CN1303285A - 含哌啶物质p拮抗剂的微乳液预浓缩物 - Google Patents

含哌啶物质p拮抗剂的微乳液预浓缩物 Download PDF

Info

Publication number
CN1303285A
CN1303285A CN99806603A CN99806603A CN1303285A CN 1303285 A CN1303285 A CN 1303285A CN 99806603 A CN99806603 A CN 99806603A CN 99806603 A CN99806603 A CN 99806603A CN 1303285 A CN1303285 A CN 1303285A
Authority
CN
China
Prior art keywords
contain
pharmaceutical composition
weight
component
mentioned
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99806603A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1270714C (zh
Inventor
S·兰格
K·莱克特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9811200.6A external-priority patent/GB9811200D0/en
Priority claimed from GBGB9818105.0A external-priority patent/GB9818105D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1303285A publication Critical patent/CN1303285A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1270714C publication Critical patent/CN1270714C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

含有哌啶如1－乙酰基—哌啶物质P拮抗剂的自发可分散的药物组合物,以及该药物组合物在治疗CNS疾病,如抑郁、社交恐怖症,和呼吸疾病如哮喘和慢性支气管炎中的应用。

Description

含哌啶物质P拮抗剂的微乳液预浓缩物
本发明涉及其中活性剂为哌啶物质P拮抗剂的新的药物组合物，哌啶物质特别是指N-苯甲酰基-2-苄基-4-(氮杂萘酰基-氨基)哌啶，该药物组合物可用于治疗和预防例如中枢神经系统疾病如抑郁、社交恐怖症，或呼吸疾病如哮喘和慢性支气管炎。1-乙酰基哌啶物质P拮抗剂是例如在欧洲专利EP0532456B1公开的一组物质，该公开的内容包括在本文作为参考。类似的，在出版的欧洲专利申请EP0707006A中公开了N-苯甲酰基-2-苄基-4-(氮杂萘酰基-氨基)哌啶及其作为物质P拮抗剂的活性，其公开内容引入本文供参考。
哌啶物质P拮抗剂，例如在EP0532456B1和EP0707006A中公开的哌啶物质P拮抗剂，对于常规投药，尤其是盖伦(galenic)组合物表现出高度特异性的困难，尤其包括在对剂量的反应上，病人之间和病人本身的药物生物利用度和变异性的问题，迫使需要开发非常规剂量形式。
本发明令人惊异地获得了含有哌啶物质P拮抗剂的稳定的药物组合物，该药物组合物具有使人感兴趣的生物利用度特性并可降低病人之间和体内生物利用度参数的变异性。已经发现这些新的组合物可以克服或基本上克服以前遇到的困难，已经证明本发明组合物的有效剂量可产生相伴随的增强作用并同时降低病人和病人之间吸收/生物利用度水平的变异性。因此，可获得上述哌啶物质P拮抗剂可耐受剂量水平的有效疗法，并可允许对各个个体日剂量需求的更接近的标准化和最优化。因此，出现潜在的不需要的副作用的可能性和总的治疗成本都降低了。
本发明一方面提供了含有哌啶物质P拮抗剂的自发可分散的药物组合物，该哌啶物质P拮抗剂下文也被称为活性剂。
上述可自发分散的药物组合物优选采用液体形式，或由至少一种液体组分制备，优选是微胶粒前体。
这里所用的术语“可自发分散药物组合物”是指这样一个体系，该体系可产生胶体结构，例如固体或优选液体颗粒，如小滴和/或纳米颗粒，和/或微胶粒组合物，如含水的微胶粒如那些直径达1000纳米的含水微胶粒，当其在含水介质如水中被稀释时，以例如1:10组分对水的稀释比稀释时，或者是在胃液中例如口服后在刺激性条件下以类似的稀释比15-37℃条件下被稀释时，可产生上述胶体结构。这里所述的自发可分散的药物组合物也被称之为本发明药物组合物。当使得本发明组合物的组分在含水介质中互相接触如通过短时间的手摇，例如手摇10秒钟，可自发地或基本上自发地产生胶体结构。本发明组合物是热力学稳定的，如可稳定至少15分钟至4小时，甚至达到24小时。典型的，它们含有平均直径小于约300nm(3,000_)例如小于约200nm(2,000_)的可分散结构，上述直径是通过标准光散射技术例如采用Malvern Zetasizer 3000测量的。当然平均直径大于200nm的颗粒也可能存在，但是这些颗粒优选占总重量少于506重量，例如每份重量少于10-20％。优选它们含有平均直径小于约150nm(1,500_)，典型的小于约100nm(1,000_)和通常大于5nm(50_)的小滴或纳米颗粒。或者，在稀释由含有微胶粒和纳米颗粒的混合物的同时生成该可自发分散药物组合物。微胶粒可主要为单相的和基本上非不透明的，即通过光学显微装置观察时为透明的或发乳白色光的。已经发现纳米颗粒所占的比例与温度有关，但是还是可以获得足够的生物利用度特性。
