RU2327455C2 - Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину - Google Patents

Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину Download PDF

Info

Publication number
RU2327455C2
RU2327455C2 RU2002104459/63A RU2002104459A RU2327455C2 RU 2327455 C2 RU2327455 C2 RU 2327455C2 RU 2002104459/63 A RU2002104459/63 A RU 2002104459/63A RU 2002104459 A RU2002104459 A RU 2002104459A RU 2327455 C2 RU2327455 C2 RU 2327455C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
groups
formula
compound
enhancer
Prior art date
Application number
RU2002104459/63A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002104459A (ru
Inventor
Хитоси ИКЕДА (JP)
Хитоси ИКЕДА
Такаси СОХДА (JP)
Такаси СОХДА
Хироюки ОДАКА (JP)
Хироюки ОДАКА
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15563926&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2327455(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of RU2002104459A publication Critical patent/RU2002104459A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2327455C2 publication Critical patent/RU2327455C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета и осложнений, связанных с диабетом. Изобретение заключается в том, что способ включает введение указанному млекопитающему усилителя чувствительности к инсулину (исключая троглитазон) в сочетании с по меньшей мере одним членом из группы, включающей ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. 2 н. и 10 з.п.ф-лы, 5 табл.

Description

Настоящее изобретение предлагает способы профилактики или лечения расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способ уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением. Кроме того, изобретение раскрывает применение усилителей чувствительности к инсулину в сочетании с одним или более другими антидиабетическими препаратами, отличающимися от указанного усилителя по механизму действия.
За последние годы патология диабета более изучена, и параллельно были разработаны лекарственные вещества, специфические для соответствующих патологических состояний. Соответственно, один за другим появлялись разнообразные лекарственные вещества, обладающие новыми механизмами воздействия.
Усилители чувствительности к инсулину известны также как деблокаторы устойчивости к инсулину, поскольку действие этих препаратов направлено на нормализацию нарушенного функционирования рецепторов инсулина; этим препаратам в последние годы уделяется большое внимание.
В числе таких усилителей чувствительности к инсулину было разработано очень эффективное соединение - пиоглитазон [Fujita et al., Diabetes, 32, 804-810, 1983, JP-A S55 (1980)-22636 (EP-А 8203), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A 193256)]. Пиоглитазон восстанавливает нарушенное функционирование инсулиновых рецепторов с целью нормализовать неравномерное распределение переносчиков глюкозы в клетках, кардинальные ферментные системы, связанные с гликометаболизмом (метаболизмом углеводов), такие как глюкокиназа, и ферментные системы, связанные с метаболизмом липидов, такие как липопротеинлипаза. В результате устойчивость к инсулину деблокируется, что повышает толерантность к глюкозе и снижает концентрации нейтральных липидов и свободных жирных кислот в плазме. Поскольку такое действие пиоглитазона носит относительно постепенный характер и риск побочного эффекта при длительном применении также достаточно низкий, то это соединение можно применять для лечения страдающих от ожирения пациентов, которые считаются устойчивыми к действию инсулина.
Известно также, что усилители чувствительности к инсулину, такие как CS-045, производные тиазолидиндиона и замещенные производные тиазолидиндиона используются в сочетании с инсулином [JP-A H4 (1992)-66579, JP-A H4 (1992)-69383, JP-A H5 (1993)-202042]. Однако специфическое сочетание по изобретению является неизвестным.
Диабет представляет собой хроническое заболевание с разнообразными патологическими проявлениями и сопровождается нарушениями липидометаболизма (обмена жиров), кровообращения, а также нарушениями гликометаболизма (метаболизма углеводов). В результате диабет имеет тенденцию прогрессировать и во многих случаях влечет за собой различные осложнения. Поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо выбирать такой лекарственный препарат, который помогает бороться с превалирующим в данном случае патологическим состоянием. Однако в клинических условиях выбрать такой препарат бывает достаточно трудно, поскольку при некоторых патологических состояниях использование одного лекарственного препарата не является достаточно эффективным и возникают различные проблемы, такие как побочные эффекты при повышении дозы или при длительном применении препарата.
Учитывая описанный выше уровень достижений в этой области, авторы настоящего изобретения провели большую исследовательскую работу по разработке таких антидиабетических препаратов, которые практически не вызывают побочных действий даже при длительном применении и которые можно эффективно использовать при лечении широкого круга больных диабетом. В результате авторами было установлено, что вышеописанную задачу можно решить путем использования усилителя чувствительности к инсулину, такого как вышеописанное лекарственное вещество в сочетании с другими антидиабетическими препаратами, имеющими механизм действия, отличный от механизма действия указанного усилителя, что и привело к созданию данного изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к
1) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, использующим усилитель чувствительности к инсулину (исключая троглитазон) в сочетании с по меньшей мере одним членом из группы, в которую входят ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор фермента конверсии ангиотензина;
2) способам лечения и профилактики, где усилитель чувствительности к инсулину представляет собой соединение формулы:
Figure 00000001
где:
R представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;
Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);
m равно 0 или 1;
n равно 0, 1 или 2;
Х представляет собой СН или N;
А представляет собой связь или C1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R1 с образованием кольца;
L и М соответственно представляют собой атом водорода, или L и М могут быть соединены друг с другом, образуя связь; или фармакологически приемлемую соль этого соединения;
3) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение формулы (I) представляет собой пиоглитазон;
4) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (I) представляет собой BRL-49653.
5) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (I) и второй активный агент вводится в виде смеси или независимо;
6) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, включающим введение соединения формулы:
Figure 00000002
где:
R' представляет собой возможно замещенную углеводородную группу или гетероциклическую группу;
Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);
m равно 0 или 1;
n равно 0, 1 или 2;
Х представляет собой СН или N;
А представляет собой связь или C1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R1 с образованием кольца;
L и M соответственно представляют собой атом водорода, или L и М могут быть соединены друг с другом, образуя связь; при условии, что R' не является бензопиранильной группой, когда m и n равны 0, Х представляет собой СН, А представляет собой связь, Q представляет собой атом серы, R1, L и М представляют собой атомы водорода, а кольцо Е не имеет дополнительных заместителей (исключая троглитазон); или фармакологически приемлемую соль этого соединения в сочетании с усилителем секреции инсулина и/или инсулиновым препаратом;
7) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (II) представляет собой пиоглитазон;
8) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (II) представляет собой BRL-49653;
9) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где усилитель секреции инсулина представляет собой сульфонилмочевину;
10) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение формулы (II) является соединением формулы:
Figure 00000003
Изобретение также относится к применению соединений (I) и (II) (исключая троглитазон) для лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, а также для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, снижения побочных эффектов, связанных с их введением.
Предпочтительно соединениями (I) и (II) являются иоглитазон и BRL-49653, а усилитель секреции инсулина является производным сульфонилмочевины.
В предпочтительном варианте указанная фармацевтическая композиция применяется для профилактики или лечения диабета.
Термин "усилитель чувствительности к инсулину" в тексте настоящего описания означает любое лекарственное вещество, которое восстанавливает нарушенное функционирование рецептора инсулина, что позволяет деблокировать невосприимчивость к инсулину и, соответственно, повысить чувствительность к инсулину. В числе примеров такого усилителя чувствительности к инсулину можно указать соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемые соли.
В формуле (I) в качестве углеводородной группы в возможно замещенной углеводородной группе, выраженной радикалом R, можно указать алифатические углеводороды, алициклические углеводороды, алициклические-алифатические углеводороды, ароматические алифатические углеводороды и ароматические углеводороды. Количество атомов углерода в таких углеводородных группах предпочтительно составляет от 1 до 14.
Предпочтительные алифатические углеводородные группы имеют от 1 до 8 атомов углерода. В качестве углеводородных алифатических групп можно указать группы C1-8 насыщенных алифатических углеводородов (например, алкильную группу), примерами таких групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил и октил, а также C2-8 ненасыщенные алифатические углеводородные группы (например, алкенил, алкандиенил, алкинил, алкандиинил), примерами которых являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил.
Предпочтительными группами алициклических углеводородов являются группы с 3-7 атомами углерода. В качестве групп алициклических углеводородов можно упомянуть С3-7 насыщенные алициклические углеводородные группы (например, циклоалкильные группы), примерами которых являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а также C5-7 ненасыщенные алициклические углеводородные группы (например, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа), примерами которых являются 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4-циклогептадиенил.
В качестве групп алициклических-алифатических углеводородных групп можно упомянуть группы, образованные в результате соединения вышеупомянутых групп алициклических углеводородов с группами алифатических углеводородов (например, циклоалкил-алкил, циклоалкенил-алкил), имеющие 4-9 атомов углерода; примерами таких групп являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил.
Предпочтительными группами ароматических алифатических углеводородов являются группы, имеющие от 7 до 13 атомов углерода (например, аралкильная группа). В качестве групп ароматических алифатических углеводородов следует упомянуть С7-9 фенилалкильные группы; примерами таких групп являются бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил, а также С11-13 нафтилалкильные группы; примерами таких групп является α-нафтилметил, α-нафтилэтил, β-нафтилметил и β-нафтилэтил.
В качестве групп ароматических углеводородов следует упомянуть группы, имеющие 6-14 атомов углерода, примерами таких групп являются фенил, нафтил (α-нафтил, β-нафтил).
В формуле (I) в качестве гетероциклической группы в возможно замещенной гетероциклической группе, обозначенной радикалом R, можно упомянуть, например, 5-7-членные гетероциклические группы, содержащие в качестве компонента кольца от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из атома кислорода, атома серы и атома азота, а также группу, представляющую собой конденсированное кольцо. В качестве конденсированного кольца следует упомянуть, например, такие 5-7-членные гетероциклические группы, конденсированные с 6-членным кольцом, содержащим от одного до двух атомов азота, бензольным кольцом или 5-членным кольцом, содержащим один атом серы.
Примеры таких гетероциклических групп включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, тетразол-5-ил, бензимидазол-2-ил, индол-3-ил, 1H-индазол-3-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил и бензопиранил. Из числа этих групп предпочтительными являются пиридил, оксазолил или тиазолил.
В формуле (I) углеводородная группа и гетероциклическая группа, выраженная радикалом R, может иметь 1-5, предпочтительно от 1 до 3, заместителей в любой замещаемой позиции. Примеры таких заместителей включают группу алифатического углеводорода, алициклического углеводорода, арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, неароматическую гетероциклическую группу, атом галогена, нитрогруппу, возможно замещенную аминогруппу, возможно замещенную ацильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, возможно замещенную тиольную группу, возможно замещенную эстерифицированную карбоксильную группу, амидино-группу, карбамоильную группу, сульфамоильную группу, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу и нитрозогруппу.
