KR20080005162A - 약제학적 조성물 - Google Patents

약제학적 조성물

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KR20080005162A
KR20080005162A KR1020070134272A KR20070134272A KR20080005162A KR 20080005162 A KR20080005162 A KR 20080005162A KR 1020070134272 A KR1020070134272 A KR 1020070134272A KR 20070134272 A KR20070134272 A KR 20070134272A KR 20080005162 A KR20080005162 A KR 20080005162A
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KR
South Korea
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groups
pioglitazone
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insulin
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KR1020070134272A
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히또시 이께다
다까시 소다
히로유끼 오다까
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리피지드 및 글리메피리드에서 선택된 술포닐우레아와 조합된, 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

약제학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 작용기전의 면에서 기존의 증강제와 상이한, 다른 항당뇨병제 1 종 이상과 조합된 인슐린 감응성 증강제 (insulin sensitivity enhancer)를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
최근 몇 년간, 당뇨병의 병리가 보다 많이 이해되어 지고, 이와 병행하여 각각의 병리학적 상태에 특이적인 약이 개발되었다. 따라서 새로운 작용기전을 나타내는 다양한 약이 차례로 개발되었다.
또한, 인슐린 감응성 증강제는 결함 있는 인슐린 수용체 기능을 정상화하는 작용을 하기 때문에 인슐린 내성 탈차단제 (deblocker) 로 알려져 있으며 최근 몇 년간 많은 주목을 받고 있다.
이러한 인슐린 감응성 증강제를 살펴보면, 피오글리타존(pioglitazone) 과 같은 매우 유용한 화합물이 개발되었다 [Fujita 등, 당뇨병, 32, 804-810, 1983, JP-A S55 (1980) - 22636 (EP-A 8203), JP-A S61 (1986) - 267580 (EP-A 193256)]. 피오글리타존은 결함 있는 인슐린 수용체 기능을 회복시켜서, 세포 내 포도당 운반체 (transporter) 의 불균일한 분포, 글루코키나아제와 같은 당대사와 연관된 주요한 효소계, 지방단백질 리파아제와 같은 지방대사와 연관된 효소계를 정상화한다. 결과적으로, 인슐린 내성이 탈차단되어 내당력이 향상되고, 중성지방 및 유리 지방산의 혈장농도가 감소된다. 이러한 피오글리타존의 작용은 상대적으로 단계적이고, 또한 장기간 투여 시에 부작용의 위험이 낮기 때문에, 인슐린 - 내성이 높다고 생각되어지는 비만환자에게 이 화합물이 유용하다.
또한, CS-045, 티아졸리딘디온 유도체 및 치환 티아졸리딘디온 유도체와 같은 인슐린 감응성 증강제는 인슐린과 조합해 사용한다고 보고 되고 있다 [JP-A H4 (1992) - 66579, JP-A H4 (1992) - 69383, JP-A H5 (1993) - 202042]. 그러나 본 발명품과 특이적으로 조합된 약제학적 조성물은 알려져 있지 않다.
당뇨병은 다양한 병리학적 발현을 가진 만성질환이고, 지방대사 장애, 당대사 장애, 순환장애를 동반한다. 결과적으로, 당뇨병은 많은 경우에 있어서 여러 가지 합병증으로 전개되는 경향이 있다. 그러므로 각각의 경우에 있어서 주요 질병상태에 따라 약물을 선택할 필요가 있다. 그러나 각 약의 단독 사용이 질병상태에 충분한 효과를 주지 못하고 증가되는 용량 및 장기 투여에 의해 유발된 부작용과 같은 여러 가지 문제가 있기 때문에, 임상에서 이러한 선택이 종종 어렵다.
기술의 상술한 상황으로 인하여, 장기 투여 시에도 부작용을 실제로 야기하지 않고 거대한 당뇨병 인구에 효과적일 수 있는 항 당뇨병제를 개발하기 위해, 본 발명의 발명자들은 많은 연구를 하였다. 결과적으로, 이들은 작용기전이 기존의 증강제와 상이한, 다른 항 당뇨병제와 조합해서, 위에서 기술한 약물과 같은 인슐린 감응성 증강제를 사용함으로써, 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하였고, 따라서 본 발명을 완성하였다.
그러므로 본 발명은 :
1) α - 글루코시다아제 저해제, 알도오스 환원효소 저해제, 비구아나이드, 스타틴 화합물, 스쿠알렌합성 저해제, 피브레이트 화합물, LDL 이화작용 증강제 및 안지오텐신 전환효소 저해제로 구성되는 군의 1 종 이상과 조합된 인슐린 감응성 증강제를 함유하는 약제학적 조성물 ;
2) 인슐린 감응성 증강제가 하기 구조식으로 나타낸 화합물인 1) 에 따른 약제학적 조성물 ; 또는 약제학적으로 수용 가능한 이의 염:
(식 중, R은 임의로 치환된 탄화수소 또는 복소환기이고 ; Y는 -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR3- (식 중, R3 는 임의로 치환된 알킬기이다) 로 나타낸 기이며 ; m은 0 또는 1이고 ; n은 0, 1 또는 2이며 ; X는 CH 또는 N 이고 ; A는 결합이나 C1-7 2 가 지방족 탄화수소기이며 ; Q는 산소원자 또는 황원자이고 ; R1 은 수소 원자 또는 알킬기이며 ; 고리 E는 임의로 1 내지 4 개의 치환체를 더 가질 수 있고, 이 치환체는 임의로 R1 과 결합해 고리를 형성할 수 있으며 ; L 및 M 은 각각 수소원자를 나타내거나 또는 L 및 M 은 임의로 상호 결합해 결합을 형성할 수 있다) ;
3) 구조식 (I) 로 나타낸 화합물이 피오글리타존인 2) 에 따른 약제학적 조성물 ;
4) 1) 의 약제학적 조성물에 있어서, 이것은 α-글루코시다아제 저해제와 조합된 인슐린 감응성 증강제를 함유한다 ;
5) α-글루코시다아제 저해제가 보글리보오스인 4) 에 따른 약제학적 조성물 ;
6) 인슐린 감응성 증강제가 피오글리타존이고, α - 글루코시다아제 저해제가 보글리보오스인 4) 에 따른 약제학적 조성물 ;
7) 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 1) 에 따른 약제학적 조성물 ;
8) 인슐린 분비 증강제 및 / 또는 인슐린 제제와 조합된 하기 식으로 나타낸 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약리학적으로 수용 가능한 이의 염 :
(식 중, R′은 임의로 치환된 탄화수소 또는 복소환기이고 ; Y는 -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR3- (식 중, R3 는 임의로 치환된 알킬기이다) 로 나타낸 기이며 ; m은 0 또는 1 이고 ; n은 0, 1 또는 2 이며 ; X는 CH 또는 N이고 ; A는 결합이나 C1-7 이가 지방족 탄화수소기이며 ; Q는 산소원자 또는 황원자이고 ; R1 은 수소원자 또는 알킬기이며 ; 고리 E는 임의로 1 내지 4 개의 치환체를 가질 수 있고, 이 치환체는 임의로 R1 과 결합해 고리를 형성할 수 있으며 ; L 및 M은 각각 수소원자를 나타내3거나, 또는 L 및 M은 임의로 상호 결합해 결합을 형성할 수 있다 ; 단, m과 n이 0 이고, X가 CH를, A가 결합을, Q가 황원자를, R1, L 및 M이 수소원자를 나타내며, 그리고 고리E가 추가의 치환체를 가지지 않을 때, R′은 벤조피라닐기를 나타내지 않는다) ;
9) 구조식 (II) 로 나타낸 화합물이 하기 식으로 나타낸 화합물인 8) 에 따른 약제학적 조성물 :
10) 식 (II) 로 나타낸 화합물이 피오글리타존인 8) 에 따른 약제학적 조성물 ;
11) 인슐린 분비 증강제가 글리벤클라미드인 8) 에 따른 약제학적 조성물 ;
12) 구조식 (II) 로 나타낸 화합물이 피오글리타존이고 인슐린 분비 증강제가 글리벤클라미드인 8) 에 따른 약제학적 조성물 ;
13) 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 8) 에 따른 약제학적 조성물에 관련된 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당뇨병성 과혈당증에 대해 강력한 억제효과를 보여주므로, 당뇨병의 예방과 치료에 유용하다. 더구나, 이 약제학적 조성물은 당뇨병성 신경증, 신증, 망막증, 거대혈관증 및 골감소증과 같은 당뇨병 합병증의 예방과 치료에 유용하다. 게다가 병태에 따라, 성분약물의 종류, 투여경로, 용량 등을 적절하게 선택함으로써, 거의 부작용의 위험 없이 안정한 저혈당효과를 예견할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 "인슐린 감응성 증강제" 라는 용어는 결함있는 인슐린 수용체 기능을 회복시켜 인슐린 내성을 탈차단하여, 결과적으로 인슐린 감응성을 강화하는 것을 의미한다. 인슐린 감응성 증강제의 예로는, 식 (I)으로 나타낸 화합물 또는 약제학적으로 수용 가능한 이의 염이 있다.
