PL199278B1 - Zastosowanie metforminy i gliburydu - Google Patents
Zastosowanie metforminy i gliburyduInfo
- Publication number
- PL199278B1 PL199278B1 PL364885A PL36488500A PL199278B1 PL 199278 B1 PL199278 B1 PL 199278B1 PL 364885 A PL364885 A PL 364885A PL 36488500 A PL36488500 A PL 36488500A PL 199278 B1 PL199278 B1 PL 199278B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- glyburide
- metformin
- dose
- treatment
- combination
- Prior art date
Links
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 title claims abstract description 293
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 288
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 272
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 269
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 158
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 141
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 141
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 25
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 96
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 96
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims description 69
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 53
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 20
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 18
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 16
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 11
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 49
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 43
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 23
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 19
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 18
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 15
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 10
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- LJTHZLWYIHCHKN-UHFFFAOYSA-N 1-carbamimidoyl-1-(2-phenylethyl)guanidine;5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound NC(=N)N(C(N)=N)CCC1=CC=CC=C1.COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 LJTHZLWYIHCHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 7
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- -1 glyburide sulfonylurea Chemical class 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 6
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 4
- 229940056192 glipizide / metformin Drugs 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 3
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N (+)-β-pinene Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N (-)-Nopinene Natural products C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229930006722 beta-pinene Natural products 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000020979 dietary recommendations Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N gamma-carene Natural products C1CC(=C)CC2C(C)(C)C21 LCWMKIHBLJLORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000001000 lipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940035734 metformin and sulfonylureas Drugs 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zastosowania metforminy i gliburydu do wytwarzania kompozycji farmaceu- tycznej zawieraj acej ma la dawk e kombinacji metforminy i gliburydu, która zawiera 250 mg metformi- ny/1,25 mg gliburydu, przy czym rozk lad rozmiaru cz astek gliburydu jest taki, ze co najwy zej 10% cz astek ma rozmiar poni zej 2 µm i co najwy zej 10% cz astek ma rozmiar powy zej 60 µm, do leczenia cukrzycy typu 2 u pacjentów, którym dot ad nie podawano leku, przy czym metformina podawana jest w dawce dziennej poni zej 800 mg. Wynalazek ma na celu zmniejszenie oporno sci na insulin e i/lub skoku poziomów glukozy i/lub hemoglobiny A1c po posi lku, i/lub zwi ekszenie poziomów insuliny po posi lku, a tym samym leczenie cukrzycy. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metforminy i gliburydu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę kompozycji tych substancji. Wytworzona kompozycja znajduje zastosowanie w leczeniu cukrzycy typu 2 u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku. Preparat o małej dawce ma co najmniej zasadniczo równoważną skuteczność w leczeniu cukrzycy typu 2, w porównaniu z preparatami zawierają cymi wię ksze dawki metforminy i/lub gliburydu, lecz wykazuje znacznie zmniejszone efekty uboczne.
Biguanidowy środek przeciwhiperglikemiczny, metformina, ujawniony w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr US-3174901 jest obecnie sprzedawany w St. Zjedn. Am. w formie chlorowodorku (Glucophage®, Bristol-Myers Squibb Company).
