JP2958116B2 - 腸疾患治療用の遅延放出性経口投与製剤 - Google Patents

腸疾患治療用の遅延放出性経口投与製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物を腸に投与する方法に関し、その具体
的な適用は−これに専ら限らないが−、たとえば５−ア
ミノ−サリチル酸（以下、５−ASAと称する）などの薬
物を回腸および／または結腸に投与することにより結腸
疾患を治療することである。
腸の疾患の治療には、通常は薬物を罹患部位に送達さ
せることが要求される。当該疾患が、たとえば潰瘍性結
腸炎またはクローン結腸炎における結腸などのように腸
の特定の部分に本質的に限定されている場合は、当該薬
物の濃度を局所的に最適濃度としかつこのような最適濃
度を制御するために、薬物を当該部分に投与することを
目標とすることが望ましい。こうすることによって、薬
物の中には、例えば５−ASAなどのように小腸内で吸収
されたりまた不活性化されるものがある。
ある薬物を通常の腸溶性コーティング処理したカプセ
ルまたは錠剤に調合し、製剤化しても、当該薬物の放出
がただ単に小腸のアルカリ性雰囲気に到達するまで防止
されるに過ぎない。当該薬物を有効かつ実行可能な態様
で結腸にまでターゲット送達させるという問題は、本発
明者等によって固形の経口製剤をpH依存溶解特性を特定
したアニオン性ポリマーから成る分厚いコーティング膜
で被覆することが提案されて初めて、解決されたもので
ある。
（EP−Ａ−PP97651を参照）。
経口投与可能な薬物の“遅延放出性”製剤としては、
幾つかのものがこれまでに提案されている。このような
遅延放出は、製剤の物理的性質または当該薬物の誘導体
の物理的かつ化学的性質に起因する可能性がある。カプ
セルや錠剤が胃の酸性雰囲気または小腸のアルカリ性雰
囲気に到達したときに、崩壊して薬物を徐々に放出する
コーティング膜をカプセルや錠剤に設けることは公知で
ある。同様に、封入されている薬物に対して透過性を有
するかまたは薬物を通過させて徐々に放出させるような
コーティング膜を、カプセルや錠剤に設けることも知ら
れている。
特定の溶解特性を有し、崩壊や溶解が緩徐である樹脂
マトリックスの中に薬物の粒子を個別に埋没せしめ、か
くして薬物を大腸にまで選択的に投与するための経口投
与可能な製剤処方を提供することが、GB−Ａ−1219026
において提案されている。このような樹脂の選択は、粒
子が患者の胃や小腸を通過している間は当該薬物はその
樹脂マトリックスの内部で実質的に保護された状態にあ
るが、粒子が大腸に到達した時点では薬物は実質的に完
全に露出するように行われるのである。具体的には、こ
の樹脂の性質と量とは、以下のようにして選択される：
即ち、埋没処理した薬物を一定量シュトールーゲルシュ
ベルク崩壊装置（Stoll−Gershberg disintegration ap
paratus）に入れ、シミュレートした腸液（アメリカ薬
局方、XVII巻、1965、919ページ。ただし、パンクレア
チンを含めずに方法を変えた）に浸漬し、本特許明細書
に記載したように操作したとき、２ないし12％の薬物
が、腸液中への該製剤導入後１時間以内に溶解し、また
18％ないし88％の薬物が、前記導入後３時間以内に溶解
するものであること；当該樹脂は薬物の溶解速度がpH依
存性ではなく、時間依存性であるように選択するもので
ある、ということを特記しておく。好ましい樹脂は、高
粘度タイプの変成酢酸ビニル樹脂（登録商標“ゲルバ
（Gelva）"C3−V30として市販）であり、その他の特定
の樹脂としては、カルボキシル化ポリ酢酸ビニル、ポリ
ビニル／無水マレイン酸／コポリマー、ポリ（メタアク
リル酸）、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、エチ
ルセルロース、メチルアクリル酸／メチルメタアクリル
酸エステルコポリマー、ワックス類およびセラックとの
混合物などを包含するこれらの混合物である。セルロー
ス−アセテート−フタール酸エステルを含む標準コーテ