식 (I) 에서, R로 나타낸 임의로 치환된 탄화수소기의 탄화수소기로는 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기, 지환식-지방족 탄화수소기, 방향족 지방족 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기가 있다. 이 탄화수소기의 탄소수는 바람직하게 1 내지 14 이다.
지방족 탄화수소기는 바람직하게 탄소수가 1 내지 8 인 것들이다. 지방족 탄화수소기로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸과 같은 C1-8 포화 지방족 탄화수소기 (예 : 알킬기) 및 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 3-헥시닐, 2,4-헥사디이닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐 및 1-옥티닐과 같은 C2-8 불포화 지방족 탄화수소기 (예 : 알케닐기, 알카디에닐기, 알키닐기, 알카디이닐기) 가 언급된다.
지환식 탄화수소기는 바람직하게 탄소수가 3 내지 7 인 것들이다. 지환식 탄화수소기로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 C3-7 포화 지환식 탄화수소기 (예 : 시클로알킬기) 및 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜텐닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐 및 2,4-시클로헵타디에닐과 같은 C5-7 불포화 지환식 탄화수소기 (예 : 시클로알케닐기, 시클로알카디에닐기) 가 언급된다.
지환식-지방족 탄화수소기로는, 상술한 지환식 탄화수소기와 지방족 탄화수소기 (예 : 시클로알킬-알킬기, 시클로알케닐-알킬기) 의 결합으로 형성된 것들 중에서, 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜테닐메틸, 3-시클로펜테닐메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헵틸메틸 및 시클로헵틸에틸과 같은 4 내지 9 개의 탄소수를 가지는 것들이 언급된다.
방향족 지방족 탄화수소기는 바람직하게 탄소수가 7 내지 13 인 것들 (예 : 아르알킬기) 이다. 방향족 지방족 탄화수소기로는, 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 및 1-페닐프로필과 같은 C7-9 페닐알킬 및 α-나프틸메틸, α-나프틸에틸, β-나프틸메틸 및 β-나프틸에틸과 같은 C11 -13 나프틸알킬이 언급된다.
방향족 탄화수소기로는, 페닐, 나프틸 (α-나프틸, β-나프틸) 과 같은 탄소수 6 내지 14 인 것들이 언급된다.
식 (I) 에서, R로 나타낸 임의로 치환된 복소환기에서 헤테로고리기로는, 예를 들어 고리 구성 원자로서 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7- 원 복소환기 및 축합 고리기가 있다. 축합 고리기로는, 예컨대 1 또는 2 개의 질소원자를 함유하는 6-원 고리, 벤젠고리 또는 하나의 황원자를 함유하는 5- 원 고리와 축합된 5- 내지 7- 원 복소환기가 있다.
이러한 복소환기의 예로는, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리졸-3-일, 1,2,3-트리졸-4-일, 테트라졸-5-일, 벤즈이미다졸-2-일, 인돌-3-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-피롤로 [2,3-b] 피라진-2-일, 1H-피롤로 [2,3-b] 피리딘-6-일, 1H-이미다조 [4,5-b] 피리딘-2-일, 1H-이미다조 [4,5-c] 피리딘-2-일, 1H-이미다조 [4,5-b] 피라진-2-일 및 벤조피라닐을 포함한다. 이 중에서, 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴기가 바람직하다.
구조식 (I) 에서, R로 나타낸 탄화수소기 및 복소환기는 임의의 치환 가능한 위치에 임의로 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있다. 이러한 치환체의 예로는, 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기, 아릴기, 방향족 복소환기, 비방향족 복소환기, 할로겐 원자, 니트로기, 임의로 치환된 아미노기, 임의로 치환된 아실기, 임의로 치환된 히드록실기, 임의로 치환된 티올기, 임의로 에스테르화된 카르복실기, 아미디노기, 카르바모일기, 술파모일기, 술포기, 시아노기, 아지도기 및 니트로조기가 있다.
지방족 탄화수소기의 예로는, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기와 같은 C1 -15 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기가 있다.
알킬기의 바람직한 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실, 펜틸, 옥필, 노닐 및 데실과 같은 C1-10 알킬기가 있다.
알케닐기의 바람직한 예로는, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐과 같은 C2-10 알케닐기가 있다.
알키닐기의 바람직한 예로는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐과 같은 C2-10 알키닐기가 있다.
지환식 탄화수소기로는, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 및 시클로알카디에닐기와 같은 C3 -12 포화 또는 불포화 지환식 탄화수소기가 언급된다.
시클로알킬기의 바람직한 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로 [2.2.1] 헵틸, 바이시클로 [2.2.2] 옥틸, 바이시클로 [3.2.1] 헵틸, 바이시클로 [3.2.2] 노닐, 바이시클로 [3.3.1] 노닐, 바이시클로 [4.2.1] 노닐 및 바이시클로 [4.3.1] 데실과 같은 C3 -10 시클로알킬기가 있다.
시클로알케닐기의 바람직한 예로는, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일 및 3-시클로헥센-1-일과 같은 C3 -10 시클로알케닐기가 있다.
