CZ291624B6 - Farmaceutický přípravek - Google Patents

Farmaceutický přípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ291624B6
CZ291624B6 CZ19961811A CZ181196A CZ291624B6 CZ 291624 B6 CZ291624 B6 CZ 291624B6 CZ 19961811 A CZ19961811 A CZ 19961811A CZ 181196 A CZ181196 A CZ 181196A CZ 291624 B6 CZ291624 B6 CZ 291624B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
pharmaceutical composition
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19961811A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ181196A3 (en
Inventor
Hitoshi Ikeda
Takashi Sohda
Hiroyuki Odaka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15563926&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291624(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ181196A3 publication Critical patent/CZ181196A3/cs
Publication of CZ291624B6 publication Critical patent/CZ291624B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutick² p° pravek, kter² zahrnuje posilova citlivosti na inzulin obecn ho vzorce II v kombinaci s posilova em vylu ov n inzulinu, a kter² vykazuje siln² potla uj c · inek na diabetickou hyperglykemii a je u ite n² pro profylaxi a l en diabetu.\

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se vztahuje k farmaceutickému přípravku zahrnujícímu posilovač citlivosti na inzulín a kombinaci s jedním nebo více jinými antidiabetiky, lišícími se od uvedeného posilovače v mechanismu působení.
Dosavadní stav techniky
V současné době je patologie diabetů stále více a více prozkoumána a souběžně byly vyvinuty specifické léky pro odpovídající patologické stavy. Současně se objevuje jeden po druhém řadu léků s novým mechanismem působení.
Posilovače citlivosti na inzulín jsou též známy jako deblokátory rezistence vůči inzulínu, protože působí na normalizaci funkce oslabeného inzulínového receptoru, a získávají mnoho pozornosti v těchto letech.
Z hlediska takovýchto posilovačů citlivosti na inzulín byly vyvinuty velmi užitečné sloučeniny jako pioglitazol [Fujita a spol., Diabetes, 32, 804-810, 1983, JP-A S55 (1980)—22 636 (EP-A 8 203), JP-A S61(1986)-267 580 (EP-A 193 256)]. Pioglitazol obnovuje poškozenou funkci inzulínového receptoru k normalizaci nerovné distribuce přenášečů glukózy v buňkách, základní enzymové systémy spojené s glykometabolismem, jako je glukokináza, a enzymové systémy spojené s metabolismem lipidů, jako je lipoproteinlipáza. Výsledkem je odblokování inzulínové rezistance ke zlepšení glukózové tolerance a snížení plazmatické koncentrace neutrálních lipidů a volných mastných ky selin. Protože tyto účinky pioglitazolu jsou poměrné stupňovité a riziko vedlejších účinků při dlouhodobém podávání je také nízké, je tato látka užitečná pro obézní pacienty, o nichž lze předpokládat, že jsou vysoce rezistentní vůči inzulínu.
Rovněž o posilovačích citlivosti na inzulín jako CS-045, derivátech thiozolidindionu a substituovaných derivátech thiazolidindionu bylo uvedeno, že jsou užitečné v kombinaci s inzulínem [JP— A H4(1992)-66 579, JP-A H4(1992)-69 383, JP-A H5(1993)-202 042], Ovšem farmaceutické přípravky se specifickou kombinací předloženého vynálezu jsou neznámé.
Diabetes je chronická choroba s různými patologickými příznaky a je doprovázena poruchami glykometabolismu. Následky diabetů směřují k vývoji působícímu v mnoha případech různé komplikace. Tedy je nezbytné zvolit vhodný lék pro převládající stupeň choroby v každém individuálním případě. Ovšem tento výběr je často obtížný v klinických podmínkách, neboť prosté užívání každého individuálního léku nemusí přinášet dostatečné efekty na některé stavy choroby a jsou zde různé problémy jako jsou vedlejší účinky, které jsou způsobovány vzrůstající dávkou nebo dlouhodobým podáváním.
Podstata vynálezu
Z hlediska výše uvedeného stavu techniky vynálezci předloženého vynálezu provedli mnoho výzkumů k vývoji antidiabetik, která nebudou skutečně způsobovat nepříznivé reakce dokonce při dlouhodobém podávání a mohou být účinná pro velké stavy diabetické populace. Následně objevili, že výše uvedený předmět může být dosažen použitím posilovače citlivosti na inzulín, takového jako je lék popsaný výše, v kombinaci s jinými antidiabetiky, která mají odlišný mechanismus účinku než uvedený posilovač a souhlasně dokončují předložený vynález.
Předložený vynález se tedy týká:
1) farmaceutického přípravku, který obsahuje posilovač citlivosti na inzulín v kombinaci s nejméně jedním členem skupiny zahrnující inhibitor α-glukosidázy, inhibitor aldosoreduktázy, biguanid, statinovou sloučeninu, inhibitor syntézy skvalenu, fibratovou sloučeninu, posilovač katabolismu LDL a inhibitor enzymu přeměňujícího angiotenzin;
2) farmaceutického přípravku podle 1), kde posilovačem citlivosti na inzulín je sloučenina, která má vzorec I:
R—
(D,
II o kde R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou nebo heterocyklickou skupinu; Y představuje skupinu představenou -CO-, -CH(OH) nebo -NR3- (kde R3 je popřípadě substituovaná alkylová skupina); m je 0 nebo 1; n je 0, 1 nebo 2; X je CH nebo N; A je vazba nebo dvoj vazná Ci_7 alifatická uhlovodíková skupina; Q je atom kyslíku nebo atom síry; R1 je vodíkový atom nebo alkylová skupina; kruh E může mít popřípadě 1 až 4 substituenty, a substituenty mohou být popřípadě spojeny s R1 do cyklu; L a M jsou vodíkové atomy, nebo L a M mohou být popřípadě vzájemně spojeny za vzniku vazby; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
3) farmaceutického přípravku podle 2), kde sloučeninou představenou vzorcem I je pioglitazon;
4) farmaceutického přípravku podle 1), který zahrnuje posilovač citlivosti na inzulín v kombinaci s inhibitorem a-glukosidázy;
5) farmaceutického přípravku podle 4), kde inhibitorem α-glukosidázy je voglibosa;
6) farmaceutického přípravku podle 4), kde posilovačem citlivosti na inzulín je pioglitazon a inhibitorem α-glukosidázy je voglibosa;
7) farmaceutického přípravku podle 1), který je pro profylaxi nebo léčení diabetů;
8) farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu vzorce II:
(II), kde R' je popřípadě substituovaná uhlovodíková nebo heterocyklická skupina; Y je skupina představená -CO-, -CH(OH)- nebo -NR3- (kde R3 je popřípadě substituovaná alkylová skupina); m je 0 nebo 1; n je 0, 1 nebo 2; X je CH nebo N; A je vazba nebo dvojvazná Ci_7 alifatická uhlovodíková skupina; Q je atom kyslíku nebo atom síry; R1 je vodíkový atom nebo alkylová skupina; kruh E může mít popřípadě 1 až 4 substituenty a substituenty mohou být
-2CZ 291624 B6 popřípadě spojeny s R1 za vzniku cyklu; L a M jsou atomy vodíku nebo L a M mohou popřípadě být navzájem spojeny za vzniku vazby; s výhradou, že R' není benzopyranylová skupina, kde m a n jsou O, X je CH, A je vazba, Q je atom síry, R', L a M jsou atomy vodíku a kruh E nemá další substituenty; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu a/nebo inzulínovým přípravkem;
9) farmaceutického přípravku podle 8), kde sloučeninou vzorce II je sloučenina vzorce III:
10) farmaceutického přípravku podle 8), kde sloučeninou vzorce lije pioglitazon;
11) farmaceutického přípravku podle 8), kde posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid;
12) farmaceutického přípravku podle 8), kde sloučeninou vzorce lije pioglitazon a posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid;
13) farmaceutického přípravku podle 8), který je pro profylaxi a léčení diabetů.
Podrobný popis vynálezu
Termín „posilovač citlivosti na inzulín“, jak je zde používán, znamená jakékoliv a všechny lékové substance, které obnovují oslabenou funkci inzulínového receptoru k odblokování inzulínové rezistence a následně zvyšují citlivost na inzulín. Jako příklady posilovačů citlivosti na inzulín mohou být uvedeny sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve vzorci I jako uhlovodíková skupina v popřípadě substituované uhlovodíkové skupině označené R se uvádějí alifatické uhlovodíkové skupiny, alicyklické uhlovodíkové skupiny, alicyklickoalifatické uhlovodíkové skupiny, aromatickoalifatické uhlovodíkové skupiny a aromatické uhlovodíkové skupiny. Počet uhlíkových atomů v těchto uhlovodíkových skupinách je výhodně 1 až 14.
Alifatické uhlovodíkové skupiny jsou výhodně ty, které mají 1 až 8 atomů uhlíku. Jako alifatické uhlovodíkové skupiny se uvádí C]_g nasycené uhlovodíkové skupiny (např. alkylová skupina), což se dokládá skupinami methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek-butylovou, t-butylovou, pentylovou, izopentylovou, neopentylovou, t-pentylovou, hexylovou, izohexylovou, heptylovou a oktylovou, a C2_8 nenasycené alifatické uhlovodíkové skupiny (např. alkenylová skupina, alkadienylová skupina, alkinylová skupina, alkadiinylová skupina), což se dokládá skupinami vinylovou, 1-propenylovou, 2-propenylovou,
1-butenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 2-methyl-l-propenylovou, 1-pentenylovou, 2pentenylovou, 3-pentenylovou, 4-pentenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 1-hexenylovou, 3hexenylovou, 2,4-hexadienylovou, 5-hexenylovou, 1-heptenyiovou, 1-okteny lovou, ethinylovou, 1-propinylovou, 2-propinylovou, 1-butinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, 1pentinylovou, 2-pentinylovou, 3-pentinylovou, 4-pentinylovou, 1-hexinylovou, 3-hexinylovou,
2,4-hexadiinylovou, 5-hexinylovou, 1-heptinylovou a 1-oktinylovou.
Alicyklické uhlovodíkové skupiny jsou výhodně ty, které mají 3 až 7 atomů uhlíku. Jako alicyklické uhlovodíkové skupiny se uvádí C3_7 nasycené alicyklické uhlovodíkové skupiny (např. cykloalkylová skupina), což se dokládá skupinou cyklopropylovou, cyklobutylovou,
-3CZ 291624 B6 cyklopentylovou, cyklohexylovou, a cykloheptylovou, a C5_7 nenasycené alicyklické uhlovodíkové skupiny (tj. cykloalkenylová skupina, cykloalkadienylová skupina), což se dokládá skupinou 1-cyklopentylovou, 2-cyklopentynylovou, 3-cyklopentenylovou, 1-cyklohexenylovou,
2- cyklohexenylovou, 3-cyklopentenylovou, 1-cyklohexenylovou, 2-cyklohexenylovou, 3cyklohexenylovou, 1-cykloheptenylovou, 2-cykloheptenylovou, 3-cykloheptenylovou a 2,4cyklohepteadieny lovou.
Jako alicyklickoalifatické uhlovodíkové skupiny se uvádějí ty, které vznikají kombinací výše uvedených alicyklických uhlovodíkových skupin s alifatickými uhlovodíkovými skupinami (např. cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylaikylová skupina), ty které mají 4 až 9 atomů uhlíku, což se dokládá skupinou cyklopropylmethylovou, cyklopropylethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou, 2-cyklopentenylmethylovou, 3-cyklopentenylmethylovou, cyklohexylmethylovou, 2-cyklohexenylmethylovou, 3-cyklohexenylmethylovou, cyklohexylethylenovu, cyklohexylpropylovou, cykloheptylmethylovou a cykloheptylethylovou.