本发明另一方面提供了含有哌啶物质p拮抗剂作为活性剂和一种载体介质的可自发分散药物组合物，载体介质包含
1)亲水组分，和
2)表面活性剂。
上述可自发分散药物组合物优选口服给药。方便的，哌啶物质P拮抗剂是水不溶性的，如溶解度低于0.001％如为0.001至0.0001％。方便的，活性剂以自由基形式使用。
如在上述欧洲专利申请中公开的，活性剂在标准体内或体外试验中表现出物质P拮抗剂活性。
上述的哌啶可为其类似物或多取代(如二-或三-取代)的哌啶衍生物。活性剂不仅包括欧洲专利申请中提及的化合物，也包括下述类似物及其盐例如：
a)1-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-1-[(3-(1-异丙氧基苯基)乙酰基]哌啶-3-基]乙基]-4-苯基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷，
b)(2S-顺式)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-2-苯基-)哌啶胺[CP-99994]，
c)顺式-3-((3-甲基-5-三甲基甲硅烷基)苄氧基-2-苯基哌啶，
d)4-苯基-4-((1-(3,5二(三氟甲基)苯基)-2-羟基乙氧基)甲基)哌啶[L-733060]，
e)2-苯基-3-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)哌啶[L-733060]，
f)(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰基氨基]-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷
g)(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰基氨基]-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，
h)(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-苄基)-(2S-苯基-1-哌啶-3S-基)胺[GR-205171]，
i)(-)-(B)-顺式-4-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺。
上述活性剂中优选是例如在EP 0532456B中要求的1-乙酰基哌啶物质P拮抗剂。本发明优选的化合物是EP 0707006A中所述化合物如N-苯甲酰基-2-苄基-4-(氮杂萘酰基-氨基)哌啶，和最优选的是(2R,4S)-N-(1-(3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-4-哌啶基)-喹啉-4-甲酰胺，这里称之为化合物A，如在EP 707006中所述。
本发明组合物也可包含含有另外的组分的载体介质。本发明组合物中可以含有的典型的其它组分是例如在Fielder,H.P.“药物、化妆品和介面物质助剂百科全书(Lexikon der Hilfsstoffe furPharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete)”,Editio Cantor,D-7960 Aulendorf,4th，增订版(1996)中所述的那些。
根据本发明，活性剂的量至多占本发明组合物的约20％重量，例如从约0.05％重量开始。活性剂优选占组合物的0.5％-15％重量，例如约1％-10％，优选1.5-2％重量。
典型的亲水组分在水中的溶解度在25℃至少是1g/100ml或更多，例如至少是5g/100ml，优选这使得活性剂和水可以快速混合。这种混合取决于通常的试验条件，例如取决于多种色谱分析方法如气相色谱法(GC)。亲水组分也可方便地是与有机溶剂如乙醚混溶的。优选的亲水组分可以是醇，例如与水混溶的醇，如无水乙醇或甘油。其它醇包括二醇，例如任何通过氧化物如环氧乙烷得到的二醇，例如1,2-丙二醇。其它的实例包括多元醇，例如聚亚烷基二醇，例如聚(C2-3)亚烷基二醇。聚亚烷基二醇的典型的实例是聚乙二醇，例如优选是分子量为200-1000道尔顿，更优选200-400道尔顿，和再优选400道尔顿的聚乙二醇。或者，亲水组分可以优选含有N-烷基吡咯烷酮，例如N-(C1-4烷基)吡咯烷酮如N-甲基吡咯烷酮；三(C1-4)烷基柠檬酸酯如三乙基柠檬酸酯，二甲基异山梨醇，(C5-C13)链烷酸如辛酸，或碳酸丙二醇酯。最优选的是三乙基柠檬酸酯或丙二醇。
亲水组分可以含有主要的或唯一的组分，例如醇，如C1-4醇如乙醇，或含有另外如选自部分低级醚或低级链烷醇的共组分。特别优选的部分醚是那些已知的和可在市场上买到的醚，例如Transcutol(其分子式是C2H5-[O-(CH2)2]2-OH),Glycofurol(也被称之为四氢化糠基醇聚乙二醇醚)，或低级链烷醇如乙醇。优选的链烷醇组分包括乙醇，1,2-丙二醇或聚乙二醇，如分子量在100-600道尔顿，如聚乙二醇400。当乙醇存在时，其含量可占亲水组分的0至，例如1-60％重量，优选20％-约55％重量，更优选约40％-约50％重量。亲水组分也可以方便含有乙醇作为唯一的组分。典型的亲水组分与亲水共组分的比是约0.5∶1至约2∶1。
亲水组分占本发明组合物重量的5-50％重量，例如占10％-50％，优选15-40％重量，更优选约20％-约30％重量，例如15-35％重量。
在本发明中使用的合适的表面活性剂的实例是，例如优选高HLB值，如HLB＞10的表面活性剂：
