CZ291624B6

CZ291624B6 - Farmaceutický přípravek

Info

Publication number: CZ291624B6
Application number: CZ19961811A
Authority: CZ
Inventors: Hitoshi Ikeda; Takashi Sohda; Hiroyuki Odaka
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1995-06-20
Filing date: 1996-06-19
Publication date: 2003-04-16
Also published as: NL300258I1; NO20021172D0; EP0861666A3; JP3148973B2; KR20070081135A; US6121295A; US20020128289A1; NO20004345D0; US6218409B1; DE122009000064I1; DE122007000002I1; AR065389A2; US6271243B1; NO962606D0; US6121294A; CA2533845A1; AU5603496A; KR20080005162A; RU2286148C2; LU91606I2

Abstract

Farmaceutick² p° pravek, kter² zahrnuje posilova citlivosti na inzulin obecn ho vzorce II v kombinaci s posilova em vylu ov n inzulinu, a kter² vykazuje siln² potla uj c · inek na diabetickou hyperglykemii a je u ite n² pro profylaxi a l en diabetu.\

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se vztahuje k farmaceutickému přípravku zahrnujícímu posilovač citlivosti na inzulín a kombinaci s jedním nebo více jinými antidiabetiky, lišícími se od uvedeného posilovače v mechanismu působení.

Dosavadní stav techniky

V současné době je patologie diabetů stále více a více prozkoumána a souběžně byly vyvinuty specifické léky pro odpovídající patologické stavy. Současně se objevuje jeden po druhém řadu léků s novým mechanismem působení.

Posilovače citlivosti na inzulín jsou též známy jako deblokátory rezistence vůči inzulínu, protože působí na normalizaci funkce oslabeného inzulínového receptoru, a získávají mnoho pozornosti v těchto letech.

Z hlediska takovýchto posilovačů citlivosti na inzulín byly vyvinuty velmi užitečné sloučeniny jako pioglitazol [Fujita a spol., Diabetes, 32, 804-810, 1983, JP-A S55 (1980)—22 636 (EP-A 8 203), JP-A S61(1986)-267 580 (EP-A 193 256)]. Pioglitazol obnovuje poškozenou funkci inzulínového receptoru k normalizaci nerovné distribuce přenášečů glukózy v buňkách, základní enzymové systémy spojené s glykometabolismem, jako je glukokináza, a enzymové systémy spojené s metabolismem lipidů, jako je lipoproteinlipáza. Výsledkem je odblokování inzulínové rezistance ke zlepšení glukózové tolerance a snížení plazmatické koncentrace neutrálních lipidů a volných mastných ky selin. Protože tyto účinky pioglitazolu jsou poměrné stupňovité a riziko vedlejších účinků při dlouhodobém podávání je také nízké, je tato látka užitečná pro obézní pacienty, o nichž lze předpokládat, že jsou vysoce rezistentní vůči inzulínu.

Rovněž o posilovačích citlivosti na inzulín jako CS-045, derivátech thiozolidindionu a substituovaných derivátech thiazolidindionu bylo uvedeno, že jsou užitečné v kombinaci s inzulínem [JP— A H4(1992)-66 579, JP-A H4(1992)-69 383, JP-A H5(1993)-202 042], Ovšem farmaceutické přípravky se specifickou kombinací předloženého vynálezu jsou neznámé.

Diabetes je chronická choroba s různými patologickými příznaky a je doprovázena poruchami glykometabolismu. Následky diabetů směřují k vývoji působícímu v mnoha případech různé komplikace. Tedy je nezbytné zvolit vhodný lék pro převládající stupeň choroby v každém individuálním případě. Ovšem tento výběr je často obtížný v klinických podmínkách, neboť prosté užívání každého individuálního léku nemusí přinášet dostatečné efekty na některé stavy choroby a jsou zde různé problémy jako jsou vedlejší účinky, které jsou způsobovány vzrůstající dávkou nebo dlouhodobým podáváním.

Podstata vynálezu

Z hlediska výše uvedeného stavu techniky vynálezci předloženého vynálezu provedli mnoho výzkumů k vývoji antidiabetik, která nebudou skutečně způsobovat nepříznivé reakce dokonce při dlouhodobém podávání a mohou být účinná pro velké stavy diabetické populace. Následně objevili, že výše uvedený předmět může být dosažen použitím posilovače citlivosti na inzulín, takového jako je lék popsaný výše, v kombinaci s jinými antidiabetiky, která mají odlišný mechanismus účinku než uvedený posilovač a souhlasně dokončují předložený vynález.

Předložený vynález se tedy týká:

1) farmaceutického přípravku, který obsahuje posilovač citlivosti na inzulín v kombinaci s nejméně jedním členem skupiny zahrnující inhibitor α-glukosidázy, inhibitor aldosoreduktázy, biguanid, statinovou sloučeninu, inhibitor syntézy skvalenu, fibratovou sloučeninu, posilovač katabolismu LDL a inhibitor enzymu přeměňujícího angiotenzin;

2) farmaceutického přípravku podle 1), kde posilovačem citlivosti na inzulín je sloučenina, která má vzorec I:

R—

(D,

II o kde R představuje popřípadě substituovanou uhlovodíkovou nebo heterocyklickou skupinu; Y představuje skupinu představenou -CO-, -CH(OH) nebo -NR³- (kde R³ je popřípadě substituovaná alkylová skupina); m je 0 nebo 1; n je 0, 1 nebo 2; X je CH nebo N; A je vazba nebo dvoj vazná Ci_₇ alifatická uhlovodíková skupina; Q je atom kyslíku nebo atom síry; R¹ je vodíkový atom nebo alkylová skupina; kruh E může mít popřípadě 1 až 4 substituenty, a substituenty mohou být popřípadě spojeny s R¹ do cyklu; L a M jsou vodíkové atomy, nebo L a M mohou být popřípadě vzájemně spojeny za vzniku vazby; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;

3) farmaceutického přípravku podle 2), kde sloučeninou představenou vzorcem I je pioglitazon;

4) farmaceutického přípravku podle 1), který zahrnuje posilovač citlivosti na inzulín v kombinaci s inhibitorem a-glukosidázy;

5) farmaceutického přípravku podle 4), kde inhibitorem α-glukosidázy je voglibosa;

6) farmaceutického přípravku podle 4), kde posilovačem citlivosti na inzulín je pioglitazon a inhibitorem α-glukosidázy je voglibosa;

7) farmaceutického přípravku podle 1), který je pro profylaxi nebo léčení diabetů;

8) farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu vzorce II:

(II), kde R' je popřípadě substituovaná uhlovodíková nebo heterocyklická skupina; Y je skupina představená -CO-, -CH(OH)- nebo -NR³- (kde R³ je popřípadě substituovaná alkylová skupina); m je 0 nebo 1; n je 0, 1 nebo 2; X je CH nebo N; A je vazba nebo dvojvazná Ci_₇alifatická uhlovodíková skupina; Q je atom kyslíku nebo atom síry; R¹ je vodíkový atom nebo alkylová skupina; kruh E může mít popřípadě 1 až 4 substituenty a substituenty mohou být

-2CZ 291624 B6 popřípadě spojeny s R¹ za vzniku cyklu; L a M jsou atomy vodíku nebo L a M mohou popřípadě být navzájem spojeny za vzniku vazby; s výhradou, že R' není benzopyranylová skupina, kde m a n jsou O, X je CH, A je vazba, Q je atom síry, R', L a M jsou atomy vodíku a kruh E nemá další substituenty; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu a/nebo inzulínovým přípravkem;

9) farmaceutického přípravku podle 8), kde sloučeninou vzorce II je sloučenina vzorce III:

10) farmaceutického přípravku podle 8), kde sloučeninou vzorce lije pioglitazon;

11) farmaceutického přípravku podle 8), kde posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid;

12) farmaceutického přípravku podle 8), kde sloučeninou vzorce lije pioglitazon a posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid;

13) farmaceutického přípravku podle 8), který je pro profylaxi a léčení diabetů.