ィング溶液で被覆したこのような埋没処理粒子の錠剤
が、報告されている。
GB−Ａ−1219026において開示されたキャリアー系
は、製剤が胃腸管を通過するに応じて、当該樹脂が崩壊
又は溶解する際の速度に依存していることが、理解され
るであろう。時間依存性であれば、当該薬物の投与を結
腸に限定することは不可能となる。その理由は、胃腸管
を通過する時間、特に胃を通過する時間が、患者間にみ
ならず、時には同一の患者においても大幅に異なるから
である。このようなキャリアーシステムは、英国国内又
は国外で現在入手可能な当該する製品については本発明
者等は知らないので、医療の実際で奏効したことはこれ
迄になかったように思われる。
カプセル用コーティング剤を製造するのにアニオン性
ポリマーを使用することおよびカプセルに封入した薬物
の遅延放出または緩徐な持続放出を行わしめることは、
長年公知となっている。具体的に言えば、前記コーティ
ング剤のためにメタアクリル酸およびメタアクリル酸メ
チルエステルのアニオン性ポリマーを使用していること
が、少なくとも1974年以降公知となっている。このよう
なコポリマーとしては、遊離カルボン酸基とエステル基
との比がほぼ1:2でありかつ平均分子量が135,000である
コポリマー（レームファルマ有限会社（Roehm Pharma G
mb H）、ダルムシュタット、ドイツから“オイトラギッ
トＳ（Eudragit S）”なる登録商標で市販されている）
があるが、このものは、胃液中では不溶でありまた腸液
中では難溶性である。一方、前記比がほぼ1:1である点
でだけが相違する類似のコポリマー（レーム ファルマ
有限会社−ダルムシュタット、ドイツ−から“オイトラ
ギットＬ（Eudragit L）”なる登録商標で市販されてい
る）があるが、このものもやはり胃液中では不溶である
が、腸液中では易溶性である。EP−Ａ−0097651の発明
以前では、前記コポリマーは、厚さが25と40ミクロンと
の間にあるコーティング膜を得るために通常は用いられ
ていたものであるが、この難溶性（腸液において）コポ
リマーは、現在は易溶性コポリマーの溶解性（腸液中に
おける）を低減させるために通常用いられている。EP−
Ａ−0097651の発明に関連した場合以外では、経口製剤
に塗布したアニオン性ポリマーコーティング剤は一般的
に、pH7以下、通常はpH5.5とpH7との間の水性媒体中で
溶解することが要求されていた。オイラギットＳは、pH
7以上で溶解するものの、上記したように通常はオイド
ラギットＬとの混合物として用いられる。本発明者等が
知るかぎりでは、前記混合物は常にpH7以下で溶解す
る。
サリチルアゾスルファピリミジン（スルファサラジン
またはサラゾピリンとしても知られている。以降SASPと
略記する）は、スルフィピリジンにサリチル酸基をジア
ゾ結合で結合させたものであり、ここ数十年来、結腸
炎、クローン氏病、特発性直腸肛門炎や慢性関節炎の治
療に用いられてきた。経口投与されたSASPは、直腸に到
達するまでは僅かに吸収されるに過ぎないが、直腸内で
は、直腸細菌によって生成されたアゾ還元酵素が作用し
て、SASPをスルファピリジンと５−ASAとに分解するの
である。A.K.A.Khanら（The Lancet、October 29,197
7、p.892）やその他の研究者による研究の結果、５−AS
Aが、SASPによる結腸疾患の治療における薬理学的な有
効成分であることが判っている。スルファサラジンは、
単に５−SASを直腸に送達するための化学的なキャリア
ーとして作用するに過ぎないように見える。これらを結
合するアゾ結合のない状態で経口投与した場合は、スル
ファピリミジンおよび５−ASAは、結腸に到達する前に
小腸から殆ど完全に吸収される。
スルファピリミジン部分に起因する副作用の発生を低
減させるために、近年SASPの使用を回避して５−ASAを
経口投与するため幾つかの提案がなされている。たとえ
ば、US−Ａ−4190716（1980年２月公告）に於ては、ア
ゾ結合によって芳香環炭素原子および５−ASAの５−位
炭素原子に橋架けした、複数の芳香環を包含する有機ポ
リマー骨格であって、非吸収性の薬理学的に受容可能な
