CN101227908A - 用于减少药源性心律失常发生的组合物 - Google Patents

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Abstract

依照本发明，提供了新型的方法和制剂来用于治疗和预防药源性致心律失常(包括尖端扭转性室性心动过速)的发生。所述方法和制剂包括引起尖端扭转性室性心动过速的药物(如III类抗心律失常药、某些抗微生物剂、抗组胺剂、抗抑郁药、安定药、利尿剂)与阿司匹林和/或斯达汀的组合。在某些实施方案中，用于治疗的组合物和方法包括阿齐利特和阿司匹林和/或斯达汀。这些组合物可通过不同的路径(包括口服)给药。在其中抗心律失常药为阿齐利特的某些实施方案中，其可以约25mg至约300mg的剂量口服给药。

Description

用于减少药源性心律失常发生的组合物
发明领域
本发明提供了用于治疗和防止药源性的致心律失常发生的方法和制剂。在某些实施方案中，所述药物用于治疗心律失常，并且本发明的方法和制剂还减少了尖端扭转性室性心动过速的发生。在某些实施方案中，所述方法和制剂可包括III类抗心律失常药与阿司匹林和/或斯达汀的组合。
发明背景
室性心动过速(VT)可通过心脏起搏区域产生的电脉冲传播中的电子干扰或机械干扰触发。这种干扰可以由电解质扰动、心肌损伤(由疾病、遗传缺陷、药物或病症(如长时间局部缺血)引起)而引发。VT最普遍的原因是心肌局部缺血和梗塞。
控制危及生命的心律失常和预防突发性心律失常对于现代心脏病学是一个重大的挑战。大规模、随机化、受控制的试验已极大地帮助我们了解如何处理危及生命的心律失常。可利用的用于处理心律失常的治疗包括抗心律失常药物、埋藏式心复律除颤器(ICD)和导管法部分切除术。每种治疗为所选择的具有危及生命的心律失常的患者提供了独特的优点。
延长心脏细胞的动作电位持续时间(通过心电图上QT间期的增加测量)的任何药物可能是致心率失常的。延长心脏细胞的动作电位持续时间的抗心律失常药是治疗心律失常的最有效的一类药剂之一，然而它们的使用带着尖端扭转性室性心动过速(TdP)的巨大风险。尖端扭转性室性心动过速是多形性室性心动过速的一种形式，其可导致死亡，并且当有延长的QT间期时发生作用。除了III类抗心律失常药之外，已知具有导致TdP风险的其它药物还包括但不限于一些I类药物、抗微生物剂、抗组胺剂、安定药等，Ramesh M.Gowda等人，“Review Torsade de pointes：the clinical considerations，”International Journal ofCardiology，第96卷(2004年)1至6页。因此，可减少TdP发生的任何药物通常将减少致心律失常并可改善其它有效药物的安全性。
阿司匹林通常用作止痛药(抗轻微疼痛)、退热剂(抗发烧)和抗炎剂。阿司匹林还具有抗凝血(血液致稀)效果，并且长期低剂量使用可防止心脏病发作。斯达汀用于减缓动脉硬化症的发展，所述动脉硬化症在具有动脉硬化症或有动脉硬化风险的个体中导致胸痛、心脏病发作、中风和间歇性跛行。斯达汀在冠心病和心肌梗塞的一级预防和二级预防中起着重要作用。研究继续深入到其它斯达汀显示具有效果的领域：炎症、痴呆和肿瘤。
发明概述
依照本发明，提供了新型的方法和制剂来用于治疗和预防药源性致心律失常(包括尖端扭转性室性心动过速)的发生。所述方法和制剂包括诱导尖端扭转性室性心动过速的药物(如III类抗心律失常药、某些抗微生物剂、抗组胺剂、抗抑郁药、安定药、利尿剂)与阿司匹林和/或斯达汀的组合。在某些实施方案中，用于治疗的组合物和方法包括阿齐利特和阿司匹林和/或斯达汀。这些组合物可通过不同的路径(包括口服)给药。在其中抗心律失常药是阿齐利特的某些实施方案中，其可以约25mg至约300mg的剂量口服给药。
发明详述
阿司匹林或乙酰水杨酸是水杨酸盐(酯)系列中的药物。
术语“斯达汀”是指一类降脂药，其通过抑制HMG-CoA还原酶降低血清胆固醇的含量。可用于本发明的斯达汀的非限制性实例包括以下各项：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀和西立伐他汀。
