JP4809806B2 - 医薬 - Google Patents
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Description
このインスリン感受性増強剤としては、ピオグリタゾンに代表される優れたインスリン感受性増強剤が開発されている〔Fujita et al.,Diabetes,vol.32,804-810(1983)、特開昭55−22636(EP−A 8203)、特開昭61−267580(EP−A 193256)〕。ピオグリタゾンは、障害を受けているインスリン受容体の機能を元に戻すことによって、糖輸送担体の細胞内局在性を正常化したり、グルコキナーゼ等の糖代謝の中心となる酵素系あるいはリポ蛋白リパーゼ等の脂質代謝関連酵素系を正常化する。その結果、インスリン抵抗性は解除され、耐糖能が改善されるのみならず、中性脂肪や遊離脂肪酸も低下する。このピオグリタゾンの作用は比較的緩徐であり、長期投与においても殆ど副作用がなく、肥満を伴うインスリン抵抗性の強いと思われる患者には極めて有効である。
また、インスリン感受性増強剤であるCS−045、チアゾリジン誘導体または置換チアゾリジン誘導体とインスリンとを併用した報告がある(特開平4−66579、特開平4−69383、特開平5−202042)。しかしながら、本発明の特定の組み合わせを有する医薬については知られていない。
すなわち、本発明は、
(1)インスリン感受性増強剤と、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬;
(2)一般式
(3)一般式
1)インスリン感受性増強剤と、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ビグアナイド剤、スタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物、LDL異化促進剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬、
2)インスリン感受性増強剤が一般式
3)一般式(I)で示される化合物がピオグリタゾンである上記2)記載の医薬、
4)インスリン感受性増強剤とα−グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる上記1)記載の医薬、
5)α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである上記4)記載の医薬、
6)インスリン感受性増強剤がピオグリタゾンであり、α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである上記4)記載の医薬、
7)糖尿病予防・治療薬である上記1)記載の医薬、
8)一般式
9)一般式(II)で示される化合物が一般式
10)一般式(II)で示される化合物がピオグリタゾンである上記8)記載の医薬、
11)インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドである上記8)記載の医薬、
12)一般式(II)で表される化合物がピオグリタゾンであり、インスリン分泌促進剤がグリベンクラミドである上記8)記載の医薬、および
13)糖尿病予防・治療薬である上記8)記載の医薬について詳述する。
脂肪族炭化水素基としては、炭素数1〜8の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数1〜8の飽和脂肪族炭化水素基(例、アルキル基等);例えばビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2,4−ヘキサジイニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニルなど炭素数2〜8の不飽和脂肪族炭化水素基(例、アルケニル基、アルカジエニル基、アルキニル基、アルカジイニル基等)が挙げられる。
脂環族炭化水素基としては、炭素数3〜7の脂環族炭化水素基が好ましい。該脂環族炭化水素基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数3〜7の飽和脂環族炭化水素基(例、シクロアルキル基等)および1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘプテニル、3−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプタジエニルなど炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素基(例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等)が挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数7〜13の芳香脂肪族炭化水素基(例、アラルキル基等)が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばベンジル、フェネチル、1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、1−フェニルプロピルなど炭素数7〜9のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数11〜13のナフチルアルキルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、炭素数6〜14の芳香族炭化水素基(例、アリール基等)が好ましい。該芳香族炭化水素基としては、例えばフェニル、ナフチル(α−ナフチル,β−ナフチル)などが挙げられる。
複素環基の具体例としては、例えば2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピラジニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾ−ル−3−イル、1,2,3−トリアゾ−ル−4−イル、テトラゾ−ル−5−イル、ベンズイミダゾ−ル−2−イル、インド−ル−3−イル、1H−インダゾ−ル−3−イル、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピラジン−2−イル、1H−ピロロ〔2,3−b〕ピリジン−6−イル、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ〔4,5−b〕ピラジン−2−イル、ベンゾピラニル等が挙げられる。該複素環基は、好ましくはピリジル、オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
