KR20000068991A - 사이클로스포린과 음이온성 계면활성제를 포함하는 고형제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 사이클로스포린과 음이온성 계면활성제(바람직하게는 소듐 로릴 설페이트)를 포함하는 경구투여용 고형제제에 관한 것으로서, 본 발명에서의 조성물은, 음이온성 계면활성제의 양이 물에 사이클로스포린을 용출시키는데 요구되는 최소량의 적어도 약 40%이며, 이 때 사용되어지는 물의 양은 물에서의 음이온성 계면활성제의 농도가 임계 미셀 농도를 초과할 만큼 충분히 적은 것을 특징으로 한다.

Description

사이클로스포린과 음이온성 계면활성제를 포함하는 고형제제{SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS A CYCLOSPORIN AND AN ANIONIC SURFACTANT}

본 발명에서 사용되는 "사이클로스포린(cyclosporin)"이라는 용어는, 먹크 인덱스(Merck Index) 제12판에서 정의하고 있는 바와 같이 무극성 폴리펩티드 종류중의 어느 하나를 의미한다. 그러한 사이클로스포린 중의 하나가 사이클로스포린 에이(cyclosporin A)인데, 이는 "사이클로스포린(cyclosporine)"으로도 알려져 있으며(이하 "사이클로스포린＇"이라 함), 치료시 면역억제제로서 활성이 있는 것으로 알려져 있다.

사이클로스포린은 소수성이고 수용액에서 낮은 용해도를 갖는다. 이는 경구투여후 체순환에 있어 만족스러운 흡수를 나타내는, 사이클로스포린 함유 제제(예를 들어, 제형)의 설계를 어렵게 한다.

사이클로스포린은 유기용매(예를 들어 에탄올이나 프로필렌 글리콜)에서는 용출(dissolve)된다. 그러나, 만일 그 용매가 물과 혼화되기 쉬운 것이라면, 그 조성물이 위액이나 기타 다른 수용액과 혼합되었을 때, 사이클로스포린은 침전할 것이다.

이러한 문제를 극복하는 방법은 종래의 기술에서 알려져 있다. 가장 일반적인 해결방법은 사이클로스포린을, 적어도 하나의 친유성(소수성)[lipophilic (hydrophobic)] 용매와 하나의 계면활성제를 함유한 용매시스템에서 용출시키는 것이다. 그렇게 하면 위액이나 다른 수용액과 혼합될 경우, 조성물은 에멀젼 (emulsion)이 되어 분산된다.

그러한 조성물은 "에멀젼 프리컨센트레잇(emulsion preconcentrates)"이라 불린다.

미국특허 4388307은 그러한 조성물들을 공개하고 있다. 샌드이뮨 (Sandimmune-등록상표)이라는 상표를 붙여 판매되어 온 상품은 미국특허 4388307에 따라 만들어지며, 좀 더 상세하게는, 친수성 용매로서의 에탄올과 친유성 용매로서의 식물성 유지 그리고 계면활성제를 포함하는 용매시스템에서 용출된 사이클로스포린＇을 함유하는 것이다. 이 조성물에서, 식물성 유지는 사이클로스포린을 용출시키기에 부적합하기 때문에, 사이클로스포린＇을 용출시키기 위해서는 에탄올이 필요하다

샌드이뮨은, 섭취하기 전에 드링크(aqueous drink)에 희석시키도록 되어있는 에멀젼 프리컨센트레잇 상태인, 음용액의 형태로 팔리기도 하고, 에멀젼 프리컨센트레잇을 넣은 연질 젤라틴 캡슐 형태로도 팔린다.

미국특허 5342625는 미국특허 4388307의 조성물보다 어떤 면에서 우수한 조성물을 공개하고 있다. 미국특허 5342625의 조성물은 사이클로스포린＇, 친수성 용매, 친유성(즉, 소수성) 용매 그리고 계면활성제를 함유한다. 친수성 용매는 프로필렌 글리콜이거나, 알킬 또는 테트라하이드로퍼퓨릴 디- 또는 저분자량의 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올의 파셜-에테르 중의 하나이다(either propylene glycol or an alkyl or tetrahydrofurfuryl di- or partial-ether of a low molecular weight mono- or poly-oxy-alkanediol).

미국특허 5342625에 의한 조성물은, 물에 넣으면 분산되어 2000Å이하의 작은 방울 크기의 에멀젼이 되는데, 이는 종래기술의 조성물에서 얻어지는 것보다 작은 값으로서, 이에 의해 향상된 흡수성을 갖게 된다.