Aromatické alifatické uhlovodíkové skupiny jsou výhodně ty, které mají 7 až 13 atomů uhlíku (např. aralkylová skupina). Jako aromatické alifatické uhlovodíkové skupiny se uvádějí C7_9 fenylalkylové skupiny, což se dokládá skupinou benzylovou, fenethylovou, 1-fenylethylovou,
3- fenylpropylovou, 2-fenylpropylovou a 1-fenylpropylovou, a Cu_u naftylalkylové skupiny, které se dokládají skupinou α-naftylmethylovou, a-naftylethylovou, β-naftylmethylovou a β-naftylethylovou.
Jako aromatické uhlovodíkové skupiny se uvádějí ty, které mají 6 až 14 atomů uhlíku, což se dokládá skupinou fenylovou, naftylovou (a-naftylovou, β-naftylovou).
Ve vzorci I jako heterocyklická skupina v popřípadě substituované heterocyklické skupině označené R se uvádí například 5- až 7-členné heterocyklické skupiny obsahující jako článek kruhu 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, a kondenzovanou cyklickou skupinu. Jako kondenzovaný cyklus se uvádí například ty 5- až 7-členné heterocyklické skupiny kondenzované s 6-členným kruhem obsahujícím jeden až dva atomy dusíku, benzenovým kruhem nebo 5-členným kruhem obsahujícím jeden atom síry.
Příklady těchto heterocyklických skupin zahrnují 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl,
4- pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, izothiazolyl, izoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl,
5- oxazolyl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-triazol-3-yl, l,2,3-triazol-4-yl, tetrazol-5-yl, benzimidazol-2-yl, indol-3-yl, lH-indazol-3-yl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl, lH-pyrrolo[2,3—bjpyridin—6—yl, 1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1 H-imidazol[4,5-c]pyridin-2-yl, lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl a benzopyranyl. Mezi nimi je výhodná skupina pyridylová, oxazolylová a thiazolylová.
Ve vzorci I uhlovodíková skupina a heterocyklická skupina znázorněná R může popřípadě mít 1 až 5, výhodně 1 až 3, substituenty v kterékoliv substituované poloze. Příklady takových substituentů zahrnují alifatickou uhlovodíkovou skupinu, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu, arylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu, nearomatickou heterocyklickou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu, amidinovou skupinu, karbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, sulfoskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu a nitrososkupinu.
-4CZ 291624 B6
Příklady alifatických uhlovodíkových skupin zahrnují Ci_|5 alifatické uhlovodíky skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, což se dokládá alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou a alkinylovou skupinou.
Výhodné příklady alkylové skupiny zahrnují Ci_ioalkylové skupiny jako jsou skupiny methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, t-butylová. pentylová, izopentylová, neopentylová, t-pentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, izohexylová, 1,1— dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 2-ethylbutylová, hexylová, pentylová, oktylová, nonylová a decylová.
Výhodné příklady alkenylové skupiny zahrnují C2-C|0 alkenylové skupiny jako je vinylová, allylová, izopropenylová, 1-propenylová, 2-methyl-l-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-ethyl-l-butenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-pentenylová. 2pentenylová, 3-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová a 5-hexenylová skupina.
Výhodné příklady alkinylové skupiny zahrnují C2_io alkinylové skupiny jako je ethinylová,
1- propinylová, 2-propinylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1-pentinylová,
2- pentinylová, 3-pentinylová, 4-pentinylová, 1-hexinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová, 4-hexinylová a 5-hexinylová skupina.
Jako alicyklická uhlovodíková skupina se uvádí C3_i2 nasycené nebo nenasycené alicyklické uhlovodíky skupiny, což se dokládá cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou a cykloalkadienylovou skupinou.
Výhodné příklady cykloalkylových skupin zahrnují C3_i0 cykloalkylové skupiny jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1]oktylová, bicyklo[3.2.2]nonylová, bicyklo[3.3.1]nonylová, bicyklo[4.2.1]nonylová a bicyklo[4.3.1]decylová skupina.
Výhodné příklady cykloalkenylové skupina zahrnují C3_iocykloalkenylové skupiny jako je 2cyklopenten-l-ylová, 3-cyklopenten-l-ylová, 2-cyklohexen-l-ylová a 3-cyklohexen-l-ylová skupina.
Výhodné příklady cykloalkadienylové skupiny zahrnují C4-10 cykloalkadienylové skupiny jako je
2,4-cyklopentadien-l-ylová, 2,4-cyklohexadien-l-ylová a 2,5-cyklohexadien-l-ylová skupina.
Výhodné příklady arylové skupiny zahrnují C6-14 arylové skupiny jako je fenylová, naftylová (1-naftylová, 2-naftylová), anthrylová, fenanthrylová a acenaftylenová skupina.
Výhodné příklady aromatické heterocyklické skupina zahrnují aromatické monocyklické heterocyklické skupiny jako je furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, thiazolylová, izothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,3,4— thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina; a aromatické kondenzované heterocyklické skupiny jako je enzofuranylová, izobenzofuranylová, benzo[b]thienylová, indolylová, izoindolylová, lH-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizoxazolylová, benzthiazolylová, 1,2-benzizothiazolylová, ΙΗ-benztriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinnolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbazolylová, a-karbolinylová, β-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová, fenazinylová, fenoxathiinylová, thianthrenylová, fenanthridinylová, fenanthrolinylová, indolizinylová, pyrrolo[l,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[l,5-a]
-5CZ 291624 B6 pyridylová, imidazo[l,2-a]pyridylová, imidazo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-b]pyridazinylová, imidazo[l,2-a]pyrimidinylová, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina.
Výhodné příklady nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupinu oxiranylovou, azetidinylovou, oxetanylovou, thietanylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydrofurylovou, thiolanylovou, piperidylovou, tetrahydropyranylovou, morfolinylovou, thiomorfolinylovou, piperazinylovou, pyrrolidino, piperidino, morfolino a thiomorfolino.
Příklady halogenového atomu zahrnují fluor, chlor, brom a jod.
Jako substituovaná aminoskupina v popřípadě substituované aminoskupině se uvádí N-monosubstítuovaná aminoskupina a Ν,Ν-disubstituovaná aminoskupina. Případy substituovaných aminoskupin zahrnují aminoskupiny, které mají jeden nebo dva substituenty vybrané zCi_io 15 alkylové skupiny, C2_io alkenylové skupiny, C2_]0 alkinylové skupiny, aromatické skupiny, heterocyklické skupiny a Ci_i0 acylové skupiny (např. methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino, diallylamino, cyklohexylamino, fenylamino, N-methyl-N-fenylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino a nikotinoylamino).
Jako acylová skupina se uvádí C]_i3 acylové skupiny jako je C^i0 alkanoylová skupina, C3-C10 alkenoylová skupina, C4_io cykloalkanoylová skupina, C4_io cykloalkenoylová skupina a C6_i2 aromatická karbonylová skupina.
Výhodně příklady C|_io alkanoylové skupiny zahrnují skupinu formylovou, acetylovou, propio25 nylovou, butyrylovou, izobutyrylovou, valerylovou, izovalerylovou, pivaloylovou, hexanoylovou, heptanoylovou a oktanoylovou. Výhodné příklady C3_]0 alkenoylové skupiny zahrnují skupinu akryloylovou, methakryloylovou, krotonoylovou a izokrotonylovou. Výhodné příklady C4_io cykloalkanoylové skupiny zahrnují skupinu cyklobutankarbonylovou, cyklopentankarbonylovou, cyklohexankarbonylovou a cykloheptankarbonylovou. Výhodné příklady C4_io 30 cykloalkenoylové skupiny zahrnují skupinu 2-cyklohexenkarbonylovou. Výhodné příklady C&.]2 aromatické karbonylové skupiny zahrnují skupinu benzoylovou, naftoylovou a nikotinoylovou.
Jako substituent v substituované acylové skupině se uvádí např. Ci_3 alkylová skupina, Ci_3 alkoxylová skupina, atom halogenu (např. chlor, fluor, brom atd.), nitroskupina, hydroxylová 35 skupina a aminoskupina.
Jako substituovaná hydroxylová skupina v popřípadě substituované hydroxylové skupině se uvádí například alkoxylová skupina, cykloalkyloxylová skupina, alkenyloxylová skupina, cykloalkenyloxylová skupina, aralkyloxylová skupina, acyloxylová skupina a aryloxylová skupina.
Výhodné příklady alkoxylové skupiny zahrnují Cj_io alkoxylové skupiny jako je skupina methoxylová, ethoxylová, propoxylová, izopropoxylová, butoxylová, izobutoxylová, sek-butoxylová, t-butoxylová, pentyloxylová, izopentyloxylová, neopentyloxylová, hexyloxylová, heptyloxylová a nonyloxylová. Výhodné příklady cykloalkyloxylové skupiny zahrnují C3_io 45 cykloalkyloxylové skupiny jako je skupina cyklobutyloxylová, cyklopentyloxylová a cyklohexyloxylová. Výhodné příklady alkenyloxylové skupiny zahrnují C2_io alkenyloxylové skupiny jako je skupina allyloxylová, krotyloxylová, 2-pentenyloxylová a 3-hexanyloxylová. Výhodné příklady cykloalkenyloxylové skupiny zahrnují C3_io cykloalkenyloxylové skupiny jako je skupina 2-cyklopentenyloxylová a 2-cyklohexenyloxylová. Výhodné příklady aralkyloxylové 50 skupiny zahrnují C7_i0 aryloxylové skupiny jako je fenyl-Ci_i4 alkoxylová skupina (např. benzyloxylová nebo fenethyloxylová). Výhodné příklady acyloxylové skupiny zahrnují C2_)3 acyloxylovou skupinu, výhodněji C2^ alkanoyloxylové skupiny (např. acetyloxylová, propionyloxylová, butyryloxylová a izobutyryloxylová). Výhodné příklady aryloxylové skupiny zahrnují Có-m aryloxylové skupiny jako je skupina fenoxylová a naftyloxylová. Aryloxylová skupina
-6CZ 291624 B6 může mít popřípadě jeden nebo dva substituenty jako je atom halogenu (např. chlor, fluor, brom). Příklady substituované aryloxylové skupiny zahrnují 4-chlorfenoxylovou skupinu.
Jako substituovaná thiolová skupina v popřípadě substituované thiolové skupině se uvádí alkylthioskupina, cykloalkylthioskupina, alkenylthioskupina, cykloalkenylthioskupina, aralkylthioskupina, acylthioskupina a arylthioskupina.
Výhodné příklady alkylthioskupiny zahrnují Cmo alkylthioskupiny jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, izopropylthioskupina, butylthioskupina, izobutylthioskupina, sek-butylthioskupina, t-butylthioskupina, pentylthioskupina, izopentylthioskupina, neopentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina a nonylthioskupina. Výhodné příklady cykloalkylthioskupiny zahrnují C3_10 cykloalkylthioskupiny jako je cyklobutylthioskupina, cyklopentylthioskupina a cyklohexylthioskupina. Výhodné příklady alkenylthioskupiny zahrnují C2_]0 alkenylthioskupiny jako je allylthioskupina, krotylthioskupina, 2-pentenylthioskupina a 3-hexenylthioskupina. Výhodné příklady cykloalkenylthioskupiny zahrnují C3_io cykloalkenylthioskupiny jako je 2-cyklopentenylthioskupina a 2-cyklohexenylthioskupina. Výhodné příklady aralkylthioskupiny zahrnují C7_io aralkylthioskupiny jako je fenyl-Ci^-alkylthioskupina (např. benzylthioskupina a fenethylthioskupina). Výhodné příklady acylthioskupiny zahrnují C2_]3 acylthioskupinu, výhodněji C2^i alkanoylthioskupiny (např. acetylthioskupina, propionylthioskupina, butyrylthioskupina a izobutyrylthioskupina).