脂肪族炭化水素基としては、炭素数1〜15の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニル基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルキニル基、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニルなどが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルケニル基、例えば2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数4〜10のシクロアルカジエニル基、例えば2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。
アリール基の好適な例としては、炭素数6〜14のアリール基、例えばフェニル、ナフチル(1−ナフチル、2−ナフチル)、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられる。
ハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基において、置換されたアミノ基としては、N−モノ置換アミノ基およびN,N−ジ置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えばC1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C2−10アルキニル基、芳香族基、複素環基またはC1−10アシル基を、1個または2個置換基として有するアミノ基(例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ等)が挙げられる。
炭素数1〜10のアルカノイル基の好適な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルなどが挙げられる。
炭素数3〜10のアルケノイル基の好適な例としては、例えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル等が挙げられる。
炭素数4〜10のシクロアルカノイル基の好適な例としては、例えばシクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等が挙げられる。
炭素数4〜10のシクロアルケノイル基の好適な例としては、例えば2−シクロヘキセンカルボニル等が挙げられる。
炭素数6〜12の芳香族カルボニル基の好適な例としては、例えばベンゾイル、ナフトイル、ニコチノイル等が挙げられる。
置換されたアシル基における置換基としては、例えば炭素数1〜3のアルキル基、例えば炭素数1〜3のアルコキシ基、ハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)、ニトロ基、ヒドロキシル基、アミノ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニルオキシ基、例えばアリル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルケニルオキシ基、例えば2−シクロペンテニルオキシ、2−シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数7〜10のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−C1−4アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数2〜13のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数2〜4のアルカノイルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど)等が挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数6〜14のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。該アリールオキシ基は、1ないし2個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)等が挙げられる。置換されたアリールオキシ基としては、例えば4−クロロフェノキシ等が挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数1〜10のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数2〜10のアルケニルチオ基、例えばアリル(allyl)チオ、クロチルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ等が挙げられる。
シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルケニルチオ基、例えば2−シクロペンテニルチオ、2−シクロヘキセニルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数7〜10のアラルキルチオ基、例えばフェニル−C1−4アルキルチオ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)等が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数2〜13のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数2〜4のアルカノイルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど)等が挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数6〜14のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。該アリールチオ基は、1ないし2個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、塩素,フッ素,臭素など)等が挙げられる。置換されたアリールチオ基としては、例えば4−クロロフェニルチオ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニル,ブトキシカルボニル等が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数8〜10のアラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基の好適な例としては、炭素数7〜15のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシカルボニル,p−トリルオキシカルボニル等が挙げられる。