Примеры групп алифатических углеводородов включают C1-15 алифатические углеводороды с прямой или разветвленной цепью, например алкильную группу, алкенильную группу и алкинильную группу.
Предпочтительные примеры алкильных групп включают C1-10 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, иеопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил, пентил, октил, нонил и децил.
Предпочтительные примеры алкенильных групп включают С2-10 алкенильные группы, такие как винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.
Предпочтительные примеры алкинильных групп включают С2-10 алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.
В качестве алициклических углеводородных групп следует упомянуть группы С3-12 насыщенных и ненасыщенных алициклических углеводородов, примерами которых являются циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и циклоалкандиенильная группа.
Предпочтительные примеры циклоалкильных групп включают С3-10 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло-[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]децил.
Предпочтительные примеры циклоалкенильных групп включают С3-10 циклоалкенильные группы, такие как 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.
Предпочтительные примеры циклоалкандиенильных групп включают С4-10 циклоалкандиенильные группы, такие как 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.
Предпочтительные примеры арильных групп включают С6-14 арильные группы, такие как фенил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), антрил, фенантрил и аценафтиленил.
Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; и ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1Н-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинин, фталазинил, нафтилидинил, пиринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенатридинил, фенатролинил, индолизинил, пирроло-[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]-пиридил, имидазо [1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.
Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидино, пиперидино, морфолино и тиоморфолино.
Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром и иод.
В качестве замещенных аминогрупп в возможно замещенной аминогруппе следует упомянуть N-монозамещенную аминогруппу и N,N-дизамещенную аминогруппу. Примеры замещенных аминогрупп включают аминогруппы, имеющие от одного до двух заместителей, выбираемых из C1-10 алкильной группы, С2-10 алкенильной группы, С2-10 алкинильной группы, ароматической группы, гетероциклической группы и C1-10 ацильной группы (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино и никотиноиламино).
В качестве ацильной группы следует упомянуть C1-13 ацильные группы, такие как C1-10 алканоильная группа, С3-10 алкеноильная группа, C4-10 циклоалканоильная группа, C4-10 циклоалкеноильная группа и С6-12 ароматическая карбонильная группа.
Предпочтительные примеры C1-10 алканоильных групп включают формилацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил и октаноил.
Предпочтительные примеры С3-10 алкеноильных групп включают акрилоил, метакрилоил, кротоноил и изокротоноил.
Предпочтительные примеры C4-10 циклоалканоильных групп включают циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и циклогептанкарбонил.
Предпочтительные примеры C4-10 циклоалкеноильных групп включают 2-циклогексенкарбонил.
Предпочтительные примеры C6-12 ароматических карбонильных групп включают бензоил, нафтоил и никотиноил.
В качестве заместителя в замещенных ацильных группах следует указать, например, C1-3 алкильную группу, C1-3 алкоксильную группу, атом галогена (например, хлор, фтор, бром и т.п.), нитрогруппу, гидроксильную группу и аминогруппу.
В качестве замещенной гидроксильной группы в возможно замещенной гидроксильной группе следует указать, например, алкоксильную группу, циклоалкилоксильную группу, алкенил-оксильную группу, циклоалкенилоксильную группу, аралкил-оксильную группу, ацилоксильную группу и арилоксильную группу.
Предпочтительные примеры алкоксильных групп включают C1-10 алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси и нонилокси.
Предпочтительные примеры циклоалкилоксильных групп включают С3-10 циклоалкилоксильные группы, такие как циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Предпочтительные примеры алкенилоксильных групп включают С2-10 алкенилоксильные группы, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси и 3-гексенилокси.
Предпочтительные примеры циклоалкенилоксильных групп включают С3-10 циклоалкенилоксильные группы, такие как 2-циклопентенилокси и 2-циклогексенилокси.
Предпочтительные примеры аралкилоксильных групп включают C7-10 арилоксильные группы, такие как фенил-С1-4 алкилокси (например, бензилокси и фенетилокси).
Предпочтительные примеры ацилоксильных групп включают С2-13 ацилоксильные группы, еще лучше - C2-4 алканоилоксильные группы (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси).
Предпочтительные примеры арилоксильных групп включают С6-14 арилоксильные группы, такие как фенокси и нафтилокси. Арилоксильные группы могут иметь один или два заместителя, такие как атом галогена (например, хлор, фтор, бром). Примеры замещенных арилоксильных групп включают 4-хлорфенокси.
В качестве замещенной тиольной группы в возможно замещенных тиольных группах можно указать алкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, аралкилтиогруппу, ацилтиогруппу и арилтиогруппу.
Предпочтительные примеры алкилтиогрупп включают C1-10 алкилтиогруппы, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио и нонилтио.
Предпочтительные примеры циклоалкилтиогрупп включают С3-10 циклоалкилтиогруппы, такие как циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио.
Предпочтительные примеры алкенилтиогрупп включают С2-10 алкенилтиогруппы, такие как аллилтио, кротилтио, 2-пентенилтио и 3-гексенилтио.
Предпочтительные примеры циклоалкенилтиогрупп включают C3-10 циклоалкенилтиогруппы, такие как 2-циклопентенилтио и 2-циклогексенилтио.
Предпочтительные примеры аралкилтиогрупп включают C7-10 аралкилтиогруппы, такие как фенил-С1-4алкилтио (например, бензилтио и фенэтилтио).
Предпочтительные примеры ацилтиогрупп включают C2-13 ацилтиогруппы, еще лучше - C2-4 алканоилтиогруппы (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио и изобутирилтио).
Предпочтительные примеры арилтиогрупп включают С6-14 арилтиогруппы, такие как фенилтио и нафтилтио. Арилтиогруппы могут иметь один или два заместителя, такие как атом галогена (например, хлор, фтор, бром). Примеры замещенных арилтиогрупп включают 4-хлорфенилтио.
В качестве возможно эстерифицированной карбоксильной группы следует указать, например, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу и арилоксикарбонильную группу.
Предпочтительные примеры алкоксикарбонильных групп включают С2-5 алкоксикарбонильные группы, такие как метокси-карбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил.
Предпочтительные примеры аралкилоксикарбонильных групп включают С8-10 аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил.
Предпочтительные примеры арилоксикарбонильных групп включают С7-15 арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил и п-толилоксикарбонил.
В числе заместителей на углеводородных и гетероциклических группах, выраженных радикалом R, C1-10 алкильные группы, ароматические гетероциклические группы и С6-14 арильные группы являются предпочтительными, а группы C1-3 алкил, фурил, тиенил, фенил и нафтил являются наиболее предпочтительными.
В формуле (I) заместители на углеводородных группах и гетероциклических группах, выраженных радикалом R, могут (в тех случаях, когда они представляют собой группы алициклических углеводородов, арильные группы, ароматические гетероциклические группы и неароматические гетероциклические группы) иметь один или более, предпочтительно 1-3, подходящих заместителя. Примеры таких заместителей включают:
C1-6 алкильные группы,
С2-6 алкенильные группы,
С2-6 алкинильные группы,
С3-7 циклоалкильные группы,
С6-14 арильные группы, ароматические гетероциклические группы (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил и тиазолил), неароматические гетероциклические группы (например, тетрагидрофурил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино и пиперазино), C7-9 аралкильные группы, аминогруппы, N-моно-C1-4 алкиламиногруппы, N,N-ди-С1-4 алкиламиногруппы, С2-8 ациламиногруппы (например, ацетиламино, пропиониламино и бензоиламино), амидиногруппу,
С2-8 ацильную группу (например, С2-8 алканоильные группы), карбамоильную группу,
N-моно-C1-4 алкилкарбамоильные группы,
N,N-ди-C1-4 алкилкарбамоильные группы, сульфамоильную группу,
N-моно-C1-4 алкилсульфамоильные группы,
N,N-ди-С1-4 алкилсульфамоильные группы, карбоксильную группу,
C2-8 алкоксикарбонильные группы, гидроксильную группу,
C1-4 алкоксильные группы,
С2-5 алкенилоксильные группы,
С3-7 циклоалкилоксильные группы,
С7-9 аралкилоксильные группы,
С6-14 арилоксильные группы, меркаптогруппу,
C1-4 алкилтиогруппы,
С7-9 аралкилтиогруппы,
С6-14 арилтиогруппы, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу и атом галогена.
Предпочтительно, что в формуле (I) R представляет собой возможно замещенную гетероциклическую группу. Еще лучше, чтобы R представлял собой пиридильную, оксазолильную или тиазолильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбираемыми из C1-3 алкильной группы, фурильной группы, тиенильной группы, фенильной группы и нафтильной группы.
R' в формуле (II) имеет те же значения, что R, за исключением того, что R' не является бензопиранильной группой в тех случаях, когда:
m и n равны 0;
Х представляет собой СН;
А представляет собой связь;
Q представляет собой атом серы;
R1, L и М представляют собой атомы водорода; а
кольцо Е не имеет дополнительных заместителей.
В формуле (I) и (II) Y представляет собой -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу), предпочтительно -СН(ОН)- или -NR3-.
В качестве алкильной группы в возможно замещенной алкильной группе, выраженной радикалом R3, следует указать, например:
C1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром и йод),
C1-4 алкоксильные группы (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), гидроксильную группу, нитрогруппу и
C1-4 ацильную группу (например, формил, ацетил и пропионил).
m равно 0 или 1, предпочтительно 0.
n равно 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1.
Х представляет собой СН или N, предпочтительно СН.
В формуле (I) и (II) А представляет собой связь или C1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу. Группа алифатического углеводорода может иметь прямую или разветвленную цепь, быть насыщенной или ненасыщенной. Конкретные примеры алифатических углеводородов включают насыщенные [например, -CH2-, -СН(СН3), -(СН2)2-, -СН(С2Н5)-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)6- и -(CH2)7-], и ненасыщенные группы [например, -СН=СН-, -С(СН3)=СН-, -СН=СН-СН2-, -С(С2Н5)=СН-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН2-СН2-СН=СН-СН2-, -СН=СН-СН=СН=СН2- и -СН=СН-СН=СН-СН=СН-СН2-. А предпочтительно представляет собой связь или C1-4 двухвалентные алифатические углеводородные группы, причем группы алифатических углеводородов предпочтительно являются насыщенными. Лучше всего, если А представляет собой связь или -(СН2)2-.
Алкильная группа, выраженная радикалом R1, представляет собой практически такую же группу, как группа, выраженная вышеупомянутым радикалом R3. R1 предпочтительно представляет собой атом водорода.
В формулах (I) и (II) часть формулы
Figure 00000004
предпочтительно представляет собой
Figure 00000005
Кольцо Е имеет 1-4 заместителя в любой замещаемой позиции.
Примеры таких заместителей включают алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу и возможно замещенную аминогруппу. Эти заместители имеют практически те же значения, что и вышеописанные заместители углеводородной группы и гетероциклической группы, которые выражены радикалом R.
Кольцо Е, а именно часть формулы
Figure 00000004
предпочтительно представляет собой кольцо формулы
Figure 00000006
где:
R2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу, нитрогруппу или возможно замещенную аминогруппу.
В качестве алкильной группы, возможно замещенной гидроксильной группой, атома галогена, возможно замещенной ацильной группы и возможно замещенной аминогруппы, выраженных радикалом R2, следует упомянуть группы, описанные в качестве заместителей углеводородной группы и гетероциклической группы, выраженных радикалом R. R2 предпочтительно представляет собой атом водорода, возможно замещенную гидроксильную группу или атом галогена, еще лучше, если этот радикал представляет собой атом водорода или возможно замещенную гидроксильную группу, особенно атом водорода или C1-4 алкоксильные группы.
В формулах (I) и (II) L и М представляют собой атом водорода или же эти радикалы могут соединяться друг с другом, образуя связь. L и М предпочтительно представляют собой атом водорода.
В тех соединениях, где L и М соединены друг с другом, образуя связь, существуют (Е)- и (Z)-изомеры по двойной связи в 5 позиции азолидиндионового кольца.
Также в соединениях, где L и М соответственно представляют собой атом водорода, существуют (R)- и (S)-оптические изомеры вследствие наличия асимметрического углерода в 5 позиции азолидиндионового кольца. Соединения включают указанные (R)- и (S)-оптические изомеры и рацемические изомеры.
