MXPA03007451A

MXPA03007451A - Medicamento para tratar la diabetes mellitus.

Info

Publication number: MXPA03007451A
Application number: MXPA03007451A
Authority: MX
Inventors: Schneider Walter
Original assignee: Lichtwer Pharma Ag
Priority date: 2001-03-02
Filing date: 2002-03-01
Publication date: 2004-10-15
Also published as: AU2002257598A1; WO2002069987A2; JP2004531487A; ES2266494T3; CA2439793A1; EP1383523A2; EP1383523B1; US20040110693A1; WO2002069987A3; DE50207110D1; ATE328602T1

Abstract

Medicamento para tratar la Diabetes mellitus, que comprende por lo menos una sustancia de lastre de origen vegetal, en combinacion con por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa.

Description

MEDICAMENTO PARA TRATAR LA DIABETES MELLITÜS Los hidratos de carbono son un componente nutriente vegetal de vital importancia. El nutriente principal es el almidón (amilosa y amilopectina) , un polisacárido sintetizado a partir de numerosas moléculas de glucosa. A éste se agregan los azúcares en forma de disacáridos como el azúcar doméstico (sacarosa) , que está compuesto por una molécula de glucosa y una molécula de fructosa y finalmente, los monosacáridos como la glucosa, que está formada por una sola molécula de glucosa . La glucosa, después de pasar por el estómago, se reabsorbe completamente en el intestino delgado en el transcurso de pocos minutos. La sacarosa debe ser escindida una vez en el intestino delgado (dando glucosa y fructosa) y por ello estará disponible aproximadamente 10 minutos más tarde para la reabsorción. El almidón debe ser escindido muchas veces y la glucosa liberada sólo será reabsorbida después de 20 a 60 minutos. La escisión de los hidratos de carbono es realizada por enzimas (glucosidasas y amilasas) . Los hidratos de carbono reabsorbidos dentro del ámbito de los procesos de digestión son transportados por la circulación sanguínea en forma de glucosa como "azúcar sanguíneo" (glucosa sanguínea) hacia las células del cuerpo. Después de la absorción de los hidratos de carbono de los alimentos, en el individuo sano la glucosa sanguínea aumenta levemente después de ½ a 1 hora, en cambio, en el diabético aumenta fuertemente durante muchas horas. La glucosa sanguínea (glucemia) en ayunas en el individuo sano asciende en promedio a 80-110 mg/dl y después de una comida rica en hidratos de carbono aumenta hasta un valor máximo de 160 mg/dl. En el caso del diabético, los valores en ayunas varían entre 100 y 300 mg/dl. Después de una comida, la glucemia aumenta en 80-200 mg/dl más. Una concentración de glucosa sanguínea de más de 160 mg/dl es dañina. Por ello, la meta de toda terapia antidiabética es bajar la glucemia de manera permanente por debajo de este valor. En el caso de la diabetes (Diabetes mellitus) está perturbada la función de la hormona reguladora de la glucosa sanguínea insulina, gue se forma en el páncreas. Mientras que el individuo sano después de cada comida de hidratos de carbono ajusta rápidamente de nuevo el nivel de la glucemia al nivel normal de aproximadamente 100 mg/dl con la ayuda de su insulina, el diabético no logra esto. Se distinguen dos tipos de diabetes. En el caso de la diabetes tipo I, que comienza en la juventud, la insulina falta completamente. En cambio, en el caso de la diabetes tipo II, que comienza en la segunda mitad de la vida, todavía se forma insulina. Pero actúa en forma debilitada y demorada. En el caso de la diabetes del tipo II, que afecta al 90% de todos los diabéticos, se desarrolla precozmente una paulatina reducción de la reacción de las células corporales frente a la insulina. Esta resistencia frente a la insulina conduce a un empeoramiento creciente del transcurso de la enfermedad y debería impedirse imprescindiblemente mediante medidas adecuadas de tratamiento. La Diabetes mellitus en los países prósperos, además de las enfermedades cardiovasculares, es la enfermedad más importante de la población. En Alemania están afectadas aproximadamente 6 millones de personas (4 millones en el estado avanzado y 2 millones en la etapa inicial) . A nivel mundial, la cantidad de diabéticos podría ser de aproximadamente 200 millones. La duración de la enfermedad diabetes del tipo II en promedio asciende a 20 años, el acortamiento de la vida debido a la enfermedad asciende aproximadamente a 6 años .

