JP2013040218A - シリビン配糖体含有皮膚外用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】シリビン配糖体を含有する皮膚外用組成物
【選択図】図2
Description
しかしながら、これらの技術を用いても必ずしもシリビンの析出を十分に抑制できない場合があり、シリビンの析出を抑制できたとしても、処方設計上の制約がある。
すなわち、本発明の主な構成は、次のとおりである。
(2)シリビン配糖体が式(1)のシリビンラクトシドまたは式(2)のシリビンマルトシドであることを特徴とする(1)記載の皮膚外用組成物。
式(1)
式(2)
(3)シリビン配糖体を有効成分とするシワ形成抑制剤。
(4)シリビン配糖体を有効成分とする表皮角化細胞分化抑制剤。
(5)シリビン配糖体を有効成分とするI型コラーゲン産生促進剤。
(6)シリビン配糖体を有効成分とする日焼けによる肌荒れ改善剤。
(7)シリビン配糖体が式(1)のシリビンラクトシドまたは式(2)のシリビンマルトシドであることを特徴とする(3)〜(6)の何れかに記載の剤。
式(1)
式(2)
(8)水を溶媒として、シリビン配糖体を0.0008〜5.0重量%含有することを特徴とする(2)記載の皮膚外用組成物又は(7)記載の剤。
2.特に、シリビン配糖体として、化学式(1)に示されるシリビンラクトシド又は化学式(2)に示されるシリビンマルトシドが有効である。
3.本発明で用いるシリビン配糖体は水溶性が高く、水溶液タイプの剤型として利用できる。化粧水、乳液、クリーム、パック等の皮膚外用組成物、メイクアップベースローション、メイクアップクリーム、乳液状又はクリーム状のファンデーションといったメイクアップ皮膚外用組成物、ハンドクリーム、レッグクリーム、ボディローション等の身体用皮膚外用組成物、入浴剤等とすることができる。
4.本発明で用いるシリビン配糖体は、0.0008〜5.0重量%を水に溶解させることができる。乳液などでも、水性部分に高配合することができる。
シリビンはシリマリンからクロマトグラフィーを用いて単離することが可能であり、また、試薬を購入して入手することが可能である。
シリビンに、ルイス酸を触媒として、パーアセチルラクトースを反応させてグリコシド結合を生成し、脱アセチル化することにより、式(1)のシリビンラクトシドが得られる。
式(1)
式(2)
本発明のシリビン配糖体を有効成分とするシワ形成抑制剤としては、化粧水、乳液、クリーム、パック等のシワ改善用皮膚外用組成物、シワ改善用の医薬部外品、シワ改善用医薬が挙げられる。乳液であっても、水性部分にシリビン配糖体を高濃度で配合することができる。
本発明の、シリビン配糖体を有効成分とするI型コラーゲン産生促進剤は、皮膚のはりや弾力性を向上させ、しわやたるみを予防、防止、改善することが期待できるので、老化防止用皮膚外用組成物として用いることができる。
Helferichの方法に従ってシリビンラクトシドを合成した。
シリビン(3.0g、6.2mol)とオクタ-O-アセチル-D-ラクトース(6.3g、9.2mol)とを180 mlのジクロロメタン−アセトニトリル(1:1、v/v)の溶媒中で、三ふっ化ほう素ジメチルエーテル錯体(1.14ml、12.4mmol)を窒素存在下、室温で 19時間攪拌反応させた。反応終了後、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、150mlジクロロメタンで2回抽出処理し、無水硫酸ナトリウム処理後に抽出溶媒をエバポレーターにて除去した。
トリエチルアミン−メタノール−水(1:8:1)を35℃30時間反応させたのち、エバポレーターにより溶媒を除去した。BONDESIL-C18(Varian)を用いて精製を行い、シリビンラクトシド(1.0 g, 収率20%)を得た。得られたシリビンラクトシドをMSスペクトルで確認し、[M+H]+:807.5のピークを検出した。
Helferichの方法に従ってシリビンマルトシドを合成した。
