KR20000076443A - 사이클로스포린 투여용 친수성 2원 시스템 - Google Patents

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Abstract

(i) 사이클로스포린 화합물, (ii) 친수성 상 및 (iii) 계면활성제를 포함하는 2원 약제학적 조성물은 친유성 상을 필요로 하지 않고서 3원 조성물에 의해 제공되는 생체이용률과 동등한 활성 성분의 생체이용률을 제공한다.

Description

사이클로스포린 투여용 친수성 2원 시스템{Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine}
본 발명은 경구 뿐만 아니라 국소, 국부 및 기타 투여 경로에 적합한 친유성 의약용 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 친수성 상과 하나 이상의 계면활성제를 포함하지만 친유성 상이 존재하지 않는 사이클로스포린의 2원 제형에 관한 것이다.
발명의 배경
강친유성 약제학적 화합물은 상당한 제형 챌린지를 제공한다. 이들은 포유동물 소화관의 내용물을 포함하는 수성 매질에서 용해도가 낮기 때문에, 경막 흡수를 요구하는 경구 또는 다른 경로를 경유하여 투여되는 경우 이들은 종종 불량하거나 일정치 않은 생체이용률이 나타나게 한다. 이러한 의약용 화합물의 예로서는 면역억제제인 사이클로스포린 및 FK506(타크로리무스), 리토나비르와 같은 프로테아제 억제제, 티아가빈과 같은 중추신경계 약물, 및 질레우톤 및 기타 5-리폭시게나제 억제제와 같은 소염제가 있다.
친유성 화합물을 제형화하는 한 가지 방법은 물과 혼합시 에멀젼을 형성하는 글리세라이드 담체와 이들을 배합하는 것이다. 에멀젼은, 예를 들면, 카바낙(Cavanak)에게 허여된 미국 특허 제4,388,307호에 기재되어 있고, 시판예는 사이클로스포린 함유 제품 산디문R(SANDIMMUNER) 경구 액제이다. 이 제품은 100mg/ml의 농도로 존재하는 화합물 사이클로스포린 A와 함께 유화제 라브라필R(LABRAFILR; 폴리옥시에틸화된 커넬유), 올리브유 및 알콜을 포함한다. 카바낙은 이와 같은 글리세라이드 담체가, 약물이 용액으로부터 침전되는 것과 같은 물리적 불안정성의 문제점을 해소하는 것을 돕고 또한 보다 높은 혈장 농도를 가능하게 함을 제안하고 있다.
보다 최근에, 친유성 화합물에 대한 바람직한 부형제는, 수성 매질에 노출되는 경우 약간 교반하거나 전혀 교반하지 않고서 미세한 수중유 에멀젼을 형성하는 소위 "자기 유화성 약물 전달 시스템"인 것으로 제안된 바 있다. 자기 유화성은 이러한 제형으로 하여금 농축형, 예를 들면, 경질 젤라틴 또는 연질 탄성 캡슐로 투여될 수 있도록 하며, 이는 소화관에서 미세한 에멀젼을 형성할 것으로 기대된다. 더욱이, 자기 유화성 제형은, 경구 투여되는 경우, 흡수 속도와 흡수도를 둘다 향상시킬 수 있고, 혈장 농도 특성 변화를 감소시킬 수 있는 것으로 제한된 바 있다[참조: S.A. Charman et al., Pharmaceutical Research 9(1):87-93 (1992) 및 N.H. Shah et al., International Journal of Pharmaceutics 106:15-23 (1994)]. 추가로, 자기 유화성 예비 농축물을 수성 매질과 배합함으로써 제조된 에멀젼은 비말 직경이 작기 때문에 통상의 에멀젼과 비교할 때 물리적 안정성이 향상되어 유리하다.
