CZ360797A3

CZ360797A3 - Orální dávková forma obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu a použití omega-3 polynenasycené kyseliny

Info

Publication number: CZ360797A3
Application number: CZ973607A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Buser; Emilio Paolo Camporesi
Original assignee: Tillotts Pharma Ag
Priority date: 1995-05-15
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 1998-06-17
Also published as: IL118240A; IL118240A0; DK0825858T3; DE69634693D1; KR19990014767A; BR9608785A; NO975218D0; EP0825858B1; PL323362A1; CZ288560B6; GB9509764D0; CA2221356A1; PT825858E; SK282062B6; TW397683B; CA2221356C; HUP9900337A3; ES2240995T3; NO975218L; SK152397A3

Description

sW^i Qrá 1 η ίjá®f dávkov$p(p f orma$£y / omega-3 polynenasycený-eh kyselinu 'li

Oblast techniky

Vynález se týká orálního podávání omega-3 polynenasycených kyselin, zejména ale nikoliv výlučně eikosapenta-5,8,11,14,17enové kyseliny (EPA) a/nebo dokosahexa-4,7,10,13,16,19-enové kyseliny (DHA). Zejména poskytuje enterosolventní lékové formy omega-3 polynenasycených kyselin pro léčení zánětlivého onemocnění střev, zejména ale nikoliv výlučně Crohnovi choroby a ulcerosní kolitidy.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že DHA, EPA a další omega-3 polynenasycené kyseliny jsou vhodné pro léčení zánětlivého onemocnění střev (viz například EP-A-0244832, EP-A-0289204, EP-A-0311091 a WO-A-93/21912).

EP-A-0244832 uvádí farmaceutické kompozice obsahující určité nenasycené mastné kyseliny s určitými specifikovanými stimulátory. Tyto kompozice se používají pro léčení chorob souvisejících s deficitem prostaglandinu zejména gastrointestinální vředové choroby. Tyto nenasycené mastné kyseliny jsou kyseliny které mají 3 až 5 izolovaných dvojných vazeb a 18 až 22 atomů uhlíku v přímém řetězci a které je možné methylovat nebo ethylovat na jednom nebo na dvou atomech uhlíku v polohách 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 nebo 20. Mezi příklady těchto kyselin je uváděna EPA. Citovány jsou přípravky s prodlouženým uvolňováním závislým na pH obsahující polystyrénové nebo polyakrylové deriváty nebo produkty s enterosolventním potahem.

EP-AA-0289204 uvádí desinfekční a farmaceutické kompozice

obsahující lithnou sůl C18-C22 polynenasycených mastných kyselin. Specifikované mastné kyseliny zahrnují DHA a EPA. Farmaceutické kompozice mohou být podávány enterálně, parenterálně a topicky a jsou určeny pro léčení stavů reagujících na terapii lithiem a/nebo polynenasycenými mastnými kyselinami. Specifikované stavy reagující na terapii polynenasycenými mastnými kyselinami zahrnují Crohnovu chorobu a ulcerosní kolitidu. Citována je příprava enterosolventního potahu, například akrylátového nebo z ftalatu acetatu celulosy k oddálení uvolnění až se sůl dostane do střeva.

EP-A-0311091 uvádí fyziologicky přijatelné isotonické tukové emulze obsahující omega-3-mastnou kyselinu nebo její ester, triglycerid se středně dlouhým řetězcem a emulgátor. Mastnou kyselinou nebo jejím esterem může být čistá sloučenina nebo může být ve formě rybího oleje a výhodně je to EPA. Tato emulze se podává parenterálně pro mezi jiným léčení chronického zánětlivého onemocnění střev.

WO-A-93/21912 uvádí použití emulzí obsahujících polynenasycenou omega-3-mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo její ester pro parenterální podání k léčení zánětlivých onemocnění včetně zánětlivého onemocnění střev. Mastná kyselina nebo její ester mohou být přítomny ve formě rybího oleje a výhodné mastné kyseliny zahrnují DHA a EPA.

