TWI238064B - A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes - Google Patents

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TWI238064B
TWI238064B TW090105054A TW90105054A TWI238064B TW I238064 B TWI238064 B TW I238064B TW 090105054 A TW090105054 A TW 090105054A TW 90105054 A TW90105054 A TW 90105054A TW I238064 B TWI238064 B TW I238064B
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TW
Taiwan
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methyl
pharmaceutical composition
insulin sensitivity
acid
Prior art date
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TW090105054A
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English (en)
Inventor
Hitoshi Ikeda
Takashi Sohda
Hiroyuki Odaka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Description

A7 B7 1238064 五、發明説明（3 ) 發明頜城 本發明為有關醫藥組成物，包括：胰島素敏感性促進 劑及作用機制與此促進劑不同之一種或一種Μ上其他抗糖 尿病藥之混合。 發明背暑 近年來，糖尿病之病理學已愈來愈明瞭，同時，專對 各別病理情況之藥劑，亦已開發。於是，具有新穎作用機 制之各種藥劑，一個接著一個出現。 胰島素敏感性促進劑，因具有使受損之胰島素受體功 能回復正常之作用，亦知作為胰島素抗性瓦解劑，而於近 年來受到注目。 關於此等胰島素敏感性促進劑，已開發一種極有用之 化合物，如皮利嗣（pioglitazone)[Fujita等著，糖尿病（ Diabetes), 12., 804 〜810 頁，1983 年，JP-A S55U980 年 )-22636號（EP-A 8203號），JP-A S61U986年）-267580號（ EP-A 193256號）]。皮利嗣修復受損之胰島素受體功能， Μ使细胞中之葡萄糖蓮載者（與糖代謝有關之主要酵素系 統，如葡萄糖激酶，及與脂質代謝有關之酵素糸統，如脂 蛋白脂肪酶）之不均勻分佈成正常。結果，胰島素抗性瓦 解而改良葡萄糖耐性，及降低血漿中中性脂質及游離脂肪 酸之濃度。由於皮利酮之此等作用較徐進，及長期施予之 副作用機率亦低，此化合物用於疑為高度胰島素一抗性之 肥胖病患。 此外，胰島素敏感性促進劑例如CS-045, I*唑啶二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3 38259D1 A7 1238064 B7 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衍生物及經取代之〇*唑啶二酮衍生物，經報導與胰島素聯 合使用[JP-A H4(1992 )-66579, JP-A H4( 1 992)-69383, JP-AH5(1993)-202042]。然而，具有本發明特定組合之 翳藥組成物，仍未為人所知。 糖尿病乃具有各種病理表徼之慢性疾病，且伴隨著脂 質代謝失調及循環条失調Μ及糖代謝失調。結果，由許多 病例知糖尿病易引起各種併發症。因此，需選擇適合於個 別病例所患病況之藥劑。然而，如此選擇在臨床上時有困 難，因為單獨使用個別藥劑，在有些病例上不能帶來足夠 的效果，且有各種問題，例如劑量增加或長期給藥引起之 副作用。 發明槪诚 鑑於上述技術，本發明人經深入研究Μ開發抗糖尿病 藥，使得即使長期給藥實質上亦不會引起不良反應，且對 多數糖尿病患有效。因此，本發明人發現用胰島素敏感性 促進劑，例如上述藥劑，及作用機制與此促進劑不同之其 他抗糖尿病藥混合，能達成上述目的，據此而完成本發明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 因此，本發明乃有關： Γ)翳藥組成物，包括：胰島素敏感性促進劑與醛糖遷原酶 抑制劑，鯊烯合成抑制劑，費布雷（f i b r a t e )化合物及L D L 代謝促進劑之群中之至少一員之混合； 2)如1)之翳藥組成物，其中胰島素敏感性促進劑為下式之 化合物或其藥理學上可接受之塩， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 38259D1 1238064 Λ7 Β7 五、發明説明（5 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中，R示任意經取代之烴基或雜環基；Y示-C0-, - CH(OH) -或- NR3 -之基（式中，R3示任意經取代之烷基）； m為0或1; η為0, 1或2; X示CH或N; A示化學鍵或Ci-7二、 價脂族烴基；Q示氧原子或硫原子；R1示氫原子或燒基； E環可任意具有1至4個取代基，且此取代基可任意與R1 聯合形成環；L及Μ各示氫原子，或L及Μ可彼此任意聯合 形成化學鍵； 3) 如2)醫藥組成物，其中化學式（I)所示之化合物為皮利 萌； 4) 如1)之醫藥組成物，係用預防或治療糖尿病者； 發明夕詳沭 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本說明書所用之”胰島素敏感性促進劑”，指能修復受 損之胰島素受體功能，Μ使胰島素抗性瓦解，而促進胰島 素敏感性之任一種及所有醫藥物質。此胰島素敏感性促進 劑之實例，可述及化學式（I)之化合物或其藥理學上可接 受之塩。 於化學式（I), R所示任意經取代之烴基中，烴基述及 脂族烴基，脂環族烴基，脂環族-脂族烴基，芳族脂族烴 基及芳族烴基。此等烴基中，碳原子數宜為1至14。