KR20010003063A

KR20010003063A - 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물

Info

Publication number: KR20010003063A
Application number: KR1019990023201A
Authority: KR
Inventors: 우종수; 임선화
Original assignee: 민경윤; 한미약품공업 주식회사
Priority date: 1999-06-21
Filing date: 1999-06-21
Publication date: 2001-01-15
Also published as: KR100352088B1

Abstract

본 발명은 피부투과성이 우수한 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물에 관한 것이다. 활성 성분으로서 미녹시딜, 공계면활성제인 유기용제, 계면활성제 및 오일로 이루어진 본 발명의 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물은 기존에 알려져 있는 외용 약제보다 훨씬 더 우수한 피부 투과성을 나타내어 피부 적용시 활성성분이 목적하는 피부 조직까지 효과적으로 도달할 수 있다.

Description

미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물{Dermal emulsion composition comprising minoxidil}

본 발명은 미녹시딜을 활성 성분으로 함유하는 외용 에멀젼 조성물에 관한 것이다.

미녹시딜은 혈관 확장제로서 중증의 고혈압 치료에 사용되어 왔는데, 이를 경구투여한 환자에게서 체모의 성장, 굵어짐 및 색소 증가 현상이 나타난다는 사실이 발견되어 현재 미녹시딜은 국소 도포용 제제로 개발되어 남성 탈모증 치료에 사용되고 있다.

기존에는 미녹시딜 일반 용액 제제로서 미녹시딜에 대해 높은 용해력을 갖는 프로필렌글리콜과 에탄올, 물 등을 수성용매로 사용한 미녹시딜 액제를 사용하였다. 그런데, 이는 피부의 모낭을 둘러싸고 있는 기름 성분인 피지와 친화성이 없어 피부 투과성을 극히 저하시키는 문제점이 있다. 따라서 이를 개선하기 위하여 EP 315648B1(1992. 4. 1)에서는 실리콘 오일과 같은 피지 용해성인 비-수성 용매를 사용하였고, JP0262818A(1990. 3. 2)에서는 글리세린 지방산 에스테르류 등의 비-수성 용매를 사용하였으며, JP62-230710A(1987. 10. 9)에서는 지방산 알코올, 지방산 알킬에스테르 등의 비-수성 용매를 사용한 바 있다. 이들 방법은 수용성 용매만을 사용한 경우보다는 양호한 흡수율을 나타내기는 하였지만 피부투과에 있어 재현성이 없을 뿐만 아니라 만족할 만한 효과를 나타내지는 못했다.

이에 본 발명자들은 기존 제제의 문제점이었던 저조한 피부투과성을 대폭 개선시키고 재현성 있는 피부흡수 효과를 얻을 수 있는 미녹시딜 함유 외용 제제를 개발하기 위해 계속 연구를 진행하던 중, 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 포함하는 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물을 제조하여 피부에 도포하면 상기 조성물이 피부의 수분과 접촉하여 안정한 에멀젼을 형성하여 상기 목적하는 효과를 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 피부 투과성이 우수한 미녹시딜 함유 외용 약제 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 외용 약제와 대조약제의 경피투과시험 결과를 나타낸 그래프이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 활성 성분으로서 미녹시딜과 그 유도체 및 그의 염; 공계면활성제인 유기용제; 계면활성제; 및 오일로 이루어진 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 조성물은 최적의 피부 투과성을 가지므로, 이를 피부에 적용하면 활성성분이 목적하는 피부조직까지 효과적으로 도달할 수 있다.

이하 본 발명의 조성물에 사용되는 각 성분의 특성 및 종류를 설명한다.

(1) 활성성분

본 발명의 조성물에 사용되는 활성성분으로서는 미녹시딜과 그 유도체 및 관련 염류를 모두 포함한다. 본 발명의 조성물에서 활성성분은 조성물의 총량을 기준으로 하여 1 내지 10 w/v%의 양으로 사용되며, 2 내지 5 w/v%가 바람직하다.

(2) 공계면활성제

본 발명의 조성물에서 사용되는 공계면활성제는 양친매성(친수성 및 친유성을 모두 가짐) 용매로서, 에멀젼을 쉽게 분산시킬 수 있는 것이라면 어느 것이나 사용가능하다. 공계면활성제는 활성성분에 대해 제제화에 적합한 용해도를 보조적으로 제공할 뿐만 아니라, 물성면에서 친수성과 친유성을 모두 가지므로 제제의 유화에도 도움을 주어 에멀젼이 균일하게 분산될 수 있도록 하며, 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시변화가 없고 조성의 균일성을 확보할 수 있는 이점을 제공한다. 특히 이러한 목적에 부응하는 공계면활성제로는 1,2-프로필렌 글리콜, 벤질알코올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 트랜스큐톨(transcutol: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 디메틸이소소르비드, N-메틸-2-피롤리돈 및 프로필렌카보네이트가 있으며, 특히 1,2-프로필렌글리콜, 벤질알코올 및 에탄올이 바람직하며, 이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 공계면활성제는 조성물의 총량을 기준으로 하여 10 내지 90 w/v%, 바람직하게는 20 내지 80 w/v%가 포함된다.

