DE10110124A1 - Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es Rübenballaststoff enthält. Vorzugsweise enthält das Mittel neben Rübenballaststoff Acarbose oder Miglitol. DOLLAR A Das Mittel eignet sich sehr gut zur Behandlung der Frühstadien des Diabetes mellitus Typ II. Die ungünsigen Nebenwirkungen bei lediglicher Gabe von Acarbose oder Miglitol treten bei dem erfindungsgemäßen Mittel nicht auf.

Description

Kohlehydrate sind ein lebenswichtiger Nahrungsbestandteil. Am wichtigsten als Nahrungsmittel ist die Stärke, ein Polysaccharid (in Getreide und Kartoffeln). Dazu kommen die Zucker in Form von Doppelzuckern(Disacchariden) wie der Küchenzucker (Saccharose) und Einfachzucker wie der Traubenzucker (Glukose).

Glukose wird nach der Magenpassage im Dünndarm innerhalb weniger Minuten vollständig aufgenommen (resorbiert).

Saccharose muss im Dünndarm einmal gespalten werden (im Endeffekt zu 2 Molekülen Glukose) und wird daher um etwa 10 Minuten später zur Resorption verfügbar. Stärke muss entsprechend ihrem Aufbau aus einer Vielzahl von Trauben­ zuckermolekülen vielmals gespalten werden, weshalb die dabei freiwerdende Glukose erst nach 20-60 Minuten resorbiert wird. Die Spaltung der Kohlehydrate erfolgt durch Enzyme (Amylasen und Glucosidasen).

Nach Aufnahme von Kohlehydraten mit der Nahrung steigt beim Gesunden der Blutzucker (Blutglukose) nach 1/2 bis 1 Stunde leicht, beim Zuckerkranken dagegen für viele Stunden stark an. Der Nüchternblutzucker beträgt beim Gesunden durchschnittlich 80-100 mg/dl und steigt nach einer kohlehydrathaltigen Mahlzeit maximal bis 140 mg/dl. Beim Zuckerkranken variieren die Nüchternwerte zwischen 90 und 500 mg/dl. Nach einer Mahlzeit steigt der Blutzucker um weitere 60-200 mg/dl. Eine Blutzuckerkonzentration von über 160 mg/dl ist schädlich. Deshalb ist es Ziel jeder Diabetestherapie, den Blutzucker dauerhaft unter diesen Wert zu senken.

Bei der Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) ist die Funktion des körpereigenen blutzuckerregulierenden Hormons Insulin gestört. Der Gesunde senkt mit Hilfe seines in der Bauchspeicheldrüse gebildeten Insulins den Blutzucker nach jeder Kohlehydratmahlzeit rasch wieder auf das normale Niveau unter 100 mg/dl.

Beim Diabetiker fehlt das Insulin wie beim in der Jugend beginnenden Diabetes Typ I, oder das noch gebildete Insulin wirkt verzögert und abgeschwächt wie beim in der zweiten Lebenshälfte beginnende Diabetes Typ II. Bei diesem Typ, der über 90% aller Diabetikerfälle ausmacht, entwickelt sich - schon früh beginnend - allmählich eine abnehmende Reaktion der Körperzellen auf Insulin. Diese Insulinresistenz führt zu einer raschen und endgültigen Verschlechterung des Krankheitsverlaufs und sollte durch geeignete Behandlungsmaßnahmen unbedingt verhindert werden, was jedoch bisher in der Mehrzahl der Fälle nicht gelungen ist.

Der Diabetes ist in den Wohlstandsländern neben dem Bluthochdruck und seinen Folgen die schwerste Volkskrankheit.

In Deutschland sind etwa 6 Millionen Menschen erkrankt (etwa 4 Millionen im fortgeschrittenen und 2 Millionen im Frühstadium). Die Krankheitsdauer des Typ II-Diabetes beträgt durchschnittlich etwa 20 Jahre, die krankheitsbedingte Lebensverkürzung 6 Jahre. Die Kosten für das Gesundheitssystem können jährlich auf 15 Milliarden DM geschätzt werden: zum kleineren Teil für die Therapie der diabetischen Stoffwechselstörung selbst, zum größeren Teil für die Folgen der gesundheitszerstörenden diabetischen Spätschäden an Schlagadern, Nerven, Augen und Nieren.

Abgesehen von einer zuckerfreien und kohlehydratkontrollierten Diät, die beim Typ I-Diabetiker allein wirkungslos ist, beim Typ II jedoch eine wesentliche Behandlungsbasis darstellt, existieren fünf medikamentöse Behandlungsverfahren:

• 1. Insulin-Injektionen (bei Diabetes Typ I und II).
• 2. Antidiabetische Tabletten vom Sulfonylharnstofftyp (z. B. Glibenclamid) und vom Glidin-Typ, die beim Typ II- Diabetes die verbliebenen Insulinreserven im Körper mobilisieren.
• 3. Antidiabetische Tabletten vom Biguanid-Typ, die einen ungewöhnlichen insulinunabhängigen Glukoseabbau im Körper bewirken und dadurch den Blutzucker senken. Biguanide werden gleichfalls nur beim Typ II-Diabetiker angewandt.
• 4. Antidiabetische Tabletten vom Glitazon-Typ: diese sogenannten "Insulin-Sensitizer" machen die Körperzellen empfindlicher gegen Insulin und können daher beim Typ II- Diabetiker blutzuckersenkend wirken.
• 5. Antidiabetische Tabletten, die die Zuckeraufnahme hemmen. Es handelt sich um künstliche Zucker, die den Abbau von Poly- und Disacchariden im Dünndarm einschränken und dadurch den Blutzuckeranstieg nach dem Essen abflachen und verringern. Zur Verfügung stehen Acarbose (Glucobay®) und Miglitol (Diastabol®).