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 5 38259D1 1238064 at B7 五、發明説明（6 ) 脂 族 烴 基 9 宜 為 具 有 1至8 個碳 原 子 者 〇 此 脂 族 烴 基 9 述 及 C 1 -8 飽 和 脂 族 烴 基 (如， 烷基）， 例 如 9 甲 基 9 乙 基 > 丙 基 > 異 丙 基 ， 丁 基 異 丁 基 ,第 二 丁 基 > 第 三 丁 基 戊 基 異 戊 基 9 新 戊 基 鴦 第 三 戊 基， 己 基 異 己 基 $ 庚 基 及 辛 基 及 C2 -8 不 飽 和 脂 族 烴 基 (如， 烯基， 一 組 甘 —* $ 炔基， 二 炔 基 ), 例如， 乙烯基， 1 -丙烯基， 2 -丙烯基， 1 -丁烯 基 2- 丁 烯 基 3- 丁 烯 基 2- 甲基 -1 -丙烯基， 1 -戊烯基， 2- 戊 烯 基 y 3- 戊 烯 基 4- 戊 烯 基， 3- 甲 基 -2 -丁烯基， 1 - 己 烯 基 > 3- 己 烯 基 > 2 , 4- 己 二 烯基 9 5- 己 烯 基 卜庚 烯 基 1 - 辛 烯 基 乙 炔 基 1 -丙 炔 基， 2_ 丙 炔 基 9 1 - 丁 炔 基 > 2- 丁 炔 基 9 3 - 丁 炔 基 繋 1 - 戊 炔 基， 2- 戊 炔 基 $ 3- 戊 炔 基 > 4- 戊 炔 基 負 1 - 己 炔 基 3- 己 炔 基， 2， 4- 己 二 炔 基 $ 5- 己 炔 基 $ 1 - 庚 炔 基 及 1 - 辛 炔 基 〇 脂 環 族 烴 基 ♦ 宜 為 具 有 3至7個 碳 原 子 者 〇 此 脂 環 族 烴 基 ， 述 及 C3 -7 飽 和 脂 環 族 烴 基 (如， 環烷基）， 例 如 9 環 丙 基 $ 環 丁 基 > 環 戊 基 9 環 己 基 及環 庚 基 > 及 C 5 -7 不 飽 和 脂 環 族 烴 基 (如， 環烯基， 環二烯基） 例 如 9 1 - 環 戊 烯 基 2- 環 戊 烯 基 3- 環 戊 烯 基 $ 卜 環己 烯 基 2- 環 己 烯 基 > 3- 環 己 烯 基 9 1 - 環 庚 烯 基 9 2- 環 庚烯 基 9 3- 環 庚 烯 基 及 2 , 4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環庚二烯基。 脂環族-腊族烴基，述及由上述脂環族烴基與脂族烴 基混合形成者（如，環烷基-烷基，環烯基-烷基）中，具有 4至9個碳原子者，例如，環丙基甲基，環丙基乙基，環丁 基甲基，環戊基甲基，2 -環戊烯基甲基，3 -環戊烯基甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 3 8 2 5 9 D 1 A7 1238064 B7 五、發明説明（7 ) ，環己基甲基，2-環己烯基甲基，3-環己烯基甲基，環己 基乙基，環己基丙基，環庚基甲基及環庚基乙基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳族脂族烴基，宜為具有7至13個碳原子者（如，芳烷 基）。此芳族脂族烴基，述及C7-9苯烷基，例如，苯甲基， 苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基及1-苯丙基，及 Cii-i3萘烷基，例如，〇(-萘甲基，α-萘乙基，/3-萘甲 基及萘乙基。 芳族烴基，述及具有6至14個碳原子者，例如，苯基， 萘基（ct -萘基，/3 -萘基）。 於化學式（I), R所示任意經取代之雜環基中，雜環基 逑及例如含有1至4個選自氧原子，硫原子及氮原子中之雜 原子作構環原子之5至7員雜環基，及縮合環基。此縮合環 逑及，例如，由該等5至7員雜環基與含有1或2個氮原子之 6員環，苯環或含有1個硫原子之5員環縮合者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此等雜環基之實例，包含2 -Btt啶基，3 -啦啶基，4 -吡 啶基，2 -嘧啶基，4 -嘧啶基，5 -嘧啶基，6 -喃啶基，3 -嗒 畊基，4 -塔畊基，2 -吡阱基，2 -吡咯基，3 -吡咯基，2 -咪 唑基，4 -眯唑基，5 -咪唑基，3 -吡唑基，4 -吡唑基，異噬 唑基，異垮唑基，2 -噬唑基，4-噬唑基，5 -瞜唑基，2 -B琴 唑基，4 -唑基，5 -唑基，1,2,4 -嗜二唑-5 -基，1,2， 4-三唑-3-基，1,2,3-三唑-4-基，四唑-5-基，笨并眯唑-2 -基，吲睬-3 -基，1 Η -吲唑-3 -基，1 Η -吡咯并[2 , 3 - b ]吡 畊-2 -基，ΙΗ-啦咯并[2,3-b]吡啶-6 -基，1H -眯唑并[4,5- b]吡啶-2 -基，1H -咪唑并[4,5-c]吡啶-2 -基，1H -咪唑并[ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 38259D1 1238064 A7 ___B7___ 五、發明說明（8 ) 4,5-b]吡畊-2-基及笨并吡喃基。其中，K吡啶基，11等唑 基或I*唑基為宜。 於化學式（I), R所示之烴基及雜環基，可於任何取代 位置，任意具有1至5個（宜1至3個）取代基。此取代基之實 例，包含：脂族烴基，脂環族烴基，芳基，芳族雜環基， 非芳族雜環基，鹵原子，硝基，任意經取代之胺基，任意 經取代之醯基，任意經取代之羥基，任意經取代之蹄基， 任意經酯化之羧基，脒基，胺甲醯基，胺磺醯基，磺酸基 ，氰基，叠氮基及亞硝基。 脂族烴基之實例，包含：Ci-15直鐽或具支鐽之脂族 烴基，例如，烷基，烯基，及炔基。 烷基較宜之實例，包含：Ci-io烷基，例如，甲基， 乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁 基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基，1-乙基丙基，己 基，異己基，1,1-二甲基丁基，2,2 -二甲基丁基，3 ,3 -二 甲基丁基，2-乙基丁基，己基，戊基，辛基，壬基及癸基 --r----------裝·、----^---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 : 基 含婦 包丙 喃 > 1X 例 ， 實基 之烯 宜丙 較異 基 ， 烯基 丙 烯 基 烯 乙 如 例 基 烯 基 烯 丙 I 11 I 基 甲 丁 基 烯 基 烯 丁 基 烯 丁 基 烯 丁- 1- 基 乙 基 甲 基 烯 丁 基 烯 戊 基 烯 戊 基 烯 戊 基 烯 戊 基 烯 戊- 3- 基 甲 基 烯 己 基 烯 己 基 烯 己 含 包 ο 例 基實 烯 之 己 宜 5-較 及基 基快 烯 己 基 炔 乙 如 例 基 炔 38259D1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238064 A7 ___B7___ 五、發明說明（9 ) 1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基， 1- 戊炔基，2 -戊炔基，3 -戊炔基，4 -戊快基，1-己炔基， 2- 己炔基，3-己炔基，4-己炔基及5-己炔基。 