KR20010075144A - 활성형 글리시리진의 생체이용률을 높이기 위한경구투여용 약물송달시스템 - Google Patents

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오오쯔키 히로시
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Abstract

경구투여된 글리시리진의 생체이용률을 증대하는 약물송달시스템이 개시된다. 상기 약물송달시스템은, 대장내에 있어서 글리시리진을 장내세균총에 의한 그 가수분해속도를 웃도는 높은 농도로 선택적으로 방출하기에 충분한 양의 글리시리진과, 제제학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함하고 있는 경구투여용 대장 타겟팅 약물송달시스템으로 된다. 바람직하게는 담체의 일부 또는 전부는 제제학적으로 허용할 수 있는 유기산, 계면활성제 및 킬레이트제로 이루어진 군으로부터 선택된 흡수촉진제이다.

Description

활성형 글리시리진의 생체이용률을 높이기 위한 경구투여용 약물송달시스템{Oral drug delivery system for enhancing the bioavailability of activated glycyrrhetin}
글리시리진(glycyrrhizin)은, 예로부터 한방약으로서 사용되고 있는 감초에 포함되는 천연물질로서, 강한 단맛을 나타낸다. 감미제로서 사용되는 외에, 그 정맥내 투여에 의해 만성간염, 알레르기질환 등의 치료에 사용되고 있다.
글리시리진은 화학적으로는 2분자의 글루쿠론산(glucuronic acid)과 글리시레틴산(glycyrrhetin acid)으로 된 글루쿠로나이드(glucuronide)이다. 인간 및 동물에 있어서의 경구투여된 글리시리진의 약물동태학적 거동의 연구에 따르면, 투여 후 혈중에는 글리시리진은 거의 검출되지 않고, 그 분해산물인 글리시레틴산이 검출되는 것이 보고되고 있다. 예를 들면 Zhao Wang et al., Biol. Pharm, Bull. 17(10): 1399-1403(1994); Y. Yamamura et al., 동지 18(2): 337-341(1995); S. Takeda et al., J. Pharm. Pharmcol. 1996, 48:902-905 참조.
이러한 사실로부터 글리시리진은 그대로의 형태(활성형)로는 소화관으로부터 거의 흡수되지 않고, 소화관내에서 간염에 대해 치료효과가 거의 없는 글리시레틴산으로 가수분해되어, 그 형태로 흡수되는 것으로 생각되고 있다. 이와 같이 글리시리진의 경구투여에 의한 생체이용률은 지극히 낮다.
글리시리진의 생체이용률을 개선할 목적으로 좌제에 의한 직장내 투여가 검토되고 있다(특개평1-294619, 특개평3-2122 및 특개평3-123731).
또한 소화관으로부터의 흡수를 높이기 위해 지방산 글리세리드(glyceride)의 배합과 장용피한(enteric coated) 경구제(특개평3-255037), 지방유제 또는 복합지질 혼합체를 배합한 경구제(특개평6-192107) 등도 제안되고 있다. 그러나 이들 종래의 좌제나 경구제에 의해서도 또한 글리시리진의 약효가 충분히 발휘되기에 충분한 혈중농도는 얻어지지 않고 있다.
따라서, 경구투여에 의한 활성형 글리시리진의 생체이용률을 치료상 유효한 레벨까지 높이는 방법 및 장치(device)에 대한 요망이 또한 존재한다.
본 발명은, 글리시리진을 경구투여하기 위한 약물송달시스템, 상세하게는 활성형 글리시리진의 생체이용률(bioavailability)을 높이기 위한 그러한 약물송달시스템에 관한 것이다.
본 발명의 개요
상기 요망은, 본 발명에 따라, 대장내에 있어서 글리시리진을 장내세균총(intestinal flora)에 의한 그 가수분해속도를 웃도는 농도에서 선택적으로 방출하는데 충분한 양의 글리시리진을 약제학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 포함하고 있는 경구투여용 대장 타겟팅(colon-tagetting) 약물송달시스템을 제공함으로써 충족된다.