(ⅰ)天然或氢化蓖麻子油和环氧乙烷的反应产物，即天然的或氢化的聚氧乙烯甘醇酸酯化植物油，如天然或氢化的聚氧乙烯甘醇酸酯化蓖麻籽油。天然或氢化的蓖麻籽油可与环氧乙烷以约1∶35至约1∶60的摩尔比反应，任选从产物中除去聚乙二醇组分。上述多种表面活性剂均可从市场购得。聚乙二醇-氢化蓖麻籽油可以商品名CREMOPHOR购得，其中特别合适的其商品名是CREMOPHOR RH 40，其皂化值约为50-60，和酸值小于约1，水含量(Fischer)小于约2％，和nD60约为1.453-1.457和HLB约为14-16；和CREMOPHOR RH 60，其皂化值约为40-50，和酸值小于约1，碘值小于约1，水含量(Fischer)约4.5-5.5％，和nD 25约为1.453-1.457和HLB约为15-17。该组中特别优选的产品是CREMOPHOR RH 40。此外，合适的聚乙二醇蓖麻子油如商品名为CREMOPHOR EL的，其分子量(通过蒸汽渗透压测定法测定)约为1630,皂化值约为65-70，和酸值约为2，碘值约为28-32和nD 25约为1.471，及HLB约为12-14。也可采用的类似或相同的其它合适的产品是商品名为NIKKOL(例如NIKKOL HCO-40和HCO-60),MAPEG(例如MAPEGCO-40h),INCROCAS(例如INCROCAS 40),和TAGAT(例如聚氧乙烯甘油-脂肪酸酯如TAGAT RH 40)的各种表面活性剂(tenside)。优选的聚乙氧基化甘油酯为TAGAT TO,HLB值为1.13的聚氧乙烯-甘油-三油酸酯。这些表面活性剂在Fiedler loc.cit.(引文同上)中作了进一步说明，该文献也作为参考文献包括在本文内。
(ⅱ)属于聚氧乙烯烷基醚类的相关产品，以商品名BRIJ购得，例如Brij 35，其HLB值约为16.9。
(ⅲ)聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯[也叫作聚山梨酯(polysorbates)]，例如含有4-25亚烷基部分，例如已知的和市场上可以购得的商品名为TWEEN(Fiedler(引文同上)p1300-1304，这里作为参考文献包括在内)的单-和三-月桂基、棕榈基、硬脂基和油基酯，包括下述TWEEN产品：
20[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一月桂酸酯]，
21[聚氧乙烯(4)脱水山梨醇一月桂酸酯]，
40[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一棕榈酸酯]，
60[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一硬脂酸酯]，
65[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯]，
80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一油酸酯]，
81[聚氧乙烯(5)脱水山梨醇一油酸酯]，
85[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯]，该类中特别优选的产品是TWEEN 40和TWEEN 80。
(ⅳ)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知类型的和可从市场上购得的商品名为MYRJ(Fiedler(引文同上)，2,P834-835，这里作为参考文献包括在内)的聚氧乙烯硬脂酸酯。该类中特别优选的产品是MYRJ 52,其nD 50约为1.1，熔点约为40-44℃,HLB值约为16.9，酸值约为0-1，和皂化值约为25-35。其它相关的产品包括聚乙氧基化饱和羟基脂肪酸，它可通过将饱和羟基脂肪酸例如C18-20与诸如环氧乙烷或聚乙二醇反应进行制备。本发明合适的实例包括已知的和可从市场上购得，例如从BASF公司购买，商品名为Solutol。特别优选的是Solutol HS 15，它是已知的，如在BASF公司的技术广告为MEF 151E(1986)中已知，它含有重量约70％聚乙氧基化12-羟基硬脂酸酯和重量约30％未酯化的聚乙二醇组分。Solutol HS 15的氢化值为90-110，皂化值为53-63，和酸值最大为1，以及最高水含量为0.5％重量。
(ⅴ)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如已知类型的和可从市场上购得的商品名为PLURONIC,EMKALYX和POLOXAMER的产品(Fiedler，(引文同上)，2,p.959，引入本文供参考)。该组中特别优选的是PLURONIC F68，其熔点约为52℃和分子量约为6800-8975。该类中更优选的产品是POLOXAMER 188，其HLB值约为29。
(ⅵ)丙二醇单-和双-脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯(也是已知的，可以商品名MIGlYOL 840购得)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇硬脂酸酯等(Fiedler(引文同上)，2,P808-809，这里作为参考文献包括在内)。丙二醇单C8酯包括Sefsol 218(Nikko Chemicals)和Capryol 90(gattefosse)。
(ⅶ)生育酚酯如醋酸生育酚和琥珀酸生育酚(HLB约为16)。
前述类别中没有包括在内的其它离子型表面活性剂包括：