시클로알카디에닐기의 바람직한 예로는, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 및 2,5-시클로헥사디엔-1-일과 같은 C4 -10 시클로알카디에닐이 있다.
아릴기의 바람직한 예로는, 페닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), 안트릴, 페난트릴 및 아세나프틸레닐과 같은 C6 -14 아릴기가 있다.
방향족 헤테로고리기의 바람직한 예로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐과 같은 방향족 단일고리 헤테로고리기 ; 및 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조 [b] 티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 1,2-벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 펜옥사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로 [1,2-b] 피리다지닐, 피라졸로 [1,5-a] 피리딜, 이미다조 [1,2-a] 피리딜, 이미다조 [1,5-a] 피리딜, 이미다조 [1,2-b] 피리다지닐, 이미다조 [1,2-a] 피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로 [4,3-a] 피리딜 및 1,2,4-트리아졸로 [4,3-b] 피리다지닐과 같은 방향족 축합 복소환기가 있다.
비방향족 복소환기의 바람직한 예로는, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피레라지닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노가 있다.
할로겐 원자의 예로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 임의로 치환된 아미노기에서 치환된 아미노기로는, N-일치환 아미노기 및 N,N-이치환 아미노기가 있다. 치환된 아미노기의 예로는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, 방향족기, 복소환기 및 C1-10 아실기 (예 : 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디부틸아미노, 디알릴아미노, 시클로헥실아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐-아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 및 니코티노일아미노) 에서 선택된 1 개 또는 2 개의 치환체를 가지는 아미노기가 있다.
아실기로는, C1 -10 알카노일기, C3 -10 알케노일기, C4 -10 시클로알카노일기, C4 -10 알킬기 시클로알케노일기 및 C6 -12 방향족 카르보닐기와 같은 C1 -13 아실기가 있다.
C1 -10 알카노일기의 바람직한 예로는, 포르밀 아세틸, 프로피오닐기, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 및 옥타노일가 있다. C3-10 알케노일기의 바람직한 예로는, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일 및 이소크로토노일이 있다. C4-10 시클로알카노일기의 바람직한 예로는, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 및 시클로헵탄카르보닐이 있다. C4-10 시클로알케노일기의 바람직한 예로는, 2-시클로헥센카르보닐이 있다. C6-12 방향족 카르보닐기의 바람직한 예로는, 벤조일, 나프토일 및 니코티노일이 있다.
치환 아실기에서 치환체로는, 예컨대 C1 -3 알킬기, C1 -3 알콕시기, 할로겐 원자 (예 : 염소, 불소, 브롬 등), 니트로기, 히드록실기 및 아미노기가 있다.
임의로 치환된 히드록실기에서 치환된 히드록실기로는, 예컨대 알콕시기, 시클로알킬록시기, 알케닐옥시기, 시클로알케닐옥시기, 아르알킬옥시기, 아실옥시기 및 아릴옥시기가 있다.
알콕시기의 바람직한 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 노닐옥시와 같은 C1-10 알콕시기가 있다. 시클로알킬옥시기의 바람직한 예로는, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시와 같은 C3-10 시클로알킬옥시기가 있다. 알케닐옥시기의 바람직한 예로는, 알릴옥시, 크로틸옥시, 2-펜테닐옥시 및 3-헥세닐옥시와 같은 C2-10 알케닐옥시기가 있다. 시클로알케닐옥시기의 바람직한 예로는, 2-시클로펜테닐옥시 및 2-시클로헥세닐옥시와 같은 C3-10 시클로알케닐옥시기가 있다. 아르알킬옥시기의 바람직한 예로는, 페닐-C1-4 알킬옥시 (예 : 벤질옥시 및 페네틸옥시) 와 같은 C7-10 아릴옥시기가 있다. 아실옥시기의 바람직한 예로는, C2-13 아실옥시기, 보다 바람직하게는 C2-4 알카노일옥시기류 (예 : 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 이소부티릴옥시) 가 있다. 아릴옥시기의 바람직한 예로는, 페녹시 및 나프틸옥시와 같은 C6-14 아릴옥시기가 있다. 아릴옥시기는 임의로 할로겐 원자 (예 : 염소, 불소, 브롬) 와 같은 치환체를 1 개 또는 2 개 가질 수 있다. 치환된 아릴옥시기의 예로는, 4-클로로페녹시가 있다.
임의로 치환된 티올기에서 치환된 티올기로는, 알킬티오기, 시클로알킬티오기, 알케닐티오기, 시클로알케닐티오기, 아르알킬티오기, 아실티오기 및 아릴티오기가 있다.
알킬티오기의 바람직한 예로는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 노닐티오와 같은 C1 -10 알킬티오기가 있다. 시클로알킬티오의 바람직한 예로는, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오 및 시클로헥실티오와 같은 C3-10 시클로알킬티오가 있다. 알케닐티오의 바람직한 예로는, 알릴티오, 크로틸티오, 2-펜테닐티오 및 3-헥세닐티오와 같은 C2-10 알케닐티오기가 있다. 시클로알케닐티오의 바람직한 예로는, 2-시클로펜테닐티오 및 2-시클로헥세닐티오와 같은 C3-10 시클로알케닐티오기가 있다. 아르알킬티오기의 바람직한 예로는, 페닐-C1-4 알킬티오 (예 : 벤질티오 및 페네틸티오) 와 같은 C7-10 아르알킬티오기가 있다. 아실티오기의 바람직한 예로는, C2-13 아실티오기, 보다 바람직하게는 C2-4 알카노일티오기 (예 : 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오 및 이소부티릴티오) 가 있다.
아릴티오기의 바람직한 예로는, 페닐티오 및 나프틸티오와 같은 C6-14 아릴티오기가 있다. 아릴티오기는 임의로 할로겐 원자 (예 : 염소, 불소, 브롬) 와 같은 치환체를 1 개 또는 2 개 가질 수 있다. 치환된 아릴티오기의 예로는, 4-클로로페닐티오가 있다.
임의로 에스테르화된 카르복실기로는, 예컨대 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기 및 아릴옥시카르보닐기가 있다.
알콕시카르보닐기의 바람직한 예로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐과 같은 C2 -5 알콕시카르보닐기가 있다. 아르알킬옥시카르보닐기의 바람직한 예로는, 벤질옥시카르보닐과 같은 C8-10 아르알킬옥시카르보닐기가 있다. 아릴옥시카르보닐기의 바람직한 예로는, 페녹시카르보닐 및 ρ-톨릴릴옥시카르보닐과 같은 C7-15 아릴옥시카르보닐기가 있다.
R로 나타낸 탄화수소기 및 헤테로고리기의 치환체 중에서, C1 -10 알킬기, 방향족 복소환기 및 C6 -14 아릴기가 바람직하고 C1 -3 알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸이 특히 바람직하다.