ものに、５−ASAを共有結合的に結合させることが提案
されている。
GB−Ａ−2021409（1979年12月公告）においては、５
−ASAを幾つかのクロモグリシン酸ジナトリウム（disod
ium cromoglycate）様化合物と併用して又は同時に投与
することが提案されている。また、５−ASA粒子または
その顆粒の一部または全部を、たとえば蜜蝋、カルナウ
バ蝋、ステアリン酸やパルミチン酸またはセチルアルコ
ールなどの物質から成る、溶解もしくは消化が緩徐な層
又は半透性の層で被覆することによって５−ASAを徐放
性又は放出制御性剤形に製剤することも言及されてい
る。さらには、胃分泌液に対しては抵抗性がありかつ非
透過性であるが、腸分泌液の作用を受け易い、シェラッ
クやフタール酸酢酸セルロースなどの物質の連続被膜
で、コーティング処理されたまたはコーティング処理さ
れていない５−ASAの錠剤をコーティングすることにも
言及されている。この明細書において記載されまたは指
摘されたコーティング材料の何れも、そのままでは５−
ASAの放出を直腸以前では防止することは出来ない。
WO−Ａ−81/02671（1981年10月公告）によれば、徐放
性錠剤または腸溶性錠剤の形に製剤することが提案され
ており、好ましいコーティング材料としてエチルセルロ
ースが挙げられている。セルロース誘導体以外のコーテ
ィング材料は一切、言及されていないが、コーティング
処理される旨記載されているのは、顆粒剤であり、これ
は錠剤やその他の固形の経口製材とは異なるものであ
る。このようなコーティング処理は、小腸および大腸の
全般にわたって５−ASAの緩徐で持続した放出を行わし
めることを意図したものである。
EP−Ａ−0040590（1981年11月公告）においては、少
なくとも（ａ）10ないし85重量％のpH5.5以上でのみ溶
解するアニオン性カルボキシルポリマーおよび（ｂ）15
ないし90重量％の水溶性四級アンモニウム置換アクリル
ポリマーとから構成されるコーティング材料で５−ASA
の核を被覆することが、提案されている。このコーティ
ング膜は、厚さが通常は３から60ミクロン、好ましくは
10から30ミクロンであることおよび部分メチルエステル
化メタアクリル酸ポリマーが成分（ａ）として使用する
のに適当なアニオン性ポリマーであることが、記述され
ている。実施例においては、オイトラギットＬおよびオ
イトラギットＬとオイトラギットＳとの混合物が、成分
（ａ）を構成しており、またすべての場合において、こ
のようなコーティング材はpH7以下で溶解している。こ
のEP−Ａ−0040590のコーティング処理物は、その後製
剤単位に封入されるが、この製剤単位は、通常は少なく
とも10個のコーティング処理物を含む。このコーティン
グシステムの論理的根拠として、幽門部においてpHが酸
性から中性に変化すると、それがきっかけとなってこの
コーティングの物理的状態が変化し、その結果５−ASA
は製剤が結腸に到達するだけの時間に相当するあらかじ
め定められたタイムラグが経過した後放出されることに
なる、旨述べられている。小腸の通過時間は比較的一定
であるが、それでもなお２時間から５時間まで変化する
のであり、従ってこのキャリアーシステムは、特に結腸
において５−ASAを信頼性良く放出されることは出来な
い。
EP−Ａ−0097651（1983年２月、WA−Ａ−8300435とし
て公告）においては、胃液中およびpH7以下の腸液中に
おいては不溶であるが結腸液中では可溶であるアニオン
性ポリマーから成る、60から150ミクロン厚の層で固形
の経口製剤を単にコーティングし、その結果当該経口投
与製剤は直腸に到達するまでは変化を受けないまま残留
させることによって、５−ASAが信頼性良く、特異的に
大腸に、特に結腸に投与することが出来る旨開示されて
いる。このキャリアーシステムは、５−ASAに関連して
以前に開示されたシステムとは、コーティング処理され
た製剤が結腸に入るまでは溶解又は崩壊が生起しないと
いう点で異なっている。具体的に言えば、通常の患者に
おいては、結腸の下方ではかかる５−SASの溶出が実質
