CZ228996A3 - Cyklosporin obsahující léčivé přípravky - Google Patents
Cyklosporin obsahující léčivé přípravky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ228996A3 CZ228996A3 CZ962289A CZ228996A CZ228996A3 CZ 228996 A3 CZ228996 A3 CZ 228996A3 CZ 962289 A CZ962289 A CZ 962289A CZ 228996 A CZ228996 A CZ 228996A CZ 228996 A3 CZ228996 A3 CZ 228996A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ciclosporin
- carrier
- cyclosporins
- fatty acids
- medicaments according
- Prior art date
Links
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 23
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 5
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 16
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 acyl MeBmt Chemical compound 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N [3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)CO BKZCZANSHGDPSH-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZPFEYANVWPOHJ-CLFAGFIQSA-N [2-hydroxy-3-[2-hydroxy-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxypropoxy]propyl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AZPFEYANVWPOHJ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO AGNTUZCMJBTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723247 Cylindrocarpon Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- SJLAFUFWXUJDDR-KTKRTIGZSA-N [3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)CO SJLAFUFWXUJDDR-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N ricinoleic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-N 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKSTGLAIMQDRA-UHFFFAOYSA-N tetraglycerol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO.OCC(O)CO JYKSTGLAIMQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky aktivních cyklosporinů.
Dosavadní stav techniky
| *— | |
| nqniStki > o | |
| r—* | w 2 G |
| -1 < tj 2 <z> x | |
| — r— | |
| o C σ | |
| ΓΤ» | |
| < a: | |
| -s O | |
| lín·.·. | ...______ |
(Di některý z terapeuticky en
O o
c/x σϊ rc -4 ί OS
O<
Cyklosporiny jsou skupina monocyklických poly-N-methylováných undekapeptidů, které jsou v přírodě produkovány jako sekundární metabolity některými vláknitými houbami, zejména rodů Tolypocladium a Cylindrocarpon. Některé terapeuticky výhodné cyklosporiny lze připravit parciální syntézou nebo speciálními fermentačními postupy.
Ciclosporin (Cyklosporin A) je první přírodní látkou se selektivním imunosupresivním účinkem na lymfoidní buňky, zejména T lymfocyty. Do značné míry ovlivňuje také funkci ostatních buněk imunitního systému.
V terapii se využívá hlavně účinku systémově aplikovaných cyklosporinů při orgánových transplantacích nebo transplantacích kostní dřeně. Využitelné jsou i k léčbě široké škály autoimunitních chorob zánětlivé etíologie a jako antiparazitika.
Některé cyklosporiny bez imunosupresivní účinnosti vykazují inhibiční efekt na replikaci viru HIV -1 a jsou v terapii využitelné k léčbě a prevenci AIDS nebo AIDS příbuzných onemocnění. Ve skupině cyklosporinů jsou i chemomodulátoiy použitelné k ovlivnění zkřížené resistence nádorových buněk na cytostatika.
Biologickou dostupnost cyklosporinů v organismu ovlivňují jednak specifické vlastnosti této skupiny látek, rovněž však také složení a vlastnosti konkrétní aplikační formy. Při formulaci léčivých přípravků s cyklosporiny sehrává významnou roli jejich vysoká lipofilita. Rozpustnost těchto aktivních látek ve vodě nepřesahuje zpravidla 2,5 mg/100 ml, což je přibližně 100 krát nižší hodnota, než je třeba pro regulární absorpci v organismu. O výrazné lipofilitě cyklosporinů svědčí hodnoty jejich rozdělovačích koeficientů P v systému noktanol/voda. Pro ciklosporin se uvádí hodnoty log P = 2,08 až 2,99.
K docílení přijatelné biologické dostupnosti se u cyklosporinů v praxi používají a jsou patentově chráněny zejména formulace vytvářející v čase potřeby disperzní systémy vyznačující se přítomností hydrofilní fáze, hydrofobní fáze a tenzoaktivní složky. Vzniklé disperse jsou buď klasické emulse nebo opticky transparentní mikroemulse. Na tomto obecném principu jsou založeny komerčně dostupné přípravky pro orální aplikaci známé pod obchodními názvy Sandimmun®, Sandimmun® - Neoral, Consupren®, Implanta®, Imusporin®, jak dokládají např. patentové spisy GB 2015339 B, GB 222770, GB 2278780 a jejich ekvivalenty v dalších státech.