シリビン(3.0g、6.2mol)とオクタ-O-アセチル-D-マルトース(6.3g、9.2mol)とを180mlのジクロロメタン−アセトニトリル(1:1、v/v)の溶媒中で、三ふっ化ほう素ジメチルエーテル錯体(1.14ml、12.4mmol)を窒素存在下、室温で 19時間攪拌反応させた。反応終了後、氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、150mlジクロロメタンで2回抽出処理し、無水硫酸ナトリウム処理後に抽出溶媒をエバポレーターにて除去した。
トリエチルアミン−メタノール−水(1:8:1)を35℃30時間反応させたのち、エバポレーターにより溶媒を除去した。BONDESIL-C18(Varian)を用いて精製を行い、シリビンマルトシド(1.0g, 収率20%)を得た。得られたシリビンラクトシドをMSスペクトルで確認し、[M+H]+:807.5のピークを検出した。
1.実験方法
シリビン、シリビンラクトシド、シリビンマルトシド(以下、シリビンをSB、シリビンラクトシドをSBL、シリビンマルトシドをSBMと記載することがある)を1.5mlチューブに適量はかりとり、そこに精製水を各濃度になるように加え、外観の透明性、また室温で遠心分離(15000rpm、5min)した際に沈殿として析出するかどうかを目視で判定した。またSBについては、非常に水溶性が悪いためビーカー内に少量はかりとり、水を加えてスターラーで約1時間かき混ぜ、混合操作を止めて1時間後に沈殿物が認められないものを溶解したと判定した。
1.実験材料
1.1 ヒト正常表皮角化細胞
ヒト正常表皮角化細胞NHEK(旭テクノグラス)を表皮角化細胞用培地:KGM(旭テクノグラス)で37℃-5%CO2インキュベーターにて培養した。本実験には経代数が3〜5代の細胞を利用した。
1.2 KGM(表皮角化細胞用培地)
KGMは表皮角化細胞基礎培地にヒト上皮細胞増殖因子(0.1ng/ml)、インシュリン(5.0μg/ml)、ハイドロコルチゾン(0.5μg/ml)、ゲンタマイシン(50μg/ml)、アンフォテリシンB(50μg/ml)、牛脳下垂体抽出液(2ml)を添加したものである。シリビン配糖体ははじめとするサンプルを細胞に添加する場合には、牛脳下垂体抽出液のみを除いた、KGM培地を用いて実験を行った。
1.3 添加サンプル
シリビン(SB)、シリビンマルトシド(SBM)、シリビンラクトシド(SBL)をDMSO(ジメチルスフフォキシド:和光純薬)に溶解し、各種濃度にて添加した。
2.1 表皮角化細胞分化抑制試験
NHEKをKGMで5×104/mlになるように懸濁し、4ml/ウエルで6穴プレートに播種し、24時間培養して、プレートに細胞を接着させた。各化合物を添加した牛脳下垂体抽出液を除いたKGMを4ml/ウエルで処理し、2日毎に培地交換しながら、8〜10日間培養した。毎日顕微鏡で形態観察を行い、DMSO処理したコントロール細胞が分化様の形態変化(扁平化)を示した時点で、写真撮影を行い、培養を終了した。
2.2 表皮角化細胞増殖維持試験
上記実験で得られた細胞をトリプシン処理によりプレートからはがした後に、KGM中で2.5×104/mlとなるように懸濁した。細胞懸濁液を2ml/ウエルで24穴プレートに播種し、2日ごとに培地交換しながら、8日間培養した。培養後、NHEKをトリプシン処理によりプレートからはがし、コールカウンター(ベックマン・コールター)により細胞数を測定した。
3.実験結果
3.1 表皮角化細胞分化抑制試験
得られた実験結果を図1に示す。この図は、細胞の顕微鏡写真である。
DMSOを処理した比較対照群であるControl並びにSB 3μM(シリビンを3μM添加した培地で培養)では、表皮角化細胞は扁平化し、分化様の形態変化を示した。それに対して、SBM3μM、SBL3μMでは分化様の形態は認められなかった。SB、SBL、SBMをそれぞれ10μM添加した培地で培養した場合には、全て、表皮角化細胞の分化が抑制された。SB、SBL、SBMは表皮角化細胞の分化抑制作用を有するが、SBM、SBLはSBに比べて表皮角化細胞分化抑制効果に優れている。
上記の表皮角化細胞分化抑制試験において、分化が抑制されていれば細胞は増殖能を維持し、継代作業をすることで順次増殖するはずである。分化誘導された細胞は分化が付加逆的な反応であるため増殖することはできない。