脂環族烴基，逑及C3-12飽和或不飽和脂環族烴基， 例如，環烷基，環烯基及環二烯基。 環烷基較宜之實例，包含：C3-l0環烷基，例如，環 丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，二環 [2.2.1]庚基，二環[2·2·2]辛基，二環[3·2·1]辛基，二 環[3·2·2]壬基，二環[3·3,1]壬基，二環[4·2·1]壬基及 二環[4·3·1]癸基。 環烯基較宜之實例，包含：C3-l0環烯基，例如，2-環戊烯-1-基，3-環戊烯-1-基，2-環己烯-1-基及3-環己 烯-1 -基。 環二烯基較宜之實例，包含：〇4-1〇環二烯基，例如， 2,4-環戊二烯-1-基，2,4-環己二烯-1-基及2,5-環己二烯 -1 -基。 芳基較宜之實例，包含：C6-i4芳基，例如，苯基， 萘基（1-萘基，2 -萘基），憩基，菲基及苊烯萘基。 芳族雜環基較宜之實例，包含：芳放單環雜環基，例 如，呋喃基，α吩基，吡咯基，嘮唑基，異枵唑基，I*唑 基，異〇*唑基，眯唑基，吡唑基，1,2,3 -吗二唑基，1,2, 4 -二唑基，1,3,4 -11琴二唑基，呋咕基，1,2,3 -噬二唑基 ,1,2,4-«二唑基，1,3,4-噬二唑基，1,2,3-三唑基，1, 2,4 -三唑基，四唑基，吡啶基，嗒阱基，嘧啶基，吡畊基 ------------裝 ---.--—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 38259D1 1238064 A7 __B7 五、發明說明（10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及 三 畊 基 1 及 芳 族 縮 合 雜 環 基， 例 如 9 苯 并 呋 喃 基 $ 異 苯 并 呋 喃 基 苯 并 [b] B*吩基， 吲睬基， 異吲睐基， 1 H- B引 唑 基 > 苯 并 咪 唑 基 $ 苯 并 D咢 唑 基， 1 , 2- 苯 并 異 0咢 唑 基 苯 并 睡 唑 基 $ 1 , 2- 笨 并 異 噻 唑 基 ，1H -苯并三 三唑基， Pf啉基， 異 Df 啉 基 $ 哮 啉 基 $ Df 唑 啉 基， of 喏 咐 基 呔 咐 基 睐 啶 基 $ 嘌 呤 基 $ 喋 啶 基 $ 咔 唑 基， α -咔啉基， β - 咔 咐 基 > 7 -咔咐基， 吖啶基， 啡呜畊基， 啡1«畊基， 啡畊基， 啡 D咢 m 基 ， m 嗯 基 > 啡 啶 基 啡啉 基 9 吲 阱 基 f 吡 咯 并 [1 $ 2- b]嗒 m 基 9 吡 唑 并 [1 ,5 -a ]啦啶基， 咪唑并[1 , 2- a]吡 啶 基 負 眯 唑 并 [1 ，5 ~ a ]吡啶基， 眯唑并[1 , 2- b] 嗒 肼 基 9 咪 唑 并 [1 ，2 -a ]嘧啶基， 1 ,2 ,4 -三唑并[4 , 3- a]吡 啶 基 及 1 , 2, 4- 三 唑 并 [4 ，3 -b]嗒畊基C > 非 芳 族 雑 環 基 較 宜 之 實 例， 包 含 環 氧 乙 基 $ 吖 丁 啶 基 9 氧 雜 環 丁 烧 基 $ 硫 雜 環 丁烷 基 吡 咯 啶 基 9 四 氫 呋 喃 基 9 四 氫 m 吩 基 J -X* 氫 吡 啶 基， 四 氫 吡 喃 基 > 嗎 福 啉 基 9 硫 代 嗎 福 啉 基 $ 氫 吡 肼 基 ,N- 吡 咯 啶 基 9 N - 氫 吡 啶 基 > N - 嗎 福 啉 基 及 硫 代 N - 嗎 福 啉基 〇 鹵 原 子 之 實 例 9 包 含 ·· 氟， 氯 溴 及 TMt 峨 〇 任 意 經 取 代 之 胺 基 中 9 經取 代 之 胺 基 述 及 N - 單 取 代 之 胺 基 及 N , N - 二 取 代 之 胺 基 〇 經取 代 之 胺 基 之 實 例 > 包 含 ： 胺 基 而 具 有 1或2個 選 白 C 1 -1 〇烧基， C 2 - 1 0 烯 基 9 C2 -1 〇炔 基 $ 芳 基 雜 環 基 及 Ci -1 0釀基中之取代基者（如 > 甲 胺 基 % 二 甲 胺 基 9 乙 胺 基 二 乙 胺基 9 二 丁 胺 基 > 二 烯 丙 胺 基 環 己 胺 基 > 苯 胺 基 9 N- 甲 基 -苯基- 胺 基 $ 乙 醯 胺 基 9 -----------裝--------—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 〇 3 8 2 5 9 D 1 1238064 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（11) 丙醯胺基，苯甲醯胺基及菸撿釀胺基）。 醯基，述及C 1 - 1 3釀基，例如，C 1 - 1 〇烷醯基，C 3 1 〇 烯醯基，C4-10環烷醯基，C4-10環烯醯基及C6-12芳族羰 基〇 CKO烷醸基較宜之實例，包含：甲醯基，乙醸基， 丙醯基，丁醯基，異丁釀基，戊醯基，異戊醯基，三甲基 乙醯基，己醣基，庚醯基及辛醯基。c3-l0烯醯基較宜之 實例，包含：丙烯醸基，甲基丙烯醃基，巴豆醯基及異E 豆酿基。C4-l0環烷醢基較宜之實例，包含：環丁羰基， 環戊羰基，環己羰基及環庚羰基。〇4-1〇環烯醯基較宜之 實例，包含：2 -己烯羰基。C6M2芳族羰基較宜之實例， 包含：苯甲醯基，萘甲醸基及菸驗醯基。 經取代之醢基中之取代基述及，例如，Ci-3烷基， Ci-3烷氧基，鹵原子（如，氯，氟，溴，等），硝基，羥基 及胺基。 任意經取代之羥基中，經取代之羥基述及，例如，烷 氧基，環烷氧基，烯氧基，環烯氧基，芳烷氧基，醯氧基 及芳氧基。 