本文所用术语“抗心律失常剂”和“抗心律失常药”包括I类或III类抗心律失常药的任何药物活性形式，包括但不限于它们的酸、盐、酯、多形体、溶剂化物、以及衍生物。可用于本发明的抗心律失常药的非限制性实例包括以下各项：阿齐利特、索他洛尔(包括d，1-索他洛尔的组合，即外消旋的索他洛尔)、胺碘酮、多非利特、西苯唑啉和丁萘酰胺。虽然可使用任何形式(例如，盐、碱或酰胺形式)，但是对于阿齐利特、索他洛尔和胺碘酮盐形式是优选的。在一个实施方案中，本文的活性剂是阿齐利特二盐酸盐。
“可药用的盐”为以任何酸性基团(例如，异羟肟酸或羧酸)形成的阳离子盐，或以任何碱性基团(例如，氨基)形成的阴离子盐。许多这种盐是本领域已知的，如Johnston等人1987年9月11日公布的WO87/05297中所述。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、以及有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物(例如氯化物盐)、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。
造成致心律失常的药剂(致心律失常剂)包括但不限于丙吡胺、普鲁卡因胺、n-乙酰基-普鲁卡因胺、奎尼丁、苄普地尔、美西律、普罗帕酮、氟卡尼、胺碘酮、溴苄胺、索他洛尔、伊布利特、多非利特、阿齐利特、安搏律定、阿吗灵、阿莫卡兰、咪拉地尔、氯非铵、司美利特、红霉素、克拉霉素、阿齐红霉素、氨苄青霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、加替沙星、格雷沙星、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、醋竹桃霉素、喷他脒、奎宁、膦甲酸、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯喹、卤泛群、甲氟喹、金刚烷胺、螺旋霉素、阿司咪唑、苯海拉明、特非那定、依巴斯汀、羟嗪、多塞平、氟西汀、地昔帕明、米帕明、氯米帕明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰、酮色林、氯丙嗪、普鲁氯嗪、三氟拉嗪、氟非那嗪、非尔氨酯、氟哌啶醇、氟哌利多、美索哒嗪、匹莫齐特、喹硫平、利培酮、硫利达嗪、齐拉西酮、锂、水合氯醛、哌氰嗪、舍吲哚、舒托必利、齐美定、马普替林、非尔氨酯、磷苯妥英、七氟烷、苄普地尔、利多氟嗪、普尼拉明、冠脉内罂粟碱、依拉地平、尼卡地平、莫昔普利/双氢氯噻嗪、三氧化砷、他莫昔芬、普罗布考、舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、吲达帕胺噻嗪化物、速尿、西沙比利、甲氧氯普胺、多潘立酮、红霉素、三氧化砷、替扎尼定、他克莫司、沙美特罗、左旋美沙酮、吡那地尔、色满卡林、乌头碱、藜芦定、箭毒蛙碱、海葵强心甙A、酮色林、长春蔓胺、特罗地林、布地品、氯化铯、硫必利、左旋乙酰美沙酮、可卡因、有机磷化合物。
本发明的口服剂型中所包含的抗心律失常剂的量将取决于所选择的具体抗心律失常剂和给药时间表，按此时间表将抗心律失常药给患者服用。本发明的一个实施方案包括用于治疗需要治疗的哺乳动物的心房颤动的方法，所述方法包括将包含一单位剂量药物组合物的固体口服剂型给所述哺乳动物口服，所述药物组合物包含抗心律失常药或可药用的它们的酸、盐、酯、溶剂化物或多形体和约80mg至约200mg的阿司匹林或约1mg至约200mg的斯达汀。在本发明的一个实施方案中，给患者服用约75mg至约300mg的包含阿司匹林和斯达汀两者的阿齐利特。
本制剂可以是致心律失常剂和阿司匹林和/或斯达汀分开的药剂，可一起(同时)给药或在不同错开的时间(顺序地)给药或它们的组合。在单一药剂中可能包含结合阿司匹林和/或斯达汀的抗心律失常药。可以理解，本发明包括所有这些选择。
致心律失常剂的日剂量将与用来治疗具体病症的那些量相同或相似，那些量描述在FDA所批准药物(例如胺碘酮、多非利特、索他洛尔氟哌利多、左旋美沙酮、司帕沙星、硫利达嗪、西沙比利)的标注中或在关于药物的已发表论文中。在某些实施方案中，多非利特的日剂量为约125mg至500mg，而胺碘酮的日剂量为约400mg至约1600mg。在一个实施方案中，阿齐利特的日剂量为约50mg至约150mg。
