CN101102764A - 双重ppar激动剂化合物的应用方法以及包含该类化合物的药物传递装置 - Google Patents

双重ppar激动剂化合物的应用方法以及包含该类化合物的药物传递装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双重PPAR激动剂化合物的应用和包含该类化合物的传递装置。所述化合物被用作治疗和/或预防VSMC增生(例如狭窄和再狭窄，尤其是糖尿病患者的再狭窄)的药物。

Description

双重PPAR激动剂化合物的应用方法以及包含该类化合物的药物传递装置
许多人患有由灌注心脏和其它主要器官的血管的逐渐阻塞造成的循环系统疾病。该类患者体内严重的血管阻塞常常导致局部缺血损伤、中风、心肌梗死或充血性心力衰竭。限制或妨碍冠状血管或外周血管血流的动脉粥样硬化损害是造成包括冠心病和中风在内的局部缺血性疾病发病和死亡的主要原因。为了阻止该疾病的进程并预防其中心肌或其它器官受损的更晚期的疾病状态，可以使用医学血管形成操作，如经皮冠状动脉腔内血管成形术(PCTA)、进行支架放置(stent placement)的经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮腔内斑块旋切术、旁路移植术或其它类型的血管移植操作。
在血管形成术操作后，进行了这种处理的动脉粥样硬化患者中10-80％的患者发生冠状动脉再狭窄(糖尿病和非糖尿病中的再狭窄)，其取决于所用的操作和动脉部位。除打开动脉粥样硬化所阻塞的动脉外，血管形成术也损伤了血管壁中的腔内皮细胞内层和平滑肌细胞，因此引起了血栓形成和炎性响应。细胞衍生生长因子如血小板衍生生长因子、浸润性巨噬细胞、白细胞或平滑肌细胞本身可引起平滑肌细胞中的增生和迁移响应。在局部增生和迁移的同时，炎性细胞也侵入血管损伤部位并且可迁移到血管壁的更深层中。增生/迁移通常开始于损伤后一至两天内，其取决于所用的血管形成术操作，持续数天和数周。血管狭窄和血管再通(re-canalization)诱导的再狭窄在糖尿病、特别是胰岛素依赖性糖尿病中是一个特别严重的问题。
在腔扩张后，动脉粥样硬化损害和血管中层(media)中的细胞迁移、增生和/或分泌大量细胞外基质蛋白。增生、迁移和细胞外基质合成一直持续至被损害的内皮层被修复，这时，内膜中的增生变慢。新形成的组织被称为新内膜、内膜的增厚或再狭窄损害并且通常使得血管腔变窄。此外，血管腔变窄也可能是由于导致内膜进一步增厚或增生的结构性重构例如血管重构而发生的。
此外，还有不限制或阻塞血管血流但是形成所谓的“不稳定的斑块(vulnerable plaque)”的动脉粥样硬化损害。该类动脉粥样硬化损害或不稳定的斑块易于破裂或溃疡，从而导致了血栓形成并且可以产生不稳定型心绞痛、心肌梗死或猝死。可以用温度记录法来探测发炎的动脉粥样硬化斑块。
过氧化物酶体增殖子受体(PPAR)激动剂参与许多生物学过程和疾病状态(包括高胆固醇血症、高脂血症和糖尿病)。PPARs是转录因子(包括甾族化合物、甲状腺和维生素D受体)核受体超家族的成员。其在控制调节脂质代谢的蛋白的表达中起一定作用。此外，PPARs被脂肪酸和脂肪酸代谢物活化。有三种PPAR亚型——PPARα、PPARβ(也被称为PPARδ)和PPARγ。各受体表现出不同的组织表达方式并且在被不同结构化合物活化方面有差异。例如，PPARγ在脂肪组织中表达数量最高，并且在骨骼肌、心脏、肝脏、小肠、肾、血管内皮和平滑肌细胞以及巨噬细胞中的表达水平较低。PPAR受体参与调节胰岛素敏感性和血糖水平、巨噬细胞分化、炎性响应和细胞分化。因此，已经表明PPARs与肥胖、糖尿病、致癌作用、与动脉粥样硬化的过度增生、高血脂症和高胆固醇血症有关。
就血管平滑细胞增生性疾病或病症而言，在PPAR激动剂方面有一些相矛盾的假设。一些参考资料表明选择性生PPARγ激动剂可以保护脉管系统不受糖尿病增强的损伤的影响，这是因为其是血管平滑肌细胞(VSMC)迁移途径的有效抑制剂。见Goetze等人，J Cardiovasc Pharmacol，第33卷，第5期，第798-806页(1999)。但是，已经表明PPARδ在与VSMC增生有关的疾病如原发性动脉粥样硬化和再狭窄的病理学中起重要的作用，这是因为通过增加细胞周期蛋白A和CDK2以及降低p57(kip2)而使得PPARδ在VSMC增加的融合后细胞增生中过表达。见Zhang等人，J Biol Chem，第277卷，第13期，第11505-11512页(2002)。此外，在将PPARγ配体与PPARα配体进行比较的另一项研究中，发现PPARγ配体罗格列酮减少了脂肪和lean Zucker大鼠囊损伤后内膜的超常增生，但是PPARα配体非诺贝特却无此作用。因此，仍然认为PPAR激动剂具有不统一的效力或者在一些PPAR激动剂的情况中，其对VSMC增生性疾病或病症根本没有作用或者竟然是这些疾病或病症的病因。
由于上述原因，需要可单独使用或者联合使用用于治疗和/或预防VSMC疾病或病症的双重PPARα/γ激动剂。
本发明一方面提供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的方法，该方法包括给需要的哺乳动物使用治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐。
本发明另一方面提供了一种用于将治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐局部给药以治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的药物传递系统。
本发明另一方面提供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的方法，该方法包括通过一种药物传递装置给需要的哺乳动物使用治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐。
在一个优选的实施方案中，所述药物传递装置是移植片固定模。
本发明另一方面提供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的方法，该方法包括与其它治疗剂联合使用治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐。
在一个优选的实施方案中，所述的VSMC增生性疾病或病症是输尿管和/或胆汁增生以及糖尿病和非糖尿病中的冠状动脉和外周动脉狭窄和再狭窄。
如上所述，本发明提供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的方法，该方法包括给需要的哺乳动物使用治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐。
已经令人吃惊地发现，双重PPARα/γ激动剂化合物显著降低或甚至阻止了VSMC增生并且因此可用于治疗其中VSMC增生是所述疾病或病症的基础原因的疾病或病症。例如，可以用双重PPARα/γ化合物来治疗哺乳动物，特别是人，并且优选糖尿病患者发生血管狭窄和再狭窄。
在本发明这方面一个优选的实施方案中，本发明范围中双相作用的PPARQα/γ激动剂非限制性地包括式(I)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物：
其中
L是 基团，
其中
R1是氢、任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；
R2是氢、羟基、任选地被取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基；
R3是氢或芳基，或者
R2和R3结合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成一种5元至7元环；
n是0或选自1-2的整数；
Y是氢，或者
Y和R2与它们所连接的碳原子一起形成键，前提是n是1；
R4是氢，或者
R4和Y与它们所连接的碳原子一起形成键，前提是n是1，且
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成键，或者
L是