Diagnostyka i postępowanie w cukrzycy typu 2 podlega gwałtownie postępującym zmianom. Obecnie szeroko przyjęty jest pogląd, że znaczenie ma rodzaj kontroli poziomu glukozy we krwi. Obecnie celem leczenia cukrzycy jest uzyskanie i utrzymanie poziomu glukozy we krwi jak najbliższego prawidłowemu w celu zapobieżenia postępującym w czasie powikłaniom mikronaczyniowym i makronaczyniowym wynikającym z podwyższonego poziomu glukozy we krwi. Diagnostyka cukrzycy uległa znaczącym zmianom, czego dowodzą nowe wytyczne ADA w zakresie diagnostyki i klasyfikacji. Jeszcze do niedawna doustne opcje terapeutyczne leczenia cukrzycy typu 2 były bardzo ograniczone. Przed rokiem 1995, sulfonylomoczniki były głównymi doustnymi środkami przeciwcukrzycowymi w St. Zjedn. Am. Sulfonylomoczniki oddziałują na jeden mechanizm podwyższonego poziomu glukozy we krwi na drodze zwiększania wydzielania insuliny z komórki beta. Od 1995 roku, do przeciwcukrzycowego arsenału narzędzi lekarskich dodano trzy nowe klasy środków służących do zmniejszania podwyższonego poziomu glukozy we krwi. Metformina, biguanid, oddziałuje na dodatkowe mechanizmy podwyższonego poziomu glukozy we krwi poprzez hamowanie wątrobowej produkcji glukozy i zwiększanie obwodowego wychwytu glukozy, a tym samym zmniejszanie oporności na insulinę; tiazolidynodiony takie jak troglitazon, rosiglitazon i pioglitazon zmniejszają obwodową oporność na insulinę; a inhibitory alfa-glukozydazy takie jak akarboza i miglitol wspomagają kontrolowanie skoku poziomu glukozy po posiłku poprzez opóźnianie absorpcji węglowodanów z diety. Wszystkie te środki są wskazane do stosowania w monoterapii i niektóre są wskazane do stosowania w leczeniu skojarzonym, na ogół po stwierdzeniu, że monoterapia jest niewystarczająca.
W 1995 roku, metforminę dodano do leczenia sulfonylomocznikiem u pacjentów, u których nie osiągnięto kontroli poziomu glukozy we krwi z zastosowaniem monoterapii sulfonylomocznikiem, i stwierdzono, że te dwa środki znacząco wpływają na kontrolę poziomu glukozy we krwi lub obniżenie hemoglobiny-A1c. Różne mechanizmy działania ukierunkowane na podwyższony poziom glukozy we krwi uzupełniają się, co sprawia, że podawanie kombinacji jest korzystne i stanowi racjonalny sposób leczenia. Dane uzyskane na podstawie analizy recept ujawniają, że w przybliżeniu w 60% metformina jest stosowana w połączeniu z sulfonylomocznikiem.
Przykłady kombinacji metforminy i gliburydu jako sulfonylomocznika (znanego także pod nazwą glibenklamid) ujawniono w następujących odsyłaczach literaturowych:
(1) Zgłoszenie WO 97/17975 opublikowane 22 maja 1997, (Barelli i in., Istituto Gentili S.P.A.) oraz opis patentowy US 5922769 autorstwa Barelli i in. (poniżej jako Barelli i in.) ujawnia kombinację glibenklamidu i metforminy w stosunku wagowym 1:100, tak aby umożliwić dzienne dawkowanie 15 mg glibenklamidu i 1500 mg metforminy, stosowaną w początkach cukrzycy w najcięższych przypadkach, zwłaszcza w przypadkach wtórnego niepowodzenia leczenia kombinacją glibenklamidchlorowodorek metforminy w stosunku wagowym większym niż 1:100.
(2) Vigneri i in., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232-234, ujawniają zastosowanie kombinacji 1,5 g/dzień metforminy i 15 mg/dzień gliburydu do leczenia pacjentów NIDDM z wtórnym niepowodzeniem leczenia 15 mg/dzień gliburydu.
(3) Higginbotham i in., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, 11 sierpnia 1979, 154-156, ujawnia leczenie pacjentów cukrzycowych, którzy otrzymywali od 10 mg do 20 mg na dzień glibenklamidu z 500 mg metforminy dwa razy dziennie. Higginbotham i in. stwierdzają, „że u niektórych diabetyków, których stanu nie kontroluje w stopniu wystarczają cym leczenie sulfonylomocznikiem, moż na uzyskać znaczą c ą poprawę kontroli cukrzycy przez podawanie dodatkowo metforminy w małej dawce 500 mg dwa razy dziennie.
PL 199 278 B1 (4) Zgłoszenie patentowe St. Zjedn. Am. nr 09/353141, złożone 14 lipca 1999 (na bazie zgłoszenia europejskiego nr 98401781.4, złożonego 15 lipca 1998) ujawnia preparaty zawierające metforminę i gliburyd, w których gliburyd ma określony wymiar cząstek, co opisano poniżej.
Odsyłacze literaturowe, które ujawniają kombinacje metforminy i glipizydu obejmują następujące pozycje:
(1) Combination of glipizide/metformin treatment reduces Iow density lipoprotein binding to arterial proteglycans in DIDDM, Edwards i in., Diabetes, (46, Suplement 1, 45A, 1997).