Rで示される炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましくは炭素数1〜10のアルキル基、芳香族複素環基、炭素数6〜14のアリール基であり、さらに好ましくはC1−3アルキル,フリル,チエニル,フェニル,ナフチルである。
一般式(I)中、Rは、好ましくは置換されていてもよい複素環基である。Rは、さらに好ましくはC1−3アルキル,フリル,チエニル,フェニルおよびナフチルから選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいピリジル,オキサゾリルまたはチアゾリル基である。
mは、0または1を示すが、好ましくは0である。
nは、0,1または2を示すが、好ましくは0または1である。
Xは、CHまたはNを示すが、好ましくはCHである。
R1で示されるアルキル基としては、前記したR3におけるアルキル基と同様のものが用いられる。R1は、好ましくは水素原子である。
また、環Eは、置換可能な任意の位置に、さらに1ないし4個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,および置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。これらは、いずれも前述のRで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用いられる。
R2で示されるアルキル基,置換されていてもよいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,および置換されていてもよいアミノ基としては、いずれも前述のRで示される炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと同様のものが挙げられる。R2は、好ましくは水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロゲン原子である。R2は、さらに好ましくは水素原子または置換されていてもよいヒドロキシル基であり、特に好ましくは水素原子または炭素数1〜4のアルコキシ基である。
ここで、LとMが互いに結合して結合手を形成する化合物には、アゾリジンジオン環の5位の二重結合に関し、(E)体および(Z)体が存在する。
また、LおよびMがそれぞれ水素原子を示す化合物には、アゾリジンジオン環の5位の不斉炭素による(R)−体および(S)−体の光学異性体が存在し、該化合物は、これら(R)−体および(S)−体の光学活性体およびラセミ体を含む。
1)5−〔4−〔2−(3−エチル−2−ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕−2,
4−チアゾリジンジオン、
5−〔4−〔2−(4−エチル−2−ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕−2,
4−チアゾリジンジオン、
5−〔4−〔2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕−2,
4−チアゾリジンジオン (一般名:ピオグリタゾン)、および
5−〔4−〔2−(6−エチル−2−ピリジル)エトキシ〕ベンジル〕−2,
4−チアゾリジンジオンの一般式(III)で示される化合物;
2)(R)−(+)−5−〔3−〔4−〔2−(2−フリル)−5−メチル−4−
オキサゾリルメトキシ〕−3−メトキシフェニル〕プロピル〕−2,4−オキ
サゾリジンジオン;および
3)5−〔〔4−〔(3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ〕フェニル〕メチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン (一般名:トログリタゾン/CS−045)などが挙げられる。一般式(I)で示される化合物は、特に好ましくはピオグリタゾンである。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属、ならびにアルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
前記した一般式(III)で示される化合物の薬理学的に許容し得る塩は、好ましくは無機酸との塩であり、さらに好ましくは塩酸との塩である。特にピオグリタゾンは塩酸塩として用いることが好ましい。
5−〔〔3,4−ジヒドロ−2−(フェニルメチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン (一般名:エングリタゾン)またはそのナトリウム塩;
5−〔〔4−〔3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソプロピル〕フェニル〕メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン (一般名:ダルグリタゾン/CP−86325)またはそのナトリウム塩;
5−〔2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメチル)ベンゾフラン−5−イルメチル〕−2,4−オキサゾリジンジオン (CP−92768);
5−(2−ナフタレニルスルフォニル)−2,4−チアゾリジンジオン (AY−31637);
4−〔(2−ナフタレニル)メチル〕−3H−1,2,3,5−オキサチアジアゾール−2−オキシド (AY−30711);および
5−〔〔4−〔2−(メチル−2−ピリジニルアミノ)エトキシ〕フェニル〕−メチル〕−2,4−チアゾリンジオン (BRL−49653)なども挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する薬剤である。該α−グルコシダーゼ阻害剤の具体例としては、例えばアカルボース、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミン (一般名:ボグリボース)、およびミグリトールなどが挙げられ、なかでもボグリボースが好ましい。
アルドース還元酵素阻害剤は、ポリオール経路の最初のステップの律速酵素を阻害することにより糖尿病性合併症を阻止する薬剤である。糖尿病の高血糖状態では、このポリオール経路を介したグルコースの代謝が亢進し、その結果生成したソルビトールが細胞内に過剰に蓄積して種々の組織障害をきたし、糖尿病性の神経障害,網膜症,腎症などの合併症が発症すると考えられている。アルドース還元酵素阻害剤の具体例としては、例えばトルレスタット;エパルレスタット;