Además de una dieta exenta de azúcares y con control de hidratos de carbono, existen cinco procedimientos de tratamiento medicamentoso: 1. Inyección de insulina (en el tipo I es indispensable, en el tipo II lo es en etapas más avanzadas) 2. Comprimidos antidiabéticos del tipo de la sulfonilurea (por ejemplo, glibenclamida) y del tipo de glinida, que en la diabetes del tipo II movilizan las reservas remanentes de insulina. 3. Comprimidos antidiabéticos del tipo de la biguanida (por ejemplo, metformina) , que en el diabético de tipo II ejercen el efecto de originar un uso no fisiológico de la glucosa y de esta manera baja la glucemia. 4. Comprimidos antidiabéticos del tipo de la glitazona, que sensibilizan nuevamente las células corporales frente a la insulina y de esta manera pueden ejercer el efecto de bajar la glucemia en el caso de la diabetes del tipo II. 5. Comprimidos antidiabéticos que por inhibición de las glucosidasas que escinden los hidratos de carbono disminuyen la absorción de la glucosa en el intestino delgado y asi reducen el aumento de la glucemia después de comer. Estos inhibidores de la alfa-glucosidasa pueden administrarse en ambos tipos de diabetes . Clasificación de la importancia de las opciones de terapia Para 1 : La insulina es el medicamento que baja más fuertemente la glucemia y representa la terapia de fondo necesaria para la supervivencia, en el caso de la diabetes del tipo I. En el caso de la diabetes del tipo II, su uso está limitado a las etapas más avanzadas, en las que los comprimidos antidiabéticos disponibles hasta ahora ya no ejercen el efecto suficiente. Además de sus efectos positivos imprescindibles, la insulina tiene efectos secundarios (hipoglucemias peligrosas para la vida, promueve la arterieesclerosis, promueve el aumento de peso) . Para 2 : Las sulfonilureas y las glinidas al principio tienen muy buen efecto reductor de la glucemia, pero después de pocos años pierden su efecto, debido al agotamiento de las reservas de insulina, promueven el aumento de peso, e igual que la insulina, con no poca frecuencia tienen efectos secundarios graves (por ejemplo, hipoglucemias). Para 3: Las biguanidas ejercen un efecto mediano de reducción de la glucemia, pero en el caso de los muchos pacientes con daños tardíos por diabetes, o una edad de más de 70 años, no se deben administrar y con frecuencia tienen efectos secundarios, entre ellos, efectos graves. Para 4: Las glitazonas sólo están autorizadas para la terapia en combinación con preparados de sulfonilureas o biguanidas, porque su efecto sólo comienza después de un tratamiento de 8 a 12 semanas y es relativamente débil. Como efecto secundario especialmente indeseado por el diabético del tipo II, las glitazonas conducen al aumento de" peso. Para 5 : Aunque los inhibidores de la alfa-glucosidasa reducen de manera fiable el aumento de la glucemia después de comer, aproximadamente en la mitad de los pacientes tratados tienen efectos secundarios molestos en el ámbito del tracto gastrointestinal, de manera que está limitado el tratamiento con una dosis suficiente. Como conclusión se debe retener: los cinco principios terapéuticos son eficaces en la diabetes del tipo II, pero están cargados de considerables efectos secundarios, específicos de la sustancia (sulfonilureas, biguanidas) o en dosis terapéutica óptima (insulina, sulfonilureas , biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa) . La conservación de las reservas de insulina propias del cuerpo, necesaria como meta a largo plazo de la terapia, sólo se logra mediante la insulina, la biguanida y los inhibidores de la alfa-glucosidasa . La hiperinsulinemia indeseada sólo es reducida mediante glitazonas, biguanidas e inhibidores de la alfa-glucosidasa . El tratamiento más deseable en las etapas tempranas y avanzadas de la diabetes del tipo II seria la terapia con inhibidores de la alfa-glucosidasa, porque con una eficacia mediana no presenta efectos secundarios peligrosos, pero la mayoría de los pacientes no toleran los molestos fenómenos acompañantes (meteorismo, tendencia a la diarrea) . El documento WO 93/16605 describe el uso terapéutico de preparados no digeribles de fibra con una proporción de 25- 60% de sustancia de lastre de remolachas "(correspondiente a 1,25-12 g/día) para bajar la tensión arterial elevada en el ser humano. Los datos en que se basa fueron determinados en pacientes hipertensos que no padecían diabetes. En el curso de la reunión extensa de datos acerca de las funciones de los ríñones y de la glándula tiroides, así como del metabolismo de grasas de estos participantes del estudio también se midió la glucemia en ayunas y la concentración de insulina en ayunas en el suero sanguíneo, así como el valor integral indirecto medido de la glucosa sanguínea, HbAlC. Después de varios meses de tratamiento con lastre, el valor en ayunas de la glucemia se mantenía sin modificación, en cambio bajó el nivel de insulina. El valor de HbAlC bajó tanto en el grupo de tratamiento con lastre, como en el grupo control. De estos resultados, los autores no dedujeron ningún efecto unívoco de la sustancia de lastre (de remolachas) sobre el metabolismo de hidratos de carbono en personas no diabéticas. Las sustancias de lastre fueron introducidos hace 20 años en la terapia de la diabetes. Sustancias de lastre son sustancias vegetales no digeribles que acompañan a los alimentos. Hasta ahora, ante todo, han demostrado ser eficaces las sustancias de lastre hidrosolubles como guar, pectina, Psyllium y betaglucanos . Sin embargo, todas estas sustancias en la dosis suficiente tienen propiedades limitantes de la terapia, como trastornos de la actividad intestinal o deterioros del sabor o de la deglución. En contraste con las sustancias de lastre solubles, hasta ahora no se han estudiado sistemáticamente las sustancias de lastre insolubles para la terapia de la diabetes humana. Sustancias de lastre insolubles en agua son los polisacáridos celulosa, hemicelulosa (pentosanas) y el polímero de fenilpropano lignina . La presente invención describe formas de reducir de manera fiable, en gran medida y sin efectos secundarios o fenómenos acompañantes relevantes, el aumento de la glucemia después de comer, y lograr mejorías del transcurso de la enfermedad durante tiempo prolongado. El objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento para el tratamiento de la Diabetes mellitus, que tenga una buena eficacia, sin que aparezcan los efectos secundarios citados anteriormente. Esta meta se alcanza mediante un medicamento para el tratamiento de la Diabetes mellitus con las características de una de las reivindicaciones 1, 6, 22, 24 ó 33. El medicamento conforme a la invención para el tratamiento de la Diabetes mellitus, conforme a la primera variante de la invención, se distingue porque contiene sustancia de lastre de remolachas como principio activo. El medicamento conforme a la invención se usa preferentemente para el tratamiento de etapas tempranas de la Diabetes mellitus de tipo II. La sustancia de lastre de remolachas es un granulado de partículas finas de restos de remolacha azucarera, de la llamada pulpa de remolacha azucarera, después de la obtención o separación del azúcar. Su composición es, por ejemplo, pectina: 31%, pentosanas: 24%, celulosa: 24%, lignina: 4%, proteina: 9%, ceniza (sales minerales) : 4%, sacarosa: 4% (valores medios) . Los restos de remolacha de azúcar de este tipo principalmente sirven como suplemento de forraje para ganado. También se recomienda la sustancia de lastre de remolachas en forma del granulado descrito, como suplemento dietario para la alimentación humana "para regular el intestino y para una alimentación conciente en cuanto al colesterol". La sustancia de lastre de remolachas es fabricada por las fábricas de azúcar. Se puede adquirir la sustancia directamente en el molino o en tiendas de productos dietéticos. No es obligatorio venderla en farmacias ni venderla contra receta, es decir, hasta ahora no es clasificable como remedio o medicamento . La administración de la sustancia de lastre de remolachas preferentemente se efectúa en forma de granulado, polvo o galletas. Se prefiere la presentación en forma de granulado, especialmente como granulado grageado, para facilitarle al paciente la deglución de la sustancia de lastre de remolachas, que en la forma de polvo es relativamente seca. Dentro del ámbito de la presente invención, para administrar la sustancia . de lastre de remolachas, especialmente como granulado grageado, demostraron ser convenientes dosis unitarias de entre aproximadamente 5 g y aproximadamente 20 g. Se prefieren dosis unitarias de entre aproximadamente 10 g y aproximadamente 20 g. Preferentemente se ingiere la sustancia de lastre de remolachas antes o al comienzo de una comida. Mediante los exámenes dentro del ámbito de la presente invención, se pudo demostrar que para la terapia, especialmente en las etapas tempranas, de la Diabetes mellitus de tipo II, una combinación del principio activo sustancia de lastre de remolachas con otro principio activo, seleccionado entre acarbosa, miglitol u otro inhibidor de la alfa-glucosidasa, conduce a resultados especialmente buenos, tanto en cuanto al efecto terapéutico mejorado por la combinación de principios activos, como en cuanto a los efectos secundarios considerablemente reducidos, en comparación con la administración de los principios activos individuales solos. A continuación, se representa la fórmula de la acarbosa: Acarbosa A continuación se representa la fórmula del miglitol Miglitol Además de acarbosa y miglitol, como inhibidores de la alfa-glucosidasa entran en consideración, por ejemplo, voglibosa o emiglitato. La presentación de tal combinación, conforme a la invención se puede efectuar en forma de preparado mixto que simultáneamente contiene sustancia de lastre de remolachas y/o acarbosa, miglitol u otros inhibidores de la alfa-glucosidasa . También es posible la toma por separado de sustancia de lastre de remolachas y acarbosa o miglitol. La toma de ambos medicamentos debería efectuarse en lo posible en tiempos inmediatamente consecutivos. También en estos casos puede administrarse la sustancia de lastre de remolachas en presentaciones diversas, prefiriéndose la ingestión como granulado, especialmente como granulado grageado. La toma del segundo principio activo acarbosa y/o miglitol o de otro inhibidor de la alfa-glucosidasa, por ejemplo, puede efectuarse en forma de comprimidos. Normalmente, la cantidad del principio activo acarbosa/miglitol en el medicamento o la combinación de medicamentos, conforme a la invención, es considerablemente más baja que la cantidad ingerida de la sustancia de lastre de remolachas. Como, por ejemplo, se consideran especialmente apropiadas las cantidades de 5 a 30 g, de preferencia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 g de sustancia de lastre de remolachas y cantidades de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg de acarbosa y/o miglitol, preferentemente cantidades de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg de acarbosa/miglitol por dosis, la cantidad de sustancia de lastre de remolachas en general es aproximadamente de 25 hasta 1000 veces mayor que la cantidad de acarbosa o miglitol, estando las relaciones ponderales de aproximadamente 400 a .100 veces de sustancia de lastre de remolachas respecto al o a los otro(s) principio (s) activo (s), en los intervalos preferidos. Se pudieron examinar otras sustancias de lastre e inhibidores de la alfa-glucosidasa, obteniéndose conocimientos esenciales acerca de los componentes activos de las sustancias de lastre, en cuanto al uso para tratar la Diabetes mellitus.