(2) Combination of glipizide/metformin normalizes glucose and improves insulin sensitivity in hyperinsulinemia moderately well controlled. Cefalu i in., Diabetes, (45, Suplement 2, 201A, 1996).
(3) Effects of combination of glipizide/metformin treatment on oxidizability of LDL in NIDDM, Grouse i in., Krążenie, (94, nr 8, Suplement, 1508, 1996).
(4) Insulin sensitivity is improved after glipizide monotherapy and combination with metformin, Cefalu i in., Diabetologia, (39, Suplement 1, A231, 1996).
(5) Combined Metformin - Sulfonyl urea Treatment of Patients with NIDDM in Fair to Poor Glycemic Control, Reaven i in., J. Glin. Endocrinol. Metab. (74, nr 5, 1020-26, 1992).
(6) Combination of Glipizide/Metformin Treatment in NIDDM, Hollenbeck i in., Diabetes, (39, Suplement 1, 108A, 1990).
(7) Orał Antidiabetic Combination Therapy with Sulfonyl ureas and Metformin, Haupt i in., Med. Welt. (40, nr 5, 118-23, 1989).
(8) Variation of the lipemic pattern in diabetic subjects after treatment with a combination of glipizide and metformin, Ferlito i in., PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975.
(9) Results with a combination of glipizide and dimethylbiguanide in 40 cases of diabetes, Parodi i in., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.
Inne kombinacje metforminy i drugiego środka przeciwcukrzycowego ujawniono w następujących odsyłaczach literaturowych.
(1) Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 5631224, Efendic i in., ujawnia kombinację metforminy z amidem GLP-1(7-36) lub GLP-1(7-37), lub jego fragmentem.
(2) Zgłoszenie WO 98/57634 (SKB) ujawnia sposób leczenia cukrzycy z zastosowaniem kombinacji tiazolidenodionu i metforminy. Tiazolidenodionem może być troglitazon, ciglitazon, pioglitazon lub englitazon, i można go stosować w dawkach dziennych 2 do 12 mg, podczas gdy metforminę można stosować w dawkach dziennych „aż do 3000 mg dziennie, w 500 mg (np. 2 do 3 razy dziennie) lub 850 mg (2 razy dziennie) dawkach jednostkowych, jeden z przykładów dawkowania metforminy obejmuje podawanie 5 razy dziennie po 500 mg.
(3) EP 0749751A2 (Takeda) ujawnia kombinację tiazolidenodionu jako środka zwiększającego wrażliwość na insulinę (takiego jak pioglitazon) i metforminy.
Żaden z powyższych odsyłaczy literaturowych nie sugeruje stosowania kombinacji przeciwcukrzycowych zawierających metforminę w pierwszym podejściu terapeutycznym u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku.
Kilka kombinacji metforminy i gliburydu (glibenklamidu) o ustalonej proporcji jest sprzedawanych poza St. Zjedn. Am. Obejmują one (1) kombinacje 400 mg metforminy/2,5 mg glibenklamidu (Boehringer, Bi-Euglucon w Argentynie i Bi-Euglicon M we Włoszech; Guidotti/Menarini, Glibomet na Dominikanie i we Włoszech; HMR, Normell w Grecji i Hoechst, Suguan-M we Włoszech; Sun Pharma, Glucored w Indiach; Monsanto (Searle), Benclamet w Indiach; Guidotti, Glibomet w Libanie; Berlin Chemie/Menarini, Glibomet na Słowacji, i Roche, Bi-Euglucon w Urugwaju); (2) kombinacje 500 mg metforminy/5 mg glibenklamidu (Sun Pharma, Glucored w Indiach; Monsanto (Searle), Benclamet w Indiach, USV, Duotrol w Indiach, i Lakeside (Roche), Bi-Euglucon M5 w Meksyku); (3) kombinacje 500 mg metforminy/2,5 mg glibenklamidu (Molteni, Glucomide we Włoszech, Lakeside (Roche), Bi-Euglucon M w Meksyku i Szabo, Dublex w Urugwaju); i (4) 1 g metforminy/5 mg glibenklamidu (Silans, Sil-Norboral w Meksyku).