Предпочтительные примеры соединений, выраженные формулами (I) и (II), включают те соединения, в которых R представляет собой пиридильную, оксазолильную или тиазолильную группу, возможно имеющие 1-3 заместителя, выбираемые из C1-3 алкила, фурила, тиенила, фенила и нафтила;
m равно 0;
n равно 0 или 1;
Х представляет собой СН;
А представляет собой связь или -(СН2)2-;
R1 представляет собой атом водорода;
кольцо Е, а именно кольцо формулы
Figure 00000004
предпочтительно представляет собой кольцо формулы
Figure 00000006
а R2 представляет собой атом водорода или C1-4 алкоксильную группу; а оба радикала L и М представляют собой атом водорода.
Предпочтительные примеры соединений, выраженных формулой (I), включают:
(1) соединение формулы (III), например
5-[4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;
5-[4-[2-(4-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;
5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (под общим названием пиоглитазон); а также
5-[4-[2-(6-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион.
В качестве соединения формулы (I) наиболее предпочтительным является пиоглитазон, тогда как 5-[[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион (троглитазон/CS-045) не входит в объем изобретения.
Соединение формулы (II) предпочтительно представляет собой соединение, которое выражено формулой (III), и (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]-пропил]-2,4-оксазолидиндион, лучше всего - пиоглитазон.
Примерами фармакологически приемлемых солей соединения формулы (I) и (II) являются соли неорганических оснований, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, а также основные или кислые соли аминокислот.
Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.п., соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций, магний и т.д., а также соли алюминия, аммония и т.д.
Предпочтительные примеры солей органических соединений включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.
Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.
Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и т.п.
Предпочтительные примеры основных солей аминокислот включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п., а предпочтительные примеры кислых солей аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты и т.п.
Фармакологически приемлемая соль соединения формулы (III) предпочтительно представляет собой соль неорганической кислоты, еще лучше - соль хлористоводородной кислоты. Особо следует отметить пиоглитазон в форме соли хлористоводородной кислоты.
Соединения формулы (I) и (II) или их соли можно получить способом, который описан, например, в патентах:
JPA S55 (1980)-22636 (EP-A 8203),
JPA S60 (1985)-208980 (ЕР-А 155845),
JPA S61 (1986)-286376 (EP-A 208420),
JPA 361 (1986)-85372 (EP-A 177353),
JPA S61 (1986)-267580 (EP-A 193256),
JPA H5 (1993)-86057 (WO 92/18501),
JPA H7 (1995)-82269 (EP-A 605228),
JPA H7 (1995)-101945 (EP-A 612743), EP-A 643050, EP-A 710659 и т.д., или аналогичными способами.
Усилители чувствительности к инсулину включают:
5-[[3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-6-ил]метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название - энглитазон) или натриевые соли этого соединения;
5-[[4-[3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион (общее название дарглитазон/СР-86325) или натриевые соли этого соединения;
5-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметил)бензофуран-5-ил-метил]-2,4-оксазолидиндион (общее название СР-92768);
5-(2-нафталенилсульфонил)-2,4-тиазолидиндион (AY-31637);
4-[(2-нафталенил)метил]-3Н-1,2,3,5-оксатиадиазол-2-оксид (AY-30711); предпочтительно
5-[[4-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион BRL-49653) и т.п., помимо вышеперечисленных соединений.
В настоящем изобретении примеры лекарственных веществ, которые используются в сочетании с вышеуказанным усилителем чувствительности к инсулину, включают ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, "статиновое" соединение, ингибитор синтеза сквалена, "фибратное" соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор фермента конверсии ангиотензина.
Ингибиторы α-глюкозидазы представляют собой лекарственные вещества, которые ингибируют расщепляющие ферменты, такие как амилаза, мальтаза, α-декстриназа, сукраза и т.п., с целью замедлить расщепление крахмала и сахаров. Примеры ингибиторов α-глюкозидазы включают акарбозу, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)-валиоламин (общее название воглибоз), миглитол и т.п., причем предпочтение отдается воглибозу.
Ингибиторы альдозоредуктазы представляют собой лекарственные вещества, которые ингибируют фермент, ограничивающий интенсивность метаболизма на первой стадии метаболизма полиола: эти лекарственные препараты помогают предотвратить или приостановить осложнения, возникающие при диабете. При диабетической гипергликемии использование глюкозы в метаболизме полиола увеличивается и избыток сорбита, накопленный в результате внутри клеток, действует как тканевый токсин и таким образом ведет к различным осложнениям, таким как диабетическая невропатия, ретинопатия и нефропатия. Примеры ингибиторов альдозоредуктазы включают:
толурестат; эпалрестат;
3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту;
2,7-дифтор-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (общее название имирестат);
3-[(4-бромо-2-фторфенил)метил]-7-хлор-З,4-дигидро-2,4-диоксо-1-(2Н)-хиназолил-уксусную кислоту (общее название зенарестат);
6-фтор-2,3-дигидро-2',5'-диоксо-спиро[4Н-1-бензопиран-4,4'-имидазолидин]-2-карбоксамид (SNK-860);
зополрестат; сорбинил; а также
1-[(3-бром-2-бензофуранил)сульфонил]-2,4-имидазолидиндион (М-16209) и проч.
Бигуаниды представляют собой лекарственные вещества, стимулирующие анаэробный гликолиз, повышающие чувствительность к инсулину в периферических тканях, ингибирующие абсорбцию глюкозы из кишечника, подавляющие глюконеогенез в печени и ингибирующие окисление жирных кислот. Примеры бигуанидов включают фенформин, метформин, буформин и т.п.
Статиновые соединения - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования гидроксиметилглюталил-СоА-редуктазы (HNG-CoA-редуктазы).
Примеры "статиновых" соединений включают правастатин и его натриевую соль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин и т.п.
Ингибиторы синтеза сквалена - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования синтеза сквалена.
Примеры ингибиторов синтеза сквалена включают:
(S)-α-[бис[2,2-диметил-1-оксопропокси)метокси]фосфинил]-3-феноксибензолбутансульфоновой кислоты монокалиевую соль (BMS-188494).
Фибратные соединения - это лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем ингибирования синтеза и секреции триглицеридов в печени и активации липопротеинлипазы.
Примеры "фибратных" соединений включают безафибрат, беклофибрат, бинифибрат, циплофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибриновую кислоту, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, сифибрат, теофибрат и т.п.
Усилители катаболизма ЛНП представляют собой лекарственные вещества, снижающие уровни холестерина в крови путем увеличения количества рецепторов ЛНП (липопротеина низкой плотности).
Примеры усилителей катаболизма ЛНП включают соединение, описанное в патенте JPA H7 (1995)-316144 и выраженное формулой:
Figure 00000007
где:
R4, R5, R6 и R7 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил или низший алкокси;
r равно 0-2;
s равно 2-4;
р равно 1-2;
или соль этого соединения; конкретно
N-[2-[4-бис(4-фторфенил)метил-1-пиперазинил]этил]-7,7-дифенил-2,4,6-гептатриеновой кислоты амид и т.п.
Вышеуказанные "статиновые" соединения, ингибиторы синтеза сквалена, "фибратные" соединения и усилители катаболизма ЛНП могут быть заменены другими лекарственными веществами, обладающими способностью снижать уровни холестерина и триглицерида в крови. Примеры таких лекарственных веществ включают производные никотиновой кислоты, такие как никомол и ницеритрол; антиокислители, такие как пробукол; ионообменные смолы, такие как колестирамин.
Ингибиторы фермента конверсии ангиотензина - это лекарственные вещества, частично снижающие уровни глюкозы в крови, а также снижающие кровяное давление путем ингибирования ферментов конверсии ангиотензина.
Примеры ингибиторов ферментов конверсии ангиотензина включают каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл, рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фосиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл.
В рамках настоящего изобретения наиболее предпочтителен способ, предусматривающий введение усилителя чувствительности к инсулину в сочетании с ингибитором α-глюкозидазы. В качестве усилителя чувствительности к инсулину наиболее предпочтительным является пиоглитазон, а в качестве ингибитора α-глюкозидазы наиболее предпочтительным является воглибоз.
В рамках настоящего изобретения примеры лекарственного вещества, используемого в сочетании с соединением формулы (II) или его фармацевтически приемлемой солью, включают усилитель секреции инсулина и/или инсулиновый препарат.
Усилителями секреции инсулина являются лекарственные вещества, обладающие свойством усиливать секрецию инсулина из панкреатических β-клеток (клеток поджелудочной железы). Примеры усилителей секреции инсулина включают сульфонилмочевины (CM). Сульфонилмочевины представляют собой лекарственные вещества, которые способствуют секреции инсулина из панкреатических β-клеток путем передачи сигналов секреции инсулина через рецепторы СМ в мембранах клеток. Примеры СМ включают толбутамид; хлорпропамид; толазамид; ацетогексамид;
4-хлор-N-[(1-пирролидиниламино)карбонил]бензолсульфонамид (общее название гликопирамид) или его аммониевую соль;
глибенкламид (глибурид); гликлазид;
1-бутил-3-метанилилмочевину;
цербутамид; глибонурид; глипизид; глихидон; глисоксепид; глибутиазол; глибузол; глигексамид; глимидин; глипинамид; фенбутамид; толицикламид.
Усилители секреции инсулина включают
N-[[4-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил]-D-фенилаланин (AY-4166);
кальций (2S)-2-бензил-3-(цис-гексагидро-2-изоиндолинил-карбонил)пропионат-дигидрат (KAD-1229) и
глимепирид (Ное 490) и т.п., помимо соединений, перечисленных выше. В качестве усилителя секреции инсулина наиболее предпочтителен глибенкламид.
Примеры инсулиновых препаратов включают инсулиновые препараты животного происхождения, обычно получаемые из бычьей или свиной поджелудочной железы, и человеческий инсулин, синтезированный методами генной инженерии, обычно при использовании Escherichia coli или дрожжей. Производятся различные типы инсулиновых препаратов, например немедленного действия, двойного действия, среднего действия и длительного действия; эти типы препаратов можно назначать селективно в зависимости от состояния пациентов.
В рамках настоящего изобретения наиболее предпочитаемой является фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (II) или его фармакологически приемлемую соль в сочетании с усилителем секреции инсулина. В качестве соединения формулы (II) или его фармакологически приемлемой соли наиболее предпочтительными являются пиоглитазон и BRL-49653, а в качестве усилителя секреции инсулина наиболее предпочитаемым является глибенкламид.
Способ, включающий введение усилителя чувствительности к инсулину в сочетании с по меньшей мере одним членом, выбираемым из группы, в которую входят ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор рецептора конверсии ангиотензина; а также способ, включающий введение соединения формулы (II) или его фармакологически приемлемой соли в сочетании с усилителем секреции инсулина и/или инсулиновым препаратом (обе композиции являются композициями по настоящему изобретению), могут быть осуществлены путем смешивания соответствующих активных компонентов, либо всех вместе, либо нескольких из них независимо, с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, связующим, разбавителем и т.п. и введены в смеси или отдельно друг от друга в качестве фармацевтической композиции либо для перорального введения, либо для неперорального введения. Если активные компоненты используются по отдельности, то соответствующие препараты могут быть смешаны для немедленного (экстемпорального) приема, используя разбавитель или т.п., и назначены одному и тому же пациенту независимо друг от друга или одновременно, или через определенные интервалы.
Указанные фармацевтические композиции могут быть изготовлены в виде следующих лекарственных форм: гранул, порошков, таблеток, капсул, сиропов, эмульсий, суспензий и т.п., а также в виде лекарственных форм для неперорального назначения, таких как инъекции (например, для подкожных, внутривенных, внутримышечных и внутрибрюшинных инъекций), капельных вливаний, в виде лекарственных форм для наружного применения (например, интраназальных спреев, чрескожных препаратов, мазей и т.п.), а также в виде свечей (например, ректальных или вагинальных свечей).
Указанные лекарственные формы можно изготавливать, применяя соединения I или II обычными, известными в фармации, способами. Конкретные способы изготовления описаны ниже.
Сочетание усилителя чувствительности к инсулину с указанным вторым компонентом по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и его можно безопасно использовать для лечения млекопитающих (например, людей, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей, свиней, обезьян).