的に一切起こらないのである。このキャリアーシステム
は、５−ASAに限定されるのではなく、その他の薬物、
たとえばプレドニゾロンメタスルホベンゾエートなど直
腸へのターゲット送達を必要とする薬物にも使用するこ
とが出来る。
EP−Ａ−0097651に係わる５−ASAの製剤は、潰瘍性結
腸炎又はクローン氏病の治療において広くまた一層多く
用いられるようになってきているが、結腸において５−
ASA又はその他の薬物を巨大塊として放出するのを回避
し、その代わりに当該薬物を小腸に送達せしめて、かく
して巨大塊放出によって惹起される急速なピーク吸収よ
りも、平坦部（プラトー）放出をもっと多く起こさせる
こと、および局所刺激の危険性を低減させることが、望
ましいとされる場合が時にある。さらには、結腸内では
なく小腸内においてターゲット放出を行わせることが出
来るような、それ以上に柔軟性の高い放出システムを提
供することが望ましい。従って、本発明者等は、腸に種
々の薬物をターゲット送達させるためにまた別の代替製
剤の可能性について検討を行ってきたのであるが、種々
検討した結果、EP−Ａ−0097651に係わるコーティング
処理した経口製剤を代替するのに、顆粒を個別にコーテ
ィング処理したものを腸溶性カプセルの中に封入するこ
とによって、薬物を成功裡にターゲット送達させること
が出来ることを見い出したのである。
本発明は、そのもっとも広い局面において、複数の薬
物顆粒をカプセル内に封入して成る、薬物を腸に選択的
に投与するための経口投与可能な医薬製剤であって、腸
内において溶解する同一又は異なるコーティング材で前
記顆粒および前記カプセルをコーテンィグ処理すること
を特徴とする、前記経口投与可能な医薬製剤を提供する
のである。
ひとつの好ましい実態様によれば、本発明は、薬物顆
粒を小腸内において放出させるカプセル内に複数の薬物
顆粒を封入して成る、薬物を大腸に選択的に投与するた
めの経口投与可能な医薬製剤であって、前記顆粒が、コ
ーティング処理後の顆粒が少なくとも回腸に到達するま
では、実質的に変化することなく留りかつ好ましくはそ
の後結腸に於て該薬物の緩徐で持続した放出を行わしめ
るコーティング材でコーティング処理されることを特徴
とする、前記経口投与可能な医薬製剤を提供するのであ
る。
本発明の特に好ましい一つの実施態様によれば、薬物
顆粒を小腸内において放出する腸溶性コーティング処理
されたカプセル内に複数の薬物顆粒を封入して成る、薬
物を結腸に選択的に投与するための経口投与可能な医薬
製剤であって、前記顆粒が、胃液中およびpH7以下の腸
液中に於ては不溶であるが結腸液中では溶解するアニオ
ン性ポリマーから成るコーティング材でコーティング処
理され、その結果放出されたコーティング処理顆粒上の
コーティング材は、該顆粒が少なくとも回腸に到達する
までは実質的に変化することなく留まりかつ好ましくは
その後結腸に於て該薬物の緩徐で持続した放出を行わし
めるようにしたことを特徴とする、前記経口投与可能な
医薬製剤が提供されるのである。
本発明は、具体的には５−SASに適用されるのである
が、所望される薬物ならばいかなるものでも、特に局所
的に活性を有する薬物を腸にターゲット送達させるため
に用いることが出来る。具体的に言えば、例えばプレド
ニゾロンメタスルホベンゾエートなど局所的な作用を有
するステロイド類を回腸および／または結腸に投与する
ことに適用される。本発明によって投与することが出来
るその他の薬物としては、例えばビスマスカーボマー錯
体（bismuth−carbomer complexes）などのビスマス塩
又は錯塩がある。該当する薬物は、本発明に係わる製剤
においては適当な単位投与量だけ存在し、含まれておれ
ばよい。前記した量は、当該技術分野に通暁した当業者
であれば既知であるか又は容易に確認可能であろう。前
記した量は、本発明に係わる製剤の臓器特異性が高いた
めに多くの場合は、従来の遅延放出性又は徐放性製剤に
よって現在投与されている量よりも少なくなる可能性が
ある。
当該薬物は、本発明に係わる製剤中においては顆粒と
して存在し、含まれる。好適には、該顆粒は直径が、0.