구조식 (I) 에서, R로 나타낸 탄화수소기 및 복소환기의 치환체는, 치환체가 지환식 탄화수소기, 아릴기, 방향족 복소환기 또는 비방향족 복소환기일 경우, 한 개 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 적당한 치환체를 각각 가질 수 있다. 이러한 치환체의 예로는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로알킬기, C6-14 아릴기, 방향족 복소환기류 (예 : 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴 및 티아졸릴), 비방향족 복소환기류 (예 : 테트라히드로푸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피놀리디노 및 피레라지노), C7-9 아르알킬기류, 아미노기, N-모노-C1-4 알킬아미노기류, N,N-디-C1 -4 알킬아미노기류, C2 -8 아실아미노기류 (예 : 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 벤조일아미노), 아미디노기, C2 -8 아실기 (예 : C2 -8 알카노일기), 카르바모일기, N-모노-C1 -4 알킬 카르바모일기, N,N-디-C1 -4 알킬 카르바모일기, 술파모일기, N-모노-C1-4 알킬 술파모일기, N,N-디-C1-4 알킬 술파모일기, 카르복실기, C2-8 알콕시카르보닐기, 히드록실기, C1-4 알콕시기, C2-5 알케닐옥시기, C3-7 시클로알킬옥시기, C7-9 아르알킬옥시기, C6-14 아릴옥시기, 메르캅토기, C1-4 알킬티오기, C7-9 아르알킬티오기, C6-14 아릴티오기, 술포기, 시아노기, 아지도기, 니트로기, 니트로조기 및 할로겐 원자가 있다.
구조식 (I) 에서, R 은 바람직하게 임의로 치환된 복소환기이다. R 은 보다 바람직하게 C1 -3 알킬기, 푸릴기, 티에닐기, 페닐기 및 나프틸기에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 임의로 치환된 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴기이다,
구조식 (II) 에서 R' 은, m과 n이 0 이고 ; X가 CH이며 ; A 가 결합이고 ; Q 가 황원자이며 ; R1, L 및 M 이 수소원자이고 ; 그리고 고리E 가 추가의 치환체를 갖지 않을 경우, R' 이 벤조피라닐기가 아니라는 점을 제외하고는 R과 동일한 정의를 갖는다.
식 (I) 과 (II) 에서, Y 는 -CO-, -CH(OH)- 또는 -NR3- 이고 (식 중, R3 는 임의로 치환된 알킬기이다), 바람직하게는 -CH(OH)- 또는 -NR3- 이다. R3로 나타낸 임의로 치환된 알킬기에서 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸과 같은 C1-4 알킬기가 있다. 치환체의 예로는, 할로겐 (예 : 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1-4 알콕시기 (예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시), 히드록실기, 니트로기 및 C1-4 아실기 (예 : 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐) 이 있다.
기호 m 은 0 또는 1, 바람직하게는 0 이다.
기호 n 은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1 이다.
X 는 CH 또는 N, 바람직하게는 CH 이다.
식 (I) 및 (II) 에서, A 는 결합 또는 C1 -7 2 가 지방족 탄화수소기이다. 지방족 탄화수소기는 직쇄 또는 측쇄, 그리고 포화 또는 불포화일 수 있다. 지방족 탄화수소기의 특수 예로는, 포화된 것들 (예 : -CH2-, -CH(CH3)-, -(CH2)2-, -CH(C2H5)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- 및 -(CH2)7-) 및 불포화된 것들(예:-CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2, 및 -CH=CH-CH=CH-CH= CH-CH2- 가 있다. A 는 바람직하게 결합 또는 C1-4 2가 지방족 탄화수소기이며, 지방족 탄화수소기는 바람직하게 포화되어 있다. A 는 보다 바람직하게 결합 또는 -(CH2)2- 이다.
R1 으로 나타낸 알킬기로서, 상기 R3 에서의 알킬기와 실질적으로동일한 것이다. R1 은 바람직하게 수소 원자이다.
식 (I) 및 (II) 에서, 하기의 부분 구조식은 바람직하게는 우측의 구조식이다 :
고리 E 는 임의의 치환 가능한 위치에 1 내지 4 개의 치환체를 가진다. 이러한 치환체의 예로는, 알킬기, 임의로 치환된 히드록실기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 아실기 및 임의로 치환된 아미노기가 있다. 이러한 치환체는 R로 나타낸 탄화수소기 및 헤테로고리기의 치환체로 기술된 것들과 동일한 의미를 가진다.
고리E 즉, 하기의 부분구조식이고, 바람직하게는 우측의 구조식이다:
(식 중, R2 는 수소 원자, 알킬기, 임의로 치환된 히드록실기, 할로겐 원자 임의로 치환된 아실기, 니트로기 또는 임의로 치환된 아미노기이다).
알킬기, R2로 나타낸 임의로 치환된 히드록실기, 할로겐 원자, 임의로 치환된 아실기 및 임의로 치환된 아미노기로서, 탄화수소기 및 R로 나타낸 복소환기의 치환체로 기술된 것들이 있다. R2 는 바람직하게 수소 원자, 임의로 치환된 히드록실기 또는 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 임의로 치환된 히드록실기, 특히 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 -4 알콕시기가 있다.
식 (I) 및 (II) 에서, L과M 은 수소 원자를 나타내거나 또는 임의로 상호 결합해 결합을 형성할 수 있다. L과M 은 바람직하게는 수소 원자이다.
L과M 이 상호 결합해 결합을 형성한 화합물에 있어서, 아졸리딘디온 고리의 5 위치에 이중결합과 관련하여 (E)- 및 (Z)- 이성질체가 존재한다.
그리고, L과 M이 각각 수소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 아졸리딘디온 고리의 5-위치에 있는 비대칭탄소로 인해 (R)- 과 (S)- 이성질체가 존재한다. 위 화합물은 상술한 (R) 과 (S)- 광학이성질체 및 라세믹 이성질체를 포함한다.
구조식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 나타낸 화합물의 바람직한 예는, R은 C1-3 알킬, 푸릴, 티에닐, 페닐 및 나프틸로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴기이고 ; m은 0 이며 ; n은 0 또는 1 이고 ; X는 CH 이며 ; A는 결합 또는 -(CH2)2- 이고 ; R1은 수소원자이며 ; 고리E 즉, 하기의 부분구조식이고, 이는 우측의 구조식이며 :
(식 중, R2 는 수소원자 또는 C1 -4 알콕시기이다) ; 그리고 L 및 M은 둘 다 수소원자인 화합물을 포함한다.
구조식 (Ⅰ)으로 나타낸 화합물의 바람직한 예는 :
(1) 5-〔4-｛2-(3-에틸-2-피리딜) 에톡시｝벤질〕- 2,4-티아벤졸리딘디온 ; 5-〔4-｛2-(4-에틸-2-피리딜) 에톡시｝벤질〕- 2,4-티아벤졸리딘디온 ; 5-〔4-｛2-(5-에틸-2-피리딜) 에톡시｝벤질〕- 2,4-티아벤졸리딘디온 (일반명 : 피오글리타존) ; 및 5-〔4-｛2-(6-에틸-2-피리딜) 에톡시｝벤질〕- 2,4-티아벤졸리딘디온과 같이 구조식 (Ⅲ) 으로 나타낸 화합물 ;
(2) (R)-(+)-5-〔3-｛4-(2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시) -3-메톡시페닐｝프로필〕- 2,4-옥사졸리딘디온 ; 및
(3) 5-〔〔4-〔(3,4-디히드로-6-히드록시 - 2, 5, 7, 8 - 테트라메틸 - 2H-1-벤조피란-2-일)메톡시〕 페닐〕 메틸〕-2,4-티아졸리딘디온 (일반명 : 트로글리타존 (troglitazone) / CS-045)을 포함한다. 구조식 (Ⅰ)으로 나타낸 화합물은 특히 바람직하게 피오글리타존이다.
