MX2011009384A - Composiciones y metodos para profilaxis y tratamiento de adicciones. - Google Patents

Composiciones y metodos para profilaxis y tratamiento de adicciones.

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Abstract

La presente invención se refiere a métodos para tratar o prevenir la adicción y recaída del uso de agentes adictivos, y tratar o prevenir un comportamiento adictivo o compulsivo y la práctica de la recaída de un comportamiento adictivo o compulsivo, mediante la administración de un agonista del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR ) solo o en combinación con otro agente terapéutico, tal como, por ejemplo, un antagonista del receptor opiáceo o un antidepresivo, o un agente adictivo, tal como, por ejemplo, un agonista opiáceo. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir la adicción o recaída que incluye un agonista PPAR y uno o más de otros agentes terapéuticos o adictivos, así como formas de dosificación unitaria de tales composiciones farmacéuticas, que contienen una dosificación efectiva en el tratamiento o prevención de adicción o recaída. Los métodos y composiciones de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de la adicción a cualquier agente, incluyendo alcohol, nicotina, mariguana, cocaína, y anfetaminas, así como comportamientos compulsivo y adictivo incluyendo el juego patológico y el comer excesivo patológico.

Description

COMPOSICIONES Y METODOS PARA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE ADICCIONES Campo de la Invención La presente invención se dir.ige en general al tratamiento o prevención de adicciones utilizando agonistas del PPARy, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos .
Antecedentes de la Invención La Organización Mundial de la Salud ( HO, por sus siglas en inglés) define la adicción a sustancias, como el uso de una sustancia repetidamente a pesar de conocer y experimentar efectos perjudiciales. La adición a sustancias es una enfermedad reincidente, crónica caracterizada por una pérdida de control sobre el uso de los fármacos, búsqueda compulsiva de fármacos y deseo vehemente de una sustancia, uso que persiste a pesar de consecuencias negativas y dependencia física y/o psicológica de la sustancia. La adicción a sustancias sigue típicamente un curso de tolerancia, abstinencia, comportamiento de consumo compulsivo de fármacos, comportamiento de búsqueda de fármacos y reincidencia. El abuso y adicción a sustancias son problemas de salud pública con un impacto social y económico significativo tanto sobre el adicto como sobre la sociedad al jugar un papel principal en crímenes violentos y la Ref. 223190 propagación de enfermedades infecciosas. Las sustancias adictivas incluyen alcohol, cafeína, nicotina, cannabis (mariguana) y derivados de cannabis, opiáceos y otros agonistas opiáceos similares a la morfina tales como heroína, fenciclidina y compuestos similares a la. fenciclidina , sedantes hipnóticos tales como benzodiazepinas y barbitúricos y psicoestimulantes tales como cocaína, anfetaminas y fármacos relacionados con anfetaminas tales como dextroanfetamina y metilanfetamina .
El alcohol es una de las sustancias más comúnmente abusadas a nivel global. Adicionalmente , el alcoholismo conduce a una enfermedad hepática y cardiovascular seria y genera dependencia dando por resultado varios trastornos metales, problemas sociales y consecuencias adversas que incluyen la división de familias, accidentes trágicos y la reducción de desempeño en el trabajo. De acuerdo con la WHO, el consumo de alcohol es responsable de 20-30% de cáncer de esófago e hígado, cirrosis hepática, homicidios, epilepsia y accidentes de vehículos de motor en todo el mundo. Globalmente, el abuso del alcohol conduce a aproximadamente 1.8 millones de muertes al año. El comportamiento compulsivo hacia el consumo de alcohol es un síntoma básico del trastorno. En años recientes, se han investigado varios planteamientos para ayudar a pacientes alcohólicos no solo a controlar el consumo de alcohol sino también los deseos vehementes de alcohol y la reincidencia (Monti y colaboradores, 1993; Volpicelli y colaboradores 1992; O'Brien y colaboradores 1997) .
Los medicamentos tales como naltrexona, acamprosato, ondansetrón, disulfiram, gamma hidroxibutirato (GHB) y topiramato sometidas a prueba por su efecto terapéutico potencial sobre el abuso del alcohol pertenecen a varias clases (Volpicelli y colaboradores 1992; O'Brien y colaboradores 1997) . Se ha probado que algunos de estos farmacoterapéuticos , tales como naltrexona, acamprosato y disulfiram, son de cierta utilidad y están aprobados para el tratamiento del alcoholismo. Entre estos medicamentos, el antagonista opiáceo no selectivo naltrexona se considera actualmente el estándar de oro farmacológico. Sin embargo, a pesar de algunos resultados prometedores ninguna de estos medicamentos, inclusive la naltrexona, tiene una eficacia suficiente en el alcoholismo y el pronóstico permanece pobre.
La nicotina es uno de los fármacos adictivos utilizado más ampliamente y el abuso de la nicotina es la forma más común de abuso de sustancias. La WHO calcula que existen 1.25 billones de fumadores en todo el mundo, lo que representa un tercio de la población global mayor de 15 años de edad. La WHO calcula además que ocurren 5 millones de muertes cada año como resultado directo del uso de tabaco, haciendo el abuso de la nicotina la causa evitable, individual, más grande de muerte en todo el mundo. En los países industrializados, 70-90% de los casos de cáncer pulmonar, 56-80% de los casos de enfermedades respiratorias crónicas y 22% de casos de enfermedades cardiovasculares se atribuyen a la adiccion a la nicotina. El consumo de cigarros está asociado con 430,000 muertes al año en los Estados Unidos únicamente y se calcula que cuesta a la nación 80 billones de dólares al año en costos del cuidado de la salud. El uso de tabaco representa un tercio de todos los cánceres, inclusive cáncer de pulmón, boca, faringe, laringe, esófago, cerviz, riñon, uretra y vejiga. Las proporciones totales de muerte a causa del cáncer son dos veces tan altas entre los fumadores que entre los no fumadores. El consumo de cigarros también causa enfermedades pulmonares tales como bronquitis crónica y enfisema; exacerba síntomas de asma; e incrementa el riesgo de una enfermedad del corazón, inclusive apoplejía, ataque cardíaco, enfermedad vascular y aneurisma. 20% estimado de las muertes de enfermedades cardíacas son atribuibles al consumo de cigarros. Las mujeres embarazadas que fuman están en mayor riesgo de parto prematuro, aborto espontáneo y niños con un peso disminuido al nacer, que las no fumadoras .
El uso de nicotina da por resultado niveles incrementados del neurotransmisor dopamina, el cual activa las vías de recompensa para regular los sentimientos de placer y para mediar el deseo de consumir nicotina. Los síntomas asociados con la abstinencia de la nicotina incluyen deseo vehemente, irritabilidad, enojo, hostilidad, agresión, fatiga, depresión y deterioro cognoscitivo, los cuales conducen al abusador a buscar más nicotina. Los factores de. acondicionamiento ambientales y la exposición al estrés psicológico representan factores adicionales que motivan al uso de nicotina en los fumadores. El uso repetido de nicotina da por resultado el desarrollo de tolerancia, lo que requiere dosis más altas de nicotina para producir la misma estimulación inicial.
La mayoría de las terapias desarrolladas para la adicción a la nicotina han mostrado solo un éxito moderado en la prevención de la reincidencia, lo que conduce a una alta proporción de fracaso en los intentos para abandonar el hábito de fumar. Los tratamientos incluyen el uso de productos de reemplazo de nicotina, antidepresivos, antihipertensivos y terapia de comportamiento.
El Instituto Nacional sobre el Abuso de Fármacos calcula que 72 millones de estadounidenses, aproximadamente un tercio de la población, han probado la mariguana. Los efectos agudos del uso de la mariguana incluyen problemas de memoria y aprendizaje, percepción distorsionada, dificultad para resolver problemas, pérdida de coordinación y frecuencia cardíaca incrementada. El abuso a largo plazo puede causar los mismos problemas respiratorios observados en los fumadores de tabaco, tal como tos cotidiana, producción de flemas, riesgo incrementado de infecciones pulmonares y probabilidad incrementada de desarrollar cáncer de la cabeza, cuello y pulmones. La depresión, ansiedad y problemas relacionados con el trabajo han sido asociados con el uso de la mariguana. El uso a largo plazo de la mariguana puede dar por resultado la adiccion con uso compulsivo que interfiere con las actividades diarias. Los deseos vehementes y síntomas de abstinencia, tales como irritabilidad, agresión incrementada, insomnio y ansiedad hacen difícil a los adictos la suspensión del uso de la mariguana. No existen tratamientos farmacéuticos disponibles para tratar la adiccion a la mariguana y la reincidencia.
De acuerdo con la WHO, un estimado de 13 millones de personas abusa de los opiáceos en todo el mundo, incluyendo 9 millones de adictos a la heroína. Más de 25% de los abusadores de opiáceos mueren de suicidios, homicidios o una enfermedad infecciosa, tal como VIH y hepatitis, dentro de 10-20 años de volverse adictos. La tolerancia y dependencia física pueden desarrollarse dentro de dos a tres días. Aunque el abuso y la adiccion de agentes opiáceos es un fenómeno conocido, lo que es nuevo es el empeoramiento de este problema en años recientes (Compton y Volkow 2006; Compton y Volkow 2006) . Las encuestas epidemiológicas de los adolescentes en los Estados Unidos en 2003 indicaron que los analgésicos opiáceos estuvieron entre los fármacos ilícitos más frecuentemente abusados entre los estudiantes de preparatoria (alumnos del 12° grado), en segundo lugar solamente mariguana (Delva y colaboradores, 2005) . Además, los diez años anteriores han visto un marcado incremento en el uso de medicamentos opiáceos en los Estados Unidos y un mayor aumento en problemas asociados con tal uso. Este aumento repentino en uso y problemas es particularmente preocupante porque parece que representa una trayectoria expandida hacia la adición de opiáceos (Siegal, Carlson y colaboradores, 2003) .
De acuerdo con recientes datos epidemiológicos, 4.7% (es decir, 11.0 millones) de residentes domésticos en Estados Unidos de más de 12 años abusaron de medicamentos opiáceos en 2002 y 13.7% de estas personas (es decir, 1.5 millones) atribuyen los síntomas a un trastorno de uso de opiáceos DSM-IV (Association 1994; Substance Abuse and Mental Health Services Administration 2004) . Como se revisó recientemente por Compton y Volkow, la incidencia anual de abuso de analgésicos opiáceos aumentó de 628,000 en inicios de 1990 a 2.4 millones en inicios de 2001 (Administration 2003; Substance Abuse and Mental Health Services Administration 2004) . Una de las razones que fomentan la expansión de la adición a opiáceos es el uso aumentado de analgésicos secundarios a la prescripción médica. El uso a corto plazo de medicamentos opiáceos está raramente asociado con adicción. Inversamente, los tratamientos prolongados con estos agentes han estado asociados con el desarrollo de adicción en hasta 18% de los pacientes.
Los objetivos para el tratamiento de la adicción a opiáceos, como con otros tipos de adicciones a sustancias, son descontinuar el uso del opiáceo mientras que se minimizan los síntomas dolorosos de abstinencia y se previene la reincidencia. Los tratamientos actuales implican el reemplazo del fármaco adictivo por una sustitución de un agonista o agonista/antagonista mezclados de receptores opiáceos. Un planteamiento alternativo consiste en el uso de un antagonista de receptores opiáceos para bloquear el efecto del agonista. Los antagonistas no proporcionan alivio del dolor u otros síntomas de abstinencia; sino más bien, pueden precipitar la abstinencia y su uso terapéutico se asoció con una sobredosis accidental, incrementada de agonistas opiáceos y una mortalidad incrementada. El uso de agonistas con una afinidad más baja por los receptores da por resultado los síntomas de abstinencia menos severos, pero puede conducir a una dependencia del opiáceo sustituto. También, muchas terapias de sustitución toman 3-6 meses, permitiendo tiempo para que los adictos suspendan el tratamiento a mitad del camino .
Los psicoestimulantes , tales como cocaína y anfetaminas, causan euforia, estado de alerta incrementado y capacidad física incrementada en los humanos. Estas sustancias incrementan primero la transmisión de dopamina, pero el uso de fármacos a largo plazo da por resultado una reducción de la actividad de dopamina, conduciendo a una irregularidad del sistema de recompensas del cerebro y disforia. La WHO calcula que 33 millones de personas alrededor del mundo abusan de las anfetaminas.
El abuso crónico de la cocaína puede dar por resultado la hiperestimulación, taquicardia, hipertensión, midriasis, espasmo muscular, insomnio, nerviosismo extremo, alucinaciones, paranoia, comportamiento agresivo y depresión. Una sobredosis de cocaína puede conducir a temblores, convulsiones, delirio y muerte resultante de arritmias cardíacas e insuficiencia cardiovascular. Se ha mostrado que la desipramina, la amantadina y la bromocriptina disminuyen los síntomas de abstinencia de la cocaína.
Los síntomas de abstinencia de las anfetaminas incluyen cambios de EEG, fatiga y depresión mental. La tolerancia se desarrolla a través del tiempo y puede estar asociada con taquicardia, alucinaciones auditivas y visuales, delirios, reacciones de ansiedad, psicosis paranoide, agotamiento, confusión, pérdida de memoria y depresión prolongada con tendencias suicidas. Los tratamientos actuales para la adicción a las anfetaminas incluyen fenotiazinas , haloperidol y clorpromazina para alucinaciones, pero los efectos colaterales potenciales de estos fármacos incluyen hipotensión postural y trastornos motores extrapiramidales graves .
En el pasado, el tratamiento para adicciones a sustancias se enfocó en la terapia de comportamiento, pero la dependencia de muchas de estas sustancias sumamente adictivas es difícil de romper. En particular, las adicciones al alcohol, cocaína y heroína se consideran trastornos reincidentes, crónicos. También, es común el abuso concurrente de múltiples sustancias, tales como nicotina, heroína, cocaína y alcohol.
El carácter crónico, duradero de muchas adicciones y las altas proporciones de reincidencia presentan un reto considerable para el tratamiento de la adicción a los fármacos y el alcohol, de tal manera que el entendimiento de la base neurobiológica de la reincidencia ha emergido como un problema . central en la investigación de las adicciones. Los factores emocionales y ambientales (estímulos condicionantes) se listaron entre las causas principales de la reincidencia. Por ejemplo, se sabe que las condiciones de estrés específicas tales como la pérdida de trabajo y dificultades económicas o estímulos predictivos de la presencia de alcohol asociados previamente con su uso tal como una botella del vino preferido y un ambiente similar a un bar, pueden facilitar poderosamente la reincidencia en ex-alcohólicos desintoxicados .
Existen dos posiciones teóricas principales para explicar la persistencia del comportamiento adictivo y la vulnerabilidad a la reincidencia asociada con la adicción a los fármacos y el alcohol, hipótesis homeostáticas e hipótesis condicionantes.
Las hipótesis homeostáticas se refieren al riesgo de reincidencia a cambios neuroadaptables y la interrupción de la homeostasis neuroendocrina que se piensa que son la base de la ansiedad, desregulación del estado de ánimo y síntomas somáticos que acompañan la abstinencia aguda y que pueden persistir durante períodos de tiempo considerables durante lo que ha sido referido como la fase de "abstinencia prolongada" . Por lo tanto, esta perspectiva implica el alivio del malestar y afecta negativamente como una base motivacional para la reincidencia.
Las . hipótesis condicionantes se basan en observaciones de que la reincidencia está asociada frecuentemente con la exposición a estímulos ambientales relacionados con los fármacos. Esta perspectiva mantiene que los estímulos ambientales específicos que han sido asociados con las acciones de recompensa de un fármaco por medio del condicionamiento clásico pueden producir estados subjetivos que desencadenan la reanudación del uso de fármacos. Las hipótesis homeostáticas y condicionantes no son exclusivas mutuamente. De hecho, es probable que los factores homeostáticos y condicionantes ejerzan efectos adicionales en que la exposición a estímulos ambientales relacionados con los fármacos puede aumentar la vulnerabilidad a la reincidencia transmitida por alteraciones homeostáticas .
Claramente, existe la necesidad en el campo de nuevos métodos para tratar y prevenir la adicción y el uso reincidente de agentes adictivos. La presente invención satisface estas necesidades al proporcionar métodos y combinaciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento y prevención de la adicción y la reincidencia.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige en general al uso de agonistas del PPARy, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento y prevención de adicciones y reincidencia al uso o comportamiento adictivo. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos y composiciones relacionadas, formas de dosificación unitarias y kits que son útiles para el tratamiento y prevención de adicciones y para el tratamiento y prevención del uso reincidente de agentes adictivos o la práctica de comportamientos adictivos o compulsivos.
En una modalidad, la presente invención incluye un método para tratar o prevenir una adicción, que comprende determinar que un sujeto tiene o está en riesgo de desarrollar una adicción y proporcionar al sujeto una cantidad de un agonista del receptor activado por proliferadores peroximales gamma (agonista del PPARy) que es efectivo para el tratamiento o prevención de la adicción.
En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una adicción, que comprende proporcionar a un sujeto que tiene una adicción a un agonista del receptor activado por proliferadores peroximales gamma (PPARy) y un agente terapéutico adicional, en donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento efectivo o prevención de la adicción.
En ciertas modalidades de los métodos para tratar o prevenir la adicción de la presente invención, el agonista del PPARy es una tiazolidindiona (TZD) . En modalidades particulares, la TZD es pioglitazona , rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona . En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo, agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado, antidepresivo, antiepiléptico, antiemético, antagonista del receptor del factor de liberación de corticotrofina- 1 (CRF-1) , antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3) , antagonista de 5-HT2A/2C O antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) . En modalidades particulares, el antagonista opiáceo es naltrexona o nalmefeno. En modalidades particulares, el antidepresivo es fluoxetina, mirtazapina o bupropión. En modalidades particulares, el antiepiléptico es topiramato, levetiracetam o gabapentina. En una modalidad, el antagonista del receptor del CRF-1 es antalarmina. En otra modalidad, el antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3) es ondansetrón. En modalidades particulares, el antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) es rimonabant o tanarabant . En una modalidad, el agonista/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina .
En ciertas modalidades de los métodos de la presente invención, el sujeto es adicto a un agente adictivo o está en riesgo del uso reincidente de un agente adictivo. En modalidades particulares, el agente adictivo es alcohol, nicotina, mariguana, un derivado de mariguana, un agonista opiáceo, benzodiazepina, barbitúrico o un psicoestimulante . En ciertas modalidades, el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste de: morfina, metadona, fentanilo, sufentanilo y heroína. En ciertas modalidades, el psicoestimulante es cocaína, anfetamina o un derivado de anfetamina. Además, el sujeto puede ser adicto a más de un agente adictivo y las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria y kits pueden ser útiles para tratar o prevenir la adicción o uso reincidente de más de un agente adictivo .
En otras modalidades de la presente invención, el sujeto es adicto a un comportamiento adictivo o compulsivo o está en riesgo de una práctica reincidente de un comportamiento adictivo o compulsivo. En modalidades particulares, el comportamiento adictivo o compulsivo es ludopatía, sobreactuación patológica, uso patológico de dispositivos electrónicos, uso patológico de juegos de video electrónicos, uso patológico de dispositivos de comunicación electrónicos, uso patológico de teléfonos celulares, adicción a la pornografía, adicción al sexo, trastorno obsesivo-compulsivo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, tricotilomanía, sobre-ej ercitamiento compulsivo y exceso de trabajo compulsivo. Además, el sujeto puede ser adicto a más de un comportamiento adictivo o compulsivo y las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria y kits pueden ser útiles para tratar o prevenir la adicción o uso reincidente de más de un comportamiento adictivo o compulsivo .
En modalidades particulares de cualquiera de los métodos de la presente invención, el agente adictivo es alcohol y el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un antagonista/agonista parcial opiáceo mezclado. En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona. En otra modalidad, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina .
En. otras modalidades particulares de cualquiera de los métodos de la presente invención, el agente adictivo es nicotina y el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una modalidad, el antidepresivo es bupropión .
En modalidades particulares adicionales de cualquiera de los métodos de la presente invención, el agente adictivo es un psicoestimulante y el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una modalidad, el antidepresivo es bupropión.
En otras modalidades particulares de cualquiera de los métodos de la presente invención, el sujeto es adicto a dos o más agentes adictivos y el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado. En ciertas modalidades, el antagonista opiáceo es naltrexona o nalmefeno. En otras modalidades, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina .
En modalidades adicionales relacionadas, la presente invención proporciona un método para prevenir el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto quien se ha sometido a un período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, el agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo o compulsivo. En ciertas modalidades, el sujeto se ha sometido a la abstinencia psicológica del agente adictivo durante el período de abstinencia de, o uso limitado o reducido del agente adictivo o debido a que ya no está siendo expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti -adicción . El tratamiento anti-adicción puede ser un fármaco anti-adicción o puede ser una terapia que no es farmacológica tal como asesoramiento, psicoterapia o terapia de hipnosis.
En una modalidad relacionada, la presente invención incluye un método para prevenir el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado .por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto quien se ha sometido a un período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, el agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo o compulsivo y también proporcionar al sujeto un agente terapéutico adicional, en donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen a la prevención efectiva del uso reincidente o práctica. En ciertas modalidades, el sujeto se ha sometido a una abstinencia fisiológica del agente adictivo durante el período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, el agente adictivo o debido a que ya no está siendo expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción.
En otra modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método para tratar el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto quien se ha sometido a un período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, el agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo o compulsivo. En ciertas modalidades, el sujeto se ha sometido a la abstinencia fisiológica del agente adictivo durante el período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, el agente adictivo o debido a que ya no está siendo expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción.
En una modalidad adicional, la presente invención incluye un método para tratar el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto quien se ha sometido a un período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, el agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo o compulsivo y también proporcionar al sujeto un agente terapéutico adicional, en .donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento efectivo del uso o práctica reincidente. En ciertas modalidades, el sujeto se ha sometido a la abstinencia fisiológica del agente adictivo durante el período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, el agente adictivo o debido a que ya no está siendo expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti -adicción .
En otra modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método para prevenir el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto, en donde el sujeto redujo o eliminó previamente el uso del agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo o compulsivo en respuesta al tratamiento con una cantidad efectiva de un tratamiento anti-adicción y en donde el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción. En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva de un agente anti -adicción debido a que el sujeto ha sido condicionado al agente anti-adicción. En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción debido a que el sujeto ha reducido o eliminado la exposición al tratamiento anti-adicción.
En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método para prevenir el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferadores perixosomales gamma (PPARy) a un sujeto en donde el sujeto redujo o eliminó previamente el uso del agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo en respuesta al tratamiento con una cantidad efectiva de un tratamiento anti-adicción y en donde el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción y también proporcionar al sujeto un agente terapéutico adicional, en donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen a la prevención efectiva del uso o práctica reincidente. En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva de un agente anti-adicción debido a que el sujeto ha sido condicionado al agente anti-adicción. En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción debido a que el sujeto ha reducido o eliminado la exposición al tratamiento anti -adicción .
En modalidades adicionales, la presente invención incluye un método para tratar el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto, en donde el sujeto redujo o eliminó previamente el uso del agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo o compulsivo en respuesta al tratamiento con una cantidad efectiva de un tratamiento anti -adicción y en donde el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción. En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva de un agente anti-adicción debido a que el sujeto ha sido condicionado al agente anti-adicción. En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción debido a que el sujeto ha reducido o eliminado la exposición el tratamiento anti-adicción.
En una modalidad adicional, la presente invención incluye un método para tratar el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto, en donde el sujeto redujo o eliminó previamente el uso del agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo o compulsivo en respuesta al tratamiento con una cantidad efectiva de un tratamiento anti-adicción y en donde el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del . tratamiento anti-adicción y también proporcionar al sujeto un agente terapéutico adicional, en donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento efectivo del uso o práctica reincidente. En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva de un agente anti-adicción debido a que el sujeto ha sido condicionado al agente anti-adicción. En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti-adicción debido a que el sujeto ha reducido o eliminado la exposición al tratamiento anti-adicción.
En modalidades particulares de cualquiera de los métodos para tratar o prevenir el uso o práctica reihcidente de la presente invención, el agonista del PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es naltrexona.
En modalidades particulares de cualquiera de los métodos para tratar o prevenir el uso o práctica reincidente de la presente invención, el uso reincidente o práctica reincidente es inducido por el estrés.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para reducir uno o más síntomas asociados con la abstinencia fisiológica de un agente adictivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto que se somete a la abstinencia fisiológica de un agente adictivo.
En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método para reducir uno o más síntomas asociados con la abstinencia fisiológica de un agente adictivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) y un agente terapéutico adicional a un sujeto que se somete a la abstinencia fisiológica de un agente adictivo, en donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen a la reducción de uno o más síntomas asociados con la abstinencia física del agente adictivo.
En modalidades particulares de los métodos para reducir uno o más síntomas asociados con la abstinencia fisiológica de un agente adictivo de acuerdo con la presente invención, el agonista del PPARy es una tiazolidindiona (TZD) . En ciertas modalidades, la TZD es pioglitazon , rosiglitazona , ciglitazona, troglitazona , englitazona, rivoglitazona o darglidazona . En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo, agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado, antidepresivo, antiepiléptico, antiemético, antagonista del receptor del factor de liberación de corticotrofina-1 (CRF-1) , antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3) , antagonista de 5-HT2A/2c o antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) .
En otra modalidad, la presente invención incluye una composición farmacéutica, que comprende un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) y un agente terapéutico adicional, en donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento efectivo o prevención de una adicción. En ciertas modalidades, el agonista del PPARy es una tiazolidindiona (TZD) . En ciertas modalidades, la TZD es pioglitazona, rosiglitazona , ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona .
En una modalidad, la composición farmacéutica es efectiva en el tratamiento de una adicción a un agente adictivo. En modalidades particulares, el agente adictivo es alcohol, nicotina, mariguana, un derivado de mariguana, un agonista opiáceo, una benzodiazepina , un barbitúrico o un psicoestimulante .
En otra modalidad, la composición farmacéutica es efectiva en el tratamiento de una adicción a un comportamiento adictivo o compulsivo. En modalidades particulares, el comportamiento adictivo o compulsivo es ludopatía, sobreactuación patológica, uso patológico de dispositivos electrónicos, uso patológico de juegos de video electrónicos, uso patológico de dispositivos de comunicación electrónicos, uso patológico de teléfonos celulares, adicción a la pornografía, adicción al sexo, trastorno obsesivo-compulsivo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, tricotilomanía , sobre-ejercitamiento compulsivo y exceso de trabajo compulsivo.
En ciertas modalidades de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo, agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado, antidepresivo, antiepiléptico, antiemético, antagonista del receptor del factor de liberación de corticotrof ina-1 (CRF-1) , antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3) , antagonista de 5-HT2A/2C Y antagonista del receptor cannabinoide- 1 (CB1) . En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona o nalmefeno. En una modalidad, el antidepresivo es fluoxetina, mirtazapina o bupropión. En una modalidad, el antiepiléptico se selecciona del grupo que consiste de: topiramato, levetiracetam y gabapentina. En una modalidad, el antagonista del receptor del CRF-1 es antalarmina. En una modalidad, el antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3) es ondansetrón. En una modalidad, el antagonista del receptor cannabinoide -1 (CB1) es rimonabant o tanarabant . En una modalidad, el agonista/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina .
En una modalidad particular de una composición farmacéutica de la presente invención, el agente adictivo es alcohol y el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un antagonista/agonista parcial opiáceo mezclado. En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona. En una modalidad, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina .
En una modalidad particular de una composición farmacéutica de la presente invención, el agente adictivo es nicotina y el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una modalidad, el antidepresivo es bupropión .
En una modalidad particular de una composición farmacéutica de la presente invención, el agente adictivo es un psicoestimulante y el agente terapéutico adicional es un antidepresivo . En una modalidad, el antidepresivo es bupropión .
En una modalidad particular de una composición farmacéutica de la presente invención, el agente adictivo comprende dos o más agentes adictivos y el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado. En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona o nalmefeno. En una modalidad, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina .
En una modalidad particular de una composición farmacéutica de la presente invención, el agonista del PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es naltrexona .
En modalidades adicionales relacionadas, la presente invención incluye formas de dosificación unitarias de una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de una adicción, en donde la forma de dosificación unitaria comprende un agonista del recetor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) y un agente terapéutico adicional, en donde la forma de dosificación unitaria comprende el agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional en una cantidad combinada que es efectiva en el tratamiento de una adicción y en donde cada uno del agonista del PPARY y el agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento efectivo o prevención de la adicción. En modalidades particulares, el agonista del PPARy es una tiazolidindiona (TZD) . En ciertas modalidades, la TZD es pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona . En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo, agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado, antidepresivo, antiepiléptico, antiemético, antagonista del receptor del factor 1 de liberación de corticotrofina-1 (CRF-1) , antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3), antagonista de 5-HT2A/2C o antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) . En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona o nalmefeno. En una modalidad, el antidepresivo es fluoxetina, mirtazapina o bupropión. En una modalidad, el antiepiléptico se selecciona del grupo que consiste de: topiramato, levetiracetam y gabapentina. En una modalidad, el antagonista del receptor del CRF-1 es antalarmina. En una modalidad, el antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3) es ondansetrón. En una modalidad, el antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) es rimonabant o tanarabant . En una modalidad, el agonista/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina .
En una modalidad particular de una forma de dosificación unitaria de la presente invención, el agonista del PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es naltrexona.
En otra modalidad relacionada, la presente invención incluye un kit que es útil para el tratamiento o prevención de una adicción, que comprende: un primer recipiente que contiene un agonista del rector activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) ; y un segundo recipiente que comprende un agente terapéutico adicional, en donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento efectivo o prevención de una adicción. En modalidades particulares, el agonista del PPARy es una tiazolidindiona (TZD) . En ciertas modalidades, la TZD es pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona . En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo, agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado, antidepresivo, antiepiléptico, antiemético, antagonista del receptor del factor de liberación de corticotrofina-1 (CRF-1) , antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3), antagonista de 5-HT2A/2C O un antagonista del receptor cannabinoide- 1 (CB1) . En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona o nalmefeno. En una modalidad, el antidepresivo es fluoxetina, mirtazapina o bupropión. En una modalidad, el antiepiléptico se selecciona del grupo que consiste de: topiramato, levetiracetam y gabapentina. En una modalidad, el antagonista del receptor del CRF-1 es antalarmina. En una modalidad, el antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3) es ondansetrón. En una modalidad, el antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) es rimonabant o tanarabant . En una modalidad, el agonista/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina.
En una modalidad particular de un kit de la presente invención, el agonista del PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es naltrexona.
En una modalidad particular de un kit de la presente invención, el agente adictivo es alcohol y el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un antagonista/agonista parcial opiáceo mezclado. En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona. En una modalidad, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina.
En una modalidad particular de un kit de la presente invención, el agente adictivo es nicotina y el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una modalidad, el antidepresivo es bupropión.
En una modalidad particular de un kit de la presente invención, el agente adictivo es un psicoestimulante y el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una modalidad, el antidepresivo es bupropión.
En una modalidad particular de un kit de la presente invención, el agente adictivo comprende dos o más agentes adictivos y el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado. En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona o nalmefeno. En una modalidad, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina.
En una modalidad adicional, la presente invención incluye un kit que comprende una o más formas de dosificación unitarias de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) y una o más formas de dosificación unitarias de nicotina. En una modalidad, una o más de las formas de dosificación unitarias de nicotina comprenden dos o más cantidades diferentes de nicotina. En una modalidad, el agonista del PPARy es una tiazolidindiona (TZD) . En una modalidad, la TZD es pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona .
En una modalidad adicional, la presente invención incluye un método para prevenir que un sujeto se vuelva adicto o para reducir la probabilidad de que un sujeto se vuelva adicto, a un agente terapéutico adictivo, que comprende proporcionar a un sujeto necesitado del mismo un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) , en donde la cantidad efectiva del agonista del PPARy es una cantidad efectiva en la prevención de que el sujeto se vuelva adicto o la reducción de la probabilidad de que el sujeto se vuelva adicto, al agente terapéutico adictivo. En una modalidad particular, este método comprende además proporcionar al sujeto un agente terapéutico adicional, en donde cada uno del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen a la prevención de que el sujeto se vuelva adicto o la reducción de la probabilidad de que el sujeto se vuelva adicto, al agente terapéutico adictivo. En una modalidad, el agente terapéutico adictivo es un agonista opiáceo. En ciertas modalidades, el agonista opiáceo es codeína, morfina, noscapapina hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, tramadol, fentanilo, sufentanil, alfentanil, propoxifeno, metadona, butorfanol, destropropoxifeno, diamorfina, levorfanol, meptizinol, nalbufina, pentazocina, dezocina, meperidina, o buprenorfina . En una modalidad, el agonista PPARy es una TZD. En modalidades particulares, la TZD es pioglitazona , rosigtazona, ciglitazona, troglitazona , englitazona, rivoglitazona o darglidazona . En una modalidad, el agonista PPARY es pioglitazona, el agente terapéutico adictivo es oxicodona. En otra modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona, y el agente terapéutico adictivo es hidrocodona. En una modalidad más, el agonista PPARy es rosiglitazona , y el agente terapéutico adictivo es oxicodona En una modalidad más, el agonista PPARy es rosiglitazona, y el agente terapéutico adictivo es hidrocodona En otra modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona, y el agente terapéutico adictivo es fentanilo. En una modalidad más, el agonista PPARy es rosiglitazona, y el agente terapéutico adictivo es fentanilo.