25から4mmまで、通常は0.4から1.5mmまで、特に0.6mm前
後である。
このようなコーティング材の該顆粒への塗布は、従来
公知で適当なコーティング方法であれば何れの方法によ
っても行うことが出来る。具体的には、スプレー法又は
パンコーティング法などの従来のコーティング法を用い
ることが出来る（例えば、“Film coatings on acrylic
resin basis for dosage forms with controlled drug
release（薬物徐放性製剤のためのアクリル樹脂ベース
のフィルムコーティング材）”、Pharma International
1/2（1975）３を参照）。好ましくは、本コーティング
材は、水性分散液から塗布適用される。
顆粒のコーティング材は、例えばフタル酸酢酸セルロ
ース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
フタル酸エチルセルロースまたはポリ酢酸ビニルなど適
当なコーティング材であれば何でもよいが、好ましいコ
ーティング材としては、アニオン性ポリマー、特にEP−
Ａ−0097651において記載された溶解特性を有するアニ
オン性ポリマーであって、好ましくは中性の、不溶性
で、透過性である中性ポリマーとの混合物である。目下
のところ好ましいアニオン性ポリマーとしては、アニオ
ン性カルボキシルポリマー、即ち、アニオン基が少なく
とも過半数が遊離のカルボキシル基および／またはエス
テル化カルボキシル基であるポリマーである。該アニオ
ン性ポリマーが、アクリルポリマーであることが特に好
ましく、目下のところ最も好ましいポリマーは、部分メ
チルエステル化メタアクリル酸ポリマーであって、遊離
酸基とエステル基との比がほぼ1:1であるもの（即ち、
オイトラギットＬ）かまたは特にその比がほぼ1:2（オ
イトラギットＳ）である。不溶性で、透過性を有する中
性ポリマーは、好ましくはアクリルエステルポリマー、
特にメタアクリル酸メチルとアクリル酸エチルとのコポ
リマーである。好適には、アニオンポリマーと中性ポリ
マーとのモル比は、5:1から1:5までの範囲にあり、特に
3:1から1:3までの範囲、最も好ましくは1:1から1:3まで
の範囲にある。
顆粒に要求されるコーティング膜の厚さは、特定のコ
ーティング材の溶解特性およびカプセルに塗布した腸溶
性コーティング膜の溶解特性に依存して異なるであろ
う。しかしながら、本発明に係わる特定の製剤に必要と
される特定のコーティング膜の最適厚さを、試験錯誤法
による実験によって決定することは、当業界の平均的技
術を有する者の能力であれば可能であろう。オイトラギ
ットＳである部分メチルエステル化メタアクリル酸ポリ
マーをメタアクリル酸メチル／アクリル酸エチルコポリ
マーと混合して分散させた水性分散液を用いた場合は、
コーティング材の量は、15と30（コーティング処理され
ていない顆粒に基く乾燥量）との間にあるであろうが、
20から35が好ましい。
このコーティング材は、可塑剤および例えば着色剤、
光沢付与剤、タルクおよび／またはステアリン酸マグネ
シウムなどコーティング業界でよく知られているその他
のコーティング添加剤を含有していてもよくまた通常は
これらを含有する。具体的に言えば、アニオン性カルボ
キシルアクリルポリマーは通常は、可塑剤、特にフタル
酸ジエチルを10から25重量％含有している。尤も、この
ような可塑剤の存在は、コーティング処理を行うために
水性分散液を用いる場合は必要でない可能性がある。
通常は、このようにコーティング処理した顆粒を充填
するカプセルは、ソフトカプセル又は好ましくはハード
カプセルである。ただ、小腸内で溶解するその他のカプ
