MX2008001063A - Composiciones para reducir la incidencia de arritmia inducida por farmacos. - Google Patents

Abstract

De conformidad con la presente invencion, se proporcionan metodos y formulaciones novedosas para tratar y prevenir la incidencia de proarritmia inducida por farmacos, incluida la torsades de pointes. Los metodos y las formulaciones comprenden una combinacion de un farmaco que induce la torsade de pointes, tal como antiarritmicos de clase HI, algunos antimicrobianos, antihistaminicos, antidepresores, antipsicoticos y diureticos, con una aspirina o una estatina. En algunas modalidades, las composiciones y los metodos de tratamiento comprenden azimilida y aspirina o una estatina. Estas composiciones pueden administrarse por vias diferentes, incluso por via oral. En algunas modalidades en las cuales se usa azimilida como antiarritmico, esta puede administrarse por via oral en una dosis de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg.

Description

COMPOSICIONES PARA REDUCIR LA INCIDENCIA DE ARRITMIA INDUCIDA POR FÁRMACOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona métodos y formulaciones para el tratamiento y la prevención de la incidencia de proarritmia inducida por fármacos. En algunas modalidades, los fármacos se usan para tratar la arritmia cardíaca, y los métodos y las formulaciones de la presente invención reducen aún más la incidencia de torsades de pointes. En algunas modalidades, los métodos y las formulaciones pueden comprender una combinación de antiarrítmicos de clase lll con una aspirina o estatina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las taquicardias ventriculares (VT, por sus siglas en inglés) aparecen debido a la actividad eléctrica o mecánica de la propagación de pulsos eléctricos generados en las regiones del corazón que marcan el ritmo cardíaco. Esta interferencia puede comenzar debido a la alteración de los electrólitos, daño en el miocardio por enfermedad, defectos genéticos, medicamentos o condiciones tales como una isquemia prolongada. La causa más común de la VT es la isquemia e infarto de miocardio.