Podrobný popis vynálezu

Termín „posilovač citlivosti na inzulín“, jak je zde používán, znamená jakékoliv a všechny lékové substance, které obnovují oslabenou funkci inzulínového receptoru k odblokování inzulínové rezistence a následně zvyšují citlivost na inzulín. Jako příklady posilovačů citlivosti na inzulín mohou být uvedeny sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ve vzorci I jako uhlovodíková skupina v popřípadě substituované uhlovodíkové skupině označené R se uvádějí alifatické uhlovodíkové skupiny, alicyklické uhlovodíkové skupiny, alicyklickoalifatické uhlovodíkové skupiny, aromatickoalifatické uhlovodíkové skupiny a aromatické uhlovodíkové skupiny. Počet uhlíkových atomů v těchto uhlovodíkových skupinách je výhodně 1 až 14.

Alifatické uhlovodíkové skupiny jsou výhodně ty, které mají 1 až 8 atomů uhlíku. Jako alifatické uhlovodíkové skupiny se uvádí C]__g nasycené uhlovodíkové skupiny (např. alkylová skupina), což se dokládá skupinami methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek-butylovou, t-butylovou, pentylovou, izopentylovou, neopentylovou, t-pentylovou, hexylovou, izohexylovou, heptylovou a oktylovou, a C₂_₈ nenasycené alifatické uhlovodíkové skupiny (např. alkenylová skupina, alkadienylová skupina, alkinylová skupina, alkadiinylová skupina), což se dokládá skupinami vinylovou, 1-propenylovou, 2-propenylovou,

1-butenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou, 2-methyl-l-propenylovou, 1-pentenylovou, 2pentenylovou, 3-pentenylovou, 4-pentenylovou, 3-methyl-2-butenylovou, 1-hexenylovou, 3hexenylovou, 2,4-hexadienylovou, 5-hexenylovou, 1-heptenyiovou, 1-okteny lovou, ethinylovou, 1-propinylovou, 2-propinylovou, 1-butinylovou, 2-butinylovou, 3-butinylovou, 1pentinylovou, 2-pentinylovou, 3-pentinylovou, 4-pentinylovou, 1-hexinylovou, 3-hexinylovou,

2,4-hexadiinylovou, 5-hexinylovou, 1-heptinylovou a 1-oktinylovou.

Alicyklické uhlovodíkové skupiny jsou výhodně ty, které mají 3 až 7 atomů uhlíku. Jako alicyklické uhlovodíkové skupiny se uvádí C₃_₇ nasycené alicyklické uhlovodíkové skupiny (např. cykloalkylová skupina), což se dokládá skupinou cyklopropylovou, cyklobutylovou,

-3CZ 291624 B6 cyklopentylovou, cyklohexylovou, a cykloheptylovou, a C₅_₇ nenasycené alicyklické uhlovodíkové skupiny (tj. cykloalkenylová skupina, cykloalkadienylová skupina), což se dokládá skupinou 1-cyklopentylovou, 2-cyklopentynylovou, 3-cyklopentenylovou, 1-cyklohexenylovou,

2- cyklohexenylovou, 3-cyklopentenylovou, 1-cyklohexenylovou, 2-cyklohexenylovou, 3cyklohexenylovou, 1-cykloheptenylovou, 2-cykloheptenylovou, 3-cykloheptenylovou a 2,4cyklohepteadieny lovou.

Jako alicyklickoalifatické uhlovodíkové skupiny se uvádějí ty, které vznikají kombinací výše uvedených alicyklických uhlovodíkových skupin s alifatickými uhlovodíkovými skupinami (např. cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylaikylová skupina), ty které mají 4 až 9 atomů uhlíku, což se dokládá skupinou cyklopropylmethylovou, cyklopropylethylovou, cyklobutylmethylovou, cyklopentylmethylovou, 2-cyklopentenylmethylovou, 3-cyklopentenylmethylovou, cyklohexylmethylovou, 2-cyklohexenylmethylovou, 3-cyklohexenylmethylovou, cyklohexylethylenovu, cyklohexylpropylovou, cykloheptylmethylovou a cykloheptylethylovou.

Aromatické alifatické uhlovodíkové skupiny jsou výhodně ty, které mají 7 až 13 atomů uhlíku (např. aralkylová skupina). Jako aromatické alifatické uhlovodíkové skupiny se uvádějí C₇_₉fenylalkylové skupiny, což se dokládá skupinou benzylovou, fenethylovou, 1-fenylethylovou,

3- fenylpropylovou, 2-fenylpropylovou a 1-fenylpropylovou, a Cu_u naftylalkylové skupiny, které se dokládají skupinou α-naftylmethylovou, a-naftylethylovou, β-naftylmethylovou a β-naftylethylovou.

Jako aromatické uhlovodíkové skupiny se uvádějí ty, které mají 6 až 14 atomů uhlíku, což se dokládá skupinou fenylovou, naftylovou (a-naftylovou, β-naftylovou).

Ve vzorci I jako heterocyklická skupina v popřípadě substituované heterocyklické skupině označené R se uvádí například 5- až 7-členné heterocyklické skupiny obsahující jako článek kruhu 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku, a kondenzovanou cyklickou skupinu. Jako kondenzovaný cyklus se uvádí například ty 5- až 7-členné heterocyklické skupiny kondenzované s 6-členným kruhem obsahujícím jeden až dva atomy dusíku, benzenovým kruhem nebo 5-členným kruhem obsahujícím jeden atom síry.

Příklady těchto heterocyklických skupin zahrnují 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl,

4- pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, izothiazolyl, izoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl,

5- oxazolyl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-triazol-3-yl, l,2,3-triazol-4-yl, tetrazol-5-yl, benzimidazol-2-yl, indol-3-yl, lH-indazol-3-yl, lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl, lH-pyrrolo[2,3—bjpyridin—6—yl, 1 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl, 1 H-imidazol[4,5-c]pyridin-2-yl, lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl a benzopyranyl. Mezi nimi je výhodná skupina pyridylová, oxazolylová a thiazolylová.

Ve vzorci I uhlovodíková skupina a heterocyklická skupina znázorněná R může popřípadě mít 1 až 5, výhodně 1 až 3, substituenty v kterékoliv substituované poloze. Příklady takových substituentů zahrnují alifatickou uhlovodíkovou skupinu, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu, arylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu, nearomatickou heterocyklickou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu, amidinovou skupinu, karbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, sulfoskupinu, kyanoskupinu, azidoskupinu a nitrososkupinu.

-4CZ 291624 B6

Příklady alifatických uhlovodíkových skupin zahrnují Ci_|₅ alifatické uhlovodíky skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, což se dokládá alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou a alkinylovou skupinou.

Výhodné příklady alkylové skupiny zahrnují Ci_ioalkylové skupiny jako jsou skupiny methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, t-butylová. pentylová, izopentylová, neopentylová, t-pentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, izohexylová, 1,1— dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 2-ethylbutylová, hexylová, pentylová, oktylová, nonylová a decylová.

Výhodné příklady alkenylové skupiny zahrnují C₂-C|₀ alkenylové skupiny jako je vinylová, allylová, izopropenylová, 1-propenylová, 2-methyl-l-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-ethyl-l-butenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-pentenylová. 2pentenylová, 3-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová a 5-hexenylová skupina.

Výhodné příklady alkinylové skupiny zahrnují C₂_io alkinylové skupiny jako je ethinylová,

1- propinylová, 2-propinylová, 1-butinylová, 2-butinylová, 3-butinylová, 1-pentinylová,

2- pentinylová, 3-pentinylová, 4-pentinylová, 1-hexinylová, 2-hexinylová, 3-hexinylová, 4-hexinylová a 5-hexinylová skupina.

Jako alicyklická uhlovodíková skupina se uvádí C₃_i₂ nasycené nebo nenasycené alicyklické uhlovodíky skupiny, což se dokládá cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou a cykloalkadienylovou skupinou.

Výhodné příklady cykloalkylových skupin zahrnují C₃_i₀ cykloalkylové skupiny jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1]oktylová, bicyklo[3.2.2]nonylová, bicyklo[3.3.1]nonylová, bicyklo[4.2.1]nonylová a bicyklo[4.3.1]decylová skupina.

Výhodné příklady cykloalkenylové skupina zahrnují C₃_iocykloalkenylové skupiny jako je 2cyklopenten-l-ylová, 3-cyklopenten-l-ylová, 2-cyklohexen-l-ylová a 3-cyklohexen-l-ylová skupina.