2000Å이하의 작은 방울 크기의 에멀젼은 "마이크로 에멀젼 (microemulsions)"이라 정의된다. 물에 넣었을 때, 분산되어 마이크로에멀젼으로 되는 조성물은 마이크로에멀젼 프리컨센트레잇(microemulsion preconcentrates)이라 불린다.

미국특허 5342625의 공개내용에 따라 만들어진 조성물은 현재 네오랄 (Neoral-등록상표)이라는 상표명으로 거래되고 있다. 샌드이뮨의 경우와 마찬가지로 네오랄은 음용액과 연질 젤라틴 캡슐, 어느 형태로도 구할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐과 음용액 모두에 있어, 네오랄 마이크로에멀젼 프리컨센트레잇은, 친수성 용매로서 에탄올과 프로필렌 글리콜, 친유성 용매로서 콘 오일 글리세라이드(corn oil glycerides), 그리고 계면활성제로서 폴리옥실 40 하이드로저네이티드 캐스터 오일(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil)을 사용한 시스템에서 용출된 사이클로스포린＇을 함유한다. 그것은 또한 산화 방지제로서 약 1중량% 정도의 디엘-알파-토코페롤(dl-alpha-tocopherol)을 함유한다.

샌드이뮨과 네오랄 모두에 있어, 캡슐제제는 일정한 바람직하지 않은 특성을 가지고 있다.

특히:

1. 그것들은 모두 휘발성이 있는 에탄올을 함유하고 있다. 이는 에탄올의 증발을 피하기 위하여 캡슐들이 개별적으로 금속주머니(metal pouch)에 포장되어야 함을 의미한다.

2. 캡슐들은 비교적 크고 삼키기에 어렵다. 이는 제제가, 용액에서 사이클로스포린＇과 계면활성제를 유지하기 위하여 필요한 친수성 및 친유성 용매를 상당량 포함해야 하기 때문이다. 각 캡슐 내용물의 총 무게는 그 안에 포함된 사이클로스포린＇ 무게의 약 10배이다.

종래기술은, 사이클로스포린과 계면활성제는 포함하고 있으나 용매는 포함하지 않은 제제를 사용하여 이러한 문제들을 극복하려는 시도를 보여준다.

그러한 조성물은 형태에 있어서는 고형이며, 이는 정제(tablet)를 만드는데 이용되거나 투피스의(two-piece) 경질 젤라틴 캡슐의 내용물로 이용될 수 있다.

다카다 등의 일본특허 2536876은, 계면활성제와 고형의 비계면활성담체에 분산되어 있는 사이클로스포린을 함유한, 산제(powdery preparations)를 공개하고 있다. 이 특허의 모든 실시예들은, 계면활성제로서 이온형태가 아닌 폴리옥시에틸렌 하이드러저네이티드 캐스터 오일(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)을 사용한다. 이 실시예들에서, 조성물의 총 무게는 사이클로스포린 무게의 5 ∼ 151배이며, 공개된 조성물들 중의 어느 것도 - 특히 비활성 성분(inactive ingredients)들을 적은 양으로 가지고 있는 것들 - 샌드이뮨이나 네오랄만큼 인체에 흡수성이 있는 것으로 보이지는 않는다.

구리하라와 무라노의 유럽출원번호 88305138.5(공개번호 0294239)는, '물속에서 사이클로스포린을 용해시키기에 충분할 만큼 많은, 알파-사이클로덱스트린이나 또는 알파-사이클로덱스트린의 기능적 유도체를 가진' 혼합물에 들어 있는 사이클로스포린을 함유한, 고형 조성물을 공개한다. 그러나 필요한 알파-사이클로덱스트린의 양은, 일반적으로 무게에 있어 사이클로스포린 양의 몇 배이다. 그래서 이러한 방법은 샌드이뮨 캡슐이나 네오랄 캡슐보다 작은 제형을 제공할 수는 없는 것으로 보인다. 게다가, 공개된 조성물 중의 어느 것도 경구투여시, 그것이 샌드이뮨(Sandimmune)과 네오랄(Neoral)만큼 흡수성이 있다는 표시도 없다.