En modalidades relacionadas, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas, y sus formas de dosificación unitaria, que comprenden una cantidad efectiva de un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de un agonista PPARY, en donde la cantidad efectiva del agonista PPARy es una cantidad efectiva en la prevención de que el sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo. En una modalidad, el agente terapéutico adictivo es un agonista opiáceo. En modalidades particulares, el agonista opiáceo es alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, beta-hidroxi 3 -metilfentanilo, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, clonitazeno, codeína, desomorfina, destropropoxifeno, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina (heroína) , diamorfina, diampromida, dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol , dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato , dipipanona, eptazocina, etoheptacina , etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptizinol, metapon, metazocina, tnetadona, metadil acetato, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina, opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina , piminodina, piritramida, profeptacina, promedol , properidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tebaína, tildina, o tramadol, o cualquiera de sus combinaciones. En modalidades particulares, la TZD es pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona . En una modalidad, el agonista PPARy es , pioglitazona, y el agente terapéutico adictivo es oxicodona. En otra modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adictivo es hidrocodona. En una modalidad más, el agonista PPARy es rosiglitazona, y el agente terapéutico adictivo es oxicodona. En una modalidad más, el agonista PPARy es rosiglitazona, y el agente terapéutico adictivo es hidrocodona. En otra modalidad particular, el agonista PPARy es piolitazona, y el agente terapéutico adictivo es fentanilo. En una modalidad más, el agonista PPARy es rosiglitazona, y el agente terapéutico adictivo es fentanilo. En una modalidad, la combinación de un agonista PPARy, tal como pioglitazona o rosiglitazona, y fentanilo puede distribuirse transdéricamente , por ejemplo, utilizando un parche que comprende ambos agentes. Alternativamente, cada agente puede distribuirse a través de una ruta diferente.
En ciertas modalidades de los métodos de la presente invención, el sujeto es adicto a un agente adictivo o está en riesgo del uso reincidente de un agente adictivo. En varias modalidades, las composiciones farmacéuticas, las formas de dosificación unitarias y los kits de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de la adicción a un agente adictivo o el uso reincidente de un agente adictivo. En modalidades particulares, el agente adictivo es alcohol, nicotina, mariguana, un derivado de mariguana, un agonista opiáceo, una benzodiazepina, un barbitúrico o un psicoestimulante . En ciertas modalidades, el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste de: morfina, metadona, fentanilo, sufentanilo y heroína. En ciertas modalidades, el psicoestimulante es cocaína, anfetamina o un derivado de anfetamina. Además, el sujeto puede ser adicto a más de un agente adictivo y las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria y kits pueden ser útiles para tratar o prevenir la adicción o uso reincidente de más de un agente adictivo.
En otras modalidades de la presente invención, el sujeto es adicto a un comportamiento adictivo o compulsivo o está en riesgo de una práctica reincidente de un comportamiento adictivo o compulsivo. En varias modalidades, las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias y kits de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de la adicción a un comportamiento adictivo o compulsivo o el uso reincidente de un comportamiento adictivo o compulsivo. En modalidades particulares, el comportamiento adictivo o compulsivo es ludopatía, sobreactuación patológica, uso patológico de dispositivos electrónicos, uso patológico de juegos de video electrónicos, uso patológico de dispositivos de comunicación electrónicos, uso patológico de teléfonos celulares, adicción a la pornografía, adicción al sexo, trastorno obsesivo-compulsivo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piromanía, tricotilomanía , sobre-ej ercitamiento compulsivo y exceso de trabajo compulsivo. Además, el sujeto puede ser adicto a más de un comportamiento adictivo o compulsivo y las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria y kits pueden ser útiles para tratar o prevenir una adicción o el uso reincidente de más de un comportamiento adictivo o compulsivo .
En una modalidad más relacionada, la presente invención incluye un kit que comprende una o más formas de dosificación de un receptor gamma activado con el proliferador de peroxisoma (agonista PPARy) y una o más formas de dosificación unitarias de nicotina. En una modalidad, el agonista PPARy es una tiazolidindiona (TZD) . En ciertas modalidades, la TZD se selecciona del grupo que consiste de pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona , englitazona, rivoglitazona y darglidazona .
En otra modalidad relacionada, la presente invención incluye un sistema de distribución que comprende una cantidad de nicotina y una cantidad de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (agonista PPARy) efectivo para el tratamiento de adicción a nicotina. En varias modalidades, la cantidad de nicotina y la cantidad del agonista PPARy están presentes en un parche transdérmico, una pastilla oral, o una goma de mascar.
En otra modalidad relacionada la presente invención incluye un método para prevenir que un sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que un sujeto se haga adicto, a un agente terapéutico adictivo, que comprende proveer al sujeto en la necesidad de éste un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de una tiazolidindiona (TZD) , en donde la cantidad efectiva de la TZD es una cantidad efectiva para prevenir que el sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que un sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo.
En una modalidad relacionada la presente invención provee una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica, en donde la forma de dosificación unitaria comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de una tiazolidindiona (TZD) , en donde la cantidad efectiva de la TZD es una cantidad efectiva para prevenir que el sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que un sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que representa el efecto de la administración aguda de 10.0 o 30.0 mg/kg de pioglitazona (Pió 10 y Pió 30, respectivamente) sobre la ingestión de alcphol en ratas que prefieren el alcohol Marchigian Sardinian (msP) . Los controles se trataron con un vehículo únicamente (Veh) . Los valores representan la media ± sem de la ingestión de alcohol. Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05.
La Figura 2 es una gráfica que representa el efecto de la administración aguda de 0.25 mg/kg de naltrexona (Ntx) sola o en combinación con 10.0 o 30.0 mg/kg de pioglitazona (Pió 10 y Pió 30, respectivamente) sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehículos de fármacos (Veh+Veh) . Los valores representan la media ± sem de la ingestión de alcohol. Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0.01 y *p<0.05.
Las Figuras 3A-3D son gráficas que demuestran el efecto de la administración subcrónica de 10.0 o 30.0 mg/kg de pioglitazona (Pió 10 y Pió 30, respectivamente) sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehículo de fármaco (Veh) . Los valores mostrados en las Figuras 3A-3C representan la media ± sem de la ingestión diaria de alcohol medida en: 2 horas (Figura 3A) ; 8 horas (Figura 3B) y 24 horas (Figura 3C) desde el inicio de la fase oscura del ciclo diario de luz/oscuridad. La Figura 3D muestra la ingestión diaria de alimento medida en intervalos de 24 horas. Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05.
Las Figuras 4A-4D son gráficas que demuestran el efecto de la administración subcrónica de 0.25 mg/kg de naltrexona (Ntx) sola o en combinación con 10.0 o 30.0 mg/kg de pioglitazona (Pió 10 y Pió 30, respectivamente) sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehículo de fármaco (Ven + Veh) . Los valores mostrados en las Figuras 4A-4C representan la media ± sem de la ingestión diaria de alcohol medida en: 2 horas (Figura 4A) ; 8 horas (Figura 4B) y 24 horas (Figura 4C) desde el inicio de la fase oscura del ciclo diario de luz/oscuridad. La Figura 4D muestra la ingestión diaria de alimento medida en intervalos de 24 horas. Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05.
La Figura 5 es una gráfica de barras que representa el efecto de la pioglitazona sobre la recaída inducido por yohimbina del comportamiento de búsqueda de etanol . En comparación con la extinción (Ext) , la yohimbina produjo una recaída significativo de respuesta que fue reducido marcadamente por el tratamiento previo con 10.0 y 30.0 mg/kg de pioglitazona (Pió 10 y 30, respectivamente) . Los valores representan el número promedio (+SEM) de respuestas en la palanca activa. Se indica la diferencia significativa de los controles (vehículo de pioglitazona ; Veh) : **P<0.05.
La Figura 6 es una gráfica de barras que representa la falta de efecto de pioglitazona sobre la recaída inducido por señales de comportamiento de búsqueda de etanol. Los valores mostrados representan el número promedio (+SEM) de respuestas en las palancas activas o inactivas. Condicionamiento: respuestas de la última sesión de alcohol al 10% (círculo relleno) y agua (círculo abierto) de la fase de discriminación. Extinción (.EXT) : respuestas durante el último día de esta fase. Recaída: respuestas en ratas expuestas a estímulos predictivos de disponibilidad de alcohol (S+/CS+) o agua (S"/CS~) . Se indica la diferencia significativa de Ext: **P<0.01.
La Figura 7 es una gráfica que representa el efecto del tratamiento con ciglitazona 5.0 (Cig 5) o 20.0 mg/kg (Cig 20) o su vehículo (Veh) sobre la autoadministración de etanol FR1 en ratas Wistar. Cada respuesta de palanca dio por resultado el suministro de 0.1 mi de etanol al 10%. Se indica la diferencia significativa de los controles (Veh): *P<0.05.
La Figura 8 es una gráfica del efecto de la administración de 7.5 o 15.0 mg/kg de rosiglitazona (Ros) sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con el vehículo de fármaco (Veh) . Los valores representan la media ± sem de ingestión de alcohol (g/kg) en los puntos de tiempo indicados. Se indica la diferencia significativa de los controles: **<0.01 y *p<0.05.
Las Figuras 9A y 9B son gráficas que representan el efecto del tratamiento previo con el antagonista del PPARy G 9662 sobre la reducción inducida por pioglitazona del consumo de etanol . La Figura 9A representa el efecto de GW9662 (GW) administrado solo (1.0 y 5.0 mg/kg) sobre la ingestión de etanol en ratas msP. La Figura 9B describe el efecto del tratamiento previo con GW9662 sobre animales inyectados con 30 mg/kg de pioglitazona (Pió) o su vehículo. El grupo de control recibió vehículos de ambos fármacos (Veh+Veh) . Los valores representan la media ± sera de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0.01.
La Figura 10 es una gráfica que representa el efecto del tratamiento previo con el antagonista del PPARy GW9662 administrado ICV sobre la reducción inducida por pioglitazona del consumo de etanol. Las ratas msP recibieron 5.0 µg/rata de GW9662 (GW) solo, 30 mg/kg de pioglitazona (Pió) sola o su combinación. El grupo de control recibió vehículos de ambos fármacos (Veh+Veh) . Los valores representan la media ± sem de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05 y **p<0.01.
La Figura 11 es una gráfica que representa el efecto de naltrexona (Ntx) sobre la recaída inducido por yohimbina de la búsqueda de alcohol. En comparación con la extinción (Ext) la yohimbina produjo una recaída significativa de respuesta que no fue modificada por el tratamiento previo con 0.25 y 1.0 mg/kg de naltrexona. Los valores representan el número promedio (+SEM) de respuestas en la palanca activa. La diferencia de los controles (0.0) no fue significativa.
La Figura 12 es una gráfica que representa el efecto de naltrexona (Ntx) sobre la recaída inducido por señales de la búsqueda de alcohol. Los valores representan el número promedio (±SEM) de respuestas en la palanca activa. Condicionamiento: respuestas de la última sesión de alcohol al 10% (círculo relleno) y agua (círculo abierto) de la fase de discriminación. Extinción (Ext) : respuestas durante el último día de esta fase. Recaída: respuestas en ratas expuestas a estímulos predictivos de la disponibilidad de alcohol (S+/CS+) o agua (S~/CS~) . El tratamiento con 0.25 y 1.0 mg/kg de naltrexona redujo significativamente la recaída inducido por señales de la búsqueda de alcohol; **p<0.01.
Las Figuras 13A y 13B son gráficas que representan el efecto de la combinación de naltrexona (ntx) más pioglitazona (Pió) sobre: la recaída inducido por yohimbina de la búsqueda de alcohol (Figura 13A) o la recaída inducido por señales de la búsqueda de alcohol (Figura 13B) . En comparación con la extinción (Ext) , la yohimbina produjo una recaída significativa de respuesta. La combinación de Naltrexona (1.0 mg/kg) más pioglitazona (10 y 30 mg/kg) inhibió significativamente la recaída inducido por yohimbina de la búsqueda de alcohol (Figura 13A) . El tratamiento con 1.0 mg/kg de naltrexona en combinación con Pioglitazona (10.0 y 30.0 mg/kg) también redujo significativamente la recaída inducido por señales de la búsqueda de alcohol. Condicionamiento: respuestas de la última sesión de alcohol al 10% (círculo relleno) y agua (círculo abierto) de la fase de discriminación. Extinción (Ext) : respuestas durante el último día de esta fase. Recaída.: repuestas en ratas expuestas a estímulos predictivos de la disponibilidad de alcohol (S+/CS+) o agua (S~/CS~) . Los valores representan el número promedio (+SEM) de respuestas en la palanca activa. Se indica la diferencia significativa de Ext: *P<0.05, **p<0.01.
La Figura 14 es una gráfica que representa el efecto de la administración de 10 mg/kg de pioglitazona (Pió) sola o 3 mg/kg de fluoxetina sola y su combinación sobre la ingestión de alcohol en ratas msP (cuyo título es "Efecto de Pioglitazona + Fluoxetina Sobre la Ingestión de Etanol") . Los controles se trataron con los vehículos de fármaco (Veh+Veh) . Los valores representan la media ± sem de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05 y **p<0.01.
La Figura 15 es una gráfica que representa el efecto de la administración de 10 mg/kg de pioglitazona (Pió) sola o 5 mg/kg de mirtazapina sola o su combinación sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehículos de fármaco (Veh+Veh) . . Los valores representan la media ± sem de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05.
La Figura 16 es una gráfica que representa el efecto de la administración de 10 mg/kg de pioglitazona (Pió) sola o 30 mg/kg de topiramato solo o su combinación sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehículos de fármaco (Veh+Veh) . Los valores representan la media + sem de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05.
La Figura 17 es una gráfica que representa el efecto de la administración de 10 mg/kg de pioglitazona (Pió) sola o 100 mg/kg de levetiracetam (Leve) solo o su combinación sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehículos solos (Veh+Veh) . Los valores representan la media + sem de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05 y **p<0.01.
La Figura 18 es una gráfica que representa el efecto de la administración de 10 mg/kg de pioglitazona (Pió) sola o 30 mg/kg de gabapentina sola o su combinación sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehículos (Veh+Veh) . Los valores representan la media ± sem de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0.01 y *p<0.05.
La Figura 19 es una gráfica que representa el efecto de la administración de 10 mg/kg de pioglitazona (Pió) sola o 1.0 mg/kg del ondansetrón solo o su combinación sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehículos de fármaco (Veh+Veh) . Los valores representan la media ± sem de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0.01 y *p<0.05.
La Figura 20 es una gráfica que representa el efecto de la administración de 10 mg/kg de pioglitazona (Pió) sola o 15 mg/kg de antalarmina sola o su combinación sobre la ingestión de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehículos (Veh+Veh) . Los valores representan la media + sem de la ingestión de alcohol (g/kg) . Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0.05 y **p<0.01.
La Figura 21 es una gráfica que representa el efecto de la administración de 10 a 30 mg/kg de pioglitazona (Pió) sobre el registro de abstinencia de alcohol en ratas Wistar. Los controles recibieron la administración oral del vehículo de alcohol . Los valores representan la media ± sem del registro de abstinencia total. Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0.01.
Las Figuras 22A y 22B son gráficas que representan el efecto del tratamiento con 10.0 o 30.0 mg/kg . de pioglitazona (10 o 30, respectivamente) o su vehículo (veh) sobre la autoadministración de cocaína FR5 en ratas Wistar. La Figura 22A muestra el número de recompensas en la palanca activa, con cada cinco respuestas de la palanca que dan por resultado el suministro de una recompensa (0.25 mg/0.1 mi de cocaína) . La Figura 22B muestra el número de respuestas en la palanca inactiva izquierda. Se indica la diferencia significativa de los controles (Veh): **p<0.01.
Las Figuras 23A y 23B son gráficas que representan el efecto del tratamiento con pioglitazona (30.0 mg/kg) o su vehículo (veh) sobre la autoadministración de nicotina FR5 en ratas Wistar. La Figura 23A muestra el número de recompensas en la palanca activa, con cada cinco respuestas de la palanca que dan por resultado el suministro de 0.25 mg/0.03 mi de nicotina. La Figura 23B muestra el número de respuestas en la palanca inactiva izquierda. Se indica la diferencia significativa de los controles (Veh): *p<0.05.
Las Figuras 24A y 24B son gráficas que muestran el efecto de 5 mg/kg (Pió 5) , 10 mg/kg (Pió 10) o 30 mg/kg de (Pió 30) de pioglitazona en rehabilitación de nicotina inducida por yohimbina. Los círculos rellenos negros indican el número de presiones de la palanca del último día de autoadministración de nicotina. El valor Extinción (Ext) representa el valor medio de los tres últimos días de extinción. Al comparar con la extinción, la yohimibina provocó una rehabilitación significativa de respuesta que se previno mediante el tratamiento con todas las dosis de pioglitazona . Los valores representan el número medio (+SEM) de respuestas en la palanca activa (Figura 24A) o palanca inactiva (Figura 24B) . Las diferencias significativas de los controles (Veh) se indican: **p<0.01.
Las Figuras 25A, 25B, y 25C son gráficas que muestran el efecto del tratamiento con pioglitazona (Pió) , vareniclina (Var) y bupropiona (Bup) en ansiedad (Figura 25A) , depresión (Figura 25B) , y anhelo (Figura 25C) , como se mide por el Inventario de Ansiedad de Atributos de Estado de Spielberger (STAI, por sus siglas en inglés), la Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery Asberg (M.A.D.R.S Punto 10, y la Escala Analógica Visual de Anhelo.
La Figura 26 muestra el efecto de la morfina, pioglitazona o su combinación en la prueba de golpe en la cola (panel superior) o la prueba de inmersión de cola (panel inferior) . Los ratones se dividieron en 6 grupos . El Grupo 1 (n=8) recibió vehículos de fármaco (v/v) . El Grupo 2 (n=9) recibió vehículo de pioglitazona más 30 mg/kg de morfina. El Grupo 3 (n=8) y el Grupo 4 (n=8) recibieron 10 (pió 10) o 30 mg/kg (pió 30) de pioglitazona seguido por vehículo de morfina. El Grupo 5 (n=8) y el Grupo 6 (n=7) recibieron 10 (pió 10/morfina) o 30 mg/kg (pió 10/morf) de pioglitazona seguido por administración de morfina. Los animales se trataron dos veces diariamente (entre las 9:00 y 10:00 a.m. y 9:00 y 10:00 p.m.). Diferencia estadística de los controles (v/v) **P<0.01 y *P<0.05.
La Figura 27 muestra el efecto de pioglitazona (Pio30) o su vehículo (0.0) en la adquisición de autoadministración de heroína. Las ratas se dividieron en dos grupos. El Grupo 1 (n=10) recibió vehículos de fármaco (0.0 mg/kg/ml) y se auto-administró heroína. El Grupo 2 (n=10) recibió pioglitazona (30mg/kg/ml) y se auto-administró heroína. Los animales se trataron dos veces diariamente. El panel superior muestra el número medio de respuestas a la palanca activa reforzadas. El panel inferior describe la dosis diaria total de heroína auto-administradas por las ratas. Diferencias estadísticas de controles (0.0 mg/kg/ml) **P<0.01 y *P<0.05 La Figura 28 muestra el efecto de 10 mg (PiolO) y 30 mg (Pio30) de pioglitazona o su vehículo (0.0) en la adquisición de auto-administración de alimentos. Las ratas se dividieron en tres grupos. Los animales (n = 8/grupo) se trataron dos veces al día. La diferencia estadística de los controles (0.0 mg/kg/ml) nunca fue significativa.
La Figura 29 muestra el efecto de 10 mg (PiolO) y 30 mg (Pio30) de pioglitazona o su vehículo (0.0) en autoadministración de alimentos. Las ratas se dividieron en tres grupos (n = 8/grupo) . Las ratas se trataron dos veces al día. La diferencia estadística de los controles (0.0 mg/kg/ml) nunca fue significativa.
Las Figuras 30A-30C muestran el efecto del tratamiento con pioglitazona (Pió) y naltrexona (Ntx) en ansiedad (Figura 30A) , depresión (Figura 30B) y obsesión/compulsión por el alcohol (Figura 30C) en pacientes alcohólicos. Los controles (Ctr) no recibieron tratamiento de fármaco. Abreviaturas: Inventario de Ansiedad de Atributos de Estado de Spielberger (STAI) , Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery Asberg (M.A.D.R.S Punto 10, y Escala de Beber de forma Obsesiva Compulsiva (OCDS) .
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se basa, en gran parte, en el descubrimiento descrito en este documento que los agonistas del receptor gamma activado por proliferador peroxisomal (PPA y) son útiles en el tratamiento y prevención de adicciones y uso reincidente de un agente o comportamiento adictivo. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos y composiciones, formulaciones, formas de dosificación unitarias y kits relacionados para el tratamiento y prevención de una adicción y el uso reincidente, los cuales incluyen uno o más agonistas del PPARy, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales en los cuales cada uno de los agonistas del PPARy y el agente (s) terapéutico adicional contribuye al tratamiento efectivo o prevención de la adicción .
Como se demuestra en los ejemplos anexos, se muestra que una variedad de diferentes tiazolidindionas (TZD) reducen la ingestión de un agente adictivo en varios modelos de adicción. Por ejemplo, cada una de las TZD, pioglitazona, ciglitazona y rosiglitazona , redujeron significativamente el consumo de alcohol en modelos de rata de adicción al alcohol (Ejemplos 1, 3, 7 y 8) . El efecto fue evidente para la administración tanto aguda como subcrónica de una TZD (Ejemplos 1 y 2) . Además, se mostró que las TZD reducen el uso de cocaína en un modelo de ratas de adicción a la cocaína (Ejemplo 23) y un modelo de ratas de adicción a la nicotina .(Ejemplo 24) . Se mostró que este efecto de los agonistas del PPARy es mediado por la activación de receptores PPARy utilizando dos diferentes agonistas del PPARy (Ejemplos 9 y 10) . Además, un estudio de observación de pacientes humanos utilizando pioglitazona para el tratamiento de diabetes confirmó que este agonista del PPARy fue eficaz en la reducción del abuso de etanol (Ejemplo 22) . Estos datos establecen que los agonistas del PPARy se pueden utilizar para tratar y prevenir la adicción a una variedad de diferentes agentes adictivos.
Además, los ejemplos anexos demuestran que los agonistas del PPARy utilizados en combinación con una variedad de diferentes agentes terapéuticos redujeron sustancialmente la ingestión de un agente adictivo. Por ejemplo, se muestra que el tratamiento agudo o subcrónico con la TZD, pioglitazona, mejoró la acción inhibidora del antagonista opiáceo, naltrexona, sobre la ingestión de etanol (Ejemplos 2 y 4) . Estos datos demuestran que el uso de un agonista del PPARy en combinación con un antagonista opiáceo habría incrementado, por ejemplo de manera adicional o sinérgica, la eficacia en el tratamiento o prevención de una adicción.
Además de reducir el uso de un agente adictivo, los agonistas del PPARy también fueron capaces de reducir o prevenir el uso reincidente, o recaída, de agentes adictivos. Como .. se describe en el Ejemplo 5, el tratamiento con pioglitazona redujo significativamente la recaída inducido por estrés del uso de alcohol. Interesantemente, sin embargo, no redujo significativamente la recaída inducido por señales del uso de alcohol (Ejemplo 6) . En contraste, el antagonista opiáceo, naltrexona, redujo la recaída inducido por señales del uso de alcohol, pero no la recaída inducida por estrés del uso de alcohol (Ejemplos 12 y 11) . Los datos respaldan el concepto que la combinación de un agonista del PPARy y un antagonista opiáceo tendrían una capacidad mejorada para prevenir el uso reincidente de un agente adictivo, puesto que esta combinación prevendría el uso reincidente tanto inducido por estrés como inducido por señales. De hecho, el tratamiento con la combinación del agonista del PPARy, pioglitazona y el antagonista opiáceo, naltrexona, dio por resultado una recaída significativamente reducido del uso de alcohol tanto inducido por estrés como inducido por señales (Ejemplo 13) .
Los agonistas del PPARy también funcionaron de manera sinérgica con otras clases de agentes terapéuticos en la reducción o prevención de una adición y el uso reincidente. Por ejemplo, la TZD, pioglitazona, utilizada en combinación con una variedad de diferentes clases de antidepresivos, que incluyen fluoxetina y mirtazapina, funcionó de manera sinérgica en la reducción del consumo de etanol en. un modelo de animales de adicción al etanol (Ejemplos 14 y 15) . Los fármacos anti-epilépticos , que incluyen topiramato, levetiracetam y gabapentina, mostraron sinergismo en combinación con una TZD en la reducción de la ingestión de etanol (Ejemplos 16-18) y los fármacos antiemé icos, que incluyen el antagonista selectivo del receptor de serotonina-3 (5-HT3) , ondansetrón y el antagonista selectivo del receptor del factor de liberación de corticotropina 1, antalarmina, también mostraron sinergismo en combinación con una TZD en la reducción del consumo de alcohol (Ejemplos 19 y 20) .
Interesantemente, los experimentos descritos en los Ejemplos asociados también mostraron que los agonistas del PPARy redujeron significativamente los síntomas de la abstinencia en animales adictos al alcohol (Ejemplo 21) .
En resumen, la presente invención demuestra que el tratamiento con agonistas del PPARy representa un planteamiento farmacológico novedoso para el tratamiento y prevención de una adicción, puesto que reduce el consumo de agentes adictivos y la reincidencia asociada con la exposición al estrés.
Además, considerando que la fisiopatología de la adicción tiene características (es decir, deseo vehemente de fármacos, comportamiento compulsivo desencadenado por el deseo de fármacos, abstinencia, comportamiento de reincidencia, daños neurológicos , deterioro cognoscitivo) comunes para todas los fármacos de abuso es razonable pensar que los agonistas del PPARy también serán útiles para el tratamiento de la dependencia a otros agentes o comportamientos adictivos, que incluyen, por ejemplo, opiáceos (morfina, heroína metadona) , psicoestimulantes (cocaína, metanfetamina y compuestos relacionados con anfetaminas en general) , nicotina, gamma hidroxibutirato (GHB) , fenciclidina y derivados de fenciclidina, etcétera.
Los agonistas del PPARy mostraron eficacia también en combinación con antagonistas opiáceos; la co-administración de los dos fármacos dio por resultado la propiedad aditiva con respecto al efecto sobre el consumo de etanol y expandió la eficacia del antagonista opiáceo sobre la recaída inducido por estrés. En un régimen de co-administración, tiene gran importancia observar el efecto neuroprotector , anticonvulsivo y reductor de la abstinencia de las TDZ, especialmente durante la fase de tratamiento temprana. De hecho, los antagonistas opiáceos no dan por resultado ningún mejoramiento de los síntomas de abstinencia y esto, en general, puede contribuir al abandono temprano del tratamiento y el bajo acatamiento reportado frecuentemente con estos fármacos.
La capacidad de las TDZ para normalizar la función hepática también puede tener consecuencias positivas en la explotación de un planteamiento de tratamiento combinado. De hecho, la condición clínica de pacientes alcohólicos es comprometida, en general, especialmente durante la fase temprana de desintoxicación, de esta manera, la recuperación rápida y mejoramiento de un estado patológico podría mejorar la retención del tratamiento.
A. Métodos para el Tratamiento y Prevención de Adicciones Utilizando Agonista (s) del PPARy De esta manera, la presente invención incluye métodos para tratar o prevenir una adicción, que comprende proporcionar uno o más agonistas del PPARy a un sujeto que tiene una adicción o que está en riesgo de desarrollar una adicción. En varias modalidades, el sujeto es adicto a un agente o comportamiento adictivo, que incluye, pero no está limitado a, cualquiera de los agentes y comportamientos adictivos descritos en este documento. El sujeto puede ser dependiente física o fisiológicamente de la sustancia o comportamiento; el sujeto puede ser dependiente psicológicamente; o el sujeto puede ser dependiente tanto física como psicológicamente. El sujeto puede ser adicto a uno o más de un agente o comportamiento adictivo.
Como se utiliza en este documento, a menos que el contexto manifieste claramente lo contrario, "tratar" y palabras similares tales como "tratamiento", "tratando" etcétera, es un planteamiento para obtener resultados benéficos o deseados, inclusive y preferiblemente resultados clínicos. El tratamiento puede implicar opcionalmente ya sea la reducción o el mejoramiento de una enfermedad o afección (por ejerrplo, adicción, uso reincidente, abstinencia) o el retardo del progreso de la enfermedad o afección (por ejerrplo, adicción, uso reincidente, abstinencia) .
Como se utiliza en este documento, a menos que el contexto manifieste claramente lo contrario, "prevenir" y palabras similares tales como "prevención" , "previniendo" , etcétera es un planteamiento para prevenir el comienzo o recurrencia de una enfermedad o afección (por ejemplo, adicción, uso reincidente, abstinencia) o prevenir la ocurrencia o recurrencia de los síntomas de una enfermedad o afección u opcionalmente un planteamiento para retardar el comienzo o recurrencia de una enfermedad o afección o retardar la ocurrencia o recurrencia de los síntomas de una enfermedad o afección.
La prevención también incluye inhibir el inicio o recurrencia de una enfermedad o afección, o uno o más de sus síntomas, y reducir la probabilidad del inicio o recurrencia de una enfermedad o afección, o uno o más de sus síntomas.
Generalmente, un sujeto es provisto con una cantidad efectiva de un agonista del PPARy. Como se utiliza en este documento, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de una sustancia, por ejemplo, un agonista del PPARy, es aquella cantidad suficiente para afectar un efecto biológico o psicológico deseado, tal como resultados benéficos, inclusive resultados clínicos. Por ejemplo, en el contexto del tratamiento de una adicción utilizando los métodos de la presente invención, una cantidad efectiva de un agonista del PPARy, es aquella cantidad suficiente para causar que el sujeto reduzca o descontinúe el uso de un agente adictivo.
De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, un sujeto es provisto con un agonista del PPARy solo, mientras que en otras modalidades, un sujeto es provisto con un agonista del PPARy en combinación con un agente terapéutico adicional. Se entiende que la cantidad efectiva de cualquiera o ambos de un agonista del PPARy y un agente terapéutico adicional puede ser diferente cuando ya sea se proporcionan solos que cuando se proporcionan en combinación. Por ejemplo, cuando el agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional actúan de manera sinérgica, entonces una cantidad más baja del agonista del PPARy, una cantidad más baja del agente terapéutico adicional o cantidades más bajas de tanto el agonista del PPARy o el agente terapéutico adicional se pueden requerir para lograr el mismo efecto terapéutico que sería proporcionado por ya sea el agonista del PPARy o el agente terapéutico adicional solo. En otras modalidades, la misma cantidad del agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional se utiliza para proporcionar un efecto terapéutico mejorado con relación al efecto terapéutico proporcionado por ya sea el agonista del PPARy o el agente terapéutico adicional solo. Como otro ejemplo, los datos en los ejemplos posteriores indican que los pacientes adictos al alcohol y tratados con el agonista del PPARy pioglitazona exhiben una depresión disminuida y el tratamiento de pacientes adictos con una combinación de un agonista del PPARy y un agente antidepresivo de acuerdo con la presente invención pueden proporcionar un efecto terapéutico, antidepresivo, mejorado como parte del tratamiento del trastorno adictivo.
El sujeto puede ser cualquiera animal, inclusive un mamífero y particularmente un humano.
En un aspecto de la invención, primero se determina o diagnostica que el sujeto tiene una adicción o que está en riesgo de desarrollar una adicción, por medio de la prueba de diagnóstico, observación o análisis por un profesional sanitario. Una cantidad efectiva de un agonista del PPARy o una cantidad efectiva de un agonista del PPARy y un agente terapéutico adicional, entonces se proporcionan al sujeto para el tratamiento o prevención de la adicción. En otro aspecto de la invención, primero se determina o diagnostica que el sujeto tiene una adicción o que está en riesgo de desarrollar una adicción, por medio de la prueba de diagnóstico, observación o análisis por un profesional sanitario, pero no se ha diagnosticado o determinado que el sujeto tiene diabetes u otro trastorno de insulina. Una cantidad efectiva de un agonista del PPARy o una cantidad efectiva de un agonista del PPARy y un agente terapéutico adicional, entonces se proporcionan al sujeto para el tratamiento o prevención de la adicción. La dosificación del agonista del PPARy o el agonista del PPARy y un agente terapéutico adicional, puede ser determinada específicamente por el practicante médico para el tratamiento o prevención de la adicción preferiblemente que para cualquier otro trastorno o enfermedad.
En aspectos particulares, el sujeto es provisto con un agonista del PPARy, solo o en combinación con un agente terapéutico adicional para el objetivo principal de tratar o prevenir una adicción. En aspectos relacionados de los métodos de la presente invención, el sujeto no ha sido provisto previamente con un agonista del PPARy para el tratamiento o prevención de alguna enfermedad o trastorno diferente de una adicción. En particular, en ciertas modalidades, el sujeto no ha sido provisto previamente con un agonista del PPARy para el tratamiento de resistencia a la insulina o diabetes. En una modalidad relacionada adicional, el sujeto no ha sido diagnosticado con resistencia a la insulina o diabetes.
En varias modalidades de la presente invención, el sujeto puede ser provisto con cualquier agonista del PPARy, inclusive cualquiera de los agonistas del PPARy específicos que se describen posteriormente. En modalidades particulares, el agonista del PPARy es una TZD, inclusive cualquiera de las TZD descritas posteriormente. En ciertas modalidades, la TZD es pioglitazona, ciglitazona, rosiglitazona o troglitazona .
En modalidades particulares, el sujeto está sufriendo de o está en riesgo de una adicción a cualquier agente físicamente adictivo o comportamiento adictivo o compulsivo, que incluye, por ejemplo, cualquiera de aquellos descritos posteriormente. En modalidades particulares, el sujeto es adicto al alcohol, cocaína, nicotina, mariguana, un opiáceo u otro agonista opiáceo o metanfetamina u otro psicoestimulante o fenciclidina o derivados de fenciclidina .
En modalidades particulares, se considera que un sujeto está en riesgo de adicción o reincidencia del uso de un agente adictivo o práctica de un comportamiento adictivo cuando el sujeto ha sido adicto previamente al mismo o diferente agente adictivo o comportamiento adictivo o compulsivo. En cierta modalidad, se considera que el sujeto está en riesgo de adicción o reincidencia del uso de un agente adictivo o práctica de un comportamiento adictivo cuando el sujeto es adicto psicológicamente a un agente adictivo o comportamiento adictivo o compulsivo, aún si el sujeto ya no es físicamente adicto.