Stellenwert der Diabetestherapieoptionen

Zu 1:
Insulin ist das Königsmedikament, insbesondere beim Typ I- Diabetes das einzig wirksame Therapieprinzip. Im übrigen ist seine Anwendung auf die komplizierteren Verlaufsformen des Diabetes Typ II beschränkt, bei denen die Therapie mit antidiabetischen Tabletten nicht mehr wirkt. Insulin hat nicht selten schwerwiegende, (Hyperinsulinämie) und tödliche Nebenwirkungen (hypoglykämischer Schock).
Zu 2:
Sulfonylharnstoffe und Glinide wirken zu Anfang der Therapie sehr gut blutzuckersenkend, verlieren aber nach wenigen Jahren wegen der sich entwickelnden Insulinresistenz ihren Effekt, fördern Gewichtszunahme und haben wie Insulin nicht selten Nebenwirkungen (z. B. hypoglykämischer Schock).
Zu 3:
Biguanide wirken mäßig stark blutzuckersenkend, dürfen aber bei Patienten mit diabetischen Spätschäden und bei über 70-Jährigen nicht angewendet werden und haben häufig Nebenwirkungen, darunter schwerwiegende.
Zu 4:
Glitazone wirken erst nach mehrwöchiger Behandlungsdauer infolge einer Milderung der Insulinresistenz blutzuckersenkend, können aber nur in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Biguanidpräparaten gegeben werden.
Zu 5:
Acarbose und Miglitol führen zu einer mäßig starken Blutzuckersenkung, haben aber bei etwa der Hälfte der behandelten Patienten lästige Nebenwirkungen von Seiten des Darmtrakts, so dass hierdurch die Behandlungsmöglichkeit mit ausreichenden Dosen erheblich eingeschränkt ist.

Ballaststoffe wurden vor 10-20 Jahren in die Diabetestherapie eingeführt. Es handelte sich hauptsächlich um Guar-, seltener um Pektinpräparate. Sie wurden wegen mangelnder Wirksamkeit und sehr häufiger Nebenwirkungen inzwischen aus dem Handel gezogen. Rübenballast wurde bislang noch nicht in der Diabetestherapie verwendet.

Die WO 93/16 605 beschreibt die therapeutische Verwendung von unverdaulichen Faserstoffpräparaten mit einem Anteil von 25-60% Rübenballaststoff (entsprechend 1,25-12 g/Tag) zur Senkung des erhöhten Blutdrucks beim Menschen. Die zugrundeliegenden Daten wurden an Blutdruckpatienten erarbeitet, die keinen Diabetes hatten. Im Zuge umfassender Datenerhebung über die Nieren- und Schilddrüsenfunktion sowie den Fettstoffwechsel dieser Studienteilnehmer wurde auch der Nüchternblutzucker und die Nüchternkonzentration des Insulins im Blutserum sowie der indirekte integrale Blutzuckermesswert HbA1C gemessen. Der Nüchternblutzucker blieb nach mehrmonatiger Ballastbehandlung unverändert, dagegen sank der Insulinspiegel. Der HbA1C- Wert nahm in der Ballastgruppe ebenso ab wie in der Kontrollgruppe. Aus diesen Ergebnissen haben die Autoren keinen eindeutigen Effekt von (Rüben)ballaststoff auf den Kohlehydratstoffwechsel von Nicht-Diabetikern abgeleitet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus zur Verfügung zu stellen, welches eine gute Wirksamkeit hat, ohne dass die vorgenannten Nebenwirkungen auftreten.

Dieses Ziel wird durch ein Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1 erreicht.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus zeichnet sich dadurch auf, dass es Rübenballaststoff als Wirkstoff enthält. Das erfindungsgemäße Mittel wird vorzugsweise zur Behandlung der Frühstadien des Diabetes mellitus Typ II eingesetzt.

Rübenballaststoff ist ein feinkörniger Schrot (Granulat) aus Zuckerrübenresten, dem sogenannten Zuckerrübenmark, nach vorheriger Gewinnung bzw. Abtrennung des Zuckers.

Seine Zusammensetzung ist z. B. Pektin 31%, Pentosane 24%, Lignin 4%, Eiweiß 9%, Asche (Mineralsalze) 4%, Saccharose 4% (Durchschnittswerte). Zuckerrübenreste dieser Art dienen vor allem als Viehfutterzusatz. In Form des beschriebenen Granulats wird Rübenballast auch als Diätzusatz für die menschliche Nahrung "zur Darmregulierung und cholesterinbewussten Ernährung" empfohlen. Rübenballaststoff wird von Zuckerfabriken hergestellt. Der Stoff ist direkt bei der Mühle oder in Reformhäusern zu beziehen. Er ist nicht apotheken- oder rezeptpflichtig, also bisher nicht als Heilmittel oder Medikament einzustufen.

Die Darreichung des Rübenballaststoffs erfolgt vorzugsweise in Form von Granulat, Pulver oder Keksen. Bevorzugt wird die Darreichungsform als Granulat, insbesondere als dragiertes Granulat, um das Schlucken des im Pulverzustand relativ trockenen Rübenballaststoffs dem Patienten zu erleichtern.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben sich Dosierungen bei Gabe des Rübenballaststoffs insbesondere als dragiertes Granulat in Einzeldosen von zwischen etwa 5 g bis etwa 20 g als vorteilhaft erwiesen. Bevorzugt sind Einzeldosen von zwischen etwa 10 g und etwa 20 g. Vorzugsweise erfolgt die Einnahme des Rübenballaststoffs vor oder zu Beginn einer Mahlzeit.

