙烯基聚氧丙基聚氧丁基甘油是在甘油的全部羟基上加合聚氧乙基、聚氧丙基、聚氧丁基得到的化合物，可以使用市售品，例如日油制WILBRIDE S-753(表示名称PEG/PPG/聚丁基二醇-8/5/3二醇)。
本发明使用的聚氧丙基甘油醚是甘油的聚丙基二醇醚，可以用C3H7O2(OC(CH3)HCH2)nOH表示。聚氧丙基甘油醚可以使用市售品，例如日油制UNIOLTG-1000(表示名称PPG-16甘油：结合酯的聚丙基二醇的平均链长n为16)，UNIOLSGP-65(表示名称PPG-8甘油：结合酯的聚丙基二醇的平均链长n为8)，UNIOLTG-1500(表示名称PPG-24甘油：结合酯的聚丙基二醇的平均链长n为24)。
本发明使用的聚氧乙烯聚氧丙基烷基醚是在高级醇上加合乙氧基和丙氧基的醚，可以用R-(OC(CH3)CH2)X(OCH2CH2)YOH表示。可以使用市售品。例如日光化学公司制PEN-4620(POE(20)POP(6)癸基十四烷基醚表示名称PPG-6癸基十四烯-20：在癸基十四酰基上加成聚合平均6摩尔的丙氧基与平均20摩尔的乙氧基而成的化合物)，PEN-4612(POE(12)POP(6)癸基十四烷基醚表示名称PPG-6癸基十四烯-12：在癸基十四酰基上加成聚合平均6摩尔的丙氧基与平均12摩尔的乙氧基而成的化合物)，PEN-4630(POE(30)POP(6)癸基十四烷基醚表示名称PPG-6癸基十四烯-30：在癸基十四酰基上加成聚合平均6摩尔的丙氧基与平均30摩尔的乙氧基而成的化合物)，日油制UNILUB50MT-2200B(POE(24)POP(13)癸基十四烷基醚表示名称PPG-13癸基十四烯-24：在癸基十四酰基上加成聚合平均13摩尔的丙氧基与平均24摩尔的乙氧基而成的化合物)，UNILUB50MT-2000B(POE(10)POP(20)癸基十四烷基醚表示名称PPG-20癸基十四烯-10：在癸基十四酰基上加成聚合平均20摩尔的丙氧基与平均10摩尔的乙氧基而成的化合物)。
本发明使用的聚氧丙基山梨糖醇是山梨糖醇的聚丙基二醇酯。可以使用市售品，例如日油制UNIOLHS-1600D(POP(25)山梨糖醇表示名称PPG-25山梨糖醇：丙氧基的平均加合摩尔数为25)。
本发明使用的二丙二醇(DPG)、1，2-己二醇(1，2-HD)、1，2-戊二醇(1，2-PD)、聚乙二醇(PEG1540，PEG4000)、聚氧乙烯甲基苷(甲基苷-10)、1，3-丁二醇都是作为化妆品原料通用的。
作为市售品，例如1，2-己二醇可以使用株式会社感光社制KMO-6等。1，2-戊二醇可以使用symrise K.K株式会社制Hydro-Light-5。聚乙二醇可以使用东邦化学工业株式会社制PEG1540、PEG4000等。聚氧乙烯甲基苷可以使用日本LUBRIZOL株式会社制GLUCAM E-10、日油株式会社制MACBIO BRIDE MG-10E等。
含有本发明的水飞蓟宾糖苷水溶液的皮肤外用剂可以作为化妆原料、医药部外用品、医药品使用。本发明的皮肤外用剂不只是溶液，也可以是乳化组合物。乳化组合物则水中油型、油中水型都可以适用。具体地说可以作为化妆水、乳液、乳霜、美容液、面膜等的剂型使用。
本发明的皮肤外用剂中可以含有油剂、界面活性剂、防腐剂、多元醇、乙醇、糖类、金属离子封锁剂、水溶性高分子类高分子、增粘剂、粉体成分、紫外线吸收剂、紫外线遮断剂、保湿剂、香料、pH调整剂等。另外，也可以含有维生素类、皮肤赋活剂、血流促进剂、常驻菌控制剂、活性氧清除剂、抗炎症剂、美白剂、杀菌剂等其他药效成分、生理活性成分。
实施例1
将1.0％(质量)相当量的水飞蓟宾麦芽糖苷(岩城制药社制)在50％(质量)相当量的下述16种亲水性溶剂(甘油、二甘油、聚甘油四聚体、聚甘油十聚体、聚甘油六聚体、1，3-丙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、POE(10)甲基苷(聚氧乙基甲基苷)、PEG1540(聚乙二醇)、PEG4000(聚乙二醇)、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、二丙二醇、SY-DP14T(PPG-14二甘油：聚氧乙基二甘油醚在二甘油的环氧丙基上共加成聚合14摩尔的氧化丙基得到的化合物)、SY-DP9(PPG-9二甘油：聚氧乙基二甘油醚在二甘油的环氧丙基上共加成聚合9摩尔的氧化丙基得到的化合物))中分散后，在纯净水中溶解，以1％KOH水溶液调节pH值至5.5，作为100％(质量)。
使用KONICA MINOLTA制分光光度计CM-3500d，在厚度为2mm的玻璃槽内(CM-A97)加入16种的水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液，以透过法测色。
将16种的水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液在50℃保存5个月，用同样方法测色，求得与在50℃保存之前的色差。另外，以下述标准，目视评价50℃保存5个月后的褐变程度。
目视评价的标准
○：极少的黄变，几乎无变化
△：稍微黄变
×：褐变
结果如表1所示。将表1的结果制作成图1的图表。