En ciertas modalidades, el sujeto es adicto a o está en riesgo de volverse adicto a un agente terapéutico proporcionado al paciente para tratar una enfermedad o trastorno, por ejemplo una medicación para el dolor. En una modalidad relacionada, el sujeto puede estar en riesgo de abuso de un agente terapéutico adictivo, tal como una medicación para el dolor. El abuso de un agente terapéutico adictivo, en cierta modalidad, se entiende que indica el uso del agente por una razón diferente de o además de su uso prescrito. En esta situación, un sujeto puede ser provisto con tanto un agente terapéutico adictivo como un agonista del PPARy, solo o en combinación con un agente terapéutico adicional. Por ejemplo, un sujeto que sufre de dolor, o está en riesgo de sufrir dolor, puede ser provisto con un agonista opiáceo y un agonista del PPARy o TZD, por ejemplo, pioglitazona , tanto para proporcionar analgesia como para prevenir o tratar la adicción al agonista opiáceo. Debido a que se ha mostrado que los agonistas del PPARy reducen el dolor neuropático y respuestas inflamatorias (véase, por ejemplo, Oliveira A. y colaboradores, Antinociceptive y antiedematogenic activities of fenofibrate, an agonist of PPAR alpha, y pioglitazona, an agonist of PPAR gamma, Eur J Pharmacol. 561 (1-3) : 194-201 (2007)), el agonista del PPARy puede agregar o mejorar el efecto analgésico del agonista opiáceo.
En modalidades particulares en donde el sujeto es provisto con ambos un agonista PPARy y un agonista opiáceo, el agonista PPARy es una TZD. En ciertas modalidades en donde el sujeto es provisto con ambos un agonista PPARy y un agonista opiáceo, el agonista PPARy es pioglitazona, rosiglitazona , ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona, o darglidazona . En modalidades particulares en donde el sujeto es provisto con ambos un agonista PPARy y un agonista opiáceo (u opiáceo) , el agonista opiáceo es un fenantreno, una fenilheptilamina , o una fenilpiperidina . En ciertas modalidades en donde el sujeto es provisto con ambos un agonista PPARy y un agonista opiáceo, el agonista opiáceo es alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, beta-hidroxi , 3 -metillfentanilo , bezitramida, carfentanilo , clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, diacetilmorfina (heroína) , diampromida, dihidrocodeína , dihidroetorfina, dihidromorfina , dimenoxadol , dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato , dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, metapón, metazocina, metadona, metadil acetato, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, . opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, pintramida, profeptazina, promedol , properidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tebaína, tildina, o tramadol, o cualquiera de sus combinaciones .
Las combinaciones específicas de agonistas PPARy y agonistas opiáceos contemplados por la presente invención incluyen, pero no se limitan a pioglitazona y codeína, pioglitazona y morfina, pioglitazona y noscapapina, pioglitazona e hidrocodona, pioglitazona e hidromorfona, pioglitazona y oxicodona, pioglitazona y tramadol, pioglitazona y fentanilo, pioglitazona y propoxifeno, pioglitazona y metadona, ciglitazona y codeína, ciglitazona y morfina, ciglitazona y noscapapina, ciglitazona e hidrocodona, ciglitazona e hidromorfona, ciglitazona y oxicodona, ciglitazona y tramadol, ciglitazona y fentanilo ciglitazona y propoxifeno, ciglitazona y metadona, rosiglitazona y codeína, rosiglitazona y morfina rosiglitazona y noscapapina, rosiglitazona e hidrocodona, rosiglitazona e hidromorfona, rosiglitazona y oxicodona, rosiglitazona y tramadol, rosiglitazona y fentanilo, rosiglitazona y propoxifeno, rosiglitazona y metadona, englitazona y codeína, englitazona y morfina, englitazona y noscapapina, englitazona e hidrocodona, englitazona e hidromorfona, englitazona y oxicodona, englitazona y tramadol, englitazona y fentanilo, englitazona y propoxifeno, englitazona y metadona, rivoglitazona y codeína, rivoglitazona y morfina, rivoglitazona y noscapapina, rivoglitazona e hidrocodona, rivoglitazona e hidromorfona, rivoglitazona y oxicodona, rivoglitazona y tramadol, rivoglitazona y fentanilo, rivoglitazona. y propoxifeno, rivoglitazona y metadona, darglidazona y codeína, darglidazona y morfina, darglidazona y noscapapina, darglidazona e hidrocodona, darglidazona e hidromorfona, darglidazona y oxicodona, darglidazona y tramadol , darglidazona y fentanilo, darglidazona y propoxifeno, o darglidazona y metadona. En una modalidad particular, el sujeto se pone en contacto con ambos pioglitazona y oxicodona. En otra modalidad particular, el sujeto se pone en contacto con ambos pioglitazona e hidrocodona. Cualquiera de estas combinaciones puede administrarse a un sujeto en combinación, o presente en combinación en una composición, formulación o kit farmacéutico de la presente invención.
En varias modalidades, el sujeto es provisto con el agonista del PPARy al mismo tiempo que el sujeto está utilizando un agente adictivo, después de que el sujeto ha descontinuado el uso de un agente adictivo o antes de que el sujeto comience a utilizar un agente adictivo. En una modalidad particular, el sujeto es provisto con el agonista PPARy al mismo tiempo que el sujeto es provisto con un agonista opiáceo. Por ejemplo, un sujeto que se está tratando con un agonista opiáceo (por ejemplo, oxicodona) para el dolor puede dársele un agonista PPARy (por ejemplo, pioglitazona) al mismo tiempo, con el fin de reducir la probabilidad de que el sujeto se haga adicto al agonista opiáceo. En modalidades particulares, el agonista PPARy y agonista opiáceo pueden ser provistos en una sola co-formulación o composición. En una modalidad, la co-formulación o composición comprende ambos pioglitazona y oxicodona. En otra modalidad, la co- formulación o composición comprende ambos, pioglitazona e hidrocodona. En otra modalidad particular, el sujeto es provisto con el agonista PPA Y al mismo tiempo que el sujeto es provisto con nicotina o una sustancia que contiene nicotina. Por ejemplo, a un sujeto que se está tratando con una dosis controlada de nicotina con el propósito de eliminar o reducir el uso de productos de tabaco puede dársele un agonista PPARy (por ejemplo, pioglitazona) al mismo tiempo con el fin de aumentar la probabilidad de que sujeto reduzca o cese el uso del producto de tabaco. En modalidades particulares, el agonista PPARy y nicotona pueden ser provistos en una sola co-formulación o composición. En una modalidad, la co-formulación o composición comprenden ambos, pioglitazona y nicotina . 1. Agentes Adictivos El término adicción se utiliza para describir una compulsión recurrente de un individuo para participar en alguna actividad específica, a pesar de las consecuencias dañinas para la salud, estado mental o vida social del individuo. El término se reserva frecuentemente para las adicciones a los fármacos, pero algunas veces se aplica a otras compulsiones, tales como ludopatía problemática y sobreactuación compulsiva. Los factores que han sido sugeridos como causas de adicción incluyen factores genéticos, biológicos/farmacológicos y sociales.
La comunidad médica ahora hace una distinción teórica cuidosa entre la dependencia física o fisiológica (caracterizada por síntomas de abstinencia) y dependencia psicológica (algunas veces referidas simplemente como adición) . La adicción ahora se define específicamente como el "uso compulsivo, descontrolado. Si no hay un perjuicio que se ha sufrido por, o un daño realizado a, el paciente u otra parte, entonces clínicamente se puede considerar compulsivo, pero para la definición de algo no se clasifica como "adicción" . En la práctica, las dos clases de adicción (dependencia fisiológica y dependencia psicológica) no siempre son fáciles de distinguir. Las adicciones tienen frecuentemente componentes tanto físicos como psicológicos.
La dependencia física (o dependencia de fármacos) se refiere a un estado que resulta del uso habitual de una. droga, donde los síntomas físicos, negativos de la abstinencia resultan de la suspensión abrupta. Los ejemplos de agentes adictivos para los cuales un usuario puede desarrollar una dependencia física incluyen nicotina, opiáceos, barbitúricos , benzodiazepinas , alcohol, es decir, alcohol etílico, GHB y metacualona.
No se cree que los estimulantes de abuso comunes tales como cocaína o fármacos de la clase de anfetaminas causen una dependencia física significativa. Sin embargo, su potencial para la adicción fisiológica extrema puede obligar al usuario a consumir cantidades las. cuales se vuelven físicamente dañinas, pero no se han observado efectos de abstinencia amenazadores de la vida.
Como se utiliza en este documento, los agentes adictivos incluyen cualquiera y la totalidad de agentes a los cuales se puede volver adicto un sujeto, ya sea física o psicológicamente, o ambas. Como se observa anteriormente, la adicción incluye la adicción a entidades químicas tales como fármacos, por ejemplo alcohol etílico, nicotina o cocaína, así como también la adicción a otros comportamientos, por e emplo, ludopatía, sobreactuación patológica, uso patológico de dispositivos electrónicos, por ejemplo BlackBerry"11, uso patológico de juegos de video electrónicos, uso patológico de dispositivos de comunicación electrónicos, uso patológico de teléfonos celulares, adicción a la pornografía, adicción al sexo, trastorno obsesivo-compulsivo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, piroman a, tricotilomanía , sobre-ej ercitamiento compulsivo y exceso de trabajo compulsivo.
Los agentes adictivos incluyen fármacos recreativos adictivos, así como también medicaciones adictivas. Los ejemplos de agentes adictivos incluyen, pero no están limitados a, alcohol, por ejemplo, alcohol etílico, gamma hidroxibutirato (GHB) , cafeína, nicotina, cannabis (mariguana) y derivados de cannabis, opiáceos y otros agonistas opiáceos similares a la morfina tales como heroína, fenciclidina y compuestos similares a la fenciclidina , sedante hipnóticos tales como benzodiazepinas , metacualona, meclocualona, etacualona y barbitúricos y psicoestimulantes tales como cocaína, anfetaminas y fármacos relacionados con anfetamina tales como dextroanfetamina y metilanfetamina . Otros ejemplos incluyen LSD, psilocibina, éxtasis y otros alucinógenos . Los ejemplos de medicaciones adictivas incluyen, por ejemplo, benzodiazepinas, barbitúricos y las medicaciones para el dolor que incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridin-bencilmorfina , bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol , dimefeptanol , dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazen-fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona , levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano , lofenitanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, OXYCONTINMR, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifen-sufentanilo, tramadol, tilidina, sales de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores, µ-agonistas/antagonistas mezclados y similares.
En ciertas modalidades, un sujeto puede ser adicto a un agonista opiáceo. Los términos "agonista opiáceo", "opiáceo" y "opiáceo" se utilizan de manera intercambiable en este documento y se utilizan para designar un grupo de fármacos que son, en grados variantes, similares al opio o morfina en sus propiedades. Su uso principal es para aliviar el dolor. Estos agentes funcionan al enlazarse a los receptores opiáceos, los cuales se encuentran principalmente en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal. Los opiáceos también son agentes adictivos. Los opiáceos incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, beta-hidroxi- 3 -metilfentanilo, bezitramida, carfentanilo, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, diacetilmorfina (heroína) , diampromida, dihidrocodeína, dihidroetorfina , dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona , LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, metapon, metazocina, metadona, acetato de metadilo, metopon, morfina, mirofina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina , promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo , sufentanilo, tebaina, tildina y tramadol .
Los opiáceos de origen natural incluyen, por ejemplo, codeína, morfina, noscapina, papaverina y tebaina. Los opiáceos semi-sintéticos incluyen, por ejemplo, diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, metapon, nalorfina, naloxona, naltrexona, oxicodona, oximorfona y tramadol. Los opiáceos sintéticos incluyen, por ejemplo etoheptazina , fentanilo, levorfanol, meperidina, metadona, fenazocina, propoxifeno y sufentanilo.
Tres amplias clasificaciones de opiáceos son fenantrenos, fenilheptilaminas y fenilpiperidinas . Los ejemplos de fenantrenos incluyen codeína, etorpina, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona y oximorfona. Los ejemplos de fenilheptilaminas incluyen dimeheptanol , dimenoxadol , dipipanona, isometadona, metadona, acetato de metadilo y propoxifeno. Los ejemplos de fenilpiperidinas incluyen alfentanilo, alfaprodina, beta-promedol , carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, meperidina, properidina y sufentanilo.
Los psicoestimulantes específicos incluyen, a manera de ejemplo, anfetamina, cocaína, dextroanfetamina., metanfetamina, pemolina y metilendioximetanfetamina .
Aunque que un sujeto puede ser adicto a un agente o comportamiento adictivo individual, frecuentemente un sujeto es adicto a dos o más agentes o comportamientos adictivos . La adicción a dos o más agentes adictivos o comportamientos adictivos es referida como poliadicción . 2. Agonistas del PPARy Los receptores activados por proliferador peroxisomal (PPARs) son factores de trascripción activados por ligandos de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. En la actualidad se han identificado tres distintas isoformas de PPAR, específicamente PPAROC, PPAR /5 y PPARy, (Breidert y colaboradores, 2002; Feinstain y colaboradores 2003) . La isoforma de receptores PPARa es expresada elevadamente en el hígado y los ríñones y regula el catabolismo de ácidos grasos; el ????ß/d es expresado de manera ubicua y está involucrado en la regulación de diferentes procesos celulares que incluyen la diferenciación de adipocitos, queratinocitos y oligodendrocitos . Finalmente, los receptores PPARy, son expresados predominantemente en el tejido adiposo y macrofagos, donde están involucrados en la diferenciación de adipocitos, regulación de homeostasis de azúcar y lípidos y control de respuestas inflamatorias (Heneka y colaboradores 1999; Landreth y Heneka 2001; Harris y Phipps 2002) .
Los ligandos endógenos de los receptores PPAR pertenecen a varias clases de compuestos de ácidos grasos insaturados que incluyen leucotrienos , metabolitos de ácido retinoico y prostaglandinas . Por ejemplo, el receptor PPARy está localizado principalmente en la fracción citoplasmática y es activado por 15-deossi-A12~14-prostaglandina J2 (Burstein 2005; Cernuda-Morollon y colaboradores, 2002) .
Los estudios recientes también han mostrado que, además de varios tejidos periféricos, los receptores ????ß/d y PPARy son expresados en neuronas y oligodendrocitos (pero no en astrocitos) del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) . El papel exacto de estos receptores en el cerebro no está bien entendido todavía (Kainu y colaboradores 1994) .
Se sabe que la activación del PPARy media las respuestas neuroprotectoras contra procesos excitotóxicos y daños inflamatorios (Butcher y colaboradores 2002) . La activación de estos receptores también está asociada con el mejoramiento de desempeños cognoscitivos y tiene un potencial protector contra ataques epilépticos (Yu y colaboradores 2008) .
En 1997 se desarrolló en Japón una nueva clase de fármacos, las tiazolidindionas (TZD) , originalmente como anti -oxidantes . Ciertos de estos compuestos luego se aprobaron para el tratamiento clínico de la resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.
A nivel molecular, las TDZ se enlazan con alta afinidad y activan los receptores PPARy; esto ha sido propuesto como el mecanismo principal a través del cual estas moléculas ejercen sus efectos terapéuticos. En la actualidad, dos compuestos de TDZ se utilizan clínicamente para tratar humanos, pioglitazona (ActosMR) y rosiglitazona (AvandiaMR) . La pioglitazona y los métodos para sintetizar y formular la pioglitazona y composiciones de pioglitazona se describen adicionalmente en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,687,777, 5,965,584 y 6,150,383, la descripción de cada una de las cuales se incorpora por este acto a manera de referencia. Otros compuestos (es decir, ciglitazona, troglitazona, aleglitazar, muraglitazar , tesaglitazar y ragaglitazar , etcétera) están bajo desarrollo. Los agonistas del PPARy adecuados para el uso en la presente invención incluyen los agonistas selectivos del PPARy tales como ciglitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, englitazona, rivoglitazona y darglidazona .
El clorhidrato de Pioglitazona (Actos®) se une con alta afinidad a los receptores PPARY con propiedades agonistas. Piogl itazona , junto con ros iglitazona (Avandia®) , es un medicamento ant i -diabét ico aprobado que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a insulina. Estos dos compuestos también tienen efectos positivos en la vasculatura, disminuyen la hipertensión y son efectivos en ateroesclerosis y derrame cerebral ( López - Liuchi and eier 1998, Bordet, Ouk y colaboradores 2006) . La ros igl itazona pero no la pioglitazona ha demostrado que aumenta el riesgo de falla cardíaca congestiva. Recientemente, la eficacia de estos dos agentes en la reducción de daño inflamatorio del cerebro y mejora del la cognición en pacientes con Alzheimer también está documentada ( (Landreth and Heneka 2001, Feinstein 2003), (Heneka and Landreth 2007, Kapadia, Yi y colaboradores 2008)) . La rosiglitazona se une a los receptores PPARy con una afinidad mayor (de 40 a 100 veces más) que la piolitazona, pero cruza la barrera hematoencefálica más fácilmente (Young, Buckle y colaboradores , 1998, Breidert, Callebert y colaboradores, 2002) . Esto puede explicar porque pioglitazona parece ser m s efectiva en la modulación de los efectos del receptor PPARy en el cerebro (Maeda, Kiguchi y colaboradores , 2007) . La estructura química del HC1 de pioglitazona se muestra a continuación .
Una clase adicional de agonistas del PPARy son los agonistas del PPARa/? de doble acción. Los agonistas del PPARy de doble acción son un grupo de compuestos que activan los factores de trascripción nucleares. Al activar los receptores tanto PPARa como PPARy reducen simultáneamente los triglicéridos aterogénicos , elevan los niveles de HDI cardioprotectores y mejoran la resistencia a la insulina. Los ejemplos de agonistas del PPARa/? de doble acción que pueden ser adecuados para el uso en la presente invención incluyen tesaglitazar, aleglitazar, muraglitazar, netoglitazona , naveglitazar, ragaglitazar, farglitazar, JTT-501, imiglitazar, chiglitazar, MK 767, LY 929, KRP-297, el Compuesto 3q, derivado de ácido 2 -benzoilamino-benzoico 5-sustituido, derivados de ácido O-arilmandélico, ácido azaindol-a-alquiloxi-fenilpropiónico , oxima sustituida con derivados de ácido a-sustituido- -fenilpropiónico con oxima, amida sustituida con derivados de ácido a-sustituido- -fenilpropiónico, derivados de 2Alcoxidihidro cinamato, TZD-18, derivados de ácido a-AriloxiFenol acético, ácidos tricíclicos-a-alquiloxofenil propiónico, y LSN862, como se describe en Balakumar y colaboradores.
Otros agonistas PPARY de doble acción que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los que activan ambos, PPARó y PPARy. Un ejemplo de tal agonista gamma/delta PPAR dual es DB959 (Dará BioSciences Inc., Raleigh, N.C., USA) . DB959 es una no-tiazolidindiona (no-TZD) y no tiene actividad PPAR-alfa. Otro agonista dual PPARy/d es ácido (R) -3-{2-etil-4- [3- (4-etil-2-piridin-2-il-fenoxi) ] -fenilpropiónico, como se describe en González y colaboradores . Un ejemplo adicional es ácido (R) -3- {4- [3- (4-cloro-2- fenoxi-fenoxi) -butoxi] -2-etil-fenil } -propiónico, y compuestos relacionados, como se describe en Xu y colaboradores.
Además, los agonistas pan-PPAR que activan PPARy, PPARa, y PPARó pueden utilizarse en ciertas modalidades de la presente invención. Los ejemplos de tales agonistas pan-PPAR incluyen bezfibrato, compuestos derivados de carbazol, BPR1H036, PLX-204, GW-625019, GW 677954, e indegli azar . Otros ejemplos incluyen los 3-fenil-7-propilbencisoxazoles anfifáticos descritos en Adams y colaboradores .
Los agonistas adicionales del PPARy que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, tesaglitazar, maraglitazar, peliglitazar, farglitazar, reglitazar, neviglitaza , oxeglitazar, edaglitozona, imiglitazar, y sipoglitazar, así como aquellos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patente: Patentes Norteamericanas Nos. 6,294,580, 7,067,530, 6,582,738, 6,794,154, 4,812,570, 4,775,687, 4,725,610, 4,582,839 y 4,572,912; y Publicaciones de Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. US2002/006942 , US2007 / 0299047 , US2004 / 0077525 , US2008/0045580 , O 2008/063842, las descripciones de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia. Los ejemplos de agonistas adicionales PPARy de doble acción que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 2008/0131475, 2007/037882, US2006 / 0270722 , US2006/0211749, US2006 / 0167045 y US2005/0014833 , las descripciones de las cuales son incorporadas por este acto a manera de referencia. Otros agonistas PPAR adecuados se explican en Shah y colaboradores , Evans y colaboradores , Feldman y colaboradores , Kasuga y colaboradores , y Rudolph y colaboradores .
Se . entiende que aunque ciertas modalidades de la presente invención se describen a continuación con respecto a agonistas PPAR , agonistas PPARy parciales, y agonistas duales de PPARy y PPARa, los agonistas duales de PPARy, y PPAR5, y los agonistas pan de PPARy, PPAR5 y PPARa pueden sustituirse por los agonistas PPARy selectivos para lograr otras modalidades de la presente invención.
B. Métodos para Tratar y Prevenir la Adicción Utilizando Agonista (s) del PPARy en Combinación con Otros Agentes Terapéuticos.
Como se demuestra en los ejemplos asociados, los agonistas del PPARy pueden utilizarse de manera efectiva en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar o prevenir la adicción, inclusive la adicción a uno o más de los agentes adictivos descritos infra y comportamiento compulsivo o adictivo. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar o prevenir una adicción, que comprenden proporcionar a un sujeto adicto a, o en riesgo de hacerse adicto a un agente adictivo uno o más agonistas del PPARy y uno o más agentes terapéuticos adicionales, en los cuales cada uno de los agonistas del PPARy y los agentes terapéuticos adicionales contribuyen al tratamiento efectivo o prevención de la adicción. En una modalidad, un sujeto es provisto con o se le administra un agonista del PPARy y un agente terapéutico adicional. En otra modalidad, un sujeto es adicto a dos o más agentes adictivos. Como se demuestra por los ejemplos posteriores, la combinación de un agonista del PPARy y otro agente terapéutico puede tener una eficacia adicional o sinérgica ventajosa en el tratamiento o prevención de la adicción o uso reincidente de un agente adictivo. En algunas modalidades, el agente adicional es otro agente anti -adición .
El agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional se pueden administrar al mismo tiempo (es decir, concurrentemente) o cualquiera se puede administrar antes que el otro (es decir, secuencialmente) . En general, tanto el agonista del PPARy como el agente terapéutico adicional están presentes en el sujeto al mismo tiempo por una duración de tiempo y a niveles suficientes para proporcionar un beneficio terapéutico al sujeto, es decir, en el tratamiento o prevención de una adicción o la prevención de un uso reincidente (o recaída) de un agente adictivo o comportamiento compulsivo o adictivo. El agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional se pueden administrar por las mismas o diferentes rutas de administración. Típicamente, el agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional son proporcionados cada uno a un sujeto de acuerdo con una ruta de administración estándar de una composición comercialmente disponible u otra composición farmacéutica. En una modalidad, el agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional son co-administrados utilizando una composición que comprende ambos agentes.
El agente terapéutico adicional proporcionado en combinación con un agonista del PPARy puede ser cualquier agente terapéutico que contribuya a un aspecto del tratamiento efectivo o prevención de la adicción. Por ejemplo, el agente terapéutico adicional puede ser un fármaco utilizado para tratar una adicción o un fármaco utilizado para aliviar los efectos colaterales asociados con la abstinencia fisiológica de un agente adictivo. Además, el agente terapéutico adicional puede ser cualquier fármaco que afecte la neurotransmisión de serotonina cerebral, tal como inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina {SSRI, por sus siglas en inglés) e inhibidores tricíclicos y tetracíclicos de la reabsorción de serotonina y norepinefriña (SNRI, por sus siglas en inglés) como se describe posteriormente y agonistas de serotonina tales como sumatriptán, ergonovina, dihidroergotamina y buspirona. En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo, que incluye agonistas parciales/antagonistas opiáceos mezclados, antidepresivo, antiepiléptico, antiemético, antagonista del receptor del factor de liberación de corticotrof ina- 1 (CRF-1) , antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3) , antagonista del 5-HT2A/2C tal como mianserina, mirtazapina y ketanserina o un antagonista del receptor cannabinoide- 1 (CB1) , que incluye pero no está limitado a aquellos agentes terapéuticos descritos específicamente infra.
En una modalidad, el agente adictivo es alcohol y el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un antagonista/agonista parcial opiáceo mezclado. En una modalidad particular, el antagonista opiáceo es naltrexona.
En otra modalidad, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina . En una modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es naltrexona o buprenorfina .
. En una modalidad, el agente adictivo es alcohol y el agente terapéutico adicional es topiramato o levetiracetam . En una modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es topiramato o levetiracetam.
En una modalidad, el agente adictivo es nicotina y el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una modalidad particular, el antidepresivo es bupropión o sibutramina. En una modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es bupropión. En otra modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es sibutramina .
En una modalidad, el agente adictivo es nicotina, y el agente terapéutico adicional es naltrexona.
En una modalidad, el agente adictivo es cocaína y el agente terapéutico adicional es buprenorfina . En una modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es buprenorfina .
En una modalidad, el agente adictivo es un psicoestimulante y el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una modalidad particular, el antidepresivo es bupropión. En una modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona y el agente terapéutico adicional es bupropión.
En una modalidad, el agente adictivo es nicotina, y el agente terapéutico adicional es un anti -epiléptico. En una modalidad particular, el anti -epiléptico es levetiracetam . Por consiguiente, en una modalidad, el agonista PPAR/y es pioglitazona, y el anti-epiléptico es levetiracetam. En otra modalidad particular, el anti-epiléptico es naltrexona. Por consiguiente, en una modalidad, el agonista PPARy es pioglitazona y el anti-epiléptico es naltrexona.
En una modalidad, el sujeto es adicto a dos o más agentes adictivos y el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado. En una modalidad particular, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina.
En una modalidad, el sujeto es adicto a ambos, alcohol y nicotina, y el agente terapéutico adicional es un anti-epiléptico. En una modalidad particular, el agonista PPARy es pioglitazona y el anti-epiléptico es naltrexona.
En modalidades particulares, se provee al sujeto con una combinación de: pioglitazona y naltrexona; ciglitazona y naltrexona; rosiglitazona y naltrexona; englitazona y naltrexona; rivoglitazona y naltrexona; darglidazona y naltrexona; ioglitazona y fluoxentina ; ciglitazona y fluoxentina ; rosiglitazona y fluoxentina ; englitazona y fluoxentina ; rivoglitazona y fluoxentina ; darglidazona y fluoxentina ; pioglitazona y mirtazapina ; ciglitazona y .mirtazapina ; rosiglitazona y mirtazapina ; englitazona y mirtazapina ; rivoglitazona y mirtazapina ; darglidazona y mirtazapina; pioglitazona y topiramato ,-ciglitazona y topiramato ; rosiglitazona y topiramato ; englitazona y topiramato; rivoglitazona y topiramato ; darglidazona y topiramato; pioglitazona y levetiracetam; ciglitazona y levetiracetam; rosiglitazona y levetiracetam; englitazona y levetiracetam; rivoglitazona y levetiracetam; darglidazona y leveti acetam ; pioglitazona y gabapentina ; ciglitazona y gabapen ina ; rosiglitazona y gabapentina ; englitazona y gabapentina ; rivoglitazona y gabapentina ; darglidazona y gabapentina; piolitazona y ondansetrón; ciglitazona y ondansetrón; rosiglitazona y ondansetrón,-englitazona y ondansetrón; rivoglitazona y ondansetrón; darglidazona y ondansetrón; pioglitazona y antalarmina ; ciglitazona y antalarmina; rosiglitazona y antalarmina ; englitazona y antalarmina ; rivoglitazona y antalarmina ; darglidazona y antalarmina.
Para el tratamiento de la adicción al alcohol, las combinaciones a ser administradas de acuerdo con la presente invención incluyen un agonista del PPARy y un agonista opiáceo o un antagonista/antagonista parcial opiáceo mezclado, un agonista del PPARy y un antidepresivo, un agonista del PPARy y un antagonista/agonista inverso del receptor CB1, un agonista del PPARy y vareniciclina , un agonista del PPARy y . acamprosato y un agonista del PPARy y disulf iram.
Para el tratamiento de una adicción a psicoest imulantes , las combinaciones a ser administradas de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, un agonista del PPARy y un antidepresivo o un agonista del PPARy y un agonista parcial/antagonista opiáceo, por ejemplo buprenorf ina .
Para el tratamiento de la adicción a la nicotina, las combinaciones a ser administradas de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, un agonista del PPARy y un antidepresivo, un agonista del PPARy y nicotina (como reemplazo, en una formulación oral, transcutánea u otra formulación convencional) , un agonista del PPARy y un antagonista opiáceo, un agonista del PPARy y un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 y un agonista del PPARy y vareniciclina.
Para el tratamiento de la adicción a polisustancias , las combinaciones a ser administradas de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, un agonista del PPARy y un agonista opiáceo o un antagonista/antagonista parcial opiáceo mezclado.
Para el tratamiento de la ludopatía, las combinaciones a ser administradas de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, un agonista del PPARy y un antidepresivo o un agonista del PPARy y un agente que afecta la neurotransmisión de dopamina, por ejemplo un antagonista directo o indirecto de dopamina.
La cantidad efectiva de cualquiera o ambos de un agonista del PPARy y un agente terapéutico adicional puede res reducida cuando se administra en combinación que cuando cualquiera se proporciona solo. Por ejemplo, cuando el agonista del PPARy y el agente terapéutico adicional actúan de manera adicional o sinérgica, entonces una cantidad más baja del agonista del PPARy, una cantidad más baja del agente terapéutico adicional o cantidades más bajas de tanto el agonista del PPARy o el agente terapéutico adicional se pueden requerir para lograr el mismo efecto terapéutico que sería proporcionado por ya sea el agonista del PPARy o el agente terapéutico adicional solos. a. Antagonistas Opiáceos Un antagonista opiáceo actúa sobre uno o más receptores opiáceos. Se han reportado por lo menos tres tipos de receptores opiáceos, receptores opiáceos mu, kappa y delta, y los antagonistas opiáceos se clasifican generalmente por sus efectos sobre los receptores opiáceos. Los antagonistas opiáceos pueden antagonizar los receptores centrales, receptores periféricos o ambos. La naloxona y la naltrexona son fármacos antagonistas opiáceos comúnmente utilizados que son competitivos que se enlazan a los receptores opiáceos con una , afinidad más alta que los agonistas, pero que no activan los receptores. Esto bloquea de manera efectiva el receptor, previniendo que el cuerpo responda a opiáceos y endorfinas.
Muchos antagonistas opiáceos no son antagonistas puros pero también producen algún efecto agonista parcial opiáceo débil y pueden producir efectos analgésicos cuando se administran en dosis altas a individuos sin experiencia en opiáceos. Los ejemplos de estos compuestos incluyen nalorfina y levalorfano. Sin embargo, los efectos analgésicos de estos fármacos son limitados y tienden a estar acompañados por disforia, más probablemente debido a la acción en el receptor opiáceo kappa . Puesto que inducen efectos de abstinencia de opiáceos en las personas quienes están tomando, o que han utilizado previamente, agonistas completos opiáceos, . se considera que estos fármacos son antagonistas.
La naloxona es un ejemplo de un antagonista opiáceo que no tiene efectos agonistas parciales. En cambio, es un agonista inverso débil en los receptores opiáceos mu y se utiliza para tratar la sobredosis de opiáceos.
Los ejemplos específicos de antagonistas opiáceos que se pueden utilizar de acuerdo con la invención incluyen alvimopan, binaltorfimina, buprenorfina , ciclazocina, ciclorfano, cipridima, dinicotinato, beta-funaltrexamina, levalorfano, metilnaltrexona, nalbufina, nalida, nalmefeno, nalmexona, nalorfina, dinicotinato .de nalorfina, naloxona, naloxonazina, naltrendol, naltrexona, naltrindol, oxilorfano y pentazocina. b. Antidepresivos Los antidepresivos son fármacos utilizados para tratar la depresión. Se cree que los tres neurotransmisores involucrados en la depresión son serotonina, dopamina y norepinefriña . Ciertos tipos de antidepresivos incrementan los niveles de uno o más de estos neurotransmisores en el cerebro al bloquear su reabsorción.
Se han identificado varias clases diferentes de antidepresivos, que incluyen inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) , inhibidores tricíclicos y tetracíclicos de la reabsorción de serotonina y norepinefriña (SNRI) , inhibidores de la reabsorción de norepinefriña (NRI), inhibidores de la reabsorción de norepinefriña y dopamina (NDRI) , azaspironas, inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI) y antidepresivos atípicos.
Los SSRI incluyen, por ejemplo, cericlamina, citalopram, clomipramina , cianodotiepina, dapoxetina, duloxetina, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, ifoxetina, imipramina, indalpina, indeloxazina, litoxetina, lofepramina, mianserina, milnacipran, mirtazapina, nefazadona, nortriptilina, paroxetina, sertralina, sibutramina, tomoxetina, trazodona, venlafaxina y zimeldina.
Amitriptilina, amoxapina, butriptilina , clomipramina, demexiptilina , desipramina , dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofepramina, maprotilina, melitraceno, metapramina, mianserina, mirtazpina, nortriptilina, propizepina, protriptilina , quinupramina, setiptilina, tianeptina y trimipramina son todos antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos .
Los SNRI incluyen, por ejemplo, amoxapina, atomoxetina, bicifadina, desipramina, desvenlafaxina , duloxetina, maprotilina, milnaciprano, nefazodona, reboxetina, sibutramina y venlafaxina.
Nisoxetina, nortriptilina, reboxetina, talsupram y tomoxetina son todos ejemplos de NRI.
Los NDRI incluyen, por ejemplo, bupropión, hidroxibupropión y tesofensina.
Las azaespironas incluyen, por ejemplo, buspirona, gepirona, ipsapirona, tandospirona y tiaspirona. La buspirona es un ansiolítico (agonista parcial en los autorreceptores 5-HT1) que se puede proveer con un antidepresivo tal como un SSRI .
Los MAOI específicos incluyen, por ejemplo, amiflamina, brofaromina, clorgilina, alfa-etiltriptamina, iproclozida, iproniazid, isocarboxazid, mebanazina, moclobemida, nialamida, pargilina, fenelzina, feniprazina, pirlindol, safrazina, selegilina, toloxatona y tranlcipromina .
Los antidepresivos atípicos incluyen, por ejemplo, amesergida, amineptina, benactizina, bupropión, clozapina, fezolamina, levoprotilina, litio, medifoxamina , mianserina, minaprina, olanzapina, oxaflozano, oxitriptano, rolipram, teniloxazina , tofenacina, trazodona, triptofano y viloxazina. c. Antiepilépticos Los anti -convulsivos también llamados fármacos anti-epilépticos (AED, por sus siglas en inglés) son un grupo diverso de fármacos utilizados en la prevención de la ocurrencia de accesos epilépticos y trastornos bipolares. Los AEDs suprimen la quema rápida y excesiva de neuronas que comienza un acceso y/o previene la propagación del acceso dentro del cerebro y ofrecen protección contra posibles efectos excitotóxicos que pueden dar por resultado daño al cerebro. Muchos anticonvulsivos bloquean canales de sodio, canales de calcio, receptores de AMPA o receptores de NMDA.
Los agentes anti-epilépticos incluyen, pero no están limitados a, benzodiazepinas , barbitúricos , valproatos, agentes GABA, iminoestilibenos , hidantoinas, antagonistas de NMDA, bloqueadores de canales de sodio y succinamidas .
Las benzodiazepinas incluyen, por ejemplo, alprazolam, clordiazepoxida, colrazepato, clobazam, clonazepam, diazepam, halazapam, lorazepam, oxazepam y prazepara .
Los barbitúricos utilizados como anti -epilépticos incluyen, por ejemplo, amobarbital, mepobarbital , metilfenobarbital , pentobarbital , fenobarbital y primidona.
Los valproatos utilizados como anti-epilépticos incluyen, por ejemplo, valporato de sodio, ácido valproico, valproato de semisodio y valpromida.
Los agentes GABA anti-epilépticos incluyen, por ejemplo, gabapentina, pregabalina, losigamona, pregabalina, retigabina, rufinamida y vigabatrina.
La carbamazepina y la oxcarbazepina son ejemplos de iminoestilbenos .
Las hidantoinas incluyen, por ejemplo, fosfenitoina de sodio, mefenitoina y fenitoina de sodio.
Los antagonistas de NMDA tal como harkoseramida se utilizan como anti-epilépticos.
Los bloqueadores de canales de sodio tal como lamotrigina también son agentes anti-epilépticos.
Las succinimidas incluyen, por ejemplo, etosuximida, metsuximida y fensuximida.
Otros fármacos anti-epilépticos incluyen acetazolamida, briveracetam, derivado de cannabis CBD, edisilato de clomtiazol, divalproex sodio, felbamato, isovaleramida , lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, metansulfonamida, talampanel, tiagabina, topira,mato, safinamida, seletracetam, soretolida, estiripentol , sultiam, valrocemida y zonisamida. d. Antieméticos Los anti -eméticos son fármacos efectivos contra el vómito y náusea. Los antieméticos se utilizan típicamente para tratar el mareo y los efectos colaterales de analgésicos opiáceos, anestésicos generales y quimioterapia.
Las clasificaciones de anti -eméticos incluyen, por ejemplo, antagonistas del receptor de 5 -hidroxitriptamina 3 (5-HT3), antagonistas del receptor de histamina, antagonistas del receptor de dopamina, antagonistas de receptores muscarínicos , antagonistas del receptor de acetil-colina, antagonistas de receptores cannabinoides , inhibidores del sistema límbico, antagonistas del receptor de NK-1, corticosteroides , antagonistas de taquiquinina, agonistas de GABA, cannabinoides, benzodiazepinas , anticolinérgicos e inhibidores de la sustancia P.
Los antagonistas del receptor de 5-HT3 incluyen, por ejemplo, alosetrón, azasetrón, bemesetrón, cilansetrón, dolasetrón, granisetrón, indisetrón, itasetrón, ondansetrón, palonosetrón, propisetrón, ramosetrón, renzaprida, tropisetrón y zatosetrón.
Los anti-eméticos corticosteroides incluyen dexametasona y metilprednisolona.
Los inhibidores del sistema límbico incluyen, alprazolam, lorazepam y midazolam.
Los antagonistas del receptor de dopamina incluyen difenhidramina, dronabinol , haloperidol, metocloprámida y proclorperazina .
Los antagonistas del receptor de NK-1 utilizados como un anti -emético incluyen aprepitant y morfolina y un ejemplo de un agonista de GABA es propofol .
La tietilperazina es un tipo de antagonista del receptor de histamina.
Los antagonistas de receptores cannabinoides utilizados como anti-eméticos incluyen dronabinol, nabilon, rimonabant, tanarabout y tetrahidrocannabinol .
Los ejemplos de otros anti-eméticos incluyen acetil-leucina, monoetanolamina, alizaprida, benzquinamida, bietanautina , bromoprida, buclizina, clorpromazina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difeniodol, domperidona, dranisetrón, meclizina, metaltal, metopimazina , oxipendilo, pipamazina, piprinhidrinato, escopolamina , tioproperzaina y trimetobenzamida. e. Antagonistas de Receptores Cannabinoides Los receptores cannabinoides son una clase de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G. Sus ligandos son conocidos como cannabinoides. Actualmente existen dos subtipos conocidos, CBl el cual es expresado principalmente en el cerebro, pero también en los pulmones, hígado y ríñones y CB2, el cual es expresado principalmente en el sistema inmune y en células hematopoyéticas . También se cree que existen receptores cannabinoides novedosos que no son CBl y no son CB2 , los cuales son expresados en células endoteliales y en el CNS . Los antagonistas de receptores cannabinoides pueden ser selectivos para ya sea el receptor CBl o CB2. La presente invención contempla el uso de cualquiera o ambos antagonistas de receptores CBl y CB2.
Los agentes adictivos (por ejemplo, alcohol, opiáceos, Delta (9) - etrahidrocanabinol (Delta (9) -THC) y psicoestimulantes , que incluyen nicotina) producen una variedad de trastornos crónicamente reincidentes al interactuar con las vías neurales endógenas en el cerebro. En particular, comparten la propiedad común de activación de sistemas de recompensa cerebrales, dopaminérgicos , mesolímbicos y virtualmente todos los fármacos de abuso elevan los niveles de dopamina en el nucleus accumbens . Los receptores cannabinoides - 1 (CBl) son expresados en este circuito de recompensas del cerebro y modulan los efectos de liberación de dopamina de Delta(9)-THC y nicotina.
El rimonabant (SR141716), un antagonista de receptores CB1, bloquea tanto la liberación de dopamina como los efectos diferenciadores y de recompensa de Delta(9)-THC en los animales. Aunque el bloqueo de receptores CB1 es generalmente ineficaz en la reducción de la autoadministración de cocaína en roedores y primates, reduce la recaída del comportamiento de búsqueda de cocaína extinguido que es producido por los estímulos condicionados asociados con la cocaína e inyecciones de cebadura de cocaína. Similarmente , el bloqueo de receptores CB1 es efectivo en la reducción del comportamiento de búsqueda de nicotina inducido por la exposición de nuevo a estímulos asociados con la nicotina. En pruebas clínicas en humanos, se mostró que el rimonabant bloquea los efectos subjetivos de Delta(9)-THC en humanos y previene la reincidencia para fumar en los ex- fumadores .
Otros ejemplos de antagonistas del receptor canabinoide CB1 incluyen SR141716A (rimonabant), rosanabant, taranabant y CP-945598.
C. Métodos para Tratar y Prevenir la Reincidencia El uso reincidente o recaída, se refiere al proceso que consiste en regresar al uso del alcohol y otro agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo después de un período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo. En ciertas situaciones, el uso reincidente de un agente adictivo se refiere al regreso al uso de un agente adictivo por un sujeto quien se ha sometido a la abstinencia física del agente adictivo. Típicamente, el sujeto se habrá sometido a la abstinencia física del agente adictivo durante un período sin uso o uso limitado o reducido del agente adictivo. En una modalidad, el uso reincidente ocurre en un sujeto quien se ha sometido previamente a un régimen de tratamiento con una cantidad efectiva de un agente anti-adicción para reducir o eliminar el uso de un agente adictivo, pero quien ya no está utilizando una cantidad efectiva del agente anti-adicción. Los agentes anti -adictivos incluyen cualquiera y la totalidad de agentes utilizados para tratar o prevenir la adicción o síntomas de abstinencia.
El alcoholismo, como muchas otras adicciones, es un trastorno reincidente crónico que está caracterizado por altas proporciones de reincidencia. Dos factores principales que desencadenan el comportamiento reincidente son el estrés y experiencias condicionantes ambientales (O'Brien y colaboradores 1997; Monti y colaboradores 1993; Shaham y colaboradores 1995) , las cuales facilitan probablemente la reincidencia a la búsqueda de alcohol por vía de distintos mecanismos cerebrales. Por ejemplo, la activación del sistema dopaminérgico mesolímbico por vía de un mecanismo dependiente de opiáceos (o por vía de alteraciones directas en la transmisión de dopamina en el núcleo basolateral de la amígdala) busca mediar el efecto de las señales asociadas con los fármacos (Liu y iess 2002; Ciccocioppo y colaboradores 2001) y el CRF extrahipotalámico dentro del núcleo basal de la estría terminal y el núcleo medio del rafe es probable que medien la recaída inducido por el estrés del comportamiento de búsqueda de fármacos (Erb y colaboradores 1998; Shaham y colaboradores 1995; Le y colaboradores 2000) .
Varias líneas de evidencias sugieren que los mecanismos moleculares que son la base de la reincidencia a la adicción son comunes para diferentes clases de fármacos de abuso. El deseo vehemente de fármacos y la pérdida de control sobre el comportamiento de consumo de fármacos asociado con la reincidencia están bajo la influencia directa del estrés y estímulos condicionantes ambientales; los dos factores principales que afectan la reanudación del uso de fármacos.
El abuso crónico de fármacos produce cambios neuroadaptables no únicamente dentro de los sistemas implicados en los efectos reforzantes, agudos del etanol, sino también dentro de otros sistemas motivacionales , notablemente mecanismos cerebrales reguladores del estrés. El estrés tiene un papel establecido en el inicio y mantenimiento del abuso de fármacos y es un determinante principal de la reincidencia en individuos en abstinencia (Brown y colaboradores 1995; Marlatt y colaboradores 1985; McKay y colaboradores 1995; Wallace 1989) . La importancia del estrés en el comportamiento de búsqueda de fármacos también ha sido documentada ampliamente en la bibliografía animal. El estrés físico, social y emocional puede facilitar la adquisición o incremento de la autoadministración de cocaína (Goeders y colaboradores 1995; Haney y colaboradores 1995; Ramsey y VanRee 1993; Ahmed y Koob 1997), heroína, (Shaham y Stewart 2004) y etanol (Nash y colaboradores 1998; Mollenauer y colaboradores 1993; Blanchard y colaboradores 1987; Higley y colaboradores 1991)) en roedores y primates no humanos. También se ha mostrado que los estímulos estresantes producen una recaída del comportamiento de búsqueda de cocaína, heroína y etanol en animales libres de fármacos después de la extinción (Ahmed y Koob 1997; Shaham 1993; Shaham y Stewart 1995; le y colaboradores 1998) y esos descubrimientos proporcionan un soporte experimental para un papel del estrés en la reincidencia.
. Tradicionalmente , se ha pensado que el comportamiento de búsqueda de fármacos relacionado con el estrés es mediado por vía de la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA, por sus siglas en inglés) . Sin embargo, evidencia creciente sugiere que el sistema del factor de liberación de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés) que no es neuroendocrino en el núcleo central de la amígdala (CeA) puede jugar un papel independiente significativo en la regulación del comportamiento adictivo asociado con el estrés. El CeA es rico en cuerpos, terminales y receptores de células inmuno-reactivas de CRF y este sistema de CRF neuronal ha sido implicado en la mediación de respuestas de comportamiento y emocionales a estímulos estresantes (Dunn y Berridge 1990; Koob y colaboradores 1994) . Por ejemplo, el estrés de inmovilización eleva los niveles de CRF extracelular en el CeA (Merlo Pich y colaboradores 1995; Merali y colaboradores 1998) mientras que la inyección intra-CeA del antagonista del receptor de CRF, CRF9-41 -helicoidal, reduce las señales de ansiedad conductuales producidas por los factores estresantes sociales y ambientales (Heinrichs y colaboradores 1992; Swiergiel y colaboradores 1993) . Los síntomas similares a la ansiedad y el estrés son primordiales para los síndromes de abstinencia de fármacos y alcohol. Considerando la evidencia sobre un papel de las neuronas de CRF en el CeA en la regulación de los efectos emocionales y ansiógenos del estrés, es probable que las consecuencias ansiógenas y similares al estrés de la abstinencia de fármacos de abuso también pueda ser mediada por el sistema de CRF en el CeA.
Los cambios en la regulación de la actividad del sistema de CRF dentro del CeA pueden representar un mecanismo neuroadaptable crítico que es responsable del desarrollo de la dependencia y comportamiento compulsivo de búsqueda de fármacos .
Los datos planteados anteriormente identifican cambios neuroadaptables en la circuitería del cerebro y perturbaciones en los sistemas de estrés como un elemento importante en el comportamiento compulsivo de búsqueda de fármacos y dependencia. Otro factor importante en el potencial adictivo duradero de los fármacos de abuso es el condicionamiento de sus acciones de abstinencia con estímulos ambientales específicos. Las señales ambientales asociadas repetidamente con los efectos subjetivos de los fármacos de abuso que incluyen alcohol pueden causar el deseo vehemente de fármacos (Childress y colaboradores 1988; Ehrman y colaboradores 1992; Monti y colaboradores 1993; Pomerleau y colaboradores 1983; Stormark y colaboradores 1995) o producir respuestas conductuales automáticas (Miller y Gold 1994; Tiffany y Cárter 1998) que finalmente pueden conducir a la reincidencia. Por lo tanto, las respuestas aprendidas a los estímulos relacionados con los fármacos contribuyen críticamente a las altas proporciones de reincidencia asociadas con la adicción a la cocaína y otros fármacos.
Los datos de estos modelos de recaída de respuestas operantes desarrollados para investigar el comportamiento de búsqueda de fármacos asociado con la exposición a señales ambientales relacionadas con los fármacos en ratas indican que los estímulos diferenciadores predictivos de la disponibilidad de cocaína (Weiss y colaboradores 2000), etanol (Katner y colaboradores 1999; Katner y Weiss 1999) o heroína (Gracy y colaboradores 2000) producen con seguridad una fuerte recuperación del comportamiento de búsqueda de fármacos extinguido en ausencia de la disponibilidad de fármacos adicionales . Los efectos restablecedores de respuestas de estos estímulos muestran una resistencia notable a la extinción con la exposición repetida y, en el caso de la cocaína, aún se pueden observar después de varios meses de abstinencia forzada. Adicionalmente , en el caso del etanol, el comportamiento de búsqueda de fármacos inducido por estímulos diferenciadores predictivos de etanol se descubrió que era aumentado en ratas P que genéticamente prefieren el alcohol en comparación con ratas Wistar que no prefieren el alcohol (NP, por sus siglas en inglés) y no seleccionadas (Weiss y Ciccocioppo 1999) . Esta observación demuestra que la predisposición genética hacia la ingestión elevada de etanol . es reflejada también por una susceptibilidad mayor a los efectos motivantes de las señales de etanol {es decir, búsqueda de fármacos aumentada bajo condiciones donde el comportamiento no es reforzado directamente por el etanol mismo) . Juntos, estos descubrimientos soportan fuertemente la hipótesis de que las respuestas aprendidas a estímulos relacionados con los fármacos son un factor significativo en la vulnerabilidad duradera a la reincidencia.
En los humanos, el riesgo de reincidencia involucra múltiples determinantes que es probable que interactúen. Por ejemplo, la exposición a señales de fármacos puede aumentar la vulnerabilidad a la reincidencia conferida por los síntomas de abstinencia prolongada que resultan de cambios neuroadaptables en individuos dependientes. Los efectos interactivos que exacerban el riesgo de reincidencia también pueden existir entre los efectos motivantes del estrés y señales relacionadas con fármacos. Un trabajo reciente que se dirige a estos problemas ha confirmado que las interacciones adicionales entre los efectos de recaída de respuestas de señales asociadas con el etanol y el estrés se pueden demostrar en realidad y que estos efectos son aumentados en ratas con una historia de dependencia al etanol (Liu y Weiss 2000) .
En laboratorios experimentales, la recaída de búsqueda de fármacos se obtiene con la administración de un antagonista de adreno receptores a-2 yohimbina, el cual incrementa la quema y liberación de células de noradrenalina en el cerebro, actúa como un factor estresante farmacológico. El estrés por descargas eléctricas en las patas y la recaída inducida por yohimbina de los comportamientos de búsqueda de fármacos representan ambos modelos experimentales válidos para investigar la reincidencia al alcohol inducida por el estrés (Lee y colaboradores 2004; Le y colaboradores 2000) .
Como se muestra en los ejemplos asociados, los agonistas del PPARy reducen significativamente el uso reincidente inducido por el estrés de un agente adictivo (Ejemplo 5). Además, en pacientes humanos, la pioglitazona , una TZD, redujo consistentemente el registro de OCDS (Ejemplo 22) . La obsesión por el alcohol y la necesidad urgente de beber (las cuales se miden por medio de la escala de OCDS) son los pronosticadores principales de la reincidencia. Por lo tanto, estos datos indican que la pioglitazona tiene propiedades anti-reincidencia .
Interesantemente, los resultados mostraron que la pioglitazona no previno significativamente la reincidencia producida por factores condicionantes. Interesantemente, varios reportes han mostrado que el antagonista de receptores opiáceos no selectivo naltrexona reduce la necesidad urgente de beber producida por la presentación de señales de alcohol en alcohólicos humanos ( onti , y colaboradores 1993) y disminuye la eficacia de una señal de alcohol para restablecer la respuesta extinguida en una palanca conectada previamente con fármacos en ratas (Katner y colaboradores 1999) . Sin embargo, la naltrexona no reduce el comportamiento reincidente producido por el estrés (Le A.D. Psychopharmacology 1998) .
Estos descubrimientos sugieren que el uso de una combinación de pioglitazona y naltrexona debe dar por resultado una acción sinérgica para reducir el comportamiento reincidente producido por tanto el estrés como factores condicionantes.
Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos de tratamiento y combinaciones de fármacos que protegen a los individuos de los efectos de más de un factor de riesgo ambiental individual (es decir, estrés y factores condicionantes ambientales) .
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir el uso reincidente inducido por el estrés de un agente adictivo, que comprende proporcionar un agonista del PPARy a un sujeto quien se ha sometido a la abstinencia fisiológica de un agente adictivo.
En una modalidad relacionada, la invención incluye un método para tratar o prevenir el uso reincidente de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto quien redujo o eliminó previamente el uso de un agente adictivo o la práctica de un comportamiento adictivo o compulsivo en respuesta a la exposición a una cantidad efectiva de otro tratamiento anti-adicción, en donde el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva del tratamiento anti -adicción . El tratamiento anti -adicción puede ser un fármaco anti -adicción o puede ser una terapia no farmacológica tal como el asesoramiento, psicoterapia o terapia de hipnosis. El uso reincidente puede. ser desencadenado por el estrés.
En ciertas modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva de un agente anti-adicción debido a que el sujeto se ha vuelto tolerante al agente, de tal manera que la concentración en el plasma sanguíneo del agente anti-adicción que era efectiva previamente en el tratamiento de la adicción ya no es efectiva. En otras modalidades, el sujeto ya no está expuesto a una cantidad efectiva de un agente anti-adicción debido a que el sujeto ahora está expuesto a una concentración más baja en el plasma sanguíneo del agente anti-adicción y esta concentración más baja en el plasma sanguíneo no es efectiva.
En ciertas modalidades de los métodos de la presente invención, el sujeto se ha sometido a un período de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, el agente adictivo o la práctica del comportamiento adictivo o compulsivo. Este período de abstinencia o uso limitado o reducido puede ser, por ejemplo, por lo menos 24 horas, por lo menos 48 horas, por lo menos 3 días, por lo menos 5 días, por lo menos una semana, por lo menos 2 semanas, por lo menos 1 mes, por lo menos 2 meses, por lo menos 4 meses, por lo menos 6 meses, por lo menos 9 meses, por lo menos un año, por lo menos 2 años o por lo menos 5 años .
En otra modalidad, la presente invención incluye un método para tratar o prevenir el uso reincidente de un agente adictivo, que comprende proporcionar un agonista del PPARy y un antagonista opiáceo a un sujeto quien se ha sometido a la abstinencia fisiológica del agente adictivo.
En una modalidad adicional, la presente invención incluye un método para tratar o prevenir el uso reincidente de un agente adictivo, que comprende proporcionar un agonista del PPARy y un antagonista de CB1, por ejemplo, disulfiram, topiramato, levetiracetam, SSRI u ondansetrón, a un sujeto quien se ha sometido a la abstinencia fisiológica del agente adictivo.
En modalidades particulares, el uso reincidente es desencadenado por el estrés, un factor condicionante ambiental o ambos. Los ejemplos de agonistas adecuados del PPARy son TDZs, tal como pioglitazona , etcétera . Un ejemplo de un antagonista adecuado del receptor . opiáceo es naltrexona.
Aunque que los métodos de la presente invención se pueden practicar en sujetos adictos a un agente adictivo individual, también se pueden utilizar en sujetos adictos a dos o más agentes adictivos. Similarmente , mientras que estos métodos se pueden utilizar para prevenir el uso reincidente del agente adictivo del cual el sujeto se ha sometido a la abstinencia, también se pueden adaptar para prevenir el uso reincidente o el comienzo del uso de un agente adictivo diferente de aquel del cual el sujeto se ha sometido a la abstinencia fisiológica.
D. Métodos para Reducir los Síntomas de Abstinencia y para Tratar la Depresión/Ansiedad La abstinencia, también conocida como síndrome de abstinencia, se refiere a los signos y síntomas característicos que aparecen cuando una droga a o agente adictivo que causa la dependencia física se utiliza regularmente durante un largo tiempo y luego se suspende o disminuye repentinamente en la dosificación. Los síntomas de abstinencia pueden variar significativamente entre individuos, pero existen algunas similitudes. La disfunción cerebral asociada con la abstinencia se caracteriza frecuentemente por depresión, ansiedad y deseo vehemente y, si es extrema, puede ayudar a impulsar al individuo a continuar consumiendo fármacos a pesar del perjuicio significativo - la definición de adicción - o aún al suicidio .
La frecuencia cardíaca y/o presión sanguínea incrementada, sudoración y temblores son signos comunes de la abstinencia. Los síntomas más serios tales como confusión, accesos y alucinaciones visuales indican una emergencia seria y la necesidad de atención médica inmediata. El alcohol, opiáceos, benzodiazepinas y barbitúricos son las únicas sustancias de abuso comunes que pueden ser fatales en la abstinencia. La abstinencia abrupta de otros fármacos, tales como nicotina o psicoestimulantes, puede exagerar los efectos colaterales neurotóxicos de suaves a moderados debido a la hipertermia y generación de radicales libres, pero son muy raras las complicaciones amenazadoras de la vida.
Como se demuestra en los ejemplos asociados, los agonistas del PPARy reducen los síntomas de la abstinencia (Ejemplo 21) . Además, disminuyen la ansiedad y la depresión, las cuales también están asociadas con la abstinencia (Ejemplo 22) . Estos datos demuestran que los agonistas del PPARy se pueden utilizar exitosamente para reducir los síntomas de abstinencia, inclusive la depresión y la ansiedad, haciendo de esta manera que la abstinencia sea más fácil para los sujetos y alentándolos a completar el proceso de abstinencia.
La presente invención incluye un método para reducir uno o más síntomas de la abstinencia asociados con el uso reducido o suspendido de un agente adictivo, que comprende proporcionar una cantidad efectiva de un agonista del receptor activado por proliferador peroxisomal gamma (PPARy) a un sujeto que se somete a la abstinencia fisiológica de un agente adictivo. En modalidades particulares, el agente adictivo es alcohol, un agonista opiáceo, tal como morfina, o nicotina. En ciertas modalidades, el agonista PPARy es una TZD, por ejemplo, pioglitazona .
El agonista del PPARy se. puede proporcionar al sujeto antes de que el sujeto comience la abstinencia y/o durante el proceso de abstinencia. En un método relacionado, un sujeto es provisto con un agonista del PPARy durante un período de tiempo durante el cual el sujeto utiliza una cantidad reducida de un agente adictivo. Por ejemplo, el sujeto puede iniciar el uso de un agonista PPARy al mismo tiempo que dejar de utilizar o inicia el uso de una cantidad reducida de un agente adictivo. En una modalidad, el sujeto utiliza una cantidad reducida gradualmente de un agente adictivo al mismo tiempo que un agonista del PPARy, hasta que se completa la abstinencia física. El sujeto entonces puede suspender el uso del agonista del PPARy o continuar utilizando el agonista del PPARy para prevenir la reincidencia. Por consiguiente, en modalidades relacionadas, la presente invención contempla la distribución de un agente adictivo en combinación con un agonista PPARy, por ejemplo, para reducir la probabilidad de desarrollar adicción, o para reducir los síntomas de la abstinencia. En modalidades particulares, el agonista PPARy por ejemplo, pioglitazona, se suministra en combinación con nicotina o un agonista opiáceo.
El agonista PPARy y el agente adictivo pueden suministrarse separadamente o en una sola formulación a través de un solo medio de suministro. Por ejemplo, ambos agonistas, nicotina y PPARy, tal como pioglitazona , pueden suministrarse a través de un parche transdérmico, o en una pastilla, o una sistema de suministro de goma de mascar. Los parches transdérmicos , las pastillas orales, y la goma de mascar que contienen nicotina se utilizan frecuentemente para suministrar nicotina a sujetos que intentan reducir el uso de nicotina. Al incluir agonistas PPARy en combinación con la nicotina en el parche transdérmico, pastilla o goma de mascar, se cree que el sujeto sufrirá menos los síntomas de la abstinencia de la nicotina. Además, esto puede facilitar una mayor aceptación y una más rápida reducción en el uso de nicotina. Se aplica el mismo principio a los otros agentes adictivos, incluyendo, por ejemplo, agonistas opiáceos. Además, el roció intranasal, un atomizador, o un dispositivo de inhalación puede utilizarse para suministrar nicotina u otro agente adictivo en combinación con un agonista PPAR tal como un agonista PPARy de tipo pioglitazona.
En una modalidad particular, el agente adictivo es nicotina y el sujeto reduce o descontinúa el uso de nicotina durante un período de tiempo durante el cual el sujeto es provisto con un agonista del PPARy, tal como una TZD, por ejemplo, pioglitazona, solo o en combinación con otro agente terapéutico. Las combinaciones del agonista PPARy y nicotina en la forma de un parche transdérmico, pastilla, goma de mascar u otro vehículo de distribución pueden ser prescritas en dosificación de reducción, o dosificación en aumento que pueden agruparse en un kit, para permitir la . reducción del uso del producto de fármaco.
E. Composiciones Farmacéuticas, Rutas de Administración, Formas de Dosificación Unitarias y Kits La presente invención ha establecido la eficacia del uso de combinaciones de un agonista del PPARy, por ejemplo una TZD tal como pioglitazona, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como antagonistas opiáceos, antidepresivos, antiepilépticos, antieméticos y antagonistas de receptores CB1. De esta manera, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más agonistas del PPARy y uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como antagonistas opiáceos, antagonistas/agonista parcial opiáceos mezclados, antidepresivos, antiepilépticos , antieméticos, antagonistas del receptor CRFl y antagonistas del receptor CB1.
La presente invención también ha establecido la eficacia de utilizar un agonista PPARy por ejemplo, una TZD tal como pioglitazona en combinación con un agente terapéutico adictivo, por ejemplo, para prevenir o reducir la probabilidad de que un sujeto tratado con un agente terapéutico se haga adicto a éste. Los ejemplos de agente terapéutico adictivo incluyen, pero no se limitan a, agonistas opiáceos terapéuticos, tales como medicamentos para el dolor. De esta forma, la presente invención incluye métodos que involucran poner en contacto un sujeto con ambos, un agente terapéutico adictivo y uno o más agonistas PPARy, así como composiciones farmacéuticas, y sus formas de dosificación unitaria, que comprenden uno o más agonistas PPARy y uno o más agentes terapéuticos adictivos, por ejemplo, un agonista opiáceo tal como, por ejemplo, oxicodona o hidrocodona. En modalidades particulares, el agonista PPARy es piogl itazona , y el agente terapéutico adictivo es oxicodona, o el agonista PPARy es pioglitazona , y el agente terapéutico adictivo es hidrocodona.
La presente invención además ha establecido la eficacia de utilizar un agonista PPARy, por ejemplo, una TZD tal como pioglitazona en combinación con un agente adictivo, por ejemplo, para prevenir o reducir los síntomas de la abstinencia cuando un sujeto detiene el uso o reduce el uso de un agente adictivo. Los ejemplos de tales agentes adictivos incluyen, pero no se limitan a, agonistas opiáceos terapéuticos, tales como medicamentos para el dolor, nicotina y alcohol. De esta forma, la presente invención incluye métodos que involucran poner en contacto a un sujeto con ambos, un agente adictivo y uno o más agonistas PPARy, así como composiciones farmacéuticas, y sus formas de dosificación unitaria, que comprenden uno o más agonistas PPARy y uno o más agentes adictivos, por ejemplo, un agonista opiáceo tal como, por ejemplo, oxicodona o hidrocodona, nicotina, o alcohol. En modalidades particulares, el agonista PPARy es pioglitazona, y el agente terapéutico adictivo es nicotina .
En modalidades particulares, la composición comprende un agonista del PPARy y un agente terapéutico adicional. En una modalidad particular, una composición farmacéutica comprende una TZD y un agente terapéutico adicional. En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antagonista opiáceo o un antagonista/agonista parcial opiáceo mezclado. En una modalidad, el antagonista opiáceo es naltrexona. En otra modalidad, el agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado es buprenorfina . En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una modalidad particular, el antidepresivo es bupropión. En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antiepiléptico, antiemético o antagonista opiáceo o agonista parcial/antagonista opiáceo mezclado. En modalidades adicionales, el agente terapéutico adicional es un agonista opiáceo.
En modalidades particulares, la presente invención proporciona una composición que comprende ambos un agente adictivo, tal como nicotina, un agonista opiáceo, o alcohol, y un agonista PPAR, por ejemplo, una TZD tal como pioglitazona . Tales composiciones pueden estar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, una composición que comprende ambos, nicotina y un agonista PPAR, tal como pioglitazona, puede ser por ejemplo, un parche transdérmico que comprende ambos agentes, una pastilla que comprende ambos agentes, o una goma de mascar que comprende ambos agentes. Los ejemplos de parches transdérmicos que comprenden un agonista PPARy son provistos en la Patente de E.U.A. No. 6,011,049. Los ejemplos de un agonista PPARy suministrado utilizando parches, pastillas o goma de mascar se describen en las Publicaciones PCT Nos. WO2007/075847, WO03/026586 y O 05/107713 cada una de las cuales se incorpora por referencia con respecto a su descripción de formulaciones, dosificaciones y métodos de distribución de agonistas PPARy.
La dosis de agonistas PPAR presentes en tal combinación puede determinarse fácilmente dependiendo de la ruta de administración con el fin de proporcionar una dosis estable sobre el curso de la administración. En una modalidad, en donde se administró pioglitazona en combinación con nicotina, por ejemplo, ambos presentes en un parche transdérmico, la dosis de pioglitazona puede estar entre, por ejemplo 5-45 mg por dia, entre 5-15 mg por día, entre 10-15 mg por día o aproximadamente 5, aproximadamente 10 o aproximadamente 15 mg por día. En ciertas modalidades, la dosis de pioglitazona es menor de o igual a 15 mg por día o menor de o igual a 10 mg por día. En ciertas modalidades, las glitazonas se administran a dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2500 mg por día, y más típicamente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg por día. En una modalidad, la glitazona es troglitazona y se utiliza a dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg por día. En otra modalidad la glitazona es rosiglitazona , se utiliza a dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg por día. En otra modalidad la glitazona es pioglitazona, y se utiliza a dosis de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg por día.
En modalidades particulares de las composiciones farmacéuticas, y formas de dosificación unitarias de composiciones farmacéuticas, que comprenden ambos un agonista PPAR y un agonista opiáceo, el agonista PPAR agonist es un agonista PPARy, por ejemplo, una TZD. En ciertas modalidades, el agonista PPARy es pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona, o darglidazona . En modalidades particulares, el agonista opiáceo es un fenantreno, una fenilheptilamina, o una fenilpiperidina . En ciertas modalidades, el agonista opiáceo es alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, beta-hidroxi 3 -metilfentanilo , bezitramida, carfentanilo, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida , diacetilmorfina (heroína) , diampromida , dihidrocodeina, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona , LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, metapón, metazocina, metadona, metadil acetato, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, fenadoxona, fenomorfano, fenopendina, piminodina, piritramida, profeptazina , promedol , propendina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tebaína, tildina, o tramadol, o cualquiera de sus combinaciones.