セルも使用することが出来る。このカプセルには、カプ
セルが胃を通過する間保護する腸溶性コーティング膜で
コーティング処理する。従来公知の腸溶性コーティング
材は、小腸内で溶解するものであれば何でも使用するこ
とが出来る。即ち、例えばフタル酸酢酸セルロース、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または当
初エチルセルロース次いでフタル酸ポリ酢酸ビニルとの
組み合わせなどが用いられる。しかし、適当な溶解特性
を有するアニオン性ポリマーを用いるのが好ましい。目
下のところ好ましいポリマーは、アニオン性カルボキシ
ルポリマーである。即ち、アニオン性基が少なくともそ
の過半数は、遊離のカルボキシル基および／又はエステ
ル化カルボキシル基であるようなポリマーである。この
ようなポリマーは、アクリルポリマーであるのが特に好
ましく、目下のところ最も好ましいポリマーは、遊離酸
基とエステル基との比がほぼ1:1である部分メチルエス
テル化メタアクリル酸ポリマー（即ち、オイトラギット
Ｌ）である。
このような腸溶性コーティング材は、可塑剤および例
えば着色剤、光沢付与剤、タルクおよび／またはステア
リン酸マグネシウムなどコーティング業界でよく知られ
ているその他のコーティング添加剤を含有していてもよ
くまた通常はこれらを含有する。具体的に言えば、アニ
オン性カルボキシルアクリルポリマーは通常は、可塑
剤、特にフタル酸ジエチルを10から25重量％含有してい
る。
このような腸溶性コーティング膜を適用するために、
例えばスプレー法又はパンコーティング法など通常のコ
ーティング方法が用いられる（例えば、D.Dreher“Film
coatings on acrylic resin basis for dosage forms
with controlled drug releases"（薬物徐放性製剤のた
めのアクリル樹脂ベースのフィルムコーティング材）Ph
arma International 1/2（1975）３を参照）。
以下に記載する、これに限定しない実施例は、本発明
に係わる製剤を具体的に説明するため示すものである。
実施例 １ 径が0.5から2.1mm間での範囲にある顆粒を、乾式で稠
密化し、次に５−ASAを含有する錠剤体を篩いがけする
ことによって調製する。得られた顆粒物を次に水性分散
液でスプレーコーティングして、コーティング処理され
ていない顆粒の重量を規準とした乾燥重量増加が、オイ
トラギットS100とオイトラギットNE 30D（レームファル
ム有限会社（Roehm Pharma Gmb H）−ダルムシュタッ
ト、ドイツ）との比率が3:7である混合物として、20％
から25％となるようにした。オイトラギットS100は、メ
タアクリル酸とメタアクリル酸メチルが1:2の比率であ
る粉末状のコポリマーであり、またオイドラギットNE 3
0Dは、アクリル酸エチルとメタアクリル酸エチルが2:1
の比率であるコポリマーの30％水性分散液である。
得られた顆粒は、以下のような処方・組成であった。
コーティング処理した顆粒の各バッチを、カプセル当
たり400mgずつサイズ00番のゼラチンハードカプセル（L
OK−CAP、Eli Lilly）に充填した。次いでカプセルを、
以下の処方のコーティング溶液でカプセル当たり150mg
となるようスプレーコートした： オイトラギットＬパウダー 3g フタル酸ジエチル 0.75ml シリコーン 液状物 200cs 0.75ml アセトン 全体を100mlとする。
七人の健常な志願者のそれぞれに、ブラインドで三回
別々の機会に分けて次のような単回投与量を服用させ
た：即ち、ａ）500mgの腸溶性コート処理した錠剤を八
錠、ｂ）20％のオイトラギットでコート処理した５−AS