바람직하게는, 본 발명의 약물송달시스템은 방출된 글리시리진의 흡수를 촉진하기 때문에, 담체의 일부 또는 전부가 흡수촉진제일 수 있다.
글리시리진을 이 형태의 경구 DDS에 가공함으로써, 투여된 글리시리진은 선택적으로 대장에 있어서 고농도로 방출되고, 그 때문에 장내세균총에 의한 가수분해속도를 포화시켜, 대부분이 활성체의 형태로 대장으로부터 흡수되어, 활성체인 글리시리진 그 자체의 생체이용률이 현저히 개선된다.
본 발명의 약물송달시스템은, 기본적으로는 글리시리진과 담체를 포함하고 있는 분말, 과립, 정제, 환제, 좌제, 액제 등의 형태의 안쪽부분과, 이를 포위하는 스킨 또는 셸(shell)로 된다. 이 스킨 또는 셸이 대장에 있어서 선택적으로 용해 또는 찢어짐으로써 안쪽부분이 방출되어, 그것에 포함되는 글리시리진이 대장벽으로부터 흡수된다.
안쪽부분은 장내세균총에 의한 가수분해를 보상하는 양을 실질적으로 웃도는 양의 글리시리진을 포함하고 있다. 여기서 말하는 글리시리진이란 유리된 글리시리진 뿐 아니라, 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염과 같은 그 염을 포함하고 있다.
바람직하게는 담체의 일부 또는 전부는 글리시리진의 흡수를 촉진하는 물질이다. 그와 같은 흡수촉진제는, 구연산, 사과산, 말레산, 푸마르산, 주석산 등의 제제학상 허용되는 유기산류, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르, 데옥시콜산염, 우르소(urso)데옥시콜산염 등의 제제학상 허용되는 계면활성제 및 EDTA 등의 킬레이트화제이다.
안쪽부분은 공지의 기술을 사용하여 관용의 경구투여제제로 가공된다.
경구투여용 고형제제가 위로부터 배출되어, 소장을 통해 대장에 도달하기까지의 시간(소장 통과시간)은 약 3∼4시간인 것이 알려져 있다. 이에 대해 상기 제제의 투여 후 위로부터 배출되기 까지의 시간은 대폭으로 변동된다. 또한, 소화관내 pH는 위에서 약 1∼3으로부터 소장에서 약 6∼7로 명확히 상승하는 것은 주지의 사실이다. 이들 생리학적 현상을 이용하여 대장 타겟팅 DDS를 설계하는 것이 가능하다.
이하, 본 발명에 사용하는 대장 타겟팅 DDS에 대해서 설명한다.
1. 직장투여용 좌제에 유사한 글리시리진 함유제제를 음이온성 중합체제 캡슐에 충전하는 방법
앞서 기술한 바와 같이, 캡슐, 정제 등 고형제제의 소장 통과시간은 약 3∼4시간으로 비교적 안정되어 있다. 따라서 이 통과시간내에 서서히 용해되고, 그 종기(終期)에 붕괴되어, 소장 하부에서 약물을 방출하는데 필요한 충분한 캡슐 막두께는 인비트로시험 등에 의해서 용이하게 결정할 수 있다.
이 때문에 캡슐재료로서 사용할 수 있는 시판의 음이온성(장용성) 아크릴중합체로서는, 유드라짓(Eudragit) S-100(메타크릴산-메타크릴산메틸 혼성중합체(copolymer)) 및 유드라짓 음이온성 중합체 4135F(메타크릴산-아크릴산메틸-메타크릴산메틸혼성중합체) 등이 있다.
앞서 기술한 바와 같이, 캡슐의 붕괴에 의해 글리시리진이 고농도로 대장으로 방출되어야 하기 때문에, 캡슐 내용물은 직장투여용 좌제에 유사한 제제가 이목적에 적합하다. 이러한 제제의 제조방법은 당업자에는 잘 알려져 있고, 적당한 기재예를 들면 Witepsol H 15(Dynamit Nobel사제 고급지방산 디, 트리글리세리드)를 용융하여, 글리시리진을 그것에 첨가하여 현탁액(suspension)을 만들고, 다음에 주형으로 흘려 넣어, 고화하여 만들어진다. 이 제제를 다음에 상기 캡슐에 충전하여, 이음매를 동일한 중합체에 의해 밀봉한다. 대신에, 좌제 유사 제제의 표면에 디핑법(dipping method)에 의해 목적으로 하는 막두께의 코팅층을 형성하여, 캡슐화 하더라도 좋다.