そこで上記試験で得られた細胞を継代し、維持されている増殖能を増殖した細胞の数を測定することで調べた。
1.実験材料
1.1 ヒト皮膚繊維芽細胞
ヒト皮膚繊維芽細胞CCD1074SK(大日本住友製薬)をD-MEM中で37℃-5% CO2インキュベーターにて培養した。本実験には経代数が10〜15代の細胞を利用した。
1.2 D-MEM
D-MEMは、D-MEM基礎培地(GIBCO)に牛胎児血清(Hyclone)を10%になるよう添加して用いた。またサンプルを処理する際には、牛胎児血清を入れないD-MEMを用いて実験を行った。
2.実験方法
ヒト皮膚繊維芽細胞CCD1074SKを10%牛胎児血清を含むD-MEM培地で3×105/mlになるように懸濁し、10cmシャーレに1ml播種し、24時間培養し、プレートに細胞を接着させた。培地をDMSOに溶解させた各サンプルを各濃度で添加した牛胎児血清を入れないD-MEM培地に交換した。培地交換48時間後に細胞培養液を回収し、限外ろ過装置を用いて培養液を濃縮した。約500ml以下に濃縮後、タンパク質定量を行い、タンパク質量をそろえた後に、細胞培養液濃縮サンプルとしてウエスタンブロティングに使用した。
1レーン当り10μgのタンパク質をアプライし、SDS-PAGEで分離後、ニトロセルロース膜に転写した。転写後のニトロセルロース膜をブロッキング溶液(スキムミルクを5%の濃度になるように0.1%のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートを含むPBSで溶解した溶液)に浸し、4℃で一昼夜ブロッキングした。洗浄液{0.1%のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートを含むPBS}で洗浄後、一次抗体{洗浄液で500ng/mlに調製したI型コラーゲンに対するポリクローナル抗体(ロックランド)}に浸し、室温で1時間反応させた。洗浄後、二次抗体(洗浄液で250ng/mlに調製したホースラディッシュパーオキシダーゼ標識化抗ウサギイムノグロブリンG)に浸し、室温で1時間反応させた。洗浄後、ECLプラスウエスタンプロッティング検出試薬(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて検出した。
実験の結果、SBと同様にSBL、SBMの両者にもI型コラーゲン産生促進作用が認められた。実験結果を図3に示す。
1.実験材料・器具
実験動物ヘアレスマウスHos;HR1 ♀ 5週齢 (星野実験材料)
1.2 紫外線照射装置
紫外線A波(FL32SBL/DMR:(株)クリニカルサプライ製)
紫外線B波(FL32SE/DMR:(株)クリニカルサプライ製)
1.3 経皮水分蒸散量測定装置
Vapometer(キーサイエンス社製)
1.4 レプリカ採取器具およびレプリカ解析システム
(有)アサヒバイオメッド製の反射型レプリカ採取キット及びレプリカ解析システムASA‐03RXD
2.1 飼育環境
25℃±2℃、湿度50%±5%、食餌は飼料MR、水道水をそれぞれ自由摂取できるコンベンショナルな飼育環境で飼育した。
一群につき5匹を群分けし同一ケージにて飼育した。
日照は午前7時〜午後7時までの12時間ごとに昼夜を設定した。
2.2 紫外線照射
へアレスマウスHos;HR1を1週間馴化したのち紫外線照射を開始した。紫外線照射時は、ヘアレスマウスを専用のケージに移し、1群ずつUVB20mJ/cm2およびUVA10J/cm2の紫外線を照射した。照射は月、水および金の週3日サイクルで10週間実施し、合計30回紫外線を照射した。
紫外線照射後30分以内にSB、SBL、SBMメタノール溶液又は溶媒(メタノール)をマウス背部皮膚全面に100μL処理した。SB、SBL、SBM塗布の濃度設定をそれぞれ1.0%、0.3%、0.1%の3点設定し、これら全群については紫外線照射を行った。溶媒であるメタノールのみを塗布するものについて、紫外線未照射及び紫外線照射の群を設けた。溶媒にメタノールを用いたのはSBを溶解するためである。メタノール中において、SBM、SBLは1%濃度においても完全に溶解していたが、SBは0.1%のみが完全に溶解しているが、0.3%は若干析出が認められ、1%においては不溶物が認められた。SBメタノール溶液に不溶物が認められた場合も、そのまま実験に用いた。