Figure A20068000208700113
基团，
其中
R1是氢、任选地被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；
R″是氢、任选地被取代的烷基、烷氧基或卤素；
m是选自1-2的整数；
Y是氢；
R4是氢，或者
R4和Y与它们所连接的碳原子一起形成键，前提是m是1；
R和R′独立地是氢、卤素、任选地被取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基，或者
R和R′联合起来形成亚甲二氧基，前提是R和R′连接到彼此毗邻的碳原子上，或者
R和R′与它们所连接的碳原子一起形成任选地被取代的5元至6元芳族或杂芳族环，前提是R和R′被连接到彼此毗邻的碳原子上，或者
R-C和R′-C可以独立地被氮代替；
X是-Z-(CH2)p-Q-W，
其中
Z是键、O、S、S(O)、S(O)2、-C(O)-或-C(O)NR5-，其中R5是氢、
烷基或芳烷基；
p是选自1-8的整数；
Q是键，前提是当p是1时Z不是键，或者
Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是0或选自1-8的整数，或者
Q是-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-、-C(O)-或-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者
Q是-NR6-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，前提是p不是1；
W是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成8元至12元二环，其
可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子。
下面列出了用于对本发明化合物进行描述的各种术语的定义。在本说明书和权利要求书中使用这些术语时，除非在特定的情况中对其进行了其它限制，否则这些定义适用于该单独或者作为较大基团一部分使用的术语，例如，在其中某基团的连接点被限定在该基团内的特定原子上时，通过指向该特定原子的箭头来定义该连接点。
术语“任选地被取代的烷基”指的是未被取代或被取代的具有1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的直链或支链烃基。未被取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。被取代的烷基非限制性地包括被一个或多个下面基团取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫羟基、烷硫基、硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级烷基”指的是具有1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的上述的这些烷基。
术语“卤素”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”指的是具有至少2个碳原子并且还在连接点上包含一个碳碳双键的上面的任何烷基。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“炔基”指的是具有至少2个碳原子并且还在连接点包含一个碳碳三键的上面的任何烷基。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“亚烷基”指的是通过单键进行连接的1-6个碳原子的直链桥，例如，-(CH2)x-，其中x是1-6，其可以被1-3个低级烷基或烷氧基所取代。
术语“环烷基”指的是3-12个碳原子的任选地被取代的单环、二环或三环烃基，其各自可任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基-和芳基磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基等。
单环烃基的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
二环烃基的实例包括冰片基、吲哚基(indyl)、六氢吲哚基(indyl)、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。
三环烃基的实例包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”指的是烷基-O-。
术语“酰基”指的是烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基烷酰基或杂芳基烷酰基。
术语“烷酰基”指的是烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”指的是烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”指的是烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指的是烷基-S-。
术语“烷基氨基硫羰基”指的是烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基甲硅烷基”指的是(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷氧基”指的是(烷基)3SiO-。
术语“硫羰基”指的是烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指的是烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”指的是烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰氧基”指的是烷基-O-C(O)O-。
术语“氨基甲酰基”指的是烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-和烷基(芳烷基)-NC(O)-。
术语“芳基”指的是在环部分具有6-12个碳原子的单环或二环芳族烃基，如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基，其各自可任选地被1-4个取代基所取代，所述取代基如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、任选地被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、硫羰基、烷基-和芳基磺酰基、亚磺酰氨基、条环基等。
术语“单环芳基”指的是任选地被取代的如芳基下所述的苯基。
术语“芳烷基”指的是直接通过烷基进行连接的芳基，如苄基。
术语“芳烷硫基”指的是芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”指的是直接通过烷氧基进行相连的芳基。
术语“芳基磺酰基”指的是芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”指的是芳基-S-。
术语“芳酰基”指的是芳基-C(O)-。
术语“芳酰基氨基”指的是芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”指的是芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”指的是任选地被取代的全饱和或不饱和的芳族或非芳族环状基团，例如，其是4元至7元单环、7元至12元二环、或10元至15元三环，其在至少一个包含碳原子的环中具有至少一个杂原子。所述包含杂原子的杂环的各环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中的氮和硫杂原子还可任选地被氧化。该杂环基团可以在杂原子或碳原子上进行连接。