Výhodné příklady cykloalkadienylové skupiny zahrnují C4-10 cykloalkadienylové skupiny jako je

2,4-cyklopentadien-l-ylová, 2,4-cyklohexadien-l-ylová a 2,5-cyklohexadien-l-ylová skupina.

Výhodné příklady arylové skupiny zahrnují C6-14 arylové skupiny jako je fenylová, naftylová (1-naftylová, 2-naftylová), anthrylová, fenanthrylová a acenaftylenová skupina.

Výhodné příklady aromatické heterocyklické skupina zahrnují aromatické monocyklické heterocyklické skupiny jako je furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, izoxazolylová, thiazolylová, izothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,3,4— thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina; a aromatické kondenzované heterocyklické skupiny jako je enzofuranylová, izobenzofuranylová, benzo[b]thienylová, indolylová, izoindolylová, lH-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizoxazolylová, benzthiazolylová, 1,2-benzizothiazolylová, ΙΗ-benztriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinnolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbazolylová, a-karbolinylová, β-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová, fenazinylová, fenoxathiinylová, thianthrenylová, fenanthridinylová, fenanthrolinylová, indolizinylová, pyrrolo[l,2-b]pyridazinylová, pyrazolo[l,5-a]

-5CZ 291624 B6 pyridylová, imidazo[l,2-a]pyridylová, imidazo[l,5-a]pyridylová, imidazo[l,2-b]pyridazinylová, imidazo[l,2-a]pyrimidinylová, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina.

Výhodné příklady nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupinu oxiranylovou, azetidinylovou, oxetanylovou, thietanylovou, pyrrolidinylovou, tetrahydrofurylovou, thiolanylovou, piperidylovou, tetrahydropyranylovou, morfolinylovou, thiomorfolinylovou, piperazinylovou, pyrrolidino, piperidino, morfolino a thiomorfolino.

Příklady halogenového atomu zahrnují fluor, chlor, brom a jod.

Jako substituovaná aminoskupina v popřípadě substituované aminoskupině se uvádí N-monosubstítuovaná aminoskupina a Ν,Ν-disubstituovaná aminoskupina. Případy substituovaných aminoskupin zahrnují aminoskupiny, které mají jeden nebo dva substituenty vybrané zCi_io 15 alkylové skupiny, C₂_io alkenylové skupiny, C₂__]0 alkinylové skupiny, aromatické skupiny, heterocyklické skupiny a Ci_i₀ acylové skupiny (např. methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino, diallylamino, cyklohexylamino, fenylamino, N-methyl-N-fenylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino a nikotinoylamino).

Jako acylová skupina se uvádí C]_i₃ acylové skupiny jako je C^i₀ alkanoylová skupina, C₃-C₁₀alkenoylová skupina, C₄_io cykloalkanoylová skupina, C₄_io cykloalkenoylová skupina a C6_i₂aromatická karbonylová skupina.

Výhodně příklady C|_io alkanoylové skupiny zahrnují skupinu formylovou, acetylovou, propio25 nylovou, butyrylovou, izobutyrylovou, valerylovou, izovalerylovou, pivaloylovou, hexanoylovou, heptanoylovou a oktanoylovou. Výhodné příklady C₃__]0 alkenoylové skupiny zahrnují skupinu akryloylovou, methakryloylovou, krotonoylovou a izokrotonylovou. Výhodné příklady C₄_io cykloalkanoylové skupiny zahrnují skupinu cyklobutankarbonylovou, cyklopentankarbonylovou, cyklohexankarbonylovou a cykloheptankarbonylovou. Výhodné příklady C₄_io 30 cykloalkenoylové skupiny zahrnují skupinu 2-cyklohexenkarbonylovou. Výhodné příklady C&.]₂ aromatické karbonylové skupiny zahrnují skupinu benzoylovou, naftoylovou a nikotinoylovou.

Jako substituent v substituované acylové skupině se uvádí např. Ci_₃ alkylová skupina, Ci_₃alkoxylová skupina, atom halogenu (např. chlor, fluor, brom atd.), nitroskupina, hydroxylová 35 skupina a aminoskupina.

Jako substituovaná hydroxylová skupina v popřípadě substituované hydroxylové skupině se uvádí například alkoxylová skupina, cykloalkyloxylová skupina, alkenyloxylová skupina, cykloalkenyloxylová skupina, aralkyloxylová skupina, acyloxylová skupina a aryloxylová skupina.

Výhodné příklady alkoxylové skupiny zahrnují Cj_io alkoxylové skupiny jako je skupina methoxylová, ethoxylová, propoxylová, izopropoxylová, butoxylová, izobutoxylová, sek-butoxylová, t-butoxylová, pentyloxylová, izopentyloxylová, neopentyloxylová, hexyloxylová, heptyloxylová a nonyloxylová. Výhodné příklady cykloalkyloxylové skupiny zahrnují C₃_io 45 cykloalkyloxylové skupiny jako je skupina cyklobutyloxylová, cyklopentyloxylová a cyklohexyloxylová. Výhodné příklady alkenyloxylové skupiny zahrnují C₂_io alkenyloxylové skupiny jako je skupina allyloxylová, krotyloxylová, 2-pentenyloxylová a 3-hexanyloxylová. Výhodné příklady cykloalkenyloxylové skupiny zahrnují C₃_io cykloalkenyloxylové skupiny jako je skupina 2-cyklopentenyloxylová a 2-cyklohexenyloxylová. Výhodné příklady aralkyloxylové 50 skupiny zahrnují C₇_i₀ aryloxylové skupiny jako je fenyl-Ci_i₄ alkoxylová skupina (např. benzyloxylová nebo fenethyloxylová). Výhodné příklady acyloxylové skupiny zahrnují C₂_₎₃ acyloxylovou skupinu, výhodněji C₂^ alkanoyloxylové skupiny (např. acetyloxylová, propionyloxylová, butyryloxylová a izobutyryloxylová). Výhodné příklady aryloxylové skupiny zahrnují Có-m aryloxylové skupiny jako je skupina fenoxylová a naftyloxylová. Aryloxylová skupina

-6CZ 291624 B6 může mít popřípadě jeden nebo dva substituenty jako je atom halogenu (např. chlor, fluor, brom). Příklady substituované aryloxylové skupiny zahrnují 4-chlorfenoxylovou skupinu.

Jako substituovaná thiolová skupina v popřípadě substituované thiolové skupině se uvádí alkylthioskupina, cykloalkylthioskupina, alkenylthioskupina, cykloalkenylthioskupina, aralkylthioskupina, acylthioskupina a arylthioskupina.

Výhodné příklady alkylthioskupiny zahrnují Cmo alkylthioskupiny jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, izopropylthioskupina, butylthioskupina, izobutylthioskupina, sek-butylthioskupina, t-butylthioskupina, pentylthioskupina, izopentylthioskupina, neopentylthioskupina, hexylthioskupina, heptylthioskupina a nonylthioskupina. Výhodné příklady cykloalkylthioskupiny zahrnují C₃_₁₀ cykloalkylthioskupiny jako je cyklobutylthioskupina, cyklopentylthioskupina a cyklohexylthioskupina. Výhodné příklady alkenylthioskupiny zahrnují C₂__]0 alkenylthioskupiny jako je allylthioskupina, krotylthioskupina, 2-pentenylthioskupina a 3-hexenylthioskupina. Výhodné příklady cykloalkenylthioskupiny zahrnují C₃_io cykloalkenylthioskupiny jako je 2-cyklopentenylthioskupina a 2-cyklohexenylthioskupina. Výhodné příklady aralkylthioskupiny zahrnují C₇_io aralkylthioskupiny jako je fenyl-Ci^-alkylthioskupina (např. benzylthioskupina a fenethylthioskupina). Výhodné příklady acylthioskupiny zahrnují C₂__]3 acylthioskupinu, výhodněji C₂^i alkanoylthioskupiny (např. acetylthioskupina, propionylthioskupina, butyrylthioskupina a izobutyrylthioskupina).

Výhodné příklady arylthioskupiny zahrnují C6_i4 arylthioskupiny jako je fenylthioskupina a naftylthioskupina. Arylthioskupina může mít popřípadě jeden nebo dva substituenty jako je atom halogenu (např. chlor, fluor, brom). Příklady substituované arylthioskupiny zahrnují 4chlorofenylthioskupinu.