烷氧基較宜之實例，包含：Cl-lo烷氧基，例如，甲 氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基， 第二丁氧基，第三丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基 ,己氧基，庚氧基及壬氧基。環烷氧基較宜之實例，包含 :(：3-10環烷氧基，例如，環丁氧基，環戊氧基及環己氧 基。烯氧基較宜之實例，包含·· C2-10烯氧基，例如，烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 7] o q o c π π 1 —----------裝-----—丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1238064 A7 B7五、發明說明（12) 丙氧基，巴豆氧基，2-戊烯氧基及3-己烯氧基。環烯氧基 較宜之實例，包含：C3-10環烯氧基，例如，2-環戊烯氧 基及2 -環己烯氧基。芳烷氧基較宜之實例，包含：C7-l0 芳氧基，例如，笨基-Ci-4烷氧基（如，苯甲氧基及笨乙氧 基）。醢氧基較宜之實例，包含：C2-i3醯氧基，更宜為 基： 氧含 醯包 丙， , 例 基實 氧之 醯宜 乙較 , 基 如氧 基芳 * ) 醯基 燒氧 4 i I 醯 異 及 基 氧 醯 例 基 氧 芳 4 IX J 6 個 2 或 基實 代之 取基 氧 芳 之 有代 具取 意經 任 。 可丨 基 氧 芳 此 i 基 基，氧 氧 ί 笨 萘子氯 及原4-基鹵： 氧 ，含 苯如包 ， 例 , 如 ，例 氯 氟 溴 基 硫 烷 及 述 基 癍 之 代 取 經 此 中 基 锍 之 代 取 經 意 任 於 芳 及 基 硫 醯 基 硫 烷 芳 基 硫 烯 環 基 硫 烯 基 硫 烷 環 基 硫 含 包 例 實 之 宜 較 基 硫 烷 甲 如 例 基 硫 烷 基 硫 丁 異 基 硫 丁 基 硫 丙 異 基 硫 丙 基 硫 乙 基 硫 基含 硫包 戊 ， 新例 , 實 基之 硫宜 戊較 異基 ， 硫 基烷 硫環 戊。 ， 基 基硫 硫壬 丁及 三 基 第硫 , 房 基 ， 硫基 丁硫 二 己 第 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環 如 例 基 硫 烷 環 ο 1 3 含 包 例 實 之 宜 較 基 硫 烯 ο 基 硫烯 己 ， 環如 及例 基 ， 硫基 戊硫 環烯 ο 9 1A 基2 Ϊ C 硫 基 硫 豆 巴 基 硫 丙 基 硫 烯 環 ο 基 硫 烯 己- 3 及 基 硫 烯 戊 如 例 基 硫 烯 環 ο 1- 3 C 含 包 例 實 之 宜 較 硫 烯 戊 環 含 包 例 實 之 宜 較 基 硫1-烧-C 芳基 。 苯 基 ， 硫如 烯例 己 ， 環基 2-硫 及烷 基芳 乙 苯 及 基 硫 甲 苯 如 /|\ 基 硫 烷 為 宜 更 基 硫 醯 3 1- 2 C 含 包 例 實 之 宜 較 基 硫 酺 ο \—/ 基 硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 38259D1 A7 1238064 B7_ 五、發明說明（l3 ) C2-4烷醯硫基（如，乙醯硫基，丙醯硫基，丁醯硫基及異 丁醢硫基）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 芳硫基較宜之實例，包含：芳硫基，例如，苯 硫基及萘硫基。此芳硫基可任意具有1或2個取代基，例如 ,鹵原子（如，氯，氟，溴）。經取代之芳硫基之實例，包 含：4-氯笨硫基。 任意經酯化之羧基，述及例如，烷氧羰基，芳烷氧鑛 基及芳氧羰基。 烷氧羰基較宜之實例，包含：C2-5烷氧羰基，例如， 甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基及丁氧羰基。芳烷氧羰基 較宜之實例，包含：C8-l0芳烷氧羰基，例如，苯甲基氧 羰基。芳氧羰基較宜之實例，包含：（：7-15芳氧羰基，例 如，苯氧羰基及對-甲苯基氧羰基。 R所示之烴基及雜環基上之取代基中，KCi-1〇烷基， 芳族雜環基及C6-14芳基為宜，而MCl-3烷基，呋喃基， α吩基，笨基及萘基為特宜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於化學式（I), R所示之烴基及雜環基上之取代基，若 為腊環族烴基，芳基，芳族雜環基或非芳族雜環基，可分 別具有1或1個Μ上（宜1至3個）合宜之取代基。此等取代基 之實例，包含：C卜6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7環 烷基，C6-X4芳基，芳族雜環基（如，α吩基，呋喃基，ft 啶基，鸣唑基及α唑基），非芳族雜環基（如，四氫呋喃基 ,Ν -嗎福啉基，硫代Ν -嗎福啉基，Ν -六氫吡啶基，Ν -啦略 啶基及Ν -六氫吡畊基），C7-9芳烷基，胺基，H -單-Cl-4燒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1238064 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7___ 五、發明說明（14) 胺基，Ν,Ν -二- C1-4烧胺基，C2-8醯胺基（如，乙醯胺基， 丙醸胺基及苯甲醯胺基），脒基，C2-8醯基（如，C2-8烷醯 基），胺甲醯基，N-單-Ci-4烷胺甲醯基，Ν,Ν-二-Ci-4烷 胺甲醢基，胺磺醯基，N-單-Ci-4烷胺磺醯基，Ν,Ν-二-Ci-4烷胺磺醯基，羧基，C2-8烷氧羰基，羥基，Cl-4烷氧 基，C 2 - 5烯氧基，C 3 - 7環烷氧基，C 7 - 9芳烷氧基，C 6 - 1 4 芳氧基，擁基，Cl-4烷硫基，C7-9芳烷硫基，C6-14芳硫 基，磺酸基，氰基，叠氮基，硝基，亞硝基及鹵原子。 於化學式（I), R宜為任意經取代之雜環基。R更宜為 吡啶基，鸣唑基或1«唑基而任意經1至3個選自Ci-3烷基， 呋喃基，I®吩基，苯基及萘基中之取代基所取代。 於化學式（II)中之R’，定義如同R,但是當m及η為0; X示CH; Α示化學鍵；Q示硫原子；R1, L及Μ示氫原子；及 Ε環未具有取代基時，R’不為苯并吡喃基。 