DE69925007T2 - System zur oralen wirkstoffabgabe zur steigerung der bioverfügbarkeit von aktiviertem glycyrrhizin - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung beschreibt eine pharmazeutische Darreichungsform für die orale Verabreichung von Glycyrrhizin. Insbesondere beschreibt sie eine solche Darreichungsform zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Glycyrrhizin.
- Glycyrrhizin ist eine natürlich vorkommende Substanz, die in der Süßholzwurzel (Glycyrrhiza glabra L.) gefunden wird und seit langem in der chinesischen Medizin verwendet wird. Es hat einen stark süßen Geschmack und wird als Süßstoff verwendet. Weiterhin findet Glycyrrhizin Anwendung in der Behandlung der chronischen Hepatitis, allergischer Erkrankungen und anderer Krankheitszustände, wobei es intravenös verabreicht wird.
- Chemisch gesehen ist Glycyrrhizin ein Glucuronid aus glycyrrhetischer Säure und zwei Molekülen Glucuronsäure. Mehrere Untersuchungen der Pharmakokinetik von Glycyrrhizin bei Menschen und Tieren haben gezeigt, dass Glycyrrhizin nach oraler Gabe im Blut kaum nachweisbar ist, während sein Hydrolyseprodukt glycyrrhetische Säure im Blut nachgewiesen werden kann. Siehe hierzu Wang, Z. et al., Biol. Pharm. Bull. 17(19): 1390-1403 (1994); Yamamura, Y. et al., ibid., 18(2):337-341 (1995); und Takeda, S. et al., J. Pharm. Pharmacol. 48:902-905 (1996). Demgemäß wurde berücksichtigt, dass Glycyrrhizin als solches (aktive Form) aus dem Verdauungstrakt schlecht resorbiert wird, und dass es im Verdauungstrakt hydrolytisch gespalten wird zu glycyrrhetischer Säure, die bei Hepatitis bekanntermaßen nur geringen therapeutischen Effekt hat. Da Glycyrrhizin hauptsächlich in dieser Form aufgenommen wird, ist seine Bioverfügbarkeit sehr gering.
- Zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit wurde die rektale Gabe von Glycyrrhizin in Zäpfchenform vorgeschlagen (JP-A-01294619, JP-A-03002122, JP-A-03123731 und JP-A-04261117). Andere Ansätze zur Verbesserung der Resorption aus dem Verdauungstrakt umfassen eine darmgängige orale Darreichungsform, welche ein Fettsäureglycerid enthält (JP-A-03255037), sowie eine orale Zubereitung, die eine Lipidemulsion oder einen Lipidkomplex enthält (JP-A-06192107). Bei diesen im Stand der Technik enthaltenen Zäpfchenzubereitungen und oralen Zubereitungen erreicht die Blutkonzentration des Glycyrrhizins jedoch nicht das Niveau, das benötigt wird, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen.
- EP-A 535 704 beschreibt ein Glycyrrhizin-Zäpfchen, das glycyrrhische Säure oder ihre Salze enthält, sowie ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel zusätzlich zu einer öligen Zäpfchenbasis.
- US-A 5,637,319 beschreibt orale Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung, die geeignet sind, um Pharmaka an verschiedenen Orten des Verdauungstraktes freizusetzen und die Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Pharmaka zu kontrollieren. Eine Ausführung ist eine orale, darmgezielte Zubereitung mit druckgesteuerter Freisetzung. Wenn die Zubereitung, beispielsweise eine Ethylcellulosekapsel, durch den inneren Druck des Dickdarms zum Platzen gebracht wird, wird die in der Kapsel enthaltene Wirkstofflösung oder Wirkstoffsuspension freigesetzt.
- Es besteht Bedarf an einer Methode und einem System zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit aktiven Glycyrrhizins bei oraler Verabreichung auf ein therapeutisch nutzbares Maß.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die oben genannten Anforderungen erfüllt durch ein System für die Dickdarm-gezielte orale Verabreichung von Glycyrrhizin, wobei dieses System einen Formkern umfasst, der eine bestimmte Menge Glycyrrhizin enthält und aus einer Suppositorien-Grundlage besteht, die höhere Fettsäuredi- und -triglyceride umfasst und bei Körpertemperatur schmilzt oder sich verflüssigt, und einen Überzugsfilm aus Ethylcellulose, der den Formkern einschließt und eine Filmdicke aufweist, so dass beim Transport der Darreichungsform durch den Verdauungstrakt zum Dickdarm der den verflüssigten Kern einschließende Film durch den von der Darmperistaltik erzeugten Druck selektiv im Dickdarm aufreißt.
