JP4880685B2

JP4880685B2 - 薬物による不整脈の発生を低減するための組成物

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Publication number: JP4880685B2
Application number: JP2008522160A
Authority: JP
Inventors: マイケルスプラフカザセカンドジョセフ; マウログーラート−ブルムホセ
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2005-07-22
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2012-02-22
Anticipated expiration: 2026-07-20
Also published as: TW200744613A; WO2007010498A2; ZA200800564B; WO2007010498A3; BRPI0613670A2; JP2009502773A; MX2008001063A; AU2006271230A1; US8183284B2; US20120178724A1; EP1906966A2; PE20070369A1; RU2376994C2; CA2615975A1; SMP200800012B; KR20080017489A; CN101227908A; US20070021395A1; RU2007148908A; AR055091A1

Description

本発明は、薬物による催不整脈の発生を治療及び予防するための方法と処方を提供する。特定の実施形態では、薬物は心不整脈の治療のためのものであり、本発明の方法及び処方は更に心室頻拍の発生を低減する。特定の実施形態では、本発明の方法及び処方はクラスＩＩＩ抗不整脈薬とアスピリン及び又はスタチンの組み合わせを含んでもよい。

心室性頻脈症（VT）は心臓のペースメーキング領域に発生する電気的刺激の伝播における電気的又は機械的干渉によって引き起こされる。この干渉は、電解質平衡異常、病気による心筋障害、遺伝的欠陥、薬物の投与又は長期の虚血といった状態によって誘発される。ＶＴの最も頻繁な原因は心筋虚血と心筋梗塞である。

生死にかかわる不整脈の抑制と突然の心不整脈の予防は現代の心臓病学において難しい課題となっている。大規模で、無作為な、対照臨床試験が、我々の生死にかかわる不整脈の管理を理解するために大きな貢献となっている。心室性不整脈の管理のための可能な処置には抗不整脈薬、植込み型除細動器（ICD）及びカテーテル焼灼術が挙げられる。それぞれの治療は生死にかかわる不整脈の選ばれた患者に固有の利益をもたらす。

心臓細胞の活動電位の持続時間を延長する（心電図のＱＴ間隔の増加によって測られる）、いずれの薬物も不整脈性でありうる。心臓細胞の活動電位の持続時間を延長する抗不整脈薬は不整脈を治療する最も効果的な薬剤であるが、それらの使用は心室頻拍（TdP）の危険性を考慮しなければならない。心室頻拍は多形成心室頻拍の形であって、ＱＴ間隔が長くなった場合、死の原因となり、さらに死をまねく。クラスＩＩＩ抗不整脈薬に加えて、ＴｄＰを引き起こす危険性のある他の薬物が知られており、それらには、限定されないが、クラスＩ、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗精神病剤などが含まれる。ラメッシュＭ．ゴウダ（Ramesh M. Gowda）ら、「概説、心室頻拍：臨床的所見」国際心臓病学雑誌（International Journal of Cardiology）９６巻、１−６項、２００４年。従って、ＴｄＰの発生を低減するいかなるものも、一般に催不整脈作用を低減し、さらにＴｄＰの発生が無ければ有効な薬物の安全性を高める。

アスピリンはしばしば鎮痛剤（弱い痛みと疼きに対して）、解熱剤（発熱に対して）、及び抗炎症として使われる。アスピリンにはまた、抗凝血剤（血液の抗凝固）の効果もあり、心臓発作の予防に長期にわたって、少ない用量で使われる。スタチンは、胸痛、心臓発作、脳卒中、さらにアテローム性動脈硬化症を持つ又はアテローム性動脈硬化症の危険性を持つ人に間欠性跛行をもたらす、アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるのに使われる。スタチンは、冠状動脈性心疾患及び心筋梗塞の１次及び２次予防に重要な働きをする。スタチンが、炎症、痴呆、及び腫瘍（腫瘍（Tumor））などに効果があるかどうか、他の領域でも研究が続けられている。

本発明に従って、新しい方法と処方が、心室頻拍を含む、薬物による催不整脈の発生を治療及び予防するために提供される。本発明の方法と処方は心室頻拍を誘発する薬物、例えば、クラスＩＩＩ抗不整脈薬、ある種の抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、抗精神病剤、利尿薬などと、アスピリン及び／又はスタチンとの組み合わせを含む。特定の実施形態では、治療のための組成物と方法は、アジミライドとアスピリン及び／又はスタチンとの組み合わせを含む。これらの組成物は、経口投与を含む、さまざまな投与法で方法で投与されうる。不整脈治療剤がアジミライドである特定の実施形態では、アジミライドは約２５ｍｇから約３００ｍｇの用量で経口投与される。