Výhodné příklady arylthioskupiny zahrnují C6_i4 arylthioskupiny jako je fenylthioskupina a naftylthioskupina. Arylthioskupina může mít popřípadě jeden nebo dva substituenty jako je atom halogenu (např. chlor, fluor, brom). Příklady substituované arylthioskupiny zahrnují 4chlorofenylthioskupinu.
Jako popřípadě esterifikovaná karboxylová skupina se uvádí například alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina a aryloxykarbonylová skupina.
Výhodné příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují C2_3 alkoxykarbonylové skupiny jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová a butoxykarbonylová skupina. Výhodné příklady aralkyloxykarbonylové skupiny zahrnující Cg_io aralkyloxykarbonylové skupiny jako je benzyloxykarbonylová skupina. Výhodné příklady aryloxykarbonylové skupiny zahrnují C7_i5 aryloxykarbonylové skupiny jako je fenoxykarbonylová a p-tolyloxykarbonylová skupina.
Mezi substituenty uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny označené R jsou výhodné Ci_io alkylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny a arylové skupiny, zvláště výhodné jsou Ci_3 alkylové skupiny, skupina furylová, thienylová, fenylová a naftylová.
Ve vzorci I mohou substituenty uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny, které představuje R, pokud se jedná o alicyklickou uhlovodíkovou skupinu, arylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu, mít jeden nebo více, výhodně 1 až 3, vhodných substituentů. Příklady těchto substituentů zahrnují Ci-í alkylové skupiny, C2_6 alkenylové skupiny, C2_6 alkinylové skupiny, C3_7 cykloalkylové skupiny, Ce-u arylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny (např. thienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová a thiazolylová skupina), nearomatické heterocyklické skupiny (např. tetrahydrofurylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, pyrrolidino a piperazino skupinu), C7_9 aralkylové skupiny, aminoskupinu, N-mono-C^ alkylaminoskupiny, N,N-di-C|^ alkylaminoskupiny, C2_g acylaminoskupiny (např. acetylamino, propionylamino a benzylaminoskupina), amidinovou skupinu, C2_g acylovou skupinu (např. C2_g alkanoylové skupiny), karbamoylovou skupinu, N-mono-Ci_4 alkylkarbamoylové skupiny, N,N-di-C]J( alkylkarbamoylové skupiny, sulfamoylovou skupinu, N-mono-Cj^ alkylsulfamoylové skupiny, N,N-di-Ci_4 alkylsulfamoylové skupiny, karboxylovou skupinu, C2_g alkoxykarbonylové skupiny, hydroxylovou skupinu, Ci_4 alkoxylové skupiny, C2_5 alkenyloxylové skupiny, C3_7 cykloalkyloxylové skupiny, C7_9
-7CZ 291624 B6 aralkoxylové skupiny, C6 I4 aryloxylové skupiny, merkaptoskupinu, Ci_i alkylthioskupiny, C7_9 aralkylthioskupiny, C6_i4 arylthioskupiny, sulfoskupinu, kyanoskupinu. azidoskupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu a atom halogenu.
Ve vzorci I je R výhodně popřípadě substituovaná heterocyklická skupina. R je výhodněji pyridylová, oxazolylová nebo thiazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými z Ci_3 alkylové skupiny, furylové skupiny, thienylové skupiny, fenylové skupiny a nafitylové skupiny.
R' ve vzorci II má stejnou definici jako R s výjimkou, že R' nemůže být benzopyranylová skupina, kde m a n jsou 0; X je CH; A je vazba; Q je atom síry; R1, L a M jsou vodíkové atomy; a kruh E nemá další substituenty.
Ve vzorcích I a II Y je -CO-, -CH(OH)- nebo -NR3- (kde R3 je popřípadě substituovaná alkylová skupina), výhodně -CH(OH)- nebo -NR3-. Jako alkylová skupina v popřípadě substituované alkylové skupině označené R3 se uvádí například Ci^ alkylové skupiny, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová a t-butylová skupina. Příklady substituentů zahrnují halogen (např. fluor, chlor, brom a jod), C1-4 alkoxylové skupiny (např. methoxylová, ethoxylová, propoxylová, butoxylová, izobutoxylová, sek-butoxylová a t-butoxylová skupina), hydroxylovou skupinu, nitroskupinu a Ci_i acylové skupiny (např. formylová, acetylová a propionylová skupina).
Symbol m je 0 nebo 1, výhodně 0.
Symbol n je 0, 1 nebo 2, výhodně 0 nebo 1.
X je CH nebo N, výhodně CH.
Ve vzorcích I a II A je vazba nebo Ci_7 dvojvazná alifatická uhlovodíková skupina. Alifatická uhlovodíková skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, může být nasycená nebo nenasycená. Specifické příklady alifatické uhlovodíkové skupiny zahrnují nasycené skupiny [např. -CH2-, -CH(CH3)-, ~(CH2)2-, -CH(CH2H5)-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- -(CH2)6a-(CH7)7] a nenasycené skupiny [např. -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-(C2H5j=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2a-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2-]. A je výhodně vazba nebo Ci_i dvojvazné alifatické uhlovodíkové skupiny, výhodné alifatické uhlovodíkové skupiny jsou nasycené. A je výhodněji vazba nebo -(CH2)2-.
Alkylová skupina označená R1 je v podstatě stejná jako alkylová skupina ve výše uvedené R3. R* je výhodně atom vodíku.
Ve vzorcích I a II částečný vzorec:
výhodně pfedsxavuje vzorec:
Kruh E má 1 až 4 substituenty v jakékoliv substituovatelné poloze, příklady takových substituentů zahrnují alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, atom halogenu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu a popřípadě substituovanou aminoskupinu. Tyto substituenty mají v podstatě stejný význam jako ty, které byly zavedeny jako substituenty uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny označené R.
-8CZ 291624 B6
Kruh E, zvláště částečný vzorec:
výhodně představuje vzorec:
R
kde R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, atom halogenu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, nitroskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu.
Jako alkylová skupina, popřípadě substituovaná hydroxylová skupina, atom halogenu, popřípadě substituovaná acylová skupina a popřípadě substituovaná aminoskupina představovaná R2 se uvádí ty, které byly popsány jako substituenty uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny označené R. R' je výhodně atom vodíku, popřípadě substituovaná hydroxylová skupina nebo atom halogenu, výhodněji vodíkový atom nebo popřípadě substituovaná hydroxylová skupina, zvláště výhodně vodíkový atom nebo Ci_i alkoxylová skupina.
Ve vzorcích I a II L a M jsou vodíkové atomy nebo popřípadě mohou být vzájemně spojeny za vzniku vazby. L a M jsou výhodně atom vodíku.
Ve sloučeninách, kde L a M jsou vzájemně spojeny za vzniku vazby, existují (E)- a (Z)-izomery relativně ke dvojné vazbě v poloze 5 azolidindionového kruhu.
A ve sloučeninách, kde L a M jsou atomy vodíku, existují (R)- a (S)- optické izomery dané asymetrickým uhlíkem v poloze 5 azolidindionového kruhu. Sloučeniny zahrnují tyto (R)- a (S)optické izomery a racemické izomery.
Výhodné příklady sloučenin daných vzorci I a II zahrnují ty, v nichž R je pyridylová, oxazolylová nebo thiazolylová skupina, které popřípadě mají 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího Ci_3 alkylovou, furylovou, thienylovou, fenylovou a naftylovou skupinu; m je 0; n je 0 nebo 1; X je CH; A je vazba nebo -(CH2)2-; R1 je vodíkový atom; kruh E, zvláště částečný vzorec:
a R2 je vodíkový atom nebo Ci_4 alkoxylová skupina; a obě L a M jsou vodíkové atomy.
Výhodně příklady sloučeniny dané vzorcem I zahrnují (1) sloučeninu danou vzorcem III, jako je 5-[4-[2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4thiazolidindion; 5-[4-[2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion; 5—[4—[2—(5— ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: pioglitazon); a 5—[4—[2— (6-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion;
(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-
2,4-oxazolidindion; a (3) 5-[[4-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl-2,4-thiazolidindion (generický název: troglitazon-CS-045).
-9CZ 291624 B6
Sloučenina daná vzorcem I je zvláště výhodně pioglitazon.
Sloučenina daná vzorcem II je výhodně sloučenina daná vzorcem III a (R)—(4-)—5—[3—[4—[2—(2— furyl)-5-methyl-4-oxazolyl-methoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, výhodněji pioglitazon.
Farmakologicky akceptovatelná sůl sloučeniny dané vzorcem I nebo II je doložena solemi s anorganickými bázemi, solemi s organickými bázemi, solemi s anorganickými kyselinami, solemi s organickými kyselinami a solemi s bazickými nebo kyselými aminokyselinami.
Výhodné příklady solí s anorganickými bázemi zahrnují soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík, atd., soli s kovy alkalických zemin jako je vápník, hořčík, atd., a soli s hliníkem, amoniakem, atd.
Výhodné příklady solí s organickými bázemi zahrnují soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminem, atd.
Výhodné příklady solí s anorganickými kyselinami zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, atd.
Výhodné příklady solí a organickými kyselinami zahrnují soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou filmařovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, atd.
Výhodné příklady solí s bazickými aminokyselinami zahrnují soii s arginem, lysinem, omithinem, atd. a výhodné příklady solí s kyselými aminokyselinami zahrnují soli s kyselinou asparagovou, kyselinou glutamovou, atd.
Farmakologicky přijatelná sůl sloučeniny dané vzorcem III je výhodně sůl s organickou kyselinou, výhodněji sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Zvláště pioglitazon je výhodně užíván ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Sloučeniny představené vzorcem I nebo II nebo jejich sůl mohou být vyrobeny v souladu s, například, způsoby popsanými vJPA S55 (1980)-22 626 (EP-A 8 203), JPA S60 (1985)-208 980 (EPA 155 845), JPA S61 (1986)-286 376 (EP-A 208 420), JPA Sól (1986)-85 372 (EP-A 177 353), JPA Sól (1986)-267 580), (EP-A 193 256), JPA H5 (1993)-86 057 (WO 92/18501), JPA H7 (1995)-82 269 (EP-A 605 228), JPA H7 (1995)-101 945 (EP-A 612 742), EP-A 643 050, EP-A 710 659, atd. nebo způsoby jim analogickými.
Posilovače citlivosti na inzulín zahrnují 5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-6yl]methyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: englitazon) nebo jeho sodnou sůl;
5-[[4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-oxopropyl]fenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: darglitazon/CP-86325) nebo jeho sodnou sůl;
5-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethyl)benzofuran-5-ylmethyl]-2,4-oxazolidindion (CP-92768);
5-(2-naftylsulfonyl)-2,4-thiazolidindÍon (AZ-31637);
4-[(2-naftyl)methyl]-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid (AY-30711); a
- 10CZ 291624 B6
5- [[4-[2-(methyl-2-pyridylamino)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (BRL-49653) atd. dodatečně ke sloučeninám zde výše uvedeným.