Durch die Untersuchungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte gezeigt werden, dass zur Therapie insbesondere der Frühstadien des Diabetes mellitus Typ II eine Kombination des Wirkstoffs Rübenballaststoff mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus Acarbose, Miglitol oder einem anderen Alphaglucosidasehemmer zu besonders guten Ergebnissen führt sowohl hinsichtlich der verbesserten Therapiewirkung durch die Wirkstoffkombination als auch im Hinblick auf wesentlich herabgesetzte Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Gabe der Einzelwirkstoffe.

Nachstehend ist die Formel für Acarbose wiedergegeben:

Nachstehend ist die Formel für Miglitol wiedergegeben:

Neben Acarbose und Miglitol kommen z. B. Voglibose oder Emiglitat als Alphaglucosidasehemmer in Betracht.

Die Darreichung einer solchen Kombination gemäß der Erfindung kann als Mischpräparat erfolgen, welches gleichzeitig Rübenballaststoff und/oder Acarbose, Miglitol bzw. andere Alphaglucosidasehemmer enthält. Ebensogut ist die getrennte Einnahme des Rübenballaststoffs als erstes und Acarbose oder Miglitol als zweites Medikament möglich. Die Einnahme beider Medikamente sollte möglichst in unmittelbarem zeitlichen Zusammenhang erfolgen. Auch in diesen Fällen kann der Rübenballaststoff in unterschiedlicher Darreichungsform appliziert werden, wobei die Einnahme als Granulat, insbesondere als dragiertes Granulat bevorzugt ist. Die Einnahme des zweiten Wirkstoffs Acarbose und/oder Miglitol bzw. eines anderen Alphaglucosidasehemmers kann beispielsweise in Tablettenform erfolgen.

In der Regel ist die Menge des Wirkstoffs Acarbose/Miglitol in dem erfindungsgemäßen Medikament bzw. in der Medikamentenkombination wesentlich geringer als die eingenommene Menge des Rübenballaststoffs. Da beispielsweise Mengen von 5 bis 30 g, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20 g Rübenballaststoff als besonders geeignet angesehen werden und Mengen von etwa 20 bis etwa 200 mg Acarbose und/oder Miglitol, vorzugsweise Mengen von etwa 50 mg bis etwa 100 mg Acarbose/Miglitol pro Dosis liegt die Menge an Rübenballaststoff bei in der Regel etwa dem 25fachen bis 1000fachen der Menge an Acarbose bzw. Miglitol, wobei Mengenverhältnisse von etwa dem 400fachen bis 100fachen an Rübenballaststoff bezogen auf den oder die anderen Wirkstoffe in den bevorzugten Bereichen gegeben sind.

Beispiele

Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die beiliegenden Diagramme näher erläutert. Dabei zeigen:

Abb. 1 ein Diagramm mit den Blutzuckerwerten eines Diabetikers Typ II im zeitlichen Verlauf nach Einnahme verschiedener Mittel;

Abb. 2 ein Diagramm mit den Blutzuckerwerten eines Diabetikers Typ II, der gewöhnlich mit Insulin behandelt wird, ohne die übliche Insulingabe im zeitlichen Verlauf nach Einnahme verschiedener Mittel;

Abb. 3 ein weiteres Diagramm mit den Blutzuckerwerten eines Diabetikers Typ II im zeitlichen Verlauf nach Einnahme verschiedener Mittel, jedoch nach Einnahme einer anders zusammengesetzten Mahlzeit als bei Abb. 1;

Abb. 4 ein Diagramm betreffend die Blutzuckerwerte im zeitlichen Verlauf bei einer gesunden Versuchsperson nach Einnahme von 25 g Saccharose unter der Wirkung verschiedener Mittel;

Abb. 5 ein ähnliches Diagramm betreffend die Blutzuckerwerte einer gesunden Versuchsperson nach Belastung mit 50 g Saccharose unter der Wirkung verschiedener Mittel;

Abb. 6 verschiedene Diagramme betreffend die Entwicklung des Blutzuckerspiegels bei einer gesunden Versuchsperson nach Belastung mit unterschiedlichen Mengen an Saccharose;

Abb. 7 ein Diagramm betreffend den Blutzuckerspiegel einer gesunden Versuchsperson nach Saccharosebelastung bei Einnahme verschiedener Mittel gemäß der Erfindung in unterschiedlichen Dosierungen;

Abb. 8 ein Diagramm betreffend die Entwicklung der Blutzuckerwerte im zeitlichen Verlauf nach einer Testmahlzeit bei einem Diabetiker Typ II bei Einnahme der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination;

Abb. 9 jeweils Diagramme betreffend eine Langzeitbeobachtung von zwei Typ II-Diabetikern im Frühstadium der Krankheit, unbehandelt bzw. nach Gabe von Rübenballaststoff;

Abb. 10 jeweils Diagramme betreffend eine Langzeitbeobachtung bei zwei Typ II-Diabetikern unter Beibehaltung einer früher eingeleiteten Diabetestherapie, bei Einnahme von Rübenballaststoff nach einer definierten Mahlzeit;

Abb. 11 jeweils Diagramme betreffend den Verlauf der Blutzuckerwerte morgens nüchtern und nach Belastung mit dem Frühstück bei einer Langzeitbeobachtung Typ II-Diabetiker bei Einnahme von Rübenballaststoff und Acarbose.

Gezeigt werden soll der blutzuckersenkende Effekt von Rübenballast einerseits und die Wirkungssteigerung durch eine Kombination von Rübenballast mit Glucobay andererseits.