(3) 계면활성제

본 발명에서 사용되는 계면활성제로서는 친유성의 오일 성분 및 공계면활성제를 안정하게 유화시켜 균일한 에멀젼을 형성하게 하는, 약제학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한 각종의 계면활성제가 사용될 수 있다.

구체적으로는, 예를 들어 (i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 즉, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(상품명: 크레모포어(Cremophor), 제조회사: BASF),

(ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 즉, 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(상품명: 트윈(Tween), 제조회사: ICI),

(iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 즉, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(상품명: 미리즈(Myrj), 제조회사: ICI),

(iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(상품명: 폴록사머(Poloxamer), 제조회사: BASF),

(v) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨,

(vi) 인지질류,

(vii) 프로필렌 글리콜 모노 또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 또는 상품명 미글리올 840(Miglyol 840, 제조회사: Huls)으로 시판되고 있는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르,

(viii) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(상품명: 라브라필 엠(Labrafil M), 제조회사: Gattefosse),

(ix) 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들어 상품명 스판(Span)으로 시판되고 있는 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸, 소르비탄 모노스테아릴 등이 사용될 수 있다.

이들 중 대표적인 것은 상품명 라브라필(Labrafil; Gattefosse)로 시판되고 있는 천연 식물성 오일과 폴리옥시에틸렌글리콜의 트란스 에스테르화 반응 생성물, 상품명 크레모포어(Cremophor; BASF)로 시판되고 있는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물 등이며, 특히 라브라필이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 계면활성제는 조성물의 총량을 기준으로 하여 2 내지 30 w/v%로 사용되며, 5 내지 20 w/v%가 바람직하다.

(4) 오일

본 발명에 사용될 수 있는 오일은 미녹시딜을 용해시키는 능력이 양호하고 제제의 유화에 적합한 것이면 어느 것이나 선택될 수 있다. 예를 들어 카프릴산/카프릭 모노, 디 글리세라이드, 카프릴산/카프릭 트리글리세라이드와 같은 중급 지방산 트리글리세라이드; 모노올레인산글리세린 같은 지방산 모노글리세라이드, 유리 지방산 또는 천연 식물성 오일 등을 사용할 수도 있다. 이들 성분 중 카프릴산/카프릭 트리글리세라이드, 모노올레인산글리세린 및 유리 지방산이 가장 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 오일은 조성물의 총량을 기준으로 하여 1 내지 30 w/v%로 사용되며, 3 내지 20 w/v%가 바람직하다.

또한 본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 보습제, 항산화제, pH 조정제, 정제수를 추가로 첨가할 수 있다. 상기 보습제로는 약제학적으로 허용가능한 보습제는 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예를 들어 덱스판테놀, 글리세린 등이 있다. 상기 항산화제도 약제학적으로 허용가능한 항산화제는 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예를 들어 BHT, BHA, 에리토브산, 토코페롤 등이 있다.

본 발명의 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물은 미녹시딜에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

하기와 같은 조성으로 이루어진 성분들을 혼합 용해시켜 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물 100㎖을 제조하였다:

미녹시딜 5g

덱스판테놀 1.5g

벤질알코올 10g

프로필렌글리콜 10g

모노올레인산글리세린 1g

카프릴산/카프릭 트리글리세라이드 4.5g

올레인산 4.5g

라브라필 M 1944 CS 10g

크레모포어 RH40 5g

에탄올 48.5g

실시예 2

미녹시딜 3g

프로필렌글리콜 10g

모노올레인산글리세린 1g

카프릴산/카프릭 트리글리세라이드 4.5g

라브라필 M 1944 CS 10g

크레모포어 RH40 5g

에탄올 66.5g

실시예 3

미녹시딜 5g

덱스판테놀 1.5g

벤질알코올 10g

프로필렌글리콜 10g

모노올레인산글리세린 1g

카프릴산/카프릭 트리글리세라이드 4.5g

라브라필 M 1944 CS 10g

크레모포어 RH40 5g

에탄올 53g

실시예 4

미녹시딜 5g

덱스판테놀 1.5g

프로필렌글리콜 30g

모노올레인산글리세린 1g

카프릴산/카프릭 트리글리세라이드 4.5g

옥배유 2g

라브라필 M 1944 CS 10g

크레모포어 RH40 5g

에탄올 41g

실시예 5

하기와 같은 조성으로 이루어진 성분들을 혼합 용해시켜 미녹시딜 함유 외용 마이크로 에멀젼 조성물 100㎖을 제조하였다:

미녹시딜 5g

덱스판테놀 1.5g

벤질알코올 10g

프로필렌글리콜 10g

모노올레인산글리세린 1g

카프릴산/카프릭 트리글리세라이드 5g

올레인산 5g

크레모포어 RH40 15g

에탄올 47.5g

비교예 1

하기와 같은 조성으로 이루어진 성분들을 혼합 용해시켜 미녹시딜 함유 조성물 100㎖을 제조하였다:

미녹시딜 5g

프로필렌글리콜 30g

이소프로필 미리스테이트 2g

물 5g

에탄올 58g

실험예 1: 무모 마우스를 이용한 시험관내 경피투과시험

본 발명에 따른 외용 제제의 피부투과정도를 측정하기 위하여, 무모 마우스(hairless mouse)를 이용하여 시험관내 경피투과시험을 다음과 같이 실시하였다. 이 시험에서 시험제제로는 실시예 1 및 실시예 5에서 제조된 외용 제제를 사용하고, 대조약제로는 비교예 1에서 제조된 제제 및 시판 마이녹실 5% 액(현대약품) 및 로게인 2% 액(업죤)을 사용하였다.

무모 마우스(hairless mouse, 5주령, 수컷)에 20% 우레탄 용액을 1.2g/㎏의 양으로 피하주사하여 마취시킨 후 복부의 피부를 잘라내어 프란쯔 셀(r=0.75㎝, 수용기 용적 11㎖)의 막으로 사용하고, 30% 폴리글리콜 용액을 수용기 용액으로 사용하였다. 미녹시딜 10mg에 해당하는 실시예 1 및 실시예 5에서 제조된 외용 제제 또는 대조 약제를 무모 마우스의 피부위에 도포한 후 600rpm의 조건하에서 1, 2, 4 및 6 시간후 수용기 용액 300㎕을 취하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 실시하였으며, 이 분석에 사용된 HPLC 조건은 다음과 같다.

칼럼 - 코스모실(Cosmosil) C₁₈(5㎛, 4.6㎜x15㎝)

검출기 - 자외선 280㎚

이동상 - 메탄올 : 물 = 1: 1

유속 - 1.0㎖/분

주입량 - 20㎕

그 결과는 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.

	Q_6h(누적 투과량 : ㎍/㎠)	투과율(J_ss)(㎍/㎠/hr)
	1 hr	투과율(J_ss)(㎍/㎠/hr)	2 hr	4 hr	6 hr
실시예 1	249.8(±7.2)	1020.0(±91.1)	2037.8(±272.1)	3135.9(±105.6)	575.2
실시예 5	16.8(±5.4)	107.0(±46.9)	349.5(±92.1)	587.5(±128.9)	114.1
비교예 1	1.1(±0.4)	12.7(±6.2)	110.0(±44.1)	326.1(±70.8)	65.2
로게인 2%	5.1(±2.6)	11.0(±3.5)	34.0(±14.0)	65.7(±38.3)	12.1
마이녹실 5%	6.4(±1.1)	14.6(±1.2)	32.1(±4.4)	37.5(±6.8)	6.2

표 1 및 도 1에서 나타내는 바와 같이, 실시예 1 및 5에서 제조된 외용 약제는 기존의 수성 용액형 시판 대조 약제 및 비교예 1의 약제에 비하여 피부 투과율이 매우 높음을 알 수 있다. 또한, 실시예 1에서 제조된 약제는 물과 접촉시 유화입자의 평균직경이 2.2㎛를 나타내는 에멀젼으로서, 물과 접촉시 평균 직경 0.1㎛를 나타내는 실시예 5의 마이크로 에멀젼 약제보다 피부 투과율이 우수함을 알 수 있다. 즉, 계면 활성제로서 라브라필을 사용하는 것이 특히 바람직함을 알 수 있다.

본 발명의 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물은 우수한 경피투과성을 가지며 피부 적용시 미녹시딜이 목적하는 피부조직까지 효과적으로 도달할 수 있다.

Claims

활성 성분으로서 미녹시딜과 그 유도체 및 그의 염; 공계면활성제인 유기용제; 계면활성제; 및 오일을 포함하는, 미녹시딜 함유 외용 에멀젼 조성물.
제 1 항에 있어서,

조성물의 총량을 기준으로 하여 상기 미녹시딜 1 내지 10 w/v%, 공계면활성제인 유기용제 10 내지 90 w/v%, 계면활성제 2 내지 30 w/v% 및 오일 1 내지 30 w/v%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 공계면활성제가 1,2-프로필렌 글리콜, 벤질알코올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 트랜스큐톨(transcutol: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 디메틸이소소르비드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 프로필렌카보네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 계면활성제가 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 디옥틸설포숙신산 나트륨, 라우릴 설포산 나트륨, 인지질, 프로필렌 글리콜 모노 또는 디-지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물 또는 소르비탄 지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

상기 오일 성분이 중급 지방산 트리글리세라이드, 지방산 모노글리세라이드, 유리지방산 또는 천연 식물성 오일인 것을 특징으로 하는 조성물.