Jako popřípadě esterifikovaná karboxylová skupina se uvádí například alkoxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina a aryloxykarbonylová skupina.

Výhodné příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují C₂_₃ alkoxykarbonylové skupiny jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová a butoxykarbonylová skupina. Výhodné příklady aralkyloxykarbonylové skupiny zahrnující C_g_io aralkyloxykarbonylové skupiny jako je benzyloxykarbonylová skupina. Výhodné příklady aryloxykarbonylové skupiny zahrnují C₇_i₅ aryloxykarbonylové skupiny jako je fenoxykarbonylová a p-tolyloxykarbonylová skupina.

Mezi substituenty uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny označené R jsou výhodné Ci_io alkylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny a arylové skupiny, zvláště výhodné jsou Ci_₃ alkylové skupiny, skupina furylová, thienylová, fenylová a naftylová.

Ve vzorci I mohou substituenty uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny, které představuje R, pokud se jedná o alicyklickou uhlovodíkovou skupinu, arylovou skupinu, aromatickou heterocyklickou skupinu nebo nearomatickou heterocyklickou skupinu, mít jeden nebo více, výhodně 1 až 3, vhodných substituentů. Příklady těchto substituentů zahrnují Ci-í alkylové skupiny, C₂_6 alkenylové skupiny, C₂_6 alkinylové skupiny, C₃_₇ cykloalkylové skupiny, Ce-u arylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny (např. thienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová a thiazolylová skupina), nearomatické heterocyklické skupiny (např. tetrahydrofurylovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, pyrrolidino a piperazino skupinu), C₇_9 aralkylové skupiny, aminoskupinu, N-mono-C^ alkylaminoskupiny, N,N-di-C|^ alkylaminoskupiny, C₂_g acylaminoskupiny (např. acetylamino, propionylamino a benzylaminoskupina), amidinovou skupinu, C₂__g acylovou skupinu (např. C₂__g alkanoylové skupiny), karbamoylovou skupinu, N-mono-Ci_4 alkylkarbamoylové skupiny, N,N-di-C_]J( alkylkarbamoylové skupiny, sulfamoylovou skupinu, N-mono-Cj^ alkylsulfamoylové skupiny, N,N-di-Ci_4 alkylsulfamoylové skupiny, karboxylovou skupinu, C₂__g alkoxykarbonylové skupiny, hydroxylovou skupinu, Ci_4 alkoxylové skupiny, C₂_5 alkenyloxylové skupiny, C₃_₇ cykloalkyloxylové skupiny, C₇_9

-7CZ 291624 B6 aralkoxylové skupiny, C_{6 I4} aryloxylové skupiny, merkaptoskupinu, Ci_i alkylthioskupiny, C₇_₉aralkylthioskupiny, C₆_i₄ arylthioskupiny, sulfoskupinu, kyanoskupinu. azidoskupinu, nitroskupinu, nitrososkupinu a atom halogenu.

Ve vzorci I je R výhodně popřípadě substituovaná heterocyklická skupina. R je výhodněji pyridylová, oxazolylová nebo thiazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými z Ci_₃ alkylové skupiny, furylové skupiny, thienylové skupiny, fenylové skupiny a nafitylové skupiny.

R' ve vzorci II má stejnou definici jako R s výjimkou, že R' nemůže být benzopyranylová skupina, kde m a n jsou 0; X je CH; A je vazba; Q je atom síry; R¹, L a M jsou vodíkové atomy; a kruh E nemá další substituenty.

Ve vzorcích I a II Y je -CO-, -CH(OH)- nebo -NR³- (kde R³ je popřípadě substituovaná alkylová skupina), výhodně -CH(OH)- nebo -NR³-. Jako alkylová skupina v popřípadě substituované alkylové skupině označené R³ se uvádí například Ci^ alkylové skupiny, jako je methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová a t-butylová skupina. Příklady substituentů zahrnují halogen (např. fluor, chlor, brom a jod), C1-4 alkoxylové skupiny (např. methoxylová, ethoxylová, propoxylová, butoxylová, izobutoxylová, sek-butoxylová a t-butoxylová skupina), hydroxylovou skupinu, nitroskupinu a Ci_i acylové skupiny (např. formylová, acetylová a propionylová skupina).

Symbol m je 0 nebo 1, výhodně 0.

Symbol n je 0, 1 nebo 2, výhodně 0 nebo 1.

X je CH nebo N, výhodně CH.

Ve vzorcích I a II A je vazba nebo Ci_7 dvojvazná alifatická uhlovodíková skupina. Alifatická uhlovodíková skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, může být nasycená nebo nenasycená. Specifické příklady alifatické uhlovodíkové skupiny zahrnují nasycené skupiny [např. -CH₂-, -CH(CH₃)-, ~(CH₂)₂-, -CH(CH₂H₅)-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅- -(CH₂)₆a-(CH₇)₇] a nenasycené skupiny [např. -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH=CH-CH₂-(C₂H₅j=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH₂a-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH₂-]. A je výhodně vazba nebo Ci_i dvojvazné alifatické uhlovodíkové skupiny, výhodné alifatické uhlovodíkové skupiny jsou nasycené. A je výhodněji vazba nebo -(CH₂)₂-.

Alkylová skupina označená R¹ je v podstatě stejná jako alkylová skupina ve výše uvedené R³. R* je výhodně atom vodíku.

Ve vzorcích I a II částečný vzorec:

výhodně pfedsxavuje vzorec:

Kruh E má 1 až 4 substituenty v jakékoliv substituovatelné poloze, příklady takových substituentů zahrnují alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, atom halogenu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu a popřípadě substituovanou aminoskupinu. Tyto substituenty mají v podstatě stejný význam jako ty, které byly zavedeny jako substituenty uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny označené R.

-8CZ 291624 B6

Kruh E, zvláště částečný vzorec:

výhodně představuje vzorec:

R

kde R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, atom halogenu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, nitroskupinu nebo popřípadě substituovanou aminoskupinu.

Jako alkylová skupina, popřípadě substituovaná hydroxylová skupina, atom halogenu, popřípadě substituovaná acylová skupina a popřípadě substituovaná aminoskupina představovaná R² se uvádí ty, které byly popsány jako substituenty uhlovodíkové skupiny a heterocyklické skupiny označené R. R' je výhodně atom vodíku, popřípadě substituovaná hydroxylová skupina nebo atom halogenu, výhodněji vodíkový atom nebo popřípadě substituovaná hydroxylová skupina, zvláště výhodně vodíkový atom nebo Ci_i alkoxylová skupina.

Ve vzorcích I a II L a M jsou vodíkové atomy nebo popřípadě mohou být vzájemně spojeny za vzniku vazby. L a M jsou výhodně atom vodíku.

Ve sloučeninách, kde L a M jsou vzájemně spojeny za vzniku vazby, existují (E)- a (Z)-izomery relativně ke dvojné vazbě v poloze 5 azolidindionového kruhu.

A ve sloučeninách, kde L a M jsou atomy vodíku, existují (R)- a (S)- optické izomery dané asymetrickým uhlíkem v poloze 5 azolidindionového kruhu. Sloučeniny zahrnují tyto (R)- a (S)optické izomery a racemické izomery.

Výhodné příklady sloučenin daných vzorci I a II zahrnují ty, v nichž R je pyridylová, oxazolylová nebo thiazolylová skupina, které popřípadě mají 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího Ci_₃ alkylovou, furylovou, thienylovou, fenylovou a naftylovou skupinu; m je 0; n je 0 nebo 1; X je CH; A je vazba nebo -(CH2)2-; R¹ je vodíkový atom; kruh E, zvláště částečný vzorec:

a R² je vodíkový atom nebo Ci_4 alkoxylová skupina; a obě L a M jsou vodíkové atomy.

Výhodně příklady sloučeniny dané vzorcem I zahrnují (1) sloučeninu danou vzorcem III, jako je 5-[4-[2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4thiazolidindion; 5-[4-[2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion; 5—[4—[2—(5— ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: pioglitazon); a 5—[4—[2— (6-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion;

(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-

2,4-oxazolidindion; a (3) 5-[[4-[3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl-2,4-thiazolidindion (generický název: troglitazon-CS-045).