(ⅰ)多库酯盐，如二辛基磺基琥珀酸盐或相关的化合物，例如二-[2-乙基己基]琥珀酸盐(Fiedler(引文同上)1,p.107-108，这里作为参考文献包括在内)。
(ⅱ)磷脂，特别是卵磷脂(Fiedler(引文同上)2,p943-944,这里作为参考文献包括在内)。适用的卵磷脂尤其包括大豆卵磷脂。
表面活性剂优选选自具有亲水-亲脂平衡值(HLB)至少为10的产品，例如Cremophor，例如Cremophor RH 40。表面活性剂包括那些含有聚氧乙烯部分的表面活性剂。
本发明组合物含有5-80％重量，优选10-70％重量，更优选20-60％重量和再优选约40％-55％重量的表面活性剂。
本发明组合物还可含有亲脂相或亲脂组分。这些组合物可以产生胶体结构的乳液，优选微胶粒形式的含水微乳液，在与含水介质混合时形成。
本发明另一方面提供了可自发分散药物组合物，优选以含有哌啶物质P拮抗剂的微乳液预浓缩物的形式存在。
本发明再一方面提供了可自发分散药物组合物，优选以微乳液预浓缩物形式存在，它含有哌啶物质P拮抗剂如化合物A，和含下述组分的载体介质：
1)亲水相，
2)亲脂相，和
3)表面活性剂。
本发明上述组合物可以产生o/w(水包油)微乳液类型的“微乳液预浓缩物”的形式存在。在说明书中定义的“微乳液预浓缩物”是指在含水介质如水中，例如当以1∶1至1∶10例如1∶10的比例，或口服后在胃酸中，被稀释后能够自发形成微乳液的组合物。典型的，“微乳液”是轻微不透明的、乳白色、非不透明或基本上非不透明的胶体分散液，是当其组分与含水介质接触时自发的或基本上自发形成的。微乳液是热力学稳定的并含有平均直径小于约2000_的分散颗粒。通常，微乳液含有平均直径小于约1500_的小滴或液体纳米颗粒，典型的小于100nm，通常大于10nm，和稳定时间超过24小时。
自然的，上述含有亲水相，亲脂相和表面活性剂的本发明组合物例如在稀释前，如优选为特别是单一相体系形式，例如w/o微乳液或其它微胶粒组合物的亲水组分，亲脂组分和表面活性剂。
在该本发明组合物中还含有水相，优选水，可以是微乳液的形式存在。
当存在亲脂组分时，该亲脂组分优选其HLB值小于10，例如大至8，并且可含有(ⅰ)中链脂肪酸甘油三酯，(ⅱ)混合单-，二-，三-甘油酸酯，(ⅲ)酯基转移的乙氧基化植物油，(ⅳ)单-和二-甘油酸酯的混合物，或纯的或基本上纯的单-或二-甘油酸酯，(ⅴ)脱水山梨醇脂肪酸酯，(ⅵ)季戊四醇(pentaerythriol)脂肪酸酯及其类似物，和(ⅶ)其它合适的组分如甘油三乙酸酯及其类似物。其中的-些，例如(ⅲ)-(ⅶ)，表现出类表面活性剂活性，因此也可定义为共-表面活性剂。
(ⅰ)合适的中链脂肪酸甘油三酯，是中性油，例如中性植物油，特别是分馏的椰子油，如那些已知的和可从市场上购得的商品名为Captex,Myritol,Capmul,Captex,Neobee和Mazold的油；Miglyol 812是最优选的。Miglyol 812是一种含有辛酸-癸酸甘油三酯和分子量约为520道尔顿的分馏椰子油。脂肪酸组分=C6 max约3％，C8约50-65％，C10约30-45％，C12max约5％，酸值约为0.1；皂化值约为330-345；碘值最大为1。Miglyol 812可由Huls公司购得。对这些甘油三酯在Fiedler(引文同上)vol.,p.,中进行了描述，该文这里作为参考文献包括在内。
(ⅱ)混合单-，二-，三-甘油酯，优选含有C8-C10或C12-20脂肪酸单-，二-和三-甘油酯的混合物，特别是混合的C16-18脂肪酸单-，二-和三-甘油酯。上述混合的单-，二-和三-甘油酯的脂肪酸组分可同时含有饱和和不饱和的脂肪酸残基。但是优选它们主要含有不饱和脂肪酸残基，特别是C18不饱和脂肪酸残基。合适的混合单-，二-和三-甘油酯含有至少60％，优选至少75％，更优选至少85％重量C18不饱和脂肪酸(例如亚麻酸，亚油酸和油酸)单-，二-和三-甘油酯。合适的混合单-，二-和三-甘油酯含有少于20％例如约15或10％重量或更少的饱和脂肪酸(例如棕榈酸和硬脂酸)的单-，二-和三-甘油酯。混合的单-，二-和三-甘油酯优选主要含有单-，和二-甘油酯，例如单-和二-甘油酯占至少50％，更优选至少70％(基于亲脂相或组分的总重量)。更优选的单-和二-甘油酯占亲脂组分的至少75％(例如约80％或85％)重量。优选单甘油酯占亲脂组分(混合的单-，二-和三-甘油酯)总重量的约25％-约50％重量。更优选存在约30％-40％(例如35％-40％)单甘油酯。优选二甘油酯占亲脂组分(混合的单-，二-和三-甘油酯)总重量的约30％-约60％。更优选存在约40％-约55％(例如48-50％)的二甘油酯。合适的三甘油酯占亲脂组分(混合的单-，二-和三-甘油酯)总重量的至少5％，但少于约25％。更优选存在约7.5％-约15％(例如约9-12％)的三甘油酯。混合的单-，二-，三-甘油酯是通过将各个单-，二-或三-甘油酯以合适的相对比例混合进行制备的。但是它们方便地含有植物油与甘油的酯基转移产品，这些植物油如杏仁油、花生油、橄榄油、桃仁油、棕榈油或优选玉米油、葵花籽油或红花油，和最优选玉米油。这些酯基转移产品的获得参见GB2 257 359或WO 94/09211，该文这里作为参考文献包括在内。当制备明胶软胶囊时优选首先除去甘油得到“基本上不合甘油的批量”。纯化的玉米油和甘油的酯基转移产品提供了特别合适的混合的单-，二-和三-甘油酯，这里称之为“精制油”。根据GB 2 257 359或WO 94/09211进行制备。