单环杂环的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮杂环丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑基、唑烷基、异唑烷基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。
二环杂环基的实例包括吲哚基；二氢吲哚基；苯并噻唑基；苯并嗪基；苯并唑基；苯并噻吩基；苯并噻嗪基；奎宁环基；喹啉基；四氢喹啉基；十氢喹啉基；异喹啉基；四氢异喹啉基；十氢异喹啉基；苯并咪唑基；苯并吡喃基；吲嗪基；苯并呋喃基；色酮基；香豆素基；苯并吡喃基；肉啉基；喹喔啉基；吲唑基；吡咯并吡啶基；呋喃并吡啶基，如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基；二氢异吲哚基；二氢喹唑啉基，如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基；酞嗪基等。
三环杂环基的实例包括咔唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、咕吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括被取代的杂环基。被取代的杂环基指的是被1、2或3个下面的基团取代的杂环基团：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即，＝O；
(e)任选地被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，如未被取代的低级烷氧基羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、亚磺酰氨基芳基或亚磺酰氨基二烷基；
(o)芳基；
(p)烷基羰氧基；
(q)芳基羰氧基；
(R)芳硫基；
(s)芳氧基；
(t)烷硫基；
(u)甲酰基；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳烷基；或
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥进行键合的杂环基团。
术语“杂芳基”指的是芳族杂环，例如单环或二环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等；其任选地被例如低级烷基、低级烷氧基或卤素所取代。
术语“杂芳基磺酰基”指的是杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指的是杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳烷基”指的是通过烷基进行键合的杂芳基。
本发明包括前体药物衍生物，例如可以通过溶剂分解或在生理学条件下被转化成所述游离羧酸的本发明羧酸任何可药用的前体药物酯衍生物。
该类羧酸酯的实例优选地是低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，例如，ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰氧基-甲基酯以及在现有技术中常用那些酯。
根据取代基的性质，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。本发明也包括所得的非对映异构体、光学异构体，即对映异构体，以及几何异构体。
优选其中
X是-Z-(CH2)p-Q-W，
其中
Z是键、O、S、-C(O)-或-C(O)NR5-，其中R5是氢、烷基或芳烷基；
p是选自1-8的整数；
Q是键，前提是当p是1时Z不是键，或者
Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是0或选自1-8的整数，或者
Q是-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-、-C(O)-或-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者
Q是-NR6-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，前提是p不是1；
W是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成8元至12元二环，其可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子
的式(I)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
优选的是式(IA)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物，
Figure A20068000208700181
其中
L是
Figure A20068000208700182
基团，
其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R2和R3是氢，或者
R2和R3结合为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成6元环；
n是0或选自1-2的整数；
Y是氢；且
R4是氢，或者
L是
Figure A20068000208700191
基团，
其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R″是氢、任选地被取代的烷基、烷氧基或卤素；
m是选自1-2的整数；
Y是氢；和
R4是氢；
R和R′独立地是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，或者
R和R′联合起来一起形成一种亚甲二氧基，前提是R和R′被连接到彼此毗邻的碳原子上；
Z是键、O、S或-C(O)NR5-，其中R5是氢、烷基或芳烷基；
p是整数1-5；
Q是键，前提是p是1时Z不是键，或者
Q是-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r是0，或者
Q是-C(O)-或-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选地被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者
Q是-NR6-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，前提是p不是1；
W是环烷基、芳基或杂环基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成9元至10元二环，其可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子。
更优选的是其中
L是 基团，
其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R2和R3是氢；且
n是0或选自1-2的整数，或者
L是
Figure A20068000208700202
基团，
其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R”是氢；和
m是整数1至2；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R′是氢；
Z是键、O或S；
p是整数1-5；
Q是键，前提是p是1时Z不是键，或者
Q是O、S或-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选地被取代的烷基或环烷基，或者
Q是-NR6-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，其中R5是氢、烷基或芳烷基，前提是p不是1；
W是环烷基、芳基或杂环基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成9元至10元二环，其可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子