앞서 기재된 자기 유화성 시스템은 (i) 중쇄 트리글리세라이드 및 비이온성 계면활성제, (ii) 식물유 및 다당분해된 글리세라이드 또는 중쇄 모노- 및 디글리세라이드와 같은 부분 글리세라이드 또는 (iii) 식물유 및 폴리소르베이트 80 또는 PEG-25 글리세릴 트리올레에이트와 같은 비이온성 계면활성제로 이루어진 혼합물과 친유성 약물을 배합한 것이다. 또 다른 제형은 앞서 언급한 산디문R사이클로스포린 제형을 포함하여 자기 유화성으로 특징화되어 왔으나, 이들은 다량의 가용화제 또는 에탄올과 같은 용매를 추가로 함유하기 때문에 용매가 쉽게 빠져나갈 수 있는 젤라틴 캡슐에 충전시키는 것과 같은 특정 용도에는 부적합하다.
이러한 단점을 극복하기 위한 자기 유화성 제형이 미국 특허 제5,342,625호(Hauer et al.)에 기재되어 있다. 이들 제형에 있어, 사이클로스포린의 "마이크로에멀젼 예비 농축물"은 (I) 친수성 상, (II) 친유성 상 및 (III) 계면활성제와 임의의 증점제, 산화방지제 또는 기타 부형제와 약물을 배합함으로써 형성된다. 불행히도, 이러한 3원 제형의 복잡성으로 인해 가격이 올라가고 제조하기 어렵게 될 수 있다.
결국, 상기 3원 시스템보다 제조하기에 간단하고 용이한, 사이클로스포린과 같은 친유성 약물의 제형화가 요구되게 되었다. PCT 공개특허공보 WO 제92/09299호(Orban et al.)에는 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하는 균질화된 사이클로포스포린 함유 제형이 제안되어 있는 한편, PCT공개특허공보 WO 제94/23733호(Fleck et al.)에는 크레모포(CREMOPHOR) 및/또는 트랜스큐톨(TRANSCUTOL)을 함유하는 사이클로스포린 제형이 기재되어 있다. 그러나, 추가의 제형은 물리적 안정성, 바람직한 약물동력학 및/또는 제조 용이성의 유리한 조합을 제공할 것을 요구한다.
발명의 요지
놀랍게도, 본 발명에 의해 사이클로스포린과 같은 친유성 화합물의 투여와 관련된 여러 문제점이 (i) 친수성 상 및 (ii) 계면활성제 또는 계면활성제들의 혼합물을 포함하는 부형제의 간단한 2원 시스템을 사용함으로써 극복될 수 있음이 밝혀졌다. 특히, 본 발명은 친수성 용매 상 및 하나 이상의 계면활성제와 배합된 상태로 사이클로스포린 화합물을 함유하나 친유성 용매를 함유하지 않는 약제학적 조성물을 제공한다. 이와 같은 2원 제형은, 친수성 상이 C1-C5-알킬 또는 저분자량 모노- 또는 폴리옥시알칸디올의 테트라하이드로푸르푸릴 디- 또는 부분 에테르가 아니고, 계면활성제가 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체가 아닌 신규한 것이다. 또한, 본 발명의 사이클로스포린 함유 제형은 안정하고 제조하기 간단하며, 이들의 약물동력학적 특성에 의해 상업적으로 관심을 끌고 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "2원 시스템", "2원 조성물" 및 "부형제의 2원 시스템"은 활성 성분 또는 성분들 이외에 하나 이상의 친수성 용매와 하나 이상의 계면활성제와의 배합물을 함유하나 친유성 용매가 존재하지 않는 제형 및 조성물을 나타낸다. 이와 같은 조성물은 추가의 보조제가 첨가되더라도 이들이 친유성 용매 상을 포함하지 않는 한 여전히 "2원"인 것으로 간주된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 본 발명의 2원 시스템을 사이클로스포린 화합물과 같은 친유성 활성 성분과 배합한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로스포린"은 하나 이상의 사이클로스포린, 특히 본원에서 참조로 인용되는 해리 등(Harri et al.)에게 허여된 미국 특허 제4,117,118호에 기재된 바와 같이 사이클로스포린 A를 지칭한다.