2. 위 배출 후의 대장 도달시간(소장 통과)에 상당하는 시간으로 방출하는 시간제어형 캡슐에 장용성 코팅을 행하는 방법
이 방법으로 만든 캡슐은 CTDC(colon targeted delivery capsule)로서 알려져 있다. 예를 들면 다카하시, 의약저널 Vo1. 34, S1, 1998,238-242 참조.
CTDC의 제제학적 특징은, 통상의 젤라틴 경(硬)캡슐속에 약물과 같이 유기산이 pH 조정제로서 배합되어, 캡슐의 바깥쪽을 위용성 피막층, 수용성 피막층, 장용성 피막층의 순으로 다층 코팅되어 있는 것이다. 특개평9-87169에 개시되어 있는 소화관 하부방출형 피복캡슐제제도 이 타입에 들어간다.
본 발명의 경우, 약물은 글리시리진으로, 유기산은 구연산, 사과산, 말레산, 푸마르산, 주석산 등의 고체의 제제학상 허용되는 유기산을 사용한다.
3. Pulsincap을 사용하는 방법
이 방법은, C. G. Wilson et al., Drug Delivery, 4: 201-206(1997)에 기재되어 있다. 이 대장 딜리버리시스템(delivery system)은, 몸통이 수불용성 재료,예를 들면 저밀도 폴리에틸렌제로, 캡이 통상의 젤라틴제인 캡슐을 사용한다. 통상의 젤라틴제 몸통에 에틸셀룰로오스를 코팅하여 사용하더라도 좋다.
이 수불용성 캡슐몸통에 뚜껑체를 수용할 공간을 남기고 부형제와 같이 약물을 충전한다. 다음에 흡수에 의해 팽창되는 히드로겔, 예를 들면 가교폴리에틸렌글리콜로 만든 뚜껑체를 개구부에서 몸통내로 삽입하여 넥(neck)을 밀폐하고, 이어서 젤라틴캡을 감합(嵌合)하여, 이음매를 적당한 코팅액에 의해 밀봉함으로써 만들어진다.
이 캡슐은, 경구투여 후 캡이 위액에 의해 용해되어, 뚜껑체가 노출된 몸통이 위에서 소장으로 배출된다. 소장을 통과하는 동안 히드로겔제 뚜껑체가 흡수되어 점차 팽창되어, 어느 한 시점에서 넥으로부터 밀려나와, 캡슐 내용물이 소화관내로 방출된다.
뚜껑체가 몸통 캡으로부터 밀어나오는 시간은, 뚜껑체의 치수 조절에 의해 조절할 수 있다.
4. 정제를 대장용해성 중합체로 코팅하던가, 또는 대장용해성 중합체제 캡슐로 약물을 충전하는 방법
대장내세균총은 아조기를 환원분열하는 아조환원효소를 분비하는 것이 알려져 있다. 이 때문에, 아조기를 함유하는 중합체(아조중합체)는 대장내에서 특이적으로 분해(해중합)된다. 이 현상을 이용하여, 아조중합체로 정제를 코팅함으로써, 또는 아조중합체를 재료로 하는 캡슐에 약물을 충전함으로써, 대장 타겟팅 DDS를 설계할 수 있다.
여러 가지 아조중합체가 이미 알려져 있지만, 스티렌-히드록시에틸메타크릴레이트-디비닐아조벤젠공중합체가 그 일례이다.
아조중합체 이외의 대장용해성 중합체도 알려져 있다. 그 일례는 다카다등에 의해, PHARMA TECH JAPAN, Vol. 11(11), 37-46(1995)에 개시되어 있는 셀로비오스와 폴리테트라메틸렌글리콜을 테레프탈산과의 에스테르결합에 의해 연결한 일종의 폴리에스테르(CTPT 중합체)이다.