Das geschieht in 3 Versuchsserien:

1. Kurzzeitversuch mit Typ II-Diabetikern

Bei 5 diabetischen Versuchspersonen wird morgens nüchtern der Blutzucker bestimmt. Anschließend erhalten sie ein Testfrühstück, entweder ein "französisches" mit 75 g Weißbrot, 20 g Butter und 40 g Marmelade oder ein "deutsches Frühstück" mit 75 g Weißbrot, 20 g Butter und 40 g Käse (40% Fettgehalt).

Unmittelbar vor den Testmahlzeiten erhalten die Versuchspersonen entweder 75 g Joghurt (3,5 g Kohlehydrate, 2 g Fett und 2,5 g Eiweiß) oder 75 g Joghurt plus Rübenballast (10-20 g) oder Joghurt plus Glucobay 100 mg oder Joghurt plus Rübenballast (10-20 g) und Glucobay (50-100 mg). 1 bis 4 Stunden nach Beginn der Testmahlzeit wird in stündlichen Abständen der Blutzucker gemessen. Die Versuchspersonen, die antidiabetisch (mit Insulin oder Tabletten) behandelt werden, verzichten am Versuchsvormittag auf ihre Diabetesmedikamente.

2. Kurzzeitversuch mit einer gesunden Versuchsperson

Nach der Bestimmung des Nüchternblutzuckers folgt statt eines Testfrühstücks (das nur einen niedrigen und kurzen Blutzuckeranstieg bewirken würde) ein Zuckerbelastungstest mit 20, 25, 50 oder 75 g Saccharose. Der Zucker wird in 250 ml Wasser gelöst und innerhalb einer Minute getrunken.

Unmittelbar vor dem Zuckertrunk werden - wie bei den Diabetikern beschrieben - 75 g Joghurt (Kontrolle) oder 75 g Joghurt plus Rübenballast (10-20 g) oder Joghurt plus Glucobay (50-100 mg) oder Joghurt plus Rübenballast (10-20 g) und Glucobay (50-100 g) eingenommen. Anschließend wird in viertelstündigen Abständen der Blutzucker gemessen, bis nach dem steilen initialen Anstieg innerhalb 1 1/2 Stunden eine Rückkehr zum Ausgangswert erreicht ist.

3. Langzeitbeobachtung an Typ II-Diabetikern

Bei 6 diabetischen Versuchspersonen wird in einer ein- bis zweiwöchigen Kontrollphase der Blutzucker in täglichem oder mehrtägigem Abstand morgens nüchtern und/oder vormittags 2-3 Stunden nach individuellem, d. h. nicht als Testmahlzeit normierten Frühstück (im allgemeinen 40-60 g Brot, 20-40 g Fett, 20 g Eiweiß, gelegentlich auch 20-30 g Diabetikermarmelade), bestimmt. Es folgen die ein- bis zweiwöchigen Testphasen mit Rübenballast und anschließend - in zwei Fällen - mit Rübenballast und Glucobay. Ballaststoff und Acarbose werden dreimal täglich zu Beginn der Mahlzeiten mit Joghurt eingenommen.

Zwei Versuchspersonen, B. R. und K. P., haben einen neu entdeckten Diabetes mit nur mäßig erhöhten Blutzuckerwerten.

Dementsprechend wird noch keine antidiabetische Therapie durchgeführt. Bei den anderen Diabetikern besteht die Krankheit schon 2-20 Jahre. Sie werden behandelt mit Sulfonylharnstoff (Amaryl): G. T. und H. E., mit Sulfonylharnstoff (Gluborid) und Biguanid (Metformin): G. W. sowie mit Insulin und Metformin: H. J.

Diese Behandlung läuft während der ganzen Beobachtungszeit weiter und wird in der Testphase durch Rübenballast bzw. Glucobay ergänzt. Lediglich bei H. E. gibt es zusätzliche Varianten: nachdem in der ersten Beobachtungshälfte bei der Kontroll- und Rübenballast-Testphase Amaryl gegeben wird, folgt in der zweiten Hälfte die Beobachtung ohne Amaryl, d. h. der Patient erhält als einzige Therapie Rübenballast und Glucobay (s. Abb. 11).

Ein 7. Diabetiker ist ein Sonderfall. Es ist einer von uns Antragsstellern (S. W.). Er nimmt Rübenballast seit über 5 Jahren morgens und abends (je 20 g). Der Nüchternblutzucker wird im Durchschnitt einmal monatlich, die Werte nach dem Frühstück werden 1-2 mal wöchentlich gemessen.

Ergebnisse

In mehreren Vorversuchen bei Diabetikern (S. W., F. J.) und der Versuchsperson T. F. wurde gezeigt, dass der Rübenballasteffekt auf den Blutzucker unabhängig von der Einnahme mit Wasser oder Joghurt ist. Die im folgenden beschriebene Reaktion des Blutzuckers auf die Rübenballast- Joghurtmischung sind also keine Joghurteffekte.

Versuchsperson S. W. mit unbehandeltem Diabetes im Frühstadium stellte im Verlauf der letzten 4 Jahre bei Blutzucker-Eigenmessungen regelmäßig fest, dass nach Mahlzeiten mit Rübenballasteinnahme die Blutzuckerwerte deutlich geringer anstiegen als gewohnt. Diese Selbstbeobachtung war nicht wissenschaftlich motiviert und fand entsprechend unsystematisch statt, zeigte aber in allen etwa 100 Fällen, dass - in Abhängigkeit vom Zucker- und Fettgehalt der Mahlzeiten - der Blutzucker 1-2 Stunden nach Rübenballast um etwa die Hälfte unter dem gelegentlich gemessenen Kontrollwert lag. Dies war der Ausgangspunkt für die vorliegende Studie.