的式(IA)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
最优选的是式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物，
Figure A20068000208700211
其中，
L是
Figure A20068000208700212
基团，
其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；且
n是0或1，或者
L是
Figure A20068000208700213
基团，
其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；且
m是1；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是键、O或S；
p是整数1-5；
Q是键，前提是p是1时Z不是键，或者
Q是O、S或-C(O)NR6-，其中R6是氢、任选地被取代的烷基或环烷基，或者
Q是-NR6-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，其中R5是氢、烷基或芳烷基，前提是p不是1；
W是环烷基、芳基或杂环基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成9元至10元二环，其可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子。进一步优选其中
L是 基团，
其中
R1是氢；和
n是0或1；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是键、O或S；
p是整数1-4；
Q是键，前提是p是1时Z不是键，或者
Q是O或S；
W是芳基或杂环基
的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
还更优选其中
L是
Figure A20068000208700222
基团，其中R1是氢；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是键、O或S；
p是整数1-4；
Q是键，前提是p是1时Z不是键，或者
Q是O或S；
W是芳基或杂环基的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
还优选其中基团L中的不对称中心是(R)构型的式(IB)的化合物或其可药用的盐。
还优选其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是O或S；
p是2；
Q是-NR6-，其中R6是低级烷基；
W是芳基或杂环基；的被称为A组的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
在A组的化合物中，优选其中
R是氢、氯、正-丙基或甲氧基的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
还优选其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是键；
p是2；
Q是-C(O)NR6-，其中R6为任选地被取代的烷基；
W是芳基或杂环基，或者
W和R6与它们所连接的氮原子一起形成9元至10元二环，其可任选地被取代或者可包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子的被称为B组的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
在B组中，优选的是其中
R是氢、氯、正-丙基或甲氧基的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
还优选其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是键、O或S；
p是整数2-3；
Q是O或S；
W是芳基或杂环基；的被称为C组的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
在C组中，优选其中
R是氢、氯、正-丙基或甲氧基的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
在C组中，另一组优选的化合物是其中W选自
Figure A20068000208700241
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
还优选其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是O或S；
p是选自1-2的整数；
Q是键；
W是芳基或杂环基；的被称为D组的式(IB)的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或光学异构体的混合物。
在D组中，优选其中
R是氢、氯、正-丙基或甲氧基的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
在D组中，另一组优选的化合物是其中W选自
Figure A20068000208700251
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
在D组中，另一组优选的化合物是其中
R1是氢或任选地被取代的烷基；
R是氢、卤素、任选地被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z是O或S；
p是2；
Q是键；
W选自
Figure A20068000208700261
的化合物或其可药用的盐、其光学异构体或其光学异构体的混合物。
本发明特定的实施方案是：
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(4-{3-[2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(4-{2-[2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-乙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-3-丙基-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(2-联苯-4-基-5-甲基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-3-丙基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫烷基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-3-丙基-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫烷基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；和
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
或其可药用的盐、其对映异构体或其对映异构体的混合物。
本发明任何酸性化合物的可药用盐是与碱形成的盐，即阳离子盐，如碱金属和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙和镁盐；以及铵盐，如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟基甲基)-甲基-铵盐。
类似的，诸如无机酸、有机羧酸和有机磺酸例如盐酸、甲磺酸和马来酸之类的酸加成盐也是可能的，前提是存在化合物结构中存在碱性基团，如吡啶基。