Дозировки введения по изобретению можно определять по рекомендуемым дозировкам соответствующих активных компонентов, и эти дозировки можно подбирать в соответствии с реципиентом, его возрастом, массой тела, клиническим состоянием, временем введения, лекарственной формой, способом введения и с учетом комбинации активных компонентов. Например, дозировку усилителя чувствительности к инсулину для взрослых можно подобрать из диапазона клинических дозировок от 0,01 до 10 мг/кг массы тела (предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг массы тела, еще лучше - от 0,05 до 5 мг/кг массы тела) или из диапазона доз для парентерального введения - от 0,005 до 10 мг/кг массы тела (предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела, еще лучше - от 0,01 до 1 мг/кг массы тела). Второй активный компонент или компоненты, имеющие другие механизмы действия, можно использовать в дозировках, выбираемых из числа соответствующих рекомендуемых клинических дозировок. Предпочтительная частота приемов препаратов составляет от 1 до 3 раз в сутки.
Пропорции вводимых активных компонентов в способе по изобретению можно подобрать в соответствии с реципиентом, его возрастом и массой тела, клиническим состоянием, временем введения, лекарственной формой, способом введения, а также с учетом комбинации активных компонентов, в числе других факторов. В тех случаях, когда, например, соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль (например, пиоглитазон), которое является усилителем чувствительности к инсулину, и воглибоз, который является ингибитором α-глюкозидазы, предстоит вводить человеку в виде комбинации лекарственных веществ, то воглибоз применяется в пропорции обычно от около 0,0001 до 0,2 весовых частей, предпочтительно от 0,001 до 0,02 весовых частей на 1 весовую часть указанного соединения (I) или его соли. Когда, например, соединение формулы (II) или его фармакологически приемлемую соль и глибенкламид, который является усилителем секреции инсулина, предстоит вводить человеку в виде комбинации лекарственных веществ, то глибенкламид применяется в пропорции обычно от около 0,002 до 5 весовых частей, предпочтительно от 0,025 до 0,5 весовых частей на 1 весовую часть указанного соединения (II) или его фармакологически приемлемой соли.
В способе по изобретению проявляется выраженный синергетический эффект в сравнении с введением любого из активных компонентов по отдельности. Например, по сравнению с тем, когда крысам Вистар, страдающим диабетом и ожирением в результате генетических нарушений, вводили каждый из указанных активных компонентов по отдельности, назначение этих же компонентов в сочетании давало заметные улучшения как по гипергликемии, так и по толерантности к глюкозе. Так, способ по изобретению позволяет снизить уровень глюкозы в крови при диабете более эффективно, чем в тех случаях, когда каждый из компонентов вводится по отдельности, таким образом, способ по изобретению более эффективен для профилактики и лечения осложнений в результате диабета.
Более того, поскольку способ по изобретению обладает достаточной эффективностью, это позволяет снизить дозы по сравнению с введением каждого из активных компонентов по отдельности, можно значительно снизить вероятность побочных эффектов, возникающих при использовании соответствующих компонентов (например, желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея и т.п.).
Приведенные ниже рабочие и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, но не для ограничения его объема.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить следующими способами.
Рабочий пример 1
(1) Пиоглитазона гидрохлорид 30 мг
(2) Воглибоз 0,2 мг
(3) Лактоза 60 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза 79,8 мг
(5) Стеарат магния 10 мг
Всего: 180 мг
Указанные количества веществ (1), (2), (3) и (4) полностью и половину указанного количества вещества (5) хорошо перемешивали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшееся количество вещества (5) и после перемешивания всю композицию поместили в твердую желатиновую оболочку капсулы.
Рабочий пример 2
(1) Пиоглитазона гидрохлорид 10 мг
(2) Глибенкламид 1,25 мг
(3) Лактоза 86,25 мг
(4) Кукурузный крахмал 20 мг
(5) Полиэтиленгликоль 2,5 мг
(6) Гидроксипропилцеллюлоза 4 мг
(7) Кальций кармеллоза 5,5 мг
(8) Стеарат магния 0,5 мг
130 мг (на таблетку)
Указанные количества веществ (1), (2), (3), (4) и (5) полностью и 2/3 указанных количеств веществ (6) и (7), а также 1/2 количества вещества (8) хорошо перемешивали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшиеся количества веществ (6), (7) и (8) и после перемешивания всю композицию прессовали в машине для изготовления таблеток. Взрослая доза составляет 3 таблетки/день. Эта доза принимается однократно или в три приема.
Рабочий пример 3 (капсулы)
(1) BRL-49653 10 мг
(2) Эпалрестат 50 мг
(3) Лактоза 55 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза 55 мг
(5) Стеарат магния 10 мг
Всего: 180 мг
Указанные количества веществ (1), (2), (3) и (4) полностью и половину указанного количества вещества (5) хорошо перемешали и гранулировали обычным способом. Затем добавили оставшееся количество вещества (5) и после перемешивания всю композицию поместили в желатиновые оболочки капсул. Взрослая доза составила 3 капсулы/день, дозу следует принимать однократно или в три приема.
Экспериментальный пример 1.
Эффективность пиоглитазона гидрохлорида в сочетании с ингибитором α-глюкоэидазы при лечении крыс линии Wistar, страдающих ожирением в результате генетических нарушений и диабетом.
Мужские особи крыс Wistar (Вистар) с ожирением в возрасте 14-19 недель разделили на 4 группы по 5-6 животных в каждой и вводили животным пиоглитазона гидрохлорид (1 мг/кг массы тела/день, перорально) и/или воглибоз (ингибитор α-глюкозидазы) (0,31 мг/кг массы тела/день; введение производили путем примешивания в пищу в концентрации 5 ч/млн); препараты вводили в течение 14 дней. Затем из хвостовой вены брали кровь и определяли уровень глюкозы в плазме и уровни гемоглобина Ai с помощью соответственно ферментного способа (Encore Chemical System, фирмы Baker) и выпускаемого промышленностью комплекта (NC-ROPET, фирмы Nippon Chemiphar Co.). Результаты по каждой группе (n=5-6) выражали при стандартном среднем отклонении +/-, анализ результатов производили с использованием теста Даннета; результаты приведены в таблице 1. Использовали 1% уровень значимости.
Таблица 1
Группа Глюкоза в плазме (мг/дл) Гемоглобин A1 (%)
Контроль 345+/-29 5,7+/-0,4
Пиоглитазон 215+/-50* 5,2+/-0,3
Воглибоз 326+/-46 6,0+/-0,6
Пиоглитазон + воглибоз 114+/-23* 4,5+/-0,4*
* Р<0,01 против контрольной группы
Из таблицы 1 видно, что и уровни глюкозы в крови, и уровни гемоглобина A1 были значительно снижены при введении комбинации пиоглитазона с воглибозом по сравнению с введением любого из указанных лекарственных веществ по отдельности.
Экспериментальный пример 2.
Эффективность пиоглитазона гидрохлорида в сочетании с усилителем секреции инсулина при лечении крыс Вистар, страдающих ожирением в результате генетических нарушений и диабетом.
Мужские особи жирных крыс Вистар в возрасте 13-14 недель разделили на 4 группы по 5 животных в каждой и вводили животным пиоглитазона гидрохлорид (3 мг/кг массы тела/день, перорально) и/или глибенкламид (усилитель секреции инсулина) (3 мг/кг/день, перорально); препараты вводили в течение 7 дней. После голодания в течение ночи проводили тест с введением глюкозы через рот (2 г глюкозы/кг/5 мл, перорально). Перед введением глюкозы, а также через 120 и 240 минут после введения глюкозы из хвостовой вены брали кровь и определяли уровень глюкозы в плазме с использованием ферментного способа (Encore Chemical System, фирмы Baker). Результаты по каждой группе (n=5) выражали при стандартном среднем отклонении +/-, анализ результатов производили с использованием теста Даннета; результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2
Группа Глюкоза в плазме (мг/дл)
0 мин 120 мин 240 мин
Контроль 119+/-9 241+/-58 137+/-10
Пиоглитазон 102+/-12 136+/-17* 102+/-9*
Глибенкламид 118+/-12 222+/-61 106+/-24*
Пиоглитазон + глибенкламид 108+/-3 86+/-10* 60+/-5*
* Р<0,01 против контрольной группы
Из таблицы 2 видно, что повышение сахара в крови после введения глюкозы подавлялось значительно эффективнее при введении комбинации пиоглитазона и глибенкламида по сравнению с введением каждого лекарственного вещества по отдельности.
Приводимый далее экспериментальный пример 3 показывает, что комбинация пиоглитазона, который является усилителем чувствительности к инсулину, с гидрохлоридом делаприла или эналаприлом, который является ингибитором фермента превращения ангиотензина, приводит к более высокой активности по снижению концентрации триглицеридов в крови.
Экспериментальный пример 4 демонстрирует, что комбинация пиоглитазона гидрохлорида, который является усилителем чувствительности к инсулину, с метформином, который является соединением бигуанида, дает в результате более высокую активность в отношении снижения концентрации глюкозы в крови.
Экспериментальный пример 5 показывает, что комбинация пиоглитазона гидрохлорида, представленного формулой (II), с инсулином дает в результате более высокую активность по снижению концентрации глюкозы в крови.
Экспериментальный пример 3.
Эффект, вызываемый действием пиоглитазона гидрохлорида в комбинации с делаприла гидрохлоридом или эналаприлом, у крыс
Самцам крыс SHR со спонтанной гипертензией (Spontaneous Hypertensive Rats) возраста пяти недель перорально вводили пиоглитазона гидрохлорид (160 мг/кг веса тела/день) отдельно или в комбинации с гидрохлоридом делаприла (30 мг/кг веса тела/день) или эналаприлом (10 мг/кг веса тела/день) в течение 4 недель.
Кровь брали из хвостовой вены крыс. Используя отделенную от крови плазму, концентрацию триглицерида определяли ферментативным способом с использованием набора Iatro-MA701 TG (latron Laboratories Inc.). Результаты для каждой группы (n=8) выражали как среднее значение ± стандартное отклонение (СО), как показано в таблице 3.
Таблица 3
Группа Содержание триглицерида в плазме (мг/дл)
Контроль 32,5±7,2
Пиоглитазона гидрохлорид 18,0±2,9
Делаприла гидрохлорид 31,7±9,5
Эналаприл 41,0±9,6
Пиоглитазона гидрохлорид + делаприла гидрохлорид 17,2±3,9
Пиоглитазона гидрохлорид + эналаприл 17,2±2,2
Экспериментальный пример 4.
Эффект, вызываемый действием пиоглитазона гидрохлорида в комбинации с метформином, у крыс
Самцам крыс Wistar возраста 31 недели, страдающих ожирением, перорально вводили Пиоглитазона гидрохлорид (1 мг/кг веса тела/день) и/или метформин (300 мг/кг веса тела/день) в течение 14 дней.
Кровь брали из хвостовой вены крыс. Используя отделенную от крови плазму, ферментативно определяли концентрацию глюкозы с использованием набора Hitachi 7070 (Hitachi Ind. Ltd.). Результаты выражали для каждой группы (n=6) в виде среднего значения ± стандартное отклонение (СО) и статистическую разницу между средними значениями для каждой группы анализировали при помощи теста Даннета (Dannett's test), что отражено в таблице 4.
Таблица 4
Группа Содержание глюкозы в плазме (мг/дл)
Контроль 391,43±25,79
Пиоглитазона гидрохлорид 224,05±48,75
Метформин 305,43±52,11*
Пиоглитазона гидрохлорид+метформин 149,88±29,98**
** Р<0,01 против контроля
Экспериментальный пример 5.
Эффект, вызываемый действием пиоглитазона гидрохлорида в комбинации с инсулином, у крыс
Для чрезмерного усиления гипергликемии самцам крыс GK возраста двадцати четырех недель давали в течение одной недели 30% (вес/об.) водный раствор сахарозы в дополнение к рациону СЕ-2, закупаемому у Clea Japan, и воде. Затем крысам перорально вводили пиоглитазона гидрохлорид (3 мг/кг веса тела/день) и/или путем внутрибрюшинной инъекции вводили инсулин (2, 4 и 1 ед. на крысу, b.i.d. (2 раза в день) в течение 1-й, 2-й и последних двух недель соответственно) в течение 4 недель.
Кровь собирали из хвостовой вены крыс. Используя отделенную от крови плазму, ферментативно определяли концентрацию глюкозы с использованием набора Hitachi 7070 (Hitachi Ind. Ltd.). Результаты для каждой группы (n=6 или 7) выражали в виде среднего значения ± стандартное отклонение (СО) и статистическую разницу между средними значениями, определенными для каждой группы, анализировали с использованием теста Даннета, что отражено в таблице 5.
Таблица 5
Группа Содержание глюкозы в плазме (мг/дл)
Контроль 523±144
Пиоглитазона-гидрохлорид 354±154
Инсулин 334±132*
Пиоглитазона гидрохлорид+инсулин 179±29**
* Р<0,05 против контроля
** Р<0,01 против контроля
Способы по изобретению позволяют достичь значительного эффекта при лечении и профилактике расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способа уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, и могут применяться для снижения доз активных веществ для профилактики и лечения осложнений в результате диабета, таких как диабетическая невропатия, нефропатия, ретинопатия, макроангиопатия и остеоления. Кроме того, соответственно подбирая типы лекарственных веществ, способ введения, дозировку и т.п. в соответствии с клиническим состоянием, можно ожидать гипогликемического эффекта при длительном лечении, причем риск побочных эффектов будет очень низким.