-9CZ 291624 B6

Sloučenina daná vzorcem I je zvláště výhodně pioglitazon.

Sloučenina daná vzorcem II je výhodně sloučenina daná vzorcem III a (R)—(4-)—5—[3—[4—[2—(2— furyl)-5-methyl-4-oxazolyl-methoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, výhodněji pioglitazon.

Farmakologicky akceptovatelná sůl sloučeniny dané vzorcem I nebo II je doložena solemi s anorganickými bázemi, solemi s organickými bázemi, solemi s anorganickými kyselinami, solemi s organickými kyselinami a solemi s bazickými nebo kyselými aminokyselinami.

Výhodné příklady solí s anorganickými bázemi zahrnují soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík, atd., soli s kovy alkalických zemin jako je vápník, hořčík, atd., a soli s hliníkem, amoniakem, atd.

Výhodné příklady solí s organickými bázemi zahrnují soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminem, atd.

Výhodné příklady solí s anorganickými kyselinami zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, atd.

Výhodné příklady solí a organickými kyselinami zahrnují soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou filmařovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, atd.

Výhodné příklady solí s bazickými aminokyselinami zahrnují soii s arginem, lysinem, omithinem, atd. a výhodné příklady solí s kyselými aminokyselinami zahrnují soli s kyselinou asparagovou, kyselinou glutamovou, atd.

Farmakologicky přijatelná sůl sloučeniny dané vzorcem III je výhodně sůl s organickou kyselinou, výhodněji sůl s kyselinou chlorovodíkovou. Zvláště pioglitazon je výhodně užíván ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou.

Sloučeniny představené vzorcem I nebo II nebo jejich sůl mohou být vyrobeny v souladu s, například, způsoby popsanými vJPA S55 (1980)-22 626 (EP-A 8 203), JPA S60 (1985)-208 980 (EPA 155 845), JPA S61 (1986)-286 376 (EP-A 208 420), JPA Sól (1986)-85 372 (EP-A 177 353), JPA Sól (1986)-267 580), (EP-A 193 256), JPA H5 (1993)-86 057 (WO 92/18501), JPA H7 (1995)-82 269 (EP-A 605 228), JPA H7 (1995)-101 945 (EP-A 612 742), EP-A 643 050, EP-A 710 659, atd. nebo způsoby jim analogickými.

Posilovače citlivosti na inzulín zahrnují 5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmethyl)-2H-l-benzopyran-6yl]methyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: englitazon) nebo jeho sodnou sůl;

5-[[4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-oxopropyl]fenyl]-methyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: darglitazon/CP-86325) nebo jeho sodnou sůl;

5-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethyl)benzofuran-5-ylmethyl]-2,4-oxazolidindion (CP-92768);

5-(2-naftylsulfonyl)-2,4-thiazolidindÍon (AZ-31637);

4-[(2-naftyl)methyl]-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid (AY-30711); a

- 10CZ 291624 B6

5- [[4-[2-(methyl-2-pyridylamino)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (BRL-49653) atd. dodatečně ke sloučeninám zde výše uvedeným.

V předložené přihlášce příklady léků, které se používají v kombinaci s výše uvedeným posilovačem citlivosti na inzulín, zahrnují inhibitor α-glukosidázy, inhibitor aldosoreduktázy, biguanid, statinovou sloučeninu, inhibitor syntézy skvalenu, fibratovou sloučeninu, posilovač katabolismu LDL a inhibitor konverzního enzymu angiotenzinu.

Inhibitory α-glukosidázy jsou léky které inhibují trávicí enzymy jako jsou amyláza, maltáza, α-dextrináza, sukráza, atd. k zpoždění trávení škrobu a cukrů. Příklady inhibitorů a-glukosidázy zahrnují akarbózu, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin (generický název: voglibosa), miglitol, atd. s předností danou voglibose.

Inhibitory aldosoreduktázy jsou léky, které inhibují první rychlost omezující stupeň enzymu v dráze polyolů k předcházení nebo zastavení diabetických komplikací. V hyperglykemickém stadiu diabetů využití glukózy na dráze polyolů vzrůstá a nadbytek sorbitolu akumulovaného vnitrobuněčně následně působí jako buněčný toxin a tedy vyvolává začátek komplikací jako je diabetická neuropatie, retinopatie a nefropatie. Příklady inhibitorů aldosoreduktázy zahrnují tolurestat; epalrestat; 3,4-dihydro-2,8-diizopropyl-3-thioxo-2H-l ,4-benzoxazin-4-octovou kyselinu; 2,7-difluorospiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (generický název: imirestat); 3-[(4-brom-2-fluorfenyl)methyl]-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-l(2H)-chinazolinoctovou kyselinu (generický název: zenarestat);

6- fluor-2,3-dihydro-2',5'-dioxospiro[4H-l-benzopyran-4,4'-imidazo!idin]-2-karboxamid (SNK.-860);

zopolrestat; sorbinil; a l-[(3-brom-2-benzofuranyl)sulfonyl]-2,4-imidazolidindion (M-l 6209), atd.

Biguanidy jsou léky, které mají účinek stimulace anaerobní glykolýzy, vzrůstu citlivosti na inzulín v periferních tkáních, inhibice absorpce glukózy ze střev, potlačení heparické glukoneogeneze a inhibice oxidace mastných kyselin. Příklady buguanidů zahrnují ferformin, metformin, buformin atd.

Statinové sloučeniny jsou léčiva, která způsobují snižování hladin krevního cholesterolu inhibicí hydroxymethylglutalyl CoA (HMG-CoA) reduktázy.

Příklady statinových sloučenin zahrnují pravastatin a jeho sodnou sůl, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, atd.

Inhibitory syntézy skvalenu jsou léčiva působící na snižování hladin krevního cholesterolu inhibicí syntézy skvalenu.

Příklady inhibitorů syntézy skvalenu zahrnují monodraselnou sůl (S)-a-[bis[2,2-dimethyl-loxopropoxy)methoxy]fosfinyl]-3-fenoxybenzenbutansulfonové kyseliny (BMS-188494).

Fibratové sloučeniny jsou léčiva působící na snižování hladin krevního cholesterolu inhibicí syntézy a vylučování triglyceridů v játrech a aktivací lipoproteinlipázy.

Příklady fíbratových sloučenin zahrnují bezafíbrat, beclobrat, binifibrat, ciplofibrat, clinofíbrat, clofibrat, kyselinu clofibrovou, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nicofibrat, pirifibrat, ronifíbrat, semfibrat, theofibrat, atd.

-11 CZ 291624 B6

Posilovače katabolismu LDL jsou léčiva, která mají účinky snižování hladin krevního cholesterolu vzrůstem počtu LDL (low-density lipoprotein, nízkohustotní lipoproteiny) receptorů.

Příklady posilovačů katabolismu LDL zahrnují sloučeninu, která je popsána vJPA H7 (1995)-316 144 a dána vzorcem:

kde R⁴, R³, R⁶ a R⁷ jsou shodné nebo rozdílné a představují atom vodíku, atom halogenu, nízkou alkylovou skupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu; r je 0 až 2; s je 2 až 4; p je 1 až 2; nebo její sůl; specificky amid N-[2-[4-bis(4-fluorfenyl)methyl-l-piperazinyl]ethyl]-7,7-difenyl-2,4,6heptantrienové kyseliny, atd.

Výše uvedené statinové sloučeniny, inhibitory syntézy skvalenu, fibratové sloučeniny a posilovače, katabolismu LDL mohou být nahrazeny jinými léky, které mají vlastnost snižovat hladiny krevního cholesterolu a triglyceridu. Příklady takových léků zahrnují deriváty' kyseliny nikotinové, jako je nicomol a niceritrol; antioxidanty jako je probucol; a iontoměničové pry skyřice jako je colestyramin.

Inhibitory enzymu přeměňujícího angiotenzin jsou léčiva, která mají účinky částečného snižování hladin krevní glukózy a rovněž krevního tlaku inhibicí enzymů přeměňujících angiotenzin.

Příklady inhibitorů enzymu přeměňujícího angiotenzin zahrnují captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat. fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, transdolapril, atd.