5. 방출시간 제어형 대장 딜리버리캡슐에 의한 방법
이 방법은, 다카다의 미국특허 제5,637,319호에 제1법으로서 개시되어 있다. 그 개요는, 에틸셀룰로오스제 캡슐을 사용하여, 약물 이외에, 캡슐내로 충전한 수팽윤성 물질의 팽윤압에 의해 투여 후 소정시간 경과했을 때 캡슐을 파열시켜, 약물을 방출하는 시스템이다.
팽윤성 물질로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), CMC 나트륨, CMC 칼슘 등을 사용할 수 있다. 팽윤성 물질은 예를 들면 정제와 같은 캡슐내에 맞는(fit) 형상의 덩어리로 성형하여 적당한 위치에 충전하고, 나머지 공간에 약물, 이 경우는 글리시리진을 부형제 또는 담체와 혼합하여 충전한다. 팽윤성 물질이 마주보는 캡슐벽에는 수분이 침투할 수 있는 세공(細孔)을 적당한 개소에 설치하는 것 외에는, 캡슐은 밀봉된다.
이 캡슐을 경구투여할 때, 세공으로부터 침투한 수분에 의해 점차 팽윤되는 덩어리의 팽윤압력에 의해, 일정기간 경과 후 캡슐이 파열되어, 수용되어 있는 약물을 방출한다. 세공의 수 및 공경(孔徑), 캡슐 막두께, 팽윤성 물질의 종류 및 치수를 적절히 선택함으로써, 파열까지의 시간을 대장방출형으로 하는데 필요한 시간으로 제어할 수 있다.
6. 대장내압 붕괴형 딜리버리캡슐에 의한 방법
이 방법은, 다카다의 미국특허 제5,637,319호에 제2법으로서 기재되고, 또한, 제제와 기계, 1998년 1월 15일호에도 기재되어 있다.
이 캡슐은 이하의 원리에 의해 대장에서 붕괴된다. 섭취한 음식물은 위 및 소장내에서는 소화액 등의 수분이 풍부하기 때문에 유동성이지만, 대장내에서는 수분의 재흡수 및 대변의 형성이 일어나기 때문에 내용물의 점도가 현저히 상승되고 있다. 이러한 고밀도환경에 있는 캡슐은 대장의 연동운동에 의해 파생되는 대장관강내압 의해 파열되어, 내용물인 약물을 방출한다.
이 캡슐은 에틸셀룰로오스막으로 만든, 또는 상기 막으로 안쪽에 바른 젤라틴캡슐이다.
캡슐 내용물은 캡슐 압궤시(壓潰時) 액상이어야만 하기 때문에, 글리시리진은 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물유, 또는 체온에 있어서 액화하는 좌제의 기제(基劑)에 용해 또는 분산되어 캡슐 수용된다.
에틸셀룰로오스캡슐의 막두께를 바꿈으로써, 캡슐의 대장내 붕괴시간을 제어할 수 있다.
위에서 인용한 모든 특허 및 문헌의 기재를 참조로 하여 여기에 도입한다.
본 발명의 글리시리진제제의 적응질환으로서는, 만성 간질환에 있어서의 간기능이상, 각종 습진, 약진, 구내염, 소아 스트로풀루스(strophulus),플릭텐(phlyctena), 원형탈모증 등을 들 수 있다.
본 발명의 글리시리진제제의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 진행상황 등을 고려하여 결정하면 좋지만, 간질환의 치료에 대해서는 성인(체중 60kg으로 하여) 1일당, 글리시리진으로서 10∼1,000 mg, 바람직하게는 100∼800 mg 정도이다. 이 투여량은 1회 또는 여러 차례로 나눠 투여할 수 있다.
본 발명의 한정을 의도하지 않는 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
실시예 1
글리시리진나트륨염 1OO mg을 프로필렌글리콜 0.5 mL에 용해하여, HCO-60(폴리옥시에틸렌경화피마자유) 1OO mg을 첨가하여 액제로 하고, 대장내압 붕괴형 대장 딜리버리캡슐(젤라틴캡슐의 안쪽에 에틸셀룰로오스막을 라이닝한 것)로 충전한다.