V předložené přihlášce příklady léků, které se používají v kombinaci s výše uvedeným posilovačem citlivosti na inzulín, zahrnují inhibitor α-glukosidázy, inhibitor aldosoreduktázy, biguanid, statinovou sloučeninu, inhibitor syntézy skvalenu, fibratovou sloučeninu, posilovač katabolismu LDL a inhibitor konverzního enzymu angiotenzinu.
Inhibitory α-glukosidázy jsou léky které inhibují trávicí enzymy jako jsou amyláza, maltáza, α-dextrináza, sukráza, atd. k zpoždění trávení škrobu a cukrů. Příklady inhibitorů a-glukosidázy zahrnují akarbózu, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin (generický název: voglibosa), miglitol, atd. s předností danou voglibose.
Inhibitory aldosoreduktázy jsou léky, které inhibují první rychlost omezující stupeň enzymu v dráze polyolů k předcházení nebo zastavení diabetických komplikací. V hyperglykemickém stadiu diabetů využití glukózy na dráze polyolů vzrůstá a nadbytek sorbitolu akumulovaného vnitrobuněčně následně působí jako buněčný toxin a tedy vyvolává začátek komplikací jako je diabetická neuropatie, retinopatie a nefropatie. Příklady inhibitorů aldosoreduktázy zahrnují tolurestat; epalrestat; 3,4-dihydro-2,8-diizopropyl-3-thioxo-2H-l ,4-benzoxazin-4-octovou kyselinu; 2,7-difluorospiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (generický název: imirestat); 3-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-l(2H)-chinazolinoctovou kyselinu (generický název: zenarestat);
6- fluor-2,3-dihydro-2',5'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazo!idin]-2-karboxamid (SNK.-860);
zopolrestat; sorbinil; a l-[(3-brom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-l 6209), atd.
Biguanidy jsou léky, které mají účinek stimulace anaerobní glykolýzy, vzrůstu citlivosti na inzulín v periferních tkáních, inhibice absorpce glukózy ze střev, potlačení heparické glukoneogeneze a inhibice oxidace mastných kyselin. Příklady buguanidů zahrnují ferformin, metformin, buformin atd.
Statinové sloučeniny jsou léčiva, která způsobují snižování hladin krevního cholesterolu inhibicí hydroxymethylglutalyl CoA (HMG-CoA) reduktázy.
Příklady statinových sloučenin zahrnují pravastatin a jeho sodnou sůl, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, atd.
Inhibitory syntézy skvalenu jsou léčiva působící na snižování hladin krevního cholesterolu inhibicí syntézy skvalenu.
Příklady inhibitorů syntézy skvalenu zahrnují monodraselnou sůl (S)-a-[bis[2,2-dimethyl-loxopropoxy)methoxy]fosfinyl]-3-fenoxybenzenbutansulfonové kyseliny (BMS-188494).
Fibratové sloučeniny jsou léčiva působící na snižování hladin krevního cholesterolu inhibicí syntézy a vylučování triglyceridů v játrech a aktivací lipoproteinlipázy.
Příklady fíbratových sloučenin zahrnují bezafíbrat, beclobrat, binifibrat, ciplofibrat, clinofíbrat, clofibrat, kyselinu clofibrovou, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nicofibrat, pirifibrat, ronifíbrat, semfibrat, theofibrat, atd.
-11 CZ 291624 B6
Posilovače katabolismu LDL jsou léčiva, která mají účinky snižování hladin krevního cholesterolu vzrůstem počtu LDL (low-density lipoprotein, nízkohustotní lipoproteiny) receptorů.
Příklady posilovačů katabolismu LDL zahrnují sloučeninu, která je popsána vJPA H7 (1995)-316 144 a dána vzorcem:
kde R4, R3, R6 a R7 jsou shodné nebo rozdílné a představují atom vodíku, atom halogenu, nízkou alkylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu; r je 0 až 2; s je 2 až 4; p je 1 až 2; nebo její sůl; specificky amid N-[2-[4-bis(4-fluorfenyl)methyl-l-piperazinyl]ethyl]-7,7-difenyl-2,4,6heptantrienové kyseliny, atd.
Výše uvedené statinové sloučeniny, inhibitory syntézy skvalenu, fibratové sloučeniny a posilovače, katabolismu LDL mohou být nahrazeny jinými léky, které mají vlastnost snižovat hladiny krevního cholesterolu a triglyceridu. Příklady takových léků zahrnují deriváty' kyseliny nikotinové, jako je nicomol a niceritrol; antioxidanty jako je probucol; a iontoměničové pry skyřice jako je colestyramin.
Inhibitory enzymu přeměňujícího angiotenzin jsou léčiva, která mají účinky částečného snižování hladin krevní glukózy a rovněž krevního tlaku inhibicí enzymů přeměňujících angiotenzin.
Příklady inhibitorů enzymu přeměňujícího angiotenzin zahrnují captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat. fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, transdolapril, atd.
V předloženém vynálezu je zvláště výhodný farmaceutický přípravek, který zahrnuje posilovač citlivosti na inzulín v kombinaci s inhibitorem α-glukosidázy. Zesilovačem citlivosti na inzulín je zvláště výhodně pioglitazon a inhibitorem α-glukosidázy je zvláště výhodně voglibosa.
V předloženém vynálezu příklady léků, které jsou používány v kombinaci se sloučeninou danou vzorcem II nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, zahrnují posilovač vylučování inzulínu a/nebo inzulínový přípravek.
Posilovače vylučování inzulínu jsou léky, které mají vlastnost podporovat vylučování inzulínu z pankreatických β-buněk. Příklady posilovačů vylučování inzulínu zahrnují sulfonylmočoviny (SU), (sulfonylureas). Sulfonylmočoviny (SU) jsou léky, které podporují vylučování inzulínu z pankreatických β-buněk předáváním signálů vylučování inzulínu cestou SU receptorů v buněčných membránách. Příklady SU zahrnují tolbutamid; chlorpropamid; tolazamid; acetohexamid; 4-chlor-N-[(l-pyrrolidinylamino)karbonyl]benzensulfonamid (generický název: glykopyramid) nebo jeho amonnou sůl; glibenclamid (glyburid); gliclazid; l-butyl-3-metanilylmočovinu; carbutamid; glibonurid; glipizid; gliquidon; glizoxepid; glybuthiazol; glibuzol; glyhexamid; glymidin; glypinamid; fenbutamid; tolylcyklamid, atd.
- 12CZ 291624 B6
Posilovače vylučování inzulínu zahrnují N-[[4-(l-methylethyl)cyklohexyl]karbonyI]-D-fenylalanin (AY^1166); (2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-izoindolylkarbonyl)propionan vápenatý dihydrát (KAD-1229); a glimepirid (Hoe 490) atd. dodatečně ke sloučeninám zde výše uvedeným. Zvláště výhodným posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid.
Příklady inzulínových přípravků zahrnují zvířecí inzulínové přípravky typicky extrahované z hovězích nebo vepřových slinivek a přípravky lidského inzulínu syntetizované metodami genetického inženýrství za použití Escherichia coli nebo kvasinek. Neboť inzulínové přípravky jsou dostupné v řadě typů, například okamžitě působící, bimodálně působící, se střednědobou účinností, s dlouhodobou účinností, tyto typy přípravků mohou být selektivně podávány podle pacientova stavu.
V předloženém vynálezu jsou zvláště výhodné farmaceutické přípravky, které zahrnují sloučeninu danou vzorcem II nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu. Sloučeninou danou vzorcem II nebo její farmaceuticky přijatelnou solí je zvláště výhodně pioglitazon a posilovačem vylučování inzulínu je zvláště výhodně glibenclamid.
Farmaceutický přípravek zahrnující posilovač citlivosti na inzulín v kombinaci s alespoň jedním členem vybraných ze skupiny zahrnující inhibitor α-glukosidázy, inhibitor aldosoreduktázy, biguanid, statinovou sloučeninu, inhibitor syntézy skvalenu, fibrotovou sloučeninu, posilovač katabolismu LDL a inhibitor enzymu konverze angiotenzinu; a farmaceutický přípravek zahrnující sloučeninu danou vzorcem II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci se posilovačem vylučování inzulínu a/nebo inzulínovým přípravkem, oba poskytnuté v souladu s předloženým vynálezem, může být vzat do použití smísením jednotlivých účinných složek buď všech dohromady nebo nezávisle s fyziologicky přijatelným nosičem, excipientem, pojivém, ředidlem, atd. a podávána směs nebo směsi buď orálně nebo neorálně jako farmaceutický přípravek. Jsou-li aktivní složky připraveny nezávisle, odpovídající přípravky mohou být v čas potřeby přimíšeny za použití ředidla nebo podobně a podávány nebo mohou být podávány nezávisle jeden na druhém, buď současně nebo v časovém rozložení témuž subjektu.
Léková forma pro uvedený farmaceutický přípravek zahrnuje takové orální lékové formy jako granule, prášky, tablety, kapsle, sirupy, emulze, suspenze, atd. nebo takové neorální lékové formy jako injekce (například subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intraperitoneální injekce), kapací infuze, externí aplikační formy (například nosní sprejové přípravky, transdermální přípravky, masti, atd.) a čípky (například rektální a vaginální čípky).
Tyto lékové formy mohou být vyráběny známými způsoby běžně používanými ve farmaceutických postupech. Specifické výrobní postupy jsou jak následují.
K výrobě orálních lékových forem, excipient (například laktóza, sukróza, škrob, mannitol, atd.), bobtnadlo (například uhličitan vápenatý, vápenná sůl karboxymethylcelulózy, atd.), pojivo (například α-škrob, arabská guma, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza, atd.), a lubrikant (například talek, stearan hořečnatý, polyethylenglykol 6000, atd.), například, jsou přidány k aktivní složce nebo složkám a vzniklý přípravek je lizován. Je-li to nezbytné, lizovaný produkt se potahuje známým postupem pro maskování chuti nebo pro střevní rozpouštění nebo protrahované uvolnění. Potahový materiál, který může být užit, zahrnuje například ethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, polyoxyethylenglykol, acetoftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a Eudragit (Rohm & Haas, Německo, methakrylátovýakrylátový kopolymer).
Injekce mohou být typicky vyráběny následujícím postupem. Aktivní složka nebo složky jsou rozpuštěny, suspendovány nebo emulgovány ve vodném vehikulu (například destilovaná voda, fyziologický roztok, Ringersův roztok, atd.) nebo olejové vehikulu (například rostlinný olej jako olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, atd. nebo propylenglykol) společně s dispergantem (například Tween 80 (Atlas Powder, USA), HCO 60 (Nikko Chemicals),
- 13CZ 291624 B6 polyethylenglykol, karboxymethylcelulóza, alginát sodný, atd.), konzervantem (například methyl p-hydroxybenzoát, propyl, p-hydroxybenzoát, benzylalkohol, chlorbutanol, fenol, atd.), izotonizačním činidlem (například chlorid sodný, glycerol, sorbitol, glukóza, invertní cukr, atd.) a jinými aditivy. Je-li požadováno, může být také přidán solubilizér (například salicylan sodný, octan sodný, atd.), stabilizátor (například lidský chlorid, hydrochlorid prokainu, atd.) a jiná aditiva.