Dentro del ámbito de una variante de la invención demostró ser especialmente ventajosa la combinación de sustancias de lastre vegetales con inhibidores de la alfa-glucosidasa . Dentro del ámbito de una variante de la invención es especialmente preferido el uso de por lo menos una sustancia de lastre con una alta proporción de sustancias fibrosas insolubles. La proporción de sustancias fibrosas insolubles que está contenida en tal sustancia de lastre, por ejemplo, puede ascender a 20 g por 100 g de sustancia de lastre. La dosis unitaria que se ha de administrar, dentro del ámbito de una variante preferida de la invención, contiene aproximadamente 2,5 a 10 g de fibras insolubles. La toma del medicamento conforme a la invención con las comidas principales, por ejemplo, de 1 a 3 veces al dia, es especialmente preferida. Preferentemente, se efectúa la toma del medicamento conforme a la invención en combinación con uno de los inhibidores de la alfa-glucosidasa: acarbosa, miglitol, voglibosa o emiglitato o sustancias similares con propiedades comparables y constitución química similar. La ingestión de la sustancia de lastre en combinación con por lo menos uno de los inhibidores de la alfa-glucosidasa citados o inmediatamente antes o después de la ingestión de éste, es especialmente preferida. Los exámenes efectuados en el ámbito de la presente invención, entre otras cosas, condujeron a la conclusión de que otras sustancias de lastre vegetales manifiestan un efecto reductor de la glucemia similar al de la sustancia de lastre de remolachas y que algunas sustancias de lastre potencian el efecto de inhibidores de la alfa-glucosidasa de manera similar a como lo hace la sustancia de lastre de remolachas . Por ejemplo, las semillas de lino mostraron un buen efecto, pero se constató que sólo se podía determinar un efecto regular de las semillas de lino después de desgrasar. Además se constató que algunas sustancias de lastre en conexión con determinados inhibidores de la alfa-glucosidasa no manifiestan el efecto reductor de la glucemia mencionado. Otros amplios ensayos de los solicitantes condujeron a la sorprendente conclusión de que la ingestión de un preparado que contiene celulosa, que preferentemente contiene la celulosa en forma pura sin las otras sustancias contenidas en el material de lastre de remolachas o en otros materiales de lastre vegetales, conduce a resultados especialmente buenos en el tratamiento de la diabetes. Como resultado de estos ensayos se puede partir de la base de que se debe atribuir el efecto antidiabético a la celulosa, que también está contenida en mezclas fibrosas de sustancias de lastre insolubles del tipo citado anteriormente. En contraste con la sustancia de lastre de remolachas antes citada, la celulosa es un agente casi neutral en cuanto al sabor que, por ejemplo, puede ser deglutido fácilmente, administrado en forma de polvo en agua, yogur o alimentos similares y, como demostraron los ensayos de los solicitantes, no presenta efectos secundarios o efectos acompañantes indeseados . Por ello, la ingestión es aún más fácil para el paciente que la de los preparados de sustancia de lastre de remolachas . El preparado usado para el medicamento conforme a la . invención puede contener celulosa más o menos pura, que se puede preparar de forma . económica y está fácilmente disponible. Como el efecto reductor de la glucemia de los preparados de sustancia de lastre, citados al principio, evidentemente también es atribuible a la celulosa, resulta la ventaja adicional de que con la ingestión de celulosa pura alcanza la ingestión de una cantidad más baja del medicamento. El efecto antidiabético de la celulosa es similar al del lastre de remolachas o de las semillas de lino desgrasadas, examinados anteriormente. Pero una ventaja considerable de la celulosa consiste en que se puede administrar en forma químicamente pura y con ello está dada una capacidad de estandarización más fácil como medicamento y además es suficiente una cantidad más baja de sustancia como dosis terapéutica. La dosis unitaria eficaz de la calulosa puede ser reducida, por ejemplo, a la mitad c a la décima parte de cantidad de sustancia, en comparación con las sustancias de lastre más complejas citadas, obtenidas de plantas. Esto facilita el uso en la terapia de la diabetes. La celulosa potencia el efecto antidiabético de les inhibidores de la alfa-glucosidasa . Otra ventaja del uso de celulosa en el medicamento conforme a la invención consiste en que se ~rata de una sustancia que existe en muchos lime tes y por ello es completamente inocua para el cuerpo hzianc. La celulosa, por ejemplo, puede formularse en forma de polvo o también como comprimido masticable, en combinación cea n aglutinante. Como el polvo de celulosa puede suspenderse ~iuy bien y rápidamente en líquidos alimenticios usuales, la ingestión de polvo de celulosa es cómoda para el paciente y la .manipulación es muy sencilla. Las dosis unitarias preferidas mencionadas equivalen aproximadamente a la cantidad de una cucharada. Esta cantidad puede adicionarse a una bebida con agitación y así puede administrarse de manera cómoda para el paciente. El medicamento conforme a la invención, per ejemplo, puede confeccionarse de tal manera que por un lado la cantidad respectiva de polvo de celulosa necesaria para una dosis unitaria, por ejemplo, empaquetada en una bclsa separada y por el otro lado el inhibidor de la alía-ciuccsidasa en forma de comprimidos, lleguen al mercado en una unidad de empaque común más grande. Los estudios en el ámbito de la presente invención dieron como resultado que básicamente en lugar del uso de celulosa, también entra en consideración la ingestión de un derivado de celulosa. Tales derivados de celulosa, por ejemplo, pueden ser celulosas sustituidas que, dado el caso, no sean de origen vegetal, sino que se preparen sintéticamente. ? manera de ejemplo se nombra la metilcelulosa, que dentro del ámbito de la presente invención entra en consideración como sustancia de lastre, en lugar de celulosa. Tal derivado de celulosa preferentemente también es combinado con un inhibidor de la alfa-glucosidasa, pudiendo estar ambas sustancias en combinación en un preparado o respectivamente pueden estar en preparados separados. Dentro del ámbito de la presente invención, las semillas de lino desgrasadas también demostraron ser apropiadas para la terapia de la Diabetes mellitus. A continuación se describe más detalladamente la presente invención con la ayuda de ejemplos de realización. En el ¦ siguiente texto también se hace referencia a las tablas 1 a 7 adjuntas en el apéndice, asi como también a las figuras 1 a 8, igualmente adjuntas. También está adjunta al texto de la solicitud una leyenda con explicaciones acerca de las figuras 1 a 8, como anexo. Examinamos sustancia de lastre de remolacha azucarera con un alto contenido de celulosa y hemicelulosa y relativamente poca lignina (relación C:H:L = 6:6:1), semillas de lino con un alto contenido de hemicelulosa (relación C:H:L = 2,5:5:1), salvado de trigo con el contenido más alto de lignina (relación C:H:L = 2,6:2,7:1), celulosa pura, y como sustancia comparativa metilcelulosa, un derivado sintético de la celulosa, que en contraste con la celulosa presenta una baja hidrosolubilidad y en este sentido está entre las sustancias de lastre insolubles y las solubles. La composición de los preparados de sustancia de lastre se desprende de la tabla 1.