(ⅲ)亲脂组分可以另外含有例如可药用油，优选含有不饱和组分如植物油或鱼油。亲脂组分可含有合适的酯基转移的乙氧基化植物油，如可通过多种天然植物油(例如玉米油、核油，杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、葵花籽油、红花油和棕榈油或上述油的混合物)与聚乙二醇在合适的催化剂存在下反应得到，其平均分子量为200-800。上述步骤是已知的，而且实例公开于US专利3288824中。酯基转移的乙氧基化玉米油是特别优选的。酯基转移的乙氧基化植物油是已知的和可从市场上购得的，商品名为LABRAFIL(H.Fiedler(引文同上)vol.2,P707，这里作为参考文献包括在内)。实例为LABRAFIL M 2125CS(从玉米油得到，其酸值约小于2，皂化值为155-175，和HLB值3-4，及碘值90-110)，和LABRAFIL M 1944 CS(从核油得到，其酸值约2，皂化值为145-175，及碘值60-90)。也可使用LABRAFIL M 2130CS(是C12-18甘油酯和聚乙二醇的酯基转移产物，熔点约为35-40℃，酸值约小于2，皂化值为185-200和碘值约小于3)。优选酯基转移的乙氧基化植物油是可以例如从GattefosséSaint-Priest Cedex,France得到的LABRAFIL M 2125 CS。
(ⅳ)单-，二-和单/二甘油酯，例如C8-C10脂肪酸单-,二和三-甘油酯包括Capmul MCM,Akoline MCM(从Karlsshamns公司获得)，Imwitor308和Imwitor 988(从Contensio公司获得)，其HLB值约3.8(从Contensio公司获得)，和特别是辛酸或癸酸与甘油的酯化产品。该组中优选的产品是例如含有或基本上由辛酸/癸酸单-和二-甘油酯组成。C8-C10单-和二-甘油酯含有6-10mol％的聚氧乙烯基团，例如Softigen767可由Contensio Chemicals获得)。单甘油酯例如一油酸酯，一棕榈酸甘油酯和一硬脂酸甘油酯，例如已知的和可从市场上购得的商品名为Myvatex,Myvaplex，和Myverol(Fiedler(引文同上)2.,p.1044,该文这里作为参考文献包括在内)的产品以及乙酰化的，例如单-和二-乙酰化单甘油酯，例如已知商品名为Myvacet(Fiedler(引文同上)2.,p.1043,该文这里作为参考文献包括在内)的产品。最优选的是Capmul MCM。
(ⅴ)脱水山梨醇脂肪酸酯，例如已知可从市场上购得的商品名为Span的产品，例如包括脱水山梨醇-单月桂酸酯(HLB8.6)，-单棕榈酸酯(HLB6.7)，-单硬脂酸酯(HLB4.7)，-三硬脂酸酯(HLB2.1)，-单油酸酯(HLB4.3)和-三油酸酯(HLB1.8)(Fiedler(引文同上)2.,p.1430,该文这里作为参考文献包括在内)。
(ⅵ)季戊四醇(pentaerythriol)脂肪酸酯和聚亚烷基二醇醚，例如季戊四醇-二油酸酯、-二硬脂酸酯、-单月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-单硬脂酸酯以及特别是季戊四醇盐-脂肪酸酯(Fiedler(引文同上)2.,p.1158-1160，该文这里作为参考文献包括在内)。
(ⅶ)其它合适的组分包括甘油三乙酸酯或(1,2,3)-甘油三乙酸酯(Fiedler(引文同上)2.,p.1580，该文这里作为参考文献包括在内)；以及甾醇和其衍生物。
当存在亲脂组分时，它可占本发明组合物的5-85％重量，例如10-85％重量，优选15-70％重量，更优选约20％-约50％重量。优选的，亲水组分、亲脂组分和表面活性剂的相对比例在标准三维坐标图上的变化是在保持在“微乳液”的范围内变化。
本申请人也完成了微乳液预浓缩物形式的本发明组合物，该组合物不含精制鱼油和/或乙醇和/或酯基转移乙氧基化植物油。
本发明组合物也可含有另外的添加剂或成分，例如抗氧化剂(如抗坏血酸棕榈酸酯，丁基羟基茴香醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)和生育酚)，抗微生物剂，酶抑制剂，稳定剂和/或防腐剂。这些添加剂或成分占本发明组合物总重量的约0.05-5％，优选0.05-1％重量。本发明组合物也可包括甜味剂或增味剂，其含量占本发明组合物总重量的至多约2.5或5％重量。
本发明另一方面提供了本发明组合物的制备方法，该方法包括将活性剂和(1)亲水组分，(2)表面活性剂，和任选(3)亲脂组分紧密结合成为混合物。
当需要时，本发明组合物优选配混制成单位剂量形式，例如通过将其填充入口服胶囊壳。该胶囊壳可为软或硬的明胶胶囊壳。当组合物以单位剂量形式存在时，各个单位剂量适合含有0.1-100mg活性剂，例如0.1mg,1mg,5mg,10mg,15mg,25mg或50mg,优选含有10至100mg活性剂，更优选10-50mg，例如15,20,25或50mg，更优选5-20mg，最优选5或10mg活性剂。上述合适的单位剂量可每日施用1-5次，这取决于治疗的目的，治疗期等。但是，如果需要，组合物可以饮料溶液的形式存在并可含有水或其它含水体系，如水果汁、牛奶等从而提供适合饮用(如按约1∶10至约1∶100稀释)的例如胶体体系。
本发明组合物，例如后面提供的实施例，通过标准稳定性试验证实表现出极好的稳定性，例如具有高达1年，2或3年甚至更长的保存寿命稳定性。微胶粒前体形式的本发明组合物可以产生稳定的含水微胶粒，例如持续高达1天或更长。本发明的一组组合物可具有在加水时可产生含水微乳液(平均颗粒大小＜2,000_(200nm)，例如＜1500_(150nm))的高稳定性。
本发明组合物口服时极具优势，例如根据浓度口服时极具优势和在标准生物利用度试验中得到高水平的生物利用度。上述试验是在动物如大鼠或狗或健康志愿者身上进行的，采用色谱法，例如HPLC，或特异性或非特异性单克隆药盒测定血液中活性剂的水平。例如，给狗p.o.施用实施例5组合物，采用特异性单克隆抗体通过ELISA检测获得令人惊奇的高CMAX值。