경우에 따라, 본 발명의 2원 조성물은 선행 기술의 3원 부형제 시스템을 사용하는 조성물에 생물학적으로 상당하도록 선택될 수 있고, 즉 동량의 활성 성분을 함유하는 상기 2원 및 3원 조성물을 비교 시험 대상체에게 개별적으로 투여하는 경우, 동일한 양의 활성 성분이 3원 조성물에 의한 것과 같이 본 발명의 조성물에 의해 대상체의 혈류에 전달될 수 있다. 전달된 약물의 양(또는 다른 약물동력학적 특성)은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있으며, 예를 들면, 최대혈장농도(Cmax), 투약으로부터 최대혈장농도에 도달하기까지의 시간(Tmax) 및 시간에 따른 혈장 농도의 적분값 또는 시간 경과(곡선아래면적 또는 AUC)로서 측정한다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명의 2원 시스템은 친수성 상과 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 달리 규정짓지 않는 한, 용어 "친수성 성분"은 물 또는 약제학적으로 허용되는 친수성 용매, 화합물, 담체, 부형제 또는 희석제를 지칭한다. 용어 "친수성 상"은 친수성인 조성물 부분을 지칭하며, 상은 단일 성분 또는 성분들의 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "계면활성제"는 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 본 발명의 조성물 부분을 기술한다. 계면활성제는 비이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제를 포함하는 임의의 공지된 약제학적으로 허용되는 계면활성제일 수 있다. 단일 계면활성제 또는 계면활성제들의 혼합물을 사용할 수 있다.
달리 규정짓지 않는한, 모든 %는 약제학적 조성물의 전체 중량을 기준으로 한 중량%이다.
발명의 상세한 기술
본 발명에 따르는 2원 조성물에 있어서, 친수성 상은 C1-C5-알킬 또는 저분자량 모노- 또는 폴리옥시알칸디올의 테트라하이드로푸르푸릴 디- 또는 부분 에테르를 제외한 사이클로스포린을 용해시킬 수 있는 하나 이상의 공지된 약제학적으로 허용되는 친수성 용매 또는 부형제를 포함할 수 있다. 친수성 화합물을 적합한 부류로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 약제학적으로 허용되는 알콜이 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 특별한 친수성 성분으로서는, 이로서 제한되지는 않으나, 물, 에탄올, 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 분자량이 약 1,000 이하인 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 디메틸 이소소르비드가 있다. 이들 중에서 무수 에탄올 및 특히 프로필렌 글리콜이 바람직한 친수성 성분이다. 그러나, 어떤 환경하에서는 (i) 경구 투약용 캡슐에 충전할 때의 특정 캡슐 재료(예: 연질 젤라틴)와의 부적합성, (ii) 시간에 따른 용매 손실 및 제형 불안정성, (iii) 제조동안 용매 손실 및 (iv) 용매에 대한 환자의 불내성 가능성을 포함하는 이들의 몇몇 단점들을 막기 위해서 에탄올 및 비교적 휘발성인 다른 용매를 제형으로부터 제거하는 것이 바람직할 수 있으며, 이와 같은 경우에 휘발성이 보다 큰 용매가 없거나 거의 없는 본 발명의 제형이 특히 바람직하다. 또는 충전물-캡슐 부적합성은 본 발명의 조성물을 반고체로서 제조하고 이를 연질 탄성 캡슐보다는 경질 젤라틴 캡슐에 넣어 제조함으로써 막을 수 있으며, 이렇게 하여 에탄올 및 유사 용매를 사용할 수 있도록 한다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 친수성 용매를 함유하는 친수성 상을 약 10 내지 90중량% 포함한다. 정확한 사용량은 사용되는 친수성 화합물 또는 화합물들의 성질, 존재하는 활성 성분의 양 및 유형, 제형 및 당해 기술분야에 공지된 기타 요소에 따라 다양할 것이다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조성물은 친수성 상을 약 20 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량% 포함한다. 비수성 친수성 성분을 사용하는 경우, 물은, 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5중량%의 다양한 농도로 제형 중에 포함될 수 있다.