Oznaczenie dla Glucophage® (metformina z firmy Bristol-Myers Squibb), w Physicians' Desk Reference 1999, w części „Indications and Use wskazuje, że Glucophage można stosować wspólnie z sulfonylomocznikiem. Ponadto w części „Dosage and Administration „Concominant Glucophage and Orał Sulfonylurea Therapy wskazano, że „jeśli pacjenci nie wykazują odpowiedzi po czterech tygodniach podawania maksymalnej dawki Glucophage w monoterapii, należy rozważyć stopniowe dodawanie doustnych dawek sulfonylomocznika podczas kontynuowania podawania Glucophage w dawce maksymalnej.... Przy zastosowaniu połączonego leczenia Glucophase i sulfonylomoczni4
PL 199 278 B1 kiem, pożądaną kontrolę glukozy we krwi można uzyskać poprzez odpowiednie dopasowanie dawki każdego leku. Jednakże należy poczynić próby w celu identyfikacji maksymalnej skutecznej dawki każdego leku pozwalającej na osiągnięcie tego celu. Zalecany harmonogram dawkowania dla Glucophage obejmuje wyjściową dawkę 500 mg dwa razy dziennie lub 850 mg raz dziennie i następnie zwiększanie dawki o 500 mg tygodniowo lub 850 mg co 2 tygodnie aż do ogółem 2000 mg dziennie.
Ulotki wewnątrz opakowań Bi-Euglucon M i Suguan M we Włoszech (400 mg metforminy/ 2,5 mg glibenklamidu) wskazują, że te kombinacje leków stosuje się w przypadkach pierwotnej lub wtórnej oporności na sulfonylomoczniki [tj. w drugim lub trzecim podejściu terapeutycznym] i że stosuje się dawkę 1/2 tabletki dziennie, zwiększając o 1/2 tabletki zgodnie ze zmianami poziomu glukozy we krwi aż do 4 tabletek dziennie.
Ulotki wewnątrz opakowań Glibomet (400 mg metforminy/2,5 mg glibenklamidu) i Glucomide (500 mg metforminy/2,5 mg glibenklamidu) we Włoszech wskazują, że te kombinacje leków stosuje się do leczenia cukrzycy typu 2, która nie poddaje się kontroli lub nie może być kontrolowana tylko dietą lub dietą i sulfonylomocznikiem [tj. w pierwszym podejściu terapeutycznym drugiego podejścia terapeutycznego].
Ulotki wewnątrz opakowań Glibomet we Włoszech wskazują dzienne dawkowanie 2 tabletek, tj. 800 mg metforminy i 5 mg glibenklamidu, aż do 2 g metforminy. Ulotki wewnątrz opakowań Glucomide we Włoszech wskazują dzienne dawkowanie 2 kapsułek, tj. 1000 mg metforminy, do 2 g metforminy, i 5 mg glibenklamidu.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie metforminy i gliburydu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę kombinacji metforminy i gliburydu, która zawiera 250 mg metforminy/1,25 mg gliburydu, przy czym rozkład rozmiaru cząstek gliburydu jest taki, że co najwyżej
10% cząstek ma rozmiar poniżej 2 μm i co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar powyżej 60 μm, do leczenia cukrzycy typu 2 u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku, przy czym metformina podawana jest w dawce dziennej poniżej 800 mg.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się kombinację metforminy i gliburydu o małej dawce, która jest co najmniej tak samo skuteczna w leczeniu cukrzycy u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku, ale wykazuje znacznie zmniejszone efekty uboczne, jak kombinacje metforminy i gliburydu stosowane w znacznie większych dawkach dziennych przepisywanych w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym w leczeniu cukrzycy.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się wyjściową dawkę dzienną metforminy stanowiącej jedynie około jednej piątej wyjściowej dziennej dawki metforminy stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się podtrzymującą dawkę dzienną metforminy odpowiadającą nawet dawce stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się wyjściową dawkę dzienną gliburydu stanowiącą jedynie około jednej piątej wyjściowej dziennej dawki gliburydu stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się podtrzymującą dawkę dzienną gliburydu odpowiadającą nawet dawce stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się kombinację metforminy i gliburydu o małej dawce skomponowaną jako pojedyncza postać dawkowania.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku metforminę i gliburyd stosuje się w stosunku wagowym do siebie 200:1.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku metforminę stosuje się w ilości w zakresie od około 250 do około 500 mg, i gliburyd podaje się w ilości w zakresie od około 1,25 do około 5 mg.