Rovněž jsou již popsány přípravky s enterosolventním potahem obsahující DHA nebo EPA vhodné pro léčení dalších stavů (viz EP-A-0336662, GB-A-2090529, JP-A-62201823, a WO-A-90/04391).

V EP-A-0336662 je uvedeno mikrozapouzdření rybího oleje do enterosolventního potahu k získání stabilní kompozice bez zápachu a chuti určené pro včlenění do potravin k redukci triglyceridů v *« · · · · ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • · ··· · · · · · ·· • · · · · · · · 9 ··· · · • · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· ·· plasmě, a hladin lipoproteinu a cholesterolu o nízké densitě. Specifikovanými potahovými materiály jsou ethylcelulosa, acetat ftalat celulosy a acetat trimelitat celulosy. Je uvedeno, že k uvolnění aktivní složky dochází pod pylorem v horní části střeva, ale není uvedeno specifické cílené uvolňování v ileu.

GB-A-2090529 uvádí použití DHA nebo jejích esterů nebo amidů v profylaxi a léčení trombosy. Na obecné úrovni jsou citovány potahované tablety rozpustné ve střevě a tablety potahované f ilmem.

JP-A-62201823 uvádí enterosolventně potažené tobolky pro léčení abnormálních enterálních fermentací nebo průjmů, kde tobolky obsahují bakterie v oleji. Olej může být EPA a je zde specifikováno mnoho enterosolventních materiálů zahrnujících šelak, karboxymethylcelulosu, acetat ftalat celulosy, ftalat hydroxymethylpropylcelulosy a ftalat polyvinylalkoholu.

WO-A-90/04391 ( a odpovídající GB-A-2223943) uvádí enterosolventní lékové formy EPA, DHA a dalších omega-3 polynenasycených mastných kyselin překonávájích problémy s říháním a flatulencí spojených s orálním podáváním těchto kyselin. V příkladech je jako potah uveden acetat ftalat celulosy/ ethylftalat ale citováno je i použití polymethakrylatu jako potahového materiálu.

Belluzzi a sp. (Dig.Dis.Sci. 39 (1994) 2589-2594) uvádějí studii ve které byli pacienti trpící na Crohnovou chorobou rozděleni do pěti skupin a léčeni:

skupina A - nepotaženými želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje Purepa (obsahujícího 40 % EPA a 20 % DHA);

skupina B - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje Purepa a potaženými potahem pro pH 5,5/120 minut nebo potahem z acetatu trimellatu celulosy (CAT);

skupina C - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje Purepa potaženými potahem CAT pro pH 5,5/60 minut;

skupina D - želatinovými tobolkami obsahujícími 500 mg koncentrátu rybího oleje Purepa a potaženými potahem z acetatu ftalatu celulosy (CAP) pro pH 6,9/120 minut; a skupina E - nepotaženými želatinovými tobolkami obsahujícími 1000 mg Max-EPA triglyceridového rybího oleje (EPA 18 % a DHA 10 %) .

CAP se rozpouští při pH 6,8 a CAT se rozpouští při pH 5,5. Všechny potahované tobolky se rozpadly při příslušných hodnotách pH během 15 minut.

Ve čtyřech skupinách kterým byly podávány tobolky A až D brali účastníci 9 tobolek (2,7 g omega-3 polynenasycené kyseliny) 3 krát denně během jídla po dobu 6 týdnů a ve skupině které byly podávány tobolky E obdrželi účastníci 12 tobolek (3,4 g omega-3 polynenasycené kyseliny) denně rozdělených do dávek během jídla, po dobu 6 týdnů.