阿司匹林或斯达汀的日剂量将分别与用于炎症或抗高胆固醇血症治疗的那些量相同或相似，并且其描述于Physicians’Desk Reference中。在一个实施方案中，斯达汀的口服剂量为每天约1mg至200mg，优选每天约5mg至160mg。然而，所述量依赖斯达汀的效力以及其它因素而变化。斯达汀可每天给药1至4次，优选每天一次。作为例子，可选择辛伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg、80mg和160mg；洛伐他汀10mg、20mg、40mg和80mg；氟伐他汀20mg、40mg和80mg；普伐他汀10mg、20mg和40mg；以及阿托伐他汀10mg、20mg和40mg。
本发明的药物组合物还可包含一种或多种药用赋形剂。本文所用术语“药用赋形剂”是指任何本领域技术人员已知的生理惰性的、无药理活性的物质，它与活性成分(包括但不限于抗心律失常药、阿司匹林或斯达汀)的物理和化学特性相容。药用赋形剂包括但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、药品级的染料或色素和粘度剂。
本发明还包括：引起致心律不齐的药剂的使用，其用于药物的制备，其与阿司匹林或斯达汀组合使用来用于治疗或预防病症(如心律失常)并减少TdP的发生；阿司匹林和/或斯达汀的使用，其用于药物的制备，其与用于治疗或预防病症(如心律失常)的药剂联合使用并减少TdP的发生。由可引起致心律不齐的药剂和阿司匹林和/或斯达汀构成的药物或药物组合还可以用一种或多种附加活性剂或赋形剂制备。本发明的制剂、方法和药物可以与其它治疗方案一起使用。在一个实施方案中，包含阿齐利特和阿司匹林和/或斯达汀的药物可以与ICD一起给患者使用。
可用于本发明的那些赋形剂中的调味剂以及染料和颜料包括那些描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(第4版，Pharmaceutical Press 2003)中的那些。
合适的共溶剂包括但不限于乙醇、异丙醇和丙酮。
合适的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯、月桂基硫酸钠、Tween 80、以及羊毛脂的酯类与醚类。
合适的防腐剂包括但不限于酚、对羟基苯甲酸烷基酯、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯丁醇、苄醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、烷基苄基二甲基氯化铵、氯化十六烷基吡啶鎓、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
合适的填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精和微晶纤维素。
合适的增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油酯和甘油三乙酸酯。
适合的聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。
套盒
本发明的套盒对于一单位剂量或多单位剂量的固体口服剂型的给药是尤其有用的。所述套盒包含本发明的药物组合物和合适的连续给药时间表。所述药物组合物包含抗心律失常剂和阿司匹林和/或斯达汀。上述套盒包含一单位剂量或多单位剂量的抗心律失常剂和阿司匹林和/或斯达汀，以及用于帮助顺从本发明方法的组件。在一个实施方案中，本发明的套盒用于依照连续给药时间表服用一单位剂量的本发明的药物组合物。本文所用术语“连续的”是指有规律的指定间隔。例如，每月一次的连续频率是指活性物质在未指定的一段时间或在治疗必需的时间内每月给药一天。