구조식 (Ⅱ)로 나타낸 화합물은 바람직하게 구조식 (Ⅲ)로 나타낸 화합물 및 (R)-(+)-5-〔3-｛4-(2-(2-퓨릴)-5-메틸-4-옥사졸릴메톡시) -3-메톡시페닐｝프로필〕- 2,4-옥사졸리딘디온, 더 바람직하게는 피오글리타존이다.
구조식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 나타낸 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염은 무기염기 염, 유기염기 염, 무기산 염, 유기산 염 및 염기성 또는 산성의 아미노산 염이 예가 된다.
무기염기 염의 바람직한 예는 Na, K 등과 같은 알칼리 금속류 염, Ca, Mg 과 같은 알칼리 토금속류 염 및 알루미늄, 암모늄 등의 염을 포함한다.
유기염기 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N, N - 디벤질에틸렌 디아민 등의 염을 포함한다.
무기산 염의 바람직한 예는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등의 염을 포함한다.
유기산 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 구연산, 숙신산, 말산, 메탄 술폰산, 벤젠술폰산, ρ-톨루엔술폰산 등의 염을 포함한다.
염기성 아미노산 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴등의 염을 포함하고, 산성 아미노산 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등의 염을 포함한다.
구조식 (Ⅲ)으로 나타낸 화합물의 약리학적으로 수용 가능한 염은, 바람직하게는 무기산염이고, 더 바람직하게는 염산염이다. 특히, 피오글리타존은 염산염의 형태로 바람직하게 사용된다.
구조식 (Ⅰ) 이나 (Ⅱ)로 나타낸 화합물, 또는 이의 염은, 예컨대 JPA S55 (1980) - 22636 (EP-A 8203), JPA S60 (1985) - 208980 (EP-A 155845), JPA S61 (1986) - 286376 (EP-A 208420), JPA S61 (1986) - 85372 (EP-A 177353), JPA S61 (1986) - 267580 (EP-A 193256), JPA H5 (1993) - 86057 (WO 92/18501), JPA H7 (1995) - 82269 (EP-A 605228), JPA H7 (1995) - 101945 (EP-A 612743), EP-A 643050, EP-A 710659 등에 기술된 방법 또는 상기의 유사방법에 따라 제조될 수 있다.
인슐린 감응성 증강제는 상술한 화합물뿐만 아니라, 5-〔〔3,4 - 디히드로-2-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-6-일〕메틸〕-2,4-티아졸리딘디온 (일반명 : 엔글리타존) 또는 그의 염 ; 5-〔〔4-〔3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-1-옥소프로필〕페닐〕메틸〕-2,4-티아졸리딘디온 (일반명 : 다르글리타존 (darglitazone) / CP-86325) 또는 그의 Na 염 ; 5-〔2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴메틸)벤조퓨란-5-일메틸〕-2,4-옥사졸리딘디온 (CP-92768) ; 5-(2-나프탈레닐 술포닐)-2,4-티아졸리딘디온 (AY-31637) ; 4-〔(2-나프탈레닐)메틸〕-3H-1, 2, 3, 5 - 옥사티아디아졸-2-옥사이드 (AY-30711) ; 및 5-〔〔4-〔2-(메틸-2-피리딜아미노)에톡시〕페닐〕-메틸〕-2,4-티아졸린디온 (BRL-49653) 등을 포함한다.
본 발명에서, 상술한 인슐린 감응성 증강제와 조합하여 사용되는 약물의 예는 α-글루코시다아제 저해제, 알도오스 환원효소 저해제, 비구아나이드, 스타틴 화합물, 스쿠알렌합성 저해제, 피브레이트 화합물, LDL 이화작용 증강제 및 안지오텐신 전환효소 저해제를 포함한다.
α-글루코시다아제 저해제는 아밀라아제, 말타아제, α-덱스트리나아제, 전화효소 등과 같은 소화효소를 저해해 전분과 당의 소화를 방해하는 약물이다. α-글루코시다아제 저해제의 예는 아카르보오스, N-(1,3-디히드록시 - 2-프로필) 발리올아민 (일반명 : 보글리보오스 (voglibose)), 미글리톨 등 (보글리보오스가 바람직함) 을 포함한다.
알도오스 환원효소 저해제는 폴리올 경로에서 첫 번째 단계 속도-제한 효소를 저해해 당뇨병의 합병증을 예방하거나 억제하는 약물이다. 당뇨병의 과혈당 상태에서는, 폴리올 경로에서 포도당 이용은 증가하고, 세포 내 축적된 과도한 솔비톨은 결과적으로 조직의 독소로 작용하게 되어 당뇨병성 신경증, 망막증 및 신증과 같은 합병증으로 발전한다. 알도오스 환원효소 저해제의 예는 톨루레스타트 ; 에팔레스타트 ; 3,4-디히드로-2,8-디이소프로필-3-티옥소-2H-1,4-벤즈옥사진-4-아세트산 ; 2,7-디플루오로-스피로 (9H-플루오렌-9,4′-이미다졸리딘)-2′,5′-디온 (일반명 : 이미레스타트 (imirestat)) ; 3-〔(4-브로모-2-플루오로페닐) 메틸〕-7-클로로-3,4-디히드로-2,4-디옥소-1 (2H)-퀴나졸린 아세트산 (일반명 : 제나레스타트) ; 6-플루오로-2,3-디히드로- 2′,5′-디옥소-스피로 〔4H-1-벤조피란-4,4′-이미다졸리딘〕-2-카르복사미드 (SNK-860) ; 조폴레스타트 ; 솔비닐 및 1-〔(3-브로모-2-벤조퓨라닐)술포닐〕-2,4-이미다졸리딘디온(M-16209) 등을 포함한다.
비구아나이드류는 혐기성 당분해 자극작용, 말초조직에서 인슐린에 대한 감응성 증가작용, 장으로부터 포도당 흡수 저해작용, 간 포도당 신생작용 억제작용 및 지방산 산화반응 저해작용이 있는 약물이다. 비구아나이드류의 예는 펜폴민, 메트폴민, 부폴민 등을 포함한다.
스타틴 화합물은 히드록시메틸글루타릴 CoA (HMG-CoA) 환원효소를 저해해 혈 중 콜레스테롤 농도를 낮추는 작용을 가진 약물이다. 스타틴 화합물의 예는 프라바스타틴과 그의 나트륨 염, 심바스타틴, 로바스타틴, 아트로르바스타틴, 플루바스타틴 등을 포함한다.