Modifikace předchozího systému, z něhož je vypuštěna hydrofilní báze a nahrazena parciálními estery mastných kyselin s polyoly jako je propylenglykol, glycerol nebo sorbitol jsou popsány v patentovém spise GB 2228198.
V německé patentové přihlášce DE 4322826 je jako nosičový systém pro léčiva těžce rozpustná ve vodě chráněna kompozice obsahující polyglyceryl estery mastných kyselin jako kotenzid k neionogenním tenzidúm s HLB vyšším než 10 v přítomnosti triacylglycerolu jako lipofilní složky.
Formulace obsahující cyklosporiny ve vehikulu obsahujícím propylenglykol, směsný mono, di a triglycerid a hydrofilní tenzid, popsané v patentovém spise GB 2284615 jsou typickými mikroemulsními prekoncentráty typu olej ve vodě (o/v).
Obrácený typ mikroemulsního prekoncentrátu “voda v oleji“ (v/o) s obsahem cyklosporinů definovaný jako L2 fáze je popsán ve švédské patentové přihlášce 95024725.
Komerčně dostupné orální přípravky s cyklosporiny jsou roztok a měkké želatinové tobolky. Nevýhodou roztoku, který je samoemulgujícím koncentrátem ředěným v čase potřeby jsou špatné senzorické vlastnosti s dopady na snášenlivost přípravků.
Měkké želatinové tobolky maskují chuť náplně, avšak jejich příprava je nákladná a vyžaduje speciální balení bránící migraci ethanolu přes stěnu tobolky do obalného prostředí.
Dochází však i k migraci některých rozpouštědel jako jsou např. propylenglykol, nízkomolekulární polyethylenglykoly, diethyleglykol monoethylester, tetrahydrofurfuryl alkoholether, tvořících součást náplně měkkých želatinových tobolek do jejich pláště. Takové tobolky nejsou stabilní, protože dochází k měknutí pláště vlivem migrujících rozpouštědel a následně k deformaci tobolek vlivem zmenšení objemu náplně a snížení tlaku uvnitř tobolky. Tyto nedostatky se snaží řešit přihláška vynálezu GB 2282586 přídavkem migrace schopných rozpouštědel do pláště tobolky a následným snížením takto vzniklé lepivosti želatinových pásů jejich chlazením při vlastní výrobě měkkých tobolek.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na složení léčivých přípravků, které zaručují vysokou biologickou dostupnost účinných látek ze skupiny cyklosporinu a současně umožňuje, aby byly v aplikační formě v koncentracích nad obvyklých 10%.
Cílem tohoto vynálezu je vypuštění polárních rozpouštědel z léčivých přípravků ve snaze obejít jejich nežádoucí vlivy technologické, jak jsou zaznamenány v popisu dosavadního stavu techniky.
Podstata léčivých přípravků určených zejména k vnitřnímu užití podle vynálezu spočívá v tom, že obsahují jako účinnou látku 10 až 25 % hmotnostních některého z cyklosporinů a zbytek tvoří nosič složený z parciálních esterů mastných kyselin s počtem uhlíkových atomů Cu až C22 s diglycerolem až dekaglycerolem (i) a parciálních esterů mastných kyselin s počtem uhlíkových atomů Cs až Cis s -pentaglycerolem až pentadekaglycerolem (ii) ve vzájemných hmotnostních poměrech (i) : (ii) =1 : 1 až 1 : 5, který může obsahovat další pomocné látky vyžaduje-li je použitá léková forma.
Pro účely tohoto popisu se rozumí, že výraz „nosič“ znamená farmaceutické pomocné látky, ve kterých je účinná látka rozpuštěna nebo dispergována v resorbovatelné formě. V případě, že to vyžaduje zvolený druh aplikační formy, může nosič obsahovat i látky s jinými úkoly jako jsou antioxidanty, chuťově korekční látky a podobně.
Formulace v souladu s tímto vynálezem mohou být kapalné při teplotě okolí nebo mohou být připraveny jako pevné látky použitím nosičů jež mají teplotu tání nad teplotou okolí. Součásti nosiče se mohou mísit s účinnou látkou při teplotách nad teplotou tání s následným ochlazením na teplotu vhodnou k drcení na práškové granule pro další zpracování na příklad k plnění do dvoudílných tobolek nebo sáčků k dispergaci v čase potřeby. Kapalné formulace jsou svým viskosním charakterem určeny zejména k plnění do dvoudílných tobolek. Tobolky mohou být následně upravovány na příklad acidorezistentním povlakem, jsou-li určeny k léčbě autoimunitních onemocnění střevního traktu.