실시예 2
글리시리진칼륨염 100 mg을 50℃로 가열한 Witepsol H 15(고급지방산 디, 트리글리세리드) 400 mg에 분산하여, 주형으로 쏟아 붓고, 냉각, 고화하여 좌제양성형체(supository-like shape)를 얻는다. 이 성형체를 6℃로 냉각하여 충분히 고화시킨 후, 정제탈크를 엷게 바르고, 디핑법에 의해 에틸셀룰로오스필름으로 코팅하여, 대장내압 붕괴형 대장 딜리버리캡슐을 얻는다.
실시예 3
Pulsincap(영국 Scherer DDS Ltd.제)에 글리시레틴나트륨 1OO mg를 충전한다.
실시예 4
글리시리진나트륨 1OO mg를 사용하여 일반적인 방법에 의해 정제를 조제하고, 대장용해성 CTPT 중합체로 코팅을 행해, 대장 타겟팅 DDS를 얻는다.
인비보 생체이용률 시험
방법:
전날밤부터 12시간의 절식을 행한 비글견(beagle dog)에게, 50 mL의 물과 함께 시험제제를 경구투여하여, 24시간에 걸쳐 경동맥으로부터 혈액샘플 2 mL를 채취하여, 혈장중의 글리시리진농도를 HPLC법에 의해 측정했다. 대조로서 시판의 글리시리진정(글리시론정)을 사용했다. 또한, 투여량은 1OO mg이다.
시험결과:
표에 나타내어져 있는 바와 같이, 시판의 글리시리진정의 경구투여에서는 혈장중에 글리시리진이 검출되지 않았지만, 대장 DDS 캡슐로서 실시예2 제제의 경구투여에서는 투여 3시간 후부터 혈장중의 글리시리진 농도가 상승하기 시작하여, 4∼5시간에 피크에 달해, 적어도 24시간 치료유효농도가 지속된다.

Claims (9)

  1. 대장내에 있어서 글리시리진을 장내세균총에 의한 그 가수분해속도를 웃도는 높은 농도로 선택적으로 방출하기에 충분한 양의 글리시리진을 제제학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 포함하고 있는 경구투여용 대장 타겟팅 약물송달시스템.
  2. 제1항에 있어서, 담체의 일부 또는 전부가 제제학적으로 허용할 수 있는 유기산, 계면활성제 및 킬레이트화제로 이루어진 군으로부터 선택된 흡수촉진제인 약물송달시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 글리시리진을 포함하고 있는 좌제를 음이온성 중합체제 캡슐에 수용하여 된 약물송달시스템.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바깥쪽을 위용성 피막, 수용성 피막 및 장용성 피막순으로 다층 코팅되어 있는 젤라틴 캡슐에 글리시리진과 함께 유기산이 충전되어 있는 약물송달시스템.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 개구부를 히드로겔 뚜껑체로 폐쇄한 수불투성 캡슐몸체내에 글리시리진과 담체의 혼합물이 충전되어, 캡슐 몸체는 수용성 캡슐캡으로 뚜껑덮혀 있는 약물송달시스템.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대장용해성 중합체로 코팅되어 있는 글리시리진 함유 정제인 약물송달시스템.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대장용해성 중합체제 캡슐에 글리시리진이 담체와 함께 충전되어 있는 약물송달시스템.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캡슐벽의 일부분의 구역에 설치한 세공을 갖는 에틸셀룰로오스제 캡슐내에 상기 세공에 마주보고 수팽윤성물질의 덩어리가 충전되어, 나머지 공간에 글리시리진 및 담체가 충전되어 있는 약물송달시스템.
  9. 글리시리진을 대장 타겟팅 약물송달시스템을 사용하여 인간에게 경구투여하고, 그리고 대장내에 있어서 선택적으로 방출시키는 것을 포함하는 경구투여된 글리시리진의 생체이용률을 증가시키는 방법.
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