스쿠알렌합성 저해제는 스쿠알렌 합성을 저해함으로써 혈 중 콜레스테롤 농도를 낮추는 작용을 가진 약물이다. 스쿠알렌 합성 저해제의 예는 (S)-α-〔비스〔2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메톡시〕포스피닐〕-3-페녹시벤젠부탄 술폰산, 일 칼륨염 (BMS-188494) 을 포함한다.
피브레이트 화합물은 간에서 트리글리세라이드류의 합성과 분비를 저해하고 지방단백질 리파아제를 활성화시킴으로써 혈 중 콜레스테롤 농도를 낮추는 작용을 가진 약물이다. 피브레이트 화합물의 예는 벤자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시플로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브릭 산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트 등을 포함한다.
LDL 이화작용 증강제는 LDL (저밀도 - 지방단백질) 수용체의 수를 증가시킴으로써, 혈 중 콜레스테롤 농도를 낮추는 작용을 가지는 약물이다.
LDL 이화작용 증강제의 예는 JPA H7 (1995) - 316144 에 기술되고 하기의 구조식으로 나타낸 화합물 ; 또는 이의 염 ; 특히 N-〔2-〔4-비스(4-플루오로페닐) 메틸-1-피페라지닐〕에틸〕-7,7-디페닐-2,4,6-헵타트리엔산 아미드 등을 포함한다 :
〔식 중, R4, R5, R6 및 R7 은 동일하거나 다르고, 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고 ; r은 0-2 이며 ; s는 2-4 이고 ; p는 1-2 이다〕.
상술한 스타틴 화합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트 화합물 및 LDL 이화작용 증강제는 혈 중 콜레스테롤과 트리글리세라이드를 저하시키는 성질이 있는 다른 약물로 치환될 수 있다. 이러한 약물의 예는 니코몰과 니세리트롤과 같은 니코틴산 유도체 ; 프로부콜 같은 항산화제 ; 및 콜레스티라민과 같은 이온교환수지를 포함한다.
안지오텐신 전환효소 저해제는 안지오텐신 전환효소를 저해함으로써, 혈압을 낮출 뿐만 아니라 혈당농도를 부분적으로 낮추는 작용이 있는 약물이다. 안지오텐신 전환효소 저해제의 예는 켑토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 등을 포함한다.
본 발명에서, α-글루코시다아제 저해제와 조합된 인슐린 감응성 증강제를 이루는 약제학적 조성물이 특히 바람직하다. 인슐린 감응성 증강제로 특히 바람직한 것은 피오글리타존이고, α-글루코시다아제 저해제로 특히 바람직한 것은 보글리보오스이다.
본 발명에서, 구조식 (Ⅱ)로 나타낸 화합물 또는 약리학적으로 수용 가능한 이의 염과 조합해서 사용하는 약물의 예는 인슐린 분비 증강제 및 / 또는 인슐린 제제를 포함한다.
인슐린 분비 증강제는 췌장의 β세포로부터 인슐린의 분비를 촉진하는 성질을 갖는 약물이다. 인슐린 분비증강제의 예로 술포닐우레아 (SU) 가 있다. 술포닐우레아 (SU) 는 세포막에 있는 SU 수용체를 통해 인슐린분비 신호를 전달함으로써, 췌장의 β세포로부터 인슐린 분비를 촉진하는 약물이다. SU 의 예는 톨부타미드 ; 클로르프로파미드 ; 톨라자미드 ; 아세토헥사미드 ; 4-클로로-N-〔(1- 피롤리디닐아미노) 카르보닐〕-벤젠술폰아미드 (일반명 : 글라이코피라미드) 또는 그의 암모늄 염 ; 글리벤클라미드 (글라이부라이드) ; 글리클라지드 ; 1 - 부틸-3-메타닐우레아 ; 카르부타미드 ; 글리본누리드 ; 글리피지드 ; 글리퀴돈 ; 글리소젝피드 ; 글라이부티아졸 ; 글라이부졸 ; 글라이헥사미드 ; 글라이미딘 ; 글라이핀나미드 ; 펜부타미드 ; 톨릴시클라미드 등을 포함한다.
인슐린 분비 증강제는 상술한 화합물뿐만 아니라, N-〔〔4-(1-메틸에틸)시클로헥실)카르보닐〕- D-페닐알라닌 (AY-4166) ; 칼슘(2S)-2-벤질-3-(시스-헥사히드로-2-이소인돌리닐카르보닐)프로피오네이트 2수화물 (KAD -1229) ; 및 글리메피라이드 (Hoe 490) 등을 포함한다. 인슐린 분비 증강제는 특히 바람직하게 글리벤클라미드이다.
인슐린 제제의 예는 소나 돼지의 췌장으로부터 전형적으로 추출한 동물성 인슐린 제제 및 대장균이나 효모를 전형적으로 이용해 유전공학 기술로 합성한 인(人) 인슐린 제제를 포함한다. 인슐린 제제는 예컨대 속효성, 이상성 (二相性), 중간형 및 지속형의 다양한 종류를 사용할 수 있고, 동시에 이들 제제의 종류는 환자의 상태에 따라 선택적으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 특히 바람직한 것은 인슐린 분비 증강제와 조합된, 상술한 구조식 (Ⅱ)로 나타낸 화합물 또는 약리학적으로 수용 가능한 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물이다. 상술한 구조식 (Ⅱ)로 나타낸 화합물 또는 약리학적으로 수용 가능한 이의 염은 특히 바람직하게는 피오글리타존이고, 인슐린 분비 증강제는 특히 바람직하게는 글리벤클라미드이다.
α-글루코시다제 저해제, 알도오스 환원효소 저해제, 비구아나이드, 스타틴 회합물, 스쿠알렌 합성 저해제, 피브레이트 화합물, LDL 이화작용 증강제 및 안지오텐신 전환효소 저해제로 구성되는 군으로부터 선택된 1 종 이상과 조합된 인슐린 감응성 증강제를 함유하는 약제학적 조성물 ; 및 인슐린 분비 증강제 및 / 또는 인슐린 제제와 조합된 상술한 구조식 (Ⅱ)로 나타낸 화합물 또는 약리학적으로 수용 가능한 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물, 본 발명에 따라 제조된 이 두 조성물이 각각, 약리학적으로 수용 가능한 운반체 (carrier), 부형제, 결합제, 희석제 등을 모두 또는 별개로 각각의 활성성분과 혼합한 후, 약제학적 조성물로서 경구 또는 비경구로 혼합물이나 혼합물들을 투여함으로써, 사용될 수 있다. 활성성분을 따로따로 처방 (formulation) 할 때, 각각의 처방은 희석제 등을 사용해 즉석에서 혼합해 피실험자에게 투여할 수 있고, 또는 동시에 또는 시차를 두고, 서로 독립적으로 동일한 피실험자에게 투여될 수 있다.
상술한 약제학적 조성물의 제형은 과립제, 산제, 정제, 캅셀제, 시럽, 유제, 현탁제 등과 같은 경구용 제형 및 주사제 (예 : 피하, 정맥, 근육내 및 복막내 주사제), 점적주입제, 체외적용형 (예 : 비 (鼻) 분무제, 경피성 제제, 연고 등) 및 좌제 (예, 직장좌제와 질정제) 와 같은 비-경구용 제형이 있다.