3,4−ジヒドロ−2,8−ジイソプロピル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−酢酸;
2,7−ジフルオロ−スピロ(9H−フルオレン−9,4'−イミダゾリジン)−2',5'−ジオン (一般名:イミレスタット);
3−〔(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル〕−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−1(2H)−キナゾリン酢酸 (一般名:ゼナレスタット);
6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2',5'−ジオキソ−スピロ〔4H−1−ベンゾピラン−4,4'−イミダゾリジン〕−2−カルボキサミド (SNK−860);ゾポルレスタット;ソルビニル;および
1−〔(3−ブロモ−2−ベンゾフラニル)スルフォニル〕−2,4−イミダゾリジンジオン (M−16209)などが挙げられる。
ビグアナイド剤は、嫌気性解糖促進作用、抹消でのインスリン作用増強、腸管からのグルコース吸収抑制、肝糖新生の抑制、脂肪酸酸化阻害などの作用を有する薬剤である。該ビグアナイド剤の具体例としては、例えばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンなどが挙げられる。
スクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成を阻害することにより、血中コレステロールを低下させる薬剤である。該スクアレン合成阻害剤の具体例としては、例えば
(S)−α−〔ビス(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ)メトキシ〕ホスフィニル−3−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸モノカリウム塩 (BMS−188494)などが挙げられる。
フィブラート系化合物は、肝臓でのトリグリセリド合成および分泌を抑制し、リポタンパク質リパーゼを活性化することにより、血中トリグリセリドを低下させる薬剤である。該フィブラート系化合物の具体例としては、例えばベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどが挙げられる。
LDL異化促進剤は、LDL(低密度リポタンパク質)受容体を増加することにより血中コレステロールを低下させる薬剤である。該LDL異化促進剤の具体例としては、例えば特開平7−316144に記載された一般式
上記したスタチン系化合物、スクアレン合成阻害剤、フィブラート系化合物およびLDL異化促進剤は、血中のコレステロールやトリグリセリドを低下させる作用を有する他の薬剤と置き換えてもよい。このような薬剤としては、例えばニコモールやニセリトロール等のニコチン酸誘導体製剤;プロブコール等の抗酸化剤;コレスチラミン等のイオン交換樹脂製剤などが挙げられる。
本発明において、特にインスリン感受性増強剤とα−グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬が好ましい。ここにおいて、インスリン感受性増強剤は、特に好ましくはピオグリタゾンであり、α−グルコシダーゼ阻害剤は、特に好ましくはボグリボースである。
インスリン分泌促進剤は、膵B細胞からのインスリン分泌促進作用を有する薬剤である。該インスリン分泌促進剤としては、例えばスルフォニル尿素剤(SU剤)が挙げられる。該スルフォニル尿素剤(SU剤)は、細胞膜のSU剤受容体を介してインスリン分泌シグナルを伝達し、膵B細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤である。SU剤の具体例としては、例えばトルブタミド;クロルプロパミド;トラザミド;アセトヘキサミド;4−クロロ−N−〔(1−ピロリジニルアミノ)カルボニル〕−ベンゼンスルフォンアミド (一般名:グリクロピラミド)およびそのアンモニウム塩;グリベンクラミド(グリブリド);グリクラジド;1−ブチル−3−メタニリルウレア;カルブタミド;グリボルヌリド;グリピジド;グリキドン;グリソキセピド;グリブチアゾール;グリブゾール;グリヘキサミド;グリミジン;グリピナミド;フェンブタミド;およびトルシクラミドなどが挙げられる。
その他、インスリン分泌促進剤としては、例えば
N−〔〔4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル〕カルボニル〕−D−フェニルアラニン (AY−4166);
(2S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸カルシウム 2水和物(KAD−1229);およびグリメピリド(Hoe490)等が挙げられる。インスリン分泌促進剤は、特に好ましくはグリベンクラミドである。
インスリン製剤としては、例えばウシ,ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌,イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤などが挙げられる。インスリン製剤には、速効型、二相性、中間型、持続型など種々のものが含まれるが、これらは患者の病態により選択投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤として、例えば顆粒剤,散剤,錠剤,カプセル剤,シロップ剤,乳剤,懸濁剤等、非経口剤として、例えば注射剤(例、皮下注射剤,静脈内注射剤,筋肉内注射剤,腹腔内注射剤等),点滴剤,外用剤(例、経鼻投与製剤,経皮製剤,軟膏剤等),坐剤(例、直腸坐剤,膣坐剤等)等が挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
坐剤は、有効成分を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。該組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂,ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油,大豆油,綿実油など)などが挙げられる。水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類,プロピレングリコールなどが挙げられる。また、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類,セルロース誘導体,ビニール重合体,アクリル酸重合体などが挙げられる。