Claims (12)

1. Способ профилактики или лечения диабета или связанных с ним осложнений у нуждающегося в этом млекопитающего, отличающийся тем, что он включает введение указанному млекопитающему усилителя чувствительности к инсулину (исключая троглитазон) в сочетании с по меньшей мере одним членом из группы, включающей ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что усилитель чувствительности к инсулину представляет собой соединение формулы
Figure 00000008
где R представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;
Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);
m=0 или 1;
n=0, 1 или 2;
Х представляет собой СН или N;
А представляет собой связь или С1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть соединены с R1 с образованием кольца;
L и М соответственно представляют собой атом водорода или L и М могут быть соединены друг с другом с образованием связи,
или его фармакологически приемлемую соль.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (I), представляет собой пиоглитазон.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (I), представляет собой BRL-49653.
5. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что усилитель чувствительности к инсулину смешан с по меньшей мере одним членом из группы, включающей ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с образованием смеси и данную смесь вводят млекопитающему.
6. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что усилитель чувствительности к инсулину (исключая троглитазон) и по меньшей мере один член из группы, включающей ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, не смешивают вместе, а вводят млекопитающему независимо.
7. Способ профилактики или лечения диабета или связанных с ним осложнений у нуждающегося в этом млекопитающего, отличающийся тем, что он включает введение указанному млекопитающему соединения, представленного формулой
Figure 00000009
где R' представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;
Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR3- (где R3 представляет собой возможно замещенную алкильную группу);
m=0 или 1;
n=0, 1 или 2;
Х представляет собой СН или N;
А представляет собой связь или С 1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;
Q представляет собой атом кислорода или серы;
R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу;
кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R1 с образованием кольца;
L и М соответственно представляют собой атом водорода или L и М могут быть объединены друг с другом с образованием связи;
при условии, что R' не является бензопиранильной группой, когда m и n=0, Х представляет собой СН, А представляет собой связь, Q представляет атом серы, R1, L и М представляют собой атом водорода, а кольцо Е не имеет дополнительных заместителей,
или его фармакологически приемлемую соль (исключая троглитазон) в сочетании с усилителем секреции инсулина.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (II), представляет собой пиоглитазон.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (II), представляет собой BRL-49653.
10. Способ по п.7, отличающийся тем, что усилитель секреции инсулина представляет собой сульфонилмочевину.
11. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (II), и усилитель секреции инсулина смешивают вместе с образованием смеси и смесь вводят млекопитающему.
12. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение, представленное формулой (II), и усилитель секреции инсулина не смешивают вместе, а вводят млекопитающему независимо.
RU2002104459/63A 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину RU2327455C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15350095 1995-06-20
JP07-153500 1995-06-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96111958/63A Division RU2323004C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003130978/14A Division RU2286148C2 (ru) 1995-06-20 2003-10-20 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002104459A RU2002104459A (ru) 2003-10-10
RU2327455C2 true RU2327455C2 (ru) 2008-06-27