於化學式（I)及（II), Υ示-C0-, -CH(OH) -或-NR3-(式 中，R3示任意經取代之烷基），宜為-CH(OH) -或- NR3-。！?3 所示之任意經取代之烷基中，烷基逑及例如（：卜4烷基，例 如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁 基及第三丁基。取代基之實例，包含鹵素（如，氟，氯， 溴及碘），Cl-4烷氧基（如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁 氧基，異丁氧基，第二丁氧基及第三丁氧基），羥基，硝 基及Ci-4釀基（如，甲醢基，乙醢基及丙醯基）。 符號hi為0或1 ,宜為0。 符號η為0, 1或2,宜為0或1。 -------------------訂—-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 38259D1 1238064 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（〗5 ) X示CH或N ,宜為CH。 於化學式（I)及（II), A示化學鍵或C!-7二價脂族烴基 。此脂族烴基可為直鏈或具支鏈，及飽和或不飽和者。脂 族烴基之特例，包含：飽和脂族烴基[如，-CH2-, -CH( CH3卜，_(CH2)2-, -CH(C2H5)-, -(CH2)3-， -(CH2)4_, - (CH2)5-, -(CH2)6 -及- (CH2)7_]及不飽和脂族烴基[如，_ CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(C2H5)=CH-,-CH2-CH=CH-CH2、 -CH2-CH2-CH=CH-CH2_, -ch=ch_ch=ch-CH2-及-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2-。 A宜為化學鍵或 Ci-4二 價脂族烴基，此脂族烴基宜為飽和基。A更宜為化學鍵或-(CH2)2- 〇 R1所示之烷基，實質上如同上述R3所示之烷基。Ri宜 為氫原子。 於化學式（I)及（I I),部分化學式： 摩 宜示化學式：
E環於任何可取代位置，具有1至4個取代基。此等取 代基之實例，包含：烷基，任意經取代之羥基，鹵原子， 任意經取代之醯基及任意經取代之胺基。此等取代基之定 義實質上如同R所示之烴基及雜環基之取代基。 E環，亦即部分化學式： 苴示化學式：
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、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 15 38259D1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1238064 A7 __B7___ 五、發明說明（ie) 式中，R2示氫原子，烷基，任意經取代之羥基，鹵原子， 任意經取代之醯基，硝基或任意經取代之胺基。 R2所示之烷基，任意經取代之羥基，鹵原子，任意經 取代之醯基及任意經取代之胺基，逑及如R所示之烴基及 雜環基之取代基。R2宜為氫原子，任意經取代之羥基或鹵 原子，更宜為氫原子或任意經取代之羥基，特宜為氫原子 或C 1 -4烷氧基。 於化學式（I)及（II)，L及Μ示氫原子，或可任意地彼 此聯合形成化學鍵。L及Μ宜為氫原子。 於式中L及Μ彼此聯合形成化學鍵之化合物中，唑啶二 酮環之第5位上之雙鐽，存有（Ε)及（Ζ)異構物。 而且，於式中，L及Μ各示氫原子之化合物中，於唑啶 二麵環之第5位上之不對稱碳，存有（R)及（S)光學異構物 。該等化合物包含彼等（R) -及（S) -光學異構物及消旋異構 物0 化學式（I)或（II)所示之化合物之較宜實例，包含： 式中R為吡啶基，鸣唑基或α唑基而任意具有1至3個選自 Ci-3烷基，呋喃基，α吩基，苯基及萘基中之取代基者； m為0; η為0或1; X為CH; Α為化學鐽或- (CH2)2-; R1為氫 原子；E環，亦即部分化學式：
及R2為氫原子或Ci-4烷氧基；及L及Μ均為氫原子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 3 8 2 5 9 D 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 1238064 A7 B7 五、發明説明（17 ) 化學式（I)所示之化合物之較宜實例，包含： (1) 化學式（III)所示之化合物，例如，5-[4-[2-(3 -乙基 -2 -吡啶基）乙氧基]苯甲基]-2,4-1*唑啶二嗣；5-[4-[ 2-(4 -乙基-2-吡啶基）乙氧基]笨甲基]-2,4-1*唑啶二 酮；5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基）乙氧基]苯甲基]-2,4 -噬唑啶二嗣（俗名：皮利酮）；及5-[4-[2-(6_乙基- 2-吡啶基）乙氧基]苯甲基]-2,4-1*唑啶二嗣； (2) (R)-( + )- 5- [3-[4-[2-(2-呋喃基）-5 -甲基- 4- Β琴唑甲氧 基]-3 -甲氧笨基]丙基]-2,4 -唑啶二酮；及 (3) 5-[[4-[(3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2卜1-苯 并吡喃-2-基）甲氧基]苯基]甲基]-2,4-α唑啶二酮（俗 名：特洛利萌（troglitazone)/CS-045)。（化學式（I)所 示化合物特佳為皮利酮）。 化學式（II)所示之化合物，宜為化學式（III)所示之 化合物及（R)-( + )- 5- [3-[4-[2-(2-呋喃基）-5 -甲基-唑甲氧基]-3 -甲氧苯基]丙基]-2,4 -fli唑啶二更宜為 皮利嗣。 化學式（I)或（II)所示之化合物之藥理學上可接受之 塩之實例如，與無機鹼形成之塩，與有機鹼形成之塩，與 無機酸形成之塩，與有機酸形成之塩，及與鹼性或酸性胺 基酸形成之塩。 與無機鹼形成之塩，較宜之實例包含：與鹼金雇如鈉 ,鉀等形成之塩，與鹼土金屬如鈣，鎂等形成之塩，及與 鋁，銨等形成之塩。