表1水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液的分光光度计测定结果
               50℃保存5个月后的色差  50℃保存5个月后的褐变的ΔE*ab(D65)            目视评价
甘油           35.2                   ×二甘油         30.9                   ×聚甘油四聚体   29.9                   ×聚甘油十聚体   29.4                   ×聚甘油六聚体   29.0                   ×1，3-丙二醇    29.0                   ×丙二醇         27.3                   ×1，3-丁二醇    22.9                   △POE(10)甲基苷  22.4                   △PEG1540        21.7                   △PEG4000        20.0                   △1，2-戊二醇    18.8                   △1，2-己二醇    17.6                   △二丙二醇       17.0                   △PPG-14二甘油   10.8                   ○PPG-9二甘油    9.1                    ○
实施例2
将1.0％(质量)相当量的水飞蓟宾麦芽糖苷(岩城制药社制)在50％(质量)相当量的下述5种亲水性溶剂(二甘油、SY-DP4(PPG-4二甘油：在二甘油的环氧丙基上共加成聚合4摩尔的氧化丙基得到的化合物)、SY-DP9(PPG-9二甘油：在二甘油的环氧丙基上共加成聚合9摩尔的氧化丙基得到的化合物)、SY-DP14T(PPG-14二甘油：在二甘油的环氧丙基上共加成聚合14摩尔的氧化丙基得到的化合物)、SC-E750(在二甘油的环氧丙基上共加成聚合13摩尔的氧化乙基得到的化合物))中分散后，在纯净水中溶解，以1％KOH水溶液调节pH值至5.5，作为100％(质量)。
使用KONICA MINOLTA制分光光度计CM-3500d，在厚度为2mm的玻璃槽内(CM-A97)加入5种的水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液，以透过法测色。
将5种水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液在50℃保存7天、14天、28天后，同样方法测色，求得与在50℃保存之前的色差。
将结果制作成图2的图表。
实施例3
将1.0％(质量)相当量的水飞蓟宾麦芽糖苷(岩城制药社制)在50％(质量)相当量的下述7种亲水性溶剂(POP(10)甲基苷(聚氧丙基甲基苷日油制MACBIO BRIDE MG-10P)、PPG-14二甘油(聚氧乙基二甘油醚阪本药品工业制SY-DP14T在二甘油的环氧丙基上共加成聚合14摩尔的氧化丙基得到的化合物)、PEG/PPG/聚丁基二醇-8/5/3二醇(聚氧乙烯基聚氧丙基聚氧丁基甘油(醚)日油制WILBRIDES-753)、PPG-16甘油(聚氧丙基甘油醚日油制UNIOLTG-1000)、PPG-9二甘油(聚氧乙基二甘油醚阪本药品工业制SY-DP9在二甘油的环氧丙基上共加成聚合9摩尔的氧化丙基得到的化合物)、POE(20)POP(16)癸基十四烷基醚(聚氧乙烯聚氧丙基烷基醚日光化学公司制PEN-4620)、PPG-25山梨糖醇(聚氧丙基山梨糖醇日油制UNIOL HS-1600D))中分散后，在纯净水中溶解，以1％KOH水溶液调节pH值至5.5，作为100％(质量)。
使用KONICA MINOLTA制分光光度计CM-3500d，在厚度为2mm的玻璃槽内(CM-A97)加入7种的水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液，以透过法测色。
将7种的水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液在50℃保存3个月，同样方法测色，求得与在50℃保存之前的色差。另外，以下述标准，目视评价50℃保存3个月后的褐变程度。
目视评价的标准
○：极少的黄变，几乎无变化
△：稍微黄变
×：褐变
结果如表5所示。将表5的结果制作成图3的图表。
表5
水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液的分光光度计测定结果
                             50℃保存3个月后的 50℃保存3个月后的色差ΔE*ab(D65)   褐变的目视评价