제약연구 1991년도 제8권 제4호(Pharmaceutical Research, Vol. 8, No. 4, 1991) 518 ∼ 522쪽에서, 압달라와 메이어슨은, 사이클로스포린＇ 100㎎, 만니톨 250㎎, 미정질의 셀룰로우스(microcrystalline cellulose) 200㎎, 스테아르산 (stearic acid) 20㎎, 그리고 소듐 데도실 설페이트(sodium dodecyl sulfate) 10㎎을 함유한 정제를 공개하고 있다. 그 정제는 개에서의 상대 생체이용율 연구에서 샌드이뮨에 필적하는 흡수도를 보였다고 한다.

그러나, 비교적 많은 비활성 성분이 사용됨으로써, 정제나 캡슐을 샌드이뮨과 네오랄보다 작게 만드는데 심각한 방해가 된다. 그리고 그러한 제제가 샌드이뮨과 네오랄에 동등할 정도로 인체에 흡수성이 있다는 증거도 없다.

종래기술에 따른 제제에 존재하는 문제에 비추어, 본 발명의 목적은 다음의 특징을 갖는 사이클로스포린(특히, 사이클로스포린＇) 함유 제제를 가능하게 하는 것이다:

1. 상온에서 고형이고 휘발성 있는 용매가 없다.

2. 경구투여시, 샌드이뮨과 네오랄에 동등할 정도의 흡수성을 갖는다.

3. 샌드이뮨과 네오랄보다 더 작은 크기의 캡슐이나 정제를 가능하게 한다. 즉, 조성물내 사이클로스포린의 함유량이, 조성물 무게의 10중량% 이상, 바람직하게는 20중량% 이상이 되는 조성물을 가능하게 한다.

발명의 간단한 요약

놀랍게도 본 발명의 목적은 음이온성 계면활성제 - 여기에서 음이온성 계면활성제는, 물에서 사이클로스포린을 용출시키는데 필요한 최소량의 적어도 약 40%(이상)이다 -가 있는 혼합물내에서 사이클로스포린을 함유한 제제에 의하여 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 그리고 여기에서는 물에서의 음이온성 계면활성제의 농도가 임계 미셀 농도(critical micelle concentration)를 초과할 만큼 충분히 적은 양의 물을 이용한다.

본 발명은 사이클로스포린의 경구투여를 위한 고형제제에 관한 기술이다.

본 발명에서 이용가능한 음이온성 계면활성제는, 상온(20℃∼25℃)에서 고체이고, 약제품에 있어서 경구투여에 적합할 정도로 독성이 충분히 낮은 것이면 족하다.

가장 일반적으로 사용되는 음이온성 계면활성제는 카복실레이트, 설포네이트 그리고 설페이트 이온을 함유하는 것들이다.

바람직한 음이온성 계면활성제는 소듐-알킬 설페이트와 설포네이트, 그리고 소듐 알킬 아릴 설포네이트이다.

가장 바람직한 것은 소듐 로릴 설페이트(이는 또한 소듐 도데실 설페이트로도 알려져 있다)인데, 이는 약제품에서 유제나 용해제로 널리 사용되는 것이다.

음이온성 계면활성제가 물에서 사이클로스포린을 녹이는 능력은, 물에서 계면활성제의 농도가 임계 미셀 농도를 충분히 초과할 때, 상당히 증가한다.

예를 들어, 소듐 로릴 설페이트를 사용할 때, 임계 미셀 농도는 약 0.1중량%가 된다.

물에서 소듐 로릴 설페이트가 0.1%이하일 때 용출되는 사이클로스포린＇의 양은, 무게비율로 환산할 때, 용출되는 소듐 로릴 설페이트의 50%미만이다. 그러나 물에서 소듐 로릴 설페이트가 1% 또는 그 이상일 때 용출되는 사이클로스포린＇의 양은, 무게에 있어, 용출되는 소듐 로릴 설페이트와 거의 동등하다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서의 조성물은, 음이온성 계면활성제의 양이 물에서 사이클로스포린을 용출시키는데 요구되는 최소량의 적어도 약 40%(이상)가 되는 조성물로서, 이 때 사용되어지는 물의 양은, 물에서의 음이온성 계면활성제의 농도가 임계 미셀 농도를 초과할 만큼 충분히 적은 양이다.

예를 들어, 사이클로스포린＇과 소듐 로릴 설페이트를 사용할 경우, 본 발명에서의 조성물은 소듐 로릴 설페이트의 양이, 사이클로스포린＇의 양의 적어도 약 40중량%가 되는 조성물이 된다. 소듐 로릴 설페이트의 양이 사이클로스포린＇의 양의 적어도 약 80중량%가 되는 것이 바람직할 것이다.