本发明的套盒提供了方便有效的装置来用于确保接受治疗的受试者以正确的剂量和正确的方法服用合适的活性物质。上述套盒的顺从性组件包括依照本发明的方法促进活性物质给药的任何装置。上述顺从性组件包括用法说明书、包装和分配装置、以及它们的组合。所述套盒还可包含用于帮助记忆的装置，所述装置包括但不限于一周的天数列表、编号、说明图表、箭头、盲文、日历贴纸、提醒卡、或其它由患者具体选择的装置。
以下是本发明的实施方案的非限制性实施例。
实施例1
阿齐利特二盐酸盐膜包衣片剂，75mg和125mg，如下：
成分     单位量(mg/片)     单位量(mg/片)
 片芯     75mg     125mg
 阿齐利特二盐酸盐乳糖一水合物NF微晶纤维素NF聚乙烯吡咯烷酮NF滑石NF硬脂酸镁NF胶态二氧化硅NF     75.0359.2133.718.07.56.60.0     125.0319.1118.718.012.06.60.6
 小计     600mg     600mg
 膜包衣
 Dri-KlearChroma-Tone White(DDB-7536W)红色氧化铁，NF     14.183.82     14.2003.6500.175
 小计     18mg     18mg
目标总片剂重量＝618mg
实施例2
进行了临床实验，其中5375位患者接受了口服剂型的阿齐利特。让患者服用阿齐利特，使用连续三天、每天两次、每天150至250mg的给药方案，随后是1/2负荷剂量的日维持方案(每天75-125mg)；或者每天给药阿齐利特(每天75、100或125mg)，无给药方案。全部患者中约75％为男性，约25％为女性。在分配了安慰剂的患者中存在两个TdP案例，并且有54个与阿齐利特有关的TdP案例。在使用阿齐利特的患者中，缺乏阿司匹林使用或缺乏斯达汀使用更经常地导致TdP。总共有1191(22％)位患者(243[16％]位女性和948[25％]位男性)服用了斯达汀和阿司匹林作为附随药物。在54位经受TdP的患者(30位女性和24位男性)中，35％的服用阿司匹林，20％的斯服用斯达汀，而仅有11％的服用斯达汀和阿司匹林两者为附随药物。
在发明详述中引用的所有文献的相关部分均以引用方式并入本文中。任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。当本书面文献中术语的任何含义或定义与引入本文以供参考的文献中的术语的任何含义或定义冲突时，将以赋予本书面文献中的术语的含义或定义为准。
尽管已说明和描述了本发明的具体实施方案，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种用于减少药源性尖端扭转性室性心动过速发生的套盒，所述套盒包含单位剂量的药物和单位剂量的阿司匹林或斯达汀。
2.如权利要求1所述的套盒，其中所述药物是III类抗心律失常药，其选自由下列药物组成的组：索他洛尔、胺碘酮、多非利特、阿齐利特、西苯唑啉和丁萘酰胺。
3.如权利要求1或2所述的套盒，其中所述药物是阿齐利特，优选以50mg至300mg的日单位剂量给药。
4.如前述任一项权利要求所述的套盒，其中所述斯达汀选自由下列药物组成的组：辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀。
5.如前述任一项权利要求所述的套盒，所述套盒还包含一种用于帮助记忆的装置。
6.如前述任一项权利要求所述的套盒，其中阿司匹林和斯达汀均包含在其内。
7.如前述任一项权利要求所述的套盒，其中所述阿齐利特是
8.一种III类抗心律失常药斯达汀和阿司匹林在用于减少药源性尖端扭转性室性心动过速发生的药物制造中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述抗心律失常药选自由下列药物组成的组：索他洛尔、胺碘酮、多非利特、阿齐利特、西苯唑啉和丁萘酰胺，并且所述斯达汀选自由下列药物组成的组：辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀。
10.如权利要求8或9所述的用途，其中所述抗心律失常药是阿齐利特，以50mg至300mg的日单位剂量给药。
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