POP(10)甲基苷                15.7              ○PPG-14二甘油                 14.5              ○PEG/PPG/聚丁基二醇-8/5/二3醇 10.2              ○PPG-16甘油                   9.0               ○PPG-9二甘油                  7.3               ○POE(20)POP(16)癸基十四烷基   7.2               ○醚PPG-25山梨糖醇               6.4               ○
在实施例1中，PPG-14二甘油在50℃保存5个月后的色差是10.8，但是在实施例3中，50℃保存3个月后的色差是14.5。另一方面，在实施例1中PPG-9甘油在50℃保存5个月后的色差是9.1，但是在实施例3中，50℃保存3个月后的色差是7.3。
产生这样的差异是因为在不同时期以不同批次的水飞蓟宾麦芽糖苷进行实验造成的。
如实施例1以及实施例3所示，PPG-14二甘油与PPG-9二甘油抑制水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液经时褐变的效果最优异，但是同样具有聚氧乙基的POP(10)甲基苷(聚氧丙基甲基苷)、PEG/PPG/聚丁基二醇-8/5/3二醇(聚氧乙烯基聚氧丙基聚氧丁基甘油)、PPG-16甘油(聚氧丙基甘油醚)、POE(20)POP(16)癸基十四烷基醚(聚氧乙烯聚氧丙基烷基醚)、PPG-25山梨糖醇(聚氧丙基山梨糖醇)等，可以看到都具有优异的抑制水飞蓟宾麦芽糖苷水溶液经时褐变的效果。
[试验例1]
表皮角质细胞分化抑制试验、增殖维持作用
1.实验材料
1.1人体正常表皮角质细胞
将人体正常表皮角质细胞NHEK(Asahi Techno Glass)在表皮角质细胞用培养基：KGM(Asahi Techno Glass)中用37℃-5％ CO2培养箱进行培养。本实验使用继代数为3～5代的细胞。
1.2KGM(表皮角质细胞用培养基)
KGM是在表皮角质细胞基础培养基上添加人体上皮细胞增殖因子(0.1ng/ml)、胰岛素(5.0μg/ml)、氢化可的松(0.5μg/ml)、庆大霉素(50μg/ml)、两性霉素B(50μg/ml)、牛脑下垂体提取液(2ml)后的培养基。将以水飞蓟宾糖苷为代表的试样添加在细胞中时，使用仅除去牛脑下垂体提取液的KGM培养基进行实验。
1.3添加试样
将水飞蓟宾(SB)、水飞蓟宾麦芽糖苷(SBM)、水飞蓟宾乳糖苷(SBL)溶解在DMSO(二甲亚砜：和光纯药)中，以各种浓度添加。
2.实验方法
2.1表皮角质细胞分化抑制试验
将NHEK悬浮于KGM中使其为5×104/ml，以4ml/孔接种于6孔培养板上，培养24小时，使细胞粘结在培养板上。用除去牛脑下垂体提取液的添加各化合物的KGM以4ml/孔进行处理，每2天更换培养基，培养8～10天。每天用显微镜观察形态，在DMSO处理的对照细胞显示出分化迹象的形态变化(扁平化)时，进行照相，结束培养。
2.2表皮角质细胞增殖维持试验
将上述实验中获得的细胞通过胰蛋白酶处理从培养板上剥下后，悬浮于KGM中使其为2.5×104/ml。将细胞悬浮液以2ml/孔接种于24孔培养板上，每2天更换培养基，培养8天。培养后，将NHEK通过胰蛋白酶处理从培养板上剥下，用库尔特计数器(Beckman-Coulter)测定细胞数。
3.实验结果
3.1表皮角质细胞分化抑制试验
DMSO处理的比较对照组Control以及SB 3μM(在添加水飞蓟宾3μM的培养基中培养)中，表皮角质细胞发生扁平化，显示出分化迹象的形态变化。与此相对，SBM3μM、SBL3μM中没有出现分化迹象的形态。在分别添加10μM的SB、SBL、SBM的培养基中培养时，表皮角质细胞的分化全部受到抑制。SB、SBL、SBM均具有表皮角质细胞的分化抑制作用，但与SB相比，SBM、SBL的表皮角质细胞分化抑制效果优异。
3.2表皮角质细胞增殖维持试验
在上述表皮角质细胞分化抑制试验中，如果分化得到抑制，则细胞应维持增殖能力，通过继代操作可依次增殖。被诱导分化的细胞，因为分化是不可逆的反应，所以不能增殖。
于是将上述试验获得的细胞进行继代培养，通过测定增殖的细胞数量来检验维持的增殖能力。
其结果如图4所示，试样浓度为3μM时，添加SB后的细胞增殖能力几乎没有被维持，SBM与不添加试样相比，细胞数增加到1.8倍，SBL与不添加试样相比，细胞数增加到1.4倍，确认有细胞增殖能力的维持效果。试样浓度为10μM时，SB、SBM、SBL的细胞数量均增加，SB与不添加试样相比，细胞数增加到1.5倍，SBM与不添加试样相比，细胞数增加到2.1倍，SBL与不添加试样相比，细胞数增加到1.8倍，确认有细胞增殖能力的维持效果。与SB相比，可知SBM、SBL的细胞增殖能力的维持效果高。
[实验例2]
I型胶原蛋白产生促进作用
1.实验材料
1.1人体皮肤纤维芽细胞
将人体皮肤纤维芽细胞CCD1074SK(大日本住友制药)在D-MEM中用37℃-5％CO2培养箱培养。在本实验中利用继代数为10～15代的细胞。
1.2D-MEM
D-MEM，在D-MEM基础培养基(GIBCO)中添加牛胎儿血清(Hyclone)为10％并使用。此外，在处理试样时，使用不添加牛胎儿血清的D-MEM进行实验。
2.实验方法