또한 본 발명의 2원 시스템은 상기 친수성 상과 배합된 상태로 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 이론적으로 한정시키고자 하는 것은 아니나, 계면활성제는 위장관액과 같은 수성 매질과 접촉시 미셀 시스템 또는 미세현탁액을 형성시켜 활성 성분의 용해도를 증가시키는 것으로 여겨지며, 이 미셀 또는 미세현탁액 중에 존재하는 입자 크기는 서브미크론(서브㎛) 범위이고 시간 경과에 따라 변할 수 있다. 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체를 제외한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 이들이 배합된 형태를 포함하여 임의의 공지된 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 사용할 수 있다. 비이온성 계면활성제가 바람직하며, 특히 친수성기/친유성기 평형(HLB)값이 10 이상인 비이온성 계면활성제가 바람직하다. 또는 고- 및 저-HLB 계면활성제의 특정 배합물을 사용할 수 있고, 바람직하게는 이러한 혼합된 계면활성제는 응집 계면활성제 HLB(사용된 비율에 따라 칭량했을 때)값이 10 이상으로 유지되도록 하는 비율로 사용된다.
적합한 계면활성제의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니나, 천연 또는 수소화된 식물유(예: 피마자유)의 폴리옥시에틸렌 유도체; 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르(예: 모노-, 디- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르); 알킬/디알킬 설페이트, 설포네이트 또는 설포석시네이트 염(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸 나트륨 설포석시네이트); 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 인지질(예: 레시틴); 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르교환반응 생성물; 소르비탄 지방산 에스테르; 펜타에리트리톨 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르 및 에스테르 등이 있다. 계면활성제는 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있다.
임의의 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 본 발명의 2원 시스템에 사용할 수 있으나, 특정 계면활성제가 바람직하다. 이들은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체[예; 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리리시놀레에이트, 폴리옥실 35 피마자유(크레모포REL, 제조원: BASF Corporation) 및 폴리옥실 40 수소화된 피마자유(크레모포RRH40, 제조원: BASF Corporation)], 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄의 모노지방산 에스테르[예: 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈R(TWEENR) 80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(트윈R60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(트윈R40) 및 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈R20)(판매원: 모두 ICI Surfactants, Wilmington, Delaware)], 폴리옥시에틸렌 글리콜 200 모노스테아레이트(MYRJR52, 판매원: Calgene Chemicals, Skokie, Illinois), HLB값이 10 이상인 폴리글리세롤 에스테르(예: 데카글리세릴 모노- 및 디올레에이트 및 이들의 배합물이 있다. 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 크레모포REL 및 크레모포RRH40이 특히 바람직하다.
몇몇 예(본 발명의 조성물을 아래에 기술하는 반고체로서 제조하는 경우)에 있어서, 하나 이상의 상기 고-HLB 계면활성제와 함께 하나 이상의 추가의 저-HLB 계면활성제를 사용하는 것이 특히 유리하다. 사용할 수 있는 저-HLB 보조 계면활성제의 예는, 이로서 제한되는 것은 아니나, 폴리글리세롤 올레에이트(예: CAPROLR10G40), 레시틴, 글리세릴 모노올레에이트 또는 모노리놀레에이트 혼합물(예: MYVEROLR18-99 또는 18-92), 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 소르비탄 올레에이트[예: 소르비탄 모노올레에이트(스팬R(SPANR) 80), 소르비탄 트리올레에이트(스팬R85) 및 소르비탄 세스퀴놀레이트(스팬R20)(판매원: 모두 ICI Surfactants, Wilmington, Delaware)]이 있다. 이들 중에서 소르비탄 올레에이트, 특히 스팬R80이 바람직한 저-HLB 보조 계면활성제이고, 크레모포R와 배합하여 사용하는 경우가 가장 특히 바람직하다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 계면활성제 상을 약 10 내지 90중량% 포함한다. 바람직하게는 계면활성제를 약 20 내지 약 70중량%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 60중량 포함한다.
활성 성분, 예를 들면, 사이클로스포린은 통상 조성물의 약 0.03 내지 약 15중량%의 양으로 존재할 것이다. 바람직한 양태에 있어서, 활성 성분은 약 5 내지 약 15중량%, 특히 바람직하게는 약 10 내지 약 13중량%의 양으로 존재한다. 그러나, 활성 성분의 특정 농도는 투여방법과 대상체의 크기 및 상태를 포함하는 의약 분야에 널리 공지된 요소에 따라 선택되도록 한다.
