FI85216C - Foerfarande foer farmstaellning av ett oralt administrerbart farmaceutisk preparat av 5-amino-salicylsyra. - Google Patents
Foerfarande foer farmstaellning av ett oralt administrerbart farmaceutisk preparat av 5-amino-salicylsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85216C FI85216C FI833099A FI833099A FI85216C FI 85216 C FI85216 C FI 85216C FI 833099 A FI833099 A FI 833099A FI 833099 A FI833099 A FI 833099A FI 85216 C FI85216 C FI 85216C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dosage form
- coating
- oral dosage
- colon
- asa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 85216
Menetelmä 5-amino-salisyylihapon suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi Förfarande för framställning av ett oralt administrerbart farmaceutisk preparat av 5-amino-salicylsyra
Keksintö kohdistuu menetelmään 5-amino-salisyyli-hapon (josta seuraavassa käytetään lyhennettä 5-ASA) suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi. Erityisesti keksintö kohdistuu 5-amino-salisyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin saamiseen muotoon, joka voidaan antaa selektiivisesti kiinteänä, suun kautta annettavana annosmuotona paksusuoleen, paksusuolen tai peräsuolen sairauksien käsittelyä varten.
Paksusuolen tai peräsuolen sairauksien hoidossa voi olla välttämätöntä antaa farmakologisesti aktiivinen aine sairaaseen kohtaan. Suun kautta annettavien farmaseuttisten seosten on kuitenkin usein todettu olevan tässä suhteessa tehottomia sen takia, että farmakologisesti aktiivinen aine absorboituu ruuansulatuskanavassa, ennen kuin se saavuttaa paksusuolen tai peräsuolen. Tämän takia farmakologisten aktiivisten aineiden antaminen paksusuoleen tai peräsuoleen on tavanomaisesti tehty antamalla joko peräpuikkoja tai peräruiskeita peräaukon kautta. Antaminen peräaukon kautta on kuitenkin potilaan kannalta yleensä vähemmän mukavaa ja vähemmän suosittua kuin antaminen suun kautta. Lisäksi tämä antaminen peräaukon kautta ei sovellu paksusuolen oikeanpuoleisen sivun käsittelyä varten. Varsinkin peräpuikot ovat tehokkaita ainoastaan peräsuolta varten, ja peräruiskeet joutuvat harvoin paksusuolen vasemman sivun taakse.
On ehdotettu useita "viivytetysti vapautuvia" suun kautta annettavien lääkkeiden muotoja. Viivytetty vapautuminen voi aiheutua farmaseuttisen seoksen fysikaalisista ominaisuuksista tai aktiivisen komponentin johdannaisen kemiallisista ja fysikaalisista ominaisuuksista. On tunnettua tehdä suun kautta 2 85216 annettaviin tabletteihin ja kapseleihin pinnoite, joka hajoaa farmakologisesti aktiivisen aineen vapauttamiseksi vähitellen, kun tabletti tai kapseli on saavuttanut mahan happamen ympäristön tai ohutsuolen emäksisen ympäristön. On myös tunnettua tehdä tabletteihin ja kapseleihin pinnoite, joka läpäisee näissä tableteissa ja kapseleissa olevaa farmakologisesti aktiivista ainetta, jolloin tämä aine vähitelleen vapautuu pinnoitteen läpi.
GB-patenttijulkaisussa nro 1 219 026 (julkaistu tammikuussa 1971) on ehdotettu farmakologisesti aktiivisen aineen erillisten hiukkasten upottamista hitaasti hajoavaan tai hitaasti liukenevaan hartsiin, jolla on erikoinen liukenemisprofiili siten, että saadaan suun kautta annettava farmaseuttinen seos aineen antamiseksi selektiivisesti paksusuoleen. Hartsi valitaan siten, että aine pysyy pääasiallisesti sen suojaamana, kun hiukkaset kulkeutuvat potilaan mahan ja ohutsuolen läpi, ja että aine on pääasiallisesti täydellisesti paljaana ajankohtana, jolloin hiukkaset saavuttavat paksusuolen. Erikoisesti hartsin luonne ja määrä valitaan siten, että kun upotetun aineen jokin määrä on pantu Stoll-Gershberg-tyyppiseen hajottamisia! tteeseen upotettuna simuloituun suolinesteeseen (valmistettu julkaisun U. S. Pharmacopoeia, Volyme XVII, 1965, sivun 919 mukaan, mutta muunnettu siten, että siinä ei ole mitään pankreatiinia) ja käsitelty tässä patenttijulkaisussa selitetyllä tavalla, liukenee 2. . . 12 % aineesta tunnin kuluttua siitä, kun aine on lisätty nesteeseen, ja 18...88 % aineesta liukenee kolmen tunnin kuluessa tästä lisäämisestä. Erikoisesti on korostettu, että hartsi valitaan siten, että aineen liukenemisnopeus ei riipu pH-arvosta vaan riippuu ajasta. Edullisena pidetty hartsi on suuren viskositeetin omaavaa — laatua olevaa modifioitua vinyyliasetaattihartsia (saatavissa rekisteröidyllä tavaramerkillä "Gelva" C3-V30), ja muita erikoisesti mainittuja hartseja ovat karboksiloidut polyvinyyli-asetaatit, polyvinyylin ja maleiinihappoanhydridin sekapoly-meerit, poly-(metakryylihappo), etyleenin ja maleiinihappoanhydridin sekapolymeerit, etyyliselluloosa, metyyliakryylihapon 3 85216 ja metyylimetakrylaatin sekapolymeerit, vahat ja näiden seokset, mukaanluettuna sellakkaa sisältävät seokset. Mainitaan upotetuista hiukkasista tehdyt tabletit, jotka on pinnoitettu standardi-pinnoitusliuoksella, joka sisältää selluloosa-ase-taatti ftalaattia.
On huomattava, että GB-patenttijulkaisussa 1 219 026 selitetty kantoainejärjestelmä perustuu hartsin hajoamis- tai liukene-misnopeuteen, kun valmiste menee maha-suolikanavan läpi. Tämän ajasta riippuvuuden takia on mahdotonta rajoittaa aineen antamista paksusuoleen maha-suolikanavassa tapahtuvan läpikulku-ajan suurien vaihtelujen takia, varsinkin mahassa, joita vaihteluja esiintyy eri potilaiden kesken ja samassa potilaassakin ajasta aikaan. Näyttää siltä, että kantoainej ärj estelmä ei ole käytännössä ollut tyydyttävä, koska tiedossamme ei ole mitään tähän liittyvää tuotetta, joka nykyään olisi saatavissa GB: ssa tai muualla, ja lisäksi ymmärrämme, että patentin voimassaoloaika päättyi 1979 syystä, että uusimismaksuja ei maksettu.