将人体皮肤纤维芽细胞CCD1074SK悬浮于含有10％牛胎儿血清的D-MEM培养基中，使其为3×105/ml，接种1ml于10cm培养皿中，培养24小时，使细胞粘结在培养板上。将培养基更换为将在DMSO中溶解的各试样以各浓度添加而不添加牛胎儿血清的D-MEM培养基。在更换培养基48小时后回收细胞培养液，使用超滤装置浓缩培养液。浓缩为约500ml以下后，进行蛋白质定量，收集蛋白质后，作为细胞培养液浓缩试样，用于Western印迹分析。
使用每1泳道10μg的蛋白质，用SDS-PAGE分离后，转印到硝酸纤维素膜上。将转印后的硝酸纤维素膜浸渍在封闭溶液(在含有0.1％聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯的PBS中溶解脱脂奶粉为5％浓度的溶液)中，4℃封闭一昼夜。用洗涤液(含有0.1％聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯的PBS)洗涤后，浸渍于一次抗体[用洗涤液制备成500ng/ml的I型胶原蛋白的多克隆抗体(Rockland)]中，室温下反应1小时。洗涤后，浸渍于二次抗体(用洗涤液制备成250ng/ml的辣根过氧化物酶标记抗免疫球蛋白G)中，室温下反应1小时。洗涤后，使用ECL Plus蛋白质印迹检测试剂(Amersham Biosciences公司)进行检测。
实验结果
实验结果，确认与SB相同，SBL、SBM两者均有I型胶原蛋白产生促进作用。实验结果如图5所示。
将获得的条带的强度通过程序软件Image J进行数字化的结果及将DMSO处理时的I型胶原蛋白产生量作为1时的比较产生量如表2所示。
表2
Figure GSA00000077296100161
表明SB、SBM、SBL均具有I型胶原蛋白产生促进作用。与SB相比，SBM、SBL的I型胶原蛋白产生促进效果强。特别是试样浓度为10μM时，SBM、SBL的作用效果大，确认高浓度时有显著的作用效果。
[实验例3]
紫外线照射所致的水分蒸散的抑制作用皱纹的形成抑制作用
1.实验材料、器具
实验动物无毛小鼠Hos；HR1 ♀ 5周龄(星野实验材料)
1.2紫外线照射装置
紫外线A波(FL32SBL/DMR：(株式会社)clinicalsupply制)
紫外线B波(FL32SE/DMR：(株式会社)clinicalsupply制)
1.3经皮水分蒸散量测定装置
Vapometer(k-science公司制)
1.4复制品采集器具及复制品分析系统
(有)Asahibiomed公司制的反射型复制品采集套盒及复制品分析系统ASA-03RXD
2.实验方法
2.1饲养环境
在25℃±2℃、湿度50％土5％、可分别自由摄取作为食饵的饲料MR、自来水的常规饲养环境下饲养。
将每一组分为5只，在同一笼中饲养。
日照为上午7点～下午7点，每12小时设定昼夜。
2.2紫外线照射
将无毛小鼠Hos；HR1驯化1周时间后开始照射紫外线。紫外线照射时将无毛小鼠移到专用笼子内，每1组各照射UVB20mJ/cm2及UVA10J/cm2的紫外线。照射在星期一、星期三、星期五，每周3天循环，实施10周时间，共照射30次紫外线。
2.3组设定
紫外线照射后，30分钟以内在小鼠背部皮肤的全部表面上用100μL的SB、SBL、SBM甲醇溶液或溶剂(甲醇)进行处理。将SB、SBL、SBM涂布的浓度分别设定为1.0％、0.3％、0.1％这3种，对于所有组进行紫外线照射。对于仅涂布溶剂甲醇的小鼠，设为紫外线未照射组及紫外线照射组。使用甲醇作溶剂是为了溶解SB。在甲醇中SBM、SBL为1％浓度时也完全溶解，但SB仅在0.1％时才完全溶解，为0.3％时有若干析出，为1％时发现有不溶物。即使SB甲醇溶液中发现有不溶物时，也直接用于实验。
2.4经皮水分蒸散量的测定
经皮水分蒸散量的测定，使用VapoMeter(Keystone Scientific公司制)，对于从背部的尾根延向头部方向2cm、从腰椎向右侧0.5cm的部位测定3次，求出平均值。测定端末的开口部使用Nail模型(使开口部变窄，对应小鼠皮肤窄的范围)，每1次测定时间需要约19秒。测定日在紫外线照射10周后进行。
2.5复制品图像分析
为了正确把握皱纹的形成，采集复制品。复制品图像分析使用反射用复制品分析系统ASA-03RXD((有)Asahibiomed制)进行。使用ASA-03RXD，通过从27度的角度向采集的复制品上照射平行光(LED光源)，将与获得的皱纹形状相应的阴影图像通过CCD照相机摄像，输入到计算机中并进行图像处理，计测复制品表面的皱纹体积率(μm3/mm2/100)。
2.6统计分析
试验结果用平均值±标准偏差(S.D.)表示，显著性差异检验是通过Bartlett检验法进行同方差性检验。没有拒绝同方差性假设时，进行Dunnett多重检验，拒绝同方差性假设时作为参考数据进行Dunnett多重检验。
3.试验结果
3.1体重变化、外观观察
10周时间照射结束后，各组间在体重变化方面没有明显差别。也没有显示严重病变的小鼠。
对小鼠皮肤的外观进行观察的结果，发现组2的紫外线照射甲醇处理组有皱纹形成，而组4的0.3％水飞蓟宾涂布组、组6～组8的全部SBM涂布组、组9～组11的全部SBL涂布组中，均有皱纹抑制作用。
3.2经皮水分蒸散量