U všech pěti skupin se zvýšil obsah omega-3 polynenasycené kyseliny jak v plasmě tak ve fosfolipidových membránách červených krvinek vytěsněním kyseliny arachidonové, kyseliny linolové a v menším rozsahu kyseliny olejové. Nicméně se však z tobolek obsahujících koncentrát rybího oleje Purepa absorbovalo mnohem více směsi volných omega-3 polynenasycených mastných kyselin než při použití ”Max-EPA triglyceridové směsi. Včlenění záviselo na potahu a vznikly úvahy, že má vztah k místu rozpadu. Tobolky skupiny C (potah pro pH 5,5/60 minut) poskytly nejlepší začlenění omega-3 nenasycených mastných kyselin do plasmy a fosfolipidových membrán červených krvinek. Tobolky skupiny D (potah pro pH 6,9) poskytly velmi nízké začlenění a 70 % pacientů této skupiny udávalo zvýšený pohyb střev. O něco lepší začlenění bylo zjištěno u tobolek skupiny B (potah pro pH 5,5/120 minut) ale 50 % z 5 pacientů skupiny hlásilo průjem.

Tobolky skupiny C použité Belluzzim a sp., spojují mechanismy uvolňování v závislosti na čase a na pH čímž se zamezí rozpadu tobolek v žaludku-duodenu (pH 5,5) a tím vedlejším účinkům v horní části gastrointestinálního traktu. Protože tyto tobolky jsou vůči žaludeční šťávě rezistentní pouze 60 minut tak umožňují rychlé uvolnění koncentrátu rybího oleje v tenkém střevě a jeho úplnou absorpci.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že k optimální kombinaci absorpce a nepřítomnosti nežádoucích účinků dochází, jestliže uvolnění polynenasycených mastných kyselin je řízeno tak, aby proběhlo v ileu, zejména ve střední části ilea.

Tento vynález tedy poskytuje orální lékovou formu obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve formě volné kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli uvolňující kyselinu v ileu.

Tento vynález také poskytuje použití omega-3 po 1ynenasycené kyseliny ve formě volné kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva uvolňujícího kyselinu v ileu určeného pro léčbu zánětlivého střevního onemocnění.

Vynález také poskytuje použití uvedených orálních lékových forem při léčení zánětlivého střevního onemocnění.

Výhodné je, aby uvedenou omega-3 polynenasycenou kyselinou byla DHA, EPA nebo jejich směs. Ta je přítomna ve formě volné kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli a může být přítomna jako jediná účinná látka nebo s dalšími účinnými látkami. Výhodně se použije koncentrát rybího oleje obsahující nejméně 60 % hmotnostních DHA a EPA.

Omega-3 polynenasycené kyseliny se snadno oxidují a proto je obvykle přítomna antioxidační látka. Výhodnou antioxidační látkou je v současnosti gama tokoferol, ale je možné použít i další farmakologicky přijatelné antioxidační látky, například butylovaný hydroxyaniso1, butylovaný hydroxytoluen, propylgalat nebo chinon.

Tyto orální lékové formy mohou také obsahovat jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad v závislosti na přesné podstatě lékové formy. Výhodně tato orální léková forma může být ve formě potahované tablety obsahující omega-3 polynenasycenou kyselinu v mikrozapouzdřené formě nebo nanesenou na vhodný absorbent. Nicméně výhodnou orální lékovou formou je forma potahované tobolky zejména měkké želatinové tobolky a tím spíše tvrdé želatinové tobolky.

Potah musí být takový, aby k uvolnění kyseliny došlo v ileu, výhodně ve střední části ilea. Obvykle je disoluce potahu závislá

Ί

4 · · · · 4 4 · 4 4 4 4 · • · · 4 4 4 4 4 4 4 « · · · 4 9 9 · · 94 · « 44 444 4 44 444 44

4444 »444444 výhradně na čase, ale je možné použít kombinace disoluce závisející na čase a na pH. Výhodně je takový potah odolný 30 až 60 minut při pH 5,5. Výhodně je v současné době takovým potahem neutrální polyakrylat jako je póly(ethylakrylat-methylmethakrylat), zejména Eudragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH), který má průměrnou molekulovou hmotnost asi 800 000.

Obvykle se podává omega-3 polynenasycená kyselina v denních dávkách 20-50 mg/kg, zejména 30-40 mg/kg. Skutečná dávka bude kolísat v závislosti mezi jiným na druhu omega-3 polynenasycené kyseliny a podstatě a stupni choroby, která se bude léčit. Obvykle každá dávková jednotka obsahuje 250 až 1000 mg, zejména 400 až 800 mg.