Monia vuosia on tiedetty, että anionisia polymeerejä voidaan käyttää pinnoitteiden valmistamiseksi tabletteja ja muita suun kautta annettavia annosmuotoja varten aktiivisen aineen viivästetyn tai pidätetyn vapautumisen aikaansaamiseksi. Erikoisesti on ainakin vuodesta 1974 ollut tunnettua käyttää näihin pinnoitteisiin metyyliakryylihapon ja metakryylihapon metyyliesterin anionisia sekapolymeereja. Tällainen sekapolymeeri (joka on saatavissa rekisteröidyllä tavaramerkillä "Eudragit" S), jossa vapaiden karboksyyliryhmien ja esteriryh-mien suhde on noin 1:2, ja jonka keski molekyylipa! no on 135.000, on tunnetusti liukenematon mahanesteeseen ja huonosti liukoinen suolinesteeseen, kun taas analoginen sekapolymeeri (saatavissa rekisteröidyllä tavaramerkillä "Eudragit L", joka eroaa ainoastaan sikäli, että mainittu suhde on noin 1: 1, myös on liukenematon mahanesteeseen mutta liukenee helposti suoli-nesteeseen. Näitä sekapolymeereja käytetään tavallisesti pinnoitteen muodostamiseksi, jonka paksuus on noin 25...40 μιη, ja suolinesteeseen huonosti liukenevaa sekapolymeeria käyte- 4 85216 tään tavallisesti helposti liukenevan sekapolymeerin suoli-nesteessä tapahtuvan liukenemisen pienentämiseksi. Yleisesti sanottuna on suun kautta annettavien annosmuotojen anionisilta polymeeripinnoittei1 ta vaadittu, että ne liukenevat vesi- väliaineeseen, kun pH on alle 7 ja tavallisesti pH on rajoissa 5, 5. . . 7. "Eudragit S" liukenee, kun pH on yli 7, mutta sitä käytetään tavallisesti seoksena "Eudragit L":n kanssa, kuten edellä mainittiin. Tietämämme mukaan nämä seokset aina liukenevat, kun pH on alle 7.
Salisyyliatsosulfapyridiini (joka myös tunnetaan nimellä sul-fasalatsaani tai salatsopyriini, ja josta seuraavassa käytetään lyhennettä SASP) on sulfapyridiiniä, joka on sitoutunut salisylaattiryhmään diatsosidoksella, ja joka on todettu käyttökelpoiseksi paksusuolentulehdukseen, Crohnin sairauden, diopaattisen peräsuolentulehduksen ja kroonisen artriitin käsittelyssä. Suun kautta annettu SASP absorboituu ainoastaan rajoitetusti ennen kuin se saavuttaa paksusuolen, jossa paksusuolen bakteerien kehittämät atso-reduktaasit lohkaisevat SASP: n sulfapyridiiniksi ja 5-amino-salisyylihapoksi (toisin sanoen 5-ASA:ksi). Tutkimukset, jotka A. K. A. Khan ja kumpp. (The Lancet, lokakuussa 1977, sivu 892) ja muut ovat tehneet, ovat näyttäneet, että 5-ASA on farmakologisesti aktiivinen aine, kun paksusuolen ja peräsuolen sairauksia hoidetaan SASP: 11a. Sulfasalatsiini näyttää vaikuttavan ainoastaan kemiallisena kantoaineena 5-ASA: n toimittamiseksi paksusuoleen ja peräsuoleen. Annettuina suun kautta ilman niitä yhdistävää atso-sidosta suifapyridiini ja 5-ASA absorboituvat melkein kokonaan ohutsuolessa ennen kuin ne saavuttavat paksusuolen.
Useita ehdotuksia on tehty 5-ASA: n antamiseksi suun kautta ja välttämällä SASP: n käyttämistä niiden sivuvaikutusten esiinty-. misen vähentämiseksi, jotka aiheutuvat sulfapyridiiniosasta.
Niinpä US-patenttijulkaisussa 4 190 716 (julkaistu helmikuussa 1980) on ehdotettu 5-ASA:n kovalenttista sitomista ei-absor-boituvan farmakologisesti hyväksyttävän orgaanisen polymeerin runkoon, joka sisältää useita aromaattisia renkaita, ja jossa 5 85216 atsosidokset muodostavat siltoja aromaattisten hiiliatomien ja 5-asemassa olevan 5-ASA: n hiilen välillä.
GB-patenttijuikaisussa 2 021 409 (julkaistu joulukuussa 1979) ehdotettiin, että 5-ASA tulisi antaa samanaikaisesti tai peräkkäin eräiden dinatrium-kromoglykaattikaltaisten yhdisteiden kanssa. Viitataan 5-ASA: n valmistamiseen hidastetusti vapautuvaan muotoon pinnoittamalla eräät tai kaikki 5-ASA-hiukkaset tai sen rakeet hitaasti liukenevalla tai sulavalla tai puoliläpäisevällä kerroksella materiaalia, kuten mehiläis-vahaa, karnaubavahaa, steariini- tai palmitiinihappoa tai setyylialkoholia. Viitataan myös pinnoitettua tai pinnoittama-tonta 5-ASA:a sisältävien tablettien pinnoittamiseen jatkuvalla kalvolla sellaista materiaalia, kuten sellakkaa tai sellu-loosa-asetaattiftalaattia, joka vastustaa mahaeritteitä, jotka eivät läpäise sitä, mutta johon vaikuttavat suolistoeritteet. Mikään tässä julkaisussa määritelty tai osoitettu pinnoitus-materiaali ei ole sellainen, että se estää 5-ASA: n vapautumista paksusuoleen asti.
Myöhempiä ehdotuksia on tehty kansainvälisessä patenttijulkaisussa nro WO 81/02371 (julkaistu lokakuun 1. 1981) EP-julkai- sussa nro 40590A (julkaistu marraskuun 1. 1981), jotka molem mat julkaisut julkaistiin tämän hakemuksen prioriteettipäivä-määrän jälkeen. Kansainvälinen julkaisu ehdottaa 5-ASA: n valmistamista pidätetysti vapauttavan tabletin tai suolessa liukenevan tabletin muodossa ja määrittää etyyliselluloosan edulliseksi materiaaliksi. Mitään muita pinnoitusmateriaaleja kuin selluloosajohdannaisia ei ole mainittu, ja rakeet, erotukseksi tableteista tai muista kiinteistä suun kautta annettavista annosmuodoista, on selitetty pinnoitettuina.