Abb. 1

Diabetiker Typ II, unbehandelt. S. W., 67 J., 70 kg.

Blutzuckerwerte nach "französischem Frühstück". Der Ausgangswert ist auf 130 mg/dl normiert. Die BZ-Nüchternwerte liegen zwischen 116 und 134 mg/dl.

Der Blutzucker steigt diabetestypisch nach 1 Stunde stark an. Aufgrund der im Frühstadium der Diabetes noch vorhandenen Insulinreserve wird schon in der 2. Stunde der Blutzucker bis zum Ausgangswert und anschließend unter denselben gesenkt. Wegen des Insulineffekts sind die Wirkungen von Rübenballast und Glucobay nur in der ersten Stunde unverfälscht erkennbar.

Abb. 2

Diabetiker Typ II, mit Insulin behandelt. F. J., 55 J., 89 kg.

Blutzuckerwerte nach "französischem Frühstück" ohne die übliche Insulingabe.

Der Ausgangswert ist auf 130 mg/dl normiert. Die BZ- Nüchternwerte liegen an diesen 4 Versuchstagen zwischen 102 und 148 mg/dl.

Die Wirkungen von Rübenballast und RB plus Glucobay sind bis zur 3. Stunde zu beobachten.

Bei der Blutzuckerspitze 2 Stunden nach Glucobay handelt es sich um einen mit Sicherheit untypischen Wert.

Abb. 3

Diabetiker Typ II, F. J. (wie in Abb. 2). Blutzuckerwerte nach "deutschem Frühstück".

Der Ausgangswert ist auf 95 mg/dl normiert. Die BZ- Nüchternwerte liegen in dieser Testperiode zwischen 92 und 115 mg/dl.

Der Blutzuckeranstieg ist hier wegen des geringen Zuckeranteils und der größeren Fettmengen des deutschen gegenüber dem französischen Frühstück verlangsamt.

In der 3. Stunde kommt es wegen körperlicher Bewegung während des Kontroll- und RB-Versuchs zu einem - nicht insulinbedingten - Blutzuckerabfall. Die Wirkungen von Rübenballast und Glucobay sind bis zur 2. Stunde in reiner Form zu beobachten.

Die Abb. 1-3 zeigen den typischen RB-Effekt im Kurzzeitversuch bei Diabetikern.

RB verzögert den Blutzuckeranstieg in der ersten und/oder zweiten Stunde. Die Blutzuckerspitzen sind mäßig bis mittelgradig reduziert.

Tabelle 1

Glukoseresorptionsverzögerung durch Rübenballast (RB) und Glucobay (GB) bei Diabetikern nach Testmahlzeit. Ermittlung der Verzögerungsraten während der Anstiegs- und Plateauphase des postprandialen (pp) Blutzuckers

In Tabelle 1 lässt sich bei 5 Patienten und 6 Versuchen eine durchschnittliche Absenkung der Blutzuckerwerte entsprechend einer Glukoseresorptionsverzögerung von 32% durch RB errechnen. Glucobay hat einen ähnlichen, jedoch etwas konstanteren und stärkeren Effekt auf den postprandialen Blutzucker (Abb. 1-3, Tab. 1). Die durchschnittliche Glukoseresorptions-Verzögerung beträgt 39%.

Wenn Rübenballast mit Glucobay kombiniert wird, ist der Blutzuckeranstieg gegenüber RB allein um 1/2 bis 1 1/2 Stunden und verglichen mit Glucobay um 1/2 bis 1 Stunde verzögert.

Die Blutzuckerspitzen sind stark erniedrigt. Die durchschnittliche Resorptionsverzögerung liegt bei 59% (Abb. 1-3, Tab. 1).

Abb. 4

Gesunde Versuchsperson, T. F., 66 Jahre, 67 kg.

Blutzuckerwerte nach Belastung mit 25 g Saccharose. Der Ausgangswert ist auf 90 mg/dl normiert (BZ-Nüchternwert 84-92).

Der Blutzuckeranstieg wird schon nach 1/2 Stunde, unter Glucobay wegen der Zuckerresorptionsverzögerung nach 3/4 Stunde durch die starke Insulinreaktion unterbrochen.

Bei Rübenballast plus Glucobay bleibt wegen des minimalen BZ- Anstieges die Insulinwirkung aus.

Abb. 5

Gesunde Versuchsperson, T. F., (wie in Abb. 4).

Blutzuckerwerte nach Belastung mit 50 g Saccharose.

Der maximale Blutzuckeranstieg wird im Kontrollversuch wahrscheinlich erst nach 3/4 Stunden erreicht, was hier nicht gemessen wurde. Jedenfalls tritt nach etwa ¾ Stunden der Insulineffekt ein.

Abb. 6

Gesunde Versuchsperson, T. F., (wie in Abb. 4 und 5).

Blutzuckerwerte nach 4 verschieden starken Belastungen mit Saccharose.

Rübenballast wirkt nur bei 20-50 g zuckerresorptionsverzögernd, während dies Glucobay auch bei 75 g leistet. Außerdem senkt Glucobay die Blutzuckerspitzen nach der Zuckerbelastung viel stärker als Rübenballast.

Die Abb. 4-6 demonstrieren die Wirkung von RB und Glucobay sowie von deren Kombination beim Gesunden. Abgesehen von der situationsbedingt kürzeren Beobachtungszeit sind die Ergebnisse der verschiedenen Substanzen grundsätzlich ähnlich wie bei den Diabetikern. Im einzelnen wirkt jedoch der RB nur schwach (12% Glukoseresorptionsverzögerung), während Glucobay einen sehr ausgeprägten, fast ebenso starken Effekt aufweist wie die Kombination RB plus Glucobay: 61% gegenüber 72% Resorptionsverzögerung, wie die nachfolgende Tabelle 2 zeigt.