本发明的双重PPARα/γ激动剂化合物可以如共同拥有的于2002年11月20日提交的待审的申请序列号为10/495,992的美国申请中所述的那样来进行制备，在此引入该文献作参考如同该文献被在此公开一样。
根据所选择的起始材料和方法，所述化合物可以为一种可能的异构体或其混合物形式，例如，其可以为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、光学异构体(对映体(antipodes))、外消旋体或其混合物的形式。所述的其可能的异构体或混合物也在本发明的范围中。
可以根据所述组分物理-化学性质的差异来将所得的任何异构体混合物分离成纯几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，可以通过色谱法和/或分级结晶来对其进行分离。
可以用已知的方法将所得任何终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如可以通过对其用光学活性的酸或碱获得的非对映异构的盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物来对其进行拆分。因此，可以将羧酸中间体拆分成其光学对映体，例如，可以通过D-或L-(α-甲基苄基胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、去氢枞胺、布鲁辛或士的宁)-盐的分级结晶来进行拆分。也可以用手性色谱法，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法来对外消旋产物进行拆分。
最后，本发明的化合物可以以游离形式被获得，或者如果存在成盐基团的话，其可以以盐的形式存在。
可以用可药用的碱将本发明的酸性化合物转化成盐，所述碱例如含水的碱金属氢氧化物，有利地在存在醚或醇性溶剂，如低级链烷醇的情况下进行转化。可以用醚，例如乙醚使该盐从后一种溶液中沉淀出来。可以通过用酸进行处理来将所得的盐转化成游离化合物。也可以用这些盐或其它盐来对所获得的化合物进行纯化。
具有碱性基团的本发明的化合物可以被转化成酸加成盐，尤其是可药用的盐。这些盐可以用例如无机酸，如矿物酸(例如，硫酸、磷酸或氢卤酸)来形成；或者可以用有机羧酸，如C1-4链烷烃羧酸(其例如未被取代或被卤素所取代)(例如乙酸)，饱和或不饱和的二羧酸(例如，草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸)、羟基-甲酸(例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)、氨基酸(例如，天门冬氨酸或谷氨酸)来形成；或者可以用有机磺酸，如C1-4烷基磺酸(例如甲磺酸)或未被取代或被取代(例如被卤素取代)的芳基磺酸来形成。
由于所述游离化合物与其盐形式的化合物之间的密切关系，所以在本文中涉及一种化合物时，也指相应的盐，只要其在所述环境下可能或适宜即可。
所述的包括其盐在内的化合物也可以以其水合物的形式存在，或者可以包括其结晶用的其它溶剂。
本发明的药物组合物是这些用于治疗和/或预防由PPAR受体、特别是PPARα和PPARγ介导的病症的适于肠(如口服或直肠)、经皮和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物的药物组合物。该类病症包括这些下文本发明化合物可以用于治疗的病症。所述药物组合物仅包含有效量本发明的药理学活性化合物或者还包含一种或多种可药用的载体。
本发明药理学活性的化合物可用于制备包含有效量的化合物和适用于肠或胃肠外应用的赋形剂或载体的药物组合物。可以对所述组合物进行灭菌和/或其可包含助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、助溶液剂(solution promoters)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物是分别根据常规混合、制粒或包衣方法来进行制备的并且包含约0.1-75％、优选约1-50％所述的活性成分。
用于经皮应用的适宜制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。这里所用的术语治疗有效量表示用于给药于主体以获得治疗结果，尤其是获得对终末器官(end-organ)(特别是心脏和肾)损害的抑制作用所必需的数量。有利的载体包括可吸收的用于帮助通过主体皮肤的药理学可接受的溶剂。经皮装置的特征是包含背衬材料、包含所述化合物并包含或不包含载体的储库、任选的用于在长期内以受控和预定的速率将所述化合物传递到主体的皮肤上的控制速率的载体以及确保该装置粘附在皮肤上的装置。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可包含约1μg至1,000μg、优选约5-500μg所述活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况、给药形式和所用的化合物。
本发明另一方面提供了一种用于将治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐局部给药来治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的药物传递装置。
本发明的局部传递装置或系统可用于传递本发明的用于治疗和/或预防动脉血管中不稳定斑块的稳定、与存在的分流器、瘘管或导管的插入或修复、动脉或静脉动脉瘤、吻合术后(anastomic)超常增生、以及动脉(例如，主动脉)和旁路吻合术有关的动脉-静脉血管通路机能障碍的双重PPARα/γ化合物。
所述局部给药优选地发生于损害部位或损害部位附近，所述损害部位例如血管损害部位。
所述局部给药可以通过一种或多种下面的途径来进行：通过导管或其它血管内传递系统、鼻内、支气管内、腹膜内或食道来进行，或者通过肌肉系统中所用的传递囊来进行，例如，向左心室中进行给药。中空的管包括天然机体脉管或导管，例如循环系统脉管如血管(动脉或静脉，如冠状动脉、外周动脉、肾动脉或颈动脉)；组织腔；淋巴途径；消化道，包括胸导管，例如，食管或胆管；呼吸道，例如气管；排泄系统通道，例如，小肠、输尿管或尿道-前列腺；生殖系统管和通道、体腔管道等。本发明化合物的局部给药或应用可提供所述化合物的集中传递，从而在靶组织中获得了通过其它给药途径不可获得的组织水平。此外，局部给药或应用还可降低远离(remote)的风险或全身毒性。根据本发明，优选地抑制或降低了就在局部处理部位或移植片固定模区域附近或远侧的平滑肌细胞增生或迁移。
用于将所述化合物局部传递到中空管的手段可以是被内部或外部传递到所述中空管的化合物的物理传递。局部化合物传递包括导管传递系统、局部注射装置或系统或内置装置。该类装置或系统非限制性地包括移植片固定模；进行了涂布的移植片固定模；腔内(endolumenal)套；移植片固定模-移植物；插入鞘(sheathes)；囊；脂质体；控释基质；腔内高分子涂膜术(polymeric endoluminal paving)；或其它血管内装置；栓塞性传递微粒；靶向细胞，如以亲合力为基础的传递；围绕着所述中空管的内部贴剂、围绕着所述中空管的外部贴剂；中空管管头(cuff)；外部涂膜术(externalpaving)；外部移植片固定模套等。见Eccleston等人，Interventional CardiolMonitor，第1卷，33-40-41(1995)，Slepian，Interventional Cardiol，第1卷，第103-116页(1996)；或Regar，Sianos and Serruys，Br Med Bull，第59卷，第277-248页(2001)，其公开内容在这里被引入作为参考。优选的移植片固定模包括冠状动脉、颈动脉、肾、髂骨、股骨、popliteal、胫骨和内脏移植片固定模。还优选外膜周的药物传递装置、动脉-静脉通路移植物(accessgrafts)、inventricular药物释放囊、器官手术中所用的药物洗脱手术外套(drug-eluting surgical wraps)、肾血液透析中的药物洗脱动脉-静脉PTFE通路移植物和疝修复中的药物洗脱手术网(drug-eluting surgical meshes)。