- Wenn Glycyrrhizin in einer solchen Darreichungsform ("Drug Delivery System", DDS) formuliert ist, wird es spezifisch im Dickdarm freigesetzt, mit einer Konzentration, die so hoch ist, dass sie die Rate der Hydrolyse durch die Darmflora sättigt und überschreitet. Hierdurch kann der Großteil des Glycyrrhizins in der aktiven Form aus dem Colon resorbiert werden und auf diese Weise eine wesentlich erhöhte Bioverfügbarkeit erreicht werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung enthält die Darreichungsform grundsätzlich einen Kern, der Glycyrrhizin im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial enthält, und eine Hülle oder Schale, die den Kern umschließt. Glycyrrhizin wird spezifisch im Dickdarm freigesetzt und nach dem Platzen der Hülle oder Schale im Darm resorbiert.
- Bevorzugt enthält der Kern Glycyrrhizin in einer Menge, die ausreicht, die Rate der Hydrolyse des Glycyrrhizins durch die Darmflora zu kompensieren und wesentlich zu übertreffen.
- Der Ausdruck "Glycyrrhizin" wird hier verwendet sowohl für freies Glycyrrhizin als auch für eines seiner Salze, wie z. B. sein Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz.
- Vorzugsweise besteht das Trägermaterial ganz oder teilweise aus einer Substanz, die die Resorption des Glycyrrhizins fördert. Zu Beispielen solcher Resorptionspromotoren gehören pharmazeutisch akzeptable organische Säuren, wie z. B. Citronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Weinsäure; ein oberflächenaktives Mittel wie z. B. Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylensorbitan, Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylphenylether, Deoxycholat oder Ursodeoxycholat; oder Chelatbildner wie EDTA.
- Die Herstellung des Kerns kann erfolgen durch ein Verfahren ähnlich den im Stand der Technik bekannten für die Herstellung oraler Feststoffpräparate. Zum Stand der Technik gehört das Wissen, dass die Passagezeit oraler Einzeldosisdarreichungsformen durch den Dünndarm nach dem Ausstoß aus dem Magen und vor der Ankunft im Dickdarm (Dünndarm-Passagezeit) im Bereich von 3 bis 4 Stunden liegt, während die Zeit, die für den Ausstoß solcher Darreichungsformen aus dem Magen nach der Gabe erforderlich ist, in weiten Bereichen variieren kann. Ebenso ist ein deutlicher Anstieg des pH-Wertes im Verdauungstrakt von pH 1 bis 3 im Magen auf etwa 6 bis 7 im Dünndarm bekannt. Eine Darm-bestimmte Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf der Basis dieser bekannten physiologischen Phänomene entworfen werden. Im Folgenden wird die Darm-bestimmte Darreichungsform gemäß der vorliegenden Erfindung im Detail beschreiben werden.
- Da Glycyrrhizin, wie oben beschrieben, im Dickdarm in höheren Konzentrationen freigesetzt werden muss, sind Einzeldosisdarreichungsformen ähnlich rektalen Zäpfchen als Kapselinhalt für diesen Zweck gut geeignet. Das Verfahren zur Herstellung solcher Dosisdarreichungsformen gehört zum Stand der Technik und umfasst die folgenden Schritte: Zugabe von Glycyrrhizin zu einer geeigneten Suppositoriengrundlage wie z. B. WitepsolTM H15 (Di- und Triglyceride höherer Fettsäuren, erhältlich von Dynamit Nobel), solange die Grundlage im geschmolzenen Zustand ist, um eine Suspension herzustellen, Gießen der Suspension in eine Gussform und schließlich Abkühlung der Gussform zur Verfestigung der Suspension. Die resultierenden Zäpfchenartigen Dosierungsformen werden verkapselt durch Aufbringen eines Überzugsfilms auf die Oberflächen, vorzugsweise durch die Eintauchmethode. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind drucklabile, Darm-gezielte Freisetzungskapseln.