A顆粒を含有する腸溶性コート処理したカプセルを八
錠、およびｃ）25％のオイトラギットでコート処理した
５−ASA顆粒を含有する腸溶性カプセルを八錠。投与し
た後異なる時点で、５−ASAおよびＮ−アセチル−５−A
SAの血清中濃度を５−ASAおよびＮ−アセチル−５−ASA
の全尿中排泄率と合わせて測定した。記録した測定値の
平均値を、下記の第１表から第３表に示す。それぞれの
場合において、数値は、有意数字を三つとして示してあ
り、０は、2ng/ml以下を表す。なお、以下の省略記号を
用いる： Tmax＝血清濃度最高値の時間、時間。平均および範囲 Cmax＝血清濃度最高値の時間、時間。平均および範囲 AUC＝血清中濃度−時間曲線下の面積（50h;ng.h/ml） Thalf＝体外排出の推定生物学的半減期 KE＝推定一時体外排出速度定数 これらの表から判るように、５−SASの平均血清中濃
度は、上記三種の製剤のいずれを経口投与した場合で
も、そのアセチル化代謝物の濃度よりも低かった。５−
ASAおよびＮ−アセチル−５−ASAの血清中ピーク濃度
は、スルファサラジンの場合と比較すると二つの５−AS
Aの処方の場合の方が早く到達した。しかしながら、20
％オイトラギットでコーティング処理した５−ASAを含
有するカプセルを投与した場合では、５−ASAおよびＮ
−アセチル−５−ASAの血清中濃度のいずれにおいて
も、15時間後に二回目の上昇が生起したが、その後は血
清中濃度はスルファサラジン投与の場合と類似してい
た。
これらの結果から、５−ASAカプセルを経口投与した
場合の方が、スルファサラジンの場合と較べて一層多く
の５−ASAがより早く吸収可能な状態になることが判
る。これら二種のカプセルの場合は何れも、ピーク濃度
が早く認められるが、このことは、オイトラギットＬで
コーティング処理したカプセルが溶解した後で小腸で薬
物が吸収されることに相当する。その他の顆粒は、回腸
端末および隣接結腸に到達した後、pHが７以上であれば
更に追加した薬物放出が期待されるであろう。このこと
が、20％オイトラギットでコーティング処理した５−AS
Aを含有するカプセルを投与した場合５−ASAおよびＮ−
アセチル−５−ASAの血清中濃度のいずれも15時間後に
二回目の上昇が来したことの原因となっている。
接近小腸内で遊離５−ASAが放出された場合または回
腸部もしくは回盲腸部の何れか一つの領域で薬物放出さ
れた場合は、５−ASAおよびその代謝物の血清中ピーク
濃度が高くなる可能性があり、その結果、結腸内で局所
的な作用を発揮する薬物量が低くなる。本発明に係わる
コート処理した顆粒／コート処理したカプセルは、遊離
化合物の急激な放出を制限しかつスルファサラジンの場
合よりも長期間に亘って薬物を吸収可能な状態に保持す
るのである。
実施例 ２ コーティング材混合物を12％、16％、20％、22％およ
び25％用いて、実施例１の操作を繰り返した。コーティ
ング処理した顆粒の溶解性を、予め定めた間隔でpHを自
動的に測定する標準貫流セル溶解システムによって検討
した。コーティング処理した顆粒、pH1.2に２時間、次
いでpH6.4に１時間そして最後にpH7.2に１時間それぞれ
暴露し、５−ASAを分光光度計を用いて測定した。その
結果を第１図に示す。
これから容易に判るように、pH値は、少なくとも16％
の乾燥コーティング材でコーティング処理した顆粒から
の薬物放出に影響を及ぼしている。
20％の乾燥コーティング材を用いたところ、５−ASA
放出量は、pH1.2においては２時間後で7.8％であった
が、これに対して、pH6.4とすると１時間の間で18.5％
となり更にpH7.2にすると１時間後では77.8％となった