作为皮肤粗糙的指标，在紫外线照射10周时间后使用VapoMeter测定各组的水分蒸散量。结果如表3所示。
与组1紫外线未照射组相比，组2的紫外线照射组的经皮水分蒸散量增高。组3～组11的水飞蓟宾(SB)、水飞蓟宾糖苷(SBM、SBL)涂布组，显著性水平1％以下显著抑制了经皮水分蒸散量的上升。
将1组(紫外线非照射、甲醇涂布)的水分蒸散量作为0％，将2组(紫外线照射、甲醇涂布)的水分蒸散量作为100％时，3～5组(紫外线照射、SB 0.1～1％涂布)的水分蒸散量为26～76％，6～8组(紫外线照射、SBM 0.1～1％涂布)的水分量为11～21％，9～11组(紫外线照射、SBL 0.1～1％涂布)的水分量为24～27％，通过添加SB、SBM、SBL，抑制了水分蒸散量的上升。特别是水飞蓟宾糖苷的SBM、SBL的抑制水分蒸散量上升的效果高。总之具有改善日晒所致的皮肤粗糙的效果。
表3
组No. UV 涂布   浓度％(w/v)   水分蒸散量(g/m2h)   水分蒸散量比(％)
  1   非照射  甲醇   -   11.8   0
  2   照射  甲醇   -   25.0   100
  3   照射  SB甲醇溶液   0.1   19.2   56
  4   照射  SB甲醇溶液   0.3   15.2   26
  5   照射  SB甲醇溶液   1.0   21.8   76
  6   照射  SBM甲醇溶液   0.1   14.4   20
  7   照射  SBM甲醇溶液   0.3   14.6   21
  8   照射  SBM甲醇溶液   1.0   13.2   11
  9   照射  SBL甲醇溶液   0.1   15.0   24
  10   照射  SBL甲醇溶液   0.3   15.3   27
  11   照射  SBL甲醇溶液   1.0   15.0   24
3.3皱纹体积率
10周时间照射结束后，为了正确把握皱纹的形成，收集复制品，通过图像分析计测复制品表面的皱纹体积率(μm3/mm2/100)。结果如表4所示。
实施Dunnett的显著性差异检验的结果，相对于组2(紫外线照射甲醇涂布)，组1(紫外线未照射甲醇涂布)、组4(紫外线照射SB 0.3％涂布)、组7(紫外线照射SBM 0.3％涂布)、组11(紫外线照射SBL 1.0％涂布)，分别在显著性水平5％以下皱纹体积得到显著抑制。
表4
组No. UV 涂布   浓度％(w/v)   皱纹体积率(μm3/mm2/100)
  1   非照射  甲醇   -   12
  2   照射  甲醇   -   28
  3   照射  SB甲醇溶液   0.1   20
  4   照射  SB甲醇溶液   0.3   16
  5   照射  SB甲醇溶液   1.0   17
  6   照射  SBM甲醇溶液   0.1   19
  7   照射  SBM甲醇溶液   0.3   16
  8   照射  SBM甲醇溶液   1.0   22
  9   照射  SBL甲醇溶液   0.1   20
  10   照射  SBL甲醇溶液   0.3   19
  11   照射  SBL甲醇溶液   1.0   14
[处方例1 化妆水]
                                                质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                              0.3
2.SY-DP9(在二甘油的环氧丙基上共加成聚合9摩尔的  5.0
氧化丙基得到的化合物)
3.二丙二醇                                      5.0
4.氢氧化钾                                      适量
5.柠檬酸                                        适量
6.纯净水                                        剩余
(制法)
在6中溶解1～5。
[处方例2 乳液]
                                                质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                              3.0
2.氢化大豆磷脂                                  0.7
3.十聚甘油硬脂酸酯(HLB 12)                      2.0
4.SY-DP9(在二甘油的环氧丙基上共加成聚合9摩尔的  8.0
氧化丙基得到的化合物)
5.橄榄油                                        8.0
6.山嵛醇                                        1.0
7.二丙二醇                                      8.0
8.聚羧乙烯                                      0.1