Tabelle 2

Glukoseresorptionsverzögerung durch Rübenballast (RB) und Glucobay (GB) beim Gesunden (T. F.) nach Belastung mit Saccharose

Ermittlung der Verzögerungsraten während der 45minütigen Anstiegsphase des Blutzuckers

Abb. 6 zeigt die geringe "Zuckerbindungskapazität" von RB, die schon bei 25-50 g Zuckerbelastung erschöpft ist, während Glucobay auch noch bei 75 g eine Resorptions­ verzögerung bewirkt.

Abb. 7

Gesunde Versuchsperson, T. F. (wie in Abb. 4-6).

Blutzuckerwerte nach Saccharosebelastung und Einnahme verschiedener Dosen von Rübenballast und Glucobay.

Abb. 8

Diabetiker Typ II, F. J. (wie in Abb. 2 und 3).

Blutzuckerwerte nach "französischem Frühstück".

Effekt von 50 und 100 mg Glucobay zusammen mit jeweils 10 g Rübenballast.

Weitere Versuche dienen der Dosisfindung für eine optimale Therapie. In Abb. 7 ist bei der Normalperson zu erkennen, dass bei der Kombination mit Glucobay 100 mg Rübenballast in der Dosis von 10 g praktisch genauso wirkt wie in einer Dosis von 20 g.

Wenn nicht nur die RB-Dosis sondern auch die Glucobay-Dosis halbiert werden, besteht immer noch ein deutlicher blutzuckersenkender Effekt. Dies gilt - quantitativ etwas schwächer - auch beim Diabetiker (Abb. 8).

Abb. 9

Langzeitbeobachtung von 2 Typ II-Diabetikern, im Frühstadium der Krankheit, unbehandelt.

Blutzuckerwerte 2-3 Stunden nach individuellem Frühstück, Effekt von Rübenballast.

Abb. 10

Langzeitbeobachtung von 2 Typ II Diabetikern, bei denen die früher eingeleitete Diabetestherapie beibehalten wird.

Effekt von Rübenballast auf die Blutzuckerwerte 2-3 Stunden nach individuellem Frühstück (geschlossene Punkte) und im Fall von G. W. auch auf den Nüchternblutzucker (offene Punkte).

Abb. 11

Langzeitbeobachtung von Typ II-Diabetikern unter Rübenballast und Glucobay.

Blutzuckerwerte nüchtern: offene Punkte, Blutzuckerwerte 2-3 Stunden nach individuellem Frühstück: geschlossene Punkte.
A)
Patient H. E.: 1. Abschnitt. Kontrolle unter Grundbehandlung mit 1 mg Amaryl morgens; 2. Abschnitt: Amaryl plus Rübenballast; 3. Abschnitt: Rübenballast allein; 4. Abschnitt: Rübenballast plus Glucobay.
B)
Patient H. J.: 1. Abschnitt: Kontrolle unter Grundbehandlung mit Insulin (Insuman comb. 25, morgens 42, abends 22 Einheiten) plus Metformin (3 × 500 mg). 2. Abschnitt: zusätzlich Rübenballast; 3. Abschnitt: zusätzlich Rübenballast plus Glucobay.

Das hauptsächliche Ergebnis der hier wiedergegebenen Langzeitversuche ist, dass RB den postprandialen Blutzuckeranstieg auch während wochenlanger Behandlung bei behandelten und unbehandelten Diabetikern senkt: deutlich bei B. R., K. P., G. W., G. T. und H. E., angedeutet auch bei H. J. (Abb. 9-11). Durchschnittlich wird der Blutzucker am Vormittag von 167 auf 123 mg/dl, d. h. um 44 mg/dl oder um 26% gesenkt, wie die nachfolgende Tabelle 3 zeigt.

Tabelle 3

Langzeiteffekt von Rübenballast (RB) und Glucobay (GB) bei Diabetikern mit und ohne Begleittherapie

Durchschnittliche pp Blutzuckerwerte (mg/dl) 2-3 Stunden nach individuellem Frühstück

Der morgendliche Nüchternblutzucker bei den 3 Patienten, deren Nüchternwerte vorliegen, tendiert ebenfalls nach unten (Abb. 10 und 11). Dies lässt sich auch der nachfolgenden Tabelle 4 entnehmen.

Tabelle 4

Langzeiteffekt von Rübenballast (RB) und Glucobay (GB) bei Diabetikern

Durchschnittliche Nüchternwerte des Blutzuckers (mg/dl) morgens

Auch die Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung durch Kombination von RB und Glucobay wird belegt: direkt bei H. J. (Abb. 11B) und indirekt bei H. E. (Abb. 11A, Tab. 3).

Hier ist zwar verglichen mit der Kontrolle (mit Amaryl) die Blutzuckersenkung nicht stärker als bei RB plus Amaryl, aber es ist zu beachten, dass in der RB plus Glucobay-Phase kein Amaryl gegeben wird. Außerdem erhält H. E. nur 50 mg Glucobay. Zusammen mit Amaryl oder bei einer Glucobay-Dosis von 100 mg wäre eine Blutzuckersenkung bis in den Normalbereich zu erwarten.