En varias modalidades , la composición comprende piogli azona y nalt exona; ciglitazona y naltrexona rosiglitazona y naltrexona ; englitazona y naltrexona ri oglitazona y naltrexona ; darglidazona y naltrexona pioglitazona y fluoxentina; ciglitazona y fluoxentina rosiglitazona y fluoxentina; englitazona y fluoxentina ri oglitazona y fluoxentina ; darglidazona y fluoxentina pioglitazona y mirtazapina ; ciglitazona y mirtazapina rosiglitazona y mirtazapina ,- englitazona y mirtazapina rivoglitazona y mirtazapina ; darglidazona y mirtazapina pioglitazona y topiramato; ciglitazona y topiramato rosiglitazona y topiramato ; englitazona y topiramato rivoglitazona y topiramato; darglidazona y topiramato pioglitazona y levetiracetam; ciglitazona y ievetiracetam rosiglitazona y levetiracetam; englitazona y ievetiracetam rivoglitazona y levetiracetam; darglidazona y ievetiracetam pioglitazona y gabapentina; ciglitazona y gabapentina rosiglitazona y gabapentina ; englitazona y gabapentina rivoglitazona y gabapentina ; darglidazona y gabapentina piolitazona y ondansetrón; ciglitazona y ondansetrón rosiglitazona y ondansetrón; englitazona y ondansetrón rivoglitazona y ondansetrón; darglidazona y ondansetrón pioglitazona y antalarmina ; ciglitazona y antalarmina rosiglitazona y antalarmina ; englitazona y antalarmina rivoglitazona y antalarmina; darglidazona y antalarmina. modalidades adicionales, la composición comprende pioglitazona y codeína, pioglitazona y morfina, pioglitazona y noscapapina, pioglitazona e hidrocodona, pioglitazona e hidromorfona, pioglitazona y oxicodona, pioglitazona y tramadol, pioglitazona y fentanilo, pioglitazona y propoxifeno, pioglitazona y metadona, ciglitazona y codeína, ciglitazona y morfina, ciglitazona y noscapapina, ciglitazona e hidrocodona, ciglitazona e hidromorfona , ciglitazona y oxicodona, ciglitazona y tramadol, ciglitazona y fentanilo, ciglitazona y propoxifeno, ciglitazona y metadona, rosiglitazona y codeína, rosiglitazona y morfina, rosiglitazona y noscapapina rosiglitazona e hidrocodona, rosiglitazona e hidromorfona , rosiglitazona y oxicodona, rosiglitazona y tramadol, rosiglitazona y fentanilo, rosiglitazona y propoxifeno, rosiglitazona y raetadona, englitazona y codeína, englitazona y morfina, englitazona . y noscapapina, englitazona e hidrocodona, englitazona e hidromorfona , englitazona y oxicodona, englitazona y tramadol, englitazona y fentanilo, englitazona y propoxifeno, englitazona y metadona, rivoglitazona y codeína, rivoglitazona y morfina, rivoglitazona y noscapapina, rivoglitazona e hidrocodona, rivoglitazona e hidromorfona, rivoglitazona y oxicodona, rivoglitazona y tramadol, rivoglitazona y fentanilo, rivoglitazona y propoxifeno, rivoglitazona y metadona, darglidazona y codeína, darglidazona y morfina, darglidazona y noscapapina, darglidazona e hidrocodona, darglidazona e hidromorfona , darglidazona y oxicodona, darglidazona y tramadol, darglidazona y fentanilo, darglidazona y propoxifeno, o darglidazona y metadona. En una modalidad particular, la composición comprende ambos, pioglitazona y oxicodona .
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar a un sujeto como una composición o formulación farmacéutica. En modalidades particulares, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en cualquier forma la cual permite que la composición sea administrada a un sujeto. Por ejemplo, la composición puede estar en la forma de un sólido, líquido o gas (aerosol) . En modalidades particulares, las composiciones pueden ser provistas utilizando sistemas de distribución de fármacos, incluyendo, por ejemplo, aerosoles intranasales o dispositivos de inhalación. Las rutas de administración típicas incluyen, sin limitación, la ruta oral, tópica, parenteral, transdérmica , intranasal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral utilizado en este documento incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares, epidurales, intraesternales o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la presente invención comprenden un agonista del PPARy, (por ejemplo, un agonista PPARg) , otro agente terapéutico y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Los "portadores farmacéuticamente aceptables" para el uso terapéutico son bien conocidos en el campo farmacéutico y se describen, por ejemplo, en Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . (A.R. Gennaro edit. 1985). Por ejemplo, se puede utilizar la solución salina estéril y la solución salina amortiguada con fosfato a un pH fisiológico. Los conservadores, estabilizadores, tintes y aún agentes saborizantes se pueden proporcionar en la composición farmacéutica. Por ejemplo, el benzoato de sodio, ácido ascórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico se pueden agregar como conservadores. Id . en 1449. Además, se pueden utilizar antioxidantes y agentes de suspensión. Id . Las composiciones pueden contener excipientes y portadores comunes tales como almidones, sacarosa, talco, gelatina, metilcelulosa, y estearato de magnesio.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan generalmente para permitir que los ingredientes activos contenidos en las mismas sean biodisponibles con la administración de la composición a un sujeto. Las composiciones que serán administradas a un sujeto pueden tomar la forma de una o más unidades de dosificación, donde por ejemplo, una tableta, cápsula o sello puede ser una unidad de dosificación individual y un recipiente que comprende una combinación de agentes de acuerdo con la presente invención en forma de aerosol puede mantener una pluralidad de unidades de dosificación. Las composiciones pueden elaborarse para administración oral, por ejemplo como tabletas o cápsulas, pero también pueden estar en la forma de suspensiones o soluciones acuosas, supositorios, formas de liberación lenta, por ejemplo utilizando una bomba osmótica, parche transdérmico , o similar. En ciertas modalidades, un parche transdérmico puede comprender una forma de dosificación unitaria de un agonista PPARy en combinación con cualquier otro agente terapéutico o un agente adictivo, como se describe infra.
En modalidades particulares, la composición que comprende un agonista del PPARy y otro agente terapéutico se administra en una o más dosis de una formulación de tabletas, típicamente para la administración oral . La formulación de tabletas puede ser, por ejemplo una formulación de liberación inmediata, una formulación de liberación controlada o una formulación de liberación extendida, por ejemplo, una formulación de depósito. En modalidades particulares, las formulaciones de liberación extendida de la invención liberan al menos 80% de los ingredientes activos in vivo durante un período mayor de 24 horas, mayor de 48 horas, mayor de una semana, mayor de un mes, o aún mayor de 2 o 4 meses. Las formulaciones de liberación extendida de la invención por consiguiente permiten una menor frecuencia de dosificación al mamífero en la necesidad del mismo que otras formulaciones de liberación inmediata o controlada.
En una modalidad, una formulación de tabletas comprende una cantidad efectiva de una composición que comprende un agonista del PPARy y otro agente terapéutico. En modalidades particulares, una tableta comprende aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, 250 o 300 mg de un agonista del PPARy, tal como pioglitazona y aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, 250 o 300 mg de otro agente terapéutico.
La presente invención incluye además formas de dosificación unitarias de composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista del PPARy y otro agente terapéutico. Cada forma de dosificación unitaria comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención, cuando se utiliza en la cantidad recomendada. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria puede incluir una cantidad terapéuticamente efectiva en una tableta individual o una forma de dosificación unitaria puede incluir una cantidad terapéuticamente efectiva en dos o más tabletas, de tal manera que la cantidad prescrita comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva.
Como se indica anteriormente, la presente invención incluye composiciones (incluyendo vehículos de distribución) que comprenden ambos, nicotina y un agonista PPARy agonist, tal como pioglitazona., En modalidades particulares, la invención incluye un parche transdérmico adecuado para la distribución del fármaco, cuyo parche comprende ambos, nicotina y un agonista PPARy, tal como pioglitazona. En modalidades particulares, el parche provee la liberación continua o controlada de ambos, nicotina y el agonista PPARy. En una modalidad, el parche transdérmico provee una liberación de nicotina de 16 o 24 horas y el agonista PPARy, por ejemplo, pioglitazona . En una modalidad, la dosis de pioglitazona Liberada durante 16 a 24 horas está entre 5-45 mg, entre 5-15 mg, entre 10-15 mg, o aproximadamente 5, aproximadamente 10, o aproximadamente 15 mg. En ciertas modalidades, la dosis de pioglitazona liberada durante 16-24 horas es menor que o igual a 15 mg o menor que o igual a 10 mg. En modalidades particulares, es de aproximadamente 15 mg por 16 o 24 horas. En ciertas modalidades, la dosis de nicotina liberada durante 16-24 horas está entre 5 y 25 mg, por ejemplo, aproximadamente 21 mg, 14 mg o 7 mg.
Una variedad de los agonistas del PPARy y otros agentes terapéuticos descritos en este documento están aprobados para el uso en humanos en dosificaciones particulares. La presente invención contempla el uso de estos agentes en sus dosificaciones aprobadas o en otras dosificaciones efectivas. Puesto que se ha demostrado que la combinación de un agonista del PPARy y otro agente terapéutico tienen eficacia sinérgica, se entiende que las cantidades efectivas de uno o ambos agentes se pueden reducir cuando se proporcionan juntos, en comparación con la cantidad efectiva de cada uno cuando se proporciona solo. En modalidades particulares, un agonista del PPARy se proporciona a un sujeto en una cantidad en el intervalo de 0.1-1000 mg/día, 1-1000 mg/día, 10-100 mg/día o 25-50 mg/día. En una modalidad, la pioglitazona se proporciona a un paciente en aproximadamente 30 mg/día.
La Tabla 1 lista agentes representativos utilizados en la presente invención y proporciona las dosificaciones diarias . a las cuales estos agentes se administran convencionalmente a adultos para otras indicaciones, dosificaciones las cuales se cree que son útiles para la administración de acuerdo con los métodos de la presente invención en el tratamiento o prevención de la adicción y uso o práctica reincidente. Las dosificaciones listadas son orales a menos que se indique de otra manera. Se cree que las dosificaciones de estos agentes se pueden reducir cuando se suministran en combinaciones de un agonista del PPARy y un agente terapéutico adicional de acuerdo con la presente invención para el tratamiento o prevención de una adicción o para el tratamiento o prevención del uso reincidente. Estas reducciones pueden ser hasta 10% de las dosificaciones convencionales o hasta 20% de las dosificaciones convencionales o hasta un tercio de las dosificaciones convencionales, hasta la mitad de las dosificaciones convencionales o hasta dos tercios de las dosificaciones convencionales. Por ejemplo, la pioglitazona se dosifica más comúnmente a 30 mg al día para el tratamiento de la diabetes, dosificación la cual se descubrió que era efectiva para el tratamiento del alcoholismo (Ejemplo 22) . Cuando se combina con 50 mg/día de naltrexona de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de la adicción, se cree que se puede observar un efecto terapéutico a 10-15 mg por al día de pioglitazona .
. Tabla 1 Agente Terapéutico Dosificación Ejemplar Aplicada como Agente Individual Pioglitazona 15-45 mg Rosiglitazona 2-8 mg Troglitazona 200-600 mg Rimonabant 10-20 mg Buprenorfina 0.3 mg (IV o IM) 12-16 mg (sublingual) Naltrexona 25-50 mg Fluoxetina 20-80 mg Mirtazipina 15-45 mg Topiramato 400 mg Levetiracetam 1 , 00.0 -6 , 000 mg Gabapentina 900-1,800 mg Ondansetrón 8-24 mg Bupropión 200-400 mg Butorfanol 0.5-4 mg (IM o IV), 1-2 mg (roció nasal ) Codeína 30-240 mg Dextropopoxifeno 65-240 mg Diamorfina 5-60 mg Morfina 15-200 mg Fentanilo 2.0-100 pg/kg o 15-7.5 mg (IM o IV), 12.5-100 ug/hr (parche transdérmico) , 0.2-1.6 mg (pastilla oral), 0.1-1.6 mg (tabletas bucales) Oxicodona 5-10 mg Hidrocodona 5-100 mg Hidromorfona 2-25 mg Levorfanol 2-3 mg Meptazocina 75-600 mg Meperidina 13-200 mg Metadona 10-120 mg En una modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende de aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 25-50 mg de naltrexona. La forma de dosificación unitaria puede consistir de una o más tabletas. En una modalidad particular, una forma de una composición farmacéutica de la presente invención comprende de aproximadamente 30 mg de pioglitazona y aproximadamente 50 mg de naltrexona. Esta forma de dosificación unitaria puede consistir de una o más tabletas.
En una modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 5-10 mg de oxicodona. En otra modalidad, la forma de dosificación . unitaria de una composición de la presente invención comprende de 15-45 mg de pioglitazona y de aproximadamente 5-100 mg de hidrocodona. En otra modalidad, la forma de dosificación unitaria de una composición de la presente invención comprende de 15-45 mg de pioglitazona y de aproximadamente 0.5-4.0 mg (IM o IV) o aproximadamente 1.0-2.0 mg (rocío nasal) de butorfanol . En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 30-240 mg de codeína. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 65-240 mg de dextropopoxifeno . En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 5-60 mg de diamorfina. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 15-200 mg de morfina. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 0.3 mg de fentanilo, que puede estar en la forma de una pastilla transmucosa. En .otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 2-25 mg de hidromorfona . En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 2 0 mg de levorfanol . En otra modalidad una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 75-600 mg de meptazocina. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 13-200 de meperidina. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 15-45 mg de pioglitazona y aproximadamente 10-120 mg de metadona.
En una modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 5-10 mg de oxicodona. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 5-100 mg de de hidrocodona. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 0.5-4.0 mg (IM o IV) o aproximadamente 1.0-2.0 mg (rocío nasal) de butorfanol . En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente aproximadamente 30-240 mg de codeína. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 65-240 mg de dextropopoxifeno . En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg ..de rosiglitazona y aproximadamente 5-60 mg de diamorfina. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 15-200 mg de morfina. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 0.3 mg de fentanilo. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 2-25 mg de hidromorfona . En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 2.0 mg de levorfanol . En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 75-600 mg de meptazocina. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 13-200 de meperidina. En otra modalidad, una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención comprende aproximadamente 2-8 mg de rosiglitazona y aproximadamente 10-120 mg de metadona.
Las varias formas de dosificación unitaria descritas anteriormente que compreden ambos un agonista PPARy y un agonista opiáceo pueden alterarse para reemplazar pioglitazona o rosiglitazona con otro agonista PPARy a una dosificación aceptable, tal como, por ejemplo, troglitazona a aproximadamente 200-600 mg.
Ciertas combinaciones de agonistas del PPARy y otros agentes terapéuticos pueden no ser adaptables fácilmente para la coformulación . Por ejemplo, uno de los agentes puede ser más idóneo para la administración intravenosa, mientras que otro de los agentes puede ser más idóneo para la administración oral. O, la vida media en el suero de los dos agentes puede ser tal que uno se debe administrar más frecuentemente que el otro. Por consiguiente, la presente invención contempla kits que comprenden una o más formas de dosificación unitarias de un agonista del PPARy y una o más formas de dosificación unitarias de otro agente terapéutico, de tal manera que las dos formas de dosificación unitaria se puedan proporcionar a un sujeto de una manera terapéuticamente efectiva. En modalidades particulares, un kit comprende formas de dosificación unitarias de pioglitazona y naltrexona; ciglitazona y naltrexona ; rosiglitazona y naltrexona ; englitazona y naltrexona ; rivoglitazona y naltrexona; darglidazona y naltrexona ; pioglitazona y fluoxentina ; ciglitazona y fluoxentina ; rosiglitazona y fluoxentina ; englitazona y fluoxentina; rivoglitazona y fluoxentina ; darglidazona y fluoxentina ; pioglitazona y mirtazapina ; ciglitazona y mirtazapina ; rosiglitazona y mirtazapina ; englitazona y mirtazapina ; rivoglitazona y mirtazapina ; darglidazona y mirtazapina; pioglitazona y topiramato; ciglitazona y topiramato; rosiglitazona y topiramato; englitazona y topiramato ; rivoglitazona y topiramato; darglidazona y topiramato; pioglitazona y ¦ Levetiracetam; ciglitazona y levetiracetam; rosiglitazona y levetiracetam; englitazona y levetiracetam; rivoglitazona y levetiracetam; darglidazona y levetiracetam; pioglitazona y gabapentina ; ciglitazona y gabapentina ; rosiglitazona y gabapentina ; englitazona y gabapentina; rivoglitazona y gabapentina ; darglidazona y gabapentina ; piolitazona y ondansetrón; ciglitazona y ondansetrón; rosiglitazona y ondansetrón; englitazona y ondansetrón; rivoglitazona y ondansetrón; darglidazona y ondansetró ; pioglitazona y antalarmina; ciglitazona y antalarmina ; rosiglitazona y antalarmina; englitazona y antalarmina ; rivoglitazona y antalarmina; darglidazona y antalarmina.
En una modalidad, la presente invención incluye un kit que comprende formas de dosificación unitarias de un agonista del PPARy y formas de dosificación unitarias de nicotina. En una modalidad, las formas de dosificación unitarias de nicotina comprenden una pluralidad de diferentes formas de dosificación unitarias de nicotina, en donde las diferentes formas de dosificación de nicotina representan una cantidad decreciente que puede ser tomada una después de la otra durante un período de tiempo, para superar la adicción y efectuar la abstinencia de la nicotina. En modalidades particulares, el agonista PPARy es pioglitazona . Las formas de dosificación unitarias de nicotina pueden estar presentes, por ejemplo, en la forma de un parche transdérmico o parche para la piel, una goma o una pastilla.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos describen una variedad de estudios realizados para demostrar el efecto de los diversos agonistas del PPARy para tratar la adicción y para prevenir la reincidencia para una variedad de agentes adictivos . Ciertos ejemplos describen estudios que demuestran el efecto de agonistas del PPARy utilizados en combinación con otros agentes terapéuticos para tratar la adicción al alcohol . Estos estudios se realizaron utilizando modelos de animales de laboratorio bien validados para el abuso del alcohol y el abuso de cocaína.
La mayoría de los estudios descritos en los Ejemplos 1-21 se condujeron utilizando ratas macho que prefieren el alcohol seleccionadas genéticamente, referidas como ratas que prefieren el alcohol Marchigian Sardinian (msP) . Estos animales se criaron en the Department de Pharmacological Sciences y Experimental Medicine de the University de Camerino (Marche, Italia) por 60 generaciones de ratas que prefieren el alcohol Sardinian de la 13a generación, proporcionadas por the Department de Neurosciences de the University de Cagliari, Italia. Al momento de los experimentos, su peso corporal variaba entre 300 y 350 g. Se alojaron en una habitación en un ciclo inverso de luz/oscuridad de 12 horas (las luces se apagaban a las 9:00 a.m.), una temperatura de 20-22°C y una humedad de 45-55%. A las ratas se les ofreció acceso libre a agua de. la llave y gránulos de comida (4RF18, ucedola, Settimo Milanese, Italia) . En los experimentos de autoadministración operantes, se utilizaron ratas macho heterogéneas Wistar (Charles River, Alemania) .
Los experimentos se realizaron a las 9:30 a.m., el cual es el inicio de la fase oscura del ciclo de luz/oscuridad. Se utilizaron grupos separados de animales en cada experimento. Todos los procedimientos se condujeron en apego a the European Community Council Directive for Care y Use de Laboratory Animáis y the National Institutes de Health Guide for the Care y Use de Laboratory Animáis.
La pioglitazona , rosiglitazona, fluoxetina, mirtazapina, topiramato, gabapentina, ondansetróna y levetiracetam se adquirieron de fuentes comerciales. La yohimbina y la ciglitazona se adquirieron de SIG A SRL(Mi, Italia) . La Naltrexona y el G 9662 se obtuvieron de TOCRIS (Reino Unido) .
Antes de la administración, la pioglitazona se suspendió en agua destilada y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación constante hasta la administración. El fármaco se administró por la ruta oral (OS) por vía de un procedimiento de alimentación por sonda gástrica en un volumen de 1.0 ml/kg. La yohimbina se disolvió en agua destilada y se administró por la ruta intraperitoneal (IP) en un volumen de 1.0 ml/kg. El clorhidrato de naltrexona se disolvió en agua destilada y se administró IP en un volumen de 1.0 ml/kg. La rosiglitazona, fluoxetina, mirtazapina, topiramato, gabapentina y levetiracetam se suspendieron en agua destilada y las suspensiones resultantes se mantuvieron bajo agitación constante hasta la administración. Estos fármacos se administraron por la ruta oral (OS) por vía de un procedimiento de alimentación por sonda gástrica en un volumen de 1.0 ml/kg. La yohimbina se disolvió en agua destilada y se administró por la ruta intraperitoneal (IP) en un volumen de 1.0 ml/kg. El GW9662 se preparó en DMSO al 5% y TWIN 80 al 5% y se administró ya sea IP (1 ml/kg) o por la ruta intacerebroventricular (ICV, 1 µ?/rata) . La antalarmina se preparó en TWIN 80 al 10% y se administró IP (1 ml/kg) . El ondansetrón se preparó en una solución acuosa y se administró IP (1 ml/kg) .
Al inicio de los experimentos, se permitió a las ratas msP la elección libre entre agua y alcohol al 10% (v/v) 24 horas/día durante por lo menos 15 días. Los fluidos se ofrecieron en tubos para beber graduados equipados con surtidores para beber metálicos. La posición (a la derecha o izquierda) de los tubos para beber con alcohol y agua se cambió diariamente para evitar el desarrollo de preferencia de un lado. El agua y el alimento estuvieron disponibles ad libitum, mientras que el acceso al alcohol ya sea se restringió 2 horas/día (Ejemplos 1 y 2) o estuvo disponible 24 horas/día (Ejemplos 3 y 4) . Se midieron las ingestiones de alcohol, agua y alimento.
El entrenamiento y la prueba se condujeron en cámaras operantes estándar (Med Associate) localizadas en cubículos ambientales, ventilados con atenuación de sonido. Cada cámara se equipó con un depósito para beber (capacidad en volumen: 0.30 mi) colocado 4 cm arriba del piso de rejilla en el centro del panel frontal de la cámara y dos palancas retráctiles se localizaron 3 cm a la derecha o a la izquierda del receptáculo para beber. Los estímulos auditivos y visuales se · presentaron por vía de un altoparlante y una luz localizada en el panel frontal. Una microcomputadora controlaba el suministro de fluidos, la presentación de estímulos auditivos y visuales y el registro de los datos conductuales .
Las ratas se entrenaron para autoadministrarse alcohol al 10% (v/v) en sesiones diarias de 30 minutos en un programa de refuerzo de relación fija 1, en el cual cada respuesta dio por resultado el suministro de 0.1 mi de fluido como se describiera previamente (Economidou y colaboradores 2006) . Para los primeros 3 días, se permitió que las ratas presionaran la palanca para una solución de sacarina al 0.2% (p/v) y luego se entrenaron para autoadministrarse alcohol al 10% al desaparecer la sacarina (Weiss y colaboradores 1993) . Durante los primeros 6 días de entrenamiento, se permitió que las ratas presionaran la palanca para una solución de alcohol al 5.0% (v/v) que contenía sacarina al 0.2% (p/v). Iniciando en el día 7, la concentración de alcohol se incrementó gradualmente de 5.0% a 8.0% y finalmente a 10.0% (p/v), mientras que la concentración de sacarina se disminuyó correspondientemente a 0%.
Los procedimientos experimentales de recaída inducida por señales de comportamiento de búsqueda de alcohol consistió de tres fases: (1) fase de condicionamiento; (2) fase de extinción y (3) fase de recaída, como se describe posteriormente .
Para la fase de condicionamiento, en la consumación del procedimiento de desaparición (véase anteriormente) , en sesiones diarias de 30 minutos, los animales se entrenaron para diferenciar entre alcohol al 10% y agua. Comenzando con el entrenamiento de autoadministración a la concentración de alcohol al 10%, los estímulos diferenciadores (SD) que son predictivos de la disponibilidad de alcohol contra agua se presentaron durante las sesiones de autoadministración de alcohol y agua, respectivamente. Los estímulos diferenciadores para el alcohol consistieron del olor de un extracto de naranja (S+) mientras que la disponibilidad de agua (es decir sin recompensa) fue señalada por un extracto de anís (S~) . Los estímulos olfativos se generaron al depositar de seis a ocho gotas del extracto respectivo en el lecho de la cámara operante. Además, cada presión de la palanca que daba por resultado el suministro de alcohol se complementó con la iluminación de la luz de alojamiento de la cámara durante 5 segundos (CS+) . La señal correspondiente durante las sesiones de agua fue un tono de 5 segundos (70 dB) (CS") . Concurrentemente con la presentación de estos estímulos, un período de tiempo muerto de 5 segundos estuvo vigente, durante el cual se registraron las respuestas pero no se reforzaron. Los estímulos olfativos que servían como S+ o S" para la disponibilidad de alcohol se introdujeron un minuto antes de la extensión de las palancas y permanecieron presentes por todas las sesiones de 30 minutos. El lecho de la cámara se cambió y las charolas del lecho se limpiaron entre sesiones. Durante los primeros tres días de la fase de condicionamiento, a las ratas solo se les proporcionó sesiones de alcohol. Subsecuentemente, las sesiones de alcohol y agua se condujeron en orden aleatorio a través de los días de entrenamiento, con la limitación que todas las ratas recibieron un total de 10 sesiones de alcohol y 10 sesiones de agua.
Para la fase de extinción, después del último día de condicionamiento, las ratas se sujetaron a sesiones de extinción de 30 minutos durante 15 días consecutivos. Durante esta fase, las sesiones comenzaron por la extensión de las palancas sin presentación de los SD. Las respuestas en la palanca activaron el mecanismo de suministro pero no dieron por resultado el suministro de líquidos o la presentación de las señales accidentales de respuesta (luz del alojamiento o tono) .
La fase de prueba de recaída comenzó el día después de la última sesión de extinción. Esta prueba duró 30 minutos bajo condiciones idénticas a aquellas durante la fase de condicionamiento, excepto que el alcohol y el agua no estaban disponibles. Las sesiones se iniciaron por la extensión de ambas palancas y la presentación de cualquiera de los estímulos complementados de alcohol S+ o agua S" . Los SD respectivos permanecieron presentes durante la sesión completa y las respuestas en la palanca previamente activa fueron seguidas por la activación del mecanismo de suministro y una presentación de 5 segundos de la condición de CS+ en S+ o la condición de CS" (tono) en S". Las ratas se sometieron a prueba bajo la condición S"/CS" en el día 1 y bajo la condición S+/CS+ en el día 2.
Los procedimientos experimentales de recaída inducida por estrés de la búsqueda de alcohol consistieron de tres fases: (1) fase de entrenamiento; (2) fase de extinción y (3) fase de recaída, como se describe posteriormente.
Para la fase de entrenamiento, después de la consumación del procedimiento de desaparición, las ratas msP se entrenaron para autoadministrarse alcohol al 10% (v/v) durante 15 días en sesiones diarias de 30 minutos bajo un programa de refuerzo de FR1. Durante la infusión, una luz del alojamiento estimulante se encendió durante 5 segundos (tiempo muerto; TO) . Las presiones de la palanca durante el período de TO se contaron, pero no condujeron a infusiones adicionales.
Para la fase de extinción, después de la última sesión de autoadministración de alcohol, los animales se sujetaron a sesiones de extinción de 30 minutos durante 15 días consecutivos. Las respuestas en la palanca activaron el mecanismo de suministro pero no dieron por resultado el suministro de alcohol.
Para la fase de recaída, el día después de la última sesión de extinción, las ratas se inyectaron con yohimbina (1.25 mg/kg) y después de 30 minutos se colocaron en la cámara operante y las presiones de la palanca se supervisaron durante 30 minutos. Se sabe que la administración del antagonista del adrenoreceptor a-2 yohimbina, que incrementa la quema y liberación de células de noradrenalina en el cerebro, actúa como un factor estresante farmacológico y facilita la reincidencia a la búsqueda de alcohol (Le y colaboradores 2005) .
El análisis de varianza (ANOVA) de datos se utilizó para evaluar los resultados. Cuando era apropiado, el ANOVA fue seguido por pruebas retrospectivas (post-hoc) . En particular, el efecto de la administración aguda de pioglitazona, naltrexona o su combinación sobre la ingestión de alcohol (Ejemplos 1 y 2) se evalúo por medio de un análisis ANOVA de dos vías con dos factores internos (tiempo y tratamiento) . El efecto de la administración crónica de pioglitazona, naltrexona o su combinación sobre la ingestión de alcohol (Ejemplos 3 y 4) se evalúo por medio de un análisis ANOVA de tres vías con un factor intermedio (tratamiento) y dos factores intermedios (días y horas) . El efecto de la pioglitazona sobre la recaída de la búsqueda de alcohol (Ejemplos 5 y 6) se evalúo por medio de un análisis ANOVA de una vía con mediciones repetidas utilizando una dosis de fármaco como un factor dependiente interno. La autoadministración de alcohol (Ejemplo 7) en ratas Wistar se estudió por medio de un análisis ANOVA de una vía con un factor interno (dosis) . Los análisis retrospectivos se llevaron a cabo utilizando la prueba de Newman-Keuls.
EJEMPLO 1 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol El efecto de la administración aguda de pioglitazona sobre la ingestión voluntaria de etanol se demostró al entrenar primero ratas para que consumieran alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Después de la adquisición de una línea base estable de ingestión de etanol (6-8 g/kg de peso corporal; diariamente), el acceso al alcohol se restringió a 2 horas al día al inicio de la fase oscura. El agua y el alimento estuvieron disponibles libremente.
Una vez que se alcanzó la línea base de consumo de etanol estable (también bajo condiciones de acceso limitadas) , las ratas (n=7) se sometieron a prueba por el efecto de pioglitazona (0.0, 10.0, 30.0 mg/kg) utilizando un diseño de cuadrado latino contrabalanceado intra-sujeto donde cada animal recibió todas las dosis de fármaco. Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para los procedimientos de administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron un vehículo (agua destilada) .
Los tratamientos se llevaron a cabo en intervalos de por lo menos tres días. Antes de cada experimento de consumo de etanol, las ratas msP recibieron dos dosis de pioglitazona o vehículo en 12 horas y en 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de consumo se condujeron exactamente al inicio del ciclo oscuro. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 30, 60, 90 y 120 minutos después de que el etanol se hizo accesible.
Los análisis de varianza revelaron la ausencia de un efecto de tratamiento significativo sobre la ingestión de etanol F(2,6)= 1.22 NS] . Sin embargo, se detectó una interacción de tiempo de tratamiento significativa [F(6,18)= 6.87 p<0.01] . Como se muestra en la Figura 1, las pruebas retrospectivas revelaron que el tratamiento agudo con 30 mg/kg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol en 2 horas pero no en 30, 60 o 90 minutos. El efecto selectivo se demostró por la falta de efectos significativos sobre el consumo de agua y alimento (datos no mostrados) .
EJEMPLO 2 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona más Naltrexona Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol En este experimento, el efecto de la coadministración de pioglitazona y naltrexona sobre el consumo de alcohol se examinó para demostrar que los agonistas del PPAR/? podrían mejorar la acción inhibitoria de antagonistas opiáceos sobre la ingestión de etanol. Se mostró previamente que la dosis de naltrexona utilizada en estos estudios (0.25 mg/kg) era ligeramente efectiva en la reducción de la ingestión de etanol en ratas msP bajo las mismas condiciones experimentales (Ciccocioppo y colaboradores 2007) .
Las ratas msP (n=8) se prepararon para el estudio como se describiera en el Ejemplo 1. Después de la adquisición de una línea base estable de ingestión de etanol, el acceso al alcohol se restringió a 2 horas al día al inicio de la fase oscura. El agua y el alimento estuvieron disponibles libremente. Los animales se sometieron a prueba por el efecto de la combinación entre pioglitazona (0.0, 10.0, 30.0 mg/kg) administrada en 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol y naltrexona (0.0 y 0.25 mg/kg) inyectada 2 minutos después de la segunda administración de pioglitazona. El experimento se condujo utilizando un diseño de cuadrado latino contrabalanceado intra- sujeto donde cada animal recibió todas las dosis de fármaco.
Estos experimentos se condujeron al inicio del ciclo oscuro y las ingestiones de alcohol y agua y alimento se supervisaron en 30, 60, 90 y 120 minutos después de que el etanol se hizo accesible. Las ingestiones de agua y alimento no fueron modificadas significativamente por los diversos tratamientos .
El análisis de varianza reveló un efecto total significativo del tratamiento [F(3,7)= 5.95 p<0.01] sobre la ingestión de alcohol. Como se muestra en la Figura 2, las pruebas retrospectivas demostraron que tanto la naltrexona sola como la naltrexona + pioglitazona redujeron significativamente la ingestión de etanol en 30, 60 y 90 minutos. En 120 minutos, los tratamientos con naltrexona sola y naltrexona + pioglitazona (10 mg/kg) no mostraron efectos significativos. En contraste, comparada con los controles, la co-administración de naltrexona + pioglitazona (30 mg/kg) mostró un efecto significativo también en 120 minutos (p<0.05). Estos datos sugieren que la co-administración de los dos fármacos da por resultado un mejoramiento de sus efectos o podría dar por resultado una duración incrementada del efecto de naltrexona.
EJEMPLO 3 Efecto de Administración Subcrónica de Pioglitazona Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol El efecto de la administración subcrónica de pioglitazona se demostró utilizando ratas entrenadas para consumir alcohol al 10% (v/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) hasta que se alcanzó una línea base estable de ingestión de etanol. En este punto, las ratas msP (N=9/grupo) se sometieron a prueba por el efecto de la pioglitazona (0.0, 10.0 o 30.0 mg/kg) sobre la ingestión de etanol utilizando un diseño intra-sujeto, en el cual cada grupo de animales recibió una dosis diferente de fármaco. Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para los procedimientos de administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron un vehículo (agua destilada) .