독성 염려 때문에 음이온성 계면활성제의 양은, 경구투여시 약의 만족스러운 흡수를 가능하게 하는데 필요한 정도 이상을 초과하여서는 안된다.

음이온성 계면활성제의 양은, 물에서 사이클로스포린을 용출시키는데 필요한 최소량의 4배 가량을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 또한 물을 사용함에 있어서는, 물에서 계면활성제의 농도가 임계 미셀 농도를 초과할 만큼 충분히 적은 물의 양을 사용하는 것이 바람직하다.

예를 들면, 사이클로스포린＇과 소듐 로릴 설페이트로 구성된 조성물의 경우에는, 가급적이면 소듐 로릴 설페이트의 양이 무게비율로 사이클로스포린＇의 4배를 넘지 않는 것이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 사이클로스포린＇의 3배를 초과하지 않는 것이다.

작은 캡슐이나 정제를 가능하게 하기 위해서, 사이클로스포린은 가급적이면 적어도 조성물의 10중량%, 가장 바람직하게는 적어도 20중량%가 되도록 구성하는 것이 좋다.

본 발명 범위내의 조성물은 사이클로스포린과 음이온성 계면활성제, 기타 다른 성분을 선택하여, 건조된 형태로 혼합한 다음에, 혼합된 가루를 정제로 처리하거나 혼합된 가루를 속이 빈 투피스의 경질 젤라틴 캡슐에 채움으로써 만들 수 있다.

그러나, 만약 조성물의 제조과정에서 사이클로스포린과 음이온성 계면활성제를 함께(또는 선택한 임의의 다른 요소와 함께) 용매나 용매 시스템에서 용출시키고, 사이클로스포린과 음이온성 계면활성제의 건조 침전물을 생성시키기 위해 용매나 용매들을 건조(evaporate)시킨다면, 계면활성제의 효과는 증가되고 그리하여 약의 적당한 흡수를 성취하기 위하여 필요한 양도 감소한다.

용매나 용매들의 건조는 분무건조나 냉동건조가 바람직하며, 가장 바람직하게는 분무건조에 의하여 하는 것이 좋다.

사용되는 음이온성 계면활성제의 양이, 물에서 사이클로스포린을 완전히 용출시킬 만큼 충분한 경우에는 물이 유일한 용매로 사용될 수 있다. 만일, 계면활성제의 양이, 물에서 계면활성제를 완전히 용출시키기에 필요한 것보다 적을 때에는, 사이클로스포린과 계면활성제를 물과 유기용매-유기용매는 메탄올과 같은 휘발성 알콜이 바람직함-의 혼합으로 구성된 용매시스템에서 용출시킬 수 있다.

본 발명은 다음의 실시예에서 좀더 설명될 것이다. 이 실시예들은 본 발명을 예증하기 위한 것이나 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예1

사이클로스포린＇ 50.0g, 소듐 로릴 설페이트 55.0g, 그리고 락토오스 모노하이드레이트 40.0g을 건조된 형태로 함께 혼합하였다. 혼합한 가루를 캡슐당 내용물의 순중량이 290㎎이 되도록 하여 크기 2(size 2)의 캡슐에 채웠다. 각각의 캡슐은 이렇게 하여 사이클로스포린＇ 100㎎, 소듐 로릴 설페이트 110㎎, 그리고 락토오스 모노하이드레이트 80㎎을 함유하게 되었다.

실시예2

사이클로스포린＇ 200.0g, 소듐 로릴 설페이트 220.0g, 그리고 만니톨 160.0g을 2000.0g의 물에 함께 용출시켰다. 그 다음 용액을 분무건조시켰다. 분무건조된 가루를 압축하고 빻아서 과립(granule)으로 만들었다. 다음에 과립을 캡슐당 내용물의 순중량이 290㎎이 되도록 하여 크기 2의 캡슐에 채웠다. 각각의 캡슐은 이렇게 하여 사이클로스포린＇ 100㎎, 소듐 로릴 설페이트 110㎎, 그리고 만니톨 80㎎을 함유하게 되었다.

실시예3

사이클로스포린＇ 200.0g, 소듐 로릴 설페이트 440.0g, 그리고 만니톨 160.0g을 2000.0g의 물에 함께 용출시켰다. 그 다음 용액을 분무건조시켰다. 분무건조된 가루를 압축하고 빻아서 과립으로 만들었다. 다음에 과립을 캡슐당 내용물의 순중량이 400㎎이 되도록 하여 크기 1의 캡슐에 채웠다. 각각의 캡슐은 이렇게 하여 사이클로스포린＇ 100㎎, 소듐 로릴 설페이트 220㎎, 그리고 만니톨 80㎎을 함유하게 되었다.