Nebenwirkungen und unerwünschte Begleiterscheinungen Rübenballast

Einige Versuchspersonen berichteten von einem bis zu 1 Stunde anhaltenden Völlegefühl nach 20 g RB. Bei Einnahme von 10 g trat ein Völlegefühl nicht auf. Bei einem der 7 Langzeitfälle kam es zu Beginn der Behandlung zu weichen Stühlen und zu leichten Blähungen. Diese Erscheinungen schwanden nach wenigen Tagen. Versuchsperson S. W. beobachtete in 5 Jahren mit täglich 20-40 g RB-Einnahme keinerlei störende Wirkungen.

Glucobay

Vier von fünf Testpersonen berichteten nach Einnahme von 100 mg Glucobay (ohne RB) von deutlicher Blähsucht. Bei den Glucobay-Versuchen im Rahmen der Saccharosebelastung kamen Durchfall und Bauchschmerzen hinzu. Bläherscheinungen und Bauchschmerzen traten schon nach 1 1/2-2 Stunden auf, die Durchfälle nach 5-6 Stunden. (Der Hersteller von Glucobay warnt im Beipackzettel des Medikaments vor gleichzeitiger Einnahme von Glucobay und zuckerhaltigen Nahrungsmitteln).

Wenn Glucobay 100 mg zusammen mit RB (10-20 g) genommen wurde, war die Blähsucht deutlich geringer und verschwand bei den Langzeitversuchen. Im Extremfall der Saccharosebelastung entwickelten sich die starken Bläherscheinungen nach RB plus Glucobay erst nach 2 1/2 Stunden und klangen ohne Durchfall nach 5-6 Stunden ab.

Interpretation Wirkungsweise von Rübenballast sowie Rübenballast plus Glucobay

Rübenballast wirkt gering bis mittelgradig blutzuckersenkend, wobei erhebliche Reaktionsunterschiede zwischen den Patienten (10-62% Senkung) auffallen. Am ausgeprägtesten und reproduzierbarsten ist der RB-Effekt bei Patienten im Frühstadium des Diabetes (S. W., S. A., B. R. und K. P.).

Umgekehrt gilt, dass Rübenballast allein bei "fortgeschrittenen" Diabetikern, die bereits insulinbehandelt werden wie F. J., H. J. und M. S., nur gering wirkt.

Unkomplizierte Diabetiker, die einer oralen Diabetestherapie bedürfen, stehen dazwischen (G. W., G. T. und H. E.). Diese Unterschiede sind nicht erklärbar.

Allgemein dürfte die Wirkung von RB folgendermaßen zustande kommen: RB in seiner Eigenschaft als stark quellender Ballaststoff lagert Zuckermoleküle an. Vielleicht kommt eine spezifische Adsorption durch die aus der stark zuckerhaltigen Rübe stammenden Pektine und Pentosane hinzu. Als Ergebnis dieser Anlagerungsvorgänge wird die Zuckerresorption im Darm verzögert und bei rascher Dünndarmpassage auch verringert.

Der Wirkungsmechanismus von Glucobay durch kompetitive Hemmung der Alpha-Glucosidasen an der inneren Oberfläche der Dünndarmschleimhaut ist bekannt. Dadurch behindert oder verlangsamt Glucobay die Umwandlung von Kohlehydraten zu resorptionsfähigen Zuckermolekülen. Dabei ist Glucobay als Molekül sehr effektiv: 100 mg können, wie unsere Versuche zeigen, den größeren Teil von 20 g Zucker an der Resorption hindern. Der während der normalen Dünndarmpassagezeit von 4-6 Stunden nicht resorbierte Zucker gelangt in den Dickdarm, wo praktisch keine Zuckeraufnahme mehr stattfindet.

Statt dessen wird der Zucker durch die Dickdarmbakterien abgebaut, wobei Darmgase entstehen, die den Darm blähen und zur beschleunigten Dickdarmpassage mit anschließenden breiigen Stühlen oder Durchfall führen können.

Wenn Glucobay zusammen mit Rübenballast gegeben wird, kombinieren sich die zuckerresorptionsverzögernden Effekte beider Substanzen. Die im gequollenen Ballaststoff eingelagerten Zuckermoleküle erreichen verzögert die Dünndarmwand und treffen dort auf die durch Glucobay teilblockierten Glucosidasen. Die Zuckerresorption wird folglich weiter herabgesenkt, als es die jeweiligen Einzelsubstanzen vermögen. Wie die Abb. 1-5 und die Tabellen 1 und 2 zeigen, handelt es sich nicht um eine reine Addition der beiden Wirkungen, sondern um eine jeweilige Wirkungsverstärkung der einen durch die andere Substanz.

Im Gegensatz zur Wirkungsverstärkung steht eine Verringerung der Glucobay-Nebenwirkung durch die Kombination. Rübenballast als Quellstoff dürfte einerseits die durch Glucobay beschleunigte Darmpassagezeit normalisieren und anderseits die im Dickdarm eintretende bakterielle Zuckerzersetzung erschweren und/oder die dabei freiwerdenden Gase binden.

Konsequenzen für die Diabetestherapie

Wie eingangs dargelegt, ist es in den Früh- und Mittelstadien des Diabetes Typ II Ziel der Therapie, den Blutzucker möglichst noch im Normalbereich zu halten und besonders den diabetestypischen hohen Blutzuckeranstieg nach jeder Mahlzeit nachhaltig zu verringern. Nur so lässt sich der Entwicklung der diabetischen Spätschäden vorbeugen und die Ausbildung einer Insulinresistenz vermeiden oder um viele Jahre hinauszögern.