El tratamiento con pioglitazona continuó durante siete días consecutivos y el fármaco (o vehículo) se administró dos veces al día en 12 horas y 1 hora antes del inicio del período oscuro del ciclo de luz/oscuridad. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2, 8 y 24 horas. Las ingestiones de fluidos y alimentos se supervisaron durante tres días adicionales después del final del período de tratamiento con fármaco.
La administración subcrónica (7 días) de pioglitazona redujo significativamente la ingestión voluntaria de etanol en ratas msP. El análisis de varianza reveló un efecto total significativo del tratamiento [F (2,33)= 9.51; p<0.01] . Como se muestra por medio de las pruebas retrospectivas, el efecto apareció desde el primer día de tratamiento a la dosis de fármaco más alta (Figuras 3A, 3B y 3C) . El efecto incrementó progresivamente durante el tratamiento, e iniciando desde el 4o día de tratamiento, ambas dosis de fármaco (10 y 30 mg/kg) redujeron significativamente la ingestión de etanol.
Durante el tratamiento, el consumo de agua fue bastante bajo y no fue afectado significativamente por el tratamiento con fármacos. A la inversa, la ingestión de alimento (Figura 3D) fue incrementada significativamente por la pioglitazona [F (2,33) = 7.34 p < 0.01] . El efecto fue más alto después de la administración de la dosis más baja (10 mg/kg) de fármaco. Al final del tratamiento, las ratas se recuperaron gradualmente del efecto del fármaco y la ingestión de etanol y regresaron progresivamente a los niveles del pre-tratamiento (datos no mostrados) .
EJEMPLO 4 Efecto de la Administración Crónica de Pioglitazona más Naltrexona Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol El efecto de la co-administración crónica de pioglitazona y naltrexona sobre el consumo de alcohol se estudió para evaluar si los agonistas del PPARy también podrían mejorar la acción inhibitoria de antagonistas opiáceos sobre la ingestión de etanol después de tratamientos repetidos. Como en los estudios descritos en el Ejemplo 2, se utilizó una dosis de naltrexona (0.25 mg/kg) que se mostró previamente que era ligeramente efectiva en la reducción de ingestión de etanol en ratas msP (Ciccocioppo y colaboradores 2007) . De acuerdo con un diseño intra-sujeto, cuatro grupos de ratas msP (N=9/grupo) se prepararon como se describiera en el Ejemplo 3. Específicamente, una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo diario de etanol, los diferentes grupos de ratas. msP se sometieron a prueba por el efecto de pioglitazona en combinación con naltrexona. Durante siete días consecutivos, las ratas msP recibieron tratamientos de pioglitazona (0.0, 10.0 o 30.0 mg/kg) en 12 horas y en 1 hora antes del inicio de la oscuridad del ciclo de luz/oscuridad, mientras que la naltrexona (0.0 y 0.25 mg/kg) se inyectó 2 minutos después de la segunda administración de pioglitazona . Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2, 8 y 24 horas. Las ingestiones de fluidos y alimento se supervisaron durante tres días adicionales después del final del período de tratamiento con fármacos.
La administración sub-crónica (7 días) de naltrexona o naltrexona + pioglitazona redujo significativamente la ingestión voluntaria de etanol en ratas msP. El análisis de varianza reveló un efecto total significativo del tratamiento [F ( 3 , 32 ) =9.59 p<0.01]. Como es mostrado por las pruebas retrospectivas (Figuras 4A, 4B y 4C) , la naltrexona redujo significativamente la ingestión de etanol en 2 horas (p<0.05) pero no en 8 y 24 horas. Además, el efecto disminuyó progresivamente durante los días de tratamiento. Los animales tratados con pioglitazona más naltrexona, redujeron significativamente en cambio el consumo en todos los puntos de tiempo sometidos a prueba (2, 8 y 24 horas) . Este efecto permaneció significativo durante el período completo de tratamiento. Estos resultados indican que la co-administración de pioglitazona y naltrexona puede dar por resultado efectos adicionales o sinérgicos en el consumo de etanol .
Durante el tratamiento, el consumo de agua fue bastante bajo y no fue afectado significativamente por el tratamiento con fármacos. A la inversa, la ingestión de alimento fue incrementada significativamente por la pioglitazona [F(3,32)= 5.34 p < 0.05] (Figura 4D) . El efecto fue más alto después de la administración de la dosis más baja (10 mg/kg) de fármaco. Las comparaciones post hoc demostraron que en el primer día la naltrexona sola redujo significativamente el consumo de alimentos. Inversamente, la combinación de pioglitazona más naltrexona dio como resultado un aumento en el insumo de alimentos hacia los controles tratados con vehículo (datos no mostrados) . Al final del tratamiento, las ratas se recuperaron gradualmente del efecto del fármaco y la ingestión de etanol regresó progresivamente a los niveles del tratamiento previo.
EJEMPLO 5 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona Sobre la recaída Inducida por Yohimbina de la Búsqueda de Alcohol La tensión y la ansiedad son los factores principales en la reanudación del uso del alcohol el alcohólicos abstinentes anteriores. La Yohimbina, un antagonista del a-2 adrenoreceptor que aumenta la activación celular de noradrenalina en el cerebro (Aghajaman and VanderMaelen 1982) y libera (Abercrombie , Keller y colaboradores 1988) , y actúa como un agente estresante farmacológico (Holmberg, Gershon ef al 1962, Le, Harding y colaboradores 2000, Lee, Tiefenbacher y colaboradores 2004), se sabe que aumenta la urgencia de alcohol en humanos y para la reanudación de la búsqueda de alcohol extinguida en ratas. Este agente estresante farmacológico se utilizó para investigar el efecto de pioglitazona o de naltrexona en el restablecimiento de la búsqueda de fármacos en ratas previamente entrenadas para auto-administrarse alcohol.
Para demostrar el efecto de las TZD sobre la reincidencia inducida por estrés a la búsqueda de alcohol, después de la adquisición de una línea base estable de etanol al 10%, las ratas msP respondedoras (n=10) se sujetaron a un período de extinción (14 días) durante el cual la respuesta al etanol disminuyó progresivamente. El día después de la última sesión de extinción, las ratas se sujetaron a la prueba de recaída. Los animales se trataron OS con pioglitazona (0.0, 10.0 o 30.0 mg/kg) en 12 horas y 1 hora antes de la prueba de recaída. La yohimbina (1.25 mg/kg, IP) se administró 30 minutos después de la última administración de pioglitazona.
Los animales recibieron todos ..los tratamientos de fármacos de acuerdo con un diseño de cuadrado latino contrabalanceado. Un intervalo de 3 días, durante el cual los animales se sujetaron a sesiones de extinción, se permitió entre las pruebas de fármacos. En la prueba de recaída, las respuestas de palanca activa e inactiva se registraron.
Una línea base estable de respuesta para el alcohol al 10% (v/v) se estableció en 15 días. Después de esta fase de autoadministración de alcohol, comenzó el entrenamiento de extinción. Durante la fase de extinción, la respuesta disminuyó progresivamente y los valores del último día de extinción fueron . 16.1 ± 3.9. La administración intraperitoneal del antagonista de adrenoreceptor alfa-2 yohimbina en la dosis de 1.25 mg/kg restableció significativamente la respuesta operante para el alcohol F (1, 18) =22.78 p<0.01] . Como es mostrado por el análisis de varianza, el tratamiento previo con pioglitazona redujo significativamente el efecto de la yohimbina [F (2 , 9) =12.21 , p<0.01] (Figura 5) . Los análisis retrospectivos demostraron una inhibición significativa de la recaída después de la administración de 30 mg/kg de pioglitazona (p<0.01) .
A la dosis más baja (10 mg/kg) , la pioglitazona mostró una tendencia clara (p=0.07) a una inhibición del efecto de la yohimbina. El análisis de respuesta de la palanca inactiva reveló la ausencia de efectos de tratamiento en esta palanca. Esto indicó la selectividad del efecto de la yohimbina en la obtención de la recaída de la búsqueda de alcohol.
EJEMPLO 6 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona sobre la recaída Inducida por Señales de la Búsqueda de Alcohol Al igual que la condición ambiental de tensión, los factores han demostrado que tienen un papel significativo en la obtención de la urgencia de alcohol en individuos abstemios. Aquí, el uso de un modelo de animal bien validado de reincidencia inducida por señales, el efecto de pioglitazona en la reincidencia condicionada de búsqueda de alcohol se investigó.
Las ratas msP (n=14) se entrenaron para autoadministrarse de manera operante etanol al 10% o agua en sesiones diarias de 30 minutos en un programa de refuerzo de FR-1, donde cada respuesta dio por resultado el suministro de 0.1 mi de fluido. La disponibilidad de etanol fue señalada por el olor de un extracto de naranja, el cual sirvió como un estímulo diferenciador . Además, cada presión de la palanca que daba por resultado el suministro de etanol se complementó con la iluminación de la luz del alojamiento durante 5 segundos (S+/CS+) . Para el agua, se empleó olor de anís y un ruido blanco de 5 segundos como señales diferenciadoras y contiguas. (S~/CS~) , respectivamente. Las ratas entonces se sujetaron a sesiones de extinción diarias, durante las cuales disminuyeron progresivamente las presiones de la palanca.
La prueba de recaída se condujo al exponerlas de nuevo a los estímulos condicionados que son predictivos de la disponibilidad de etanol o agua pero en ausencia de los fluidos. La pioglitazona (0.0, 10.0, 30.0 mg/kg) se administró 12 horas y 1 hora antes de la prueba de recaída.
Los experimentos se condujeron al inicio de la fase oscura del ciclo de luz/oscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos de fármaco de acuerdo con un diseño de cuadrado latino contrabalanceado y se permitió un intervalo de 3 días entre las sesiones de recaída, En la prueba de recaída, se registraron las respuestas de la palanca activa e inactiva.
En toda la fase de condicionamiento, en la cual los animales diferenciaron entre la disponibilidad de alcohol o agua, las ratas respondieron a un nivel más alto para el alcohol. El análisis A OVA mostró un efecto total significativo del condicionamiento [F(1.28)= 41.89, p<0.01]. El último día del período de diferenciación, los animales alcanzaron una respuesta de presión de la palanca de aproximadamente 60 en 30 minutos, mientras que la respuesta para el agua fue 20. Durante la extinción, la presión de la palanca disminuyó progresivamente a 5.87±1.07 del último día de extinción. En la prueba de recaída, el análisis ANOVA mostró que las señales tenían un efecto total significativo sobre la búsqueda de alcohol [F(1.28)= 30.4, p<0.01]... Un análisis más detallado mostró una recaída consistente de la respuesta bajo S+/CS+ (p<0.01) pero no bajo S"/CS" en comparación con el último día de extinción. Como se muestra en la Figura 6, la recaída condicionado de la búsqueda de alcohol no fue modificado significativamente por el tratamiento previo con pioglitazona . Las respuestas en la palanca inactiva no fueron influenciadas por el tratamiento (datos no mostrados) .
EJEMPLO 7 Efecto de la Administración de Ciglitazona sobre la Autoadministración de Etanol en Ratas istar Este estudio se realizó para demostrar que el efecto de la pioglitazona sobre la ingestión de etanol se extiende también a otros agonistas del PPARy. Se determinó el efecto de la ciglitazona, una TDZ estructuralmente diferente, sobre la autoadministración de etanol. Además, para verificar que el efecto observado con la pioglitazona se extiende a otros modelos de ingestión de alcohol experimentales, estos estudios se realizaron en ratas Wistar heterogéneas bajo condiciones de autoadministración operantes.
Las ratas Wistar (n=7) se entrenaron para autoadministrarse etanol 30 minutos/día bajo el programa de refuerzo de FR1. Una vez que se alcanzó un nivel estable de respuesta, en un orden contrabalanceado intra-sujeto (diseño de cuadrado latino) , las ratas se trataron con ciglitazona, (0.0, 5.0 o 20.0 mg/kg) administrada IP 30 minutos antes de comenzar la sesión de autoadministración. Se registró el número de respuestas a las palancas activa e inactiva. Se permitió un intervalo de 3 días entre las sesiones de autoadministración .
Durante la autoadministración de etanol, las ratas Wistar adquirieron una respuesta al alcohol, operante, contundente. Al final de esta fase, las ratas presionaron la palanca del alcohol un promedio de 30-35 veces en 30 minutos. En este punto, los animales se trataron con ciglitazona IP. Los resultados mostraron que el tratam ento con ciglitazona redujo significativamente la autoadministración de etanol [F(2,6)=5.87 p<0.05]. La respuesta en la palanca inactiva fue muy baja y no fue afectada por el tratamiento con fármaco [F (2, 6) =1.52 NS] . Las pruebas retrospectivas mostraron que la autoadministración de etanol se redujo significativamente después de la administración de la dosis más alta de fármaco (Figura 7) .
EJEMPLO 8 Efecto de la Administración Aguda de Rosiglitazona Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol Se demostró la capacidad de una TZD, rosiglitazona, para reducir la ingestión de etanol . Las ratas msP se entrenaron primero para consumir alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo de etanol (6-8 g/kg/día) , las ratas (n=28) se sometieron a prueba por el efecto de la rosiglitazona (0.0, 7.5 y 15 mg/kg) utilizando un diseño intra-sujeto . Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para los procedimientos de administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron un vehículo (agua destilada) . La rosiglitazona se administró dos veces, en 12 horas y 1 hora antes del acceso a etanol . Los experimentos de consumo iniciaron al principio del ciclo de oscuridad. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2, 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza reveló un efecto de tratamiento significativo sobre la ingestión de etanol [F(2,18)= 0.4 p<0.05] . Como se muestra en la Figura 8, las pruebas retrospectivas de Newman-Keuls revelaron que el tratamiento agudo con 15 mg/kg de rosiglitazona redujo significativamente el consumo de etanol en 2 horas (p<0.05) . La inhibición del consumo de etanol fue sumamente significativa en 24 horas (p<0.01) . El efecto de selectividad fue demostrado por la falta de efectos significativos sobre el consumo de agua y alimento (datos no mostrados) . Los estudios de seguimiento demostraron que el tratamiento con 5 o 15 mg/kg de rosiglitazona aumentaron el consumo de alimentos a las 24 horas [F (2, 25) =13.11 p<0.01] EJEMPLO 9 Efecto de la Administración ip del Antagonista del PPARy GW9662 Sobre la Reducción Inducida por Pioglitazona de la Ingestión de Etanol Este experimento demostró que el efecto de pioglitazona sobre la ingestión de etanol fue mediado por la activación de los receptores PPARy. Después de la adquisición de una línea base estable de ingestión de etanol, las ratas msP (n=22) se sometieron a prueba por el efecto de G 9662 sobre la reducción inducida por pioglitazona de la ingestión de etanol. Las ratas se trataron con 30 mg/kg de pioglitazona administrada OS 1 hora antes del acceso a etanol. El G 9662 se administró IP 30 minutos después de la administración de pioglitazona y se esperaron 30 minutos adicionales antes de dar a las ratas acceso a etanol . Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para los procedimientos de administración por sonda gástrica e IP durante tres días. El experimento se condujo en un diseño intra-sujeto (n=22) . Otro grupo de ratas msP (n=22) recibió el GW9662 solo para demostrar el efecto del bloqueo del PPARy sobre el consumo de etanol. Los experimentos de consumo iniciaron al principio del ciclo de oscuridad. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2 , 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
Como se muestra en la Figura 9A, el análisis de varianza reveló que el bloqueo de los receptores PPARy por el GW9662 no modificó el consumo de etanol en ratas msP [F(2,18)= 0.40 NS] . Sin embargo, el análisis de varianza reveló un efecto de tratamiento significativo sobre la ingestión de etanol F(3,24)= 18.64 p<0.01] seguido por la administración de pioglitazona (Figura 9B) . Las pruebas Newman-Keuls . revelaron que el tratamiento con 30 mg/kg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol en 8 y 24 horas (p<0.01) . Los experimentos adicionales también demostraron que el tratamiento con 30 mg/kg de pioglitazona redujeron significativamente el consumo de etanol a las 2 horas (p<0.05; datos no mostrados) . El tratamiento previo con GW9662 bloqueó el efecto de la pioglitazona de una manera relacionada con la dosis. El consumo de agua y alimento no fue afectado por el tratamiento con fármacos (datos no mostrados) .
EJEMPLO 10 Efecto de la Administración ICV del Antagonista del PPARy GW9662 Sobre la Reducción Inducida por Pioglitazona de la Ingestión de Etanol Este experimento demostró que el efecto de la pioglitazona sobre la ingestión de etanol es mediado por la activación de los receptores PPARy del cerebro. Para este propósito, las ratas msP (n=6) se trataron con el GW9662 (5 µg/rata) ICV para bloquear selectivamente los receptores PPARy del cerebro, mientras que la pioglitazona (30 mg/kg) se administró OS. El experimento se condujo utilizando un diseño de cuadrado latino contrabalanceado intra-sujeto, donde cada animal recibió todas las dosis de fármaco.
Los experimentos de consumo se condujeron al inicio del ciclo de oscuridad y las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2 , 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza reveló un efecto de tratamiento significativo sobre la ingestión de etanol F(3,5)= 12.93 p<0.001] . Como se muestra en la Figura 10, las pruebas retrospectivas de Newman-Keuls revelaron que el tratamiento con 30 mg/kg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol en 2 horas (p<0.05), 8 horas (p<0.05) y 24 horas (p<0.01). La administración ICV del G 9662 no afectó significativamente la ingestión de etanol per se. Sin embargo, previno completamente el efecto de la pioglitazona. El consumo de agua y alimento no fue afectado por los tratamientos con fármacos (datos no mostrados) .
EJEMPLO 11 Efecto de la Administración Aguda de Naltrexona Sobre la recaída Inducido por Yohimbina de la Búsqueda de Alcohol Se demostró la incapacidad de la naltrexona para reducir la recaída inducido por yohimbina del uso de alcohol. Después de la adquisición de una línea base estable de etanol al 10%, las ratas msP respondedoras (n=10) se sujetaron a un período de extinción (14 días) durante el cual la respuesta al etanol disminuyó progresivamente. El día después de la última sesión de extinción, las ratas se sujetaron a la prueba de recaída.
Para determinar si la naltrexona era capaz de prevenir el efecto del factor estresante farmacológico yohimbina, los animales (n=7) se trataron IP con el antagonista opiáceo (0.0, 0.25 y 1.0 mg/kg) 1 hora antes de la prueba de recaída. La yohimbina (1.25 mg/kg, IP) se administró 30 minutos después de la administración de naltrexona. Los animales recibieron todos los tratamientos de fármaco de acuerdo con el diseño de cuadrado latino contrabalanceado. Un intervalo de 3 días, durante el cual los animales se sujetaron a sesiones de extinción, se permitió entre las pruebas de fármaco. En la prueba de recaída, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
Una línea base estable de respuesta para el alcohol al 10% (v/v) se estableció en 15 días. Después de esta fase de autoadministración de alcohol, comenzó el entrenamiento de extinción. Durante la fase de extinción, la respuesta disminuyó progresivamente. La administración intraperitoneal del antagonista de adrenoreceptor alfa-2 yohimbina en la dosis de 1.25 mg/kg restableció significativamente la respuesta operante para el alcohol F(l,8)=19.99 p<0.01]. Como es mostrado por el análisis de varianza, el tratamiento previo con naltrexona no redujo significativamente el efecto de la yohimbina [F ( 2 , 8 ) =0.46 , NS] (Figura 11). El análisis e respuesta de la palanca inactiva reveló la ausencia de efectos de tratamiento en esta palanca (datos no mostrados) . Esto indica la selectividad del efecto de la yohimbina en la obtención de la recaída de la búsqueda de alcohol .
EJEMPLO 12 Efecto de la Administración aguda de Naltrexona Sobre la recaída Inducido por Señales de la Búsqueda de Alcohol Se demostró la capacidad de la naltrexona para reducir la recaída inducido por señales de la búsqueda de alcohol. En este experimento, las ratas msP (n=9) se entrenaron para autoadministrarse de manera operante etanol al 10% o agua en sesiones diarias de 30 minutos en un programa de refuerzo de FR-1, donde cada respuesta dio por resultado el suministro de 0.1 mi de fluido. La disponibilidad de etanol fue señalada por el olor de un extracto de naranja, el cual sirvió como un estímulo diferenciador . Además, cada presión de la palanca dio por resultado el suministro de etanol que se complementó con la iluminación de la luz del alojamiento durante 5 segundos (S+/CS+) . Para el agua, un olor de anís y un ruido blanco de 5 segundos se emplearon como señales diferenciadoras y contiguas (S~/CS~) , respectivamente. Las ratas se sujetaron entonces a sesiones de extinción diarias durante las cuales las presiones de la palanca disminuyeron progresivamente.
Las pruebas de recaída se condujeron al exponerlas de nuevo a los estímulos condicionados que son predictivos de la disponibilidad de etanol o agua, pero en ausencia de los fluidos. La naltrexona (0.0, 0.25 y 1.0 mg/kg) se administró una hora antes de la prueba de recaída. Los experimentos se condujeron al inicio de la fase oscura del ciclo de luz/oscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos de fármaco de acuerdo con el diseño de cuadrado latino contrabalanceado y se permitió un intervalo de 3 días entre las sesiones de recaída. En la prueba de recaída, se registraron las respuestas de la palanca activa e inactiva.
En toda la fase de condicionamiento, en la cual los animales diferenciaron entre la disponibilidad de alcohol o agua, las ratas respondieron a un nivel más alto para el alcohol. Durante la extinción, la presión de la palanca disminuyó progresivamente. En la prueba de recaída, el análisis ANOVA mostró que las señales tuvieron un efecto total significativo sobre la búsqueda de alcohol [F(l,8)= 36.31, p<0.01] . Un análisis más detallado mostró una recaída contundente de la respuesta bajo S+/CS+ (p<0.01) pero no bajo S"/CS" en comparación con el último día de extinción. Como se muestra en la Figura 12, la recaída condicionado de la búsqueda de alcohol fue reducido significativamente por naltrexona [F(2,8)= 15.90; p<0.01]. El análisis retrospectivo reveló que ambas dosis (0.25 y 1.0 mg/kg) del antagonista opiáceo sometido a prueba redujeron significativamente la recaída de la búsqueda de etanol (p<0.01) . Las respuestas en la palanca inactiva no fueron influenciadas por el tratamiento (datos no mostrados) .
EJEMPLO 13 Efecto de la co-administración de pioglitazona y naltrexona sobre la recaída inducido por yohimbina y señales de la búsqueda de alcohol Se determinó el efecto combinado de un agonista del PPARy, pioglitazona y un antagonista opiáceo, naltrexona, sobre varios inductores de la búsqueda de alcohol reincidente .
Para la recaída inducido por yohimbina de la búsqueda de etanol, después de la adquisición de una línea base estable de respuesta al etanol al 10%, las ratas msP (n=9) se sujetaron a un período de extinción (14 días) durante el cual la respuesta al etanol disminuyó progresivamente. El día después de la última sesión de extinción, las ratas se sujetaron a la prueba de recaída.
Para evaluar si la combinación de naltrexona más pioglitazona era capaz de prevenir el efecto del factor estresante farmacológico yohimbina, los animales se trataron IP con el antagonista opiáceo (1.0 mg/kg) y OS con la TDZ (30 mg/kg) 1 hora antes de la prueba de recaída. La yohimbina (1.25 mg/kg, IP) se administró 30 minutos después de la administración de naltrexona/pioglitazona . Los animales recibieron todos los tratamientos de fármaco de acuerdo con el diseño de cuadrado latino contrabalanceado. Un intervalo de 3 días, durante el cual los animales se sujetaron a sesiones de extinción, se permitió entre las pruebas de fármaco. En la prueba de recaída, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
Para la recaída inducido por señales de la búsqueda de alcohol, otro grupo de ratas msP (n=10) se entrenó para autoadministrarse de manera operante etanol al 10% o agua en una sesión diaria de 30 minutos en un programa de refuerzo de FR-1, donde cada respuesta dio por resultado el suministro de 0.1 mi de fluido. La disponibilidad de etanol fue señalada por el olor de un extracto de naranja, el cual sirvió como un estímulo diferenciador . Además, cada presión de la palanca dio por resultado el suministro de etanol que se complementó con la iluminación de la luz del alojamiento durante 5 segundos (S+/CS+) . Para el agua, el olor de anís y un ruido blanco de 5 segundos se emplearon como señales diferenciadoras y contiguas (S"/CS~), respectivamente. Las ratas entonces se sujetaron a sesiones de extinción diarias, durante las cuales las presiones de la palanca disminuyeron progresivamente .
Una prueba de recaída se condujo al exponerlas de nuevo a los estímulos condicionados que son predictivos de la disponibilidad de etanol o agua, pero en ausencia de los fluidos. La naltrexona (1.0 mg/kg) y la pioglitazona se coadministraron 1 hora antes de la prueba de recaída. Los experimentos se condujeron al inicio de la fase oscura del ciclo de luz/oscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos de fármaco de acuerdo con el diseño de cuadrado latino contrabalanceado y un intervalo de 3 días se permitió entre las sesiones de recaída. En la prueba de recaída, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
Para la recaída inducido por yohimbina de la búsqueda de alcohol, las ratas alcanzaron una línea base estable de respuesta para el alcohol al 10% (v/v) en 15 días. Después de este período de tiempo, comenzó el entrenamiento de extinción de la fase de autoadministración de alcohol . Durante la fase de extinción, la respuesta disminuyó progresivamente. La administración intraperitoneal del antagonista de adrenoreceptor alfa-2 yohimbina en la dosis de 1.25 mg/kg restableció significativamente la respuesta operante para el alcohol F(l,8)=12.86 p<0.01]. Como es mostrado por. el análisis de varianza, el tratamiento previo con naltrexona más pioglitazona redujo significativamente el efecto de la yohimbina [F ( 2 , 8 ) =5.71 , p<0.01] (Figura 13A) . El análisis de la respuesta a la palanca inactiva reveló la ausencia de efectos del tratamiento en esta palanca.
Para la recaída inducido por señales de la búsqueda de alcohol, las ratas msP aprendieron rápidamente a diferenciar entre la disponibilidad de alcohol o agua; las ratas respondieron a un nivel más alto para el alcohol . Durante la extinción, la presión de la palanca disminuyó progresivamente. En la prueba de recaída, el análisis ANOVA mostró que las señales tenían un efecto total significativo sobre la búsqueda de alcohol [F(l,9)= 31,83, p<0.01] . Un análisis más detallado mostró una recaída contundente de la respuesta bajo S+/CS+ (p<0.01) pero no bajo S"/CS" en comparación con el último día de extinción. Como se muestra en la Figura 13B, la recaída condicionado de la búsqueda de alcohol fue reducido significativamente por la coadministración de naltrexona y pioglitazona [F(2,9)= 16,58; p<0.01] . Las respuestas en la palanca inactiva no fueron influenciadas por el tratamiento (datos no mostrados) .
EJEMPLO 14 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona Más Fluoxetina Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol En este experimento, el efecto de la coadministración de., pioglitazona y fluoxetina sobre el consumo de alcohol se estudió para demostrar que el co- tratamiento con agonistas del PPARy, por ejemplo, TZD y antidepresivos, por ejemplo, inhibidores selectivos de la absorción de serotonina, tiene efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingestión de etanol. Para este propósito, una dosis baja de fluoxetina (3.0 mg/kg, OS) que no reducía la ingestión de etanol en las ratas msP se utilizó en un estudio piloto. También, se seleccionó una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, OS) que no afectaba significativamente la ingestión de alcohol per se.
Las ratas msP se entrenaron primero para consumir alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo de etanol (6-8 g/kg/día), en un diseño inter- suj eto , las ratas msP (n= 34) se sometieron a prueba por el efecto de la pioglitazona, fluoxetina o su combinación. Las ratas tratadas con vehículos de fármacos sirvieron como control. Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para la administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron vehículo de fármacos (agua destilada) . La pioglitazona y la fluoxetina se administraron dos veces, en 12 horas y 1 hora antes del acceso a etanol . Los experimentos de consumo comenzaron al inicio del ciclo de oscuridad. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2, 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza reveló un efecto total significativo del tratamiento [F(3,30)= 5.37 p<0.01] sobre la ingestión de alcohol. Como se muestra en la Figura 14, las pruebas retrospectivas demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o fluoxetina sola no modificó significativamente la ingestión de etanol en las ratas msP. Sin embargo, la co-administración de los dos agentes dio por resultado una inhibición marcada del consumo de etanol en 2 y 8 horas (p<0.01), así como también en 24 horas (p<0.05) . Estos datos sugieren que la co-administración de los dos fármacos ejerce acciones inhibitorias sinérgicas sobre el consumo de etanol .
Una tendencia moderada, no significativa a un incremento en la ingestión de alimento se observó después del tratamiento con fármacos (datos no mostrados) . El consumo de agua fue muy bajo y no fue modificado por la administración de fármacos (datos no mostrados) .
EJEMPLO 15 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona más Mirtazapina Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol El efecto de la co-administración de pioglitazona y mirtazapina sobre el consumo de alcohol se estudió para demostrar que el co-tratamiento con agonistas del PPARy y este antidepresivo tuvieron efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingestión de etanol. Para este propósito, una dosis baja de mirtazapina (5.0 mg/kg, OS) que no reducía la ingestión de etanol en la ratas msP se utilizó en un estudio piloto. También, se seleccionó una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, OS) tal que no afectaba significativamente la ingestión de alcohol per se.
Las ratas msP se entrenaron primero para consumir alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo de etanol (6-8 g/kg/día) , en un diseño inter-sujeto, las ratas msP (n=34) se sometieron a prueba por el efecto de la pioglitazona , la mirtazapina o su combinación. Las ratas se trataron con vehículos de fármaco que sirvieron como control. Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para la administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron vehículo de fármacos (agua destilada) . La pioglitazona y la mirtazapina se administraron dos veces, en 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol . Los experimentos de consumo comenzaron al inicio del ciclo de oscuridad. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2, 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza reveló un efecto total significativo del tratamiento [F(3,30)= 12.50 p<0.01] sobre la ingestión de alcohol. Como se, muestra en la Figura 15, las pruebas retrospectivas demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o mirtazapina sola no modificó significativamente la ingestión de etanol en las ratas msP. Sin embargo, la co-administración de los dos agentes dio por resultado una inhibición marcada del consumo de etanol en 2 y 8 horas (p<0.05); también se reportó una reducción significativa de la ingestión de etanol en 2 horas para la pioglitazona sola (p<0.05) . Estos datos sugieren que la coadministración de los dos fármacos ejercen acciones inhibitorias sinérgicas sobre el consumo de etanol.
Una tendencia no significativa hacia un incremento de la ingestión de alimento se observó después de los tratamientos con fármaco (datos no mostrados) . El consumo de agua fue muy bajo y no fue modificado por la administración de fármacos (datos no mostrados) .
EJEMPLO 16 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona más Topiramato Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol En este experimento, se estudió el efecto de la co-administración de pioglitazona y topiramato sobre el consumo de alcohol para demostrar que el co-tratamiento con agonistas del PPARy y este antiepiléptico tiene efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingestión de etanol. Para este propósito, una dosis baja de topiramato (30.0 mg/kg, OS) que no reducía la ingestión de etanol en las ratas msP se utilizó en un estudio piloto. También, se seleccionó una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, OS) tal que no afectaba significativamente la ingestión de alcohol per se.
Las ratas msP se entrenaron primero para consumir alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo de etanol (6-8 g/kg/día) , en un diseño inter-suj eto, las ratas msP (n=34) se sometieron a prueba por el efecto de la pioglitazona, el topiramato o su combinación. Las ratas tratadas con vehículos de fármaco sirvieron como control. Antes .de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para la administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron vehículo de fármacos (agua destilada) . La pioglitazona y el topiramato se administraron dos veces, en 12 horas y 1 hora antes del acceso a etanol. Los experimentos de consumo comenzaron al inicio del ciclo oscuro. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2, 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza reveló un efecto total significativo del tratamiento [F(3,30)= 4.35 p<0.01] sobre la ingestión de alcohol. Como se muestra en la Figura 16, las pruebas retrospectivas demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o topiramato solo no modificó significativamente la ingestión de etanol. en las ratas msP. Sin embargo, la co-administración de los dos agentes dio por resultado una inhibición marcada del consumo de etanol en 2, 8 y 24 horas (p<0.05); también se reportó una reducción significativa de la ingestión de etanol en 2 horas para el topiramato solo (p<0.05) . Estos datos sugieren que la co-administración de los dos fármacos ejerce acciones inhibitorias sinérgicas sobre el consumo de etanol.
Se observó una tendencia no significativa hacia un incremento de la ingestión de alimento después de los tratamientos con fármaco (datos no mostrados) . El consumo de agua fue muy bajo y no fue modificado por la administración de fármacos (datos no mostrados) .
EJEMPLO 17 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona más Levetiracetam Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol El efecto de la co-administración de pioglitazona y levetiracetam sobre el consumo de alcohol se estudió para demostrar que el co- tratamiento con agonistas del PPARy y este antiepiléptico tiene efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingestión de etanol. Para este propósito, una dosis baja de levetiracetam (100.0 mg/kg, OS) que no reducía la ingestión de etanol en ratas msP se utilizó en un estudio piloto. También, se seleccionó una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, OS) tal que no afectaba significativamente la ingestión de alcohol per se.