Ep-julkaisu ehdottaa 5-ASA: a olevan sydämen pinnoittamista pinnoitusmateriaalilla, joka sisältää vähintään a) 10...85 paino-% anionista karboksyylipolymeeria, joka liukenee ainoastaan pH-arvon ollessa yli 5,5, ja b) 15...90 paino-% vesiliukoista kvaternäärisellä ammoniumilla substituoitua akryyli- 6 85216 polymeeriä. Todetaan, että pinnoitteen paksuus on normaalisti 3... 60, edullisesti 10...30 um, ja että osittain metyylillä esteröidyt metakryylihappopolymeerit ovat sopivia anionisia karboksyylipolymeereja komponenttina a) käytettäviksi. Esimerkeissä Eudragit L ja Eudragit S sisältävä seos muodostaa komponentin a), ja kaikissa tapauksissa pinnoitteet liukenevat pH-arvon ollessa alle 7. EP-hakemuksen pinnoitetut kappaleet muodostetaan tämän jälkeen annostusyksiköiksi, jotka normaalisti sisältävät vähintään 10 pinnoitettua kappaletta. Pinnoitus j ärj estelmän perustana todetaan olevan, että pH-arvon muuttuminen happamesta neutraaliksi mahanportin luona laukaisee pinnoitteen fysikaalisen tilan muuttumisen siten, että 5-ASA tämän jälkeen vapautuu ennalta määrätyn ajallisen viivytyksen jälkeen, jona aikana valmisteen olisi pitänyt saavuttaa paksusuolen. Vaikka kulkuaika ohutsuolen läpi on suhteellisen vakio, vaihtelee se yhä 2 tunnista 5 tuntiin, ja täten kanto-aine järjestelmä ei anna 5-ASA: n luotettavaa vapautumista ainoastaan paksusuolessa.
Keksijät ovat nyt todenneet, että 5-ASA voidaan luotettavasti antaa erikoisesti paksusuoleen ja peräsuoleen varsinkin paksusuoleen yksinkertaisesti pinnoittamalla kiinteä, suun kautta annettava annosmuoto riittävän paksusti osittain metyylillä esteröidyllä metakryylihappopolymeerilla, joka ei liukene vesiväliaineeseen, jonka pH-arvo on alle 7, mutta liukenee pH-arvon ollessa alle 7,5. Erityisesti keksinnön mukaan polymeerinä käytetään pinnoitteena 60... 150 μιη paksua kerrosta osittain metyylillä esteröityä metakryylihappopolymeeria, jossa vapaiden karboksyyliryhmien ja esteriryhmien välinen suhde on noin 1:2. Tämä kantoainejärjestelmä eroaa niistä, jotka aikaisemmin on selitetty 5-ASA: n yhteydessä sikäli, että liukenemista tai hajoamista ei tapahdu ennen kuin pinnoitettu annosmuoto tulee paksusuoleen. Erikoisesti normaalissa potilaassa ei tapahdu pääasiallisesti mitään 5- ASA: n pois-uuttautumista paksusuolen alavirran puolella. Järjestelmään liittyy lisäksi itse suun kautta annettavan kiinteän annos-muodon pinnoittaminen, eikä välttämättä siinä olevien erillis- 7 85216 ten hiukkasten pinnoittaminen, ja näin ollen pinnoitettu annosmuoto on suhteellisen halpa ja helposti valmistettavissa.
Keksinnön mukaan saadaan näin ollen menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi 5-amino-salisyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin antamiseksi selektiivisesti kiinteänä, suun kautta annettavana annosmuotona paksusuoleen, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että mainittu suun kautta annettava annosmuoto pinnoitetaan 60...150 um paksulla kerroksella osittain metyylillä esteröityä meta-kryylihappopolymeeria, jossa vapaiden karboksyyliryhmien ja esteriryhmien välinen suhde on noin 1: 2, joka polymeeri on liukenematon mahanesteeseen ja suolinesteeseen, kun pH-arvo on alle 7, mutta joka on riittävän liukeneva paksusuolinesteeseen vapauttaakseen 5-amino-salisyylihapon paksusuolessa, minkä ansiosta suun kautta annettava annosmuoto pysyy vahingoittumattomana, kunnes se saavuttaa paksusuolen.
Keksinnön mukaan käytettävä, erikoisen edullinen polymeeri on osittain metyylillä esteröityä metakryylihappopolymeeria, jossa vapaiden karboksyyliryhmien ja esteriryhmien suhde on noin 1:2, toisin sanoen polymeeriä Eudragit S. Kuten edellä todettiin, olisi anionisen polymeerin oltava liukenematon mahanesteeseen ja suolinesteeseen, jonka pH-arvo on alle 7. Polymeerin on kuitenkin oltava liukoinen paksusuolinesteeseen, varsinkin pH-arvon ollessa alle 7,5, jotta aktiivinen aine olisi käytettävissä paksusuolessa ja peräsuolessa, varsinkin paksusuolessa.
Pinnoite voi sisältää ja tavallisesti sisältääkin plastisoi-misainetta ja mahdollisesti muita pinnoitteen lisäaineita, kuten väriaineita, kiiltoaineita, talkkia ja/tai magnesium-stearaattia, kuten pinnoitustekniikasta tunnetaan. Erikoisesti nämä anioniset karboksyyliakryylipolymeerit sisältävät tavallisesti 10. . .25 paino-% plastisoimisainetta, varsinkin dietyyli- 8 85216 ftalaattia. Tavanomaisia pinnoitusmenetelmiä, kuten sumutusta tai kaukalopinnoitusta käytetään pinnoitteen laskemiseksi (ks. esim. D. Dreher: "Film coating on acrylic resin basis for dosage forms with controlled drug release", Pharma International 1/2, 1975, 3). Kuten edellä mainittiin, on pinnoitteen oltava riittävän paksu sen varmistamiseksi, että suun kautta annettava annosmuoto pysyy vahingoittumattomana, kunnes paksusuoli on saavutettu. On todettu, että 60. . . 150 μπι paksu pinnoite tavallisesti on tarpeen. Edullisesti pinnoite on 75. . . 125 μπι, varsinkin 80. . . 100 μπι. Ilmeisesti tarvitaan tietty määrä sovituskokeilua ennen kuin voidaan määrätä tietyn polymeerin optimipaksuus määrätyllä kiinteällä, suun kautta annetulla annosmuodolla, mutta tällainen kokeilu on tämän alan keskimääräisen ammattitaidon omaavan henkilön kykyjen puitteissa.
Sanonta "kiinteä suun kautta annettava annosmuoto" tarkoittaa mitä tahansa ei-nestemäistä annosmuotoa, joka on tarkoitettu nieltäväksi ja jolla on riittävästi määrätty muoto pinnoitettavaksi. Tavallisesti annosmuoto tulee olemaan tavanomainen tabletti tai kapseli, esim. kova tai pehmeä gelatiinikapseli.
Suun kautta annettava annosmuoto voi farmakologisesti aktiivisen komponentin lisäksi sisältää yhtä tai useampaa tavanomaista lisäainetta, kuten täyteaineita (esim. laktoosia tai dikalonifosfaattia), sidosaineita (esim. tärkkelystä tai poly-vinyylipyrrolidonia), voiteluaineita (esim. magnesiumstearaat-tia, steariinihappoa tai talkkia) ja hajotusaineita (esim. algiinihappoa, natriumtärkkelysglykolaattia tai perunatärkkelystä). Suun kautta annettavat annosmuodot voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan.
Farmakologisesti aktiiviset aineet ovat läsnä suun kautta annettavina annosmuotoina sopivina yksikköannostusmäärinä. Ammattihenkilöt tuntevat nämä määrät tai voivat helposti todeta ne. Monissa tapauksissa nämä määrät todennäköisesti ovat pienemmät kuin ne, joita nykyään annetaan käyttämällä tunnet- 9 85216 tuja viivytetysti tai pidätetysti vapauttavia annosmuotoja keksinnön mukaisen annosmuodon suuren elinspesifisyyden takia.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit on annettu keksinnön mukaisten seosten havainnollistamiseksi.