药物动力学参数，例如吸收和血液水平，也令人惊奇地变得更加容易预测并消除或减少了施用时吸收不稳定的问题。另外本发明组合物对表面活性剂物质如存在于胃肠道内的胆汁盐是有效的。这就是说，该组合物可以完全分散在含有上述天然表面活性剂的含水体系中，因此可就地产生稳定的和不发生活性剂沉淀的或其它破坏精细颗粒结构的微乳浊液或含水微胶粒体系。口服时该组合物的功能基本上不受下面因素的影响和/或破坏：在任何具体时间胆汁盐的相对存在或不存在，或者针对任何个体。也发现本发明组合物可以减轻病人个体之间和体内剂量反应的变异性。
本发明组合物的应用可以在标准临床试验中观察到，例如可用于产生治疗有效活性剂血液水平的剂量下已知的活性剂的适应症。在标准动物试验和临床试验中可观察到本发明组合物的生物利用度的增加。例如，可采用本发明组合物治疗社交恐怖症，给例如通过初步DSM-Ⅲ-R诊断，如采用DSM-Ⅲ-R的结构化临床交谈(StructuredClinical Interview)如在12周的开放临床试验中诊断为社交恐怖症的病人施用。治疗开始采用例如每天10mg的活性剂并可根据临床反应和副作用增加剂量。例如第4,8和12周，病人完成其自我测试作为基线。这些测试包括对负面评估等级的恐惧，避免社交和压力的等级，社交焦虑想法问卷，对问卷的恐惧，状态-形状焦虑调查，Beck抑郁调查，在自我测试里社交调整等级，和Sheehan障碍等级。对反应例如在终点速率对临床整体印象的变化通过用中等程度改善或明显改善进行说明。
本发明组合物中活性剂的剂量与含有所述活性剂的已知组合物相比达到相同或高达一半的数量级。本发明组合物在约0.1mg至约40mg/天活性剂，优选约0.1至约20mg/天，例如最优选约0.1-约1mg/天的活性剂浓度时对呼吸疾病表现出活性，和对一个75千克体重的哺乳动物在约5-约10mg/天活性剂量时对CNS疾病表现活性。
本发明组合物可具体用于治疗和预防在EP0532456B1和EP0707006A2中公开的疾病情况，上述文献的内容作为参考文献包括在内，它包括治疗和预防中枢神经系统疾病包括抑郁、精神抑郁、社交恐怖症，极度恐慌和呕吐，本发明组合物也可用于治疗呼吸疾病如哮喘和慢性支气管炎。对于这些适应症，合适的剂量当然取决于例如本发明所采用的具体组合物，所给药的病人，给药方式和欲治疗疾病的性质和严重程度。
化合物A的典型剂量对哮喘和慢性支气管炎是0.1-1mg/天，和对体重75千克哺乳动物抑郁和社交恐惧症是5-10mg/天活性剂，如实施例5剂型。
因此，本发明另一方面提供了对患有可用哌啶物质P拮抗剂治疗的疾病的患者的治疗方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明药物组合物。
实施例
下面是对本发明组合物实施例的说明。除非另有说明，％表示的组分是指基于各个组合物基础上的重量百分比。平均粒径(直径)是采用Malvern Zetasizer在20℃测量的。实施例中所有的成分是按mg/胶囊给出的。
  实施例1a1   实施例1b1   实施例22   实施例32   实施例42   实施例52   实施例62   实施例72   实施例82
    活性剂
    化合物A    5.0    1.0    1.0    5.0    1.0    10.0    7.5    17.0    14.0
  1)表面活性剂
Cremophor RH 40  232.0  232.0  269.0  225.0  180.0  200.0  200.0
    Tween  80     269.0   269.0
  2)亲水组分
碳酸异丙二醇酯 25.0  50.0
    辛酸   50.0
  柠檬酸三乙基酯   45.0   50.0
    丙二醇   46.5   46.5   90.0   45.0
  聚乙二醇400   90.0     90.0
二甲基异三梨醇 50.0
 3)亲脂组分/共表
    面活性剂
  Labrafil  2125     90.0    90.0
    辛酸/癸酸甘油酯(Capmul  MCM)   170.0   218.5
丙二醇单辛酸酯   133.0   136.0
  Miglyol 812
  精制玉米油3   185.0   185.0   90.0
  4)亲水共组分
    无水乙醇    52.0    52.0    50.0    50.0    50.0    50.0    50.0    50.0    50.0
    添加剂
  DL-α生育酸     0.5     0.5
    总计     504.0     500.0     500.0     504.0     500.0     500.0     500.0     500.0     500.0
  平均粒径(nm)   80-90   80-90   20-30   135-145   25-35     -     -     -     -
1在室温搅拌下将化合物A溶于(1)并在搅拌下向得到的溶液中加入(2)和(3)。将所得混合物的0.5毫升部分填充入1号硬胶囊并密封，例如采用Quali-Seal技术进行，或填充入软胶囊中。在实施例1a和1b的另一方案，将化合物A分散入组分1)，2)和3)的混合物中并与组分4)混合。
2通过将组分彼此混合制备载体介质，然后通过搅拌将化合物A溶于载体介质中。
3精制油=“精制甘油-酯基转移玉米油”。基本上无甘油，如在GB2 257 359和WO 94/09211所述。
上述组合物1-8在4小时后仍澄清，看不到相分离或沉淀出现。