Léková forma pro externí aplikace může být vyráběna zpracováním aktivní složky nebo složek do tuhého, polotuhého nebo kapalného přípravku. K výrobě tuhého přípravku například se do prášků zpracuje aktivní složka nebo složky, buď jak jsou nebo ve směsi s excipientem (například laktóza, mannitol, škrob, mikrokrystalická celulóza, atd.), zahušťovadlem (například přírodní pryskyřice, deriváty celulózy, akrylové polymery, atd.), atd. Kapalný přípravek může být vyráběn v podstatě stejným způsobem jako výše uvedené injekce. Polotuhý přípravek je výhodně poskytován ve formě vodných nebo olejových gelů nebo ve formě masti. Tyto přípravky mohou popřípadě obsahovat činidla řídící pH (například kyselina uhličitá, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný, atd.), a konzervanty (například estery kyseliny p-hydroxybenzoové, chlorbutanol, benzalkonium chlorid, atd.) mezi jinými aditivy.
Cípky mohou být vyráběny zpracováním aktivní složky nebo složek do olejového nebo vodného přípravku, buď tuhého, polotuhého nebo kapalného. Olejnatý základ, který může být použit, obsahuje například glyceridy vyšších mastných kyselin [například kakaové máslo, Witepsols (Dinamit-Nobel), atd.], mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem [například Migriols (Dinamit-Nobel), atd.], rostlinné oleje (například sezamový olej, sojový olej, bavlníkový olej, atd.), atd. Ve vodě rozpustný základ obsahuje například polyethylenglykoly, propylenglykol, atd. Hydrofilní základ obsahuje například přírodní pryskyřice, deriváty celulózy, vinylové polymery, akrylové polymery, atd.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mají nízkou toxicitu a mohou je bezpečnéužívat savci (například lidé, myši, krysy, králíci, psi, kočky, skot, koně, prasata, opice).
Dávkování farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu může být přiměřeně určeno s odkazem na dávky doporučené pro odpovídající aktivní složky a může být vybráno podle příjemce, věku a tělesné hmotnosti příjemce, stávajícího klinického stavu, doby podávání, lékové formy, způsobu podávání a kombinace aktivních složek, mezi jinými faktory. Například dávkování posilovače citlivosti na inzulín pro dospělého může být zvoleno z klinického rozmezí orálních dávek 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,05 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti) nebo klinického rozmezí parenterálních dávek 0,005 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,01 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti). Jiná aktivní složka nebo složky, které mají odlišné způsoby účinku pro použití v kombinaci, mohou být užity v rozmezích dávek zvolených odvoláním se na odpovídající doporučená rozmezí klinických dávek. Výhodná frekvence podávání je 1 až 3krát denně.
Poměiy aktivních složek ve farmaceutickém přípravku předloženého vynálezu mohou být přiměřeně zvoleny podle příjemce, věku a tělesné hmotnosti příjemce, současného klinického stavu, doby podávání, lékové formy, způsobu, podávání a kombinace aktivních složek, mezi jinými faktory. Když například sloučenina daná vzorcem I nebo její farmakologicky přijatelná sůl (například pioglitazon), který je inhibitorem α-glukosidázy, jsou podávány v kombinaci lidskému subjektu, voglibosa se užívá v poměru obvykle asi 0,001 až 0,2 hmotnostních částí a výhodně asi 0,001 až 0,02 hmotnostních částí v poměru k 1 hmotnostní části sloučeniny nebo její soli. Když například sloučenina daná vzorcem II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a glibenclamid, který je posilovačem vylučování inzulínu, jsou podávány v kombinaci lidskému subjektu, glibenclamid se užije v poměru obvykle asi 0,002 až 5 hmotnostních částí a výhodně 0,025 až 0,5 hmotnostních částí v poměru k 1 hmotnostní části sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 14CZ 291624 B6
Farmaceutický přípravek předloženého vynálezu prokazuje značný synergický efekt v porovnání s podáváním některé aktivní složky samotné. Například porovnání s případy, ve kterých byla každá z těchto aktivních složek podávána diabetickým Wistar tučným krysám s genetickou obezitou, podávání těchto aktivních složek v kombinaci vedlo ke značnému zlepšení jak hyperglykemie, tak i redukované toleranci glukózy. Tedy farmaceutický přípravek předloženého vynálezu snižuje krevní glukózu u diabetiků účinněji než v případě s podáváním každé složky léku samostatně, a proto může být užit výhodně pro profylaxi a léčení diabetických komplikací.
Navíc neboť farmaceutický přípravek předloženého vynálezu vyvíjí dostatečnou účinnost se sníženými dávkami v porovnání s podáváním jakékoliv aktivní složky samotné, vedlejší účinky odpovídajících složek (například gastrointestinální poruchy jako diarea, atd.) mohou být sníženy.
Příklady provedení vynálezu
Následující pracovní příklady a experimentální příklady jsou určeny pouze pro ilustraci předloženého vynálezu v dalších podrobnostech, ale nemohou být žádným způsobem požadovány za určující rozsah vynálezu.
Farmaceutický přípravek předloženého vynálezu může být připraven podle následujících formulací.
Pracovní příklad 1
Kapsle
(1) pioglitazon hydrochlorid 30 mg
(2) voglibosa 0,2 mg
(3) laktóza 60 mg
(4) mikrokrystalická celulóza 79,8 mg
(5) stearan hořečnatý 10 mg
celkem 180 mg
Celková množství (1), (2), (3) a (4) a polovina množství (5) se dobře promísí a granulují běžným způsobem. Poté se přidá zůstatek (5) a po promísení se veškerý přípravek plní do obalu želatinové tuhé kapsle.
Pracovní příklad 2
Tablety (1) pioglitazon hydrochlorid (2) glibenclamid (3) laktóza (4) kukuřičný škrob (5) polyethylenglykol (6) hydroxypropylcelulóza (7) karmelóza vápenatá (8) stearan hořečnatý celkem mg
1,25 mg
86,25mg mg
2.5 mg mg
5.5 mg
0,5 mg________
130 mg (na tabletu)
- 15 CZ 291624 B6
Celková množství (1), (2), (3), (4) a (5), 2/3 množství (6) a (7) a 1/2 množství (8) se dobře promísí a granulují obvyklým způsobem. Poté se přidají zůstatky (6), (7) a (8) ke granulím, které se dobře promísí a celý přípravek se lisuje na tabletovacím stroji. Dávkování pro dospělé je tablety/den, které se mají brát v 1 až 3 oddělených dávkách.
Pracovní příklad 3
Kapsle
(1) pioglitazon hydrochlorid 10 mg
(2) epalrestat 50 mg
(3) laktóza 55 mg
(4) mikrokiystalická celulóza 55 mg
(5) stearan hořečnatý 10 mg
celkem 180 mg
Celková množství (1), (2), (3) a (4) a 1/2 množství (5) se dobře promísí a granulují běžným způsobem. Pak se přidá zůstatek (5) a veškerý přípravek se plní do obalu želatinové kapsle. Dávkování pro dospělé je 3 kapsle/den, které se mají brát v 1 až 3 oddělených dávkách.
Experimentální příklad 1
Účinek hydrochlorídu pioglitazonu v kombinaci s inhibitorem α-glukosidázy u geneticky obézních a diabetických Wistar tučných krys.
Samčí Wistar tučné krysy staré 14 až 19 týdnů byly rozděleny do 4 skupin po 5 až 6 a byl jim podáván po 14 dnů hydrochlorid pioglitazonu (1 mg/kg tělesné hmotnosti/den, p.o.) a/nebo voglibosa (inhibitor a-glukosidázy) (0,31 mg/kg tělesné hmotnosti/den; podávána přimíšením do komerční potravy v podílu 5 ppm). Poté byla odebrána krev z ocasní žíly a stanovena plazmatická glukóza a hemoglobin A] enzymatickou metodou (Encore Chemical Systém, Baker) a za použití odpovídající komerční soustavy (NC-ROPET, Nippon Chemiphar Co.). Výsledky byly vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka pro každou skupinu (n=5-6) a analyzovány Dunnettovým testem, což je uvedeno v tabulce 1. Byla použita 1% úroveň významnosti.
Tabulka 1
Skupina Plazmatická glukóza (mg/dl) Hemoglobin A] (%)
Kontrola 345+29 5,7±0,4
Pioglitazon 215±50* 5,2±0,3
Voglibosa 326+46 6,0±0,6
Pioglitazon + voglibosa 114±23* 4,5±0,4*
*: P<0,01 vs. kontrolní skupina
Z tabulky 1 je zřejmé, že obě hladiny krevní glukózy a hemoglobinu Ai se pozoruhodně snížily kombinovaným podáváním pioglitazonu a voglibosy v porovnání s podáváním některého z léků samotného.
-16CZ 291624 B6
Experimentální příklad 2
Účinek hydrochloridu pioglitazolu v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu u geneticky obézních a diabetických Wistar tučných krys.
Samčí Wistar tučné krysy staré 13 až 14 týdnů byly rozděleny do 4 skupin po 5 a byl jim po 7 dnů podáván hydrochlorid pioglitazonu (3 mg/kg/den, p.o.) a/nebo glibenclamid (posilovač vylučování inzulínu) (3 mg/kg/den, p.o.). Následující den byl rychle proveden orální glukózový zátěžový test (2 g glukózy/kg/5 ml, p.o.). Před podáním glukózy a 120 a 240 min po podání byla 10 odebrána krev z ocasní žíly a enzymatickou metodou (Encore Chemical Systém, Backer) byla stanovena plazmatická glukóza. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± standardní odchylka pro každou skupinu (n=5) a analyzovány Dunettovým testem jak je uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
Skupina Plazmatická glukóza (mg/dl)
0 min 120 min 240 min
Kontrola 119±9 241±58 137±10
Pioglitazon 102±12 I36±17* 102±9*
Glibenclamid 118±12 222±61 106+24*
Pioglitazon + glibenclamid 108±3 86±10* 60±5*
*: P<0,01 vs. kontrolní skupina
Z tabulky 2 je zřejmé, že vzrůst krevního cukru po podání glukózy byl pozorovatelně inhibován kombinovaným podáváním pioglitazonu a glibenclamidu v porovnání s podáváním některého z léků samotného.
Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu prokazuje silný potlačující účinek na 25 diabetickou hyperglykemii a je užitečný pro profylaxi a léčení diabetů. Navíc farmaceutický přípravek je užitečný pro profylaxi a léčení diabetických komplikací jako je diabetická neuropatie, nefropatie, retinopatie, makroangiopatie a osteopenie. Dále vhodným výběrem druhů složek léků, cesty podávání, dávkování atd. podle klinického stavu lze předpokládat stabilní hyperglykemickou účinnost v dlouhodobé terapii s extrémně nízkým nebezpečím vedlejších 30 účinků.

Claims (31)

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje azolidindionovou sloučeninu představenou vzorcem II:
LM
I
A—CH--CC —0
Il /NH
I o (II), kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až ío 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje Cj^alkylovou skupinu;
m je 0 nebol;
n je 0, 1 nebo
2;
X představuje CH nebo N;
20 A představuje vazbu nebo Ci_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo Ci_4alkylovou skupinu;
částečný vzorec:
kde R2 je atom vodíku nebo Cj^alkoxy skupina;
30 L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu.
35 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, žemjeO.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, žeXje CH.
-18CZ 291624 B6
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 je atom vodíku.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, žeLa M jsou atom vodíku.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, žemjeO, nje 0 nebo 1, X je CH, A je vazba nebo -(CHžh-, R1 je atom vodíku, a L a M jsou oba atom vodíku.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina představená vzorcem lije sloučenina představená vzorcem III:
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina představená vzorcem lije pioglitazon.
9. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina představená vzorcem lije BRL-49653.
10. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že posilovačem vylučování inzulínu je sulfonylmočovina.