경우에 따라, 본 발명의 조성물은 증점제, 충전제, 희석제, 향미제, 착색제, 산화방지제, 항균제 또는 항진균제와 같은 보존제 등과 같은 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 이와 같은 첨가제를, 존재하는 경우, 통상적으로 약 0.01 내지 약 10중량% 포함한다. 적합한 증점제로서는 약제학적으로 허용되는 중합체 및/또는 무기 증점제와 같이 당해 기술분야에 널리 공지된 것이 있다. 이와 같은 제제는, 이로서 제한되지는 않으나, 폴리아크릴레이트 단독- 및 공중합체, 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 수지 및 실리케이트이며, 이들 중 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다.
경우에 따라, 본 발명의 조성물은 보다 큰 비율의 적당한 증점제 또는 응고제를 첨가함으로써 액체 제형보다는 반고체로서 제조할 수 있다. 이와 같은 제제는 특히 경질 젤라틴(연질 젤라틴에 반대되는) 캡슐용 충전물로서 유용할 수 있다. 이론적으로 한정시키고자 하는 것은 아니나, 본원에서 기술한 바와 같이 사용하는 경우, 이들 응고제는 활성 성분의 용매 또는 가용화제로서 유의성 있게 작용하지는 않으나 조성물의 물리적 특성을 변형시키는 것으로 여겨진다.
반고체 조성물의 제조에 적합한 응고제는, 이로서 제한되지는 않으나, 분자량이 약 1,000 이상인 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 1450 및 PEG 3350), 스테아릴 알콜 및 콜로이드성 이산화규소(CAB-O-SILRM-5, 판매원: Cabot, Tuscola, Illinois)가 있다. 이들 중 PEG 3350이 가장 바람직하다. 이론적으로 말하면, 반고체 상태는 응고제를 약 8 내지 약 25중량% 가함으로써 수득되며, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 15중량%의 응고제를 사용한다. 필요한 응고제의 실제량은 존재하는 다른 부형제의 물리적 특성에 따라 좌우될 것이며, 예를 들면, 보조제 MYRJR52는 계면활성제 및 증점제 특성을 둘다 가지기 때문에 추가의 응고제에 대한 필요성이 감소된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 투여할 수 있다. 이러한 방법은, 이로서 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물을 물, 우유 또는 쥬스와 같은 수성 매질과 혼합하여 형성된 현탁액의 경구 투여; 본 발명의 조성물을 직접 함입시킨 연질 탄성 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태로; 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 또는 주입을 포함하는 비경구 투여; 또는 연고, 점적액 또는 경피 패치와 같은 국소 투여가 있다. 피부 또는 폐 및 눈의 표면을 포함하는 점막에 투여하고자 하는 국소 제형은 본 발명의 조성물로부터 직접 제조되거나 본 발명의 적당한 조성물을 수성 희석제와 배합함으로써 제조된 현탁액 또는 미세현탁액으로부터 제조될 수 있다. 이와 같은 국소 제형은 필요한 대로, 예를 들면, 경도 또는 활성 성분의 흡수 속도를 변형시키기 위해서 추가의 부형제를 포함시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 상기 성분은 완전히 용해되도록 하기 위해서 혼합 또는 가볍게 교반하면서 임의 순서로 배합할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 제형은 목적하는 치료 효과를 제공하는데 요구되는 충분한 양으로 충분한 시간 동안 투여할 수 있다. 치료학적으로 효과적인 특정 투여량은 치료하는 특정 상태, 장애의 중증도, 특정 활성 성분의 활성, 사용된 특정 제형, 투여 시간 및 방법, 치료 기간 및 의약 분야에 널리 공지된 기타 요소를 포함하는 여러 요소에 좌우될 것이다.
본 발명은 다음 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아님을 알 것이다.