所述传递装置或系统优选地满足了药理学、药动学和机械需求。其还优选地适用于进行灭菌。
本发明的移植片固定模可以是任何移植片固定模，包括自我扩张的(self-expanding)移植片固定模，或者可以通过使囊膨胀或者通过用膨胀室进行膨胀容易地扩张的移植片固定模，或者通过使用射频(其提供了造成所述移植片固定模改变其尺寸的热量)来进行扩张的移植片固定模。可以使用已经向其中浸入或混入了所述化合物的由聚合物或其它可生物降解的材料组成或者涂布有所述聚合物或其它可生物降解的材料的移植片固定模，例如，多孔的陶瓷，例如，毫微孔(nanoporous)陶瓷。这些移植片固定模可以是可生物降解的或者当用于永久应用时，也可以由金属或合金(非限制性地包括Cr、Co、Ni和Ti)或者其它稳定的物质制成。所述化合物也可以被捕获到已经被改性从而包含微孔或通道的移植片固定模或移植体的金属中。还可以用包含所述化合物的由聚合物或其它可生物相容的材料，例如下面所公开的材料制成的lumenal和/或ablumenal涂层或外部套来进行局部传递。
“可生物相容的”指的是不会引起或者仅引起最小的消极组织反应例如血栓形成和/或炎症的材料。
这些移植片固定模通常可被用作管或动脉血管腔的内置管状结构以减轻阻塞。其可以以未扩张的形式被插入到导管和/或血管腔中并且然后自动扩张(自我扩张移植片固定模)或者在原位的第二种装置的帮助下进行扩张，例如安装有导管的血管成形术囊，其在狭窄的血管或者机体通道中膨胀以剪切或破坏与血管的壁组分有关的阻塞和获得被扩张的腔。或者，可以使用被插入到所述中空管中的在较低温度下易于变形的移植片固定模：在插入后在该部位展开。该类移植片固定模恢复其最初的形状并且对中空管例如食管或气管的内壁发挥有保持力的温和压力。
可以用许多方式并用任何可生物相容的材料，在任选地存在其它治疗剂的情况下，将所述PPAR化合物混入到或者固定到移植片固定模上；例如，其可以被混入到聚合物或高分子基质中并被喷雾到移植片固定模的外表面上。所述化合物和高分子材料的混合物可以在溶剂或溶剂的混合物中进行制备并且也可以通过浸涂(dip-coating)、刷涂(brush coating)和/或浸/旋包衣(dip/spin coating)被应用到移植片固定模的表面上，使溶剂蒸发，从而剩下一种具有所捕获的化合物的薄膜。在所述化合物从微孔、撑材(struts)或通道传递的移植片固定模的情况中，还可以以控制所述化合物释放的外层的形式应用聚合物的溶液；或者，所述治疗剂可以被包含在微孔、撑材或通道中并且所述的共活性剂也可以被混入到所述外层中，或者反之亦然。所述治疗剂还可以被固定在移植片固定模的内部层中，或者反之亦然。所述化合物还可以通过共价键，例如酯、酰胺或酸酐被连接到移植片固定模上，包括化学衍生。所述化合物还可以被混入到可生物相容的多孔陶瓷包衣，例如，毫微孔的陶瓷包衣中。本发明的医学装置被成形为同时或者在释放所述治疗活性剂后释放所述的共活性剂。
聚合物材料的实例包括亲水性、疏水性或可生物相容的可生物降解材料，例如，聚羧酸；纤维素性聚合物；淀粉；胶原；透明质酸；明胶；以内酯为基础的聚酯或共聚多酯，例如，聚交酯；聚乙交酯；聚交酯-乙交酯；聚己内酯；聚己内酯-乙交酯；聚(羟基丁酸酯)；聚(羟基戊酸酯)；聚羟基(丁酸酯-共-戊酸酯)；聚乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯；聚(diaxanone)；聚原酸酯；聚酐类；聚氨基酸；多糖；聚磷酯(polyphospoeters)；聚原酸酯-尿烷；聚氰基丙烯酸酯；聚磷腈类(polyphosphazenes)；聚(醚-酯)共聚物，例如PEO-PLLA、纤维蛋白；纤维蛋白原；或其混合物；和可生物相容的不降解材料，例如，聚氨酯；聚烯烃类；聚酯类；聚酰胺；聚己内酰胺(polycaprolactame)；聚酰亚胺；聚氯乙稀；聚乙烯基甲基醚；聚乙烯醇或乙烯醇/烯烃共聚物，例如，乙烯醇/乙烯共聚物；聚丙烯腈；乙烯基单体与烯烃的聚苯乙烯共聚物，例如，苯乙烯丙烯腈共聚物、乙烯甲基丙烯酸甲酯共聚物；聚二甲基硅氧烷；聚(乙烯-乙酸乙烯酯)；以丙烯酸酯为基础的聚合物或共聚物，例如，聚甲基丙烯酸丁酯、聚(羟基乙基甲基丙烯酸甲酯)；聚乙烯吡咯烷酮；氟化聚合物，如聚四氟乙烯；纤维素酯，例如，乙酸纤维素、硝酸纤维素或丙酸纤维素；或其混合物。
当使用高分子基质时，其可以包含两层，例如，其中混有所述化合物的基层，例如，乙烯-共-乙酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸丁酯，和顶层，例如，聚甲基丙烯酸丁酯，其不含化合物并且作为药物的扩散控制。或者，所述治疗剂可以被包含于基层中，而所述共活性剂被混入到外层中，或者反之亦然。该聚合物基质的总厚度为约1-20μ或更厚。
根据本发明的方法或者在本发明的装置或系统中，所述化合物可以被被动、主动洗脱或者在活化例如光-活化下进行洗脱。
所述化合物随着时间的流逝从聚合物材料或移植片固定模上被洗脱下来并进入到周围的组织中，例如可以在多至大约1-3个月内进行洗脱。本发明的局部传递使得可以在体循环中药物浓度低的情况下在疾病部位获得高药物浓度。用于局部传递应用的化合物数量将根据所用的化合物、被治疗的情况以及所需的作用来进行变化。对于本发明的目的而言，可以使用治疗有效量；例如，所述药物传递装置或系统可以被成形为以1-5,000μg的速率在多至60天释放所述治疗剂和/或共活性剂，其优选地在植入后的最初48小时中释放10-500μg，更优选50-400μg作为初始释放，然后释放100-300μg释放至多至60天或可释放的药物被耗尽，无论哪个优先均可。治疗有效量指的是足以抑制细胞增生并对疾病状态产生预防和治疗作用的数量。具体而言，对于糖尿病和非糖尿病中再狭窄例如血管形成术后的再狭窄的预防或治疗或抗肿瘤治疗而言，局部传递所需的化合物少于全身给药。
所考虑的被定义为药物从用于预防或降低本发明血管通路机能障碍的装置中释放的持续时间的治疗时期为最多大约60天，例如，45天，优选28天，其与内置分流器、瘘管或导管的插入或修复、或实际治疗有关。在使用可生物降解的移植片固定模或用于预防或降低本发明血管通路机能障碍的其它装置的情况中，该治疗时期也类似地为最多大约60天，例如45天，优选28天。但是，其治疗时期将低于所植入的可生物降解装置完全降解所需的时间。
本发明另一方面提供了一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的方法，该方法包括单独或者与其它治疗剂联合给予治疗有效量上面所定义的本发明化合物，例如，所述其它治疗剂各自以现有技术中所报道的有效治疗剂量进行给药。该类治疗剂包括抗器官排斥药，如雷帕霉素、picrolimus、依维莫司、ABT 578和他克莫司；细胞周期抑制剂，如紫杉醇和依维莫司；PDGF/酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(也被称为Glivec)；二膦酸盐或酯，如唑来膦酸(也被称为Zometa)；非甾体抗炎化合物，如吡美莫司(也被称为Elidel)；PKC 412；抗炎的甾族化合物，如泼尼松；雌激素；醛甾酮受体拮抗剂，如epleronone和螺内酯；醛甾酮合酶抑制剂，如FAD286；VEGF抑制剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，如batimistat、marimistat、托卡特、CGS 27023、RS 130830或AG3340；糜蛋白酶抑制剂；刺激(NO)释放的化合物或NO供体，例如，二醇二氮烯翁类化合物(diazeniumdiolates)、S-亚硝基硫醇(nitrosothiols)、介离子的氧杂三唑类(mesoionic oxatriazoles)、硝酸异山梨酯或其组合，例如一硝酸酯和/或二硝酸酯；抗氧剂，如AGI-1067和BO-653；麻醉性镇痛药；非麻醉性镇痛药；肝素和类肝素药；低分子量肝素，如依诺肝素和戊糖类；直接凝血酶抑制剂；凝血因子Xa抑制剂；因子VIIa抑制剂；糖蛋白2B/3A抑制剂(GP2B/3A)；溶纤物，如r-tPA；链激酶；尿激酶；desmeloptase；PAI-1抑制剂；酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如eflucimibe；脂蛋白关联磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制剂，如SB-480848；3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，如氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀或nivastatin；胆固醇酯转移酶抑制剂(CETPi)、纤维粘连蛋白抑制剂、玻璃粘连蛋白抑制剂、血小板嘌呤受体拮抗剂，如噻氯匹啶、氯吡格雷和MCP1抑制剂。