Sustancia de lastre de remolachas (Hammermühle Diat GmbH, D-67489 Kirrweiler) es un granulado (granulado de partículas finas) que tiene sabor desagradable cuando está suspendido en agua, pero se puede deglutir bien en yogur. Por el grageado del granulado se logra una calidad de ingestión aún mayor. Semillas de lino (adquirible en una tienda de productos dietéticos) se usan como granulado grueso ("semilla de lino granulada") y se desgrasan, por ejemplo, con acetona. Se pueden ingerir con agua o en forma más agradable con yogur y tienen un sabor similar al de la nuez. Salvado de trigo (adquirible en una tienda de productos dietéticos) es un polvo floculento que se ingiere como las semillas de lino. Celulosa (Synopharm GmbH, apartado de correo 1205, D-22882 Barsbüttel) en el preparado usado es un polvo fino harinoso que también tiene sabor similar a la harina y es fácilmente ingerible en agua o yogur. Metilcelulosa (Synopharm GmbH, apartado de correo D-22882 Barsbüttel) también es un polvo harinoso que en agua o yogur forma grumos pegajosos y es menos agradable para ingerir que la celulosa. Ensayos de corta duración con sustancias de lastre 20 diabéticos de tipo 11, después de medirles la glucemia en ayunas por la mañana, recibieron un desayuno de ensayo (75 g de pan blanco, 20 g de mantequilla, 40 g de mermelada, o como variante exenta de azúcar, 75 g de pan blanco, 20 g de mantequilla y 40 g de queso) . En los días de control antes del desayuno se les dieron 75 mi de yogur y en los días de ensayo se les dieron las diferentes sustancias de lastre en 75 mi de yogur. Las dosis de sustancias de lastre ascendían a 10-20 g (sustancia de lastre de remolachas, semillas de lino y salvado de trigo) o 3-10 g (celulosa y metilcelulosa) . Después del desayuno de ensayo se midieron los valores de glucemia durante 2-4 horas con intervalos de ½ a 1 hora. Cada ensayo de corta duración se realizó de dos a tres veces en los voluntarios individuales. Se indican los respectivos valores medios. En las mañanas de ensayo los pacientes, si por lo demás eran tratados de manera antidiabética, suspendían sus respectivas medicaciones (insulina, preparado de sulfonilurea o biguanida) . La representación gráfica de los valores de glucemia en forma de curvas es la base para la evaluación. Se determina en forma planimétrica la etapa del aumento de la glucemia de 1 a 2 horas de duración y se considera como medida del límite inferior de la reabsorción de la glucosa. En la primera hora después del desayuno de ensayo, en condiciones corporales de cuasi-descanso en la mañana de ensayo, en el diabético, a diferencia del individuo sano, el ascenso de la curva de la glucemia puede reflejar casi legítimamente la absorción intestinal de la glucosa hacia la sangre. Después de la primera hora también en la mayoría de los diabéticos de tipo II, en forma más o menos evidente comienza una respuesta insulínica que reduce el aumento de la glucemia o a la inversa, que en todo caso conduce a una subestimación correspondiente de la reabsorción de glucosa. En algunos casos la curva control alcanza la cima antes que las curvas experimentales . Entonces se extiende la evaluación planimétrica de todas las curvas hasta alcanzar la cima de la última curva. Esto conduce a que las reducciones de glucemia experimentales averiguadas antes que sobreestimadas sean subestimadas. Por motivos prácticos comparamos unas con otras las etapas de ascenso de las curvas de glucemia bajo las diferentes condiciones de ensayo (control, después de la sustancia de lastre, en los ensayos más tardíos también después de los inhibidores de la alfa-glucosidasa) y calculamos los grados de reducción de la glucemia respecto a la curva control. La reducción observada del aumento de la glucemia después del tratamiento con sustancia de lastre u otras sustancias entonces corresponde a la reducción de la reabsorción de glucosa alcanzada en el mismo paciente, suponiendo que la respuesta insulínica es constante en el tiempo. La evaluación estadística, que debido a la cantidad de datos sólo es posible en los ensayos de corta duración, se efectúa mediante el ensayo t de Student en la comparación por pare as . En las figuras 1-3 se muestran ejemplos típicos para sustancia de lastre de remolachas, para semillas de lino y para celulosa. Estas sustancias de lastre, después de la comida de ensayo, en promedio reducían regularmente el aumento de la glucemia en 30%, con una cierta amplitud de fluctuación (tabla 2) . La reducción es altamente significativa (p < 0,001). No se reconoce una diferencia de efecto entre lastre de remolachas, semillas de lino y celulosa. En cambio, el salvado de trigo no es unívocamente eficaz (reducción de la glucemia en aproximadamente 10%) . En varios casos se ensayaron diferentes dosis de las sustancias de lastre. Una reducción a la mitad de la dosis de 20 g de lastre de remolachas o semillas de lino aún tenía un efecto de 80-90%. En el caso de la celulosa 5, 6 y 7 g tenían prácticamente igual efecto. Tres y 10 g lograban aproximadamente 80% del efecto máximo. Ensayos de larga duración con sustancias de lastre 11 diabéticos del tipo II antes de las tres comidas principales recibían respectivamente 10 g de sustancia de lastre de remolachas o 5 g de celulosa. Se determinó diariamente la glucemia a las 2 horas después del desayuno individual, en la mayoría de los casos también se determinó la glucemia en ayunas. Una etapa de observación exenta de sustancia de lastre, antes del periodo de tratamiento vale como control. En el caso de un tratamiento previo, los medicamentos antidiabéticos fueron conservados sin modificación durante la adición de sustancia de lastre. La tabla 3 resume los resultados: después de la terapia sola o suplementaria con sustancias de lastre en promedio se redujeron la glucemia en ayunas en 4 mg/dl y la glucemia después de comer en 35 mg/dl. En dos pacientes que pudieron ser observados el tiempo suficientemente largo (4 meses) , el valor de HbAlC se redujo respectivamente en 0,6 y en 0,9%. Efectos secundarios de los materiales de lastre En los ensayos de corta duración no se produjeron efectos acompañantes indeseados y durante los ensayos de larga duración se produjeron en 2 de los 11 pacientes, respectivamente con la sustancia de lastre de remolachas: En el caso de una paciente cada mañana (no al mediodía ni a la noche) se produjo una pirosis de 1 hora de duración después de la ingestión de sustancia de lastre de remolachas, en otro paciente se duplicó la frecuencia de las deposiciones de 2 a 4 veces al día. Composición y evaluación de los ensayos de sustancias de lastre Las sustancias de lastre ínsolubles en agua tienen un efecto antidiabético unívoco y reproducible en cada caso individual. La fibra eficaz del lastre es la celulosa. Evidentemente las fibras de lastre acompañantes hemicelulosa y lignina desempeñan un papel secundario. No está claro por qué el salvado de trigo sólo ejerce un efecto muy débil, a pesar de un contenido alto de celulosa. Probablemente sustancias acompañantes, por ejemplo, la proteína contenida en cantidad abundante (15%) neutralicen el efecto antidiabético de la celulosa. También la metilcelulosa evidentemente sólo tiene un efecto débil. Como las sustancias de lastre insolubles como la celulosa no son escindidas ni reabsorbidas en el intestino delgado y a pesar de ello su efecto reductor de la glucemia se produce dentro de una hora, deben de entorpecer la reabsorción de glucosa dentro del intestino. Esto probablemente ocurra por una inhibición parcial de las amilasas escisoras de almidón, lo que es confirmado por la gran similitud química de la celulosa (polímero de glucosa beta-1, 4-glucosídico) y la amilosa (polímero de glucosa alfa-1, -glucosídico) . Otros resultados en nuestros ensayos de corta duración apoyan esta suposición: la celulosa después de la administración de sacarosa pura (que es escindida y reabsorbida independientemente de la amilasa) no tuvo efecto reductor de la glucemia. El efecto reductor de la glucemia de la celulosa y de los otros preparados de sustancias de lastre examinadas, de 30% en promedio, es relativamente bajo. Por ello las sustancias de lastre como monoterapia sólo entran en consideración para el tratamiento de etapas tempranas de la diabetes de tipo II. En las otras etapas de la enfermedad se pueden combinar con otros compuestos antidiabéticos . Combinación con inhibidores de la alfa-glucosidasa Los inhibidores de la alfa-glucosidasa conocidos hasta ahora son sustancias similares a azúcares que en el intestino delgado inhiben competitivamente las alfa-glucosidasas y con ello desaceleran la escisión de los disacáridos contenidos en los alimentos y de los oligosacáridos que se forman en la degradación del almidón. Usamos las sustancias, autorizadas hasta ahora para la terapia, acarbosa (Glucobay®) y miglitol (Diastabol®) . Se han desarrollado otros inhibidores de la alfa-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa y emiglitato, que en principio todos tienen igual efecto reductor de la glucemia. Aquí se examina si sustancias de lastre insolubles modifican el efecto reductor de la glucemia de acarbosa y miglitol. Ensayos de corta duración con inhibidores de la alfa-glucosidasa y sustancias de lastre. Se estudiaron 21 pacientes: respectivamente 10 recibieron acarbosa y 10 recibieron miglitol, 1 paciente primero recibió acarbosa