アスピリン又はアセチルサリチル酸はサリチル酸塩族の薬物である。

用語「スタチン」は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによって血清コレステロール濃度を下げる、脂質低下薬の部類を指す。本発明で有用なスタチンの非限定例には、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン及びセリバスタチンが挙げられる。

本明細書で使用する時、用語「抗不整脈剤」及び「抗不整脈薬」には、クラスＩ又はクラスＩＩＩ抗不整脈薬の薬学的に活性のある形体であるが、それらの酸、塩、エステル、多形体、溶媒和物、及び誘導体には限定されない。本発明で有用な抗不整脈薬の非限定例には、アジミライド、ソタロール（ｄ，ｌ−ソタロールの組み合わせ、すなわち、ラセミソタロールを含む）、アミオダロン、ドフェチライド、シベンゾリン、及びブナフィチジンが挙げられる。いかなる形体（例えば、塩、塩基又はアミド形体）も使用可能であるが、塩の形体はアジミライド、ソタロール及びアミオダロンとの形態が好ましい。一実施形態では、本発明での活性のある薬剤はアジミライドジヒドロクロリドである。

「製薬上許容できる塩」は、いずれかの酸性（例えば、ヒドロキサム酸またはカルボン酸）基において形成されるカチオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基において形成されるアニオン性塩である。ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ８７／０５２９７（ジョンストン（Johnston）ら、１９８７年９月１１日公開）に記載されているように、多くのこのような塩類が当該技術分野において既知である。好ましいカチオン性塩としては、（ナトリウムやカリウムのような）アルカリ金属塩類、および（マグネシウムやカルシウムのような）アルカリ土類金属塩類、並びに有機塩類が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、ハロゲン化物類（塩化物など）、スルホン酸塩類、カルボン酸塩類、およびリン酸塩類などが挙げられる。

催不整脈を起こす剤（催不整脈剤）には、ジソピラミド、プロカインアミド、ｎ‐アセチル‐プロカインアミド、キニジン、ビペルジル、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、アミオダロン、ブレチリウム、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、アジミライド、アプリンジン、アジマリン、アルモカラント、ミベフラジル、クロフィリウム、セマンチライド、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、アンピシリン、レポフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、トリメトプリム‐スルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、ペンタミジン、キニーネ、ホスカルネット、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、クロロキン、ハロファントリン、メフロキン、アマンタジン、スピラマイシン、アステミゾール、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン、エバスチン、ヒドロキシジン、ドクサピン、フルオキセチン、デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、パロキセチン、セルトラリリン、ベンラファクシン、シタロプラム、ケタンセリン、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、フェルバメート、ハロペリドール、ドロペリドール、メソリダジン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、ジプラシドン、リチウム、抱水クロラール、ペリシリン、セルチンドール、スルトプリド、ジメルジン、マプロチリン、フェルバメート、フォスフェニトイン、セボフルラン、ベプリジル、リポフラジン、プレニラミン、冠動脈内パパベリン、イスラジピン、ニカルジピン、モエクシプリル／ヒドロクロルチアジゾ、亜ヒ酸、タモキシフェン、プロブコール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、インダパミド、チアジド、フロセミド、シサプリド、メトクロプラミド、ドンペリドン、エリスロマイシン、亜ヒ酸、チザニジン、タクロリムス、サルメテロール、レボメサジル、ピナシディール、クロマカリン、アコニチン、ベラトリジン、バトラコトキシン、アントプロイリンＡ、ケタンセリン、ビンカミン、テロジリン、ブジピン、塩化セシウム、チアプリド、レボメサジルアセテート、コカイン、有機リン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の経口投与剤形における抗不整脈剤の量は選択された特定の抗不整脈剤及び患者に投薬された抗不整脈剤の服薬スケジュールに依存する。本発明の一実施形態は、哺乳動物の心房細動の治療のための方法を含み、それに必要なものは、前記哺乳動物に対して経口投与で、抗不整脈薬又は製薬上許容できる、それらの酸、塩、エステル、溶媒和物、又は多形体と約８０ｍｇから約２００ｍｇのアスピリン又は約１ｍｇから約２００ｍｇのスタチンを含む医薬組成物の１回用量を含む、単一の経口投与剤形を含む。本発明の一実施形態では、患者は約７５ｍｇから約３００ｍｇのアジミライドを、アスピリンとスタチンとの両方で組み合わせて投与される。

即時の処方は、催不整脈剤とアスピリン及び／又はスタチンを一斉に（同時に）又は別々のずらした時間（順次に）投与する別々の用量の処方、又はアスピリン及び／又はスタチンと組み合わせた抗不整脈薬を含む組み合わせが単一の医薬用量処方である。本発明はこれらのすべてを含むと理解される。