Las ratas msP se entrenaron primero para consumir alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo de etanol (6-8 g/kg/día) , en un diseño inter-suj eto, las ratas msP (n=33) se sometieron a prueba por el efecto de la pioglitazona, el levetiracetam o su combinación. Las ratas tratadas con vehículos de fármaco sirvieron como control. Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para la administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron vehículo de fármacos (agua destilada) .. La pioglitazona y el levetiracetam se administraron dos veces, en 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol . Los experimentos de consumo comenzaron al inicio del ciclo oscuro. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento fueron supervisadas en 2 , 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza reveló un efecto total significativo del tratamiento [F(3,29)= 3.76 p<0.05] sobre la ingestión de alcohol. Como se muestra en la Figura 17, las pruebas retrospectivas demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o levetiracetam solo no modificó significativamente la ingestión de etanol en las ratas msP. A la inversa, la coadministración de los dos agentes dio por resultado una inhibición marcada del consumo de etanol en 12 horas (p<0.01) , así como también en 8 horas y 24 horas (p<0.05) . Estos datos sugieren que la co - admini strae ion de los dos fármacos ejerce acciones inhibitorias sinérgicas sobre el consumo de etanol.
El consumo de alimento y agua no fue modificado por la administración de fármacos (datos no mostrados) .
EJEMPLO 18 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona más Gabapentina Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol El efecto de la co-administración de pioglitazona y gabapentina sobre el consumo . de alcohol se estudió para demostrar que el co-tratamiento con agonistas del PPARy y este antiepiléptico tiene efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingestión de etanol. Para este propósito, una dosis baja de gabapentina (60.0 mg/kg, OS) que no reducía la ingestión de etanol en las ratas msP se utilizó en un estudio piloto. También, se seleccionó una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, OS) tal que no afectaba significativamente la ingestión de alcohol per se.
Las ratas msP se entrenaron primero para consumir alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo de etanol (6-8 g/kg/día) , en un diseño inter-suj eto, las ratas msP (n=36) se sometieron a prueba por el efecto de la pioglitazona, la gabapentina o . su combinación. Las ratas tratadas con vehículos de fármaco sirvieron como control. Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para la administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron vehículo de fármacos (agua destilada) . La pioglitazona y el topiramato se administraron dos veces, en 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol . Los experimentos de consumo comenzaron al inicio del ciclo oscuro. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2, 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza .reveló un efecto total significativo del tratamiento [F(3,7)= 3.31 p<0.05] sobre la ingestión de alcohol. Como se muestra en la Figura 18, las pruebas retrospectivas demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o gabapentina sola no modificó significativamente la ingestión de etanol en las ratas msP. A la inversa, la co-administración de los dos agentes dio por resultado una inhibición marcada del consumo de etanol en 2 y 8 horas (p<0.05) . Estos datos sugieren que la coadministración de los dos fármacos ejerce acciones inhibitorias sinérgicas sobre el consumo de etanol.
Se observó una tendencia no significativa hacia un incremento de la ingestión de alimento después del tratamiento con fármacos (datos no mostrados) . El consumo de agua fue muy bajo y no fue modificado por la administración de fármacos (datos no mostrados) .
EJEMPLO 19 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona más Ondansetron Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol El efecto de la co-administración de pioglitazona y ondansetron sobre el consumo de alcohol se estudió para demostrar que el co-tratamiento con agonistas del PPARy y este antagonista selectivo del receptor de serotonina-3 (5-HT3) tienen efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingestión de etanol. Para este propósito, una dosis baja de ondansetrón (1.0 mg/kg, IP) que no reducía la ingestión de etanol en las ratas msP se utilizó en un estudio piloto. También, se seleccionó una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, OS) tal que no afectaba significativamente la ingestión de alcohol per se.
Las ratas msP se entrenaron primero para beber alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo de etanol (6-8 g/kg/día) , en un diseño inter-sujeto, las ratas msP (n=36) se sometieron a prueba por el efecto de la pioglitazona, el ondansetrón o su combinación. Las ratas tratadas con vehículos de fármaco sirvieron como control. Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para la administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron vehículo de fármacos (agua destilada) . La pioglitazona y el ondansetrón se administraron dos veces, en 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol . Los experimentos de consumo comenzaron al inicio del ciclo oscuro. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2, 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza reveló un efecto total no significativo del tratamiento [F(3,32)= 2.73 p<0.05] pero se observó una interacción significativa del tiempo de tratamiento sobre la ingestión de alcohol [F (6 , 64) =2.29 p<0.0.5]. Como se muestra en la Figura 19, las pruebas retrospectivas demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola u ondansetrón solo no modificó significativamente la ingestión de etanol en las ratas msP. Sin embargo, la coadministración de los dos agentes dio por resultado una inhibición marcada del consumo de etanol en 24 horas (p<0.05) . El consumo de agua y alimento fue muy bajo y no fue modificado por la administración de fármaco (datos no mostrados) . Estos datos sugieren que la co-administración de los dos fármacos ejerce acciones inhibitorias sinérgicas sobre el consumo de etanol .
EJEMPLO 20 Efecto de la Administración Aguda de Pioglitazona más Antalarmina Sobre la Ingestión Voluntaria de Etanol El efecto de la co-administración de pioglitazona y antalarmina sobre el consumo de alcohol se estudió para demostrar que el co-tratamiento con agonistas del PPARy y este antagonista selectivo del receptor del factor de liberación de corticotropina CRF1 tienen efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingestión de etanol . Para este propósito, una dosis baja de antalarmina (15.0 mg/kg, IP) que reducía moderadamente la ingestión de etanol en las ratas msP se utilizó en un estudio piloto. También, se seleccionó una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, OS) tal que no afectaba significativamente la ingestión de alcohol per se.
Las ratas msP se entrenaron primero para consumir alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al día (elección libre entre agua y etanol) . Una vez que se alcanzó una línea base estable de consumo de etanol (6-8 g/kg/día) , en un diseño inter-sujeto, las ratas msP (n=32) se sometieron a prueba por el efecto de la pioglitazona, la antalarmina o su combinación. Las ratas tratadas con vehículos de fármaco sirvieron como control. Antes de iniciar el tratamiento, las ratas se entrenaron para la administración por sonda gástrica durante tres días, durante los cuales recibieron vehículo de fármacos (agua destilada) . La pioglitazona y la antalarmina se administraron dos veces, en 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol . Los experimentos de consumo comenzaron al inicio del ciclo oscuro. Las ingestiones de alcohol, agua y alimento se supervisaron en 2 , 8 y 24 horas después de que el etanol se hizo accesible.
El análisis de varianza reveló un efecto total significativo del tratamiento [F(3,28)= 3.29 p<0.05] sobre la ingestión de alcohol. Como se muestra en la Figura 20, las pruebas retrospectivas demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o antalarmina sola no modificó significativamente la' ingestión de etanol en las ratas msP. Sin embargo, la co-administración de los dos agentes dio por resultado una inhibición marcada del consumo de etanol en 8 (P<0.01) y 24 horas (p<0.05), también se reportó una reducción significativa de la ingestión de etanol en 8 horas para la antalarmina sola (p<0.05) . Estos datos sugieren que la co-administración de los dos fármacos ejerce acciones inhibitorias sinérgicas sobre el consumo de etanol.
El consumo de agua y alimento no fue modificado por la administración de fármacos (datos no mostrados) .
EJEMPLO 21 Efecto de la Administración de Pioglitazona Sobre la Abstinencia de Alcohol El efecto de la administración de pioglitazona sobre la abstinencia de alcohol se determinó en rata. Las ratas macho Wistar se sujetaron a una intoxicación intermitente de alcohol durante seis días. Durante la fase oscura, las ratas recibieron 4 administraciones orales de 2.5-3.0 g/kg de etanol al 20%. La primera dosis de etanol se administró al inicio de la fase oscura. Las otras 3 dosis diarias se administraron en intervalos de 3 horas. Las ratas no se inyectaron durante la fase de luz del ciclo de luz/oscuridad. Los niveles fijados como objetivo del alcohol en la sangre eran 250-300 mg/dl . Después de 6 días de este tratamiento, las ratas se sometieron a la abstinencia espontánea, la cual apareció generalmente entre 8 y 14 horas después de la última inyección de etanol . La pioglitazona (0.0, 10 y 30 mg/kg) se administró dos veces, 12 horas y 1 hora antes de clasificar los síntomas de la abstinencia. Los signos conductuales de la abstinencia incluyeron: (1). presencia de respuesta de flexión distal ventromedial ; (2) inflexibilidad/rigidez de la cola y (3) temblores (Schulteis y colaboradores 1995) . Cada signo se clasificó durante un período de observación de 3-5 minutos en una escala de 0-2 (Macey y colaboradores, 1996; Schulteis y colaboradores, 1995) . Todos los signos se acumularon para producir un registro total de gravedad de la abstinencia.
Doce horas después de la última administración de etanol, los animales tratados con el vehículo de pioglitazona mostraron síntomas de abstinencia marcados. El análisis de varianza mostró un efecto total del tratamiento con pioglitazona que redujo la rigidez de la cola [F(4,25) = 11.98 p<0.001] (Figura 21). Las pruebas retrospectivas revelaron que los signos de abstinencia de alcohol se redujeron significativamente después de la administración de tanto 10 mg/kg como 30 mg/kg de pioglitazona, con un efecto sumamente significativo de rigidez de la cola (p<0.01), temblores (p<0.01) y retracción de miembros ventromedial (p<0.01) . Interesantemente, mientras se medía el registro de abstinencia, dos de los 7 animales de los grupos tratados con vehículo mostraron convulsión. A la inversa, ninguna de las 12 ratas tratadas con pioglitazona mostró ataques. Estos datos sugieren que la pioglitazona no solo ayuda a reducir el consumo de etanol (véase los experimentos previos) , sino que también posee la capacidad de reducir o controlar el síndrome de abstinencia de alcohol y síntomas relacionados, inclusive los ataques.
EJEMPLO 22 Efecto de Pioglitazona Sobre el Abuso de Alcohol en Humanos Un estudio de observación de pacientes humanos utilizando la pioaglitazona (ActosMR) para el tratamiento de diabetes se realizó para demostrar que los agonistas del PPARy, solos o en combinación con antagonistas opiáceos, son efectivos en la reducción del abuso de etanol.
Un total de 12 pacientes se enrolaron en el estudio. 4 pacientes (2 hombres y 2 mujeres) recibieron solo psicoterapia (Control; CRT) ; 4 pacientes (hombres) recibieron naltrexona 50 mg/día (NTX) + psicoterapia y 4 pacientes (3 hombres y 1 mujer) recibieron pioglitazona 30 mg/día (ActosMR; ACT) + psicoterapia. Las edades de los pacientes variaban de 25 a 45 años de edad. Todos los pacientes tuvieron experiencias previas fallidas de desintoxicación de alcohol. No se identificó comorbilidad psiquiátrica mayor. Todos los pacientes tratados con ActosMR se diagnosticaron con diabetes.
Se instruyó a los pacientes para registrar en un cuaderno de bitácora personal el número de bebidas por día y el tiempo en que ocurrieron las bebidas diarias. Al final del estudio, los cuadernos de bitácora se devolvieron al personal clínico que analizaron los datos. Inmediatamente antes de iniciar el tratamiento y en bases semanales, los pacientes se entrevistaron y sometieron a los cuestionarios del Inventario de Ansiedad de Atributos de Estado de Spielberger (STAI) , de la Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery Asberg (M.A.D.R.S Punto 10), y de la Escala de Bebida Obsesivo Compulsiva (OCDS) para calificar la ansiedad, depresión y urgencia del alcohol, respectivamente (Bruno 1989; Janiri, Gobbi y colaboradores) (Cador, Colé y colaboradores 1993; Antón, Moak y colaboradores 1996) .
Además, los parámetros para verificar la desintoxicación de alcohol y para medir la recuperación de funciones fisiológicas (es decir, función hepática) se monitorearon mensualmente . Los parámetros hematológicos medidos incluyeron: volumen corpuscular promedio (MCV, por sus siglas en inglés) ; gamma-GT; aspartato aminotransferasa (AST) ; alanina aminotransferasa (ALT) y transferencia deficiente de carbohidratos (CDT, por sus siglas en inglés) . MCV y CDT son biomarcadores para el consumo de etanol y GGT, ALT y AST son biomarcadores para la funcionalidad hepática.
Los datos se analizaron por medio de un análisis de varianza seguido por las pruebas retrospectivas de Newman-Keuls cuando fue apropiado.
El análisis estadístico reveló un efecto significativo global de tratamientos farmacológicos en el número de bebidas diarias. Tanto naltrexona como pioglitazona redujeron significativamente el insumo de etanol diario y aumentaron el número de días con abstinencia. La prueba Krustall allis No paramétrica mostró que naltrexona fue más efectiva que pioglitazona en las primeras dos semanas de tratamiento (P<0.05) . Con el tiempo el efecto de pioglitazona progresivamente aumentó y a partir del mes 2 semana 2 (T2.2) al mes 2 semana 4 (T2.4) fue significativamente mayor que el de naltrexona (p<0.001). El número de días de abstinencia fue significativamente diferente en pacientes tratados con fármaco cuando se compara con el control. El efecto superior se observó en pacientes tratados con pioglitazona. El número de días de abstinencia en el grupo tratado con pioglitazona fue significativamente mayor que el de los pacientes tratados con naltrexona durante el segundo mes de terapia (T 2.1, T 2.2, T2.3 y T2.4). No se observó ningún cambio en el consumo diario de alcohol en el grupo que se sometió únicamente a sicoterapia. La evaluación de seguimiento continuó por 9 meses antes de interrumpir la terapia. Los resultados mostraron que todos los participantes, excepto los pacientes tratados con pioglitazona se salieron del tratamiento.
Las pruebas sanguíneas mostraron que en el reclutamiento los doce participantes tuvieron niveles en plasma de MCV, CDT, GGT, ALT y AST que reflejan una situación compatible con beber alcohol en exceso a largo plazo. Sin embargo, los resultados demostraron una normalización rápida de todos los parámetros sanguíneos en pacientes tratados con pioglitazona (ACT) , como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2 : Valor promedio de pruebas sanguíneas disminución de MCV y CDT indicó que el consumo de etanol de los pacientes disminuyó progresivamente durante los dos meses del tratamiento con fármacos. La disminución en GGT, ALT y AST reflejó la normalización de la función hepática . En los pacientes tratados con naltrexona (NTX) , también se observó una disminución en MCV y CDT pero a un grado menor en comparación con el grupo de pioglitazona. Los parámetros hepáticos también fueron mejorados por la naltrexona, pero nuevamente el efecto de la pioglitazona fue más pronunciado. El grupo de control que recibió únicamente psicoterapia no mostró ningún mejoramiento durante el tratamiento de 2 meses.
El análisis estadístico reveló un efecto total del tratamiento para todos los parámetros sanguíneos medidos (MCV, [F(2,9)= 89.7 P<0.0001]; GGT ; [F(2,9) = 5328 P< 0.0001]; ALT [F(2,9)= 52.57 P< 0.0001]; AST [F(2,9)= 771 P<0.0001]; CDT [F(2,9)= 26.54 P<0.0001]) . Las pruebas retrospectivas revelaron que para los cinco biomarcadores existe una diferencia estadística (P<0.001) entre los controles (psicoterapia sola) y los pacientes tratados con naltrexona (P<0.001) o con pioglitazona (P<0.001) . La pioglitazona fue más efectiva que la naltrexona en la reducción de los valores de MCV (P<0.001), GGT (P<0.001) y ALT (p<0.001) . No se detectó una diferencia significativa entre la naltrexona y la pioglitazona para CDT y AST.
Los resultados también mostraron una disminución progresiva en el registro de ansiedad durante el tratamiento. La pioglitazona mostró el efecto más alto, como se muestra en la Tabla 3 y la Figura 30A. En los pacientes de control, (psicoterapia sola) , la ansiedad no disminuyó durante el tratamiento.
Tabla 3 : Registro de ansiedad obtenido utilizando la escala STAY-Y1 (valores de registro promedio) T=0 corresponde al comienzo del tratamiento; T=l .1 corresponde al mes 1, semana 1; T=l .2 corresponde al mes 1, semana 2, etcétera.
El análisis de varianza reveló un efecto total del tratamiento ([F(2,9)= 142.86 P<0.0001]). Las pruebas retrospectivas revelaron una diferencia estadísticamente significativa entre los controles y los pacientes tratados con naltrexona (P<0.001) o con pioglitazona (P<0.001). La pioglitazona fue más efectiva que la naltrexona y también se observó una diferencia significativa entre pioglitazona y naltrexona (p<0.001).
Los resultados también mostraron una disminución progresiva en el registro obsesivo-compulsivo para el alcohol . El efecto fue extremadamente contundente para la pioglitazona, como se muestra en la Tabla 4 y Figura 30C. En los pacientes de control, la OCDS permaneció al nivel del pre-tratamiento .
Tabla 4: Escala de consumo obsesivo-compulsivo (OCDS, por sus siglas en inglés) (valores de registro promedio) T=0 corresponde al comienzo del tratamiento; T=l .1 corresponde al mes 1, semana 1; T=1.2 corresponde al mes 1, semana 2, etc.
El análisis de varianza reveló un efecto total de tratamiento ([F(2,9)= 329.27 P<0.0001]). Las pruebas retrospectivas revelaron una diferencia estadísticamente significativa entre los controles y los pacientes tratados con naltrexona (P<0.001) o con pioglitazona (P<0.001). La pioglitazona fue más efectiva que la naltrexona y también se observó una diferencia significativa entre la pioglitazona y la naltrexona (p<0.001).
El registro inicial en la escala de MADRS indicó que esta población de pacientes no tenía una depresión co-mórbida grave. Durante el tratamiento con la pioglitazona, el registro de depresión disminuyó iniciando desde la segunda semana del tratamiento, como se muestra en la Tabla 5 y Figura 30B. En la semana 3, alcanzó la meseta. Sin embargo, un efecto de piso podría haber contribuido a una meseta rápida .
Tabla 5: Escala de Depresión M.A.D.R.S (valores de registro promedio) ACT NTX CTR T=0 21 19 20 T=l .1 15 16 18 T=l .2 13 18 19 T=l .3 10 16 17 T=l .4 11 17 19 ACT ??? CTR ACT ??? CTR T=2.1 12 17 21 ?=2.2 13 15 19 ?=2.3 10 18 19 ?=2.4 12 19 ?=0 corresponde al comienzo del tratamiento; T=l.l corresponde al mes 1, semana 1; T=1.2 corresponde al mes 1, semana 2, etcétera.
El análisis de varianza reveló un efecto total del tratamiento ([F(2,9)= 42.12 P<0.0001]). Las pruebas retrospectivas revelaron una diferencia estadísticamente significativa entre los controles y los pacientes tratados con pioglitazona (P<0.001) pero no con naltrexona. La pioglitazona fue significativamente diferente también de la naltrexona (p<0.001) .
En resumen, los parámetros sanguíneos determinados durante el curso de este estudio indicaron la normalización de diferentes marcadores relacionados con el consumo de alcohol en pacientes tratados con pioglitazona o naltrexona. El efecto fue más contundente con la pioglitazona. Los pacientes bajo psicoterapia sola no mostraron mejoramientos durante el tratamiento. Esto indica que la diferencia entre los controles y los pacientes tratados con fármacos dependió de la intervención farmacológica.
Existe una alta comorbilidad entre el abuso de alcohol, la ansiedad y la depresión. Los síntomas de estos trastornos relacionados con el estado de ánimo tienden a exacerbarse durante la fase temprana de desintoxicación de alcohol, contribuyendo de esta manera a un acatamiento reducido de los pacientes. En este respecto, es sumamente relevante que la pioglitazona reduce la ansiedad y síntomas depresivos en pacientes alcohólicos. Esto también podría explicar porque después de dos meses de administración de fármacos, los cuatro pacientes bajo pioglitazona estaban aún en tratamiento, mientras que los 2 pacientes del grupo de control y 1 del grupo de naltrexona abandonaron el tratamiento. También es sumamente relevante que la pioglitazona redujo consistentemente el registro de OCDS . La obsesión por el alcohol y la urgencia de beber (las cuales se midieron por medio de la escala de OCDS) son los pronosticadores principales de la reincidencia. Por lo tanto, estos datos indican que la pioglitazona tiene propiedades anti-reincidencia .
La ausencia de un tratamiento con placebo en el grupo de control (psicoterapia sola) puede haber contribuido a la alta eficacia de los tratamientos con fármaco, puesto que el efecto de la naltrexona fue más alto que aquel reportado normalmente en pruebas clínicas, aleatorizadas , controladas. Sin embargo, el efecto del placebo no puede justificar la diferencia entre la eficacia de la pioglitazona y naltrexona. De hecho, en este caso, ambos grupos de pacientes recibieron medicaciones farmacológicas en relación con la psicoterapia. Con base en esta consideración, mientras que no se puede descartar que el efecto de la pioglitazona podría haber sido sobreestimado en algún grado en estos estudios, es evidente que este fármaco tiene una eficacia significativa en el control del abuso del alcohol y su efecto puede ser superior a la naltrexona.
EJEMPLO 23 Efecto de la Pioglitazona Sobre la Autoadministración de Cocaína La capacidad de la pioglitazona para reducir el uso de cocaína se demostró en un modelo de ratas de adicción a la cocaína. El clorhidrato de cocaína (obtenido de the National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD) se disolvió en solución salina, fisiológica, estéril a una concentración de 0.25 mg/0.1 mi. La solución de fármaco o vehículo se infusionó en un volumen de 0.1 mi durante 4 segundos. La pioglitazona obtenida de una fuente comercial se suspendió en agua destilada y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación constante hasta la administración. La pioglitazona se administró por la ruta oral (OS) por vía de un procedimiento por sonda gástrica 12 horas y 1 hora antes del inicio de la autoadministración de cocaína.
Se utilizaron ratas macho Wistar que pesaban entre 180 y 200 g al momento de la llegada al laboratorio. Las ratas se alojaron en grupos de tres en un vivero de humedad y temperatura controladas (22 °C) en un ciclo inverso de luz/oscuridad de 12 h:12 h (encendido, 17:00; apagado, 05:00) con acceso ad libitum a alimento y agua. Una semana después de la llegada, las ratas se sujetaron a una cirugía y un catéter de SilasticMR se implantó en la vena yugular derecha.
Las ratas (n=6) se entrenaron para auto-administrarse cocaína en sesiones diarias de 2 horas en un programa de refuerzo de relación fija 5, en el cual cada respuesta dio por resultado el suministro de 0.25 mg/0.1 mi de solución fluida de cocaína. El entrenamiento de autoadministración de cocaína continuó hasta que se alcanzó una línea base estable de respuesta (menos de 10% de variación durante 3 días consecutivos calculada para cada rata individual) . En este punto, comenzó la prueba del fármaco .
En un orden contrabalanceado intra-sujeto (diseño de cuadrado latino) , las ratas se trataron con pioglitazona (0.0, 10.0 o 30.0 mg/kg) administrada OS 12 horas y 1 hora antes del inicio de la sesión de autoadministración. Se registró el número de respuestas a las palancas activa e inactiva. Se permitió un intervalo de 3 días entre la prueba del fármaco. Durante estos intervalos, la autoadministración de cocaína continuó para restablecer las respuestas de palancas de la línea base.
El efecto de la administración de la pioglitazona sobre la autoadministración de cocaína se evaluó por medio de un análisis ANOVA de factor interno de una vía seguido por la prueba retrospectiva de Newman-Keuls.
El tratamiento con pioglitazona redujo significativamente la autoadministración de cocaína [F (2 , 5) =13.189 p<0.01] . Las pruebas retrospectivas revelaron una reducción significativa (p<0.01) de la autoadministración de cocaína a tanto 10.0 como 30.0 mg/kg de pioglitazona (Figura 22A) . Las respuestas en la palanca izquierda inactiva fueron muy bajas y no fueron modificadas por el tratamiento con pioglitazona (Figura 22B) .
EJEMPLO 24 Efecto de la Pioglitazona Sobre el Uso de Nicotina La capacidad de los agonistas del PPARy y un antidepresivo para reducir el uso de nicotina se demostró en un modelo animal de adición a la nicotina.
El clorhidrato de bupropión (Sigma, Milán, Italia) se disolvió en solución salina. El tartrato de nicotina (Sigma, Milán, Italia) se disolvió en solución salina isotónica a una concentración de 0.03 mg/ 0.1 mi de base libre. El pH de la solución de nicotina se ajustó a 7 con NaOH diluido. La solución de fármaco o vehículo se infusionó en un volumen de 0.1 mi durante 4 segundos. La pioglitazona se obtuvo de una fuente comercial; se suspendió en agua destilada y la suspensión resultante se mantuvo bajo agitación constante hasta la administración. La pioglitazona se administró por la ruta oral (OS) por vía de un procedimiento por sonda gástrica en 12 horas y 1 hora antes del inicio de la autoadministración de nicotina.
Se utilizaron ratas macho Long Evans que pesaban entre 180 y 200 g al momento de la llegada al laboratorio. Las ratas se alojaron en grupos de tres en un vivero de humedad y temperatura controladas (22 °C) en un ciclo inverso de luz/oscuridad de 12 h:12 h (encendido, 17:00; apagado, 05:00) con acceso ad libitum a alimento y agua. Una semana después de la llegada, las ratas se sujetaron a una cirugía y un catéter de SilasticMR se implantó en la vena yugular derecha. Las ratas (n=9) se entrenaron durante una semana para auto-administrarse cocaína en sesiones diarias de 2 horas en un programa de refuerzo de relación fija 5, en el cual cada cinco respuestas dieron por resultado el suministro de 0.25 mg/0.1 mi de solución fluida de cocaína. Después de la consumación exitosa del entrenamiento con cocaína, se permitió que las ratas se auto-administraran nicotina en la dosis de 0.03 mg/kg/ infusión al cambiar el suministro de cocaína por el suministro de una infusión de nicotina. El entrenamiento de autoadministración de nicotina continuó hasta que se estableció una línea base estable de respuesta (menos de 20% de variación durante 3 días consecutivos calculada para cada rata individual) . En este punto, comenzó la prueba del fármaco.
En un orden contrabalanceado intra-sujeto (diseño de cuadrado latino) , las ratas se trataron con pioglitazona (0.0 y 30.0 mg/kg) administrada OS 12 horas y 1 hora antes del inicio de la sesión de autoadministración. Se registró el número de respuestas a las palancas activa e inactiva. Se permitió un intervalo de 3 días entre la prueba del fármaco. Durante estos intervalos, la autoadministración de nicotina continuó para restablecer la línea base de respuestas de la palanca .
El efecto de la administración de pioglitazona sobre la autoadministración de nicotina se evaluó por medio de una prueba t pareada. La significación estadística se estableció a p<0.05.
Después de algunos días de entrenamiento, las ratas adquirieron una respuesta operante contundente para . la nicotina. Como se muestra en la Figura 23A, el tratamiento con 30 mg/kg de pioglitazona redujo significativamente la autoadministración de nicotina [tdfs=-2,70 p<0.05] . Las repuestas en la palanca inactiva izquierda fueron muy bajas y no fueron modificadas por el tratamiento con pioglitazona (Figura 23B) . Estos resultados demuestran que los agonistas del PPARy son efectivos en la reducción del uso de nicotina.
EJEMPLO 25 Efecto de la Pioglitazona y Agentes Terapéuticos Seleccionados Sobre el Uso de Nicotina La capacidad de los agonistas del PPARy en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como bupropión, formulaciones de reemplazo de nicotina, naltrexona, vareniciclina y antagonistas/agonistas inversos del receptor CB1, por ejemplo, rimonabant , rosonabant, taranabant y CP- 945598, para reducir de manera sinérgica el uso de nicotina se determina en un modelo de rata de adicción a la nicotina.
Los experimentos se conducen utilizando paradigmas de autoadministración operante, esencialmente como se describe en el Ejemplo 23 (véase también Bruijnzeel y Markou, 2003; Rauhut y colaboradores 2003) . En resumen, a las ratas macho Wistar se les implanta un catéter permanente de SilasticMR en la vena yugular derecha para la autoadministración intravenosa de nicotina (0.03 mg/infusión) . Utilizando cámaras de autoadministración operante, las ratas son entrenadas para la autoinfusión de nicotina bajo un programa de refuerzo de relación fija 5 (cinco presiones de la palanca para obtener una infusión de nicotina) . El entrenamiento de autoadministración de nicotina continúa hasta que se establece una línea base estable de respuesta. En este punto, se inicia la prueba del fármaco.
En un orden contrabalanceado intra- sujeto (diseño de cuadrado latino), las ratas se tratan con pioglitazona (intervalo de dosis previsto 5-30.0 mg/kg) o con otros agonistas del PPRy en combinación con bupropión, nicotina (formulaciones de reemplazo; es decir, parches de nicotina) , naltrexona, vareniciclina o rimonabant . Para evaluar el sinergismo entre los agonistas del PPARy y estos tres últimos fármacos, la dosis efectiva más baja para cada uno de los compuestos se somete a prueba en asociación con el agonista del PPARy. Un intervalo de dosis para el bupropión es 10-100 mg/administrados OS; un intervalo de dosis para la naltrexona es 0.25-2.5 mg/kg administrados IP; un intervalo de dosis para la vareniclina es 0.25-2.5 mg/kg administrados IP; y un intervalo de dosis para el rimonabant es (0.1-3.0 mg/kg administrados IP) (Bruijnzeel y Markou, 2003; Rauhut y colaboradores 2003; Steensland P y colaboradores 2007; Cohén y colaboradores 2005) . Se registra el número de respuestas para las palancas activa e inactiva. Se permite un intervalo de 3 días entre la prueba del fármaco. Durante estos intervalos, la autoadministración de nicotina continúa para restablecer la línea de base de respuestas de la palanca.
Los datos se analizan por medio de un análisis de varianza seguido por pruebas retrospectivas (Newman-Keuls o Dunnets) donde sea apropiado. La significación estadística se establece en P < 0.05. Se espera que estos experimentos demostrarán que la combinación de un agonista del PPARy y cualquiera de los fármacos listados actuará de manera sinérgica en la reducción de la autoadministración de nicotina, demostrando en consecuencia la eficagia del uso de PPAR/? y cualquiera de estos fármacos para tratar la adicción.
EJEMPLO 26 Efecto de la Pioglitazona y Antidepresivos o Agonistas/Antagonistas, Agonistas Parciales Opiáceos Sobre el Uso de Cocaína La capacidad de los agonistas del PPARy en combinación con antidepresivos, bupropión, fluoxetina o el agonista parcial/antagonista opiáceo, buprenorfina , para reducir de manera sinérgica el uso de cocaína se determina en un modelo de ratas de adicción a la cocaína.
Los experimentos se conducen utilizando paradigmas de autoadministración operante como se describe en el Ejemplo 23 (véase también Glatz y colaboradores 2002; Peltier y colaboradores 1993) . En resumen, a las ratas macho Wistar se les implanta un catéter permanente de SilasticMR en la vena yugular derecha para la autoadministración intravenosa de cocaína (0.25 mg/infusión) . Utilizando cámaras de autoadministración operante, las ratas son entrenadas para autoinfusionarse cocaína bajo un programa de refuerzo de relación fija 5 (cinco presiones de la palanca para obtener una infusión de cocaína) . El entrenamiento de autoadministración de cocaína continúa hasta que se establece una línea base estable de respuesta. En este punto, se inicia la prueba del fármaco.
En un orden contrabalanceado intra-sujeto (diseño de cuadrado latino) , las ratas son tratadas con pioglitazona (intervalo de dosis previsto 5-30.0 mg/kg) o con otro agonista del PPARy en combinación con bupropión, fluoxetina o buprenorfina . Para evaluar el sinergismo entre los agonistas del PPARy y estos últimos fármacos, la dosis efectiva más baja para cada uno de los compuestos se somete a prueba en asociación. Un intervalo de dosis para el bupropión es 10.0-100.0 mg/kg administrados OS; un intervalo de dosis para la fluoxetina es 3.0-15.0 mg/kg administrados OS; y un intervalo de dosis para la buprenorfina es 0.1-5.0 mg/kg administrados IP (Glatz y colaboradores 2002; Peltier y colaboradores 1993; Sorge y colaboradores 2005) . Se registra el número de respuestas para las palancas activa e inactiva. Se permite un intervalo de 3 días entre la prueba del fármaco. Durante estos intervalos, la autoadministración de nicotina continúa para restablecer la línea base de respuestas de la palanca.
Los datos se analizan por medio de un análisis de varianza seguido por pruebas retrospectivas (Newman-Keuls o Dunnets) donde sea apropiado. La significación estadística se establece a P < 0.05. Se espera que estos experimentos demostrarán que la combinación de un agonista del PPARy y cualquiera de los fármacos listados actuará de manera sinérgica en la reducción de la autoadministración de cocaína, demostrando en consecuencia la eficacia del uso de PPARy y cualquiera de estos fármacos para tratar la adicción.
EJEMPLO 27 Efecto de la Pioglitazona Sobre el Desarrollo de la Adicción a Opiáceos La capacidad de los agonistas del PPARy para reducir el uso de opiáceos y para prevenir la adición a opiáceos se determina en un modelo de rata de adicción a opiáceos .
Los experimentos se conducen utilizando un aparato de preferencia de lugar condicionada y un procedimiento bien establecido para estudiar la preferencia de lugar condicionada inducida por morfina (Ciccocioppo y colaboradores 2000) . En resumen, utilizando un aparato de condicionamiento de lugar de dos cámaras, las ratas macho Wistar son entrenadas para asociar los efectos de la morfina con un lado de la caja y solución salina con el otro lado. Se utilizan múltiples grupos de ratas y el experimento se conduce en un diseño inter-su eto . Los animales se tratan previamente con un vehículo de pioglitazona antes de la inyección del vehículo de morfina. El grupo de control recibe vehículos de morfina y pioglitazona en ambos compartimientos.
Las ratas son condicionadas durante una fase de condicionamiento de seis días. Cada tercer día, durante tres veces, las ratas reciben inyecciones subcutáneas de 3 mg/kg de morfina o su vehículo. La pioglitazona (5.0-30.0 mg/kg) se inyecta una hora antes de la morfina. Durante el . condicionamiento, la puerta de guillotina permanece cerrada y las ratas son confinadas durante 1 hora en un compartimiento de la caja. El día después de la última sesión de condicionamiento, se permite que las ratas exploren la caja completa durante 15 minutos y se mide el tiempo transcurrido en cada compartimiento.