실시예4

사이클로스포린＇ 500.0g과 소듐 로릴 설페이트 1200.0g을 5500.0g의 물에 함께 용출시켰다. 그 다음 용액을 분무건조시켰다. 분무건조된 가루를 압축하고 빻아서 과립으로 만들었다. 다음에 과립을 캡슐당 내용물의 순중량이 340㎎이 되도록 하여 크기 1의 캡슐에 채웠다. 각각의 캡슐은 이렇게 하여 사이클로스포린＇ 100㎎과 소듐 로릴 설페이트 240㎎을 함유하게 되었다.

실시예5

사이클로스포린＇ 500.0g과 소듐 로릴 설페이트 400.0g을 물과 메탄올의 혼합물에 함께 용출시켰다. 그 다음 용액을 분무건조시켰다. 분무건조된 가루를 압축하고 빻아서 과립으로 만들었다. 다음에 과립을 캡슐당 내용물의 순중량이 180㎎이 되도록 하여 크기 3의 캡슐에 채웠다. 각각의 캡슐은 이렇게 하여 사이클로스포린＇ 100㎎과 소듐 로릴 설페이트 80㎎을 함유하게 되었다.

상대 생체이용률 조사

실시예 1 캡슐과 실시예 2 캡슐의 흡수도를 샌드이뮨 캡슐 100㎎과 비교하기 위하여, 6명의 지원자를 대상으로 3-웨이 상대 생체이용률 조사(3-way comparative bioavailability study)를 하였다. 복용후 72시간에 걸쳐 흡수도의 평균범위는, 실시예 1의 캡슐의 경우에 샌드이뮨의 흡수도의 96%, 실시예 2의 캡슐의 경우에 샌드이뮨의 흡수도의 121%인 것으로 나타났다.

실시예 2 캡슐과 실시예 3 캡슐의 흡수도를 네오랄 캡슐 100㎎과 비교하기 위하여, 6명의 지원자를 대상으로 3-웨이 상대 생체이용률 조사를 하였다. 복용후 72시간에 걸쳐 흡수도의 평균범위는, 실시예 2의 캡슐의 경우에 네오랄의 흡수도의 73%, 실시예 3의 캡슐의 경우에 네오랄의 흡수도의 92%인 것으로 나타났다.

Claims (14)

1. 사이클로스포린과 음이온성 계면활성제를 포함하는 경구투여용 고형제제에 있어서, 음이온성 계면활성제의 양이, 물에서 사이클로스포린을 용출시키는데 필요한 최소량의 적어도 약 40%이고, 이 때 사용되어지는 물의 양은, 물에서 음이온성 계면활성제의 농도가 임계 미셀 농도를 초과할 정도로 충분히 적은 양인 것을 특징으로 하는 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 음이온성 계면활성제의 양이, 물에 사이클로스포린을 용출시키는데 필요한 최소량의 약 4배보다 적으며, 이 때 사용되어지는 물의 양은, 물에서 음이온성 계면활성제의 농도가 임계 미셀 농도를 초과할 정도로 충분히 적은 양인 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 소듐 알킬 설페이트, 소듐 알킬 설포네이트, 그리고 소듐 알킬 아릴 설포네이트 중의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 소듐 로릴 설페이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
5. 사이클로스포린과 소듐 로릴 설페이트를 포함하는 고형제제에 있어서, 소듐 로릴 설페이트의 양이, 사이클로스포린의 양의 약 40중량% 내지 약 400중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 소듐 로릴 설페이트의 양이 사이클로스포린 양의 약 80중량% 내지 약 300중량%인 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제 1 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로스포린이 조성물의 10중량% 이상 함유된 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제 1 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로스포린이 조성물의 20중량% 이상 함유된 것을 특징으로 하는 조성물.
9. 제 1 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린＇인 것을 특징으로 하는 조성물.
10. 제 1 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 그 조성물이 투피스 하드 젤라틴 캡슐에 담겨진 것을 특징으로 하는 조성물.
11. 제 1 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 그 조성물이 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
12. 제 1 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 사이클로스포린과 음이온성 계면활성제를 하나의 용매 또는 혼합 용매에서 용출시키는 단계 및 그 다음 용매나 용매들을 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조방법.
13. 제 12 항에 있어서, 물이 용매로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 건조단계가 분무건조인 것을 특징으로 하는 제조방법.