V předloženém vynálezu je zvláště výhodný farmaceutický přípravek, který zahrnuje posilovač citlivosti na inzulín v kombinaci s inhibitorem α-glukosidázy. Zesilovačem citlivosti na inzulín je zvláště výhodně pioglitazon a inhibitorem α-glukosidázy je zvláště výhodně voglibosa.

V předloženém vynálezu příklady léků, které jsou používány v kombinaci se sloučeninou danou vzorcem II nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, zahrnují posilovač vylučování inzulínu a/nebo inzulínový přípravek.

Posilovače vylučování inzulínu jsou léky, které mají vlastnost podporovat vylučování inzulínu z pankreatických β-buněk. Příklady posilovačů vylučování inzulínu zahrnují sulfonylmočoviny (SU), (sulfonylureas). Sulfonylmočoviny (SU) jsou léky, které podporují vylučování inzulínu z pankreatických β-buněk předáváním signálů vylučování inzulínu cestou SU receptorů v buněčných membránách. Příklady SU zahrnují tolbutamid; chlorpropamid; tolazamid; acetohexamid; 4-chlor-N-[(l-pyrrolidinylamino)karbonyl]benzensulfonamid (generický název: glykopyramid) nebo jeho amonnou sůl; glibenclamid (glyburid); gliclazid; l-butyl-3-metanilylmočovinu; carbutamid; glibonurid; glipizid; gliquidon; glizoxepid; glybuthiazol; glibuzol; glyhexamid; glymidin; glypinamid; fenbutamid; tolylcyklamid, atd.

- 12CZ 291624 B6

Posilovače vylučování inzulínu zahrnují N-[[4-(l-methylethyl)cyklohexyl]karbonyI]-D-fenylalanin (AY^1166); (2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-izoindolylkarbonyl)propionan vápenatý dihydrát (KAD-1229); a glimepirid (Hoe 490) atd. dodatečně ke sloučeninám zde výše uvedeným. Zvláště výhodným posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid.

Příklady inzulínových přípravků zahrnují zvířecí inzulínové přípravky typicky extrahované z hovězích nebo vepřových slinivek a přípravky lidského inzulínu syntetizované metodami genetického inženýrství za použití Escherichia coli nebo kvasinek. Neboť inzulínové přípravky jsou dostupné v řadě typů, například okamžitě působící, bimodálně působící, se střednědobou účinností, s dlouhodobou účinností, tyto typy přípravků mohou být selektivně podávány podle pacientova stavu.

V předloženém vynálezu jsou zvláště výhodné farmaceutické přípravky, které zahrnují sloučeninu danou vzorcem II nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu. Sloučeninou danou vzorcem II nebo její farmaceuticky přijatelnou solí je zvláště výhodně pioglitazon a posilovačem vylučování inzulínu je zvláště výhodně glibenclamid.

Farmaceutický přípravek zahrnující posilovač citlivosti na inzulín v kombinaci s alespoň jedním členem vybraných ze skupiny zahrnující inhibitor α-glukosidázy, inhibitor aldosoreduktázy, biguanid, statinovou sloučeninu, inhibitor syntézy skvalenu, fibrotovou sloučeninu, posilovač katabolismu LDL a inhibitor enzymu konverze angiotenzinu; a farmaceutický přípravek zahrnující sloučeninu danou vzorcem II nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci se posilovačem vylučování inzulínu a/nebo inzulínovým přípravkem, oba poskytnuté v souladu s předloženým vynálezem, může být vzat do použití smísením jednotlivých účinných složek buď všech dohromady nebo nezávisle s fyziologicky přijatelným nosičem, excipientem, pojivém, ředidlem, atd. a podávána směs nebo směsi buď orálně nebo neorálně jako farmaceutický přípravek. Jsou-li aktivní složky připraveny nezávisle, odpovídající přípravky mohou být v čas potřeby přimíšeny za použití ředidla nebo podobně a podávány nebo mohou být podávány nezávisle jeden na druhém, buď současně nebo v časovém rozložení témuž subjektu.

Léková forma pro uvedený farmaceutický přípravek zahrnuje takové orální lékové formy jako granule, prášky, tablety, kapsle, sirupy, emulze, suspenze, atd. nebo takové neorální lékové formy jako injekce (například subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intraperitoneální injekce), kapací infuze, externí aplikační formy (například nosní sprejové přípravky, transdermální přípravky, masti, atd.) a čípky (například rektální a vaginální čípky).

Tyto lékové formy mohou být vyráběny známými způsoby běžně používanými ve farmaceutických postupech. Specifické výrobní postupy jsou jak následují.

K výrobě orálních lékových forem, excipient (například laktóza, sukróza, škrob, mannitol, atd.), bobtnadlo (například uhličitan vápenatý, vápenná sůl karboxymethylcelulózy, atd.), pojivo (například α-škrob, arabská guma, karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza, atd.), a lubrikant (například talek, stearan hořečnatý, polyethylenglykol 6000, atd.), například, jsou přidány k aktivní složce nebo složkám a vzniklý přípravek je lizován. Je-li to nezbytné, lizovaný produkt se potahuje známým postupem pro maskování chuti nebo pro střevní rozpouštění nebo protrahované uvolnění. Potahový materiál, který může být užit, zahrnuje například ethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, polyoxyethylenglykol, acetoftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a Eudragit (Rohm & Haas, Německo, methakrylátovýakrylátový kopolymer).

Injekce mohou být typicky vyráběny následujícím postupem. Aktivní složka nebo složky jsou rozpuštěny, suspendovány nebo emulgovány ve vodném vehikulu (například destilovaná voda, fyziologický roztok, Ringersův roztok, atd.) nebo olejové vehikulu (například rostlinný olej jako olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, atd. nebo propylenglykol) společně s dispergantem (například Tween 80 (Atlas Powder, USA), HCO 60 (Nikko Chemicals),

- 13CZ 291624 B6 polyethylenglykol, karboxymethylcelulóza, alginát sodný, atd.), konzervantem (například methyl p-hydroxybenzoát, propyl, p-hydroxybenzoát, benzylalkohol, chlorbutanol, fenol, atd.), izotonizačním činidlem (například chlorid sodný, glycerol, sorbitol, glukóza, invertní cukr, atd.) a jinými aditivy. Je-li požadováno, může být také přidán solubilizér (například salicylan sodný, octan sodný, atd.), stabilizátor (například lidský chlorid, hydrochlorid prokainu, atd.) a jiná aditiva.

Léková forma pro externí aplikace může být vyráběna zpracováním aktivní složky nebo složek do tuhého, polotuhého nebo kapalného přípravku. K výrobě tuhého přípravku například se do prášků zpracuje aktivní složka nebo složky, buď jak jsou nebo ve směsi s excipientem (například laktóza, mannitol, škrob, mikrokrystalická celulóza, atd.), zahušťovadlem (například přírodní pryskyřice, deriváty celulózy, akrylové polymery, atd.), atd. Kapalný přípravek může být vyráběn v podstatě stejným způsobem jako výše uvedené injekce. Polotuhý přípravek je výhodně poskytován ve formě vodných nebo olejových gelů nebo ve formě masti. Tyto přípravky mohou popřípadě obsahovat činidla řídící pH (například kyselina uhličitá, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný, atd.), a konzervanty (například estery kyseliny p-hydroxybenzoové, chlorbutanol, benzalkonium chlorid, atd.) mezi jinými aditivy.

Cípky mohou být vyráběny zpracováním aktivní složky nebo složek do olejového nebo vodného přípravku, buď tuhého, polotuhého nebo kapalného. Olejnatý základ, který může být použit, obsahuje například glyceridy vyšších mastných kyselin [například kakaové máslo, Witepsols (Dinamit-Nobel), atd.], mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem [například Migriols (Dinamit-Nobel), atd.], rostlinné oleje (například sezamový olej, sojový olej, bavlníkový olej, atd.), atd. Ve vodě rozpustný základ obsahuje například polyethylenglykoly, propylenglykol, atd. Hydrofilní základ obsahuje například přírodní pryskyřice, deriváty celulózy, vinylové polymery, akrylové polymery, atd.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mají nízkou toxicitu a mohou je bezpečnéužívat savci (například lidé, myši, krysy, králíci, psi, kočky, skot, koně, prasata, opice).