y luego miglitol. La dosis unitaria usada ascendía a 25-100 mg. Como sustancias de lastre servían sustancia de lastre de remolachas (10-20 g) , semillas de lino desgrasadas (8-15 g) , celulosa (3-10 g) y metilcelulosa (5-6 g) . Inmediatamente antes de las comidas de ensayo, descritas anteriormente, los voluntarios recibieron o bien a) 75 mi de yogur (ensayo control) o bien b) sustancia de lastre en yogur (curva de 1 sustancia de lastre) , o c) un comprimido de acarbosa o miglitol y después de esto 75 mi de yogur (curva de inhibidor de la alfa-glucosidasa) o d) este medicamento 5 minutos antes de una ingestión de sustancia de lastre en yogur (curva de sustancia de lastre + inhibidor de la alfa- glucosidasa) . Como se describió, se determinaron los valores de glucemia antes y durante 3 horas después de la comida de ensayo . En las figuras 4 a 7 están documentados ejemplos típicos. La acarbosa y el miglitol redujeron notablemente el aumento de la glucemia después de comer, de manera conocida. Tuvieron un efecto considerablemente mayor que la sustancia de lastre. Una combinación de inhibidores de glucosidasa y sustancia de lastre aumentó de manera relevante el efecto de las dos sustancias individuales. Se pudo observar este modelo en 24 de las 25 series de ensayos efectuados, con variaciones cuantitativas. La potenciación del efecto de la combinación, frente al de las sustancias individuales fue muy significativa (tabla 2) . En promedio, la reducción del aumento postprandial de la glucemia ascendía a 30,0 +/- 8,9% mediante la sustancia de lastre sola (a), 48,6 +/- 17,9% mediante inhibidores de la alfa-glucosidasa (b) y 66,8 +/- 17,9% mediante la combinación (c) . Las diferencias entre (a) y (c) , así como entre (b) y (c) , con una probabilidad de error de respectivamente p < 0,001, son estadíticamente significativas. La superioridad de la combinación se hace aún más notable cuando se analiza la amplitud del efecto (tabla 4) : en el caso de los inhibidores de la alfa-glucosidasa sólo se pudo observar una reducción de más del 50% de la glucemia en 18 de 35 casos, pero en el caso de la combinación se pudo observar en 33 de los 35 casos. Una reducción de más del 80% no se registró en ninguno de los casos de los inhibidores de la alfa-glucosidasa, pero en el caso de la combinación se registró en 7 de los 35 experimentos. Para el miglitol, además de la dosis estándar recomendada de 100 mg, también se examinó la dosis de 25 mg en 6 casos y la dosis de 50 mg en 8 casos (tabla 2, figura 8) . En cada nivel de dosis se produjo la potenciación del efecto del miglitol mediante una dosis fija de sustancia de lastre. Por la combinación con sustancia de lastre el efecto de 25 mg de miglitol fue aumentado al nivel de 100 mg sin sustancia de lastre acompañante (tabla 5) . La combinación con la dosis baja en promedio redujo el incremento de la glucemia en 56%, la dosis 4 veces mayor sola produjo una reducción del 58%. En algunos casos también se examinaron diferentes dosis de acarbosa. Aqui 25 mg + sustancia de lastre sólo tuvieron un efecto algo más débil que 100 mg de acarbosa sola y 50 mg + sustancia de lastre superaron el efecto de 100 mg de acarbosa sola. No se reconocen diferencias entre las sustancias de lastre celulosa, lastre de remolachas y semillas de lino desgrasadas, en cuanto a la potenciación del efecto de inhibidores de glucosidasa (tabla 2) . Sólo en el caso de la metilcelulosa, que no está expuesta en la tabla, el efecto potenciador parece ser algo más bajo (figura 7) . Ensayos de larga duración con inhibidores de la alfa-glucosidasa y sustancias de lastre Durante el ensayo, en 6 pacientes se midió y se registró diariamente la glucemia en forma independiente, según protocolo, por la mañana en ayunas, y 2 horas después del desayuno individual. En dos pacientes tratados durante más de medio año todos los meses también se determinó el valor de HbAlC y como verificación al azar se determinó el valor de glucemia a 1 hora después del desayuno. A una etapa de control de varias semanas, con mantenimiento de la medicación previa, siguieron las etapas de ensayo de varias semanas cada una, con las adiciones de sustancia de lastre e inhibidores de la alfa-glucosidasa respectivamente. Antes del desayuno, del almuerzo y de la cena se tomaron primero 25-100 mg de acarbosa o miglitol (25-50 mg) y luego sustancia de lastre de remolachas (10 g) o celulosa (5 g) . La tabla 6 resume los resultados . En cada caso individual en combinación se potenciaban la sustancia de lastre y acarbosa/miglitol . Después de 60 días de tratamiento con la combinación, en promedio la glucemia medida en ayunas bajaba en 17 mg/dl y el incremento de la glucemia después de comer se reducía en 49 mg/dl. Este valor de después de 2 horas probablemente sólo refleja de manera insuficiente la mejoría lograda de la situación metabólica, porque (como se conoce de los ensayos de corta duración) las reducciones postprandiales de la glucemia después de 1 hora son más representativas que después de 2 horas . En las observaciones de medio año mencionadas de 2 pacientes sin otro tratamiento, el incremento de la glucemia una hora después del desayuno finalmente se redujo respectivamente en 69 y/o en 91 mg/dl y los valores de HbAlC disminuyeron en 1,3% (tabla 7). Efectos secundarios del tratamiento combinado En los ensayos de corta duración con 100 mg de acarbosa sola 3 de 9 pacientes informaron sobre molestias abdominales durante varias horas. En el caso de miglitol en' 4 de 9 pacientes se produjeron deposiciones blandas hasta diarrea. Con 50 mg de acarbosa (2 casos) y 50 mg de miglitol (8 casos) o 25 mg de miglitol (5 casos) no se pudieron constatar fenómenos acompañantes unívocos. Con todas las combinaciones de sustancia de lastre con acarbosa o miglitol, también a las dosis de 100 mg, en los ensayos de corta duración no se presentaron efectos secundarios . Cuando personas normales en lugar del desayuno de ensayo recibían 50-75 g de sacarosa, después de tomar 100 mg de acarbosa o miglitol se producían dolores de vientre y diarreas. Estos fenómenos fueron atenuados notablemente en el caso de la combinación del inhibidor de glucosidasa con sustancia de lastre de remolachas o con celulosa. En las observaciones de larga duración 4 de los 6 pacientes que tomaban inhibidores de glucosidasa, especialmente, después de 100 mg 3 veces al día, informaron acerca de molestias del vientre y meteorismo. Por la adición de lastre de remolacha o celulosa cesaban las molestias, pero en una paciente que tomaba 50 mg de miglitol 3 veces al día todavía permanecían durante 14 días en forma atenuada. En exámenes complementarios 5 voluntarios recibieron durante 2 días 3 veces 50 mg de acarbosa y otros 5 voluntarios análogamente miglitol, más 5 g de celulosa. No se presentaron fenómenos indeseados. Sólo se puede suponer por qué las fibras de lastre insolubles reducen los efectos intestinales acompañantes de los inhibidores de la alfa-glucosidasa : por un lado, las fibras de lastre insolubles reducen los síntomas de motricidad intestinal aumentada, por el otro lado, por la inhibición de la amilasa se forman menos disacáridos, que conducirían a irritaciones en el intestino grueso. Resumen y evaluación de los ensayos de combinación Por la combinación de inhibidores de la alfa-glucosidasa y sustancias de lastre insolubles se logra un progreso esencial en la terapia de la diabetes de tipo II. El efecto de los inhibidores de glucosidasa se potencia en más de un tercio, de manera que el aumento de la glucemia después de comer en promedio se reduce casi en 70%. Esto en el caso individual significa, por ejemplo, que en un diabético con una glucemia en ayunas de 120 mg/dl y un aumento postprandial máximo de la glucemia a 220 mg/dl, por . la terapia de combinación se reduce a 150 mg/dl. Éste es un valor en el ámbito normal superior . Como el efecto que reduce la glucemia se debe a una inhibición de la reabsorción de carbohidratos en el intestino delgado, el individuo diabético de esta manera ahorra insulina, su producción de insulina se repone y decrece la resistencia a la insulina, como se puede comprobar en los ensayos de larga duración mediante la reducción de la glucemia en ayunas por la mañana. A esta influencia sumamente positiva en el transcurso de la enfermedad no se oponen efectos secundarios relevantes (como en el caso de los otros compuestos antidiabéticos) . Con la combinación, la frecuencia de los efectos acompañantes indeseados de la terapia de glucosidasa sola se reduce de aproximadamente 50% a 5%. Debido a la reducción de la dosis de 100 a 50 mg, posible en la mayoría de los casos, se atenúa adicionalmente la intensidad de estos fenómenos acompañantes, de manera que son tolerados sin problemas por los pocos pacientes afectados. Desde el punto de vista de la practicabilidad terapéutica, la celulosa es la sustancia de lastre ideal. Está disponible como sustancia pura, es fácilmente suspendible en líquidos, de sabor neutral, es eficaz en dosis deglutibles sin problemas, de 3-7 g y además es económica. Según la opinión unánime de diabetólogos de relieve, en Europa y en los Estados Unidos aproximadamente la mitad de los diabéticos de tipo II están medicados de manera insuficiente con una terapia de comprimidos. Con la terapia nueva conforme a la invención la mayoría de estos pacientes podrían ser tratados de manera óptima.