조성물의 제조
본 발명의 대표적인 조성물은 활성 성분(여기서는 사이클로스포린 A)을 지정된 부형제와 나타낸 비율로 배합함으로써 제조한다. 각각의 경우에 있어서, 친수성 상 성분을 먼저 배합하고 균질해질 때까지 혼합한다. 다음에 계면활성제 상 성분을 혼합하면서 가하고, 혼합물이 균질해질 때까지 혼합한다. 계속 교반하면서 사이클로스포린을 가하고 완전히 용해될 때까지 혼합한다. 이어서, 존재하는 경우, 추가의 친수성 용매, 계면활성제 및 다른 보조제를 혼합하면서 가하여 최종 목적 비율을 달성한다. PEG를 증점제/응고제로서 사용하는 반고체 조성물의 경우에 있어서(실시예 16 내지 24에 예시), PEG를 대략 45℃로 가온한 후 가하고 사이클로스포린 함유 혼합물과 혼합한다.
상기 과정을 사용하여 실시예 1 내지 24의 조성물을 제조한다.
실시예 1
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
크레모포REL 40
프로필렌 글리콜 적당량을 합하여 100ml
실시예 2
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
크레모포RRH40 40
프로필렌 글리콜 적당량을 합하여 100ml
실시예 3
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
크레모포RRH40 25
프로필렌 글리콜 적당량을 합하여 100ml
실시예 4
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
크레모포REL 10
증류된 H2O 5
프로필렌 글리콜 적당량을 합하여 100ml
실시예 5
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
무수 에탄올 20
크레모포REL 40
PEG 400 적당량을 합하여 100ml
실시예 6
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
벤질 알콜 2.5
크레모포REL 15
트윈R80 10
프로필렌 글리콜 적당량을 합하여 100ml
실시예 7
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
크레모포REL 40
프로필렌 글리콜 적당량을 합하여 100ml
실시예 8
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
무수 에탄올 10
트윈R80 25
프로필렌 글리콜 적당량을 합하여 100ml
실시예 9
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
무수 에탄올 5
프로필렌 글리콜 5
트윈R80 25
PEG 400 적당량을 합하여 100ml
실시예 10
성분 w/v%
사이클로스포린 A 10
크레모포REL 15
증류수 5
프로필렌 글리콜 적당량을 합하여 100ml
실시예 11
성분 w/w%
사이클로스포린 A 10
프로필렌 글리콜 40
크레모포REL 50
실시예 12
성분 w/w%
사이클로스포린 A 10
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 40
크레모포RRH40 40
실시예 13
성분 w/w%
사이클로스포린 A 10
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 10
PEG 400 25
크레모포RRH40 45
실시예 14
성분 w/w%
사이클로스포린 A 10
벤질 알콜 3
프로필렌 글리콜 10
PEG 400 32
크레모포REL 45
실시예 15
성분 w/w%
사이클로스포린 A 10
무수 에탄올 8
프로필렌 글리콜 7
PEG 300 35
크레모포REL 40
실시예 16
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 8
크레모포RRH40 50
PEG 1450 19
실시예 17
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 10
크레모포REL 50
트윈R80 14
CAB-O-SILRM-5 3
실시예 18
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 9
프로필렌 글리콜 8
크레모포RRH40 49
PEG 3350 21
실시예 19
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 10
크레모포REL 50
PEG 1450 10
스테아릴 알콜 7
실시예 20
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 10
크레모포RRH40 50
PEG 2000 10
트윈R80 5
CAB-O-SILRM-5 2
실시예 21
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 10
크레모포REL 45
트윈R80 5
PEG 1450 10
스테아릴 알콜 7
실시예 22
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 10
크레모포REL 45
MYRJR52 12
PEG 3350 10
실시예 23
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 10
크레모포REL 45
스팬R80 12
PEG 3350 10
실시예 24
성분 w/w%
사이클로스포린 A 13
무수 에탄올 10
프로필렌 글리콜 10
크레모포REL 37
스팬R80 20
PEG 3350 10
실시예 25
본 발명의 조성물의 경구 생체이용률은 절식시킨 비글 개로 다음과 같이 평가한다:
실시예 1 내지 24의 조성물 및 시판 사이클로스포린 제품 산디문R경구액(100mg/ml)과 옵토랄R(OPTORALR) 경구액(100mg/ml)로 이루어진 대조 샘플을 사이클로스포린 A 50mg을 각각의 개에게 전달되게 하는 양으로 대상체에 투여한다(실시예 16 내지 24의 조성물은 경질 젤라틴 캡슐로 투여한다). 각각의 개에 있어 혈액 농도 데이터를 5mg/kg 용량으로 규정화한다.