Esimerkki I
Valmistettiin pinnoitusseos lakkana, joka sisälsi seuraavia komponentte j a:
Tuotetta Eudragit S 100 3 g dietyyliftalaattia 0,75 ml silikonifluidumia DC 200/20CS 0, 75 ml metanolia 25 osaa tilavuuteen 100 ml dikloorimetaania 75 osaa
Laskettiin pinnoitteeksi kuivattua lakka-ainetta 12 mg/cm (toisin sanoen noin 100 μπι) suututtamalla edellä mainittu seos kokoa nro 1 oleville koville gelatiinikapseleille (Lok-Cap, Eli Lilly), joissa jokaisessa oli 5-ASA: aa 400 mg laktoosia 46 mg polyvinyylipyrrolidonia 20 mg magnesiumstearaattia 4 mg algiinihappoa 10 mg yhteensä 480 mg
Esimerkki II
Kuusi toipilaspotilasta, 3 miestä ja 3 naista, joiden keski-ikä oli 57 vuotta, yleiseltä hoito-osastolta, antoi informoidun hyväksymisensä kliiniseen kokeeseen. Aamiaisen jälkeen jokainen heistä nieli kuusi erikoisesti valmistettua kapselia (nro 0 Lok-Cap, Eli Lilly), jotka oli pinnoitettu akryylipe- 10 8521 6 rusteisella hartsilla (Eudragit-S, toiminimeltä Rohm Pharma GMBH), jonka paksuus oli 120 um, soveltamalla muunnettua ilma-suspensiomenetelmaa (kuten ovat selittäneet Ekberg ja Kall-strand), Svensk. Farm. Tidskr. 1972; 74; 375...78). Pinnoitteen paksuus mitattiin mikrometrillä paksuusrajojen toteamiseksi ja kapselin sekä leveän että kapean pään mittaamiseksi. Jokaisessa kapselissa oli 300 mg bariumsulfaattia, 20 mg perunatärkkelystä ja 300 mg sulfapyridiiniä sopivana merkkiaineena. Tavallisia röntgenkuvia otettiin vatsa-alueelta 5, 8 ja 12 tunnin kuluttua antamisesta, ja verinäytteet otettiin 0, 3, 5, 7, 9, 12 ja 24 tunnin kuluttua antamisesta sulfapyridiinitaso-jen määrittämiseksi.
Sulfapyridiini analysoitiin suurpaineisella nestekromatogra-foinnilla (HPLC) käyttämällä menetelmän muunnosta, jonka ovat selittäneet Shaw ja kumpp. (J. Pharmakol. 1980; 32; 67). Analyysit suoritettiin käyttämällä (LiChrosorb 10 RP 18)-si-dottua piihappogeeliä sisältävää käänteisfaasipylvästä (Merck). Liikkuvana faasina oli asetonitriilin ja kaliumvety-fosfaatin 0,05 M liuos (20:80), jossa oli 0,1 % tetrabutyyli-ammoniumhydroksidia. Sulfapyridiini ilmaistiin spektrometri-sesti aallonpituudella 260 nm. Seeruminäytteitä käsiteltiin yhtä suurella tilavuudella etanolia plasmaproteiinien saosta-miseksi, ja sentrifugoinnin jälkeen pinnalle nouseva neste suihkutettiin kromatografiin. Sulfapyridiinin konsentraatio luettiin suoraan kalibrointikäyrästä, joka oli suoraviivainen alueella 1. . . 25 um/ml (R = 0, 99).
Röntgentutkimukset näyttivät, että kapselit pysyivät ehjinä mahassa ja läheisessä ohutsuolessa. Muutamissa potilaissa (neljässä kolmestakymmenestäkuudesta) eräitä kapseleita murtui etäisemmässä sykkyräsuolessa, mutta 12 tunnin kuluttua 32 kapselia oli saavuttanut paksusuolen ja näistä 23 oli rikkoutunut tässä paikassa. Sulfapyridiinin seerumitasot osoittivat läheistä korrelaatiota röntgenlöydösten kanssa. Mitään lääkettä ei havaittu missään potilaassa 3 tunnin kuluttua kapselien antamisesta ja lääkettä todettiin vain 2 potilaassa 5 tunnin il 8521 6 kuluttua antamisesta. Tämän jälkeen näytteet osoittivat sulfa-pyridiinin nousevia tasoja, jotka vastasivat kapselien röntgentutkimuksella todettua rikkoutumista. Maksimitasot saavutettiin 12 tai 24 tunnin kuluttua antamisesta, ja keskitaso oli 12 tunnin kuluttua 8,3 ug/ml ja 24 tunnin kuluttua 10, 9 ug/ml.
Tulokset osoittavat, että akryyliin perustuvalla Eudragit-S-pinnoitteella, jonka paksuus oli 120 μπι, pysyivat kapselit vahingoittumattomina suun kautta annettuina, kunnes ne saavuttivat paksusuolen oikean puolen, joissa kapseli rikkoutui ja vapautti sisältönsä. Röntgennäyttö oli erikoisen hyödyllinen, koska useimmissa tapauksissa kapselien asento suolessa voitiin identifioida pehmeän kudoksen ääriviivoista. Sulfapyridiinin seerumitasojen täydentävä näyttö yksinkertaisesti todistaa, että tämän merkkiaineen vapautuminen ja absorptio vastaavat röntgenlöydöksiä. Sulfapyridiini on käyttökelpoinen merkkiaine, koska se erottuu hitaasti seerumista ja voidaan osoittaa nouseva taso, joka vastaa progressiivista absorptiota paksusuolessa. 5-ASA: a ei käytetty merkkiaineena, koska se absorboituu suhteellisen heikosti ja poistuu nopeasti kuonaerit-teenä asetyloinnin jälkeen niin, että seerumitasot ovat hyvin pienet.
Esimerkki III
Seitsemänkymmentäkaksi potilasta, joissa esiintyi haavautuvan paksusuolentulehduksen tai peräsuolentulehduksen väliaikaista lievenemistä, ja jotka ottivat vähintään 4 sulfasalatsiinitab-lettia joka päivä, antoivat informoidun suostumuksensa kliiniseen kokeeseen. Väliaikainen lieveneminen määriteltiin siten, että edellisen kuukauden aikana tapahtui kolme tai tätä pienempi määrä ulostuksia joka päivä ilman verta tai limaa. Potilaista 36 oli miehiä ja koimekymmentäkuusi naista. Aluksi suoritettiin vemmelsuolen tähystys ja biopsia peräaukon kautta ja potilaat joutuivat kokeeseen ainoastaan, jos limakalvo oli normaali (aste 1) tai vesipöhöinen (aete 2). Patologisti koo- dasi ja tutki biopsiat ja lajitteli ne asteeseen: 1 (normaali) tai asteisiin 2, 3 tai 4, jotka edustivat lievää, kohtuullista tai vakavaa tulehdusmuutosta.
i2 8 521 6
Potilaat täyttivät päiväkirjakortit kuudentoista viikon aikana, ja heitä pyydettiin merkitsemään mahdolliset sivuvaikutukset. Potilaita tutkittiin neljän, kahdentoista ja kuudentoista viikon kuluttua. Kokeen lopussa suoritettiin toinen vemmelsuo-len tähystys sen seikan varmistamiseksi, että limakalvo näytti normaalilta. Potilaat otettiin välittömästi vastaan siinä tapauksessa, että oireet palautuivat, ja tällöin suoritettiin vemmelsuolen tähystys. Taudin uusinta määriteltiin oireiden palautumisena ja lisääntyneenä ulostustaajuutena ja veren menetyksenä vemmelsuolen tähystyskosketusmuutoksin, tai spon-taanisena verenvuotona limakalvosta (aste 3) tai märän läsnäolona, johon liittyi verenvuotoa ja haavaumia (aste 4).