Tabla 1 Contenido de sustancia de lastre por 100 g de los preparados de sustancia de lastre examinados (según las indicaciones del fabricante) * Celulosa Hemicelulosa Lignina Pectina Lastre de -24 g 24 g 4 g 31 g Remolachas Semillas de lino** 7 g 13 g 3 g 24 g Salvado de trigo 21 g 22 g 8 g Celulosa 99 g Metilcelulosa .(99 g) *** - - * El resto está compuesto por proteína, grasa, azúcar y minerales ** Se redujo el contenido de grasa del granulado de semillas de lino usado, de 40 hasta 14%, por tratamiento con acetona *** Celulosa modificada sintéticamente Tabla 2 Reducción del aumento de la glucemia después del desayuno de ensayo, por las sustancias de lastre de remolachas (RB) , semillas de lino (LS) y celulosa (CL) y/o los inhibidores de la alfa-glucosidasa acarbosa (AB) y miglitol (MG) Tratamiento Reducción de la glucemia Paciente Lastre Alpha-GH Lastre Alpha-GH Lastre + Alpha-GH H. J.

RB 20 g AB 100 mg 18% 41% 57% S. W. (n*) RB 20 g AB 100 mg 40% 63% 81% S. W. (zf** ) RB 20 g AB 100 mg 45% 56% 78% T. W. RB 20 g AB 100 mg 46% 65% 84% J. K. (n*) RB 20 g AB 100 mg 4% 6% 65% J. K (zf** ) RB 20 g AB 100 mg 27% 55% 60% F. J. RB 20 g AB 100 mg 17% 39% 60% H. E. RB 20 g AB 50 mg 31% 42% 50% F. J. RB 20 g MG 100 mg 19% 24% 53% S. A. RB 20 g MG 100 mg 40% 60% 82% W. ü. LS 15 g AB 100 mg 28% 63% 68% S. W. LS 15 g AB 100 mg 51% 58% 60% K. F. LS 15 g MG 50 mg 24% 33% 42% S. A. LS 15 g MG 25 mg 46% 27% 68% S. A. LS 15 g MG 100 mg 46% 80% 90% A. C. CL 6 g AB 50 mg 28% 50% 76% A. C. CL 6 g AB 100 mg 28% 59% 82% S. M. CL 6 g MG 50 mg 19% 40% 75% W. H. CL 6 g MG 50 mg 17% 37% 50% M. S. CL 6 g MG 50 mg 28% 62% 73% S. W. CL 7 g MG 25 mg 33% 47% 70% S. W. CL 7 g MG 50 mg 33% 62% 74% S. CL 7 g MG 100 mg 33% 59% 93% P. J. CL 6 g MG 25 mg 22% 12% 35% P. J. CL 6 g MG 50 mg 22% 25% 57% P. J. CL 6 g MG 100 mg 22% 32% 64% B . ?. CL 6 g MG 25 mg 36% . 53% 60% B. A. CL 6 g MG 50 mg 36% 59% 69% B. A. CL 6 g MG 100 mg 36% 66% 74% S. A. CL 6 g MG 25 mg 30% 49% 70% S. A. CL 6 g MG 100 mg 30% 75% 89% F. J. CL 6 g MG 25 mg 27% 24% 35% F. J. CL 6 g MG 100 mg 27% 34% 63% B. W. CL 6 g MG 50 mg 30% 71% 70% B. W. CL 6 g MG 100 mg 30% 73% 58% Valores medios 30,0% 48, 6% 66,8 + 8,9 ± 17,9 ± 15 * n = desayuno de ensayo normal ** zf = desayuno de ensayo exento de azúcar Alpha-GH = inhibidores de la alfa-glucosidasa Tabla 3 Efecto de larga duración de sustancia de lastre de remolachas y de celulosa Paciente Terapia Antes de BS* Después de BS acompañante (control) BS Duración Glucemia (días) (mg/dl) NBZ** ppBZ *** NBZ ppBZ K. P. - - 135 RB 120 - 104 B. R. - - 159 RB 120 - 105 H. E. - 145 164 RB 13 137 138 S. E. - ' 122 181 RB 22 120 151 G. W. GB, MF 139 175 RB 28 134 110 G. T. GP - 161 RB 14 - 106 P. E. GP 133 155 RB 15 131 119 H. J. Insulina 164 216 RB 10 158 192 S. H. GP, MF 181 200 RB 7 182 177 L. S. - 140 185 CL 14 136 170 G. R. MG 118 175 CL 42 116 148 Valores ;medios 143 173 139 138 * BS = sustancia de lastre NBZ = glucemia en ayunas *** ppBZ = glucemia 2 horas después del desayuno GB glibomurida GP glimepirida MF metformina MG miglitol RB sustancia de lastre de remolachas CL celulosa Tabla 4 Eficacia de los inhibidores de la alfa-glucosidasa . Comparación de la monoterapia con la terapia de combinación de inhibidores de la alfa-glucosidasa más sustancia de lastre. Resultado de 35 ensayos de corta duración.