통상적인 실험에서, 6마리의 개를 절식시킨 다음 시간 t=0에서 조성물 중의 하나를 투여한다. 투약한지 15, 30, 60 및 90분과 2, 4, 6, 9, 12, 15 및 24시간 후에 혈액 샘플을 채취하고 사이클로스포린의 혈중 농도를 분석한다. 이들 데이터로부터 최대혈청농도(Cmax), 투약으로부터 최대혈청농도에 도달하기까지의 시간(Tmax) 및 흡수된 총량(AUC) 뿐만 아니라 개개의 표준편차를 컴퓨터처리하여 아래 표 1에 나타내었다.
개에게 5mg/kg을 경구 투여한 후의 사이클로스포린 A의 혈중 농도
실시예 번호 Cmax(ng/ml) Tmax(시간) AUC(ng·시간/ml)
1 1010.0±185.3 1.0±0.0 5916.5±1458.0
2 1034.4±157.0 1.2±0.3 6123.3±1263.1
3 982.8±122.7 1.0±0.0 6017.6±1312.3
4 913.6±85.3 1.3±0.3 5035.3±1016.7
5 1099.9±449.9 1.1±0.2 5198.2±1772.3
6 1033.2±382.0 1.1±0.4 5274.0±3394.5
7 783.9±179.3 1.4±0.5 4450.0±1838.3
8 773.0±233.0 1.3±0.6 4772.9±1863.7
9 594.9±177.2 2.0±1.0 4112.6±2299.9
10 749.4±244.0 1.2±0.4 3796.4±1220.2
11 1011.0±153.5 1.3±0.4 5271.8±1184.3
12 1099.8±170.5 1.1±0.2 6126.0±1229.8
13 1119.2±226.3 1.7±0.3 7243.6±1965.3
14 1050.6±349.6 -- 5846.9±1904.4
15 1133.5±217.7 -- 6050.7±788.8
16 1140.5±313.1 -- 6058.0±895.7
17 1066.3±260.5 -- 5747.3±557.8
18 1049.9±264.2 -- 5328.7±1734.2
19 1056.5±439.0 -- 6587.5±2397.0
20 970.9±234.7 -- 6209.7±1632.7
21 1191.2±676.3 -- 6952.3±2199.8
22 1105.9±354.2 -- 6802.6±1929.3
23 1249.8±350.9 -- 7018.0±2262.7
산디문R경구액에 있어서, Cmax는 849.2±156.1ng/ml이고 AUC는 4517.0±1318.7ng·시간/ml이다. 옵토랄R경구액에 있어서, Cmax는 1045.6±138.0ng/ml이고 AUC는 5371.3±461.1ng·시간/ml이다. Cmax또는 AUC에 있어서 실시예 1 내지 23의 제형과 상기 2개의 시판 사이클로스포린 제형간에 통계학적으로 유의성 있는 차가 나타나지 않는다.
실시예 26
추가의 생체이용률 연구는 사람 대상체에서 본 발명의 특정 반고체 조성물을 시판 사이클로스포린 제품 네오랄R(NEORALR)(300mg SEC)과 비교하여 수행한다. 시험 조성물을 경질 젤라틴 캡슐로 투여하고 상기한 바와 같이 규칙적인 간격으로 데이터를 수집한다. 결과는 아래 표 2에 나타내었으며, 생체이용률은 네오랄R의 비교 데이터에 대한 시험 조성물의 로그 전환된 Cmax와 AUC의 비로서 산출한다("CI"는 각각의 생체이용률에 대한 통계학적 신뢰 구간을 나타낸다).