- Dieses System wird ebenfalls in
US 5,637,319 und Takada und Seizai-to-Kikai (Pharmaceutical preparations and machines), Ausgabe 15. Januar 1998, beschrieben. - Die Kapsel wird im Dickdarm folgendermaßen aufgebrochen: Aufgenommene Nahrung ist im Magen und Dünndarm fließfähig auf Grund der Anwesenheit reichlicher Mengen wasserhaltigen Verdauungssafts, wohingegen der Inhalt des Dickdarms hohe Zähigkeit besitzt, da in diesem Bereich Wasserreabsorption und Stuhlbildung stattfinden. In einer solch dichten Umgebung wird die Kapsel in Folge des internen Drucks, hervorgerufen durch die Peristaltik des Dickdarms, platzen und das enthaltene Pharmakon freisetzen.
- Die Kapsel besteht aus Ethylcellulose oder Gelatine mit einer Innenauskleidung aus Ethylcellulose. Da der Kapselinhalt flüssig sein muss, wenn die Kapsel aufgebrochen wird, ist das Glycyrrhizin in der Kapsel enthalten in Form einer Lösung oder Dispersion in einer Suppositoriengrundlage, die bei Körpertemperatur flüssig wird. Der Zeitpunkt des Aufplatzens der Kapsel im Dickdarm kann durch Variation der Wandstärke der Ethylcellulosekapsel gesteuert werden. Indikationen der erfindungsgemäßen Glycyrrhizin-Darreichungsform umfassen Leberdysfunktion bei chronischer Lebererkrankung, verschiedene Ekzeme, Pharmakon-Anflutung, Stomatitis, kindlichen Strophulus, Phlyctäne, Alopecia areata und Ähnliches. Die Dosis der erfindungsgemäßen Glycyrrhizin-Präparation kann in Abhängigkeit von Alter und Körpergewicht sowie Art und Schweregrad der Krankheit eines einzelnen Patienten festgelegt werden. Die Tagesdosis für erwachsene Patienten (60 kg Körpergewicht) mit chronischer Lebererkrankung liegt im Bereich von 10 mg bis 1000 mg, vorzugsweise zwischen 100 mg und 800 mg, Glycyrrhizin. Diese Dosis kann auf einmal verabreicht werden oder auf zwei oder mehr Tagesgaben aufgeteilt werden.
- Beispiel
- Die Erfindung wird anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele detailliert beschrieben werden.
- Beispiel 1
- In 400 mg geschmolzenem WitepsolTM H15 (Di- und Triglyceride höherer Fettsäuren), erwärmt auf 50 °C, wurden 100 mg des Kaliumsalzes des Glycyrrhizins dispergiert. Die Dispersion wurde in eine Gießform gegossen und auf 6 °C abgekühlt, um eine Festform mit Zäpfchen-artiger Gestalt zu erhalten. Dieser Festkörper wurde mit feinem Talk eingestäubt und dann nach der Eintauchmethode mit einem Ethylcelluloseüberzugsfilm versehen, um so eine durch den Darminnendruck aufplatzende Freisetzungskapsel für Substanzfreisetzung im Darm zu erhalten.
- In-vivo-Messung der Bioverfügbarkeit
- Methode:
- Die Testdarreichungsform wurde mit 50 ml Wasser erwachsenen Beagle-Hunden, die über Nacht für 12 Stunden gehungert hatten, oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurden innerhalb von 24 Stunden in regelmäßigen Abständen Blutproben von jeweils 2 ml aus der Jugularvene entnommen und mittels HPLC auf ihre Plasmaglycyrrhizinspiegel untersucht. Kommerziell verfügbare Glycyrrhizintabletten (GlycyronTM) wurden als Kontrollsubstanz verwendet. Die Dosis betrug 100 mg Glycyrrhizin.