Reducción de la Alpha-GH* Alpha-GH más BS** glucemia postprandial > 40% 23 34 > 50% 18 33 > 60% 10 23 > 70% 4 13 > 80% 0 7 * Alpha-GH= inhibidores de la alfa-glucosidasa ** BS = sustancia de lastre Tabla 5 Comparación del efecto de 25 mg de miglitol más sustancia lastre y 100 mg de miglitol solo. Paciente Sustancia de lastre Reducción de la glucemia MG 25 más BS MG 100 s. A. LS 68% 80% S-. W. CL 70% 59% P. J. CL 35% 32% B. A. CL 60% 66% S. A. CL 70% 75% F. J. CL 35% 34% Valores medios 56,3% 57,7% MG = miglitol BS = sustancia de lastre LS = semillas de lino CL = celulosa Tabla 6 Efecto de larga duración de la combinación de sustancia de lastre con inhibidores de la alfa-glucosidasa Paciente Terapia Control BS más Alpha-GH acompañante nBZ ppBZ BS Alpha-GH Duración nBZ* ppBZ*** (dias) H. J. Insulina 164 216 RB 10 g AB 100 14 151 167 P. E. GP 133 155 RB 10 g AB 50 14 130 107 S. H. GP, MF 187 200 RB 10 g AB 50 8 166 162 187 200 RB 10 g AB 100 14 147 142 G. R. - 118 175 CL 5 g MG 50 42 116 148 L. S. - 140 185 CL 5 g MG 50 150 115 126 A. C. - 128 168 CL 5 g -AB 25 178 110 104 Valores medios 151 186 60 134 137 *nBZ = glucemia en ayunas (mg/dl) **ppBZ = glucemia 2 horas después del desayuno (mg/dl) BS = sustancia de lastre Alpha-GH = inhibidor de la alfa-glucosidasa GP = glimepirida MF = metformina RB = sustancia de lastre de remolachas CL = celulosa AB 50, 100= acarbosa 50 y 100 mg MG 25, 50 = miglitol 25 y 50 mg Tabla 7 Terapia prolongada de seis meses con celulosa (CL) más acarbosa (AB) o miglitol (MG) A. C* L. S.** ppBZ*** HbAlC ppBZ*** HbAlC (mg/dl) (%) (mg/dl) (%) antes de la terapia 194 7,1 222 7,9 después de un mes 140 6,9 161 7,8 después de tres meses 132 6,1 146 7,0 después de 5-6 meses 125 5,8 131 6,6 * 3 x 25 mg ?? + CL (6 meses) ** 3 x 50 mg MG + CL (5,5 meses) *** glucemia postprandial 1 hora después del desayuno (valor medio de 3 días) Leyendas de las figuras 1 - 8 Figura 1: Efecto de la sustancia de lastre de remolachas. H. E., diabetes de tipo II, 64 años, tratado generalmente con glimepirida (preparado de sulfonilurea) , Curva de glucemia después del desayuno de ensayo y 10 ó 20 g de sustancia de lastre de remolachas (RB) . Curva control sin sustancia de lastre. La glucemia en ayunas es de 110 mg/dl (valores medidos 106-115 mg/dl) . Figura 2: Efecto de semillas de lino. S. ., diabetes de tipo II, 67 años, sin tratamiento. Curvas de glucemia después del desayuno de ensayo y 10 ó 20 g de semillas de lino desgrasadas (LS) . La glucemia en ayunas está normalizada en 120 mg/dl (valores medidos: 112-124 mg/dl. Figura 3: Efecto de celulosa. S. W., diabetes tipo II, 67 años, sin tratamiento. Curvas de glucemia después del desayuno de ensayo y 5 ó 7 g de celulosa (CL) . Figura 4 : Efecto de la combinación de sustancia de lastre de remolachas y acarbosa. H. J., diabetes de tipo II, 59 años, tratado generalmente con insulina. Curvas de glucemia después de tomar 20 g de lastre de remolachas (RB) , 100 mg de acarbosa (AB) y acarbosa más lastre de remolachas (AB + RB) . La glucemia en ayunas está normalizada en 100 mg/dl (valores medidos: 98-114 mg/dl) Figura 5: Efecto de la combinación de semillas de lino y miglitol. S. A. , diabetes de tipo II, 67 años, tratado generalmente con glibenclamida. Curvas de glucemia después de 15 g de semillas de lino desgrasadas (LS) , 50 mg de miglitol (MG) y miglitol más semillas de lino (MG 4- LS) . La glucemia en ayunas está normalizada en 130 mg/dl (valores medidos: 122-135 mg/dl) Figura 6: Efecto de la combinación de celulosa y acarbosa. A. C, diabetes de tipo II, 60 años, sin tratamiento . Curvas de glucemia después de tomar 6 g de celulosa (CL) , 50 mg de acarbosa (AB) y acarbosa más celulosa (AB + CL) . La glucemia en ayunas está normalizada en 120 mg/dl (valores medidos: 113-125 mg/dl). Figura 7 : Efecto de la combinación de metilcelulosa y acarbosa. M. T., diabetes de tipo II, 67 años, sin tratamiento . Curvas de glucemia después de tomar 6 g de metilcelulosa (MC) , 50 mg de acarbosa (AB) y acarbosa más metilcelulosa (AB + MC) . La glucemia en ayunas está normalizada en 100 mg/dl (valores medidos: 100-113 mg/dl). Figura 8 : Efecto de la combinación de diferentes dosis de un inhibidor de glucosidasa. P. J. , diabetes de tipo II, 59 años, tratado con insulina. Curvas de glucemia después de tomar dosis individuales de 37,5 mg o de 100 mg de miglitol (MG) y después de la combinación de 37,5 mg de MG con 6 g de celulosa (MG 37,.5 mg + CL) o 100 mg de miglitol con 6 g de celulosa (MG 100 + CL) . La glucemia en ayunas está normalizada en 110 mg/dl (valores medidos: 102-126 mg/dl) .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Medicamento para tratar la Diabetes mellitus, caracterizado porque comprende por lo menos una sustancia de lastre de origen vegetal con una alta proporción de sustancias fibrosas insolubles, en combinación con por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa .

2. Medicamento según la reivindicación 1 para el tratamiento de la Diabetes mellitus de tipo II.

3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la sustancia de lastre preferentemente contiene una proporción de más de 20 g de sustancias fibrosas insolubles por 100 g.

4. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque por dosis unitaria contiene aproximadamente 2,5 g hasta aproximadamente 10 g de fibras insolubles .

5. Medicamento para tratar la Diabetes mellitus, caracterizado porque contiene por lo menos una sustancia de lastre de origen vegetal con una alta proporción de sustancias fibrosas insolubles, para tomar inmediatamente antes o después de la toma de un medicamento que contiene un inhibidor de la alfa-glucosidasa.

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque contiene por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa, preferentemente seleccionado entre acarbosa, miglitol, voglibosa y emiglitato.

7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque contiene por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa, seleccionado entre acarbosa y miglitol, en una cantidad de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 200 mg.

8. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque por lo menos una de las sustancias de lastre contenidas es una sustancia de lastre de origen vegetal que fue obtenida a partir de un fruto azucarero.

9. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque por lo menos una de las sustancias de lastre es una sustancia de lastre obtenida de una remolacha.

10. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque por lo menos un medicamento que contiene una sustancia de lastre de remolachas está en forma de granulado, polvo, galleta o como granulado grageado o como polvo o granulado suspendidos.

11. Medicamento según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende acarbosa y/o miglitol u otros inhibidores de la alfa-glucosidasa, que preferentemente se encuentran en forma de comprimidos .

12. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque contiene esta sustancia de lastre de remolachas en una cantidad de aproximadamente 5 g hasta aproximadamente 30 g, preferentemente de aproximadamente 10 g a aproximadamente 20 g.

13. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque éste como sustancias de lastre contiene celulosa, hemicelulosa (pentosanas) y lignina.

14. Medicamento para tratar la Diabetes mellitus, caracterizado porque comprende celulosa en combinación con por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa.

15. Medicamento según la reivindicación 14, caracterizado porque, por un lado, está presente la celulosa y, por otro lado, el inhibidor de la alfa-glucosidasa en preparados separados .

16. Medicamento según las reivindicaciones 14 ó 15, caracterizado porque un preparado que contiene celulosa está destinado a ser tomado en un intervalo de tiempo corto después de la toma de un medicamento que contiene un inhibidor de alfa-glucosidasa .

17. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque está confeccionado en forma de un preparado combinado, conteniendo un primer preparado celulosa y un segundo preparado por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa .

18. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque la celulosa está presen-ce en forma de polvo.

19. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado porque el preparado que contiene la celulosa está confeccionado en forma de polvo o comprimido masticable, conjuntamente con un aglutinante.

20. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque por dosis contiene una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 g de celulosa.

21. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 a 20, caracterizado porque por dosis contiene por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa, seleccionado entre acarbosa y miglitol, en una cantidad de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 200 mg.

22. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 a 21, caracterizado porque contiene por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa, preferentemente seleccionado entre acarbosa, miglitol, voglibosa y emiglitato.

23. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 a 22, caracterizado porque por dosis contiene una cantidad de aproximadamente 3 a 10 g de celulosa.

24. Medicamento para tratar la Diabetes mellitus humana, especialmente la diabetes del tipo II, caracterizado porque éste contiene celulosa en una cantidad de aproximadamente 3 a 10 g por dosis.

25. Medicamento según la reivindicación 24, caracterizado porque éste contiene celulosa esencialmente en forma pura.

26. Medicamento según las reivindicaciones 24 ó 25, caracterizado porque éste comprende un derivado de celulosa y por lo menos un inhibidor de la alfa-glucosidasa, que pueden encontrarse en combinación en una preparación o cada uno en preparaciones separadas.

27. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque éste contiene semillas de lino desgrasadas, preferentemente en una dosis de 10 g a 20 g, como sustancia de lastre.

28. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque por lo menos la sustancia de lastre está destinada a ser tomada inmediatamente antes de o con una comida.

29. Uso de por lo menos una sustancia de lastre de origen vegetal, con una alta proporción de sustancias fibrosas insoluoles, para preparar un medicamento para tratar la Diabetes mellitus .

30. Uso según la reivindicación 29, caracterizado porque el medicamento presenta las características de por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 28.