위의 제형은 약제학적 공정에서 통상적으로 사용되는 공지기술로 제조할 수 있다. 그 특정 공정들은 다음과 같다.
경구용 제형을 제조하기 위해, 예를 들어, 부형제 (예 : 유당, 자당, 전분, 만니톨, 등), 붕해제 (예 : 탄산칼슘, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘 등), 결합제 (예 : α-전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등) 및 활택제 (예 : 탈크, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 이 활성성분 또는 성분에 첨가하고, 그리하여 생성된 조성물을 타정한다. 필요시에는, 공지기술로 맛을 은폐하거나 장내용해 또는 지속적인 방출을 위해, 타정물을 코팅한다. 사용되는 코팅재료는 예를 들어 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 유드라지트 (Eudragit) (Rohm & Haas, 독일, 메타아크릴 - 아크릴 공중합체)를 포함한다.
주사제는 하기의 공정으로 대표적으로 제조할 수 있다. 분산제 (예 : 트윈 80 (아틀라스 분말 (Atlas Powder) 미국), HCO 60 (니코화학), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 알진산 나트륨 등), 보존제 (예 : 메틸 ρ-히드록시벤조에이트, 프로필 ρ-히드록시벤조에이트, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 페놀 등), 등장화제 (예 : 염화나트륨, 글리세롤, 솔비톨, 포도당, 전화당 등) 및 다른 첨가제와 함께, 활성성분이나 성분을 수성 부형제 (예 : 증류수, 생리식염수, 링거액 등) 중에, 또는 유성 부형제 (예 : 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수유 등과 같은 식물유 또는 프로필렌 글리콜) 중에 용해, 현탁 또는 유화시킨다. 원한다면, 용해보조제 (예 : 살리실산 나트륨, 아세트산 나트륨 등), 안정제 (예 : 인 (人) 혈청 알부민), 무통화제 (예 : 염화 벤잘코늄, 프로카인 염산염 등), 다른 첨가제를 또한 첨가할 수 있다.
체외적용용 제형은 활성성분이나 성분을 고형, 반고형 또는 액체 조성물 내로 가공 처리해 제조할 수 있다. 고형 조성물을 제조하기 위해, 예를 들어 활성성분이나 성분을 이들만으로, 또는 부형제 (예: 유당, 만니톨, 전분, 미결정 (microcrystalline) 셀룰로오스, 자당 등), 농축제 (예 : 천연고무, 셀룰로오스 유도체, 아크릴 중합체 등) 등과 혼합해서, 분말 내로 가공 처리한다. 액체 조성물은 상술한 주사제와 실질적으로 동일한 방식으로 제조할 수 있다. 반고형 조성물은 함수성의 또는 유성의 겔 형태로, 또는 연고형태로 바람직하게 제공된다. 이러한 조성물들은 다른 첨가제들 중에서, pH 조절제 (예 ; 탄산, 인산, 구연산, 염산, 수산화나트륨 등) 및 보존제 (예 : ρ-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 염화 벤잘코늄 등)를 임의로 포함할 수 있다.
좌제는 활성성분이나 성분을 고형, 반고형 또는 액체이든 상관없이, 유성 또는 수성조성물내로 가공처리해 제조할 수 있다. 사용 가능한 유성 ( oleaginous) 기제는, 예컨대 고급 지방산 글리세라이드류 〔예 : 카카오지, 위텝솔 (Witepsol) 류 (다이나미트 - 노벨) 등〕, 중사슬 지방산류 〔예 : 미그리올(Migriol)류 (다이나미트 - 노벨) 등〕, 식물유 (예 : 참기름, 콩기름, 면실유 등) 등이 있다. 수용성 기제는 예컨대 폴리에틸렌 글리콜류, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다. 친수성 기제는 예컨대, 천연 고무류, 셀룰로오스 유도체, 비닐중합체류 및 아크릴 중합체 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 독성이 적고, 포유류 (예 : 사람, 생쥐, 쥐, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 각각의 활성성분의 추천용량에 관해서 적절하게 결정할 수 있고, 다른 요소 중에서, 수령자 (recipient), 수령자의 나이와 체중, 현재의 병태(病態), 투여시간, 제형, 투여방법 및 활성성분의 조합에 따라서, 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 인슐린 감응성 증강제의 성인 용량은, 0.01 내지 10 mg / 체중 kg (바람직하게는 0.05 내지 10 mg / 체중 kg, 더 바람직하게는 0.05 내지 5 mg / 체중 kg) 의 임상 경구용량의 범위에서, 또는 0.005 내지 10 mg / 체중 kg (바람직하게는 0.01 내지 10 mg / 체중 kg, 더 바람직하게는 0.01 내지 1 mg / 체중 kg) 의 임상 비경구용량의 범위에서 선택할 수 있다. 조합의 용도를 위해 다른 작용양태를 지닌 다른 활성성분이나 성분은, 각각의 추천된 임상 용량 범위를 참조해 선택된 용량 범위 내에서 또한 사용될 수 있다. 바람직한 투여횟수는 하루에 1 내지 3 회이다.
본 발명의 약제학적 조성물내의 활성성분의 비율은, 다른 여러 가지 요인들 중에서도 수령자, 수령자의 나이 및 체중, 현재의 병태, 투여시간, 제형, 투여방법 및 활성성분의 조합에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 인슐린 감응성 증강제인 구조식 (Ⅰ) 로 나타낸 화합물 또는 약리학적으로 수용 가능한 이의 염 (예 : 피오글리타존) 및 α-글루코시다제 저해제인 보글리보오스를 조합해 사람 피실험자에게 투여되는 경우, 보글리보오스는 화합물 또는 이의 염의 1 중량부에 대해, 보통 약 0.0001 내지 0.2 중량부 및 바람직하게는 약 0.001 내지 0.02 중량부의 비율로 사용된다. 예를 들어, 구조식 (Ⅱ)으로 나타낸 화합물 또는 약리학적으로 수용 가능한 이의 염 및 인슐린 분비 증강제인 글리벤클라미드를 조합해 사람 피실험자에게 투여되는 경우, 글리벤클라미드는 화합물 또는 약리학적으로 수용 가능한 이의 염의 1 중량부에 대해, 보통 약 0.002 내지 5 중량부 및 바람직하게 약 0.025 내지 0.5 중량부의 비율로 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분 단독으로 투여 시와 비교되는 뚜렷한 상승효과를 보여준다. 예를 들어, 위 활성성분 각각을 유전적으로 비만인 당뇨병성 위스터 (Wistar) 지방질 쥐들에게 투여하는 경우와 비교할 때, 위 활성성분을 조합해 투여하는 것이 과혈당증과 감소된 내당성 모두의 뚜렷한 개선을 보여준다. 그래서, 본 발명의 약제학적 조성물은 각각의 성분약물만을 투여하는 경우와 비교 시, 더 효과적으로 당뇨병의 혈당을 낮추므로, 당뇨병 합병증의 예방과 치료에 유리하게 사용될 수 있다.