Verta otettiin rutiinimaista verenlaskentaa varten ja tutkittiin filmiä jokaisen kliinisen tarkastuksen yhteydessä ja mitattiin seerumin elektrolyytit ja suoritettiin maksan toimintakokeet alussa ja 16 viikon kuluttua. Tutkimus, joka tehtiin sattumanvaraisena ja kaksoissokkoisena, perustui identtisten näennäistablettien käyttöön sekä sulfasalatsiinin että 5-ASA: n kohdalla. Jokaiselle potilaalle annettiin kaksi tab-lettierää, joissa oli joko aktiivista 5-ASA:aa ja näennäissul-fasalatsaania tai näennäis-5-ASA: aa ja aktiivista sulfasalat-siinia. Potilaan tavanomaista sulfasalatsiiniannosta jatkettiin minimiannoksella 2 grammaa päivässä. 5-ASA-tabletit sisälsivät 400 mg (toisin sanoen sen määrän 5-ASA: aa, joka sisältyy 1 grammaan sulfasalatsiinia). Vähintään kolme 5-ASA-tablettia annettiin päivittäin (120 mg), sekä suurentunut annos, joka oli 1 tabletti sulfasalatsiinin jokaista grammaa kohden yli 2 gramman minimi-alkuannoksen potilaille, jotka saivat suuren annoksen sulfasalatsiinia. Ohjeiden noudattamista tutkittiin jokaisen sairaalakäynnin yhteydessä laskemalla palautettujen tablettien määrä. 5-ASA-jauhetta saatiin toimi-nimeltä Aldrich Chemicals, ja tabletit pinnoitti Rohm Pharma GHB käyttämällä Ekbergin ja Kallstrandin modifioitua menetel mää 1 972 (yllä) akryyliperusteisella hartsilla (Eudragit-S), jonka paksuus oli 100. . . 130 um.
i3 6521 6
Seitsemästäkymmenestäkahdesta potilaasta viisi poistettiin tutkimuksesta, neljä naista ja 1 mies, kahden naisen raskauden ja kolmannen naisen ummetuksen takia. Kaksi muuta potilasta ei ottanut lääkettä säännöllisesti. Jäljellä olevista 67 potilaasta tauti uusiutui 15 potilaassa, ja 52 potilasta suoritti kokeen loppuun. Molempien ryhmien yksityiskohdat on esitetty taulukossa 1. Yhdeksän potilaan tauti uusiutui 5-ASA: n yhteydessä ja kuusi sulfasalatsiinin yhteydessä. Tämä ero ei ole tilastollisesti signifikantti (X2).
Kuusitoista potilasta ilmoitti sivuvaikutuksina päänsärkyä, kuvotusta tai pahoinvointia kahdessa tai useammassa kuukauden päiväkirjakortissa koejakson aikana, mutta 5-ASA- ja sulfasa-latsiiniryhmän välillä ei ollut mitään eroja. Mitään signifi-kantteja muutoksia ei identifioitu yhtä vähän hematologisissa kuin biokemiallisissakaan parametreissä, jotka mitattiin.
Tyydyttävät biopsiat 61 potilaasta vahvistivat tulehduksen puuttumisen useimmissa potilaissa (viisikymmentäyksi kuudesta-kymmenestäyhdestä potilaasta). Neljässä esiintyi asteen 2 tulehdusta ja kuudessa asteen 3 tulehdusta. Kolmella potilaalla ei suoritettu biopsiaa ja kolmessa muussa potilaassa se osoittautui epätyydyttäväksi.
Tämä kaksoissokkotutkimus osoitti, että 5-ASA-tabletit (400 mg)» jotka oli pinnoitettu akryyliperusteisella hartsilla (Eudragit-S), jonka paksuus oli 100...130 um, ovat yhtä tehokkaita kuin sulfasalatsiini paksusuolentulehduksen väliaikaisen lievenemisen pysyttämiseksi. Seitsemääkymmentäkahta potilasta koskevissa kokeissa seurattiin taudin uusiutumista 16 viikon aikana. Koska edelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että uusiutumisten valtaosa tapahtuu ensimmäisten 12 viikon aikana, olemme sitä mieltä, että suunniteltu koe kykenee osoittamaan, i4 8521 6 onko vaihtoehtoinen valmiste yhtä tehokas kuin sulfasalatsiini tämän jakson aikana.
Tämä valmiste edustaa tärkeää etenemistä paksusuolentulehdusta potevien henkilöiden hoidossa, koska tätä valmistetta voidaan antaa sellaisille potilaille, jotka eivät voi ottaa sulfasa-latsiinia allergisten tai muiden haitallisten reaktioiden takia. Miehen hedelmättömyys johtuu myös todennäköisesti sul-fapyridiinikomponentista. 5-ASA: n suurempia annoksia voidaan antaa sen pienemmän myrkyllisyyden takia, ja nämä voivat o-soittautua terapeuttisesti tehokkaammiksi.
Taulukko 1
Kuudenkymmenenseitsemän potilaan yksityiskohdat, joita oli käsitelty 5-amino-salisyylihapolla tai sulfasalatsiinilla kuudentoista viikon pituisen kokeen aikana:
Potilaat 5-ASA SLP
määrä 34 33 sukupuoli, mies/nainen 14 20 21 12 ikä + stand, poikkeama 44,9 ± 15,3 50, 2 ± 15,6 sairauden pituus ± stand, poikkeama 7, 2 ± 5, 5 9, 3 ± 6, 4 aikaa kulunut viime kohtauksesta 1,6 ± 1,4 2, 1 ± 2, 3
Sairauksien laajuus peräsuolen tulehdus 17 19 vasemmanpuoleinen 13 5 laaja 4 9 uusiutumisia 9 6 (P = NS) i5 8521 6
Esimerkki IV
Nämä tabletit valmistettiin seuraavien kaavojen mukaan: Näennäislääke: Aktiivinen: " Emcompress": ia 714 mg 5-ASA:aa 400 mg magn. stearaattia 8 mg natriumsulfaattia 25 mg bariumsulfaattia 25 mg laktoosia 125 mg poltettua umbraa 6,1 mg polyvinyylipyrroli- donia 6 mg " Explotab": ia 19 mg magnesiumstearaatt. 11,8 mg 72 7 mg " Explotab": ia 15,7 mg 595 mg
Toisiaan muistuttavat aktiiviset ja näennäistabletit sekoitettiin ja valmistettiin.