Následující popis znázorňuje pouze jako příklady současná výhodná provedení podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Transparentní tvrdé želatinové tobolky (Elanco Qualicaps velikost 0; Lilly Francie SA) se každá naplní 500 mg koncentrátu rybího oleje obsahujícího nejméně 60 % hmotnostních DHA a EPA (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, UK). Naplněné želatinové tobolky se filmově potáhnou Eudragitem^R NE 30-D k zajištění rezistence na 30 až 60 minut při pH 5,5 postřikem kompozicí filmového potahu (viz níže) 35 ml/min při tlaku 0,8 bar a 25 °C a sušením vzduchem po dobu nejméně 30 minut při 25 °C.

Kompozice filmového potahu (pro 50 000 tobolek) se připraví pomalým postupným přídavkem silikonové protipěnivé emulze (0,36 mg), železité hnědi (oxid železitý) (E 172; 3,00 mg), • · · · · · · · · · ·· · · • · · · · · · · · « • · · · · · · · · · · · • ·· · · · 9 · · « · * · · • ♦ · · · · · · · · · oxidu titaničitého (2,25 mg) a talku (10 mg) do vody (75 mg) a mícháním po dobu 1 až 2 hodin za tvorby velmi jemné disperze.

K polysorbatu 80 (MO 55 F; 0,2 mg) v malém množství vody se přidá 30% vodná disperze póly(ethylakrylatu-methylmethakrylatu) o průměrné molekulové hmotnosti asi 800 000 (Eudragit^R NE 30D; 60 mg) a výsledná směs se promíchává. K rozrušení vzniklé pěny se přidá silikonová protipěnivá emulze ( 2 nebo 3 kapky) a pak se přidá výše uvedená disperze. Nádobka se pak promyje vodou (25 mg) a disperze se míchá 30 minut načež se zfiltruje (150 pm) .

Příklad 2

Se 78 pacienty s dobře stanovenou diagnosou Crohnovi choroby v klinické remisi podle indexu aktivity Crohnovi choroby (CDAI) se provedla dvojitá slepá randomisovaná placebem kontrolovaná studie přičemž všichni pacienti splňovali následující kritéria :

(a) CDAI < 150 po dobu nejméně 3 měsíců ale méně než 2 roky;

(b) nejméně jednu abnormální hodnotu alfa-1 kyseliny glykoproteinu ( > 130mg/dl), rychlosti sedimentace erythrocytů (ESP);

(c) ( > 40 mm/h), nebo alfa-2 globulinu ( > 0,9 g/dl);

(d) žádnou léčbu 5-aminosalicylatem, sulfasalazinem nebo kortikosteroidy v předcházejících 3 měsících nebo imunosupresivní terapii v předcházejících 6 měsících;

(e) bez resekce střev > 1 m ; a (f) věk 18 - 75 let.

Pacienti byli slepě randomizováni do dvou skupin po 39 pcientech určených k podávání denní dávky 9 tvrdých želatinových tobolek s enterosolventním potahem obsahujících 500 mg koncentrátu rybího oleje (Purepa; viz tabulka 1) nebo 9 tobolek s enterosolventním potahem identického vzhledu obsahujícími 500 mg placeba (Miglyol^R 812). Koncentrát rybího oleje obsahoval 40 % EPA a 20 % DHA. Oba sety tobolek byly potaženy Eudragitem^R NE 30D pro vytvoření rezistence vůči žaludeční šťávě nebo střevní šťávě po dobu nejméně 30 minut a rozpadající se během 60 minut při pH

5,5 za uvolnění rybího oleje v tenkém střevě. Během léčby tito pacienti nebrali žádné jiné léky. Klinické hodnocení obou skupin pacientů jsou dále uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 1

Složení obsahu tobolek

Lipidový profil Volné mastné kyseliny Neutrální olej %

c	14	0	—
c	16	0	0,4
c	16	1	3,2
c	16	2	2,1
c	16	3	2,4
c	16	4	5,2
c	18	0	-
c	18	1	0,8
c	18	2	1,5
c	18	3	1,3
c	18	4	6,9
c	20	1	-