（累積パーセントとして）。乾燥コーティング材を25％
用いた場合は、５−ASAの放出量はそれぞれ、百分率と
して3.6％、10％および48％であった。
フロントページの続き (72)発明者 ローズ、ジョン イギリス国、シーエフ２・６ジェイキュ ー、サウス・グラモーガン、カーディ フ、シンコード、ナントファー・ロー ド、25 (72)発明者 エバンス、ブライアン・ケネス イギリス国、シーエフ６・４エイチエ ス、サウス・グラモーガン、ダイナス・ ポーイス、ザ・コモン、メアベイル、９ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/48 A61K 9/54 A61K 47/32

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】複数の薬物顆粒をカプセル内に封入して成
    る、薬物を選択的に腸に投与するための経口投与可能な
    医薬製剤であって、前記顆粒および前記カプセルとが、
    腸内で溶解する同一又は異なるコーティング材でコーテ
    ィング処理されることを特徴とする前記経口投与可能な
    医薬製剤。
  2. 【請求項２】前記顆粒が、少なくとも回腸に到達するま
    では実質的に変化しないまま留まるようなコーティング
    材でコーティング処理されていることを特徴とする、複
    数の薬物顆粒を薬物顆粒を小腸で放出する腸溶材でコー
    ティング処理されたカプセルの内部に封入して成る請求
    項１に記載された製剤。
  3. 【請求項３】前記コーティング材が、結腸内で薬物の緩
    徐で、持続した放出を行わしめるものである請求項２に
    記載された製剤。
  4. 【請求項４】前記顆粒コーティング材が、胃液およびpH
    7以下の腸液中では不溶であるが、結腸腸液中では溶解
    するアニオン性ポリマーから成り、その結果放出された
    被覆顆粒が、少なくとも回腸に到達するまでは実質的に
    変化しないままで留まるようにした請求項２に記載され
    た製剤。
  5. 【請求項５】前記コーティング剤が、結腸で当該薬物の
    緩徐で継続した放出を行わしめる、請求項４に記載され
    た製剤。
  6. 【請求項６】前記薬物が、５−アミノサリチル酸又は薬
    学的に許容される塩もしくはエステルである請求項１に
    記載された製剤。
  7. 【請求項７】該薬物が、局所的に作用するステロイド又
    はビスマスの塩もしくは錯体である請求項１に記載され
    た製剤。
  8. 【請求項８】該アニオン性ポリマーが、部分メチルエス
    テル化メタアクリル酸ポリマーである請求項４に記載さ
    れた製剤。
  9. 【請求項９】該部分メチルエステル化メタアクリル酸ポ
    リマーが、その遊離酸基とエステル基との比がほぼ1:2
    である請求項８に記職された製剤。
  10. 【請求項１０】該カプセルがハードゼラチンカプセルで
    ある請求項１に記載された製剤。
  11. 【請求項１１】該カプセルが、アニオン性カルポキシル
    アクリル酸ポリマーである請求項１に記載された製剤。
  12. 【請求項１２】該カプセルコーティング材が、部分メチ
    ルエステル化メタアクリル酸ポリマーである請求項11に
    記載された製剤。
  13. 【請求項１３】該カプセルコーティング材が、遊離酸基
    とエステル基との比がほぽ1:1である部分メチルエステ
    ル化メタアクリル酸ポリマーである請求項11に記載され
    た製剤。
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