経皮水分蒸散量の測定は、VapoMeter(キーストン サイエンティフィック社製)を用い、背部の尾付け根より首に向かい2cm、腰椎から右側に0.5cm部位を3回測定して平均を求めた。測定端末の開口部はNailモード(開口部を狭くすることで、マウス皮膚の狭い範囲に対応した)を用い、1回ごとの測定時間に約19秒を要した。測定日は、紫外線照射10週間後に行った。
シワの形成を正確に把握するためレプリカを採取した。レプリカ画像解析は反射用レプリカ解析システムASA‐03RXD((有)アサヒバイオメッド製)を使用して行った。ASA‐03RXDを用いて、採取したレプリカに角度27度からの平行光(LED光源)を照射する事により得られるシワの形状に応じた陰影画像をCCDカメラで撮像し、コンピュータに取り込み画像処理することでレプリカ表面のしわ体積率(μm3/mm2/100)を計測した。
試験結果は平均値±標準偏差(S.D.)で表し、有意差検定は等分散性の検定をバートレット検定により行った。等分散性の仮定が棄却されなかった時はDunnettの多重検定を行い、等分散性の仮定が棄却された時は参考データとしてDunnettの多重検定を行った。
3.1 体重変動、外観観察
10週間照射終了後、各群間で体重変遷に目立った違いは無かった。重篤な病変を示したマウスもいなかった。
マウス皮膚の外観を観察した結果、群2の紫外線照射メタノール処理群ではシワ形成が認められるのにたいし、群4の0.3%シリビン塗布群、群6〜群8の全てのSBM塗布群、群9〜群11の全てのSBL塗布群においてシワ抑制作用が認められた。
肌荒れの指標として、紫外線照射10週間後にVapoMeterを用いて各群の水分蒸散量を測定した。結果を表3と図5に示す。
群1紫外線未照射群に比べて群2の紫外線照射群では経皮水分蒸散量が高くなる。群3〜群11のシリビン(SB)、シリビン配糖体(SBM、SBL)塗布群では、危険率1%以下で有意に経皮水分蒸散量の上昇が抑制されていた。
10週間照射終了後、シワの形成を正確に把握するためレプリカを採取し、画像解析によりレプリカ表面のしわ体積率(μm3/mm2/100)を計測した。結果を表4、図6に示す。
質量%
1.シリビンラクトシド 0.3
2.ジグリセリン 5.0
3.1,3−ブチレングリコール 2.0
4.ジプロピレングリコール 3.0
5.水酸化カリウム 適量
6.クエン酸 適量
7.精製水 残余
(製法)
7に1〜6を溶解した。
質量%
1.シリビンマルトシド 0.3
2.水素添加大豆リン脂質 0.7
3.ステアリン酸デカグリセリル(HLB12) 2.0
4.グリセリン 8.0
5.オリーブ油 8.0
6.ベヘニルアルコール 1.0
7.ジプロピレングリコール 8.0
8.カルボキシビニルポリマー 0.1
9.キサンタンガム 0.2
10.水酸化カリウム 適量
11.クエン酸 適量
12.精製水 残余
(製法)
1〜4及び7〜12を80℃で加温溶解する。これに、約80℃に加温した5、6を加え、ホモミキサーで攪拌混合し、30℃まで冷却し、乳液を得た。
質量%
1.シリビンラクトシド 0.2
2.水素添加大豆リン脂質 0.6
3.モノオレイン酸デカグリセリル(HLB12) 1.5
4.グリセリン 7.0
5.1,3−ブチレングリコール 5.0
6.ポリエチレングリコール4000 0.1
7.スクワラン 5.0
8.シリコーン 0.5
9.ラウロイルグルタミン酸ジ(フィトステリル/オクチルドデシル)
0.2
10.キサンタンガム 0.3
11.水酸化カリウム 適量
12.クエン酸 適量
13.精製水 残余
(製法)
1及び11〜13を攪拌溶解し、4〜6、10を添加後約80℃に加温溶解する。
これに、約80℃に加温した2、3、7〜9を加え、30℃まで冷却し、モイスチャー美容液を得た。
質量%
1.シリビンマルトシド 0.5
2.ジグリセリン 10.0
3.ジプロピレングリコール 8.0
4.1,2−ペンタンジオール 0.5
5.L−セリン 0.01
6.ジステアリン酸デカグリセリル(HLB9.5) 0.5