本発明の医薬の投与量は、個々の薬剤の投与量に準ずればよく、投与対象,投与対象の年齢および体重,症状,投与時間,剤形,投与方法,薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えばインスリン感受性増強剤は、成人1人当たり経口投与の場合、臨床用量である0.01〜10mg/kg体重(好ましくは0.05〜10mg/kg体重、さらに好ましくは0.05〜5mg/kg体重)、非経口的に投与する場合は0.005〜10mg/kg体重(好ましくは0.01〜10mg/kg体重、さらに好ましくは0.01〜1mg/kg体重)の範囲で選択でき、それらと組み合わせて用いる他の作用機序を有する薬剤も、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。投与回数は、一日1〜3回が適当である。
本発明の医薬は、各薬剤の単独投与に比べて著しい増強効果を有する。例えば、遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー(Wistar fatty)ラットにおいて、2種の薬剤をそれぞれ単独投与した場合に比較し、これらを併用投与すると高血糖あるいは耐糖能低下の著明な改善がみられた。したがって、本発明の医薬は、薬剤の単独投与より一層効果的に糖尿病時の血糖を低下させ、糖尿病性合併症の予防あるいは治療に適用しうる。
また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較した場合、少量を使用することにより十分な効果が得られることから、薬剤の有する副作用(例、下痢等の消化器障害など)を軽減することができる。
本発明の医薬は、例えば次のような処方によって製造することができる。
実施例1
カプセル剤
(1) 塩酸ピオグリタゾン 30mg
(2) ボグリボース 0.2mg
(3) ラクトース 60mg
(4) 微結晶セルロース 79.8mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 10mg
計 180mg
(1),(2),(3),(4)の各全量および(5)の1/2量をよく混和したのち、常法により顆粒化し、これに残りの(5)を加えて混和し、全体をゼラチン・ハードカプセルに封入する。
錠 剤
(1) 塩酸ピオグリタゾン 10mg
(2) グリベンクラミド 1.25mg
(3) ラクトース 86.25mg
(4) コーンスターチ 20mg
(5) ポリエチレングリコール 2.5mg
(6) ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
(7) カルメロースカルシウム 5.5mg
(8) ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 130mg
(1),(2),(3),(4),(5)の各全量、(6),(7)の各2/3量および(8)の1/2量をよく混和後、常法により顆粒化する。残りの(6),(7)および(8)をこの顆粒に加えてよく混和し、打錠機で圧縮成形する。成人の場合、この錠剤3錠を日1回ないし3回に分けて服用する。
実施例3
カプセル剤
(1) 塩酸ピオグリタゾン 10mg
(2) エパルレスタット 50mg
(3) ラクトース 55mg
(4) 微結晶セルロース 55mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 10mg
計 180mg
(1),(2),(3),(4)の各全量および(5)の1/2量をよく混和し、常法により顆粒化して、これに残りの(5)を加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。成人の場合、このカプセル3個を1日1〜3回に服用する。
遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー(Wistar fatty)ラットにおける塩酸ピオグリタゾンとα−グルコシダーゼ阻害剤との併用効果
各群5〜6匹からなる14〜19週齢の雄性ウイスター・ファティー(Wistar fatty)ラットを4群に分け、塩酸ピオグリタゾン(1mg/kg体重/日、経口投与)あるいはα−グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース(0.31mg/kg体重/日、5ppm の割合で市販飼料に混合して投与)をそれぞれ単独あるいは両薬剤を併用して14日間投与した。ついでラットの尾静脈から血液を採取し、血漿グルコース及びヘモグロビンA1 を酵素法(アンコール ケミカルシステム ベーカー社)及び市販のキット(NC−ROPET、日本ケミファ社)によって測定した。その結果を、各群(N=5〜6)の平均±標準偏差で表わし、ダンネット試験(Dunnett's test)で比較検定して〔表1〕に示した。また、危険率1%未満を有意とした。
遺伝性肥満糖尿病ウイスター・ファティー(Wistar fatty)ラットにおける塩酸ピオグリタゾンとインスリン分泌促進剤との併用効果
各群5匹からなる13〜14週齢の雄性ウイスター・ファティー(Wistar fatty)ラットを4群に分け、塩酸ピオグリタゾン(3mg/kg/日、経口投与)あるいはインスリン分泌促進剤、グリベンクラミド(3mg/kg/日、経口投与)をそれぞれ単独あるいは併用して7日間投与した後、一晩絶食し、経口ブドウ糖負荷試験(2g/kg/5mlのブドウ糖を経口投与)を行った。ブドウ糖負荷前および120,240分後にラットの尾静脈から血液を採取し、血漿グルコースを酵素法(アンコール ケミカルシステム ベーカー社)によって測定した。その結果を、各群(N=5)の平均±標準偏差で表わし、ダンネット試験(Dunnett's test)で比較検定して〔表2〕に示した。
Claims (5)
- ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩と、N−〔〔4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル〕カルボニル〕−D−フェニルアラニン及び(2S)−2−ベンジル−3−(シス−ヘキサヒドロ−2−イソインドリニルカルボニル)プロピオン酸カルシウム 2水和物から選ばれるインスリン分泌促進剤とを組み合わせてなる、糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療用医薬。
- ピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩が塩酸ピオグリタゾンである請求項1記載の医薬。
- 医薬組成物である請求項1または2に記載の医薬。
- 医薬組成物が錠剤である請求項3載の医薬。
- 0.05〜5mg/kg体重の用量のピオグリタゾンまたはその薬理学的に許容しうる塩を含有する請求項1〜4のいずれかに記載の医薬。
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