11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vy z n a č u j í c í se tím, že je sulfonylmočovina vybrána ze skupiny zahrnující tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glykopyramid nebo jeho amoniová sůl, glibenclamid, gliclazid, l-butyl-3-metanilylmočovina, karbutamid, glibonurid, glipizid, gliquidon, glizoxepid, glybuthiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, glypinamid, fenbutamid nebo tolcyclamid.
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že je posilovač vylučování inzulínu vybrán ze skupiny zahrnující N-[[4-(l-methylethyl)cyklohexyl]karonyl]D-fenylalanin, dihydrát (2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-izoindolinylkarbonyl)propionátu vápenatého nebo glimepirid.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina představená vzorcem lije pioglitazon a posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro profylaxi nebo léčení diabetů.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro profylaxi nebo léčení diabetických komplikací.
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro profylaxi nebo léčení glykometabolických poruch.
17. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro profylaxi nebo léčení lipidometabolických poruch.
- 19CZ 291624 B6 (II),
18. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:
kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje C^alkylovou skupinu;
m je 0 nebo 1;
n je 0, 1 nebo 2;
X představuje CH nebo N;
A představuje vazbu nebo C|_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;
částečný vzorec kde R2 je atom vodíku nebo C^alkoxy skupina;
L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro snížení množství posilovače vylučování inzulínu podávaného diabetickým pacientům.
19. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:
(II) ,
-20CZ 291624 B6 kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až
3 substituenty zvolené ze skupin Ct_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje Ci_4alkylovou skupinu;
m je 0 nebo 1;
n je 0, 1 nebo 2;
ίο X představuje CH nebo N;
A představuje vazbu nebo Ci_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;
částečný vzorec:
20 kde R2 je atom vodíku nebo Ci^alkoxy skupina;
L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
25 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro snížení vedlejších účinků posilovače vylučování inzulínu podávaného diabetickým pacientům.
20. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:
(II) ,
30 kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až
3 substituenty zvolené ze skupin Ci_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje Ci_4alkylovou skupinu;
35 m je 0 nebol;
n je 0,1 nebo 2;
X představuje CH nebo N;
-21 CZ 291624 B6
A představuje vazbu nebo C|_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;
částečný vzorec:
kde R2 je atom vodíku nebo Ci^alkoxy skupina;
L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení diabetů nebo diabetických komplikací, které se používají v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu.
21. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II: (II), kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a nafityl;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje Ci^alkylovou skupinu;
m je 0 nebo 1;
n je 0, 1 nebo 2;
X představuje CH nebo N;
A představuje vazbu nebo Ci_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;
-22CZ 291624 B6 částečný vzorec:
kde R2 je atom vodíku nebo C^alkoxy skupina;
L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení diabetů nebo diabetických komplikací.
22. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:
(II), kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje C,^alkylovou skupinu;
m je 0 nebo 1;
n je 0, 1 nebo 2;
X představuje CH nebo N;
A představuje vazbu nebo Ci_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo Cj^alkylovou skupinu;
částečný vzorec:
představuj e vzorec:
kde R2 je atom vodíku nebo Ci^alkoxy skupina;
-23CZ 291624 B6
L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení poruch glykometabolismu, které se používají v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu.
23. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:
kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje C^alkylovou skupinu;
m je 0 nebo 1;
n je 0, 1 nebo 2;
X představuje CH nebo N;
A představuje vazbu nebo Ci_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;
částečný vzorec:
kde R2 je atom vodíku nebo C^alkoxy skupina;
L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení poruch glykometabolismu.
24. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:
(nikde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin C]_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje Ci^alkylovou skupinu;
m je 0 nebo 1;
n je 0, 1 nebo 2;
X představuje CH nebo N;
A představuje vazbu nebo Ci_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;
částečný vzorec: kde R2 je atom vodíku nebo C^alkoxy skupina;
L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení poruch lipidometabolismu, které se používají v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu.
-25CZ 291624 B6 (II)
25. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:
kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin C]_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a nafty l;
Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR3-, kde R3 představuje C( ^alkylovou skupinu;
m je 0 nebo 1;
n je 0, 1 nebo 2;
X představuje CH nebo N;
A představuje vazbu nebo Ci_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;
Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;
R1 představuje atom vodíku nebo Ct^alkylovou skupinu;
částečný vzorec:
představuje vzorec:
kde R2 je atom vodíku nebo Ci^alkoxy skupina;
L a M představuje atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení poruch lipidometabolismu.
26. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je sloučeninou vzorce II pioglitazon.
27. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je sloučeninou vzorce II BRL-49653.
28. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je posilovačem vylučování inzulínu sulfonylmočovina.
-26CZ 291624 B6
29. Použití podle nároku 28, při kterém je sulfonylmočovina vybrána ze skupiny zahrnující tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glykopyramid nebo jeho amoniová sůl, glibenclamid, gliclazid, l-butyl-3-metanilylmočovina, karbutamid, glibonurid, glipizid, gliquidon, glizoxepid, glybuthiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, glypinamid, fenbutamid nebo tolcyclamid.
30. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je posilovač vylučování inzulínu vybrán ze skupiny zahrnující N-[[4-(l-methylethyl)cyklohexyl]karonyl]-D-fenylalanin, dihydrát (2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-izoindolinylkarbonyl)propionátu vápenatého nebo glimepirid.
31. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je sloučeninou vzorce II pioglitazon a posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid.
CZ19961811A 1995-06-20 1996-06-19 Farmaceutický přípravek CZ291624B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15350095 1995-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ181196A3 CZ181196A3 (en) 1997-01-15
CZ291624B6 true CZ291624B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=15563926

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961811A CZ291624B6 (cs) 1995-06-20 1996-06-19 Farmaceutický přípravek
CZ20022453A CZ292093B6 (cs) 1995-06-20 2002-07-15 Farmaceutický přípravek

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022453A CZ292093B6 (cs) 1995-06-20 2002-07-15 Farmaceutický přípravek

Country Status (26)

Country Link
US (44) US5952356A (cs)
EP (6) EP1174135B2 (cs)
JP (3) JP3148973B2 (cs)
KR (3) KR970000233A (cs)
CN (3) CN1289082C (cs)
AR (4) AR005641A1 (cs)
AT (2) ATE438397T1 (cs)
CA (3) CA2531834C (cs)
CY (4) CY2424B1 (cs)
CZ (2) CZ291624B6 (cs)
DE (4) DE69637988D1 (cs)
DK (2) DK0861666T3 (cs)
ES (2) ES2327383T5 (cs)
FR (1) FR09C0055I2 (cs)
HK (1) HK1041203B (cs)
HU (1) HUP9601698A3 (cs)
LU (2) LU91298I2 (cs)
MX (1) MX9602399A (cs)
MY (1) MY127530A (cs)
NL (2) NL300258I2 (cs)
NO (5) NO313226B1 (cs)
PT (2) PT1174135E (cs)
RU (5) RU2323004C2 (cs)
SK (2) SK287351B6 (cs)
TW (2) TW438587B (cs)
ZA (1) ZA965190B (cs)

Families Citing this family (265)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
NZ286920A (en) * 1995-07-03 1997-06-24 Sankyo Co Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma
HUP9802543A2 (hu) 1995-08-10 1999-07-28 Warner-Lambert Company Eljárás nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében az adagolt exogén inzulin mennyiségének csökkentésére alkalmas tiazolindion-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
US6107323A (en) 1996-04-05 2000-08-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition
PT930076E (pt) 1996-07-15 2005-01-31 Sankyo Co Composicoes medicinais
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6291495B1 (en) * 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020028768A1 (en) * 1997-06-18 2002-03-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
KR100666591B1 (ko) * 1997-06-18 2007-01-11 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 및 메트포르민을 사용한 당뇨병의 치료
EP0975343A1 (en) * 1997-06-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
KR20010013840A (ko) * 1997-06-18 2001-02-26 피터 기딩스 티아졸리딘디온 및 술포닐우레아를 사용한 당뇨병의 치료
AU783539B2 (en) * 1997-06-18 2005-11-10 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
AU778947B2 (en) * 1997-06-18 2004-12-23 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU782419B2 (en) * 1997-07-18 2005-07-28 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
HUP0004132A3 (en) * 1997-10-20 2006-06-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co Rapidly soluble drug composition
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6200995B1 (en) 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
JP2000080047A (ja) * 1998-06-30 2000-03-21 Takeda Chem Ind Ltd 医 薬
ES2255316T3 (es) * 1998-06-30 2006-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composicion farmaceutica para el tratamiento de diabetes.
DK0974356T3 (da) * 1998-07-15 2003-10-27 Merck Sante Sas Tabletter omfattende en kombination af metformin og glibenclamid
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
AU1330800A (en) * 1998-10-29 2000-05-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
CA2351058A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
AR023700A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
AP1692A (en) * 1998-11-12 2006-12-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent.
US6958324B2 (en) * 1998-12-02 2005-10-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Inosine compounds and their use for treating or preventing an inflamation or a reperfusion disease
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
CN100352505C (zh) * 1998-12-24 2007-12-05 症变治疗公司 治疗糖尿病的fbp酶抑制剂与胰岛素致敏剂的组合
JP4799720B2 (ja) * 1999-01-29 2011-10-26 武田薬品工業株式会社 コーティング処理を施した打錠用杵
WO2000044554A1 (fr) * 1999-01-29 2000-08-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maillet de compression à revêtement traité
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6506799B1 (en) * 1999-04-01 2003-01-14 Esperion Therapeutics, Inc. Methods of treating cardiovascular diseases, dyslipidemia, dyslipoproteinemia, and hypertension with ether compounds
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
JP2000355550A (ja) * 1999-04-14 2000-12-26 Takeda Chem Ind Ltd ケトーシス改善剤
TWI249401B (en) 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
KR100744359B1 (ko) * 1999-04-23 2007-07-30 스미스클라인비이참피이엘시이 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
GB9910693D0 (en) * 1999-05-07 1999-07-07 Univ Liverpool A compound for use in medicine
US6214842B1 (en) * 1999-05-12 2001-04-10 Michael S. Malamas Amino-thiazolidinediones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6380191B1 (en) * 1999-06-18 2002-04-30 Merck & Co. Inc. Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
PT1133312E (pt) 1999-06-21 2007-11-30 Lilly Co Eli Uso sinergístico de tiazolidinodionas com péptido 1 semelhante ao glucagon e os seus agonistas para tratar diabetes não insulino-dependente
AU5760900A (en) * 1999-06-25 2001-01-31 Minimed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
AU779730B2 (en) * 1999-06-30 2005-02-10 Amgen, Inc. Compounds for the modulation of PPARgamma activity
JP4295458B2 (ja) * 1999-06-30 2009-07-15 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ活性調節用化合物
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
AR028299A1 (es) * 1999-09-17 2003-05-07 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes.
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6878749B2 (en) * 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AU2005200818B2 (en) * 1999-09-17 2008-07-17 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
KR100758073B1 (ko) * 1999-10-06 2007-09-11 구로카와 기요시 카르보닐 스트레스 개선제
EP1218015A2 (en) * 1999-10-08 2002-07-03 Novartis AG Pharmaceutical composition of nateglinide and another antidiabetic agent
US6274622B1 (en) * 1999-10-27 2001-08-14 Frederick H. Hausheer Method of treating diabetic ophthalmopathy
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
MXPA02004282A (es) 1999-11-03 2003-02-17 Squibb Bristol Myers Co Metodo para tratar la diabetes.