9.黄原胶                                    0.2
10.氢氧化钾                                 适量
11.柠檬酸                                   适量
12.纯净水                                   剩余
(制法)
将1～4及7～12在80℃下加温溶解。在其中加入已加温至约80℃的5、6，用均质器搅拌混合，冷却至30℃，获得乳液。
[处方例3 保湿美容液]
                                            质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                          0.2
2.氢化大豆磷脂                              0.6
3.十聚甘油单油酸酯(HLB 12)                  1.5
4.二丙二醇                                  7.0
5.1，3-丁二醇                               5.0
6.聚乙二醇4000                              0.1
7.角鲨烷                                    5.0
8.硅酮                                      0.5
9.二(植物甾醇/辛基十二醇)月桂酰谷氨酸酯     0.2
10.黄原胶                                   0.3
11.氢氧化钾                                 适量
12.柠檬酸                                   适量
13.纯净水                                   剩余
(制法)
将1及11～13搅拌溶解，添加4～6、10后加温至80℃溶解。在其中加入已加温至约80℃的2、3、7～9，冷却至30℃，获得保湿美容液。
[处方例4 润肤霜]
                                             质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                           0.5
2.SY-DP9(在二甘油的环氧丙基上共加成聚合9摩尔 10.
的氧化丙基得到的化合物)
3.二丙二醇                                   8.0
4.1，2-戊二醇                                0.5
5.L-丝氨酸                                   0.01
6.十聚甘油二硬脂酸酯(HLB9.5)                 0.5
7.十聚甘油单肉豆蔻酸酯(HLB14)                1.5
8.橄榄油                                     10.0
9.澳洲坚果油                                 1.0
10.山嵛醇                                    1.5
11.硅酮                                      2.0
12.荷荷巴油                                  3.0
13.维生素E                                   0.001
14.SIMULGEL NS(SEPPIC公司制)                 2.0
15.黄原胶                                    0.1
16.氢氧化钾                                  适量
17.柠檬酸                                        适量
18.纯净水                                        剩余
(制法)
将1及16～18搅拌溶解，添加2～5后加温至约80℃溶解。在其中添加已加温至约80℃的6～14，冷却至30℃，获得润肤霜。
[処方例5 身体用乳液]
                                                质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                              0.2
2.PEG-60氢化蓖麻油(HLB14)                       1.5
3.SY-DP14T(在二甘油的环氧丙基上共加成聚合       9.0
14摩尔的氧化丙基得到的化合物)