El control de las arritmias potencialmente letales y la prevención de la arritmia cardíaca súbita han constituido importantes desafíos para la cardiología moderna. Los ensayos controlados aleatorios a gran escala han facilitado ampliamente nuestra comprensión del manejo de las arritmias potencialmente letales. Los tratamientos disponibles para manejar la arritmia ventricular incluyen los fármacos antiarrítmicos, los desfibriladores cardioversores implantables (ICD, por sus siglas en inglés) y la ablación por cateterismo. Cada terapia proporciona ventajas únicas para los pacientes seleccionados que tienen arritmias potencialmente letales. Cualquier fármaco que prolongue la duración del potencial de acción de las células cardíacas (conforme a la medición realizada por aumentos en el intervalo QT del electrocardiograma) puede ser proarrítmico. Los antiarrítmicos que prolongan la duración del potencial de acción de las células cardíacas se clasifican dentro de la clase de los agentes más eficaces para tratar arritmias; sin embargo, su uso conlleva un riesgo considerable de producir torsades de pointes (TdP). La torsade de pointes es una forma de taquicardia ventricular polimórfica que causa la muerte y se produce cuando los intervalos QT son prolongados. Además de los antiarrítmicos de clase lll, otros fármacos conocidos como causas potenciales de TdP incluyen, pero no se limitan a, algunos fármacos de clase I, antimicrobianos, antihistamínicos, antipsicóticos, etc., Ramesh M. Gowda y col., "Review Torsade de pointes: the clinical considerations" (Análisis de la Torsade de pointes: consideraciones clínicas) International Journal of Cardiology (Diario Internacional de Cardiología), 96 (2004) 1-6. Por consiguiente, cualquier elemento que disminuya la incidencia de TdP reducirá la proarritmia en general y mejorará la seguridad de los fármacos que de cualquier otra forma son eficaces. Muchas veces, la aspirina se usa como un analgésico (para dolencias menores), antipirético (para la fiebre) y antiinflamatorio. También tiene un efecto anticoagulante y se usa con dosis bajas a largo plazo para evitar ataques cardíacos. Las estatinas se usan para reducir la velocidad de avance de la aterosclerosis que causa dolor en el pecho, ataques cardíacos, apoplejía y claudicación intermitente en personas que padecen o que potencialmente pueden padecer aterosclerosis. Las estatinas son importantes para la prevención primaria y secundaria de enfermedad coronaria y de infarto de miocardio. La investigación continúa en otras áreas en las cuales las estatinas aparentemente tienen algún efecto: inflamación, demencia y neoplasma (tumores).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporcionan métodos y formulaciones novedosas para tratar y prevenir la incidencia de proarritmia inducida por fármacos, incluida la torsades de pointes. Los métodos y las formulaciones comprenden una droga que induce la torsade de pointes, como los antiarrítmicos de clase lll, algunos antimícrobianos, antihistamínicos, antidepresores, antipsicóticos y diuréticos combinados con una aspirina y/o estatina. En algunas modalidades, las composiciones y los métodos de tratamiento comprenden azimilida y aspirina o una estatina. Estas composiciones pueden administrarse por vías diferentes, incluso por vía oral. En algunas modalidades en las cuales se usa azimilida como antiarrítmico, ésta puede administrarse por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La aspirina o el ácido acetilsalicílico es un fármaco de la familia de los salicilatos. El término "estatina" se refiere a una clase de fármacos reductores de lípidos que disminuyen los niveles de colesterol en suero por medio de la inhibición de la HMG-CoA reductasa. Los ejemplos no restrictivos de estatinas útiles en la presente incluyen atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina y cerivastatina. Los términos "agente antiarrítmico" y "fármaco antiarrítmico", como se utilizan aquí, incluyen cualquier forma farmacéuticamente activa de un antiarrítmico de clase I o clase lll que incluye, pero no se limita a, ácidos, sales, esteres, polimorfos, solvatos, y derivados de éstos. Los ejemplos no restrictivos de fármacos antiarrítmicos útiles en la presente incluyen azimilida, sotalol (incluidas las combinaciones de d,l-sotalol, es decir sotalol racémico), amiodarona, dofetilida, cibenzolina y bunaftina. Si bien puede usarse cualquier forma (por ejemplo, sal, base o amida), en el caso de la azimilida, sotalol y amiodarona se prefiere la sal. En una modalidad, el agente activo de la presente es diclorhidrato de azimilida. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, ácido hidroxámico o ácido carboxílico), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, un grupo amino). Muchas de estas sales son conocidas en la industria, tal como se describe en la patente WO 87/05297, de Johnston y col., publicada el 11 de septiembre de 1987. Entre las sales catiónicas preferidas se incluyen las sales metal alcalinas (tales como las sódicas y potásicas), sales metal alcalinotérreas (tales como las de magnesio y calcio) y las sales orgánicas. Entre las sales aniónicas preferidas se incluyen los haluros (como las sales de cloruro), sulfonatos, carboxilatos, fosfatos y lo similar. Los agentes que causan proarritmia (agentes proarrítmicos) incluyen, pero no se limitan a, disopiramida, procainamida, n-acetil-procainamida, quinidina, bepridil, mexiletina, propafenona, flecainida, amiodarona, bretilium, sotalol, ibutilida, dofetilida, azimilida, aprindina, ajmalina, almokalant, mibefradil, clofilium, sematilida, eritromicina, claritromicina, azitromicina, ampicilina, levofloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina, gatifloxacina, grepafloxacina, trimetoprim-sulfametoxazol, troleandomicina, pentamidina, quinina, foscamet, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, cloroquina, halofantrina, mefloquina, amantadina, espiramicina, astemizol, difenhidramina, terfenadina, ebastina, hidroxizina, doxepina, fluoxetina, desipramina, imipramina, clomipramina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, citalopram, ketanserina, clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, flufenazina, felbamato, haloperidol, droperidol, mesoridazina, pimozida, quetiapina, risperidona, tioridazina, ziprasidona, litio, hidrato de doral, periciclina, sertindol, sultoprida, zimeldina, maprotilina, felbamato, fosfenitoina, sevoflurano, bepridil, lidoflazina, prenilamina, papaverina intracoronaria, isradipina, nicardipina, moexipril/hidroclorotiazida, trióxido de arsénico, tamoxifeno, probucol, sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, indapamida, tiazida, furosemida, cisaprida, metoclopramida, domperidona, eritromicina, trióxido de arsénico, tizanidina, tacrolimus, salmeterol, levometadil, pinacidil, cromakalim, aconitina, veratridina, batracotoxina, antopleurina A, ketanserina, vincamina, terodilina, budipina, cloruro de cesio, tiaprida, acetato de levometadil, cocaína, compuestos organofosfóricos. La cantidad de agente antiarrítmico contenido en las formas de dosificación por vía oral de la presente invención dependerá del agente antiarrítmico específico seleccionado y del programa de dosificación utilizado para administrar el antiarrítmico al paciente. Una modalidad de la ¡nvención comprende un método para tratar la fibrilación atrial en un mamífero que necesite del mismo; y que comprende la administración por vía oral, al mamífero, de una forma de dosificación sólida por vía oral que comprende una dosis unitaria de una composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende un antiarrítmico o un polimorfo, solvato, éster, sal o ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 200 mg de una aspirina o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de una estatina. En una modalidad de la invención, se administra a un paciente una cantidad de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg de azimilida combinada con una aspirina y una estatina. Las formulaciones de la invención pueden ser formulaciones de dosis individuales del agente proarrítmico y aspirina o estatina administradas simultáneamente (al mismo tiempo) o a intervalos diferentes escalonados (en secuencia) o la combinación que comprende un antiarrítmico combinado con una aspirina o estatina puede ser una sola formulación farmacéutica de dosificación. Se comprende que la invención incluye todas estas opciones. La cantidad de dosificación diaria del agente proarrítmico será la misma o similar a aquellas cantidades que se usan para el tratamiento del trastorno específico y que se describen en las etiquetas de las drogas aprobadas por la FDA (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, sotalol, droperidol, levometadil, esparfloxacina, tioridazina, cisaprida) o en los trabajos publicados sobre los fármacos. En algunas modalidades, la dosificación diaria de dofetilida es de aproximadamente 125 mg a 500 mg y la dosificación diaria de amiodarona es de aproximadamente 400 a aproximadamente 1600 mg. En una modalidad, la dosificación diaria de azimilida es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg. La cantidad de dosificación diaria de la aspirina o de las estatinas será la misma o similar a las cantidades que se usan para el tratamiento de la inflamación o para el tratamiento antihipercolesterolémico, respectivamente, y que se describen en Physicians' Desk Reference. En una modalidad, la cantidad de dosificación de una estatina por vía oral es de aproximadamente 1 a 200 mg/día, de preferencia de aproximadamente 5 a 160 mg/día. Sin embargo, las cantidades varian en función de la potencia de la estatina, así como, de otros factores. La estatina puede administrarse de 1 a 4 veces al día, de preferencia una vez al día. Como ejemplo, el simvastatin puede seleccionarse de simvastatin de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg y 160 mg; lovastatina de 10 mg, 20 mg, 40 mg, y 80 mg; fluvastatin de 20 mg, 40 mg, y 80 mg; pravastatin de 10 mg, 20 mg, y 40 mg; y atorvastatin de 10 mg, 20 mg, y 40 mg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipientes farmacéuticamente aceptables", como se utiliza aquí, se refiere a cualquier material fisiológicamente inerte, farmacéuticamente inactivo conocido por una persona con experiencia en la industria, y que es compatible con las características físicas y químicas del ingrediente activo que incluyen, pero no se limitan a, antiarrítmico, aspirina o estatina. Entre los excipientes farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificantes, agentes de carga, lubricantes, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, cosolventes, surfactantes, conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, pigmentos o tintes grado farmacéutico y agentes de viscosidad. La presente invención además comprende el uso de un agente que causa proarritmia para la preparación de un medicamento a ser utilizado en combinación con una aspirina o estatina para el tratamiento o prevención de una enfermedad, tal como arritmia cardíaca, con incidencia reducida de TdP; y el uso de una aspirina o estatina para la preparación de un medicamento a ser utilizado en combinación con un agente para el tratamiento o prevención de una enfermedad, tal como arritmia cardíaca, con incidencia reducida de TdP. El medicamento o la combinación farmacéutica que comprende el agente que puede causar proarritmia y la aspirina o estatina también puede prepararse con uno o más agentes activos o excipientes adicionales. Las formulaciones, el método y los medicamentos de la presente invención se pueden usar con otros regímenes de tratamiento. En una modalidad, un medicamento que comprende azimilida y aspirina o estatina puede administrarse a una persona que tiene un ICD. Entre los agentes saborizantes, tintes y pigmentos que son útiles en la presente se incluyen los que se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de excipientes farmacéuticos) (4.a ed., Pharmaceutical Press 2003). Los cosolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, isopropanol y acetona. Los surfactantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, esteres de ácido graso de polioxietileno y sorbitán, monoalquiléteres de polioxietileno, monoésteres de sacarosa, laurilsulfato de sodio, Tween 80® y éteres, y esteres de lanolina.

Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenol, alquiléster de ácido parahidroxibenzoico, ácido benzoico y las sales del mismo, ácido bórico y las sales del mismo, ácido sórbico y las sales del mismo, clorbutanol, alcohol bencílico, timerosal, nitrato y acetato fenilmercúrico, nitromersol, cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabén, y propilparabén. Los agentes de carga adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, lactosa, sacarosa, maltodextrina y celulosa microcristalina. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, polietilenglicol, propilenglicol, ftalato de dibutilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, y triacetina. Los polímeros adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y etilcelulosa. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Estuches Los estuches de la presente invención, son especialmente útiles para administrar una o más dosis unitarias de una forma sólida de dosificación por vía oral que comprende una composición farmacéutica de la invención que comprende un agente antiarrítmico y una aspirina o estatina y un programa de dosificación continua adecuado. Esos estuches comprenden una o más dosis unitarias de un agente antiarrítmico y una aspirina o estatina y un medio para facilitar el cumplimiento de los métodos de esta invención. En una modalidad, un estuche de la presente invención es útil para administrar una dosis unitaria de una composición farmacéutica de la presente invención de conformidad con un programa de dosificación continua. El término "continuo", como se utiliza aquí, significa a intervalos regulares especificados. Por ejemplo, una frecuencia continua de una vez al mes significa que el ingrediente activo se administra un día de cada mes durante un período de tiempo no especificado o durante el período necesario para el tratamiento. Los estuches de la invención proporcionan un medio conveniente y eficaz para garantizar que el sujeto tratado ingiera la dosificación correcta del activo adecuado de la manera correcta. El medio de cumplimiento proporcionado por los estuches facilita la administración de los activos de conformidad con un método de esta invención. Esos medios de cumplimiento incluyen instrucciones, envases y dispositivos de despacho y las combinaciones de los mismos. Los estuches pueden comprender también un medio para ayudar a la memoria, que incluye entre otros, un listado de los días de la semana, números, ilustraciones, flechas, artículos Braille, calendarios para adherir, tarjetas de recordatorio u otros medios específicamente seleccionados por el paciente. Los siguientes son ejemplos no restrictivos de las modalidades de la presente invención.