Family

ID=15563926

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002104459/63A RU2327455C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину
RU2002104459/14K RU2223760C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину
RU96111958/63A RU2323004C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция
RU96111958/14K RU2198682C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция
RU2003130978/14A RU2286148C2 (ru) 1995-06-20 2003-10-20 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002104459/14K RU2223760C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину
RU96111958/63A RU2323004C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция
RU96111958/14K RU2198682C2 (ru) 1995-06-20 1996-06-19 Фармацевтическая композиция
RU2003130978/14A RU2286148C2 (ru) 1995-06-20 2003-10-20 Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Country Status (26)

Country Link
US (44) US5952356A (ru)
EP (6) EP1174135B2 (ru)
JP (3) JP3148973B2 (ru)
KR (3) KR970000233A (ru)
CN (3) CN1289082C (ru)
AR (4) AR005641A1 (ru)
AT (2) ATE438397T1 (ru)
CA (3) CA2179584C (ru)
CY (4) CY2424B1 (ru)
CZ (2) CZ291624B6 (ru)
DE (4) DE122009000064I1 (ru)
DK (2) DK1174135T3 (ru)
ES (2) ES2327383T5 (ru)
FR (1) FR09C0055I2 (ru)
HK (2) HK1010484A1 (ru)
HU (1) HUP9601698A3 (ru)
LU (2) LU91298I2 (ru)
MX (1) MX9602399A (ru)
MY (1) MY127530A (ru)
NL (2) NL300258I2 (ru)
NO (5) NO313226B1 (ru)
PT (2) PT1174135E (ru)
RU (5) RU2327455C2 (ru)
SK (2) SK287351B6 (ru)
TW (2) TW438587B (ru)
ZA (1) ZA965190B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2607453C2 (ru) * 2009-12-04 2017-01-10 Сенхва Байосайенсиз, Инк. Пиразолопиримидины и родственные гетероциклы как ск2 ингибиторы