Tabletit pinnoitettiin esimerkin I mukaisella pinnoitusliuök-sella siten, että saatiin noin 120 um: n paksuus. Tablettien pyörimisnopeus pinnoituslaitteessa pienennettiin minimiin leikkuuvoiman pienentämiseksi. Pinnoitusliuos sumutettiin alkuvaiheen aikana tableteille mahdollisimman nopeasti. Pinnoitetut aktiiviset ja näennäistabletit tutkittiin seuraavasti : Näennäistabletti: a) hajoaminen sujui loppuun 6 h 20 minuutissa b) puskurin pH ennen alkua = 7, 21 c) puskurin pH kokeen jälkeen = 7,16
Aktiivinen tabletti a) hajoaminen epätäydellinen 6 h 36 minuutin kuluttua b) puskurin pH ennen alkua = 7, 16 c) puskurin pH kokeen jälkeen = 6,549
Kontrolli
Puskuriliuoksen pH = 7,21. Puskuriliuoksen pH tarkistettiin seuraavasti: i6 8521 6
Aika: pH: 0 7,21 15 min 7, 197 30 min 7,189 1 h 7, 189 2 h 7, 185 3 h 7, 182 5 h 4 min 7, 181 24 h 7,195
Pinnoitettujen tablettien röntgentutkimus potilaissa osoitti, että niiden röntgensäteiden läpäisemättömyysaste oli pienempi kuin mikä oli oletettu. Tämä voisi aiheuttaa ongelmia siinä tapauksessa, että tabletti joutuu sijaitsemaan toisen röntgensäteitä läpäisemättömän alueen päällä, ja tästä syystä päätettiin porata pois keskusta sadasta tabletista, täyttää ontelo BaSO* jauheella ja sulkea uudelleen Eudragit-S-pinnoitteella. Potilaiden tutkimukset näyttivät, että tabletit olivat helposti näkyviä ja että hajoaminen alkoi nousevasta paksusuolesta.
Claims (5)
1. Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi 5-amino-salisyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin antamiseksi selektiivisesti kiinteänä, suun kautta annettavana annosmuotona paksusuoleen, tunnettu siitä, että mainittu suun kautta annettava annosmuoto pinnoitetaan 60... 150 pm paksulla kerroksella osittain metyylillä esteröi-tyä metakryylihappopolymeeria, jossa vapaiden karboksyyli-ryhmien ja esteriryhmien välinen suhde on noin 1:2, joka polymeeri on liukenematon mahanesteeseen ja suolinesteeseen, kun pH-arvo on alle 7, mutta joka on riittävän liukeneva paksu-suolinesteeseen vapauttaakseen 5-amino-salisyylihapon paksusuolessa, minkä ansiosta suun kautta annettava annosmuoto pysyy vahingoittumattomana, kunnes se saavuttaa paksusuolen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinnoitteen paksuus on 75...125 pm.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinnoitteen paksuus on 80. . . 100 pm.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suun kautta annettava annosmuoto on tabletti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suun kautta annettava annosmuoto on kapseli. 18 8 521 6
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8123573 | 1981-07-31 | ||
GB8123573 | 1981-07-31 | ||
PCT/GB1982/000235 WO1983000435A1 (en) | 1981-07-31 | 1982-07-28 | Orally administrable pharmaceutical compositions |
GB8200235 | 1982-07-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI833099A0 FI833099A0 (fi) | 1983-08-31 |
FI833099A FI833099A (fi) | 1983-08-31 |
FI85216B FI85216B (fi) | 1991-12-13 |
FI85216C true FI85216C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=10523624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI833099A FI85216C (fi) | 1981-07-31 | 1983-08-31 | Foerfarande foer farmstaellning av ett oralt administrerbart farmaceutisk preparat av 5-amino-salicylsyra. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5541170A (fi) |
EP (1) | EP0097651B1 (fi) |
JP (1) | JPS58501174A (fi) |
AT (1) | ATE17189T1 (fi) |
AU (1) | AU551173B2 (fi) |
CA (1) | CA1172570A (fi) |
DE (1) | DE3268277D1 (fi) |
DK (1) | DK158931C (fi) |
FI (1) | FI85216C (fi) |
GB (1) | GB2123695B (fi) |
IT (1) | IT1149328B (fi) |
NO (1) | NO159696C (fi) |
WO (1) | WO1983000435A1 (fi) |
ZA (1) | ZA825384B (fi) |
Families Citing this family (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4960765A (en) * | 1980-03-20 | 1990-10-02 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration |
JPS57500432A (fi) * | 1980-03-20 | 1982-03-11 | ||
SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
ES2038669T3 (es) * | 1986-09-18 | 1993-08-01 | London School Of Pharmacy Innovations Ltd | Formulacion farmaceutica. |
GB8707421D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
JPH01299226A (ja) * | 1988-05-27 | 1989-12-04 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | サラゾスルファピリジン腸溶顆粒 |
PT93637A (pt) * | 1989-04-20 | 1990-11-20 | Procter & Gamble | Metodo para o tratamento de desordens funcionais intestinais/colonicas, especialmente o sindrome de irritacao intestinal |
US5032405A (en) * | 1989-09-27 | 1991-07-16 | Warner-Lambert Company | Oral pharmaceutical composition for acid sensitive proteinaceous agents |
US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
SE8903914D0 (sv) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
WO1991016057A1 (en) * | 1990-04-18 | 1991-10-31 | University Of Utah | COLONIC-TARGETED ORAL DRUG-DOSAGE FORMS BASED ON CROSSLINKED HYDROGELS CONTAINING AZOBONDS AND EXHIBITING pH-DEPENDENT SWELLING |
NL9002336A (nl) * | 1990-10-24 | 1992-05-18 | Leuven K U Res & Dev | Bekledings- of matrixmateriaal voor geneesmiddelen. |
US5316772A (en) * | 1990-12-19 | 1994-05-31 | Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) | Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release |
GEP19971086B (en) * | 1991-02-22 | 1997-12-02 | Tillotts Pharma Ag | Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine |
WO1992016214A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Norwich Eaton Pharmaceuticals Inc. | The use of 5-aminosalicylic acid in the treatment of irritable bowel syndrome - diarrheal phase or type (ibs-d) |
AU5376894A (en) * | 1992-11-06 | 1994-06-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Peroral pharmaceutical preparation releasable in lower digestive tract |
US5914132A (en) * | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
US5843479A (en) * | 1993-02-26 | 1998-12-01 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
US5651983A (en) * | 1993-02-26 | 1997-07-29 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form for colonic delivery |
ATE195252T1 (de) * | 1993-04-23 | 2000-08-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter freigabe |
DK66493D0 (da) * | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Ferring A S | Praeparater, isaer til brug ved behandling af inflammatoriske tarmsygdomme eller til at opnaa forbedret saarheling |
US6204243B1 (en) | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
SE9401738D0 (sv) * | 1994-05-19 | 1994-05-19 | Ewos Ab | Bioactive feed |
GB2303550B (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-08 | Danbiosyst Uk | Colonic drug delivery system |
GB9412394D0 (en) * | 1994-06-21 | 1994-08-10 | Danbiosyst Uk | Colonic drug delivery composition |
US5637319A (en) * | 1995-03-01 | 1997-06-10 | Takada; Kanji | Controlled-release preparations |