本发明的化合物可以与其它活性成分同时给药、在其它活性成分给药前或给药后进行给药，可以通过相同或不同的给药途径独立给药或者可以与其它治疗剂一起在相同的药物制剂中进行给药。
本发明另一方面涉及治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症，如输尿管和/或胆汁增生；和冠状动脉以及外周动脉狭窄；糖尿病和非糖尿病中的再狭窄；炎性病症，例如，T-细胞诱导的炎症；血管中稳定的不稳定斑块；与内置分流器、瘘管或导管的插入或修复有关的血管通路机能障碍；动脉或静脉动脉瘤；吻合术后超常增生；和动脉(例如，主动脉)的旁路吻合术后的通路机能障碍的方法，该方法包括单独或者与用于治疗和/或预防这里所述的VSMC增生性疾病或病症的其它治疗剂联合给予本发明的PPAR化合物。一种优选的方法是治疗和/或预防糖尿病患者的再狭窄的方法。
在一些体内试验中证明了上面所列举的性质，这些试验有利地使用哺乳动物，例如大鼠、狗、猴、猪或分离的器官、组织以及其制剂进行。所述化合物可以以肠、胃肠外或局部方式被体内应用。体内的治疗有效量可以根据给药途径在一定范围内进行变化，为约1mg/kg至500mg/kg，优选地为约5mg/kg至100mg/kg。
可以用糖尿病动物模型来进行所述体内试验，例如可以按照Larsen等人，Am J Physiol Endocrinol Metab，第282卷，第E1342-E1351页(2002)；Fricker，DD，第6卷，第18期，第921-922页(2001)；和Gerrity等人，Diabetes，第50卷，第1654-1665页(2001)的方案来使猪患糖尿病。
可以用下面的方法或者现有技术中众所周知的方法来对本发明化合物的活性进行评估：
可以如下那样对其在体内对糖尿病和非糖尿病的治疗和/或预防进行评估：
1.在再狭窄的猪模型中确定本发明化合物的有益作用。将每个18mm长的不锈钢囊-可扩张的管状移植片固定模用包含200mg(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(化合物A)的聚合物的薄层涂覆，所述聚合物即聚-甲基丙烯酸正-丁酯。给幼年的猪(25-35kg)在左前下行、旋绕或右冠状动脉中放置洗脱(elute)化合物A的裸露的金属移植片固定模。用导管作为对照，从而与基准血管直径相比，得到1.2∶1至1.4∶1的移植片固定模-比-动脉(stent-to-artery)比。使动物恢复并使其回到护理设备中，其在那里接受正常的饮食、阿司匹林325mg/d和噻氯匹啶(250mg/天)或氯吡格雷(75mg/天)。在第7天或第28天，在完成用于进行定量分析的冠状动脉造影术后，将动物安乐死。
在安乐死后，立即取出心脏，通过主动脉残肢(aortic stump)将冠状动脉用10％缓冲的福尔马林在60-80mm Hg下灌注-固定30分钟。在用乳酸盐化林格氏溶液灌注后，将得自放置7-天的组的血管从心脏上切割下来，清除过量的血管周组织并将其冷冻在液氮中。用蛋白印迹分析对增生的细胞核抗原(PCNA)(Santa Cruz Biotechnology)、pRb(Pharmingen)、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1(R&D Systems)或白介素(IL)-6(R&D Systems)的血管壁表达进行评估。在所述的28-天研究中，将移植片固定模处理的(stented)冠状动脉片段进行处理以进行塑料包埋(plastic embedding)、染色并对得自从该移植片固定模近端至其远侧边缘的6个切片进行组织形态测定分析。用分级方案对动脉壁(胶原沉积、纤维蛋白沉积等)和细胞参数，即内皮重生(re-endotheliazation)、VSMC增生、巨噬细胞浸润等进行评估，即确定血管修复的成熟。
将该移植片固定模的内皮化(endothelialization)得分定义为被内皮细胞覆盖的动脉腔的周缘度并且用1-3对其进行评分(1＝25％；2＝25-75％；3＝＞75％)。其内膜的纤维蛋白含量的评分标准如下：1，灶性残余纤维蛋白涉及到动脉的任何部分，并且对于与该撑材毗邻的适度纤维蛋白沉积而言，涉及＜25％的该动脉周缘；2，中度纤维蛋白沉积涉及到＞25％的该动脉周缘，或者＜25％的该动脉周缘出现与移植片固定模撑材毗邻的或者移植片固定模撑材之间的重度纤维蛋白沉积；或者3，＞25％的该动脉周缘出现严重的纤维蛋白沉积。内膜的SMC含量的评分标准如下：1，动脉的任何部分均出现稀疏的SMC，并且＜25％的该动脉周缘出现低于新内膜全厚的中度SMC漫润；2，＞25％的该动脉周缘出现低于新内膜全厚的中度SMC浸润，或者＜25％的该动脉周缘出现浸润新内膜全厚的稠密的SMC含量；或者3，＞25％的该动脉周缘出现浸润新内膜全厚的稠密的SMC含量。
通过使用用于多重比较的post hoc分析的方差分析(ANOVA)来对各移植片固定模的平均血管造影、组织学、形态学和密度测量数据进行比较。p＜0.05被确定为具有显著差异。该数据被表示为均值±SD。
在这种模型中，用包含化合物A的移植片固定模进行处理显著降低了再狭窄损害和动脉狭窄的程度。
2.在再狭窄的糖尿病猪模型中确定化合物A在糖尿病性再狭窄中的有益作用。在这些研究中，使用通过注射大约100mg链脲菌素，注射多达3天或直至血糖水平高于300mg/decilitier而被造成糖尿病的幼年猪(25-35kg)。
用该糖尿病猪进行上面1的操作。在这种模型中，用化合物A进行处理降低了再狭窄损害形成和动脉狭窄的程度。
用下面的实施例来对本发明进行说明并且并不是要用其对本发明进行限制。温度是以摄氏度为单位给出的。如果没有提及，则所有的蒸发都是在减压下进行的，优选地是在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法，例如，微量分析和光谱学特性例如MS、IR和NMR来确定的。所用缩写是现有技术中常用的这些缩写。
实施例1
移植片固定模是由医用316LS不锈钢制得的并且由一系列沿着共同的纵向轴排列的圆柱形定向环所组成。各环由3个连接棒和6个扩张元件所组成。将该移植片固定模预先安置在一种传递系统中。将治疗剂，例如(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(0.50mg/mL)混入到以半晶质乙烯-乙烯醇共聚物为基础的聚合物基质中。将所述移植片固定模用这种基质涂覆。
实施例2
对移植片固定模进行称重，然后将其安置以进行涂覆。在将该移植片固定模旋转的同时，向其上喷洒被溶解于甲醇和四氢呋喃混合物中的聚交酯乙交酯、(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸、0.0015mg/mL 2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚和1mg/mL酪氨酸激酶C抑制剂的溶液。将该进行了涂覆的移植片固定模从所述喷洒中取出并使其风干。在最后对其进行一次称重后，确定该移植片固定模上的涂层数量。
可以用紫杉酚、紫杉醇、VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、VEGF受体抑制剂、与VEGF结合的化合物或醛甾酮受体阻滞剂、醛甾酮合酶抑制剂、抑制肾素-血管紧张素系统的化合物或抗炎化合物代替所述酪氨酸激酶C抑制剂。
实施例3