더더군다나, 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분 중 어느 하나만을 투여할 때와 비교 시, 줄어든 용량으로 충분한 효과를 발휘하기 때문에, 각각의 성분의 부작용(예 : 설사와 같은 위장장애)을 줄일 수 있다.
하기의 실시예와 실험 예는 단순히 본 발명을 더 상세하게 설명하는 의도이므로 결코 본 발명의 관점을 제한해서는 안 된다. 본 발명의 약제학적 조성물을 하기의 공식에 따라 제조할 수 있다.
실시예 1
캅셀제
(1) 피오글리타존 염산염 30 mg
(2) 보글리보오스 0.2 mg
(3) 유당 60 mg
(4) 미결정 셀룰로오스 79.8 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 10 mg
총량 180 mg
(1),(2),(3) 및 (4) 의 전량과 (5) 양의 절반을 잘 혼합하고 통상적인 방법으로 조립 (granulation) 한다. 다음에, (5)의 나머지를 첨가하고, 혼합한 후, 전 조성물을 젤라틴 경질캅셀 쉘 내에 충전한다.
실시예 2
정제
(1) 피오글리타존 염산염 10 mg
(2) 글리벤클라미드 1.25 mg
(3) 유당 86.25 mg
(4) 옥수수 전분 20 mg
(5) 폴리에틸렌 글리콜 2.5 mg
(6) 히드록시프로필 셀룰로오스 4 mg
(7) 카르멜로스 칼슘 5.5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
130 mg (정제 한 개당)
(1), (2), (3), (4), 및 (5) 의 전량, (6) 과 (7) 의 2/3 양, 그리고 (8) 의 1/2 양을 잘 혼합하고 통상적인 방법으로 조립한다. 다음에, (6), (7) 및 (8) 의 나머지를 과립에 첨가하고, 이것을 잘 혼합한 후, 전 조성물을 제정기 (製錠機) 로 타정한다. 성인용량은 3 정 / 일 이고 1 내지 3 회 분할해 복용한다.
실시예 3
캅셀제
(1) 피오글리타존 염산염 10 mg
(2) 에팔레스타트 50 mg
(3) 유당 55 mg
(4) 미결정 셀룰로오스 55 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 10 mg
총량 180 mg
(1),(2),(3) 및 (4) 의 전량과 (5)의 1/2 양을 잘 혼합하고 통상적인 방법으로 조립한다. 다음에, (5)의 나머지를 첨가한 후, 전 조성물을 젤라틴 캅셀 쉘 내에 충전한다. 성인용량은 3 캅셀 / 일 이고, 1 내지 3 회 분할해 복용한다.
실험예 1
유전적으로 비만하고 당뇨병성 위스터 지방질 쥐에 대한 α- 글리코시다제 저해제와 조합된 피오글리타존 염산염의 효과.
14-19 주의 수컷 위스터 지방질 쥐들을 5-6 마리씩 네 군으로 나누고, 피오글리타존 염산염 (1 mg / 체중 kg / 일, 경구투여) 및 / 또는 보글리보오스 (α-글루코시다아제 저해제) (0.31 mg / 체중 kg / 일 ; 5 ppm 의 양으로 시판용 식이 (diet) 와 혼합해 투여)를, 14 일 동안 투여했다. 다음에 꼬리정맥에서 혈액을 채취하고, 혈장 포도당과 헤모글로빈 A1 각각을, 효소법 (엔코레 (Encore) 화학시스템, 베이커) 과 시판 킷 (NC-ROPET, 일본 켐미파르 회사 제조)을 이용해 측정했다. 결과를 각각의 군 (n=5-6) 에 대해 평균 ± 표준편차로 나타냈고, 두네트 (Dunnett) 의 시험으로 분석해 이것을 표 1 에 제시한다. 1 % 위험의 검정율을 사용했다.
군 혈장 포도당 (mg / dl) 헤모글로빈 A1 (%)
대조군 345 ± 29 5.7 ± 0.4
피오글리타존 215 ± 50* 5.2 ± 0.3
보글리보오스 326 ± 46 6.0 ± 0.6
피오글리타존+보글리보오스 114 ± 23* 4.5 ± 0.4*
*: P<0.01 대 대조군
표 1 로부터, 어느 한쪽의 약물만을 단독으로 투여했을 때와 비교시, 피오글리타존과 보글리보오스를 조합해서 투여할 때 혈장 포도당과 헤모글로빈 A1 농도 모두가 뚜렷하게 저하된 것이 명백하다.
실험예 2
유전적으로 비만하고 당뇨병이 있는 위스터 지방질 쥐에 대한 인슐린 분비증강제와 조합된 피오글리타존 염산염의 효과.
13-14 주의 수컷 위스터 지방질 쥐들을 5 마리씩 네 군으로 나누고, 피오글리타존 염산염 (3 mg / kg / 일, 경구투여) 및 / 또는 글리벤클라미드 (인슐린 분비증강제) (3 mg / kg / 일, 경구투여) 를, 7 일 동안 투여했다. 하룻밤 굶긴 후, 경구 당부하시험 (2 g 의 포도당 / kg / 5 ml, 경구투여) 을 했다. 당부하 전과, 당부하 120, 140분 후에 꼬리정맥에서 혈액을 채취하고, 효소법 (엔코레 화학시스템, 베이커) 에 의해 혈장 포도당 농도를 분석했다. 결과를 각 군 (n=5) 에 대해 평균 ± 표준편차로 나타냈고, 두네트의 시험에 의해 분석해, 이것을 표 2 에 제시한다.
군 혈장 포도당 ( mg / dl)
0분 120분 240분
대조군 119 ± 9 241 ± 58 137 ± 10
피오글리타존 102 ± 12 136 ± 17* 102 ± 9*
글리벤클라미드 118 ± 12 222 ± 61 106 ± 24*
피오글리타존+글리벤클라미드 108 ± 3 86 ± 10* 60 ± 5*
*: P<0.01 대 대조군
표 2 로부터, 어느 하나의 약물만을 투여했을 때와 비교 시, 피오글리타존과 글리벤클라미드를 조합해 투여했을 때, 당부하 후 혈당 증가는 뚜렷하게 저해된 것이 명백하다.

Claims (9)

  1. 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리피지드 및 글리메피리드에서 선택된 술포닐우레아와 조합된, 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 피오글리타존 또는 그의 염산염인 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 술포닐우레아가 글리벤클라미드인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 피오글리타존 또는 그의 염산염이고, 술포닐우레아가 글리벤클라미드인 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 활성성분을 단독 투여하는 것과 비교하여 상승효과를 나타내는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 술포닐우레아가 함께 제형화된 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 술포닐우레아가 동일 대상에 대하여 동시에 또는 시차적으로 투여하기 위해 독립적으로 제형화된 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 술포닐우레아가 글리메피리드인 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 피오글리타존 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 피오글리타존 또는 그의 염산염이고 술포닐우레아가 글리메피리드인 약제학적 조성물.
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