Die hierfür zur Verfügung stehenden therapeutischen Maßnahmen sind trotz unbestrittener Wirksamkeit im Einzelfall insgesamt unbefriedigend. Die strenge Einhaltung einer Diabetesdiät ist im Frühstadium der Krankheit sehr gut wirksam, wird aber - wie jeder Arzt und jeder, der mit einem Zuckerkranken zusammenlebt, weiß - nur selten eingehalten.

Sulfonylharnstoffpräparate verlieren nach einigen Anwendungsjahren ihre blutzuckersenkende Wirkung und beschleunigen die Entwicklung einer Insulinresistenz. Biguanidpräparate sind ohne Diät auf die Dauer zu schwach blutzuckersenkend und durch häufige Nebenwirkungen oder Anwendungsbeschränkungen (Kontraindikationen) belastet. Die erst Ende 2000 in Deutschland eingeführten Glitazonpräparate sind nur für Patienten zugelassen, die schon mit Sulfonylharnstoffen oder Biguanid behandelt sind und bei denen bereits eine Insulinresistenz eingetreten ist. Acarbose (Glucobay) und Miglitol erfüllen das Postulat der idealen Diabetestherapie, den postprandialen Blutzucker und dadurch die nahrungsindizierten Insulinspitzen zu senken, was die Ausbildung einer Insulinresistenz verzögert. Die häufigen, objektiv ungefährlichen aber subjektiv äußerst lästigen Nebenwirkungen verhindern aber die Anwendung bei den meisten Patienten in ausreichender Dosis.

Rübenballast hat keinen dieser Nachteile. Er verringert den postprandialen Blutzuckeranstieg. Er hat praktisch keine Nebenwirkungen, und es bestehen keine Kontraindikationen. Er kann ohne Begleittherapie und zusammen mit allen anderen antidiabetischen Therapiemaßnahmen eingesetzt werden. Diesem einmaligen Vorteil steht seine relativ schwache blutzuckersenkende Wirkung gegenüber. Sie reicht in den Frühstadien des Diabetes, in denen mit Diät allein eigentlich ein guter Effekt zu erzielen wäre, aus: die alltäglichen Diätsünden mit ihren überproportionalen Blutzuckeranstiegen werden ausgeglichen, und die Entwicklung einer Insulinresistenz verhindert, wie Fall S. W. nach einer erfolgreichen Behandlung von 5 Jahren eindeutig zeigt.

In den mittleren Stadien der Krankheit reicht die Wirkungspotenz von Rübenballast allein nicht aus. Eine Kombination mit Sulfonylharnstoff/Glinidin und Biguanid würde nur die Blutzuckersenkung für eine begrenzte Zeit verbessern, aber eine Insulinresistenz nicht wesentlich beeinflussen. Als einzig sinnvolle Kombination kommt die mit Acarbose/Miglitol in Frage. Am Beispiel Glucobay wird gezeigt, wie die blutzuckersenkende Wirkung beider Komponenten gesteigert und die therapielimitierende Nebenwirkung von Glucobay minimiert wird. Es ist damit eine optimale Therapie der Typ II-Diabetiker, die noch keine Insulinresistenz entwickelt haben, gefunden.

Die gesundheitsökonomische Bedeutung der neuen Diabetestherapie mit Rübenballast oder Rübenballast plus Glucobay wird deutlich, wenn man sich einige Zahlen bewusst macht. Die noch nicht insulinresistenten Diabetiker dürften etwa die Hälfte der 6 Millionen Zuckerkranken in Deutschland ausmachen. Mit Tagestherapiekosten von 0,76 DM (für 30 g RB) oder 2,97 DM (30 g RB plus 300 mg Glucobay) würde der Eintritt der krankheitsverschlechternden Insulinresistenz um mindestens 5 Jahre, wahrscheinlich um wesentlich länger hinausgeschoben, was die für diabetische Spätschäden jährlich aufzuwendenden ca. 10 Milliarden DM mindestens um die Hälfte reduzieren würde.

Die einzig andere Medikamentenkombination, die die Insulinresistenz mindern könnte, wäre Glitazon plus Sulfonylharnstoff/Glidin oder Biguamid mit Tagestherapiekosten von 5,50-8,00 DM. Diese Therapie beschränkt sich auf die Diabeteszustände jenseits des Frühstadiums. Es sollte aber gerade im Frühstadium mit der Verhinderung der Insulinresistenz begonnen werden.

Claims (11)

1. Mittel zur Behandlung des Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Rübenballaststoff enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ II.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung der Frühstadien des Diabetes mellitus Typ II.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es neben Rübenballaststoff Acarbose und/oder Miglitol bzw. andere Alphaglucosidasehemmer enthält.

5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rübenballaststoff und Acarbose und/oder Miglitol bzw. andere Alphaglucosidasehemmer zusammen in einem Medikament enthalten sind.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rübenballaststoff einerseits und Acarbose und/oder Miglitol bzw. andere Alphaglucosidasehemmer andererseits in jeweils getrennten Medikamenten enthalten sind, die vorzugsweise in zeitlichem Zusammenhang verabreicht werden.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens das Rübenballaststoff enthaltende Medikament in Form von Granulat, Pulver oder Keks vorliegt.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens das Rübenballaststoff enthaltende Medikament als dragiertes Granulat vorliegt.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Acarbose und/oder Miglitol bzw. andere Alphaglucosidasehemmer in Tablettenform vorliegen.

10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Rübenballaststoff in einer Menge von etwa 5 g bis etwa 30 g, vorzugsweise von etwa 10 g bis etwa 20 g enthält.

11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Acarbose und/oder Miglitol bzw. andere Alphaglucosidasehemmer in einer Menge von etwa 20 mg bis etwa 200 mg, vorzugsweise von etwa 50 mg bis etwa 100 mg enthält.