Ejemplo 1 Tabletas de diclorhidrato de azimilida recubiertas con una película, 75 mq y 125 mg Peso total previsto para la tableta = 618 mg Ejemplo 2 Se realizan ensayos clínicos en los cuales se administran dosis de azimilida por vía oral a 5375 pacientes. La administración de la azimilida a los pacientes se realiza con un régimen de carga de 150-250 mg/día dos veces al día durante 3 días, seguido de un régimen de mantenimiento diario (75-125 mg/día) con la mitad de la dosis de carga, o se administra azimilida diariamente (75, 100 ó 125 mg/día) sin un régimen de carga. En total, aproximadamente 75 % de los pacientes son hombres y aproximadamente 25 % de los pacientes son mujeres. Entre los pacientes que recibirán placebo hay dos casos de TdP y 54 casos de TdP asociada a la azimilida. La falta de uso de aspirina o de estatina es más frecuente en pacientes con TdP tratados con azimilida. Un total de 1191 (22 %) pacientes (243 [16 %] mujeres y 948 [25 %] hombres) están tomando estatinas y aspirina como medicación concomitante. Entre los 54 pacientes (30 mujeres y 24 hombres) que experimentaron TdP, 35 % de ellos toman aspirina, 20 % de ellos toman estatinas y solamente 1 1 % están tomando estatina y aspirina como medicación concomitante. Todos los documentos citados en la Descripción detallada de la invención se incorporan, en la parte pertinente, como referencia en la presente; la mención de cualquier documento no deberá interpretarse como una admisión de que éste corresponde a una industria anterior con respecto a la presente invención. En el grado en que cualquier significado o definición de un término en este documento escrito contradice cualquier significado o definición del término en un documento incorporado como referencia, el significado o definición asignado al término en este documento escrito deberá regir. Aunque modalidades particulares de la presente invención han sido ilustradas y descritas, será evidente para los experimentados en la industria que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Se ha pretendido, por consiguiente, cubrir en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones que están dentro del alcance de la invención.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un estuche para reducir la incidencia de torsade de pointes inducida por fármacos, que comprende dosis unitarias del fármaco y dosis unitarias de aspirina o estatina.

2.- El estuche de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el fármaco es un antiarrítmico de clase lll, seleccionado del grupo que comprende sotalol, amiodarona, dofetilida, azimilida, cibenzolina, y bunafitidina.

3.- El estuche de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque el fármaco es azimilida, preferiblemente en dosis unitarias diarias de 50 mg a 300 mg.

4.- El estuche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la estatina se selecciona del grupo que comprende simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatina, o atorvastatin.

5.- El estuche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque comprende adicionalmente un medio para ayudar a la memoria.

6.- El estuche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque ambas, la aspirina y la estatina, están contenidas en él.

7.- El estuche de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la azimilida es

8.- El uso de un antiarrítmico de clase lll, estatina y aspirina en la fabricación de un medicamento para reducir la incidencia de torsades de pointes inducida por fármacos.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el antiarrítmico se selecciona del grupo que comprende sotalol, amiodarona, dofetilida, azimilida, cibenzolina, y bunafitidina; y la estatina se selecciona del grupo que comprende simvastatin, fluvastatin, pravastatin, cerivastatin, lovastatina, o atorvastatin.

10.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el antiarrítmico es azimilida en dosis unitarias diarias de 50 mg a 300 mg.