催抗不整脈剤の一日の服用量は特定の疾患の治療に使われるそれらの量と同じ又はほぼ等しく、ＦＤＡ認可薬物（例えばアミオドロン、ドフェチリド、ソトロール、ドロペリドール、レボメサジル、スパフロキサシン、チオリダジン、シサプリド）のラベル又は薬物の公表された書類のいずれかに記載されているものとする。特定の実施形態では、ドフェチリドの一日の服用量は、約１２５ｍｇから５００ｍｇであり、アミオドロンの一日の服用量、約４００ｍｇから１６００ｍｇである。一実施形態では、アジミライドの一日の服用量は、約５０ｍｇから１５０ｍｇである。

アスピリン又はスタチンの一日の服用量は、それぞれ炎症又は抗‐高コレステロール血症治療に使われるそれらの量と同じまたはほぼ同じであるとし、それらは医師用卓上参考書（Physicians' Desk Referance）に記載されている。一実施形態ではスタチンの経口服薬量は約１から２００ｍｇ／日であり、好ましくは約５から１６０ｍｇ／日である。しかし、用量はスタチンの効能、さらにその他の要因によってさまざまである。スタチンは一日に１回から４回投与され、好ましくは一日１回である。例えば、シムバスタチンは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ及び１６０ｍｇから選ばれ、ロバスタチンは１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇから選ばれ、フルバスタチンは２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇから選ばれ、プラバスタチンは１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇから選ばれ、さらにアトルバスタチンは１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇから選ばれる。

本発明の医薬組成物は更に、１つ以上の製薬上許容できる賦形剤を含んでもよい。本明細書で使用する時、用語「製薬上許容できる賦形剤」とは、当業者には既知の生理学的に不活性であり、薬理学的に不活性である物質を意味し、その物質は抗不整脈薬、アスピリン又はスタチンを含むがこれらには限定されない活性成分の物理的及び化学的特性に適合性がある。製薬上許容できる賦形剤としては、これらに限定されないが、ポリマー類、樹脂類、可塑剤類、充填剤類、潤滑油類、希釈剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶媒類、共溶媒類、界面活性剤類、防腐剤類、甘味料類、着香料類、医薬品級の染料類または色素類、および粘性剤類（viscosity agent）が挙げられる。

本発明はまた、薬剤の調製のため、アスピリン又はスタチンを組み合わせて使用するため、ＴｄＰの発生を低減すると共に、心不整脈のような疾患の治療又は予防のための催不整脈を引き起こす薬剤の使用を含み、さらに薬剤の調製のため、薬剤と組み合わせて使用するため、ＴｄＰの発生を低減すると共に、心不整脈のような疾患の治療又は予防のためのアスピリン及び／又はスタチンの使用を含む。薬剤又は薬剤の組み合わせは、催不整脈薬を引き起こす可能性のある薬剤と、アスピリン及び／又はスタチンを含み、さらに１つ以上の追加の活性成分又は賦形剤と共に調製され得る。本発明の処方、方法及び薬剤は他の治療レジメンで使ってもよい。一実施形態ではアジミライドとアスピリン及び／又はスタチンを含む薬剤がＩＣＤ（植込み型除細動器）を有する人に投与される。

本明細書で有用なもののうち、着香料類と染料類および色素類は、医薬賦形剤類便覧（Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第４版、ファーマシューティカル・プレス（Pharmaceutical Press）２００３）に記載されているものが含まれる。

適した共溶媒類としては、これらに限定されないが、エタノール、イソプロパノール、及びアセトンが挙げられる。

適した界面活性剤類としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル類、スクロースモノエステル類、ラウリル硫酸ナトリウム類、トゥイーン（Tween）８０（登録商標）、並びにラノリンエステル類およびエーテル類が挙げられる。

適した防腐剤類としては、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル類、安息香酸及びその塩類、ホウ酸及びその塩類、ソルビン酸及びその塩類、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベンが挙げられるが、これらに限定されない。

適した充填剤類としては、これらに限定されないが、デンプン、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、及び微結晶セルロースが挙げられる。

適した可塑剤類としては、これらに限定されないが、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド類、及びトリアセチンが挙げられる。