El registro de preferencia de lugar (referido como tiempo ?) para cada rata se obtiene al restar el tiempo transcurrido en el compartimiento asociado con el vehículo de morfina al tiempo transcurrido en el compartimiento asociado con las inyecciones de morfina. Los valores de tiempo ? se someten al análisis estadístico. Los datos se analizan por medio del análisis de varianza seguido por pruebas retrospectivas (Newman-Keuls o Dunnets) donde sea apropiado. La significación estadística se establece a P < 0.05.
Se predice que la morfina producirá una preferencia de lugar condicionada, marcada y el tratamiento con pioglitazona reducirá la adquisición de condicionamiento de lugar inducido por morfina (véase para una revisión; Sanchis-Segura y Spanagel 2006) . Estos resultados demostrarán la capacidad de los agonistas del PPARy para prevenir el desarrollo de una adicción a opiáceos y más específicamente a morfina.
EJEMPLO 28 Efecto de la Administración de Pioglitazona en Recaída Inducida con Yohimbina en la Búsqueda de Nicotina La tensión y la ansiedad son los factores principales para volver a utilizar nicotina en pacientes antes abstemios. Como se describe en los Ejemplos 5 y 11 para alcohol, el antagonista del -2 adreno receptor yohimbina se utilizó para reiniciar la búsqueda extinguida de nicotina en ratas, con el fin de investigar el efecto de pioglitazona en la recaída de la búsqueda del fármaco en ratas previamente entrenadas para auto-administrarse nicotina. En resumen, después de la adquisición de una línea base estable de autoadministración de nicotina IV (30 yg/0 lml/infusión) , las ratas macho Long Evans (n=8) se sometieron a un período de extinción de 5 días. Durante la extinción, las presiones de la palanca ya no estuvieron congénitamente asociadas con suministro de nicotina, por lo tanto, las respuestas del operante disminuyeron rápidamente.
El día después de la última sesión de extinción, las ratas se sometieron a la prueba de recaída. Para evaluar el efecto de pioglitazona en la recaída inducida por yohimbina en orden contra-balanceado (Cuadro Latino) , 12 y 1 horas (9 p.m. y 8 a.m.) antes del inicio de la prueba, se administró a las ratas pioglitazona o su vehículo. La Yohimbina (2.0 mg/kg/ml) se administró a todos los animales a 30 mm después de la segunda administración de pioglitazona que corresponde a 30 mm antes del inicio de la sesión de recaída. Los experimentos de recaída y los tratamientos de fármacos relativos se llevaron a cabo cada tercer día. Entre las recaídas, la línea base de extinción se restableció. El número de respuestas del operante tanto en la palanca activa como inactiva se registraron.
El análisis estadístico de la varianza reveló un efecto significativo global del tratamiento [F (4 , 7) =12.153 , P<0.01]. La prueba post hoc de Newman-Keuls (Figura 24) reveló una recaída significativa de respuesta en ratas tratadas con yohimbina comparado con la extinción (p<0.001). En todas las dosis probadas (5.0, 10.0 y 30.0 mg/kg) , la pioglitazona significativamente (p<0.001) disminuyó la recaída inducida por yohimbina de búsqueda de nicotina. Las respuesta de la palanca inactiva no se modificaron significativamente a través de los tratamientos [F (4,7)=2.358, NS] . Estos resultados sugieren que los agonistas PPARy pueden utilizarse para tratar la adicción a la nicotina.
EJEMPLO 29 Evaluación Clínica de Pioglitazona como un Tratamiento para Adicción a Nicotina.
Millones de personas son adictas a la nicotina a nivel mundial, pero a pesar de los enormes problemas de salud asociado con el fumar, están disponibles muy pocos medicamentos para facilitar el dejar de fumar. La mayor parte de las terapias desarrolladas para adicción a nicotina han demostrado solamente un éxito moderado en la reducción del tabaquismo y la prevención de la recaída, conduciendo a un alto grado de fallas en los intentos para dejar de fumar. Los tratamientos clásicos incluyen el uso de productos que reemplazan la nicotina, anti -depresivos (por ejemplo, bupropiona (amfebutamone® , ellbutrin®, Zyban®) ) , y terapia del comportamiento.
Recientemente se ha desarrollado un nuevo medicamento, particularmente vareniclina (Chantix®) , que selectivamente activa los receptores de acetilcolina alfa4beta2 nicotínicos en donde actúa como un agonista parcial. La evidencia clínica sugiere que este agente tiene un perfil de eficacia mejorado comparado con los tratamientos previamente existentes. Sin embargo, después de aproximadamente 1 año de esta comercialización, surgen varios efectos secundarios asociados con el tratamiento con vareniclina. En particular, las asociaciones positivas entre el tratamiento con vareniclina, creación de ideas suicidas, paranoia e irritabilidad se han descrito (Kohen y Kremen 2007, Morstad, Kutscher y colaboradores 2008) .
Para proveer una prueba del concepto clínica de la eficacia de pioglitazona en el tratamiento de adicción a nicotina, se condujo un estudio piloto en fumadores de tabaco compulsivos. Con este propósito se diseñó un estudio de tres brazos (3-4 pacientes por brazo) , en donde un grupo de sujetos se trató con pioglitazona (15-30 mg/diariamente de dosis en aumento) , otro grupo se trató con vareniclina (dosis titulada de 0.5 a 2.0 mg/día de acuerdo con las instrucciones del fabricante) , y el tercer grupo recibió bupropiona (150 mg/kg) . Los datos se registraron para dos meses, durante lo cual los pacientes fueron vistos por el médico cada dos semanas. Los pacientes fueron instruidos para registrar en una bitácora personal el número de cigarrillos por día y el tiempo del día en que ocurrió la fumada. Al final del estudio, las bitácoras se devolvieron personal clínico que analizó los datos. Cada dos semanas, los participantes fueron entrevistados y sometidos al cuestionario de Inventario de Ansiedad de Atributos de Estado de Spielberger (STAI) , de la Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery Asberg (M.A.D.R.S Punto 10) , y al de la Escala Analógica Visual (VAS) para medir el deseo de nicotina. Durante el primer mes de tratamiento, cada dos semanas, los niveles ACTH y Cortisol también se monitorearon para evaluar la activación HPA antes y durante el tratamiento.
En el reclutamiento, todos los participantes completaron el Cuestionario de Tolerancia de Fagerstrom, punto ocho (FTQ, Fargestrom Addicitive Bhaviour (1978) ) para obtener datos sobre la severidad de la dependencia de nicotina y se entrevistaron para registrar sus características sociodemográficas . Como se muestra en la Tabla 6, los pacientes se coordinaron mediante la duración del uso y dependencia de nicotina, estado social, etc. La escala de Fargestrom reveló que todos los participantes eran fumadores severos (Tabla 7) .
Resultados Consumo diario de tabaco: En análisis Estadístico de Fumadores Diario (ANOVA) reveló un efecto significativo global de tratamientos farmacológicos en el porcentaje de cigarrillos fumados semanalmente (Tabla 8) . Los cuatro pacientes tratados con pioglitazona completaron el tratamiento. Uno de los sujetos alcanzó la abstinencia completa, otros dos sujetos casi llegaron a la abstinencia (97% de inhibición de fumar) , y uno mostró una marcada reducción (75%) de fumar. Los tres participantes que recibieron vareniclina también mostraron una robusta reducción de fumar general (95%) , uno de ellos llegando a la completa abstinencia. Uno de los pacientes tratados con bupropiona se salió antes de las cuatro semanas de tratamiento. Antes de salirse, la inhibición de fumar en este paciente fue muy modesta (20%) . Los otros dos pacientes tratados con buporpiona completaron el programa de tratamiento, y después de 10 semanas de administración de fármaco, se redujo el tabaquismo en aproximadamente 40%. Las pruebas post hoc revelaron una diferencia significativa entre pioglitazona y vareniclina comparadas con bupropiona (p<0.05), aunque no se identificaron diferencias significativas entre pioglitazona y vareniclina. Juntos, estos datos sugieren que la pioglitazona y la vareniclina tienen una eficacia comparable en la disminución del tabaquismo, mientras la bupropiona es mucho menos efectiva.
Marcadores bioquímicos : Las pruebas sanguíneas demostraron que en el reclutamiento los 10 participantes tuvieron niveles de ACTH y Cortisol en plasma comparables, que estuvieron dentro de un intervalo normal . Los tratamientos no afectaron los niveles hormonales, sugiriendo que ninguno de los fármacos bajo investigación tuvo efectos sobre la actividad eje de la tensión (Tabla 9) .
Ansiedad: El análisis de varianza reveló un tratamiento con un efecto no significativo ([F(2,6)= 0.68 NS] ) pero un efecto significativo de tiempo ( [F(5, 10) = 15.66 P<0.01]) reflejando una disminución progresiva en la puntuación de ansiedad durante las semanas del tratamiento La puntuación de STAI (Figura 25A) se redujo significativamente en pacientes tratados con pioglitazona y vareniclina, pero no con bupropiona .
Depresión : La puntuación del cuestionario MADRS fue baja, no estuvo significativamente afectada por el tratamiento con fármaco ([F(2,6)= 3.11 NS] ) . La puntuación de MADRS permaneció al mismo nivel durante las 10 semanas de observación (Figura 25B) .
Deseo Urgente : Los resultados mostraron una disminución progresiva en la puntuación del deseo urgente medido con la escala de deseo urgente analógico visual. Anova no mostró ningún efecto significativo de tratamiento ([F(2,6)= 2.33 NS] ) , aunque se observó un efecto significativo de tiempo ([F(5,10)= 72.37 P<0.001]) y de interacción tratamiento x tiempo ([F(5,30)= 30.63 P<0.001]). Como se muestra en la Figura 25C, el deseo de urgencia progresivamente disminuyó durante el tratamiento. La mayor reducción se observó en los grupos tratados con vareniclina y pioglitazona . La Bupropiona fue menos efectiva.
Tabla 6. Características de los participantes en el estudio en la admisión al tratamiento.
Pioglitazona Vareniclina Bupro iona 15-30 mg 3 pacientes 3 pacientes 4 pacientes Edad 49±3.4 52±4.2 46±6.4 Sexo masculino 3 2 3 Sexo femenino 1 1 0 Casado Todos Todos Todos Educación 9.3±1.5 8.7+2.4 9.3±1.5 (años) Trabaj ando Todos 2 2 Duración del 23±7.8 21± .7 25±3.7 uso de nicotina Situación de 100% 100% 100% vida : con familia Tabla .7. Evaluación de la severidad de la dependencia de nicotina utilizando la Escala de Fargestrotn en el reclutamiento (T=0) . Puntuación de dependencia: Modesta (0-2); Intermedia (3-4); Alta (5-6); Severa (7-10) Pió Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 T=0 5 8 10 9 Var Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 T=0 9 8 9 Bup Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 T=0 7 10 9 Tabla 8. Porcentaje de inhibición de tabaquismo registrado cada dos semanas. T=0 corresponde a los datos de la línea base expresados como 100% y es una medida del tabaquismo antes de entrar al tratamiento. Los pacientes después fueron visitados después de 2 , 4, 6 8 y 10 semanas del tratamiento (T=2-10) Pió Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 T=0 100 100 100 100 T=2 27 24 25 23 T=4 49 39 44 41 T=6 57 46 66 53 T=8 72 68 84 67 T=10 100 75 98 96 Var Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 T=0 100 100 100 T=2 34 22 38 T=4 48 47 '' 54 T=6 61 63 62 T=8 80 87 79 T=10 93 100 94 Bup Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 t=? 100 100 100 ?=2 100 100 100 ?=4 20 18 15 ?=6 28 20 21 ?=8 34 - 34 ?=10 40 - 45 Pioglitazona (Pió) ; Vareniclina (Var) ; Bupropiona (Bup) Tabla 9. Niveles de Hormona Adenocortiotrópica en Plasma (ACTH) y Cortisol (CORT) en pacientes tratados con Pioglitazona (Pió) Vareniclina (Var) o bupropiona (Bup) . Los niveles de ACTH y Cortisol se expresaron como pg/dl y respectivamente. Las muestras sanguíneas se tomaron entre las 6:00 y 10:00 a .m.
Pió Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 ACTH CORT ACTH CORT ACTH CORT ACTH CORT T=0 36 17 43 13 35 19 32 20 T=2 39 16 41 15 · 38 20 39 18 T=4 37 17 39 16 41 17 37 21 T=6 T=8 T=10 Var Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 ACTH CORT ACTH CORT ACTH CORT t=? 39 21 41 19 47 17 ?=2 36 20 40 17 46 20 ?=4 40 18 38 18 41 24 ?=6 ?=8 ?=10 Bup Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 ACTH CORT ACTH CORT ACTH CORT ?=0 38 20 54 21 44 24 ?=2 35 19 52 24 41 23 ?=4 37 17 51 29 40 21 ?=6 ?=8 ?=10 Pioglitazona (Pió) ; Vareniclina (Var) ; Bupropiona (Bup) Los estudios descritos en la presente mostraron que pioglitazona notablemente reduce el consumo de nicotina y la recaída de buscar nicotina provocado por la administración del agente estresante farmacológico, yohimbina. De manera importante, los resultados del estudio clínico de prueba de concepto confirmaron este efecto de pioglitazona. De los cuatro fumadores severos que recibieron pioglitazona, tres casi completaron la abstinencia después de dos meses de tratamiento. Los cuatro pacientes mostraron una reducción de 75%. Las pruebas psicométricas revelaron que ninguno de los pacientes tratados tuvieron ansiedad o depresión co-morbosa. Durante el tratamiento, a pesar de la drástica reducción de tabaquismo, no se observó un rebote de ansiedad o depresión. La mayor eficacia.de pioglitazona se observó en comparación con bupropiona, aunque se observó un perfil comparable con vareniclina EJEMPLO 30 Efecto de pioglitazona en tolerancia a analgésicos inducida por morfina.
Para inducir tolerancia a analgesia inducida por morfina de administraron inyecciones dos veces al día de una dosis constante de morfina a ratones como se describe previamente (Contet y colaboradores, 2008, Mamiya y colaboradores, 2001) . Se utilizaron 49 ratones CD macho (Charles River, Calco, Italia, pesando 28-30 g al inicio del experimento. Todos los animales se manipularon durante 3 días antes del inicio del tratamiento y se realizaron pruebas de comportamiento. Los sujetos experimentales, se alojaron en jaulas comunes en habitaciones con ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h (luces apagadas a las 9:00 a.m.), con temperatura constante (20-22°C) y humedad (45-55%) . Durante los experimentos, se les ofreció a los animales acceso libre a agua de la llave y gránulos de alimento (4RF18, Mucedola, Settimo Milanese Italia) . Los experimentos se condujeron durante la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Todos los procedimientos se condujeron en adherencia a la European Community Council Directive for Care y Use of Laboratory Animáis .
Los ratones ,se dividieron en 6 grupos. Grupo 1 (n=8) recibió vehículos de fármaco (veh/veh) . Grupo 2 (n=9) recibió vehículo de pioglitazona más 30 mg/kg de morfina. Grupo 3 (n=8) y Grupo 4 (n=8) recibieron 10 o 30 mg/kg de pioglitazona seguido por vehículo de morfina. Grupo 5 (n=8) y Grupo 6 (n=7) recibieron 10 o 30 mg/kg de pioglitazona seguido por morfina. Los animales se trataron dos veces diariamente (entre las 9:00 y 10:00 a.m. y 9:00 y 10:00 p .m. ) .
El clorhidrato de morfina se compró de Salars (Milano, Italia) . La morfina (30 mg/kg) se disolvió en NaCl 9% y se inyectó intraperitonealmente (IP) dos veces al día a las dosis indicadas en un volumen de 0.2 mi por ratón. La pioglitazona se compró de fuentes comerciales (farmacia) . Se disolvió en agua destilada y se administró por. o.s. a las dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg en un volumen de 0.6 mi por ratón.
Se utilizaron dos pruebas diferentes para monitorear las respuestas a analgésico. Se realizó la prueba tail-flick (golpe en la cola) 45 mm después de la inyección de morfina matutina, y la prueba de inmersión de cola se realizó 45 mm de la inyección vespertina de morfina. Estas pruebas se seleccionaron, porque involucran una respuesta de reflejo mediada espinalmente y puede repetirse varias veces en el mismo animal (Le Bars y colaboradores, 2001) .
Para la prueba de .golpe en la cola, cada ratón fue restringido en un bolsillo de tejido blando, y la cola (1 cm desde la punta) se expuso a un rayo de luz caliente. La latencia para el golpe en la cola se midió con un tiempo de recorte de 6 segundos. Para la prueba de inmersión de cola, cada ratón se restringió en un bolsillo de tejido blanco, y la mitad distal de la cola se sumergió en un baño de agua fijado a 52 °C. La latencia para remover la cola del agua caliente se midió con un tiempo de recorte de 10 segundos.
En la prueba de golpe en la cola, el A OVA en general reveló un efecto significativo del tratamiento [F (5,43)= 44,37 p <0.0001). Como se muestra en la Figura 26 (panel superior) , la prueba de Newman-Keuls reveló que la morfina significativamente aumentó el tiempo al golpe en la cola en el día 1, 3 y 5 (p<0.01) . El efecto analgésico de la morfina progresivamente disminuyó, y no se encontró una diferencia significativa de los controles en los días de prueba 7 y 9. Inversamente, en los ratones tratados con morfina más pioglitazona, la diferencia entre las ratas tratadas y los controles permaneció significativa durante la duración total del experimento. Esto sugiere que el desarrollo de tolerancia a morfina se redujo sustancialmente a través de la combinación. Las respuestas a analgésicos en las ratas tratadas con pioglitazona sola no difieren de los controles. En la prueba de inmersión de cola, ANOVA en general reveló un efecto significativo del tratamiento [F (5 43) = 87,89 p <0.0001). Como se muestra en la Figura 26 (panel inferior) , la prueba de Newman-Keuls reveló que la morfina significativamente aumentó el tiempo del golpe en la cola en el día 1, 3, 5, y 7 (p<0.01) . El efecto analgésico de la morfina progresivamente disminuyó, y en día de prueba 9, fue marginalmente significativo. La combinación de morfina con pioglitazona provocó un efecto analgésico muy potente que no decayó con el tiempo y permaneció altamente significativo durante la duración total de la auto-administración de fármacos. De nuevo, estos datos sugieren que el desarrollo de tolerancia a morfina se redujo sustancialmente mediante la combinación .
EJEMPLO 31 Efecto de Pioglitazona en Auto-administración .de heroína.
Para probar el efecto de pioglitazona en la adquisición de heroína, se utilizaron 20 ratas Wistar macho (Charles River, Calco, Italia) . Al inicio de los experimentos, el peso de los animales estuvo en el intervalo de 250 y 280 g. Las ratas se manipularon una vez diariamente por 5 mm durante una semana antes del inicio de los experimentos. Los sujetos experimentales se alojan en jaulas comunes en habitaciones con ciclo artificial de luz/oscuridad de 12:12 h (luces apagadas a las 9:00 a.m.); temperatura constante (20-22°C) y humedad (45-55%) . Durante los experimentos, se ofreció a los animales acceso libre a agua de la llave y gránulos de alimento (4RF18 Mucedola, Settimo Milanese, Italia). Los experimentos se condujeron durante la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Todos los procedimientos se condujeron de acuerdo con la European Community Council Directive for Care y Use of Laboratory Animáis. Las ratas se dividieron en dos grupos. El primer grupo (n=10) se trató dos veces diariamente (12 horas y 1 hora antes de la sesión del operante de heroína. Al segundo grupo (n=10) se administró vehículo pioglitazona . Las sesiones de auto-administración de heroína tomaron lugar entre las 9:00 y 11:00 a.m. Las sesiones consistieron de 2 horas de auto-administración de heroína bajo un programa FR1 de refuerzo en donde cada presión de palanca suministró una infusión de 0.1 mi de fluido. Para evitar la sobredosis de heroína inmediatamente después de la activación de la palanca, la luz de señal arriba de la palanca activa estuvo prendida durante 20 segundos, tiempo durante el cual las presiones sobre la palanca no activan la bomba (TO=20 seg) .
El clorhidrato de heroína se compró de Salars (Milano Italia) . La heroína se disolvió en disolvió en NaCl 9% a una concentración de 10 µg/0.1 mi por infusión y se dio intravenosamente (IV) . La pioglitazona se compró de fuentes comerciales (farmacia) . Se disolvió en agua destilada y se administró por o.s. a las dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg en un volumen de 0.6 mi por ratón.
Los animales se anestesiaron por inyección intramuscular de 100-150 µ? de una solución conteniendo clorhidrato de tiletamina (58.17 mg/ml) y clorhidrato de zolazepam (57.5 mg/ml) Para la cirugía IV, las incisiones se hicieron para exponer la vena yugular derecha y la espadilla, y se colocó subcutáneamente un catéter hecho de tubería de silicón (I.D. = 0.508 cm (0.020 pulgadas), D.O. = 0.9398 cm(0.037 pulgadas) entre estos dos puntos. Después de la inserción en la vena, el extremo próximo del catéter se ancló a los músculos subyacentes del a vena con seda quirúrgica. El extremo distal de catéter se acoplo a una cánula de acero inoxidable flexionada a un ángulo de 90° . La cánula se insertó en un soporte hecho de cemento dental en la espadilla de los animales, se fijo con tornillos y se cubrió con una tapa de plástico. Una semana después de la cirugía, las ratas se trataron diariamente con 0.2 mi del antibiótico Cefotaxima de Sodio (262 mg/ml) . Durante la duración completa del experimento, los catéteres se enjuagaron diariamente con 0.2- 0.3 mi de solución salina heparanizada .
Los pesos corporales se monitorearon cada día, y la evidencia del catéter se confirmó aproximadamente cada 3 días con una inyección de 0.2-0.3 mi de solución de tiopenal sódico (250 mg/ml) . La evidencia del catéter ,se asumió si hubo una pérdida inmediata de reflejos. Los experimentos de auto-administración iniciaron una semana después de la cirugía .
Las estaciones de auto-administración consistieron de cámaras de condicionamiento operantes (Med Associate Inc.) encerradas en cubículos ambientales ventilados, con atenuación de sonido. Cada cámara se equipó con dos palancas retráctiles localizadas en el panel frontal de la cámara. La heroína se suministró a través de un tubo de plástico que se conectó al catéter antes del inicio de la sesión. Se activó una bomba de infusión a través de las respuestas en la palanca derecha o activa, mientras las respuestas en la palanca izquierda o inactiva se registraron, pero no dio como resultado ninguna consecuencia programada. La activación de la bomba dio como resultado un suministro de 0.1 mi de fluido. Una computadora compatible IBM controló el suministro de fluidos y registró los datos de comportamiento.
En el grupo tratado con vehículo de pioglitazona , la auto-administración de heroína aumentó progresivamente con los días. Inversamente, las ratas pre-tratadas con pioglitazona, las respuestas del operante a la cocaína permanecieron extremadamente bajas. Este efecto se reflejó en una diferencia general significativa como se demuestra por Anova [F (1,18) = 18.714 p <0.001). Como se muestra en la Figura 27, en análisis estadístico mostró que la pioglitazona significativamente disminuye la adquisición de autoadministración de heroína. Las comparaciones post hoc confirmaron una diferencia significativa entre las ratas tratadas con control y las tratadas con pioglitazona a partir del día 3 al día 8. La palanca de control inactiva no estuvo afectada por el tratamiento con fármaco [F ( 1 , 18) =3.579 , p>0.05) ] Los fármacos opiáceos son el remedio farmacológico principal utilizado para tratamiento del dolor. Sin embargo, es importante reconocer que el abuso y la adicción son efectos secundarios potenciales del uso crónico de estos compuestos. Los Ejemplos 30 y 31 demuestran que el agonista PPARy pioglitazona, reduce el desarrollo de tolerancia a morfina y evita la adquisición de la adición a opiáceos (por ejemplo, auto-administración de heroína) . Con base en este hallazgo, se pronostica que durante el uso crónico de un agente opiáceo, la combinación con pioglitazona daría como resultado un riesgo reducido de aumentar las dosis de morfina (o cualquier otro agonista opiáceo) y evitaría el desarrollo de adicción a opiáceos. Los agonistas PPARy han demostrado que también poseen propiedades antiinflamatorias intrínsecas y que reducen el dolor neuropático. Sin embargo, además de reducir la tolerancia a morfina y la adición, también podrían expandir el perfil analgésico de los opiáceos .
Finalmente, la combinación de dos ingredientes activos en la misma formulación deberá prevenir la posibilidad del uso inapropiado de los agentes opiáceos. La diversión del riesgo en este caso está limitada, porque como se muestra por los datos de la presente, los agonistas opiáceos pierden su potencial adictivo cuando se combinan con agonistas PPARy.
EJEMPLO 32 Efecto de Pioglitazona en la adquisición de alimentos.
Para probar el efecto de pioglitazona en la adquisición de gránulos de alimentos, se utilizaron tres grupos de ratas istar. Los primeros dos grupos (n=8/grupo) se trató dos veces al día (12 horas y 1 hora antes de la sesión del operante de alimentos) con pioglitazona a 10 y 30 mg, respectivamente. Al tercer grupo (n=8) se le administró un vehículo de fármaco. Las sesiones de auto-administración tomaron lugar entre las 9:00 y 10:00 a.m. El tratamiento con pioglitazona continuó durante todo el período de adquisición (14 días) . Para aumentar la motivación de las ratas hacia la auto-administración de gránulos de alimento, se restringió el alimento a las ratas y se mantuvieron a 80% de su peso corporal normal. Las sesiones consistieron de 30-minutos de auto-administración de alimentos bajo el programa de refuerzo FR1, en donde cada presión de la palanca suministró 45 mg de gránulos de alimento. Inmediatamente después de la activación de la palanca, la luz de señal arriba de la palanca activa se activó durante 10 segundos, tiempo durante el cual las presiones de la palanca no activaron el alimentador (TO=10 seg) .
Los resultados no mostraron ningún efecto del tratamiento [F (2,21) = 0,748 NS] . Como se muestra en la Figura 28, todos los grupos de ratas adquirieron rápidamente la respuesta operante para alimento y no se observaron diferencias significativas entre las ratas tratadas con pioglitazona y vehículo. La palanca de control inactiva tampoco se vio afectada por el tratamiento con fármaco [F (2 , 21) =0, 793 , p >0.05)] (datos no mostrados) EJEMPLO 33 Efecto de Pioglitazona en auto-administración de alimentos .
Para probar el efecto de pioglitazona en autoadministración de alimentos, se utilizaron ratas istar (n= 24) . Las ratas se entrenaron para auto-administrase gránulos de alimento bajo un programa de refuerzo con proporción fija FR1 (TO 10 seg) de refuerzo durante 30 min al día. Cada presión de la palanca suministró 45 mg de gránulos de alimento. Durante TO, las presiones de la palanca se registraron pero no reforzaron el suministro de alimentos. Las ratas se entrenaron para auto-administrarse alimentos durante varios días, hasta que se estableció una línea base estable de refuerzos. En este punto, durante cuatro días consecutivos (pre-tratamiento) , se sometieron a inyección de vehículo para habituarlas al procedimiento de administración de fármaco. En este punto, el tratamiento de fármaco con pioglitazona (10 y 30 mg/kg/ml) se inició. Un tercer grupo de ratas recibió vehículo de fármaco y sirvió como un control . El tratamiento con fármaco se realizó cada día, dos veces diariamente por 4 días consecutivos. El número de respuesta de operante activas en ambas palancas, activa e inactiva se registraron. Los resultados mostraron que en el primer día de pre-tratamiento en todos los grupos de ratas, el insumo de alimentos fue menor que el registrado durante el resto del estudio, porque los animales no estaban familiarizados con el procedimiento de inyección aún. El tratamiento con fármaco inició cuando todas las ratas se entrenaron para el procedimiento de administración, y la evaluación estadística de los resultados no demostró ningún efecto del tratamiento [F (2,21) = 0,87 NS] . Como se muestra en la Figura 29, todas las ratas mostraron un alto grado de respuesta operante por los alimentos, y no se observaron diferencias entre las ratas tratadas con pioglitazona y vehículo. La palanca de control inactiva tampoco se vio afectada por el tratamiento con fármaco (F (2 , 21) =0 , 89 ; NS ; datos no mostrados) Las diversas modalidades descritas anteriormente se pueden combinar para proporcionar modalidades adicionales. Todas las Patentes Norteamericanas, Publicaciones de Solicitudes de Patente Norteamericanas, Solicitudes de Patente Norteamericanas, Patentes Extranjeras, Solicitudes de Patente Extranjeras y publicaciones que no son patentes referidas en esta especificación y/o listadas en la Hoja de Datos de la Solicitud se incorporan en este documento a manera de referencia, en su totalidad. Los aspectos de las modalidades se pueden modificar, si es necesario para emplear conceptos de las diversas patentes, solicitudes y publicaciones para proporcionar modalidades todavía adicionales .
Estos y otros cambios se pueden hacer a las modalidades en vista de la descripción detallada anteriormente. En general, en las siguientes reivindicaciones no se debe interpretar que los términos utilizados limitan las reivindicaciones a las modalidades específicas dadas a conocer en la especificación y las reivindicaciones, sino que se debe interpretar que incluyen todas las posibles modalidades junto con el alcance completo de equivalentes a los cuales tienen derecho estas reivindicaciones. Por consiguiente, las reivindicaciones no son limitadas por la descripción.
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Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un método para prevenir que un sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que un sujeto se haga adicto, a un agente terapéutico adictivo, caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto en la necesidad del mismo, un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (agonista PPARy) , en donde la cantidad efectiva del agonista PPARy es una cantidad efectiva para la prevención de que el sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende proporcionar al sujeto un agente terapéutico adicional, en donde cada uno del agonista PPARy y el agente terapéutico adicional contribuye a prevenir que el sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente terapéutico adictivo es un agonista opiáceo.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, beta-hidroxi 3-metilfentanilo, bencitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, clonitaceno, codeína, desomorfina, destropropoxifeno, dextromoramida , dezocina, diacetilmorfina (heroína) , diamorfina, diampromida, dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioxafetilutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina , etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptizinol, metapón, metazocina, metadona, metadil acetato, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina, opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilp, tebaína, tildina, o tramadol, o cualquiera de sus combinaciones.
5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el agonista PPARy es una tiazolidindiona (TZD) .
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la TZD se selecciona del grupo que consiste de pioglitazona, rosiglitazona , ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona y darglidazona .
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la TZD es pioglitazona.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente terapéutico adictivo es oxicodona o hidrocodona.
9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (agonista PPARy) , en donde la cantidad efectiva del agonista PPARy es una cantidad efectiva para la prevención de que el sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente terapéutico adictivo es un agonista opiáceo.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina , beta-hidroxi 3-metilfentanilo, bencitramida , buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, clonitaceno, codeina, desomorfina , destropropoxifeno, dextromoramida , dezocina, diacetilmorfina (heroína) , diamorfina, diampromida, dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol , diraefeptanol , dimetiltiambuteno, dioxafetilutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona , LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptizinol, metapón, metazocina, metadona, metadil acetato, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina, opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina , piminodina, piritramida, profeptazina , promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilp, tebaína, tildina, o tramadol, o cualquiera de sus combinaciones.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agonista PPARy es una tiazolidindiona (TZD) .
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la TZD se selecciona del grupo que consiste de pioglitazona , rosiglitazona , ciglitazona, troglitazona , englitazona, rivoglitazona y darglidazona.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la TZD es pioglitazona .
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente terapéutico adictivo es oxicodona o hidrocodona.
16. Una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de un agonista del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARy) , en donde la cantidad efectiva del agonista PPARy es una cantidad efectiva para la prevención de que el sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo.
17. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agente terapéutico adictivo es un agonista opiáceo.
18. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina , beta-hidroxi 3 -metilfentanilo, bencitramida, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, clonitaceno, codeína, desomorfina, destropropoxifeno, dextrorno amida, dezocina, diacetilmorfina (heroína) , diamorfina, diampromida, dihidrocodeina, dihidroetorfina , dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, dioxafetilutirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina , etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina , isometadona, ketobemidona , LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptizinol, metapón, metazocina, metadona, metadil acetato, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, noscapina, opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina , promedol , properidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tebaína, tildina, o tramadol, o cualquiera de sus combinaciones.
19. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agonista PPARy es una . tiazolidindiona (TZD) .
20. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la TZD se selecciona del grupo que consiste de pioglitazona , rosiglitazona , ciglitazona, troglitazona , englitazona, rivoglitazona y darglidazona .
21. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la TZD es pioglitazona .
22. La forma de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el agente terapéutico adictivo es oxicodona o hidrocodona.
23. Un método para reducir el uso de nicotina o prevenir la reincidencia del uso de nicotina, caracterizado porque comprende: determinar que un sujeto tiene o está en riesgo de desarrollar adicción a nicotina; y proveer al sujeto una cantidad de un agonista de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (agonista PPARy) efectivo para reducir el uso de nicotina o prevenir la reincidencia del uso de nicotina.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agonista PPARy es una tiazolidindiona (TZD) .
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la TZD se selecciona del grupo que consiste de pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona y darglidazona .
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la TZD es pioglitazona.
27. Un método para prevenir que un sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que un sujeto se haga adicto, a un agente terapéutico adictivo, caracterizado porque comprende proporcionar a un sujeto en la necesidad del mismo un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de un tiazolidindiona (TZD) , en donde la cantidad efectiva del TZD es una cantidad efectiva para la prevención de que el sujeto, se haga adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo.
28. Una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria comprende una cantidad efectiva de un agente terapéutico adictivo y una cantidad efectiva de un tiazolidindiona (TZD) , en donde la cantidad efectiva del TZD es una cantidad efectiva para la prevención de que el sujeto se haga adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se haga adicto, al agente terapéutico adictivo.
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