Jako složky nosiče přípravků podle vynálezu jsou použity sloučeniny polyglycerolu s mastnými kyselinami. Polyglyceroly obecného vzorce
OHCH2-CHOH-CH2-( CH2-CH2-OH-CH2)x - O-CH2-CHOH-CH2 kde χ = O až -13, jsou charakterizovány následujícími údaji:
| diglycerol | mol. hmotnost 166 | počet OH skupin 4 | hydroxylové číslo 1352 |
| triglycerol | 240 | 5 | 1169 |
| tetraglycerol | 314 | 6 | 1071 |
| pentaglycerol | 388 | 7 | 1012 |
| hexaglycerol | 462 | 8 | 970 |
| heptaglycerol | 536 | 9 | 941 |
| oktaglycerol | 610 | 10 | 920 |
| nonaglycerol | 684 | 11 | 903 |
| dekaglycerol | 758 | 12 | 880 |
| pentadekaglycerol | 1228 | 17 | 846 |
Mastné kyseliny vhodné k esterifikací polyglycerolu zahrnují jednak nerozvětvené nasycené i nenasycené mastné kyseliny v čisté formě, ale i směsi mastných kyselin získané hydrolýzou z přírodních tuků a olejů. Kyseliny mohou býti i substituované jako např. 12-hydroxyolejová kyselina nebo rozvětvené jako např. isostearová kyselina.
Parciální estery polyglycerolů s mastnými kyselinami o délce uhlíkatého řetězce C8 až C22 se obecně připravují buď esterifikací polyglycerolů odpovídajícími nasycenými i nenasycenými kyselinami nebo transesterifikací rostlinných olejů polyglyceroly. Každý individuální parciální ester polyglycerolů je charakterizován hodnotou čísla zmýdelnění, stupeň polymerizace indikuje nejlépe hydroxylové číslo. Jako nosičova (i) složka přípravků podle vynálezu jsou zejména vhodné následující výrobky:
diglyceryl monooleát triglyceryl monooleát tetraglycerylmonostearát tetraglyceryl monooleát dekaglyceiyl trioleát dekaglyceryltristearát dekaglyceryl pentaoleát
NIKKO® DGMO-90 DANISCO TS-T 122 NIKKO® Tetraglyn 1-S NIKKO® Tetraglyn 1-0 NIKKO® Decaglyn 3-0 NIKKO® Decaglyn 3-S NIKKO® Decaglyn 5-0
Jako nosičová složka (ii) se s výhodou uplatňují:
hexaglyceryl monolaurát
NIKKO® Hexaglyn 1-L hexaglyceryl monokokoát hexaglyceryl monomyristát dekaglyceryl monolaurát dekaglyceryl monomyristát
NIKKO® Hexaglyn l-M NIKKO® Decaglyn 1-L NIKKO® Decaglyn l-M
Pro součásti nosiče (i) je charakteristické, že to jsou lipofilni látky tukům podobné (pseudolipidy). Jsou velmi málo toxické, připravuje se monografie pro nasycené i nenasycené estery polyglycerolů v evropském lékopisu. Denní přijatelnou dávku (ADI) pro polyglycerylestery určila FAO/WHO 1975 na 25 mg/kg tělesné hmotnosti. To je lOx vyšší dávka než je dávka přípustná pro mikroestery mastných kyselin, které jsou navrhovány jako nosič pro cyklosporinové formulace v patentu GB 2230440. Složky nosiče (i) obsahují parciální estery mastných kyselin s dlouhým uhlíkatým řetězcem. Dobře rozpouští účinnou látku a jsou potřebné pro absorpci cyklosporinů z gastrointestinálního traktu mechanismem tvorby směsných micel, do něhož se zapojují žlučové kyseliny.