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 7 3 8 2 5 9 D 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 礬_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1238064 — B7 五、發明説明（18 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與有機鹸形成之塩，較宜之實例包含：與三甲胺，三 乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙酵胺， 二環己胺，Ν,Ν -二苯甲基伸乙二胺等形成之塩。 與無機酸形成之塩，較宜之實例包含：與塩酸，氫溴 酸，硝酸，硫酸，磷酸等形成之塩。 與有機酸形成之塩，較宜之實例包含：與甲酸，乙酸 ，Η氣乙酸，反丁烯二酸，草酸，酒石酸，順丁烯二酸， 檸樣酸，丁二酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺 酸等形成之塩。 與鹼性胺基酸形成之塩，較宜之實例包含：與精胺酸 *離胺酸，鳥胺酸等形成之塩，及與酸性胺基酸形成之塩 ，較宜之實例包含：與天冬胺酸，麩胺酸等形成之塩。 化學式（III)所示之化合物之藥理學上可接受之塩， 宜為與無機酸形成之塩，更宜為與塩酸形成之塩。尤其， 皮利酮宜Μ與塩酸形成之塩之形式使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化學式（I)或（II)所示之化合物或其塩，可依例如， JPA S55 ( 1 9 80 )-22636 (ΕΡ-Α8203 ) , JFA S60 ( 1 985 )-20 8980 (EP-A 1 55845 ), JPA S6 1 ( 1 986 ) - 286376 ( EP-A 208420 ) , JPA S6 1 ( 1 986 ) -85372 (EP-A 1 77353 ), JPA S 6 1 ( 1 986 )- 26 7 580 (EP-A 1 93256 ), JPA H5 ( 1 99 3 ) - 8 605 7 ( tfO 92/ 1 850 1 ), JPA H7 ( 1 995 )-8226 9 (EP-A 605228 ) , JPA H 7 ( 1 995 )- 1 0 1 945 (EP-A 6 1 2 743 ), EP-A 64305 0, EP-A 7 1 06 59,等所述之方法，或其類似方法，製得之。 胰島素敏感性促進劑，除了上述化合物之外，包含： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 18 38259D1 1238064 at B7 五、發明説明（1 9 ) 5-[[3,4-二氫-2-(苯甲基）-2^1-苯并吡喃-6-基]甲基]- 2.4- ®_喷二嗣[俗名：安利酮（englitazone)]或其納塩； 5-[[4-[3-(5_甲基-2-苯基-4-呜唑基）-1-氧丙基]苯基]甲 基]-2,4-®!睡 _ 二嗣[俗名··達利酮（darglitazone)/CP -86325)]或其納塩； 5- [2-(5 -甲基-2 -苯基- 4-01唑甲基）苯并呋喃-5-基甲基]- 2.4- 1^唑啶二酮（〇?-92768); 5-(2-萘磺醯基）-2,4-¾ 唑啶二酮（AY-31637); 4 - [(2-萘基）甲基]-3H - 1,2,3,5 -二唑-2-氧化物（AY-30711) ; 及 5-[[4-[2-(甲基-2 -吡啶胺基）乙氧基]苯基]甲基]-2,4-« 唑咐二酮（BRL- 49 6 5 3 )等。 依本發明，與上逑胰島素敏感性促進劑混合使用之藥 物之實例包含：醛醣遨原酶抑制劑，鯊烯合成抑制劑，費 布雷化合物及L D L代謝促進劑。 醛醣遨原酶抑制劑，乃於多元醇途徑中抑制第一階段 速率限制酵素，以防止或阻擋糖尿病併發症之藥物。於糖 尿病之高血糖狀況，多元醇途徑中葡萄糖利用率增加，過 多之山梨糖醇蓄積於细胞內，終成組織毒素，而引起併發 症，例如，糖尿病性神經病，視網膜病，及腎病。醛糖遷 原酶抑制劑之實例，包含：妥路達（tolurestat);義巴達 (6戸31以3131:);3,4-二氫-2,8-二異丙基-3-硫酮基-2卜1, 4-苯并垮阱-4 -乙酸；2,7 -二氟基-螺（9H -舞-9,4’-咪唑啶 )-2’，5’-二_ [俗名：伊米達（imirestat)]; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 1— 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —m^lm —Ηϋ· JmmmmMm—. 一 ^ Jmi ttm BUI ml —^ϋ mu I —am m I tmmue ·ϋιϋ Jin ml mu ml Hi-—·— -ϋϋ Biliif 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 3 8 2 59 A7 B7 1238064 五、發明説明（20 ) 3-[ (4 -溴-2-氟苯基）甲基]-7 -氯-3,4-二氫-2,4-二氧代基 - l(2H)-〇f唑咐乙酸[俗名：季那達（zenarestat)]; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -氟-2,3 -二氫-2 ’，5’-二氧代基-螺[4H-1-苯并吡喃-4,4’ -咪唑啶]-2 -羰胺（SNK-860 ); 若波達（zopolrestat);蘇比拿（sorbinil)及 1 - [(3-溴-2-苯并呋喃基）磺醯基]-2,4-眯唑啶二酮（M-16209),等。 鯊烯合成抑制劑為具有經由抑制鯊烯合成而降低血膽 固酵量之作用之藥物。 鯊烯合成抑制劑之實例包含：（5)-«-[雙[2,2-二甲 基-1-氧代基丙氧基）甲氧基]膦基]-3 -苯氧苯丁磺酸，單 鉀塩（BMS-188494)。 費布雷化合物為藉由抑制肝中三酸甘油酯之合成與分 泌及活化脂蛋白脂肪酶，而具有降低血膽固醇量之作用的 藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 費布雷化合物，實例包含··朋費布雷（bezafibrate), 貝可布雷（beclobrate),畢尼費布雷（binifibrate),賽 普費布雷（ciplofibrate),克諾費布雷（clinofibrate), 被脂乙酯（clofibrate),怯脂酸（clofibric acid),艾費 布雷（etofibrate),芬費布雷（fenofibrate),金費伯H( gemfibrozil),尼可費布雷（nicofibrate),派利費布雷（ pirifibrate),羅尼費布雷（ronifibrate),辛費布雷（ simfibrate),席費布雷（theofibrate),等。 LDL代謝促進劑，乃具有由增加LDL (低密度脂蛋白）受 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 20 3 8 259 A7 1238064 B7 五、發明説明（21 ) 體之數目，Μ降低血膽固醇量之作用的藥物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) LDL代謝促進劑之實例包含：JPA Η7(1995)-316144所 述，Μ下式表示之化合物或其塩，