Tabulka (pokračování) φ · φ φ φ · · · φ • ··· · · φ · φ Φ· • · · Λ « · · · «« « · · • φ · ·««· φφ·

c	20 :	3		1,5
c	20 :	4	(AA)	1,7
c	20 :	5	(EPA)	42,4
c	21 :	5		1,6
c	22 :	5		0,5
c	22 :	6	(DHA)	19,9

Tabulka 2

Klinické výsledky pacientů

	Purepa	Placebo
Muži	20	19
Zeny	19	20
Věk roky; medián (rozmezí)	34 (18-67)	39 (20-65)
Kuřáci	14/39	13/39
Doba nemoci měsíce; medián (rozmezí)	68 (24-94)	66 (20-88)
Předcházející operace < lm	14/39	13/39

Postižená oblast:

i leum ileum + tráčník

Tabulka 2 (pokračování)

CDAI, medián	(rozmezí) 78	(28-120)	82	(30	-112)
ESR		36,9			35,7
(mm/h)	(SD 27-min	6; max 122) (SD 24	-min	12;	max	90)
ALFA-2		9,6			9,2
globuliny	(SD 1,8-min 6,1;	max 13,2) (SD 1,3-	min	6,5;	max	11,9)

(g/l)

ALFA-1 136,8 137,1 globuliny (SD 52-min 53; max 257) (SD 58-min 60; max 263) (g/l)

Každý pacient ve skupině které byl podáván rybí olej obdržel každý den po dobu 12 měsíců 1,8 g EPA a 0,9 g DHA. Pacienti byli vyšetření při zahájení studie a potom 3, 6 a 12 měsíc nebo dříve, jestliže se symptomy zhoršily se zvýšením CDAI o nejméně 100 bodů od základní hodnoty a nad 150 za více než dva týdny. Během každého vyšetření se provedly laboratorní testy krve, ledvin, jater, ESR, alfa-1 kyseliny glykoproteinu, alfa-2 globulinu a CRP (c-AMP-receptor-protein). Na počátku 0 a 6 měsíce a na konci studie byly připraveny 2 ml vzorky konzervovaných červených krvinek a polymorfonukleárních leukocytů postupem popsaným autory Popp-Snijders a sp. , (Scan. J. Clin. Lab. Invest 44 (1984) 39-46) a jejich membránové lipidy byly extrahovány postupem popsaným autory Dodge a Phillips (J.Lipid Res. 8. (1967) 667-675) za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 2 : 1 s obsahem butylovaného hydroxytoluenu (2,6-di-terc.buty1-p-kresol) jako antioxidačního činidla. Vzorky byly uchovávány v atmosféře dusíku při -20 °C méně než dva týdny před separací fosfolipidů a analýzou omega-3 polynenasycených mastných kyselin. Frakce

··	··	·· ····	• ·	··
♦	♦	•	• · ·	• ·	♦	•
Φ	•	···	• · ·	• ·		··
•	•	• ·	• · · · ·	·· »	•	•
•	•	• ·	« · · ·	•	•	•
		• ·		··		• ·

obsahující fosfolipidy byly získány z extrahovaných lipidů pomocí jednorozměrné tenkovrstvé chromatografie. Vzorky byly naneseny na jednu stranu desky oxidu křemičitého a vyvíjeny směsí chloroform/ methano1/kyse1ina octová/voda (25 : 14 : 4 : 2). Oddělené fosfolipidy byly transmethylovány pomocí 1 N hydroxidu draselného v methanolu bortrifluoridu v 14% methanolu po dobu 10 minut při 80 °C. Methylestery mastných kyselin pak byl extrahovány do hexanu, resuspendovány do 100 pl benzenu a byla provedena analýza plynovou chromatografií za použití kapilární kolony (0,32 mm vnitřní průměr x 25 m), helia jako nosného plynu (průtok 3 ml/min) a plamenově ionisačního detektoru. Teplota kolony byla řízena v rozmezí mezi 170 °C až 210 °C s nárůstem 5 °C/min a teplota nástřikového prostoru byla 220 °C a teplota detektoru 250 °C. Jednotlivé methylestery mastných kyselin byly identifikovány srovnáním s obchodně dostupnými standardy. Jako vnitřní standard byla použita kyselina heptadekanová (17 : 0) (1 mg/ml v benzenu) a výsledky jsou vyjádřeny v relativních procentech.