Pro součásti nosiče (ii) je charakteristické, že obsahují mastné kyseliny se středně dlouhým uhlíkatým řetězcem. Mají amfifilní charakter, ale přesto si zachovávají schopnost rozpouštět cyklosporiny. Ovlivňují povrchové napětí směsného nosiče a usnadňují dispergaci vzniklé kombinace ve vodě. Vytváří i při velkém přebytku vody fyzikálně stabilní disperzi s průměrnou velikostí částic pod 2 μιη, což je předpoklad pro rovnoměrnou absorpci účinné látky. Produkty hydrolýzy parciálních esterů středně dlouhých mastných kyselin s polyglycerolyjsou absorbovány jiným mechanismem i při absenci žlučových kyselin. To je zejména výhodné při některých chorobách se sníženým vylučováním žluči.
Celá skupina parciálních esterů mastných kyselin s polyglyceroly použitelná jako nosič účinné látky v přípravcích podle vynálezu je charakterizována následujícími zkouškami na čistotu:
číslo kyselosti obsah Na soli mastných kyselin obsah těžkých kovů obsah vody max. 6 max. 2% (jako Na stearát) max. 10 ppm max. 2% celkový popel max. 1% jodové číslo 50-110 (estery nenasycených kyselin) max. 3 (estery nasycených kyselin) číslo zmýdelnění 100-180
Polyglyceryl estery mastných kyselin jsou fyziologicky přijatelnější pomocné látky ve srovnání s polyoxyethylovanými tenzidy, které se běžně používají v komerčně dostupných přípravcích s ciclosporinem. Neobsahují rezidua monomeru ethylenoxidu nebo produktů jeho přeměny jako je 1,4-dioxan.
Přehled obrázků na výkresech
Na připojených obr. 1, 2 a 3 jsou uvedeny histogramy četností částic a jejich velikostí v přípravku o složení podle příkladu 2. Na vodorovných osách je vynesena velikost částic v pm a na svislých osách četnost příslušných částic.
Příklady provedeni vynálezu
V následujících příkladech provedení jsou uvedena některá složení přípravků podle vynálezu, aniž by měla jakkoliv omezující význam.
Příklad 1: Tvrdé želatinové tobolky ciclosporin 16,00 kg diglyceryl dioleát 24,00 kg dekaglyceryl monomyristát 60,00 kg
V procesním zařízení Frymix se smísí při teplotě do 60° C diglyceryl dioleát s dekaglyceryl myristátem, přidá se ciclosporin a míchá se v evakuovaném kotli do rozpuštění. Teplý přípravek se filtruje a plní se do tvrdých želatinových tobolek v množství odpovídajícím 100 mg, 50 mg a 25 mg účinné látky na stroji Zanusi AZ-40.
Příklad 2: Tvrdé želatinové tobolky ciclosporin 14,30 g diglyceryl monooleát 33,36 g dekaglyceryl monolaurát 52,37 g
V duplikátorové skleněné nádobě se za chlazení na 70° C sonizací ultrazvukovou sondou smísí diglyceryl monooleát a dekaglyceryl monolaurát.
Ve směsi se rozpustí během 3 minut ciclosporin a teplý roztok se filtruje přes filtr s absolutní odlučivostí částic 5pm. Přípravek se plní do tvrdých želatinových tobolek v množství odpovídajícím 100 mg, 50 mg, 25 mg účinné látky.
Fyzikální stabilitu emulze vzniklé dispergací náplně tobolky ve vodě v hmotnostním poměru 1:50 dokládá srovnání velikosti částic v závislosti na čase a místě hodnocení.
| čas [h] | místo hodnocení | průměrná velikost [ůg] | nejmensí velikost [pm] | největší velikost [ům] | histogram |
| 0 | střed | 1,68 | 0,18 | 6,38 | obr. 1 |
| 4 | hladina | 1,51 | 0,18 | 4,53 | obr. 2 |
| 4 | dno | 1,66 | 0,18 | 5,13 | obr. 3 |
Histogramy četnosti částic a jejich velikostí jsou na obrázcích 1, 2 a 3.
Příklad 3: Škrobové tobolky:
ciclosporin 18,00 g tetraglyceryl monostearát 14,50 g dekaglyceryl monomyristát 67,50 g
V tavenině tetraglyceryl monostearátu a dekaglyceryl monomyristátu se při teplotě 70 °C rozpustí ciclosporin.
Při pokojové teplotě se tuhý roztok vloží do extruderu a z extrudované hmoty se sferonizací připraví pelety, které se plní do dvoudílných škrobových tobolek.