MY125516A (en) * 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
US6575997B1 (en) 1999-12-23 2003-06-10 Endovascular Technologies, Inc. Embolic basket
US6660021B1 (en) 1999-12-23 2003-12-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Intravascular device and system
US6402771B1 (en) 1999-12-23 2002-06-11 Guidant Endovascular Solutions Snare
GB9930688D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2001047509A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Smithkline Beecham P.L.C. Composition for the treatment diabetes mellitus containing an insuline sensitizer and agent used in the treatment of cardiac conditions
US7918820B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device for, and method of, blocking emboli in vessels such as blood arteries
US6540722B1 (en) 1999-12-30 2003-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection devices
US6695813B1 (en) 1999-12-30 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection devices
US20010036479A1 (en) * 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
WO2001052860A2 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Inotek Corporation Method and composition for modulating an immune response
US6540982B1 (en) * 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US20030060488A1 (en) * 2000-02-10 2003-03-27 Yasuo Sugiyama Drug comprising combination
EP1295609A4 (en) * 2000-02-24 2004-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd MEDICINES WITH MIXED ACTIVE SUBSTANCES
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6548049B1 (en) * 2000-05-01 2003-04-15 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
US6461639B2 (en) 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6451342B2 (en) 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6610272B1 (en) * 2000-05-01 2003-08-26 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US6270797B1 (en) * 2000-05-18 2001-08-07 Usv Limited Sustained release pharmaceutical composition containing glipizide and method for producing same
US6939362B2 (en) * 2001-11-27 2005-09-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Offset proximal cage for embolic filtering devices
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6964670B1 (en) 2000-07-13 2005-11-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection guide wire
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
ATE401886T1 (de) * 2000-10-12 2008-08-15 Nissan Chemical Ind Ltd Wirkstoffe zur vorbeugung und behandlung von komplikationen im zusammenhang mit diabetes
US6537294B1 (en) 2000-10-17 2003-03-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Delivery systems for embolic filter devices
US6893451B2 (en) 2000-11-09 2005-05-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus for capturing objects beyond an operative site utilizing a capture device delivered on a medical guide wire
US6506203B1 (en) 2000-12-19 2003-01-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Low profile sheathless embolic protection system
US7964216B2 (en) 2001-01-12 2011-06-21 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Spaced drug delivery system
AU2002248464A1 (en) 2001-02-21 2002-09-12 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
ES2240657T3 (es) 2001-02-28 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de sulfonilpiridazinona utiles como inhibidores de aldosa reductasa.
DE50207110D1 (de) * 2001-03-02 2006-07-20 Lichtwer Pharma Gmbh Kombinationspräparat zur behandlung des diabetes mellitus
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
JP2004528319A (ja) * 2001-03-30 2004-09-16 ファイザー・プロダクツ・インク ピリダジノンアルドースレダクダーゼ阻害物質
US20040097529A1 (en) * 2001-04-03 2004-05-20 Akira Fujimori Novel use of arylethene sulfonamide derivative
RU2324475C2 (ru) * 2001-04-10 2008-05-20 Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед Состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
JP2002360666A (ja) * 2001-06-11 2002-12-17 Takeda Chem Ind Ltd コバルト合金を用いた打錠用杵臼
US6737401B2 (en) * 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
US7338510B2 (en) 2001-06-29 2008-03-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Variable thickness embolic filtering devices and method of manufacturing the same
US6599307B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Filter device for embolic protection systems
WO2003005995A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising pioglitazone hydrochloride and a biguanide
CA2453784A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Kos Life Sciences, Inc. A core formulation
US6638294B1 (en) 2001-08-30 2003-10-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Self furling umbrella frame for carotid filter
US6592606B2 (en) 2001-08-31 2003-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hinged short cage for an embolic protection device
US8262689B2 (en) 2001-09-28 2012-09-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic filtering devices
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
US7241304B2 (en) 2001-12-21 2007-07-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Flexible and conformable embolic filtering devices
DE10200138A1 (de) * 2002-01-04 2003-07-17 Karl Winkler Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors
TWI327462B (en) * 2002-01-18 2010-07-21 Sumitomo Chemical Co Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US20030187074A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
PE20040291A1 (es) * 2002-03-22 2004-07-02 Novartis Ag COMBINACION QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE HMG-CoA-REDUCTASA Y UN POTENCIADOR DE LA SECRECION DE INSULINA Y/O UN SENSIBILIZANTE DE INSULINA
US20050142065A1 (en) * 2002-04-26 2005-06-30 Koki Kato Screening method
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
PL376577A1 (pl) 2002-06-17 2006-01-09 Themis Laboratories Private Limited Wielowarstwowe tabletki zawierające tiazolidinedion i biguanidy oraz metody ich wytwarzania
US6887258B2 (en) 2002-06-26 2005-05-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic filtering devices for bifurcated vessels
US7172614B2 (en) 2002-06-27 2007-02-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Support structures for embolic filtering devices
AU2003261298A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of metformin
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
KR20050053677A (ko) 2002-09-20 2005-06-08 안드렉스 랩스 엘엘씨 비구아나이드와 티아졸리디네디온 유도체를 함유한 약제학적 투여형태
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7252675B2 (en) 2002-09-30 2007-08-07 Advanced Cardiovascular, Inc. Embolic filtering devices
US7331973B2 (en) 2002-09-30 2008-02-19 Avdanced Cardiovascular Systems, Inc. Guide wire with embolic filtering attachment
UA80991C2 (en) * 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
US20040088000A1 (en) 2002-10-31 2004-05-06 Muller Paul F. Single-wire expandable cages for embolic filtering devices
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
IN192749B (cs) * 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
MXPA05007883A (es) 2003-01-29 2005-09-21 Takeda Pharmaceutical Proceso para producir una preparacion recubierta.
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US8591540B2 (en) 2003-02-27 2013-11-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Embolic filtering devices
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
WO2004089918A1 (ja) * 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
US7820158B2 (en) * 2003-04-10 2010-10-26 Surmodics, Inc. Ligand-coupled initiator polymers and methods of use
EP1618893A4 (en) * 2003-04-28 2009-08-12 Sankyo Co MEANS FOR INCREASING SUGAR CAPACITY
AU2004233693B2 (en) * 2003-04-28 2007-07-19 Funahashi, Toru Adiponectin production enhancer
CN1812988A (zh) * 2003-05-13 2006-08-02 斯索恩有限公司 制备噻唑烷二酮衍生物的方法及其化合物
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
BRPI0412009A (pt) * 2003-06-27 2006-08-15 Reddy Research Foundation composições compreendendo balaglitazona e outros compostos antidiabéticos
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
EP1651251A4 (en) * 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
CA2543498A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Innodia Inc. Use of hydroxylated amino acids for treating diabetes
WO2005041962A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
US7892251B1 (en) 2003-11-12 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Component for delivering and locking a medical device to a guide wire
WO2005065654A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
WO2005065663A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations
US7360069B2 (en) * 2004-01-13 2008-04-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Systems and methods for executing across at least one memory barrier employing speculative fills
EP1555021A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-20 National Health Research Institutes Combinations of a mevalonate pathway inhibitor and a PPAR-gamma agonist for treating cancer
CA2555316A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition
WO2005080387A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
US20070098778A1 (en) * 2004-03-02 2007-05-03 Abeille Pharmaceuticals, Inc. Co-formulations or kits of bioactive agents
US7678129B1 (en) 2004-03-19 2010-03-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Locking component for an embolic filter assembly
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
EP1773376A4 (en) * 2004-08-03 2009-07-01 Emisphere Tech Inc ANTIDIBLE ORAL INSULIN BIGUANIDE COMBINATION
WO2006032011A2 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for controlled carbohydrate digestion
MXPA04009236A (es) * 2004-09-23 2006-03-27 Jorge Luis Rosado Loria Composicion sinergistica para el tratamiento de diabetes y sus comorbilidades.
JP2008019169A (ja) * 2004-10-25 2008-01-31 Osaka Univ 新規ｐｐａｒ調節剤およびそのスクリーニング方法
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
US9259305B2 (en) 2005-03-31 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Guide wire locking mechanism for rapid exchange and other catheter systems
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
KR100964330B1 (ko) * 2005-07-07 2010-06-17 학교법인 포항공과대학교 당흡수 조절제 및 당뇨병 또는 당뇨병 합병증의 치료방법
US20070015839A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Franco Folli Daily Dosage Regimen for Treating Diabetes, Obesity, Metabolic Syndrome and Polycystic Ovary Syndrome
EP1906966A2 (en) * 2005-07-22 2008-04-09 The Procter and Gamble Company Compositions for reducing the incidence of drug induced arrhythmia
MXPA05013220A (es) * 2005-12-06 2007-06-05 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus tipo 2.