Claims (13)

1．含有哌啶物质P拮抗剂的可自发分散的药物组合物。
2．含有哌啶物质P拮抗剂和含下述(组分)的载体介质的可自发分散药物组合物：
1)亲水组分，和
2)表面活性剂。
3．口服施用的权利要求1或2组合物。
4．上述权利要求任一项所述的组合物含有亲脂组分。
5．含有(2R,4S)-N-(1-(3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-4-哌啶基)-喹啉-4-甲酰胺作为活性剂和含下述(组分)的载体介质的药物组合物：
1)亲水相，
2)亲脂相，和
3)表面活性剂。
6．权利要求1-4任-项所述的药物组合物，含有(2R,4S)-N-(1-(3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-4-哌啶基)-喹啉-4-甲酰胺。
7．上述任一项权利要求所述的药物组合物，为微乳液预浓缩物形式。
8．上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中亲水组分包括柠檬酸三乙基酯或丙二醇，表面活性剂包括天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷或聚氧乙烯脂肪酸酯的反应产物，亲脂组分含有酯基转移的乙氧基化植物油、C8-C10脂肪一，二和/或三-甘油酯、中链脂肪酸三甘油酯或精制甘油-酯基转移玉米油。
9．自发分散的药物组合物，含有约0.05至约20％重量的(2R,4S)-N-(1-(3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-4-哌啶基)-喹啉-4-甲酰胺，约5％-约50％重量亲水组分在约5％-80％重量表面活性剂，和任选约5％-约85％重量亲脂组分，上述重量百分比均基于组合物的总重量计。
10．上述任一项权利要求所述的药物组合物，为微乳液形式。
11．上述任一项权利要求的药物组合物，为单位剂量形式。
12．权利要求11所述的药物组合物，为软或硬明胶包封形式。
13．治疗患有可用哌啶物质P拮抗剂治疗的疾病的患者的治疗方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的上述任一项权利要求所述的药物组合物。
CNB998066036A 1998-05-26 1999-05-26 含哌啶物质p拮抗剂的微乳液预浓缩物 Expired - Fee Related CN1270714C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9811200.6 1998-05-26
GBGB9811200.6A GB9811200D0 (en) 1998-05-26 1998-05-26 Organic compounds
GBGB9818105.0A GB9818105D0 (en) 1998-08-19 1998-08-19 Organic compounds
GB9818105.0 1998-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1303285A true CN1303285A (zh) 2001-07-11
CN1270714C CN1270714C (zh) 2006-08-23