適したポリマーとしては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びエチルセルロースが挙げられる。

適した潤滑剤類としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられる。

キット
本発明のキットは、抗不整脈剤とアスピリン及び／又はスタチンを含む本発明の医薬組成物を含んだ、１つ以上の１回用量の単一経口剤形を投与するのに、及び適した連続投薬スケジュールに、特に有用である。このようなキットは、抗不整脈剤とアスピリン及び／又はスタチンの１つ以上の１回用量を含み、さらに本発明の方法の服薬順守手段を容易にすることを意味する。一実施形態では、本発明のキットは１回用量の本発明の医薬組成物を連続投薬スケジュールで投与するのに有用である。本明細書で使用する時、用語「連続」とは、規則正しい指定された間隔を指す。例えば、連続した頻度での月に１回とは、活性物質が毎月１日指定されない時間に又は治療が必要な時に、与えられることを意味する。

本発明のキットは、治療されるべき対象者が的確な方式で的確な用量の適切な活性物質を摂取するのを保証するのに便利で効果的な手段を提供する。このようなキットの服薬順守手段の意味は、本発明の方法に従った活性物質の投与が容易であるといういかなる手段を含む。このような服薬順守手段には、使用説明書、包装、及び分配手段、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。キットはまた、これらに限定されないが、当該週のその日を記載すること、番号を付けること、図表、矢印、点字、カレンダー用のシール、備忘カード、又は患者によって具体的に選択されるその他の手段を含む、記憶を助ける手段を含むこともできる。

次に挙げるのは、本発明の非限定的な実施形態例である。

（実施例１）
アジミライドジヒドロクロリドフィルムコーティング錠剤、７５ｍｇおよび１２５ｍｇを以下に示す。

（実施例２）
アジミライドを経口投与される５３７５人の患者に、臨床試験が行われる。患者は、アジミライドを３日間、１日２回、１５０から２５０ｍｇ／日の投与レジメンで投与され、続いて投与量の半分（７５から１２５ｍｇ／日）のレジメンで毎日投与され、又は投与レジメン無しにアジミライド（７５、１００、又は１２５ｍｇ／日）を毎日与えられる。患者全体の約７５％が男性で、約２５％が女性である。２例のTdPがプラセボを与えられた患者で見られ、５４例のTdPがアジミライドを与えられた患者に見られた。アスピリンを使用しないケースまたはスタチンを使用しないケースで、アジミライドを投与した患者にＴｄＰがより頻繁に発生した。合計１１９１（２２％）の患者（２４３［１６％］女性、及び９４８［２５％］男性）がスタチンとアスピリンを同時に服用している。ＴｄＰが発生した５４人の患者（女性３０人、男性２４人）のうち、３５％はアスピリン、２０％はスタチンを服用しており、１１％のみがスタチンとアスピリンの両方を同時に服用している。

本発明の「発明を実施するための最良の形態」で引用したすべての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。この文書における用語のいずれかの意味又は定義が、参考として組み込まれる文献における用語のいずれかの意味又は定義と対立する範囲については、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義を適用するものとする。

本発明の特定の実施形態を説明し記載してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の様々な変形及び修正を実施できることが、当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。

Claims

活性成分が、単一用量のアジミライドと単一用量のアセチルサリチル酸とから実質的になる、アジミライドによる心室頻拍の発生を低減するためのキット。
活性成分が、実質的に単一用量のアジミライドと単一用量のスタチンとから実質的になる、アジミライドによる心室頻拍の発生を低減するためのキット。
活性成分が、単一用量のアジミライドと単一用量のアセチルサリチル酸及びスタチンとから実質的になる、アジミライドによる心室頻拍の発生を低減するためのキット。
前記スタチンが、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、又はアトルバスタチンを含む群から選択される一種以上である、請求項２または３に記載のキット。
前記アセチルサリチル酸の一日の単一用量が、８０ｍｇ〜２００ｍｇであることを特徴とする請求項１または３に記載のキット。
前記アジミライドの一日の単一用量が、７５ｍｇから３００ｍｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のキット。
曜日のリスト、番号、図表、矢印、点字、カレンダー用シール及び備忘カードからなる群から選択される記憶を助ける手段を更に含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキット。
アジミライドによる心室頻拍の発生を低減するための薬剤の製造におけるアジミライド及びアセチルサリチル酸の使用。
アジミライドによる心室頻拍の発生を低減するための薬剤の製造におけるアジミライド及びスタチンの使用。
アジミライドによる心室頻拍の発生を低減するための薬剤の製造におけるアジミライド、アセチルサリチル酸及びスタチンの使用。
前記スタチンが、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、又はアトルバスタチンを含む群から選択される一種以上である、請求項９または１０に記載の使用。
前記アセチルサリチル酸の一日の単一用量が、８０ｍｇ〜２００ｍｇであることを特徴とする請求項８または１０に記載の使用。
前記アジミライドの一日の単一用量が、７５ｍｇから３００ｍｇである、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の使用。