(式中，R4, R5, R6及R7為相同或不同，示氫原子，鹵原 子，低級烧基或低級燒氧基；r為0〜2; s為2〜4; p為1〜 2);特別是N-[2-[4-雙（4-氟苯基）甲基-1-六氫吡阱基]乙 基卜7,7-二苯基-2,4,6-庚三烯酸醯胺，等。 上述鯊烯合成抑制劑，費布雷化合物及L D L代謝促進 v.r 劑，可Μ其他具有降低血中膽固醇及三酸甘油酯量之性質 之藥物取代之。此等藥物之實例，包含：菸驗酸衍生物， 例如，菸驗酸環己醇酯（nicomol)及菸驗酸戊四醇酯 (niceritrol);抗氧化劑，例如，丙丁酚（probucol);及 雛子交換樹脂，例如，降膽敏（colestyramin)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依本發明提供之醫藥組成物，即包括：胰島素敏感性 促進劑與選自醛醣遷原酶抑制劑，鯊烯合成抑制劑，費布 雷化合物及L D L代謝促進劑抑制劑之群中之至少一員之混 合的翳藥組成物，可使各活性成分全部或分別與生理學上 可接受之載劑，賦形劑，黏合劑，稀釋劑，等混合，及使 混合物（等）作為翳藥組成物經口或非經口給予之。若活性 成分經分別調配，各調配劑可Μ稀釋劑等臨時混合後經一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 21 3 8 259 1238064 A7 B7 五、發明説明（2 2 ) 次或間隔次數給予，或彼此分別給予相同病患。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此醫藥組成物之劑型，包含：口服劑型，如粒劑，粉 劑，錠劑，膠囊劑，漿液劑，乳劑，懸浮劑，等，及非口 服劑型，如注射劑（如，皮下，靜脈内，肌内及腹膜内注 射劑），滴注液，外用型（如，噴鼻製劑，經皮製劑，軟齋 劑，等），及栓劑（如，直腸及陰道栓劑）。 此等劑可型依常用之翳藥製程本身已知之技術製造之 。詳細之製程，如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製造口服劑型時，例如，賦形劑（如，乳糖，蔗糖， 澱粉，甘露糖醇，等），崩解劑（如，碳酸鈣，羧甲基纖維 素鈣，等），黏合劑（如，α-澱粉，阿拉伯膠，羧甲基纖 維素，聚乙烯吡咯麵，羥丙基纖維素，等），及潤滑劑（如 ，滑石，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000,等），加至活性成分， 所得組成物予Μ壓縮。需要的話，經壓縮之產物，為使之 矯味或使之腸溶或緩釋，依本身已知之技術，予Μ包覆之 。可用之包覆物料，包含例如，乙基纖維素，羥甲基纖維 素，聚氧乙二醇，纖維素乙酸酞酸酯，羥丙基甲基纖維素 酞酸酯，及優雷季（Endragit)[西德，羅門哈斯（Rohm & Haas),甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物]。 注射劑可依下述製程典型製造之。使活性成分（等）連 同分散劑[如，Tween 80(美國阿特拉斯粉末公司（Atlas Powder)], HCO 60(Nikko化學公司），聚乙二醇，羧甲基 纖維素，藻酸納，等],保存劑（如，對-羥基苯甲酸甲酿， 對-羥基苯甲酸丙酯，苯甲醇，氯丁醇，酚，等），等張劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 3 825 9 1238064 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（23 ) (如，氯化鈉，甘油，山梨糖醇，葡萄糖，轉化糖，等）及 其他添加物，一起溶解，懸浮或乳化於水性媒液[如，蒸 餾水，生理塩液，林格氏（R i n g e r ’ s )溶液，等]或油性媒 液（如，植物油，例如，橄攬油，芝麻油，棉籽油，玉米 油，等，或丙二醇]中。需要的話，亦可加入增溶劑（如， 水楊酸鈉，乙酸鈉，等），安定劑（如，人類血清白蛋白）， 安慰劑[如，氯化苯烧鞍（benzalkonium chloride),普魯 卡因（procaine)塩酸塩，等]及其他添加物。 外用劑型，可使活性成分（等）經加工成固體，半固體 或液體組成物而製造之。製造固體組成物時，例如，將活 性成分（等）之本身，或其與賦形劑（如，乳糖，甘露糖醇， 澱粉，微晶纖維素，蔗糖，等），增稠劑（如，天然膠，纖 維素衍生物，丙烯酸聚合物，等）等之混合物，處理成粉 劑。液體組成物，可依上述注射劑之實質相同方式，製造 之。半固體組成物，宜成水性或油性凝膠型或軟裔型。此 等組成物中可任意含有pH調控劑（如，碳酸，磷酸，檸檬 酸，塩酸，氫氧化鈉，等），及保存劑（如，對-羥基苯甲 酸酯，氯丁醇，氯化苯甲烷銨，等）及其他添加劑。 栓劑，無論是固體，半固體或液體，可使活性成分（ 等）加工成油性或水性組成物而製造之。可使用之油脂性 基質，包含例如，高級脂肪酸甘油酯[如，可可脂， Witepsols(Dinamit-Nobel),等],中级一鏈脂肪酸[如， Migriols(Dinamit-Nobel),等],植物油（如，芝麻油， 大豆油，棉籽油，等），等。水溶性基質，包含例如，聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•II 1T----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 23 3 8 2 59 1238064 A7 B7 五、發明説明（24 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 , 丨。