4.二丙二醇                                      7.0
5.透明质酸钠                                    0.001
6.流体石蜡                                      10.0
7.硅酮                                          3.0
8.辛基十二烷醇                                  4.0
9.(丙烯酸/丙烯酸烷基(C10-30))酯共聚物           0.2
10.氢氧化钾                                     适量
11.柠檬酸                                       适量
12.纯净水                                       剩余
13.乙醇                                         2.5
(制法)
将1及10～12搅拌溶解，添加2～5、9后加温至约80℃溶解。在其中加入已加温至约80℃的6～8，冷却至30℃，添加13，获得身体用乳液。
[处方例6 按摩霜]
                                                质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                              0.05
2.SY-DP4(在二甘油的环氧丙基上共加成聚合4摩尔的  10.0
氧化丙基得到的化合物)
3.POE(10)甲基苷                                 2.0
4.二丙二醇                                      7.0
5.十聚甘油单硬脂酸酯(HLB12)                     1.0
6.乙基己酸十六醇酯                              12.0
7.山嵛醇                                        2.0
8.硬脂酸                                        0.5
9.Sepinov EMT10(SEPPIC公司制)                   0.5
10.香料                                         适量
11.苯氧基乙醇                                   0.3
12.氢氧化钾                                     适量
13.柠檬酸                                       适量
14.纯净水                                       剩余
(制法)
将1及11～14搅拌溶解，添加2～4后加温至80℃溶解。在其中加入已加温至约80℃的5～9，冷却至30℃，添加10，获得按摩霜。
[处方例7 乳化型粉底]
                                                        质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                                      0.1
2.SY-DP9(在二甘油的环氧丙基上共加成聚合9摩尔的氧化丙基得到的
化合物)                                                 10.0
3.二丙二醇                                              8.0
4.1，2-戊二醇                                           1.0
5.黄原胶                                                0.3
6.聚甘油-2三异硬脂酸酯                                  1.0
7.环甲硅脂(Cyclomethicone)                              8.0
8.硅酮                                                  5.0
9.异硬脂醇新戊酸酯                                      5.0
10.异硬脂酸                                             1.5
11.山嵛醇                                               0.5
12.糊精棕榈酸酯                                         1.0
13.滑石                                                 3.0