Families Citing this family (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
NZ286920A (en) * 1995-07-03 1997-06-24 Sankyo Co Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma
EA199800177A1 (ru) 1995-08-10 1998-10-29 Варнер-Ламберт Компани Способ снижения количества экзогенного инсулина, вводимого пациенту с инсулиннезависимым сахарным диабетом
DK0914158T4 (da) * 1996-04-05 2006-03-06 Takeda Pharmaceutical Farmaceutisk kombination indeholdende en forbindelse med angiotensin II antagonistisk aktivitet og en forbindelse, der öger insulin-sensitiviteten
NZ333723A (en) 1996-07-15 2000-09-29 Sankyo Co A synergistic combination of an insulin resistance improving agent and an angiotensin II receptor antagonist or an angiotensin converting enzyme inhibitor
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6291495B1 (en) 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
BR9810172A (pt) * 1997-06-18 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Tratamento de diabete com tiazolidinadiona e metformina
AU778947B2 (en) * 1997-06-18 2004-12-23 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU783539B2 (en) * 1997-06-18 2005-11-10 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
CA2294385C (en) * 1997-06-18 2007-06-05 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020028768A1 (en) * 1997-06-18 2002-03-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
CA2294134A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Stephen Alistair Smith Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
AU782419B2 (en) * 1997-07-18 2005-07-28 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7141249B2 (en) * 1997-10-20 2006-11-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rapidly soluble drug composition
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6200995B1 (en) 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
ES2255316T3 (es) * 1998-06-30 2006-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composicion farmaceutica para el tratamiento de diabetes.
JP2000080047A (ja) * 1998-06-30 2000-03-21 Takeda Chem Ind Ltd 医 薬
DE69818444T2 (de) 1998-07-15 2004-05-06 Merck Santé Tabletten enthaltend eine Kombination von Glibenclamid und Metformin
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
HUP0104900A3 (en) * 1998-10-29 2003-02-28 Univ Texas Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
EA011633B1 (ru) * 1998-11-12 2009-04-28 Смитклайн Бичам Плс Таблетка замедленного высвобождения сенсибилизатора к инсулину и других антидиабетических агентов
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AP1692A (en) * 1998-11-12 2006-12-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent.
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
US6958324B2 (en) * 1998-12-02 2005-10-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Inosine compounds and their use for treating or preventing an inflamation or a reperfusion disease
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
CN101164618A (zh) * 1998-12-24 2008-04-23 症变治疗公司 治疗糖尿病的fbp酶抑制剂与胰岛素致敏剂的组合
JP4799720B2 (ja) * 1999-01-29 2011-10-26 武田薬品工業株式会社 コーティング処理を施した打錠用杵
ATE400426T1 (de) * 1999-01-29 2008-07-15 Takeda Pharmaceutical Verdichtungshammer mit beschichtungsbehandlung
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
MXPA01009893A (es) * 1999-04-01 2003-07-28 Esperion Therapeutics Inc Compuestos con eter, composiciones y usos de estos.
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
JP2000355550A (ja) * 1999-04-14 2000-12-26 Takeda Chem Ind Ltd ケトーシス改善剤
TWI249401B (en) 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
ATE247653T1 (de) * 1999-04-23 2003-09-15 Smithkline Beecham Plc Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum
GB9910693D0 (en) * 1999-05-07 1999-07-07 Univ Liverpool A compound for use in medicine
US6214842B1 (en) * 1999-05-12 2001-04-10 Michael S. Malamas Amino-thiazolidinediones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
JP2003502370A (ja) * 1999-06-18 2003-01-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールチアゾリジンジオン誘導体およびアリールオキサゾリジンジオン誘導体
PT1133312E (pt) 1999-06-21 2007-11-30 Lilly Co Eli Uso sinergístico de tiazolidinodionas com péptido 1 semelhante ao glucagon e os seus agonistas para tratar diabetes não insulino-dependente
JP2003503356A (ja) * 1999-06-25 2003-01-28 メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド 多剤糖尿病治療
MXPA01013199A (es) * 1999-06-30 2003-08-20 Tularik Inc Compuestos para la modulacion de la actividad de ppary.
AU779730B2 (en) * 1999-06-30 2005-02-10 Amgen, Inc. Compounds for the modulation of PPARgamma activity
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
AU2005200818B2 (en) * 1999-09-17 2008-07-17 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6878749B2 (en) * 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AR028299A1 (es) * 1999-09-17 2003-05-07 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes.
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2001024790A1 (fr) * 1999-10-06 2001-04-12 Kurokawa, Kiyoshi Agents permettant de soulager le stress induit par le carbonyle
EP1218015A2 (en) * 1999-10-08 2002-07-03 Novartis AG Pharmaceutical composition of nateglinide and another antidiabetic agent
US6274622B1 (en) * 1999-10-27 2001-08-14 Frederick H. Hausheer Method of treating diabetic ophthalmopathy
ATE390140T1 (de) 1999-11-03 2008-04-15 Bristol Myers Squibb Co Arzneimittel, umfassend eine kombination aus metformin und glibenclamide
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
AR030920A1 (es) * 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
US6402771B1 (en) 1999-12-23 2002-06-11 Guidant Endovascular Solutions Snare
US6575997B1 (en) 1999-12-23 2003-06-10 Endovascular Technologies, Inc. Embolic basket
US6660021B1 (en) 1999-12-23 2003-12-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Intravascular device and system
WO2001047509A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Smithkline Beecham P.L.C. Composition for the treatment diabetes mellitus containing an insuline sensitizer and agent used in the treatment of cardiac conditions
GB9930688D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7918820B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device for, and method of, blocking emboli in vessels such as blood arteries
US6695813B1 (en) 1999-12-30 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection devices
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
WO2001052860A2 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Inotek Corporation Method and composition for modulating an immune response
US6540982B1 (en) * 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
WO2001058491A1 (fr) * 2000-02-10 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicament comprenant une combinaison
US20030040490A1 (en) * 2000-02-24 2003-02-27 Yasuo Sugiyama Drugs containing combined active ingredients
US6451342B2 (en) 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
US6461639B2 (en) 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6610272B1 (en) * 2000-05-01 2003-08-26 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6548049B1 (en) * 2000-05-01 2003-04-15 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US6270797B1 (en) * 2000-05-18 2001-08-07 Usv Limited Sustained release pharmaceutical composition containing glipizide and method for producing same
US6939362B2 (en) * 2001-11-27 2005-09-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Offset proximal cage for embolic filtering devices
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6964670B1 (en) 2000-07-13 2005-11-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection guide wire
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
ATE401886T1 (de) * 2000-10-12 2008-08-15 Nissan Chemical Ind Ltd Wirkstoffe zur vorbeugung und behandlung von komplikationen im zusammenhang mit diabetes
US6506203B1 (en) 2000-12-19 2003-01-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Low profile sheathless embolic protection system
CA2725833A1 (en) 2001-01-12 2002-07-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
DE60204611T2 (de) 2001-02-28 2006-05-11 Pfizer Products Inc., Groton Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur Verwendung als Aldose-reduktase-inhibitoren
ES2266494T3 (es) * 2001-03-02 2007-03-01 Divapharma Chur Ag Formulacion combinado para el tratamiento de la de la diabetes mellitas.
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
UA73236C2 (en) 2001-03-30 2005-06-15 Pfizer Prod Inc Pyridasinones having properties of aldosereductase inhibitors
JPWO2002080924A1 (ja) * 2001-04-03 2004-07-29 山之内製薬株式会社 アリールエテンスルホンアミド誘導体の新規な用途
DK1377276T3 (da) * 2001-04-10 2012-01-02 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Beregning af puls-frigivelsessammensætning
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
JP2002360666A (ja) * 2001-06-11 2002-12-17 Takeda Chem Ind Ltd コバルト合金を用いた打錠用杵臼
US6737401B2 (en) * 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
US7338510B2 (en) 2001-06-29 2008-03-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Variable thickness embolic filtering devices and method of manufacturing the same
US6599307B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Filter device for embolic protection systems
MXPA04000176A (es) * 2001-07-10 2004-10-27 Kos Life Sciences Inc Formulacion de nucleo.
AU2001273289B2 (en) * 2001-07-10 2004-10-07 Kos Life Sciences, Inc. Core formulation comprising pioglitazone hydrochloride and a biguanide
US6638294B1 (en) 2001-08-30 2003-10-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Self furling umbrella frame for carotid filter
US6592606B2 (en) 2001-08-31 2003-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hinged short cage for an embolic protection device
US8262689B2 (en) 2001-09-28 2012-09-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic filtering devices
EP1452530A4 (en) 2001-12-03 2005-11-30 Japan Tobacco Inc AZOL CONNECTION AND THEIR MEDICAL USE
US7241304B2 (en) 2001-12-21 2007-07-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Flexible and conformable embolic filtering devices
DE10200138A1 (de) * 2002-01-04 2003-07-17 Karl Winkler Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors
TWI327462B (en) * 2002-01-18 2010-07-21 Sumitomo Chemical Co Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US20030187074A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
AR039090A1 (es) * 2002-03-22 2005-02-09 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
AU2003235120A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Screening method
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US8911781B2 (en) 2002-06-17 2014-12-16 Inventia Healthcare Private Limited Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
EP1549296A4 (en) 2002-08-02 2006-08-09 Penwest Pharmaceuticals Co METFORMIN FORMULATIONS WITH DELAYED RELEASE
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
ES2529180T3 (es) 2002-09-20 2015-02-17 Andrx Labs Llc Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7252675B2 (en) 2002-09-30 2007-08-07 Advanced Cardiovascular, Inc. Embolic filtering devices
US7331973B2 (en) 2002-09-30 2008-02-19 Avdanced Cardiovascular Systems, Inc. Guide wire with embolic filtering attachment
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
US20040088000A1 (en) 2002-10-31 2004-05-06 Muller Paul F. Single-wire expandable cages for embolic filtering devices
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
IN192749B (ru) * 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
CA2514539C (en) 2003-01-29 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US8591540B2 (en) 2003-02-27 2013-11-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Embolic filtering devices
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
KR20050119201A (ko) * 2003-04-09 2005-12-20 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 ５원 헤테로방향족 고리 화합물 및 이의 의약적 용도
US7820158B2 (en) * 2003-04-10 2010-10-26 Surmodics, Inc. Ligand-coupled initiator polymers and methods of use
AU2004233691B2 (en) * 2003-04-28 2007-09-20 Sankyo Company, Limited Sugar intake-ability enhancer
AU2004233693B2 (en) * 2003-04-28 2007-07-19 Funahashi, Toru Adiponectin production enhancer
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
AU2004250994B2 (en) * 2003-06-27 2010-12-02 Dr. Reddy's Research Foundation Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
WO2005012485A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
BRPI0415781A (pt) * 2003-10-27 2006-12-26 Innodia Inc método para o tratamento de diabetes em um paciente e kit farmacêutico
CN1874774B (zh) 2003-10-31 2011-04-13 武田药品工业株式会社 包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂
US7892251B1 (en) 2003-11-12 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Component for delivering and locking a medical device to a guide wire
WO2005065654A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
WO2005065663A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations
US7360069B2 (en) * 2004-01-13 2008-04-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Systems and methods for executing across at least one memory barrier employing speculative fills
EP1555021A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-20 National Health Research Institutes Combinations of a mevalonate pathway inhibitor and a PPAR-gamma agonist for treating cancer
EP1714648A4 (en) * 2004-02-09 2010-05-26 Aska Pharm Co Ltd COMBINATION DRUGS
WO2005080387A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
EP1734953A4 (en) * 2004-03-02 2008-08-20 Abeille Pharmaceuticals Inc CO-PR PARATIONS OF KITS OF BIOACTIVE AGENTS
US7678129B1 (en) 2004-03-19 2010-03-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Locking component for an embolic filter assembly
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
AU2005271526B2 (en) * 2004-08-03 2011-12-08 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
CN101432004A (zh) * 2004-09-14 2009-05-13 伊利舍医药品公司 用于控制的碳水化合物消化的联合治疗
MXPA04009236A (es) * 2004-09-23 2006-03-27 Jorge Luis Rosado Loria Composicion sinergistica para el tratamiento de diabetes y sus comorbilidades.
JP2008019169A (ja) * 2004-10-25 2008-01-31 Osaka Univ 新規ｐｐａｒ調節剤およびそのスクリーニング方法
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
US9259305B2 (en) 2005-03-31 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Guide wire locking mechanism for rapid exchange and other catheter systems
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
JP2009500401A (ja) * 2005-07-07 2009-01-08 ポステック ファンデーション 糖吸収調節剤及び薬学的組成物
WO2007011524A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Franco Folli Daily dosage regimen for treating diabetes, obsity, metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome
BRPI0613670A2 (pt) * 2005-07-22 2011-01-25 Procter & Gamble composições para redução da incidência de arritmia induzida por fármacos
MXPA05013220A (es) * 2005-12-06 2007-06-05 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus tipo 2.
TWI384985B (zh) 2005-12-22 2013-02-11 Takeda Pharmaceutical 固體製劑
FR2896157B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
WO2007105730A1 (ja) * 2006-03-13 2007-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
PL2902026T3 (pl) 2006-03-16 2018-03-30 Metabolic Solutions Development Company Llc Analogi tiazolidynodionu do leczenia choroby metabolicznej pośredniczonej przez zapalenie
JP2009532372A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の併用治療
MX2008013157A (es) * 2006-04-11 2009-02-23 Sorbwater Technology As Metodo para eliminar materiales de un flujo liquido.
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
CA2654661C (en) 2006-06-26 2012-10-23 Amgen Inc. Compositions comprising modified lcat and use thereof for treating atherosclerosis
US7752724B2 (en) * 2006-06-27 2010-07-13 Lumino, Inc. Method of cutting blinds
WO2008026668A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
WO2008091624A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
NZ579229A (en) 2007-01-25 2011-07-29 Verva Pharmaceuticals Ltd Insulin sensitisers and methods of treatment
ES2354397T3 (es) * 2007-02-01 2011-03-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparación sólida que comprende alogliptina y pioglitazona.
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
ES2586433T3 (es) 2007-04-11 2016-10-14 Omeros Corporation Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones
US8216209B2 (en) 2007-05-31 2012-07-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method and apparatus for delivering an agent to a kidney
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US7867273B2 (en) 2007-06-27 2011-01-11 Abbott Laboratories Endoprostheses for peripheral arteries and other body vessels
EP2489730B1 (en) 2007-07-26 2015-12-30 Amgen, Inc Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes
ES2398313T3 (es) * 2007-09-14 2013-03-15 Metabolic Solutions Development Company Llc 5-(4-(2-(3-metoxifenil)-2-oxoetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona para uso en el tratamiento de la diabetes
WO2009038107A1 (ja) * 2007-09-21 2009-03-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ２型糖尿病治療用の組合せ医薬
WO2009073627A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 The Research Foundation Of State University Of New York Metabolic fuel switching biomarker
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
EP2190417A2 (en) * 2008-03-26 2010-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
SI2324126T1 (sl) 2008-08-12 2014-07-31 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Postopek identifikacije dejavnikov tveganja za Alzheimerjevo bolezen
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
KR20170093264A (ko) 2009-03-11 2017-08-14 오메로스 코포레이션 중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법
US20110038848A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Melaleuca, Inc. Dietary supplement compositions for cardiovascular health
CA2780683A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic combination of a prostaglandin i2 and a thiazolidine for diabetes
PL2512470T3 (pl) * 2009-12-15 2017-06-30 Octeta Therapeutics, Llc Oszczędzające ppar tiazolidynodiony i połączenia do leczenia chorób neurodegeneracyjnych
CA2783468C (en) * 2009-12-15 2018-10-09 Metabolic Solutions Development Company, Llc Ppar-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
BR112012025592A2 (pt) * 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
RU2526153C2 (ru) * 2010-07-15 2014-08-20 Олег Ильич Эпштейн Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция
WO2012028934A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
KR20180050420A (ko) 2011-01-10 2018-05-14 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 알츠하이머 병 치료를 위한 방법 및 약품
US9566269B2 (en) 2011-01-20 2017-02-14 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same
WO2013034174A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 ZENTIVA Saglik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. Solid preparations of pioglitazone and glimepiride
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
JP6635655B2 (ja) 2011-12-08 2020-01-29 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｌｃａｔ抗原結合タンパク質および治療法におけるそれらの使用
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
EP3065757A4 (en) 2013-10-09 2017-08-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
RU2572706C1 (ru) * 2014-06-30 2016-01-20 Олег Ильич Эпштейн Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция
KR20170115071A (ko) 2015-02-06 2017-10-16 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. 병용 요법을 위한 약제학적 조성물
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
US20190350907A1 (en) 2017-01-16 2019-11-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reducing cd95- mediated cell motility
EP3807895A1 (en) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for lowering blood sugar with a metformin pharmaceutical composition
CN114144185A (zh) 2019-05-30 2022-03-04 英特塞普特医药品公司 用于治疗胆汁淤积性肝病的包含fxr激动剂和贝特类的药物组合物
CN112869173A (zh) * 2021-01-18 2021-06-01 广州富诺营养科技有限公司 一种复合维生素矿物质制剂及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5728073A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Takeda Chem Ind Ltd Inhibitor for aldose reducing enzyme
US4863922A (en) * 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPH01503460A (ja) 1987-03-20 1989-11-22 アルコン　ラボラトリーズ、インコーポレイテツド 糖尿病における、インシュリン感受性を増強させるためのアルドース還元酵素阻害剤の使用
DE3729209A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes
DE3856378T2 (de) 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0466579A (ja) * 1990-07-04 1992-03-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チアゾリジン誘導体
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
US5260275A (en) 1990-08-14 1993-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemics
CA2052014A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
JP2686861B2 (ja) * 1991-03-30 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 新規なベンジリデンコハク酸誘導体
WO1993003724A1 (en) * 1991-08-26 1993-03-04 The Upjohn Company Pharmaceutical composition containing 3-guanidinopropionic acid and pioglitazone glibenclamide or glimepiride
JPH05202042A (ja) * 1992-01-24 1993-08-10 Sankyo Co Ltd 糖尿病性合併症治療剤
JPH07316144A (ja) * 1994-03-29 1995-12-05 Sankyo Co Ltd ジフェニルメチルピペラジン誘導体
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5674900A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Terpenoid-type quinones for treatment of diabetes
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
NZ286920A (en) * 1995-07-03 1997-06-24 Sankyo Co Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US5859037A (en) 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6001049A (en) * 1998-02-12 1999-12-14 Frey; Mark P. Light weight exercise apparatus