Dávkování farmaceutického přípravku podle předloženého vynálezu může být přiměřeně určeno s odkazem na dávky doporučené pro odpovídající aktivní složky a může být vybráno podle příjemce, věku a tělesné hmotnosti příjemce, stávajícího klinického stavu, doby podávání, lékové formy, způsobu podávání a kombinace aktivních složek, mezi jinými faktory. Například dávkování posilovače citlivosti na inzulín pro dospělého může být zvoleno z klinického rozmezí orálních dávek 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,05 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti) nebo klinického rozmezí parenterálních dávek 0,005 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,01 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti). Jiná aktivní složka nebo složky, které mají odlišné způsoby účinku pro použití v kombinaci, mohou být užity v rozmezích dávek zvolených odvoláním se na odpovídající doporučená rozmezí klinických dávek. Výhodná frekvence podávání je 1 až 3krát denně.

Poměiy aktivních složek ve farmaceutickém přípravku předloženého vynálezu mohou být přiměřeně zvoleny podle příjemce, věku a tělesné hmotnosti příjemce, současného klinického stavu, doby podávání, lékové formy, způsobu, podávání a kombinace aktivních složek, mezi jinými faktory. Když například sloučenina daná vzorcem I nebo její farmakologicky přijatelná sůl (například pioglitazon), který je inhibitorem α-glukosidázy, jsou podávány v kombinaci lidskému subjektu, voglibosa se užívá v poměru obvykle asi 0,001 až 0,2 hmotnostních částí a výhodně asi 0,001 až 0,02 hmotnostních částí v poměru k 1 hmotnostní části sloučeniny nebo její soli. Když například sloučenina daná vzorcem II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a glibenclamid, který je posilovačem vylučování inzulínu, jsou podávány v kombinaci lidskému subjektu, glibenclamid se užije v poměru obvykle asi 0,002 až 5 hmotnostních částí a výhodně 0,025 až 0,5 hmotnostních částí v poměru k 1 hmotnostní části sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

- 14CZ 291624 B6

Farmaceutický přípravek předloženého vynálezu prokazuje značný synergický efekt v porovnání s podáváním některé aktivní složky samotné. Například porovnání s případy, ve kterých byla každá z těchto aktivních složek podávána diabetickým Wistar tučným krysám s genetickou obezitou, podávání těchto aktivních složek v kombinaci vedlo ke značnému zlepšení jak hyperglykemie, tak i redukované toleranci glukózy. Tedy farmaceutický přípravek předloženého vynálezu snižuje krevní glukózu u diabetiků účinněji než v případě s podáváním každé složky léku samostatně, a proto může být užit výhodně pro profylaxi a léčení diabetických komplikací.

Navíc neboť farmaceutický přípravek předloženého vynálezu vyvíjí dostatečnou účinnost se sníženými dávkami v porovnání s podáváním jakékoliv aktivní složky samotné, vedlejší účinky odpovídajících složek (například gastrointestinální poruchy jako diarea, atd.) mohou být sníženy.

Příklady provedení vynálezu

Následující pracovní příklady a experimentální příklady jsou určeny pouze pro ilustraci předloženého vynálezu v dalších podrobnostech, ale nemohou být žádným způsobem požadovány za určující rozsah vynálezu.

Farmaceutický přípravek předloženého vynálezu může být připraven podle následujících formulací.

Pracovní příklad 1

Kapsle

(1) pioglitazon hydrochlorid	30 mg
(2) voglibosa	0,2 mg
(3) laktóza	60 mg
(4) mikrokrystalická celulóza	79,8 mg
(5) stearan hořečnatý	10 mg

celkem 180 mg

Celková množství (1), (2), (3) a (4) a polovina množství (5) se dobře promísí a granulují běžným způsobem. Poté se přidá zůstatek (5) a po promísení se veškerý přípravek plní do obalu želatinové tuhé kapsle.

Pracovní příklad 2

Tablety (1) pioglitazon hydrochlorid (2) glibenclamid (3) laktóza (4) kukuřičný škrob (5) polyethylenglykol (6) hydroxypropylcelulóza (7) karmelóza vápenatá (8) stearan hořečnatý celkem mg

1,25 mg

86,25mg mg

2.5 mg mg

5.5 mg

0,5 mg________

130 mg (na tabletu)

- 15 CZ 291624 B6

Celková množství (1), (2), (3), (4) a (5), 2/3 množství (6) a (7) a 1/2 množství (8) se dobře promísí a granulují obvyklým způsobem. Poté se přidají zůstatky (6), (7) a (8) ke granulím, které se dobře promísí a celý přípravek se lisuje na tabletovacím stroji. Dávkování pro dospělé je tablety/den, které se mají brát v 1 až 3 oddělených dávkách.

Pracovní příklad 3

Kapsle

(1) pioglitazon hydrochlorid	10 mg
(2) epalrestat	50 mg
(3) laktóza	55 mg
(4) mikrokiystalická celulóza	55 mg
(5) stearan hořečnatý	10 mg
celkem	180 mg

Celková množství (1), (2), (3) a (4) a 1/2 množství (5) se dobře promísí a granulují běžným způsobem. Pak se přidá zůstatek (5) a veškerý přípravek se plní do obalu želatinové kapsle. Dávkování pro dospělé je 3 kapsle/den, které se mají brát v 1 až 3 oddělených dávkách.

Experimentální příklad 1

Účinek hydrochlorídu pioglitazonu v kombinaci s inhibitorem α-glukosidázy u geneticky obézních a diabetických Wistar tučných krys.

Samčí Wistar tučné krysy staré 14 až 19 týdnů byly rozděleny do 4 skupin po 5 až 6 a byl jim podáván po 14 dnů hydrochlorid pioglitazonu (1 mg/kg tělesné hmotnosti/den, p.o.) a/nebo voglibosa (inhibitor a-glukosidázy) (0,31 mg/kg tělesné hmotnosti/den; podávána přimíšením do komerční potravy v podílu 5 ppm). Poté byla odebrána krev z ocasní žíly a stanovena plazmatická glukóza a hemoglobin A] enzymatickou metodou (Encore Chemical Systém, Baker) a za použití odpovídající komerční soustavy (NC-ROPET, Nippon Chemiphar Co.). Výsledky byly vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka pro každou skupinu (n=5-6) a analyzovány Dunnettovým testem, což je uvedeno v tabulce 1. Byla použita 1% úroveň významnosti.

Tabulka 1

Skupina	Plazmatická glukóza (mg/dl)	Hemoglobin A] (%)
Kontrola	345+29	5,7±0,4
Pioglitazon	215±50*	5,2±0,3
Voglibosa	326+46	6,0±0,6
Pioglitazon + voglibosa	114±23*	4,5±0,4*

*: P<0,01 vs. kontrolní skupina

Z tabulky 1 je zřejmé, že obě hladiny krevní glukózy a hemoglobinu Ai se pozoruhodně snížily kombinovaným podáváním pioglitazonu a voglibosy v porovnání s podáváním některého z léků samotného.

-16CZ 291624 B6

Experimentální příklad 2

Účinek hydrochloridu pioglitazolu v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu u geneticky obézních a diabetických Wistar tučných krys.

Samčí Wistar tučné krysy staré 13 až 14 týdnů byly rozděleny do 4 skupin po 5 a byl jim po 7 dnů podáván hydrochlorid pioglitazonu (3 mg/kg/den, p.o.) a/nebo glibenclamid (posilovač vylučování inzulínu) (3 mg/kg/den, p.o.). Následující den byl rychle proveden orální glukózový zátěžový test (2 g glukózy/kg/5 ml, p.o.). Před podáním glukózy a 120 a 240 min po podání byla 10 odebrána krev z ocasní žíly a enzymatickou metodou (Encore Chemical Systém, Backer) byla stanovena plazmatická glukóza. Výsledky jsou uvedeny jako průměr ± standardní odchylka pro každou skupinu (n=5) a analyzovány Dunettovým testem jak je uvedené v tabulce 2.