- Wie in der Tabelle dargestellt, war nach oraler Gabe kommerzieller Glycyrrhizintabletten kein Glycyrrhizin im Plasma festzustellen. Im Gegensatz hierzu begann nach oraler Gabe der Darm-gezielten Freisetzungskapseln gemäß Beispiel 1 der Plasmaglycyrrhizinspiegel 3 Stunden nach der Gabe anzusteigen, erreichte 4 bis 5 Stunden nach der Gabe einen Spitzenwert und verblieb für mindestens 24 Stunden nach der Gabe auf einem therapeutisch wirksamen Niveau.
Claims (13)
- Orale Darreichungsform zur gezielten Abgabe von Glycyrrhizin im Dickdarm, umfassend einen eine Glycyrrhizinmenge enthaltenden Formkern aus einer Suppositoriengrundlage, die höhere Fettsäuredi- und -triglyceride umfasst und bei Körpertemperatur schmilzt oder sich verflüssigt, und einen Überzugsfilm aus Ethylcellulose, der den Formkern einschließt und eine Filmdicke aufweist, so dass beim Transport der Darreichungsform durch den Verdauungstrakt zum Dickdarm der den verflüssigten Kern einschließende Film durch den von der Perestaltik des Darms erzeugten inneren Druck selektiv im Dickdarm aufreißt.
- Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei die Glycyrrhizinmenge größer ist als die zur Kompensation seiner Hydrolyse durch die Darmflora erforderliche Menge.
- Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch erhältlich, dass man den Formkern in eine Lösung von Ethylcellulose eintaucht.
- Darreichungsform nach Anspruch 3, dadurch erhältlich, dass man den Formkern vor dem Eintauchen mit einem Pulver bestäubt, um das Aneinanderkleben zu verhindern.
- Darreichungsform nach Anspruch 1, wobei der Formkern außerdem einen Glycyrrhizin-Absorptionspromotor enthält.
- Darreichungsform nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Pulver um Talk handelt.
- Darreichungsform nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Absorptionspromotor um eine organische Säure, ein oberflächenaktives Mittel, einen Komplexbildner oder ein Gemisch davon handelt.
- Verfahren zur Herstellung einer oralen Darreichungsform zur gezielten Abgabe von Glycyrrhizin im Dickdarm, bei dem man: (a) Glycyrrhizin zu einer Suppositoriengrundlage im geschmolzenen oder verflüssigten Zustand unter Erhalt einer Suspension gibt, wobei die Suppositoriengrundlagen höhere Fettsäuredi- und triglyceride umfasst und bei Körpertemperatur schmilzt oder sich verflüssigt; (b) die Suspension in eine Form gießt; (c) die Form abkühlt, wobei man einen verfestigten Formkern der Suspension erhält; (d) den erhaltenen Formkern in einen Überzugsfilm aus Ethylcellulose einschließt, wobei der Überzugsfilm eine Filmdicke aufweist, so dass beim Transport des Systems durch den Verdauungstrakt zum Dickdarm der den verflüssigten Kern einschließende Film durch den von der Perestaltik im Darm erzeugten inneren Druck selektiv im Dickdarm aufreißt.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Glycyrrhizinmenge größer ist als die zur Kompensation der Hydrolyse von Glycyrrhizin durch die Darmflora erforderliche Menge.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei man den Überzugsfilm ausbildet, indem man den Formkern in eine Lösung von Ethylcellulose eintaucht.
- Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Suspension außerdem einen Glycyrrhizin-Absorptionspromotor enthält.
- Verfahren nach Anspruch 8, bei dem man außerdem den Formkern vor (d) mit einem Pulver bestäubt, um das Aneinanderkleben des Formkerns zu verhindern.
- Verfahren nach Anspruch 12, wobei es sich bei dem Pulver um Talk handelt.
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Families Citing this family (3)
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Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JPS58140012A (ja) * | 1982-02-15 | 1983-08-19 | Kodama Kk | 徐放性インドメタシン坐剤 |
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JPH03255037A (ja) * | 1990-03-02 | 1991-11-13 | Santen Pharmaceut Co Ltd | グリチルリチン製剤 |
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JPH0597680A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-04-20 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | グリチルリチン坐剤 |
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JPH06192107A (ja) * | 1992-12-25 | 1994-07-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | グリチルリチン経口剤 |
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