14.二氧化钛                                             5.0
15.氧化铁红                                             0.5
16.氧化铁黄                                             1.4
17.氧化铁黑                                             0.1
18.氢氧化钾                                             适量
19.柠檬酸                                               适量
20.纯净水                                剩余
(制法)
将1及18～20搅拌溶解，添加2～5后加温至约70℃溶解。接着添加充分粉碎的13～17并搅拌混合。在其中加入已加温至约80℃的6～12，冷却至30℃，获得乳化型粉底。
[处方例8 膏状美容液]
                                                质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                              1.0
2.UNILUB DGP-700                                5.0
3.1，3-丁二醇                                   7.0
4.甜菜碱                                        2.0
5.透明质酸钠(1％水溶液)                         1.0
6.小菌核胶                                      0.1
7.聚羧乙烯                                      0.2
8.氢氧化钾                                      适量
9.纯净水                                        剩余
(制法)
使7在9中溶解，搅拌溶解1～6。添加8，获得膏状美容液。
[处方例9 薄面罩]
                                                质量％
1.水飞蓟宾麦芽糖苷                              0.5
2.UNILUB DGP-700                                5.0
3.二丙二醇                        8.0
4.WILBRIDE S-753                  1.0
5.异硬脂醇新戊酸酯                5.0
6.维生素A油                       0.001
7.氢化大豆磷脂                    1.0
8.聚山梨醇酯60                    0.2
9.产碱杆菌产生多醣体              0.1
10.聚羧乙烯                       0.2
11.氢氧化钾                       适量
12.纯净水                         剩余
(制法)
将5～8加温至80℃溶解，添加加温溶解的1～4及9、10/12，搅拌混合。加入11中和后冷却至30℃。之后，将其渗透于无纺布中，获得薄面罩。

Claims (3)

1.一种水飞蓟宾糖苷水溶液，其特征是将水飞蓟宾糖苷溶解在含有具有聚氧丙基的化合物的水溶液中；具有聚氧丙基的化合物是从二丙二醇、PPG-14二甘油、PPG-9二甘油、PPG-16甘油、POP(10)甲基苷、PEG/PPG/聚丁基二醇-8/5/3二醇、POE(20)POP(16)癸基十四烷基醚、PPG-25山梨糖醇构成的组群中选出的一种或两种以上的物质；所述水飞蓟宾糖苷是水飞蓟宾麦芽糖苷。
2.一种含有权利要求1所述的水飞蓟宾糖苷水溶液的皮肤外用剂。
3.一种含有权利要求1所述的水飞蓟宾糖苷水溶液的皱纹形成抑制剂。
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glycosylation of silybin;Vladimír Kren et al;《Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1》;19971231(第17期);2467-2474 *
Vladimír Kren et al.glycosylation of silybin.《Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1》.1997,(第17期),2467-2474.

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