7.モノミリスチン酸デカグリセリル(HLB14) 1.5
8.オリーブ油 10.0
9.マカデミアナッツ油 1.0
10.ベヘニルアルコール 1.5
11.シリコーン 2.0
12.ホホバ油 3.0
13.トコフェロール 0.001
14.SIMULGEL NS(SEPPIC社製) 2.0
15.キサンタンガム 0.1
16.水酸化カリウム 適量
17.クエン酸 適量
18.精製水 残余
(製法)
1及び16〜18を攪拌溶解し、2〜5を添加後約80℃に加温溶解する。これに、約80℃に加温した6〜14を加え、30℃まで冷却し、エモリエントクリームを得た。
質量%
1.シリビンラクトシド 0.2
2.PEG-60水添ヒマシ油(HLB14) 1.5
3.グリセリン 9.0
4.ジプロピレングリコール 7.0
5.ヒアルロン酸Na 0.001
6.流動パラフィン 10.0
7.シリコーン 3.0
8.オクチルドデカノール 4.0
9.(アクリル酸/アクリル酸アルキル(C10-30))コポリマー 0.2
10.水酸化カリウム 適量
11.クエン酸 適量
12.精製水 残余
13. エタノール 2.5
(製法)
1及び10〜12を攪拌溶解し、2〜5、9を添加後約80℃に加温溶解する。これに、約80℃に加温した6〜8を加え、30℃まで冷却、13を添加し、ボディ用乳液を得た。
質量%
1.シリビンマルトシド 0.05
2.グリセリン 10.0
3.ジグリセリン 2.0
4.プロピレングリコール 7.0
5.モノステアリン酸デカグリセリル(HLB12) 1.0
6.エチルヘキサン酸セチル 12.0
7.ベヘニルアルコール 2.0
8.ステアリン酸 0.5
9.セピノブ EMT10(SEPPIC社製) 0.5
10.香料 適量
11.フェノキシエタノール 0.3
12.水酸化カリウム 適量
13.クエン酸 適量
14.精製水 残余
(製法)
1及び11〜14を攪拌溶解し、2〜4を添加後約80℃に加温溶解する。これに、約80℃に加温した5〜9を加え、30℃まで冷却、10を添加し、マッサージクリームを得た。
質量%
1.シリビンラクトシド 0.1
2.グリセリン 10.0
3.ジプロピレングリコール 8.0
4.1,2−ペンタンジオール 1.0
5.キサンタンガム 0.3
6.トリイソステアリン酸ポリグリセリル-2 1.0
7.シクロメチコン 8.0
8.シリコーン 5.0
9.ネオペンタン酸イソステアリル 5.0
10.イソステアリン酸 1.5
11.ベヘニルアルコール 0.5
12.パルミチン酸デキストリン 1.0
13.タルク 3.0
14.二酸化チタン 5.0
15.ベンガラ 0.5
16.黄酸化鉄 1.4
17.黒酸化鉄 0.1
18.水酸化カリウム 適量
19.クエン酸 適量
20.精製水 残余
(製法)
1及び18〜20を攪拌溶解し、2〜5を添加後約70℃に加温溶解する。次に、よく粉砕した13〜17を添加し、攪拌混合する。これに、約80℃に加温した6〜12を加え、30℃まで冷却し、乳化型ファンデーションを得た。
(2)経皮水分蒸散抑制を伴う(1)記載のシワ形成抑制剤。
(3)I型コラーゲン産生促進を伴う(1)記載のシワ形成抑制剤。
Claims (8)
- シリビン配糖体を含有する皮膚外用組成物。
- シリビン配糖体が式(1)のシリビンラクトシドまたは式(2)のシリビンマルトシドであることを特徴とする請求項1記載の皮膚外用組成物。
式(1)
式(2) - シリビン配糖体を有効成分とするシワ形成抑制剤。
- シリビン配糖体を有効成分とする表皮角化細胞分化抑制剤。
- シリビン配糖体を有効成分とするI型コラーゲン産生促進剤。
- シリビン配糖体を有効成分とする日焼けによる肌荒れ改善剤。
- シリビン配糖体が式(1)のシリビンラクトシドまたは式(2)のシリビンマルトシドであることを特徴とする請求項3〜6の何れかに記載の剤。
式(1)
式(2) - 水を溶媒として、シリビン配糖体を0.0008〜5.0重量%含有することを特徴とする請求項2記載の皮膚外用組成物又は請求項7記載の剤。
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