Příklad 4: Měkké želatinové tobolky ciclosporin diglyceryl monooleát
10,00 kg 35,00 kg dekaglyceryl monolaurát 55,00 kg
V procesním zařízení Frymix se smísí při teplotě 60 °C diglyceryl monooleát s dekaglyceryl monolaurátem, přidá se ciclosporin a míchá se v evakuovaném kotli do rozpuštění cyklosporinu. Teplý přípravek se filtruje a plní se do měkkých želatinových tobolek v dávkách odpovídajících 25, 50 a 100 mg ciclosporinu.
Příklad 5: Granulát v sáčcích ciclosporin 18,00 kg tetraglyceryl tristearát 14,00 kg dekaglyceryl monomyristát 68,00 kg xylitol 20,00 kg
V procesním zařízení Frymix se smísí pri teplotě 70 °C tetraglyceryltristearát a dekaglycerylmonomyristát a v ní se rozpustí ciclosporin. K roztoku se přidá krystalická forma xylitolu s bodem tání 61 °C a důkladně se promíchá. Vychladlá směs se granuluje za sucha a plní se do sáčků po 2 gramech (=300 mg ciclosporinu). Obsah sáčku se před vypitím rozmíchá v 50 ml vody.
Průmyslová využitelnost
Vynález nachází uplatnění ve farmaceutickém průmyslu pri výrobě léčivých přípravků k vnitřnímu užití.
Přípravky dle vynálezu mají dobrou biologickou dostupnost a nenáročný způsob výroby.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivé přípravky určené zejména k vnitřnímu užití vyznačující se tím, že obsahují jako účinnou látku 10 až 25 % hmotnostních některého z cyklosporinů a zbytek tvoří nosič složený z parciálních esterů mastných kyselin s počtem uhlíkových atomů až C22 s diglycerolem až dekaglycerolem (i) a parciálních esterů mastných kyselin s počtem uhlíkových atomů Cg až Cie s pentaglycerolem až pentadekaglycerolem (ii) ve vzájemných hmotnostních poměrech (i) : (ii) =1 : 1 až 1 : 5, který popřípadě obsahuje další pomocné látky.
- 2. Léčivé přípravky podle nároku 1 vyznačující se tím, že účinnou látkou ze skupiny cyklosporinů je ciclosporin, [Nva]2 - ciclosporin, [Melle]4 - ciclosporin a/nebo [3-0 acyl MeBmt]1 - ciclosporin.
- 3. Léčivé přípravky podle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že součást nosiče (i) tvoří diglyceryl mono-nebo dioleát a triglyceryl monooleát a součást nosiče (ii) tvoří hexaglyceryl až dekaglyceryl monolaurát.
- 4. Léčivé přípravky podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že jsou v tvarově specifické nebo nespecifické aplikační formě s jmenovitým obsahem lOmg až 300 mg účinné látky v dávce.
- 5. Léčivé přípravky podle nároku 4 vyznačující se tím, že aplikační formu tvoří kapalná nebo snadno tající náplň účinné látky v nosiči naplněná do dvoudílných želatinových nebo škrobových tobolek.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19962289A CZ288739B6 (cs) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
| DK97934627T DK0917460T3 (da) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Cyclosporin-formulering |
| PCT/GB1997/002079 WO1998005309A1 (en) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Cyclosporin formulation |
| DE69710732T DE69710732T2 (de) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Ciclosporin formulierung |
| US09/230,695 US6106860A (en) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Cyclosporin formulation |
| EP97934627A EP0917460B1 (en) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Cyclosporin formulation |
| PT97934627T PT917460E (pt) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Formulacoes de ciclosporina |
| ES97934627T ES2171976T3 (es) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Formulacion de ciclosporina. |
| AU37771/97A AU3777197A (en) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Cyclosporin formulation |
| KR10-1999-7000853A KR100495417B1 (ko) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | 사이클로스포린 제제 |
| AT97934627T ATE213643T1 (de) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Ciclosporin formulierung |
| SI9730314T SI0917460T1 (en) | 1996-08-01 | 1997-07-31 | Cyclosporin formulation |
| US09/626,408 US6312721B1 (en) | 1996-08-01 | 2000-07-26 | Cyclosporin formulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19962289A CZ288739B6 (cs) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ228996A3 true CZ228996A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ288739B6 CZ288739B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=5464691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962289A CZ288739B6 (cs) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6106860A (cs) |