사이클로스포린 A의 상대적인 생체이용률
실시예 번호 상대 ln(Cmax) 90% CI 상대 ln(AUC) 90% CI
17 0.758 0.688 내지 0.835 0.729 0.698 내지 0.761
21 0.773 0.700 내지 0.854 0.810 0.775 내지 0.846
23 0.856 0.800 내지 0.917 0.839 0.793 내지 0.888
24 0.884 0.819 내지 0.955 0.898 0.847 내지 0.953
상기 결과는 본 발명의 2원 조성물이 친유성 용매 상이 존재하지 않음에도 불구하고 3원 조성물의 생체이용률에 필적하는 생체이용률로 사이클로스포린을 전달할 수 있음을 증명한다.
상기 상세한 기술 및 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐이고, 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 범주는 첨부된 청구항과 이와 동등한 것으로만 한정한다. 당해 기술분야의 숙련가에게는 본 발명의 취지와 범주에서 벗어나지 않으면서 기재된 양태에 대한 다양한 변경 및 변화가 가능할 것임이 자명할 것이다.

Claims (17)

  1. 사이클로스포린(a),
    C1-5알킬 또는 저분자량 모노- 또는 폴리-옥시 알칸디올의 테트라하이드로푸르푸릴 디에테르 또는 부분 에테르가 아닌 친수성 상(b) 및
    에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체가 아닌 계면활성제(c)를 포함하는 2원 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 사이클로스포린(a)이 사이클로스포린 A인 2원 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 친수성 상(b)이 물, 에탄올, 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸 이소소르비드 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 친수성 성분을 포함하는 2원 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 친수성 상(b)이 프로필렌 글리콜을 포함하는 2원 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 친수성 상(b)이 프로필렌 글리콜과 에탄올과의 혼합물을 포함하는 2원 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 친수성 상(b)이 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올의 혼합물을 포함하는 2원 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제(c)가 천연 또는 수소화된 식물유의 폴리옥시에틸렌 유도체; 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르; 알킬/디알킬 설페이트, 설포네이트 또는 설포석시네이트 염; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르교환반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 글리콜 알킬 에테르 및 에스테르; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2원 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 계면활성제(c)가 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 또는 이들의 배합물을 포함하는 2원 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 분자량이 약 1,000 이상인 폴리에틸렌 글리콜, 스테아릴 알콜, 콜로이드성 이산화규소 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 응고제를 추가로 포함하는 2원 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 인지질, 천연 식물유 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올과의 에스테르교환반응 생성물, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리글리세롤 올레에이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 보조 계면활성제를 추가로 포함하는 2원 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 분자량이 약 1,000 이상인 폴리에틸렌 글리콜, 스테아릴 알콜, 콜로이드성 이산화규소 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 응고제를 추가로 포함하는 2원 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 사이클로스포린(a) 0.03 내지 25중량%, 친수성 상(b) 10 내지 90중량% 및 계면활성제(c) 10 내지 90중량%를 포함하는 2원 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 사이클로스포린(a) 5 내지 15중량%, 친수성 상(b) 20 내지 80중량% 및 계면활성제(c) 20 내지 70중량%를 포함하는 2원 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 응고제 8 내지 25%를 추가로 포함하는 2원 조성물.
  15. 사이클로스포린 A(a), 프로필렌 글리콜(b) 및 폴리옥시에틸렌-글리세롤-트리리시놀레에이트 폴리옥실 35 피마자유(c)를 포함하는 2원 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 성분(a), (b) 및 (c)가 대략 10:40:50의 중량비로 존재하는 2원 조성물.
  17. 사이클로스포린 A(a) 10 내지 15중량%, 프로필렌 글리콜(b) 5 내지 15중량%, 에탄올(c) 5 내지 15중량%, 폴리옥시에틸렌-글리세롤-트리리시놀레에이트 폴리옥실 35 피마자유(d) 30 내지 50중량%, 소르비탄 모노올레에이트(e) 10 내지 25중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 3350(f) 5 내지 15중량%를 포함하는 2원 약제학적 조성물.
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