US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
US20040018236A1 (en) * | 1995-05-08 | 2004-01-29 | Robert Gurny | Nanoparticles for oral administration of pharmaceutical agents of low solubility |
US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
US6156340A (en) * | 1996-03-29 | 2000-12-05 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Orally administrable time release drug containing products |
AU2521797A (en) * | 1996-04-12 | 1997-11-07 | Japan Atomic Energy Research Institute | Ph-sensitive polymers |
GB9620709D0 (en) * | 1996-10-04 | 1996-11-20 | Danbiosyst Uk | Colonic delivery of weak acid drugs |
DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
EP1101490B1 (en) | 1998-07-28 | 2005-04-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Preparation capable of releasing drug at target site in intestine |
DE69925007T2 (de) * | 1998-09-21 | 2006-02-02 | Amato Pharmaceutical Products, Ltd., Fukuchiyama | System zur oralen wirkstoffabgabe zur steigerung der bioverfügbarkeit von aktiviertem glycyrrhizin |
US20010055613A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
IT1303753B1 (it) * | 1998-11-13 | 2001-02-23 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale contenentiun rivestimento gastroresistente a base di polimeri acrilici. |
AU764469B2 (en) | 1999-01-29 | 2003-08-21 | Disphar International B.V. | Pharmaceutical compositions |
JP2000247911A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 大腸用吸収促進剤 |
PT1183014E (pt) | 1999-06-14 | 2003-12-31 | Cosmo Spa | Composicoes farmaceuticas orais de libertacao controlada e de dissimulacao de sabor |
US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
EP1197228A4 (en) | 1999-07-02 | 2004-03-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | DRUG COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER |
US20030114349A1 (en) * | 2000-04-27 | 2003-06-19 | The Procter & Gamble Company | Coating composition for solid bodies |
AU6701101A (en) | 2000-06-21 | 2002-01-02 | Cubist Pharm Inc | Compositions and methods to improve the oral absorption of antimicrobial agents |
AU8531101A (en) | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Nobex Corp | Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith |
CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
US20070059368A1 (en) * | 2005-05-31 | 2007-03-15 | Cherukuri S R | Modified release formulations of anti-irritability drugs |
US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
AR036797A1 (es) | 2001-10-15 | 2004-10-06 | Ferring Bv | Un metodo para preparar una composicion farmaceutica que comprende acido 5-aminosalicilico para utilizar en el tratamiento de colitis ulcerosa y enfermedades de crohn |
JP2007523664A (ja) | 2003-04-23 | 2007-08-23 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | 医薬組成物用サシェ |
EP1661574B1 (en) | 2003-09-01 | 2017-04-19 | Earthus, Inc. | Beta-hydroxy short to medium chain fatty acid polymer |
US7737133B2 (en) | 2003-09-03 | 2010-06-15 | Agi Therapeutics Ltd. | Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease |
US7825106B2 (en) | 2003-09-03 | 2010-11-02 | Agi Therapeutics Ltd. | Modified release formulations and methods of treating inflammatory bowel disease |
WO2005072113A2 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Harty Richard F | Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases |
PL2361620T3 (pl) | 2004-02-06 | 2016-12-30 | Zastosowanie aminosalicylanów w zespole jelita drażliwego z dominującą postacią biegunkową | |
JP5009152B2 (ja) * | 2004-05-28 | 2012-08-22 | サリックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 放射線誘発性腸炎の予防、処置、および回復 |
WO2006004795A2 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
DK1773767T3 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-21 | Biocon Ltd | Synthesis of azo bound in immune regulatory relations |
KR20080085924A (ko) * | 2004-09-01 | 2008-09-24 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 5-아미노-2-하이드록시벤조산 및 환원당을 함유하는 조성물 |
US9149439B2 (en) * | 2005-03-21 | 2015-10-06 | Sandoz Ag | Multi-particulate, modified-release composition |
US20090017110A1 (en) * | 2005-05-31 | 2009-01-15 | Capricorn Pharma Inc. | Modified release formulations of anti-irritability drugs |
EP2529729A1 (en) * | 2005-08-24 | 2012-12-05 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Balsalazide formulations and manufacture thereof |
US8921344B2 (en) * | 2006-11-03 | 2014-12-30 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
US7452872B2 (en) | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
US7964215B1 (en) | 2006-01-24 | 2011-06-21 | Emet Pharmaceuticals, LLC | Delayed release dosage form |
GB0607534D0 (en) * | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
JP5421098B2 (ja) * | 2006-06-06 | 2014-02-19 | ジーアイケア ファーマ インク. | トリメブチン及びn−脱メチル化トリメブチンの塩類 |
BRPI0622007A2 (pt) * | 2006-09-13 | 2011-12-20 | Procter & Gamble | uso de aminossalicilato para tratar colite ulcerativa |
CA2662428A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | The Procter & Gamble Company | Methods of treatment for ulcerative colitis |
WO2008085484A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. | Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid |
US20090028944A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Balaji Sathurappan | Pharmaceutical compositions comprising mesalamine |
US20090036414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Mesalamine Formulations |
US20090162434A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Disphar International Bv | Mesalazine tablet |
US20090169622A1 (en) * | 2007-12-27 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories, Inc. | Delayed-release oral pharmaceutical composition for treatment of colonic disorders |
EA022886B1 (ru) * | 2008-10-03 | 2016-03-31 | Др. Фальк Фарма Гмбх | Способ поддержания ремиссии язвенного колита у пациентов |
EP2350012B1 (en) | 2008-10-06 | 2017-06-28 | The Johns Hopkins University | Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders |
US9463163B2 (en) | 2009-10-16 | 2016-10-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Delayed release pharmaceutical composition of mesalamine |
US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
CN109172816A (zh) | 2012-03-29 | 2019-01-11 | 塞拉拜姆有限责任公司 | 在回肠和阑尾上有活性的胃肠位点特异性口服接种疫苗制剂 |
US20140066837A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-03-06 | Ronald L. Moy | Skin care compositions and methods |
US20140141075A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | 5-aminosalicylic acid capsule formulation |
RU2015140610A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-17 | ТЕРАБАЙОМ, ЭлЭлСи | Направленная доставка в желудочно-кишечный тракт пробиотических микроорганизмов и/или терапевтических средств |