Rozdíly ve stupni recidivy skupiny s rybím olejem a skupiny s placebem byly analyzovány chi squared testem na bázi komfortu pacienta a záměru léčit. Rozdíly mezi charakteristikami pacientů aktivní a placebové skupiny byly analyzovány pomocí Mann-Whitney U-testu a laboratorní výsledky byly analyzovány pomocí Studentova testu pro párová data (oba testy s paralelními daty). Pro pacienty v remisi byly stanoveny podle stanovené léčby křivky úmrtnosti. Rozdíly v křivkách byly testovány analýzou logaritmické řady. Mezi některými proměnnými hodnotami a klinickými recidivami byla aplikována vícenásobná regresní analýza (zkušební léčba, pohlaví, věk, předcházející operace, doba choroby); tento postup byl použit pro výběr charakterističtějšího modelu.

U skupiny s rybím olejem 1 pacient odstoupil (odstěhoval se) «···

99

9999

9 9 99 • 9 99

9999

999999

9·

99

9 99

999

9999

9 99

999

9 99

99

99 9 a 4 byli vyřazeni kvůli průjmu. U placebové skupiny odpadl 1 pacient (neúčastnil se ambulantní léčby) a 1 byl vyřazen kvůli průjmu. Průjem začal ve všech 5 případech během prvního měsíce léčby a jeho projevy se nezlepšily ani při snížení denní dávky tobolek. Tento průjem mohl být způsoben transportem obsahu tobolek do distální části střeva. Potah je časově závislý (3060 minut při pH 5,5) a je-li doba transportu příliš krátká tak tobolky mohou zůstat dále neporušené v tenkém střevě.

U skupiny s rybím olejem se ve srovnání s placebovou skupinou stupeň recidivy významně snížil: chi squared 11,75; p=0,0004 (rozdíl 41 %, interval spolehlivosti 95 % (Cl) 16-66). Tento rozdíl byl tak významný že analýza byla znovu zpracována: chi squared 9,05; p=0,0026 (rozdíl 32 %, 95 % (Cl) 12-52).

V tabulce 3 jsou shrnuty klinické výsledky a v tabulce 4 jsou shrnuty výsledky laboratorních parametrů zánětu v době zahájení zkoušky a po 12 měsících u pacientů kteří dostávali rybí olej a na konci studie byli stále v remisi. U placebové skupiny u pacientů nedošlo k žádnému významnému snížení některého laboratorního vyšetření. V tabulce 5 je uvedeno včlenění hlavních mastných kyselin do fosfolipidových membrán (AA = kyselina arachidonová a LA = kyselina linolová). Z vícenásobné regresní analýzy vyplynulo, že pouze tobolky s rybím olejem významně ovlivnily klinickou recidivu (t=3,16; p=0,002; F poměr=10; P=0,002).

Během 12 měsíčního studijního období podávání tobolek s rybím olejem se snížil výskyt klinické recidivy Crohnovi choroby ve srovnání s placebem o 50 %. Je důležité poznamenat, že pacienti zařazení do studie byli v klinické remisi méně než 24 měsíců před zahájením studie a jejich laboratorní vyšetření zánět prokazovalo. U pacientů tohoto typu je asi o 75 % větší riziko ti ·· • 9 Φ♦

Φ Φ Φ ΦΦΦ

Φ Φ ·9 9 9

9 99 Φ

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ Φ φ Φ Φ

9 999

Φ · · 99 9 99

9 9 9 99 recidivy ve srovnání s pacienty s delší dobou předcházející remise a normálními laboratorními testy.