将四个2cm的上述进行了涂覆的移植片固定模段放置到100mL pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中。将另外4个得自各系列的段放置到100mL聚乙二醇(PEG)/水溶液(40/60v/v，PEG的MW＝400)中。将这些移植片固定模在37℃下在振动器中进行温育。每天都改变所述缓冲液和PEG溶液并用该溶液进行相异性分析(different assay)以测定所释放的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸浓度。该类分析表明(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸可以从进行了涂覆的移植片固定模上稳定释放多于45天。术语“(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸的稳定释放”指的是药物释放的差异低于10％。本领域技术人员所用的控释技术可以容易地调整所需要的药物释放速率。因此，可以通过在所述包衣混合物中选择适量的反应物来容易地控制(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸涂覆的移植片固定模的生物学效力。
虽然已经参考其一些优选变型对本发明进行了相当详细的描述，但是在不脱离这里所包含的优选变型的主旨和范围的情况下也可以进行其它变型。这里所涉及的所有的参考资料和专利(US专利和其它专利)如在这里全部叙述的那样在这里都被全部引入作为参考。

Claims (17)

1.一种治疗和/或预防血管平滑肌细胞(VSMC)增生性疾病或病症的方法，该方法包括给需要的哺乳动物使用治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐。
2.如权利要求1所述的方法，该方法还包括将所述化合物与治疗有效量的其它治疗剂联用。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述的治疗剂是抗器官排斥药、细胞周期抑制剂、PDGF/酪氨酸激酶抑制剂、二膦酸盐或酯、抗炎的甾族化合物、醛甾酮受体拮抗剂、醛甾酮合酶抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、糜蛋白酶抑制剂；刺激(NO)释放的化合物或NO供体、抗氧剂、非甾体抗炎药、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、肝素或类肝素药、直接凝血酶抑制剂、凝血因子Xa抑制剂、因子VIIa抑制剂、糖蛋白2B/3A抑制剂(GP2B/3A)、溶纤维蛋白药、PAI-1抑制剂、酰基-CoA；胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；脂蛋白-关联磷脂酶A2(Lp-PLA2)抑制剂；3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、胆固醇酯转移酶抑制剂(CETPi)、纤维粘连蛋白抑制剂、玻璃蛋白粘连蛋白抑制剂、血小板嘌呤受体拮抗剂或MCP1抑制剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述的双重α/γPPAR激动剂选自：
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(4-{3-[2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(4-{2-[2-丙基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-乙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-3-丙基-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(2-联苯-4-基-5-甲基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-3-丙基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫烷基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基]-乙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{3-甲氧基4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-3-丙基-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲硫烷基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；和
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲硫烷基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
或其可药用的盐、其对映异构体或其对映异构体的混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述的双重α/γPPAR激动剂是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病症是输尿管和/或胆汁增生、狭窄、糖尿病和非糖尿病中的再狭窄、炎性病症、不稳定的斑块或与内置分流器、瘘管或导管的插入或修复、动脉或静脉动脉瘤、吻合术后超常增生和动脉旁路吻合术有关的血管通路机能障碍。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述的狭窄是冠状动脉和外周动脉硬化。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病症是糖尿病患者的再狭窄。
9.一种用于局部给药的药物传递装置，该传递装置包含治疗有效量的双重PPARα/γ激动剂化合物或其可药用的盐。
10.如权利要求9所述的药物传递装置，其中所述的装置是移植片固定模。
11.如权利要求10所述的装置，其中所述的双重PPARα/γ激动剂化合物是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸。
12.如权利要求9所述的药物传递装置，该传递装置还包括将所述化合物与治疗有效量的其它治疗剂一起进行给药。
13.如权利要求12所述的装置，其中所述的其它治疗剂是抗器官排斥药、细胞周期抑制剂、PDGF/酪氨酸激酶抑制剂、二膦酸盐或酯、抗炎的甾族化合物或非甾族化合物、醛甾酮受体拮抗剂、醛甾酮合酶抑制剂、MMP抑制剂、糜蛋白酶抑制剂；刺激(NO)的释放的化合物或NO供体、抗氧剂、非甾体抗炎药、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、肝素或类肝素药、直接凝血酶抑制剂、凝血因子Xa抑制剂、因子VIIa抑制剂、GP2B/3A、溶纤维蛋白药、PAI-1抑制剂、ACAT抑制剂、Lp-PLA2抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇酯转移酶蛋白抑制剂、纤维粘连蛋白抑制剂、玻璃粘连蛋白抑制剂、血小板嘌呤受体拮抗剂或MCP1抑制剂。
14.一种治疗和/或预防VSMC增生性疾病或病症的方法，该方法包括给需要的哺乳动物使用如权利要求11所述的装置。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病症是输尿管和/或胆汁增生、狭窄、糖尿病和非糖尿病中的再狭窄、炎性病症、不稳定的斑块或与内置分流器、瘘管或导管的插入或修复、动脉或静脉动脉瘤、吻合术后超常增生和动脉旁路吻合术有关的血管通路机能障碍。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述的狭窄是冠状动脉和外周动脉硬化。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述的VSMC增生性疾病或病症是糖尿病患者的再狭窄。
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