US9763887B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-19 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Mesalamine pharmaceutical composition with multiple dosage elements for reduced delivery variability |
US9539265B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-10 | Aihol Corporation | Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan |
KR102341899B1 (ko) | 2013-04-07 | 2021-12-21 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 개인맞춤화 신생물 백신을 위한 조성물 및 방법 |
US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
US11725237B2 (en) | 2013-12-05 | 2023-08-15 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
KR20160101073A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-24 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 신생항원 백신과의 병용 요법 |
CA2902911C (en) | 2014-10-31 | 2017-06-27 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
WO2016100975A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Massachsetts Institute Ot Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
CN116196401A (zh) | 2015-05-20 | 2023-06-02 | 博德研究所 | 共有的新抗原 |
CA3133710C (en) | 2015-11-02 | 2023-10-24 | Pura Scents, Inc. | Scent dispensation |
USD809116S1 (en) | 2015-11-02 | 2018-01-30 | Pura Scents | Dispenser |
USD816506S1 (en) | 2015-11-02 | 2018-05-01 | Pura Scents, Inc. | Vial for a scent dispenser |
AU2017254477A1 (en) | 2016-04-18 | 2018-11-01 | Jennifer G. ABELIN | Improved HLA epitope prediction |
EP3257501A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-20 | Tillotts Pharma AG | Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating |
US11549149B2 (en) | 2017-01-24 | 2023-01-10 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
US10098898B1 (en) | 2017-12-04 | 2018-10-16 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Release stable mesalamine dosage forms |
US20210382068A1 (en) | 2018-10-02 | 2021-12-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
CN116249774A (zh) | 2020-05-26 | 2023-06-09 | 迪奥尼斯治疗公司 | 核酸人工微型蛋白质组文库 |
WO2023076733A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1204363B (de) * | 1963-09-10 | 1965-11-04 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneizubereitung, die ihren Wirkstoff erst im Ileum abgibt |
US4060598A (en) * | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
US3935326A (en) * | 1967-06-28 | 1976-01-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for coating tablets with aqueous resin dispersions |
PH10958A (en) * | 1967-08-18 | 1977-10-13 | Abbott Lab | Tablet preparation |
DE2031871C3 (de) * | 1970-06-27 | 1974-06-27 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt | Überzugsmasse für Arzneiformen |
US3784683A (en) * | 1971-03-29 | 1974-01-08 | Abbott Lab | Tablet preparation |
US3954959A (en) * | 1973-03-28 | 1976-05-04 | A/S Alfred Benzon | Oral drug preparations |
DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
GB2021409B (en) * | 1977-05-25 | 1982-09-22 | Fisons Ltd | Pharmaceutical composition |
US4190716A (en) * | 1978-12-20 | 1980-02-26 | Dynapol | Polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract |
JPS57500432A (fi) * | 1980-03-20 | 1982-03-11 | ||
SE8003805L (sv) * | 1980-05-21 | 1981-11-22 | Haessle Ab | En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap |
-
1982
- 1982-07-27 ZA ZA825384A patent/ZA825384B/xx unknown
- 1982-07-28 GB GB08322387A patent/GB2123695B/en not_active Expired
- 1982-07-28 AU AU87324/82A patent/AU551173B2/en not_active Expired
- 1982-07-28 WO PCT/GB1982/000235 patent/WO1983000435A1/en active IP Right Grant
- 1982-07-28 AT AT82902190T patent/ATE17189T1/de active
- 1982-07-28 JP JP57502251A patent/JPS58501174A/ja active Granted
- 1982-07-28 DE DE8282902190T patent/DE3268277D1/de not_active Expired
- 1982-07-28 EP EP82902190A patent/EP0097651B1/en not_active Expired
- 1982-07-29 CA CA000408390A patent/CA1172570A/en not_active Expired
- 1982-07-29 IT IT48908/82A patent/IT1149328B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1983
- 1983-03-17 NO NO83830948A patent/NO159696C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 DK DK128283A patent/DK158931C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-31 FI FI833099A patent/FI85216C/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-10 US US08/401,696 patent/US5541170A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 US US08/448,300 patent/US5541171A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI833099A0 (fi) | 1983-08-31 |
DK128283D0 (da) | 1983-03-21 |
EP0097651A1 (en) | 1984-01-11 |
AU8732482A (en) | 1983-02-22 |
US5541171A (en) | 1996-07-30 |
CA1172570A (en) | 1984-08-14 |
ZA825384B (en) | 1983-05-25 |
GB2123695B (en) | 1985-05-01 |
GB2123695A (en) | 1984-02-08 |
ATE17189T1 (de) | 1986-01-15 |
FI85216B (fi) | 1991-12-13 |
DK158931B (da) | 1990-08-06 |
IT8248908A0 (it) | 1982-07-29 |
DK158931C (da) | 1990-12-31 |
GB8322387D0 (en) | 1983-09-21 |
AU551173B2 (en) | 1986-04-17 |
NO159696B (no) | 1988-10-24 |
NO830948L (no) | 1983-03-17 |
IT1149328B (it) | 1986-12-03 |
EP0097651B1 (en) | 1986-01-02 |
FI833099A (fi) | 1983-08-31 |
JPH0414083B2 (fi) | 1992-03-11 |
NO159696C (no) | 1989-02-01 |
US5541170A (en) | 1996-07-30 |
WO1983000435A1 (en) | 1983-02-17 |
DK128283A (da) | 1983-03-21 |
JPS58501174A (ja) | 1983-07-21 |
DE3268277D1 (en) | 1986-02-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI85216C (fi) | Foerfarande foer farmstaellning av ett oralt administrerbart farmaceutisk preparat av 5-amino-salicylsyra. | |
JP2958116B2 (ja) | 腸疾患治療用の遅延放出性経口投与製剤 | |
FI85439C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som doseras oralt och moejliggoer en kontrollerad frigoerelse. | |
US11744803B2 (en) | PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof | |
JP2001500885A (ja) | 経口遅延型即時放出製剤及びその製造方法 | |
JPH11509523A (ja) | オメガ−3ポリ不飽和酸の経口投与剤を用いた炎症性腸疾患の治療方法 | |
EP1131058A1 (en) | Local delivery of drugs to the colon for local treatment of colonic diseases | |
WO1981002671A1 (en) | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration | |
WO1992016206A1 (en) | The use of 5-aminosalicylic acid in the treatment of irritable bowel syndrome - diarrheal phase or type (ibs-d) | |
WO2018129061A1 (en) | Antimicrobial delivery system for the prevention and treatment of infections in the colon | |
RU2412694C2 (ru) | pH-КОНТРОЛИРУЕМЫЕ СИСТЕМЫ ИМПУЛЬСНОЙ ДОСТАВКИ, МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ | |
Asif | Design and Characterization of Colon Targeted Nimesulide Double Coated Tablets for the Prophylaxis of Colon Cancer | |
NZ565272A (en) | pH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof | |
Singh | Formulation and Evaluation of Colon Targeted Drug Delivery System for an Anti-Amoebic Drug | |
IL142929A (en) | Preparations and devices for local release of drugs in the colon and their use for local treatment of colon diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: TILLOTTS PHARMA A.G. |