之重成胰至 go 合別每 受型之 較予 ，力物 膠 類卜分體性之οι/ko.混各乃 接劑擇 比給較耐成 然。乳猴成及活人0.rag宜。考宜 依，選 分別比糖組 天等哺，性舲及成圍Μ5β(之參較 可間宜 成各鼠萄藥 ,，用豬活年，，範 5 擇可， ，時合 性分大葡發 如物全，別者法如量 050 選亦數 例藥， 活成胖低之 例合安馬各受方例劑so/k,，次 比給子 種性Γ)降明 含聚可，考接藥。服fflgi)#)藥 之，因 一活ta及發 包酸且牛參，給之口10體("給 分況他 任等is症本 ，烯，，可者，擇床，至 g 分。 成狀其 予此(W糖 ， 質丙微貓 ，受型選臨iia05/k成之 性床及 給與達血是 基及低 ，量接劑宜於 g.omg性用 活臨合 只，士高於 性，性狗劑依，合可/ksoll活使 ，時混 與如威對。 水物毒 ，之 可間而 ，g l 他擇 中當之 ，例性 ，果 親合物兔物且時 ，量!0_.0其選 物 ，分 物。病予效 鼉 9 。 聚成 ，成 ，藥子劑至 jio之， 成重成 成果尿給良 5 0^ 宜 等烯組鼠組定給因之051IH 型圍 組體性 組效糖合改 ，乙藥大藥決 ，他劑 OI 類範 藥及活 藥合之混之 醇 ，醫 ，醫宜況 其進宜 MB用量 翳龄及 醫協 症分顯 二物之鼠之合狀及促S(H11作劑 之年 ， 之之胖成明 丙生明小明而床 ，性 — ig 同床。明者法 明顯肥性示 體臨 k ，衍發 ，發量臨合感gi/k不臨次發受方 發明性活展 醇素本人本劑時混敏/kImg之之S3本接藥 本示傳等均 二維 ，. 薦當之素fflg重10用薦 1 ，給 顯遣此 ， 乙纖 如 推 ，分島10體至使推天 者 ，。 ，患則上 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *---^訂-----Γ. 線» 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 8 2 5 9 1238064 A7 Β7 五、發明説明（25 ) ，在降低糖尿病之血中葡萄糖上，比只給予各成分藥物者 更有效，因此，可有效用以預防和治療糖尿病併發症。 再則，由於本發明之翳藥組成物，與只給予任一種活 性成分比較，Μ較少劑量即是達效果，因此，各別成分之 副作用（如，腸胃性失調，如痢疾，等）可降低。 下述實施例及試驗例，僅用Μ詳述本發明，但絕不Μ 此限制本發明之範圍。 本發明之翳藥組成物，可依下述配方製備之。 實 _例1 膠 囊劑 (1)皮 利 Μ 塩 酸塩 10 (2)義 巴 達 50 (3)乳 糖 55 (4)微 晶 纖 維 素 55 (5)硬 脂 酸 鎂 10 總 量 180 mg 全量之（1), (2), (3)及（4),及1/2量之（5),經混合 均勻，依一般方式造粒。然後，加餘量之（5 ),全部組成 物裝入明膠膠囊殻。成人劑量為3膠囊劑/天，分成1至3次 給予。 本發明之醫藥組成物，對糖尿病性高血糖症，顯示強 力之制約作用，而用Μ預防及治療糖尿病。再則，此翳藥 組成物亦用以預防及治療糖尿病併發症，例如，糖尿病性 i_= = n - -:- -!-l —11 -- ί-. 1— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • -----------訂 -----hls------h---1JI— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 5 3 8 2 5 9 ί>| A7 1238064 B7 五、發明説明（26) 神經病，腎病，視網膜病，巨血管病（macroangiopathy), 及骨質減少症（〇 s t e 〇 p e n i a )。此外，依臨床狀況，合宜選 擇成分藥物之種類，給藥途徑，劑量，等，可Μ極低副作 用機率，達成長期治療之安定低血糖效果。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 26 3 82 5 9

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  1. !238〇64 Η3 第90105054號專利申請案 申請專利範圍修正本 (94年4月26日） 一種預防及治療糖尿病用之醫藥組成物，包括：（Α)胰島素敏感性促 進劑與（Β)費布雷（f ibrate)化合物或利米萊（glimepiride);其中（Α) 對（B)之重量比爲1:0.0001至5;其中胰島素敏感性促進劑爲皮利酮 (pioglitazone)、5-[[4-[2-(甲基-2·吡啶基胺基）乙氧基]苯基]-甲 基]-2,4-噻唑啶二酮、或其等之藥理學上可接受之塩； 及 費布雷化合物爲朋費布雷（bezafibrate)，貝可布雷 (beclobrate)，畢尼費布雷（binifibrate)，賽普費布雷 (ciplofibrate)，克諾費布雷（clinofibrate)，袪脂乙酯 (clofibrate)，法脂酸（clofibric acid)，艾費布雷（etofibrate)， 芬費布雷（fenofibrate)，金費伯兹（gemfibrozil)，尼可費布雷 (nicofibrate)，派利費布雷（pirifibrate)，羅尼費布雷 (ronifibrate)，辛費布雷（simfibrate)或席費布雷（theofibrate)。 經濟部中央榡準局員工福利委員會印製 •如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，胰島素敏感性促進劑 爲皮利酮（pioglit azone)或其塩。 •如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，胰島素敏感性促進劑爲 5-[ [4-[2-(甲基-2-吡啶基胺基）乙氧基]苯基卜甲基]-2,4-噻唑啶二 酮或其塩。 •如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係包含皮利酮或其塩及利米 萊 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS) Α4規格（210 X 297公釐） 27 38259D1修正本
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