HRP20160679T1 (hr) 2005-12-22 2016-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kruti pripravak koji sadrži senzibilizator inzulina
FR2896157B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
WO2007105730A1 (ja) * 2006-03-13 2007-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
WO2007109024A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease
EP2001461A4 (en) * 2006-03-31 2010-06-09 Wellstat Therapeutics Corp COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES
WO2007117147A1 (en) * 2006-04-11 2007-10-18 Sorbwater Technology As Method for removal of materials from a liquid stream
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
EP2037928B1 (en) 2006-06-26 2012-01-11 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
US7752724B2 (en) * 2006-06-27 2010-07-13 Lumino, Inc. Method of cutting blinds
TW200816995A (en) * 2006-08-31 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition containing insulin sensitizers
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
EP2016076A2 (en) * 2007-01-22 2009-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
NZ579229A (en) 2007-01-25 2011-07-29 Verva Pharmaceuticals Ltd Insulin sensitisers and methods of treatment
PE20081663A1 (es) * 2007-02-01 2008-12-25 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida que comprende alogliptin y pioglitazona
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN110403942A (zh) 2007-04-11 2019-11-05 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8216209B2 (en) 2007-05-31 2012-07-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method and apparatus for delivering an agent to a kidney
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
RU2345771C1 (ru) * 2007-06-19 2009-02-10 Илья Николаевич Медведев Способ нормализации тромбопластинообразования у больных метаболическим синдромом
US7867273B2 (en) 2007-06-27 2011-01-11 Abbott Laboratories Endoprostheses for peripheral arteries and other body vessels
EP2489730B1 (en) 2007-07-26 2015-12-30 Amgen, Inc Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes
NZ597381A (en) * 2007-09-14 2013-03-28 Metabolic Solutions Dev Co Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of diabetes and inflammatory diseases
JPWO2009038107A1 (ja) * 2007-09-21 2011-01-06 キッセイ薬品工業株式会社 ２型糖尿病治療用の組合せ医薬
WO2009073627A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 The Research Foundation Of State University Of New York Metabolic fuel switching biomarker
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
WO2009120844A2 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
ES2463766T3 (es) 2008-08-12 2014-05-29 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Método de identificación de factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
CA2754901A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20110038848A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Melaleuca, Inc. Dietary supplement compositions for cardiovascular health
EP2500020B1 (en) 2009-11-13 2014-09-10 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for diabetes
AU2010326268B2 (en) * 2009-12-04 2016-11-03 Senhwa Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as CK2 inhibitors
JP5634526B2 (ja) * 2009-12-15 2014-12-03 メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー， エルエルシー 代謝性疾患を処置するためのｐｐａｒ温存チアゾリジンジオン塩
ES2617704T3 (es) * 2009-12-15 2017-06-19 Octeta Therapeutics, Llc Tiazolidindionas ahorradoras de PPAR y combinaciones para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
WO2011127051A1 (en) * 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2526153C2 (ru) * 2010-07-15 2014-08-20 Олег Ильич Эпштейн Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция
EP2611434A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
BR112013017446A2 (pt) 2011-01-10 2017-07-04 Takeda Pharmaceuticals Co composição, uso de dose baixa de pioglitazona, método de tratar a deterioração cognitiva do tipo de alzheimer em um indivíduo humano, de tratar o declínio cognitivo em um indivíduo humano, de determinar o risco aumentado de desenvolver a deterioração cognitiva do tipo de alzheimer em um indivíduo humano em uma uma idade ou faixa de idade pré-determinadas, de determinar se administrar dose baixa de pioglitazona a um indivíduo humano para o tratamento da deterioração congnitiva do tipo de alzheimer, de retardar o início da doença de alzheimer em um indivíduo em risco de desenvolver a doença alzheimer, de retardar o início da deterioração cognitiva amnésia branda em um indivíduo em risco de desenvolver a doença de alzheimer, de retardar o início da doença de alzheimer pré-clínica em um indivíduo em risco de desenvolver a doença de alzheimer, de retardar o início da doença de alzheimer pródroma em um indivíduo em risco de desenvolver a doença de alzheimer, dose baixa de pioglitazona
ES2555927T3 (es) 2011-01-20 2016-01-11 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Composiciones de liberación modificada de epalrestat o un derivado del mismo y métodos para el uso de las mismas
WO2013034174A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 ZENTIVA Saglik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. Solid preparations of pioglitazone and glimepiride
EP3266457A1 (en) 2011-10-28 2018-01-10 Lumena Pharmaceuticals LLC Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
SG10201406155QA (en) 2011-10-28 2014-11-27 Lumena Pharmaceuticals Inc Bile Acid Recycling Inhibitors For Treatment Of Pediatric Cholestatic Liver Diseases
CN104220460A (zh) 2011-12-08 2014-12-17 安姆根有限公司 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
JP2016534043A (ja) 2013-10-09 2016-11-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症促進性サイトカインのダウンレギュレーションに有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
RU2572706C1 (ru) * 2014-06-30 2016-01-20 Олег Ильич Эпштейн Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция
MA40814A1 (fr) 2015-02-06 2019-08-30 Intercept Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutiques pour thérapie combinée
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
WO2018130679A1 (en) 2017-01-16 2018-07-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reducing cd95- mediated cell motility
MA52778A (fr) 2018-06-06 2021-04-21 Arena Pharm Inc Méthodes de traitement de troubles associés au récepteur s1p1
US11501857B2 (en) 2018-06-14 2022-11-15 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a metformin pharmaceutical composition
US20220226350A1 (en) 2019-05-30 2022-07-21 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a fxr agonist and a fibrate for use in the treatment of cholestatic liver disease
US12421245B2 (en) 2020-04-01 2025-09-23 Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable acid salt of free base of GLP1 receptor agonist, and preparation method therefor
CN112869173A (zh) * 2021-01-18 2021-06-01 广州富诺营养科技有限公司 一种复合维生素矿物质制剂及其制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5728073A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Takeda Chem Ind Ltd Inhibitor for aldose reducing enzyme
US4863922A (en) 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
DE3543999A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
AU598366B2 (en) * 1987-03-20 1990-06-21 Alcon Laboratories, Inc. Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes
DE3729209A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes
DE3856378T2 (de) 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group P.L.C., Brentford Substituierte Thiazolidindionderivate
US4895862A (en) 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) * 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0466579A (ja) * 1990-07-04 1992-03-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チアゾリジン誘導体
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
US5260275A (en) 1990-08-14 1993-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemics
CA2052014A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
JP2686861B2 (ja) * 1991-03-30 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 新規なベンジリデンコハク酸誘導体
HUT68370A (en) * 1991-04-11 1995-06-28 Takeda Chemical Industries Ltd Thiazolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
AU2479492A (en) * 1991-08-26 1993-03-16 Upjohn Company, The Pharmaceutical composition containing 3-guanidinopropionic acid and pioglitazone glibenclamide or glimepiride
JPH05202042A (ja) * 1992-01-24 1993-08-10 Sankyo Co Ltd 糖尿病性合併症治療剤
JPH07316144A (ja) * 1994-03-29 1995-12-05 Sankyo Co Ltd ジフェニルメチルピペラジン誘導体
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5674900A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Terpenoid-type quinones for treatment of diabetes
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
NZ286920A (en) * 1995-07-03 1997-06-24 Sankyo Co Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6001049A (en) * 1998-02-12 1999-12-14 Frey; Mark P. Light weight exercise apparatus

Also Published As

Publication number Publication date
US6277869B1 (en) 2001-08-21
CA2531834C (en) 2006-12-05
CY2009018I2 (el) 2010-07-28
US6323225B1 (en) 2001-11-27
EP1174135B1 (en) 2009-08-05
US6211207B1 (en) 2001-04-03
HK1041203A1 (en) 2002-07-05
CA2531834A1 (en) 1996-12-21
ATE438397T1 (de) 2009-08-15
NO962606D0 (no) 1996-06-19
US6232330B1 (en) 2001-05-15
US6174904B1 (en) 2001-01-16
US6214848B1 (en) 2001-04-10
AR091289A2 (es) 2015-01-28
DE69631157D1 (de) 2004-01-29
RU2198682C2 (ru) 2003-02-20
MX9602399A (es) 1997-02-28
JP3973280B2 (ja) 2007-09-12
US6169099B1 (en) 2001-01-02
US6150383A (en) 2000-11-21
NO20004345D0 (no) 2000-09-01
US6218409B1 (en) 2001-04-17
CN1212117C (zh) 2005-07-27
US20110034518A1 (en) 2011-02-10
EP2292268A1 (en) 2011-03-09
CN1530105A (zh) 2004-09-22
AR065389A2 (es) 2009-06-03
EP1174135A2 (en) 2002-01-23
US6121294A (en) 2000-09-19
HUP9601698A3 (en) 2000-09-28
JP2007191494A (ja) 2007-08-02
CN1289082C (zh) 2006-12-13
US6103742A (en) 2000-08-15
NO317341B1 (no) 2004-10-11
KR20080005162A (ko) 2008-01-10
RU2286148C2 (ru) 2006-10-27
US7842706B2 (en) 2010-11-30
NO313226B1 (no) 2002-09-02
US6599923B2 (en) 2003-07-29
US6288090B1 (en) 2001-09-11
PT1174135E (pt) 2009-08-31
US5952356A (en) 1999-09-14
ES2327383T5 (es) 2017-03-13
EP2289556A2 (en) 2011-03-02
EP1174135B2 (en) 2016-09-14
US5965584A (en) 1999-10-12
US6150384A (en) 2000-11-21
US20030216443A1 (en) 2003-11-20
KR20070081135A (ko) 2007-08-16
RU2003130978A (ru) 2005-04-20
DK1174135T3 (da) 2009-12-07
LU91606I2 (fr) 2009-11-09
US20090246232A1 (en) 2009-10-01
EP0749751A2 (en) 1996-12-27
NO20021172L (no) 1996-12-23
DE122007000002I2 (de) 2012-03-08
CN1530106A (zh) 2004-09-22
JPH0967271A (ja) 1997-03-11
AR005641A1 (es) 1999-07-14
PT861666E (pt) 2004-05-31
CA2179584C (en) 2007-04-24
NO20004345L (no) 1996-12-23
US6211206B1 (en) 2001-04-03
DE69631157T2 (de) 2004-09-09
US20020042434A1 (en) 2002-04-11
SK79496A3 (en) 1997-01-08
US7144900B2 (en) 2006-12-05
RU2327455C2 (ru) 2008-06-27
ATE256463T1 (de) 2004-01-15
US6166042A (en) 2000-12-26
HK1010484A1 (en) 1999-06-25
FR09C0055I1 (cs) 2009-04-12
CZ181196A3 (en) 1997-01-15
HK1041203B (en) 2009-09-25
EP1174135B9 (en) 2009-12-16
US7538125B2 (en) 2009-05-26
US6133293A (en) 2000-10-17
MY127530A (en) 2006-12-29
NL300432I2 (en) 2010-04-01
TW438587B (en) 2001-06-07
RU2323004C2 (ru) 2008-04-27
DK0861666T3 (da) 2004-03-08
US6080765A (en) 2000-06-27
CY2608B2 (en) 2010-04-28
JP3148973B2 (ja) 2001-03-26
US6211205B1 (en) 2001-04-03
CY2009018I1 (el) 2010-07-28
NO2007001I2 (no) 2011-03-14
US6156773A (en) 2000-12-05
SK287287B6 (sk) 2010-05-07
EP0861666A3 (en) 1999-02-10
US6172090B1 (en) 2001-01-09
JPH10167986A (ja) 1998-06-23
DE122007000002I1 (de) 2012-03-08
CA2533845C (en) 2012-10-09
EP1764110A1 (en) 2007-03-21
KR970000233A (ko) 1997-01-21
CN1145783A (zh) 1997-03-26
ES2212208T3 (es) 2004-07-16
AU723097B2 (en) 2000-08-17
LU91298I2 (fr) 2007-02-20
US20020123512A1 (en) 2002-09-05
EP0861666A2 (en) 1998-09-02
US6329404B1 (en) 2001-12-11
NL300258I1 (nl) 2007-04-02
US6251924B1 (en) 2001-06-26
US20050054685A1 (en) 2005-03-10
HU9601698D0 (en) 1996-08-28
US6225326B1 (en) 2001-05-01
US6121295A (en) 2000-09-19
US6303640B1 (en) 2001-10-16
US20070203198A1 (en) 2007-08-30
ZA965190B (en) 1997-12-19
US20040266830A1 (en) 2004-12-30
NO2007007I2 (no) 2009-10-05
NL300432I1 (en) 2010-03-01
US20020128289A1 (en) 2002-09-12
EP2289556A3 (en) 2011-03-09
EP1174135A3 (en) 2002-06-19
AR061195A2 (es) 2008-08-13
CY2424B1 (en) 2004-11-12
ES2327383T3 (es) 2009-10-29
EP0749751A3 (en) 1997-04-16
US6169100B1 (en) 2001-01-02
NO2007007I1 (no) 2007-06-18
EP0861666B1 (en) 2003-12-17
DE69637988D1 (de) 2009-09-17
CY2007001I2 (el) 2009-11-04
NO962606L (no) 1996-12-23
SK287351B6 (sk) 2010-08-09
RU2223760C2 (ru) 2004-02-20
US6911459B2 (en) 2005-06-28
CY2007001I1 (el) 2009-11-04
US6274605B1 (en) 2001-08-14
NO20021172D0 (no) 2002-03-08
AU5603496A (en) 1997-01-09
US6172089B1 (en) 2001-01-09
CA2179584A1 (en) 1996-12-21
US6166043A (en) 2000-12-26
NO2007001I1 (no) 2007-01-29
FR09C0055I2 (fr) 2010-06-11
TWI238064B (en) 2005-08-21
CZ292093B6 (cs) 2003-07-16
US6239153B1 (en) 2001-05-29
US6133295A (en) 2000-10-17
NO314065B1 (no) 2003-01-27
US6384062B1 (en) 2002-05-07
US6271243B1 (en) 2001-08-07
DE122009000064I1 (de) 2011-12-01
JP4809806B2 (ja) 2011-11-09
US20020002186A1 (en) 2002-01-03
HUP9601698A2 (hu) 1997-05-28
CA2533845A1 (en) 1996-12-21
NL300258I2 (nl) 2007-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291624B6 (cs) Farmaceutický přípravek
HK1010099A (en) Pharmaceutical composition for use in treatment of diabetes
HK1148460A (en) Pharmaceutical composition for use in treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150619