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUZUA Т et al. A pilot clinical trial of new oral hypoglycemic agent, CS-045, in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus // Diabetes Research and Clinical Practice, 11(1991), pp.147-154, Summary - p.147, pp.149-150. Клиническая эндокринология", Руководство под редакцией Н.Т.Старковой, с.236-239, 253-255, М.: Медицина, 1991. DE SILVA S.R. et al. Metformin and clofibrate in maturity onset diabetes mellitus: advantages of combined treatment // Diabete Metab. 1979 Sep; 5(3):223-9, реферат, он-лайн (www.pubmed.com) PMID: 574098. PUGLIESE G.ET AL. Effects of combined insulin and sorbinil treatment on diabetes-induced vascular dysfunction in rats // Metabolism. 1994 Apr;43(4):492-500, реферат, он-лайн (www.pubmed.com) PMID: 8159110. *
Toshiko Ishida et al. Oral Hypoglycemic Agents - New Oral Drugs and New Strategy of Treatment, Clinic All-Round, 43, 2615-2621, 1994. Harold E. Lebovitz, Oral Antidiabetic Agents (The Emergence of α-Glucosidase Inhibitors), Drugs 44 (Suppl.3): 21-28, 1992. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2607453C2 (ru) * 2009-12-04 2017-01-10 Сенхва Байосайенсиз, Инк. Пиразолопиримидины и родственные гетероциклы как ск2 ингибиторы

Also Published As

Publication number Publication date
US6239153B1 (en) 2001-05-29
CY2424B1 (en) 2004-11-12
CN1212117C (zh) 2005-07-27
MX9602399A (es) 1997-02-28
ES2327383T3 (es) 2009-10-29
US5965584A (en) 1999-10-12
SK287351B6 (sk) 2010-08-09
LU91298I2 (fr) 2007-02-20
NO2007007I2 (no) 2009-10-05
US6211207B1 (en) 2001-04-03
DE69631157T2 (de) 2004-09-09
US6232330B1 (en) 2001-05-15
CY2007001I1 (el) 2009-11-04
EP2289556A2 (en) 2011-03-02
CA2531834A1 (en) 1996-12-21
US20020002186A1 (en) 2002-01-03
NO314065B1 (no) 2003-01-27
US6166043A (en) 2000-12-26
LU91606I2 (fr) 2009-11-09
US6172090B1 (en) 2001-01-09
US7538125B2 (en) 2009-05-26
ES2212208T3 (es) 2004-07-16
US20070203198A1 (en) 2007-08-30
US6384062B1 (en) 2002-05-07
CA2179584A1 (en) 1996-12-21
TW438587B (en) 2001-06-07
US20090246232A1 (en) 2009-10-01
NO962606L (no) 1996-12-23
ES2327383T5 (es) 2017-03-13
FR09C0055I2 (fr) 2010-06-11
US6225326B1 (en) 2001-05-01
NL300258I1 (nl) 2007-04-02
JP3973280B2 (ja) 2007-09-12
CN1530106A (zh) 2004-09-22
KR970000233A (ko) 1997-01-21
CZ291624B6 (cs) 2003-04-16
US6121294A (en) 2000-09-19
US6121295A (en) 2000-09-19
SK287287B6 (sk) 2010-05-07
FR09C0055I1 (ru) 2009-04-12
PT1174135E (pt) 2009-08-31
CA2179584C (en) 2007-04-24
NO2007001I2 (no) 2011-03-14
DE69637988D1 (de) 2009-09-17
AR065389A2 (es) 2009-06-03
CY2007001I2 (el) 2009-11-04
CY2608B2 (en) 2010-04-28
EP0861666B1 (en) 2003-12-17
EP1764110A1 (en) 2007-03-21
RU2198682C2 (ru) 2003-02-20
DE69631157D1 (de) 2004-01-29
ATE438397T1 (de) 2009-08-15
JP4809806B2 (ja) 2011-11-09
US6174904B1 (en) 2001-01-16
CA2533845A1 (en) 1996-12-21
US6169100B1 (en) 2001-01-02
RU2223760C2 (ru) 2004-02-20
US6911459B2 (en) 2005-06-28
US20040266830A1 (en) 2004-12-30
RU2323004C2 (ru) 2008-04-27
CA2533845C (en) 2012-10-09
US6329404B1 (en) 2001-12-11
NO2007007I1 (no) 2007-06-18
US6211205B1 (en) 2001-04-03
JP3148973B2 (ja) 2001-03-26
US20030216443A1 (en) 2003-11-20
EP0861666A3 (en) 1999-02-10
US6133295A (en) 2000-10-17
US6080765A (en) 2000-06-27
US6303640B1 (en) 2001-10-16
US6288090B1 (en) 2001-09-11
US6172089B1 (en) 2001-01-09
MY127530A (en) 2006-12-29
ZA965190B (en) 1997-12-19
JPH0967271A (ja) 1997-03-11
US6599923B2 (en) 2003-07-29
NO317341B1 (no) 2004-10-11
US20020128289A1 (en) 2002-09-12
EP1174135B2 (en) 2016-09-14
CN1145783A (zh) 1997-03-26
AR091289A2 (es) 2015-01-28
US6166042A (en) 2000-12-26
CZ181196A3 (en) 1997-01-15
DE122007000002I2 (de) 2012-03-08
US6169099B1 (en) 2001-01-02
US6133293A (en) 2000-10-17
US6150384A (en) 2000-11-21
CN1289082C (zh) 2006-12-13
NL300432I1 (en) 2010-03-01
EP0861666A2 (en) 1998-09-02
JPH10167986A (ja) 1998-06-23
KR20080005162A (ko) 2008-01-10
RU2286148C2 (ru) 2006-10-27
US6214848B1 (en) 2001-04-10
US6271243B1 (en) 2001-08-07
US6323225B1 (en) 2001-11-27
NO962606D0 (no) 1996-06-19
NO20004345L (no) 1996-12-23
US6211206B1 (en) 2001-04-03
US6150383A (en) 2000-11-21
US7842706B2 (en) 2010-11-30
EP0749751A3 (en) 1997-04-16
NO20004345D0 (no) 2000-09-01
US6218409B1 (en) 2001-04-17
RU2003130978A (ru) 2005-04-20
US6274605B1 (en) 2001-08-14
PT861666E (pt) 2004-05-31
EP1174135A2 (en) 2002-01-23
HK1010484A1 (en) 1999-06-25
SK79496A3 (en) 1997-01-08
US7144900B2 (en) 2006-12-05
US20110034518A1 (en) 2011-02-10
US20050054685A1 (en) 2005-03-10
CY2009018I1 (el) 2010-07-28
ATE256463T1 (de) 2004-01-15
EP1174135B9 (en) 2009-12-16
CN1530105A (zh) 2004-09-22
HUP9601698A2 (hu) 1997-05-28
NO2007001I1 (no) 2007-01-29
AR005641A1 (es) 1999-07-14
NL300432I2 (en) 2010-04-01
HU9601698D0 (en) 1996-08-28
HUP9601698A3 (en) 2000-09-28
DE122009000064I1 (de) 2011-12-01
EP1174135A3 (en) 2002-06-19
AR061195A2 (es) 2008-08-13
US6277869B1 (en) 2001-08-21
EP2292268A1 (en) 2011-03-09
AU723097B2 (en) 2000-08-17
CY2009018I2 (el) 2010-07-28
HK1041203B (zh) 2009-09-25
US20020042434A1 (en) 2002-04-11
US6103742A (en) 2000-08-15
US20020123512A1 (en) 2002-09-05
EP1174135B1 (en) 2009-08-05
AU5603496A (en) 1997-01-09
US5952356A (en) 1999-09-14
US6251924B1 (en) 2001-06-26
NO20021172D0 (no) 2002-03-08
DE122007000002I1 (de) 2012-03-08
DK0861666T3 (da) 2004-03-08
US6156773A (en) 2000-12-05
CZ292093B6 (cs) 2003-07-16
JP2007191494A (ja) 2007-08-02
NL300258I2 (nl) 2007-05-01
CA2531834C (en) 2006-12-05
KR20070081135A (ko) 2007-08-16
NO20021172L (no) 1996-12-23
EP0749751A2 (en) 1996-12-27
TWI238064B (en) 2005-08-21
NO313226B1 (no) 2002-09-02
EP2289556A3 (en) 2011-03-09
HK1041203A1 (en) 2002-07-05
DK1174135T3 (da) 2009-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2327455C2 (ru) Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину
AU4086700A (en) Pharmaceutical composition