Tabulka 2

Skupina	Plazmatická glukóza (mg/dl)
0 min	120 min	240 min
Kontrola	119±9	241±58	137±10
Pioglitazon	102±12	I36±17*	102±9*
Glibenclamid	118±12	222±61	106+24*
Pioglitazon + glibenclamid	108±3	86±10*	60±5*

*: P<0,01 vs. kontrolní skupina

Z tabulky 2 je zřejmé, že vzrůst krevního cukru po podání glukózy byl pozorovatelně inhibován kombinovaným podáváním pioglitazonu a glibenclamidu v porovnání s podáváním některého z léků samotného.

Farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu prokazuje silný potlačující účinek na 25 diabetickou hyperglykemii a je užitečný pro profylaxi a léčení diabetů. Navíc farmaceutický přípravek je užitečný pro profylaxi a léčení diabetických komplikací jako je diabetická neuropatie, nefropatie, retinopatie, makroangiopatie a osteopenie. Dále vhodným výběrem druhů složek léků, cesty podávání, dávkování atd. podle klinického stavu lze předpokládat stabilní hyperglykemickou účinnost v dlouhodobé terapii s extrémně nízkým nebezpečím vedlejších 30 účinků.

Claims

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje azolidindionovou sloučeninu představenou vzorcem II:

LM

I

A—CH--CC —0

Il /^NH

I o (II), kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až ío 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_₃alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;

Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR³-, kde R³ představuje Cj^alkylovou skupinu;

m je 0 nebol;

n je 0, 1 nebo

2;

X představuje CH nebo N;

20 A představuje vazbu nebo Ci_₇ dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo Ci_4alkylovou skupinu;

částečný vzorec:

kde R² je atom vodíku nebo Cj^alkoxy skupina;

30 L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu.

35 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, žemjeO.

3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, žeXje CH.

-18CZ 291624 B6

4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R¹ je atom vodíku.

5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, žeLa M jsou atom vodíku.

6. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, žemjeO, nje 0 nebo 1, X je CH, A je vazba nebo -(CHžh-, R¹ je atom vodíku, a L a M jsou oba atom vodíku.

7. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina představená vzorcem lije sloučenina představená vzorcem III:

8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina představená vzorcem lije pioglitazon.

9. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina představená vzorcem lije BRL-49653.

10. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že posilovačem vylučování inzulínu je sulfonylmočovina.

11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vy z n a č u j í c í se tím, že je sulfonylmočovina vybrána ze skupiny zahrnující tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glykopyramid nebo jeho amoniová sůl, glibenclamid, gliclazid, l-butyl-3-metanilylmočovina, karbutamid, glibonurid, glipizid, gliquidon, glizoxepid, glybuthiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, glypinamid, fenbutamid nebo tolcyclamid.

12. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že je posilovač vylučování inzulínu vybrán ze skupiny zahrnující N-[[4-(l-methylethyl)cyklohexyl]karonyl]D-fenylalanin, dihydrát (2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-izoindolinylkarbonyl)propionátu vápenatého nebo glimepirid.

13. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina představená vzorcem lije pioglitazon a posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid.

14. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro profylaxi nebo léčení diabetů.

15. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro profylaxi nebo léčení diabetických komplikací.

16. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro profylaxi nebo léčení glykometabolických poruch.

17. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro profylaxi nebo léčení lipidometabolických poruch.

- 19CZ 291624 B6 (II),

18. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:

kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_₃alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;

Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR³-, kde R³ představuje C^alkylovou skupinu;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1 nebo 2;

X představuje CH nebo N;

A představuje vazbu nebo C|_₇ dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;

částečný vzorec kde R² je atom vodíku nebo C^alkoxy skupina;

L a M představují atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro snížení množství posilovače vylučování inzulínu podávaného diabetickým pacientům.

19. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:

(II) ,

-20CZ 291624 B6 kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až

3 substituenty zvolené ze skupin C_t_₃alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;

Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR³-, kde R³ představuje Ci_₄alkylovou skupinu;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1 nebo 2;

ίο X představuje CH nebo N;

A představuje vazbu nebo Ci_7 dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;

částečný vzorec:

20 kde R² je atom vodíku nebo Ci^alkoxy skupina;

25 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro snížení vedlejších účinků posilovače vylučování inzulínu podávaného diabetickým pacientům.

20. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:

(II) ,

30 kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až

3 substituenty zvolené ze skupin Ci_3alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;

Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR³-, kde R³ představuje Ci_4alkylovou skupinu;

35 m je 0 nebol;

n je 0,1 nebo 2;

X představuje CH nebo N;

-21 CZ 291624 B6

A představuje vazbu nebo C|_₇ dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;

částečný vzorec:

kde R² je atom vodíku nebo Ci^alkoxy skupina;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení diabetů nebo diabetických komplikací, které se používají v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu.

21. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II: (II), kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_₃alkyl, furyl, thienyl, fenyl a nafityl;

Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR³-, kde R³ představuje Ci^alkylovou skupinu;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1 nebo 2;

X představuje CH nebo N;

A představuje vazbu nebo Ci_₇ dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;

-22CZ 291624 B6 částečný vzorec:

kde R² je atom vodíku nebo C^alkoxy skupina;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení diabetů nebo diabetických komplikací.

22. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:

(II), kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin Ci_₃alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;

Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR³-, kde R³ představuje C,^alkylovou skupinu;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1 nebo 2;

X představuje CH nebo N;

A představuje vazbu nebo Ci_₇ dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo Cj^alkylovou skupinu;

částečný vzorec:

představuj e vzorec:

kde R² je atom vodíku nebo Ci^alkoxy skupina;

-23CZ 291624 B6

nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení poruch glykometabolismu, které se používají v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu.

23. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1 nebo 2;

X představuje CH nebo N;

A představuje vazbu nebo Ci_₇ dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;

částečný vzorec:

kde R² je atom vodíku nebo C^alkoxy skupina;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení poruch glykometabolismu.

24. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:

(nikde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin C]_₃alkyl, furyl, thienyl, fenyl a naftyl;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1 nebo 2;

X představuje CH nebo N;

A představuje vazbu nebo Ci_₇ dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu;

částečný vzorec: kde R² je atom vodíku nebo C^alkoxy skupina;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení poruch lipidometabolismu, které se používají v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu.

-25CZ 291624 B6 (II)

25. Použití azolidindionové sloučeniny představené vzorcem II:

kde R' představuje skupiny pyridyl, oxazolyl nebo thiazolyl, popřípadě tyto skupiny mají 1 až 3 substituenty zvolené ze skupin C]_₃alkyl, furyl, thienyl, fenyl a nafty l;

Y představuje skupinu -CH(OH)- nebo -NR³-, kde R³ představuje C₍ ^alkylovou skupinu;

m je 0 nebo 1;

n je 0, 1 nebo 2;

X představuje CH nebo N;

A představuje vazbu nebo Ci_₇ dvojvaznou alifatickou uhlovodíkovou skupinu;

Q představuje atom kyslíku nebo atom síry;

R¹ představuje atom vodíku nebo C_t^alkylovou skupinu;

částečný vzorec:

představuje vzorec:

kde R² je atom vodíku nebo Ci^alkoxy skupina;

L a M představuje atom vodíku, nebo L a M mohou být popřípadě spojeny jeden s druhým za vzniku vazby;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s posilovačem vylučování inzulínu pro výrobu farmaceutických přípravků pro profylaxi nebo léčení poruch lipidometabolismu.

26. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je sloučeninou vzorce II pioglitazon.

27. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je sloučeninou vzorce II BRL-49653.

28. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je posilovačem vylučování inzulínu sulfonylmočovina.

-26CZ 291624 B6

29. Použití podle nároku 28, při kterém je sulfonylmočovina vybrána ze skupiny zahrnující tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glykopyramid nebo jeho amoniová sůl, glibenclamid, gliclazid, l-butyl-3-metanilylmočovina, karbutamid, glibonurid, glipizid, gliquidon, glizoxepid, glybuthiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, glypinamid, fenbutamid nebo tolcyclamid.

30. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je posilovač vylučování inzulínu vybrán ze skupiny zahrnující N-[[4-(l-methylethyl)cyklohexyl]karonyl]-D-fenylalanin, dihydrát (2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-izoindolinylkarbonyl)propionátu vápenatého nebo glimepirid.

31. Použití podle kteréhokoliv z nároků 18 až 25, při kterém je sloučeninou vzorce II pioglitazon a posilovačem vylučování inzulínu je glibenclamid.