Family

ID=26313736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998066036A Expired - Fee Related CN1270714C (zh) 1998-05-26 1999-05-26 含哌啶物质p拮抗剂的微乳液预浓缩物

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20020156099A1 (zh)
EP (1) EP1082119B1 (zh)
JP (1) JP4083985B2 (zh)
KR (1) KR20010043669A (zh)
CN (1) CN1270714C (zh)
AR (1) AR018376A1 (zh)
AT (1) ATE257380T1 (zh)
AU (1) AU755134B2 (zh)
BE (1) BE1012143A5 (zh)
BR (1) BR9910696A (zh)
CA (1) CA2333154C (zh)
DE (2) DE69914077T2 (zh)
DK (1) DK1082119T3 (zh)
ES (1) ES2214859T3 (zh)
FR (1) FR2779145B1 (zh)
GB (1) GB2353473A (zh)
HK (1) HK1035137A1 (zh)
HU (1) HUP0102202A3 (zh)
ID (1) ID27096A (zh)
IL (1) IL139501A0 (zh)
IT (1) IT1313551B1 (zh)
NO (1) NO20005920L (zh)
NZ (1) NZ508325A (zh)
PE (1) PE20000537A1 (zh)
PL (1) PL344245A1 (zh)
PT (1) PT1082119E (zh)
RU (1) RU2240121C2 (zh)
SK (1) SK17752000A3 (zh)
TR (1) TR200003502T2 (zh)
TW (1) TW537894B (zh)
WO (1) WO1999061025A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR018376A1 (es) 1998-05-26 2001-11-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que se pueden dispersar de una manera espontanea y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AU2003225260A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 University Of Florida Microemulsions for selective molecular separation
GB0220953D0 (en) * 2002-09-10 2002-10-23 Novartis Ag Organic compounds
US7842791B2 (en) 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
FR2935001B1 (fr) * 2008-08-14 2011-12-30 Commissariat Energie Atomique Emulsion fluorescente
FR2934953B1 (fr) 2008-08-14 2011-01-21 Commissariat Energie Atomique Nanoemulsions de nanocristaux
FR2934955B1 (fr) 2008-08-14 2011-07-08 Commissariat Energie Atomique Encapsulation d'agents therapeutiques lipophiles ou amphiphiles dans des nanoemulsions
FR2934954B1 (fr) 2008-08-14 2011-07-22 Commissariat Energie Atomique Emulsion fluorescente de vert d'indocyanine
JP6403686B2 (ja) * 2012-12-31 2018-10-10 ジェイアールエックス バイオテクノロジー，インコーポレイテッド 液体局所用医薬ナノエマルジョン製剤

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3305689A1 (de) 1983-02-18 1984-08-23 Mack Chem Pharm Pharmazeutische zubereitung mit retardwirkung
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
DE4220616C2 (de) 1992-06-24 1994-12-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dexniguldipin zur intravenösen Verabreichung
ES2168271T3 (es) 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.
GB2278780B (en) * 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
ATE333867T1 (de) * 1994-03-18 2006-08-15 Shire Lab Inc Emulgierte arzneistoffabgabesysteme
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
GB2308545B (en) 1994-10-26 1999-06-02 Novartis Ag Pharmaceutical microemulsion preconcentrates
FR2728169A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
US5886011A (en) * 1995-03-27 1999-03-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives as substance P antagonists
NZ280689A (en) 1995-12-15 1997-08-22 Bernard Charles Sherma Sherman Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
AU2898297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
AR018376A1 (es) 1998-05-26 2001-11-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que se pueden dispersar de una manera espontanea y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento

Also Published As

Publication number Publication date
AU755134B2 (en) 2002-12-05
US20030152626A1 (en) 2003-08-14
GB0028506D0 (en) 2001-01-10
JP2002516280A (ja) 2002-06-04
PL344245A1 (en) 2001-10-08
JP4083985B2 (ja) 2008-04-30
FR2779145A1 (fr) 1999-12-03
ATE257380T1 (de) 2004-01-15
ID27096A (id) 2001-03-01
TR200003502T2 (tr) 2001-04-20
KR20010043669A (ko) 2001-05-25
DE19983247T1 (de) 2001-05-31
FR2779145B1 (fr) 2004-07-30
HK1035137A1 (en) 2001-11-16
EP1082119B1 (en) 2004-01-07
CA2333154A1 (en) 1999-12-02
ITMI991164A1 (it) 2000-11-26
TW537894B (en) 2003-06-21
DK1082119T3 (da) 2004-04-13
IL139501A0 (en) 2001-11-25
BR9910696A (pt) 2001-01-30
GB2353473A (en) 2001-02-28
PE20000537A1 (es) 2000-07-10
WO1999061025A1 (en) 1999-12-02
PT1082119E (pt) 2004-05-31
NO20005920L (no) 2001-01-25
DE69914077T2 (de) 2004-06-09
NO20005920D0 (no) 2000-11-23
US6949257B2 (en) 2005-09-27
HUP0102202A2 (hu) 2001-11-28
EP1082119A1 (en) 2001-03-14
NZ508325A (en) 2003-06-30
BE1012143A5 (fr) 2000-05-02
ES2214859T3 (es) 2004-09-16
CA2333154C (en) 2008-07-08
US20020156099A1 (en) 2002-10-24
RU2240121C2 (ru) 2004-11-20
DE69914077D1 (de) 2004-02-12
AR018376A1 (es) 2001-11-14
CN1270714C (zh) 2006-08-23
IT1313551B1 (it) 2002-09-09
AU4500899A (en) 1999-12-13
SK17752000A3 (sk) 2001-05-10
HUP0102202A3 (en) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5792299B2 (ja) 神経因性疼痛の治療のための６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含む医薬剤形
US20140056974A1 (en) Spontaneously Dispersible N-Benzoyl Staurosporine Compositions
US6767555B2 (en) Pharmaceutical compositions
CN1270714C (zh) 含哌啶物质p拮抗剂的微乳液预浓缩物
EP1330244B1 (en) Compositions comprising modafinil compounds
RU2397759C2 (ru) Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р
US20230310465A1 (en) Nano lipid carrier system for improving permeation of active ingredients
MXPA00011581A (en) Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist
CZ20004355A3 (cs) Farmaceutický přípravek
ZA200006597B (en) Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist.
KR20070018003A (ko) 특정 물질 ｐ 길항제를 포함하는 마이크로에멀젼 제제
MXPA06008856A (en) Microemulsion formulations comprising particular substance p antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060823

Termination date: 20110526