| EP (1) | EP0917460B1 (cs) |
| KR (1) | KR100495417B1 (cs) |
| AT (1) | ATE213643T1 (cs) |
| AU (1) | AU3777197A (cs) |
| CZ (1) | CZ288739B6 (cs) |
| DE (1) | DE69710732T2 (cs) |
| DK (1) | DK0917460T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171976T3 (cs) |
| PT (1) | PT917460E (cs) |
| WO (1) | WO1998005309A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
| SE511313C2 (sv) * | 1997-01-13 | 1999-09-06 | Gs Dev Ab | Komposition med reglerad frisättning innefattande fettsyraester av diacylglycerol |
| GB9811854D0 (en) * | 1998-06-02 | 1998-07-29 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| AUPP627498A0 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-22 | University Of Queensland, The | Novel peptides - i |
| GB2355656B (en) * | 1999-08-17 | 2004-04-07 | Galena As | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration |
| CA2461730C (en) * | 2001-10-19 | 2012-05-15 | Isotechnika Inc. | Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates |
| GB2391473B (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-07 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| EP1578787B1 (en) | 2002-12-02 | 2012-11-14 | Xenome Ltd | Novel chi-conotoxin peptides (-ii) |
| WO2004050690A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Xenome Ltd | NOVEL χ-CONOTOXIN PEPTIDES (-I) |
| KR100884189B1 (ko) * | 2007-06-20 | 2009-02-18 | 심종원 | 치아세정수단의 탈부착이 가능한 샤워기 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
| CZ288631B6 (cs) * | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| CZ288739B6 (cs) * | 1996-08-01 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky |
-
1996
- 1996-08-01 CZ CZ19962289A patent/CZ288739B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-31 PT PT97934627T patent/PT917460E/pt unknown
- 1997-07-31 US US09/230,695 patent/US6106860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-31 DE DE69710732T patent/DE69710732T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-31 EP EP97934627A patent/EP0917460B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-31 KR KR10-1999-7000853A patent/KR100495417B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-31 DK DK97934627T patent/DK0917460T3/da active
- 1997-07-31 WO PCT/GB1997/002079 patent/WO1998005309A1/en not_active Ceased
- 1997-07-31 AU AU37771/97A patent/AU3777197A/en not_active Abandoned
- 1997-07-31 ES ES97934627T patent/ES2171976T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-31 AT AT97934627T patent/ATE213643T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-26 US US09/626,408 patent/US6312721B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100495417B1 (ko) | 2005-06-14 |
| PT917460E (pt) | 2002-07-31 |
| DE69710732D1 (de) | 2002-04-04 |
| EP0917460B1 (en) | 2002-02-27 |
| US6106860A (en) | 2000-08-22 |
| ES2171976T3 (es) | 2002-09-16 |
| DE69710732T2 (de) | 2002-10-17 |
| US6312721B1 (en) | 2001-11-06 |
| DK0917460T3 (da) | 2002-03-25 |
| KR20000029746A (ko) | 2000-05-25 |
| WO1998005309A1 (en) | 1998-02-12 |
| EP0917460A1 (en) | 1999-05-26 |
| AU3777197A (en) | 1998-02-25 |
| CZ288739B6 (cs) | 2001-08-15 |
| ATE213643T1 (de) | 2002-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2211047C2 (ru) | Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел | |
| US5858401A (en) | Pharmaceutical composition for cyclosporines | |
| CZ20014214A3 (cs) | Cyklosporinové prostředky v podstatě prosté oleje | |
| CZ281790B6 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
| CA2380951C (en) | Pharmaceutical compositions for oral and topical administration | |
| CZ228996A3 (cs) | Cyklosporin obsahující léčivé přípravky | |
| JP2005513096A (ja) | シクロスポリン、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤を含んで成る医薬組成物 | |
| JP3862273B2 (ja) | 経口投与用シクロスポリン含有新規製剤 | |
| CA2030204C (en) | Pharmaceutical compositions of tebufelone | |
| CA2578854A1 (en) | Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions | |
| JP2002504087A (ja) | サイクロスポリン製剤 | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| MXPA99006916A (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a | |
| HK1037140B (en) | Cyclosporin solution | |
| HK1037140A1 (en) | Cyclosporin solution |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070801 |