Tyto výsledky ukazují, že tobolky s rybím olejem jsou nejúčinnějším a nejbezpečnějším způsobem prevence klinické recidivy Crohnovi choroby s poměrně málo vedlejšími účinky.

Tabulka 3

Klinické výsledky po 12 měsících léčby rybí olej (n=39) placebo (n=39)

Odstoupí 1 i

Remise

Vyřazeni

Recidivy (určené k léčbě) s vyřazenými

23/38

15/38 (39,5 %)* 28/38 (73,7 %) * chi square 9,05; p=0,0026 bez vyřazených

11/34 = 32,4 %

27/37 = 73,0 % * chi square 11,75; p=0,0004

Tabulka 4

Výsledky po 12 měších podávání Purepy 23 pacientům v remisi

Cas 0 měsíců

ESR	37.8(6-122)SD 25	19.5(3-40)SD 11.2
(mm/h)
CRP J	p· 0.0002
(mg/dl) i	3.6(0.2-9·9)SD 3.4	1.0(0.2-3.5)SD 0.9
ALFA-2	p· 0.001
Globulin	0.91(0.64-1.32)SD 0.15	0.74(0.56-0.91)SD 0.1
(G/DL)
	p- 0.001
ALFA-1	137 (57-248)SD 49	111(69-180)SD 33
glykoprotein
(mg/dl)	p. 0.002
	3.7(3.0-4.4)SD 0.4	4.0(3.1-4.7)SD 0.35
ALBUMIN
(g/dl)	p« 0.004
	8780 (4000-11700)SD 2093	7400(3310-11550)SD 2634
WBC	p« 0.01

• 4 ·· ·· ···· ·· «· • · · · · · *··« • · · · · · · 9 · ·>· • · · · Φ · · ·· ···· · • · · · · · « · · · ·

Tabulka 5

Procenta hlavních mastných kyselin včleněných do RBCs

Purepa Miglyol

	čas 0	6	měs í ců	čas 0		6 měsíců
18:2n-6	ΙΛ.	10.211	7.010.8	6.410.4	10.611.5	9.812	11.111.5
20:4n-6	ΛΑ	13.911.5	8.411.2	7.111.2	13.511.3	12.311.8	14.111.2
20:5n-3	ΚΡΛ	0.210.1	4.110.3	5.810.6	0.310.1	0.110.1	0.210.1
22:6m-3	DH*.	2.910.6	7.411.2	11.411.2	3.210.5	2.810.7	3.010.6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Orální dávková forma obsahující jako účinnou látku omega-3 polynenasycenou kyselinu ve formě volné kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli vyznačující se t í m , že kyselina se uvolňuje v ileu.
2. Orální dávková forma podle nároku 1, kde omega-3 polynenasycená kyselina se uvolňuje ve střední části ilea.
3. Orální dávková forma podle nároku 1 nebo nároku 2, kde uvolnění omega-3 polynenasycené kyseliny je řízeno vnějším potahem tobolky obsahující uvedenou účinnou složku.

4. Orální potahu je dávková závislé forma podle na čase ale nároku 3, nezávis í kde na pH prodloužení disoluce 5. Orální dávková forma podle nároku 4, kde potah je rezistentní 30 až 60 i minut při pH 5,5. 6. Orální dávková forma podle nároku 4 nebo nároku 5, kde potah j e neutrální polyakrylat. 7. Orální dávková forma podle nároku 6, kde potah je

póly(ethylakry1at-methylmethakrylat).
8. Orální dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde uvedená kyselina je DHA, EPA nebo jejich směs.
9. Orální dávková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde uvedená kyselina je přítomna jako jediná účinná látka.
10. Použití omega-3 polynenasycené kyseliny ve formě volné kyseliny nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva uvolňujícího kyselinu v ileu pro léčení zánětlivého onemocnění střev.
11. Použití podle nároku 13, kde tímto léčivem je orální dávková forma podle kteréhokoliv nároku 2 až 9.
12. Použití orální dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro léčení zánětlivého onemocnění střev.
13. Způsob léčení zánětlivého onemocnění střev který zahrnuje podání účinného množství orální dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pacientovi.