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku dawkę metformina/gliburyd 250 mg/1,25 mg stosuje się raz dziennie lub dwa razy dziennie.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku dawkę metformina/gliburyd 250 mg/1,25 mg stosuje się pacjentom z linią bazową HbA1c > 9% lub poziomem glukozy na czczo > 200 mg/dl dwa razy dziennie, zwiększając dawkę gdy to niezbędne, o 250 mg/1,25 mg co 2 tygodnie, aż do minimalPL 199 278 B1 nej skutecznej dawki dziennej niezbędnej do uzyskania odpowiedniej kontroli poziomu glukozy we krwi.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku metforminę stosuje się w dawce dziennej stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku gliburyd stosuje się w dawce dziennej stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się kombinację o małej dawce zawierającą 250 mg metforminy i 1,25 mg gliburydu, która jest co najmniej zasadniczo tak samo skuteczna jak preparat zawierający 500 mg metforminy i 2,5 mg gliburydu w leczeniu cukrzycy poprzez zmniejszanie hemoglobiny A1c, zmniejszanie oporności na insulinę, zwiększanie poziomów insuliny po posiłku i/lub zmniejszanie skoku poziomu glukozy po posiłku, podczas znacznie zmniejszonego występowania szkodliwych efektów ubocznych, którymi są hipoglikemia i efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku metformina i gliburyd podawane są w wyjściowej dawce dziennej 250 mg metforminy i 1,25 mg gliburydu.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku metformina i gliburyd podawane są w wyjściowej dawce dziennej 250 mg metforminy i 1,25 mg gliburydu dwa razy dziennie lub 500 mg metforminy i 2,5 mg gliburydu raz dziennie.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku metformina i gliburyd podawane są w wyjściowej dawce dziennej 500 mg metforminy i 5 mg gliburydu.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku gliburyd jest w takiej postaci, żeby biodostępność gliburydu była porównywalna z biodostępnością gliburydu uzyskiwanej przy oddzielnym podawaniu metforminy i gliburydu.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się gliburyd o takim rozkładzie wymiaru cząstek, aby co najwyżej 10% miało rozmiar poniżej 3 μm i co najwyżej 10% miało rozmiar powyżej 40 μm.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku stosuje się gliburyd o takim rozkładzie rozmiaru cząstek, aby co najwyżej 25% miało wymiar poniżej 11 μm i co najwyżej 25% miało wymiar powyżej 46 urn.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku 50% cząstek gliburydu ma rozmiar poniżej 23 um.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku gliburyd ma rozkład rozmiaru cząstek taki, że 25% ma rozmiar podsitowy nie większy niż 6 um, około 50% ma wymiar podsitowy 7 do 10 um i 75% ma wymiar podsitowy nie większy niż 23 um.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku kombinację podaje się w wyjściowej dawce dziennej 250 mg metforminy/1,25 mg gliburydu lub 500 mg metforminy/2,5 mg gliburydu.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku znacznie zmniejszone działania uboczne obejmują hipoglikemię i/lub działania uboczne ze strony przewodu pokarmowego, którymi są biegunka, nudności/wymioty i/lub ból brzucha.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku występowanie hipoglikemii u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku po zastosowaniu kombinacji metformina-gliburyd o małej dawce wynosi 1/3 lub poniżej niż u pacjentów leczonych podwójną dawką metformina-gliburyd występującą w kombinacji metformina-gliburyd o małej dawce.
Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku występowanie efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku po zastosowaniu kombinacji metformina-gliburyd o małej dawce jest 20% niższe niż u pacjentów leczonych podwójną ilością i metforminy i gliburydu występującą w kombinacji metformina-gliburyd o małej dawce.
Korzystnie, w zastosowaniu metforminy i gliburydu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę, która zawiera 250 mg metforminy/1,25 mg gliburydu, przy czym rozkład rozmiaru cząstek gliburydu jest taki, że co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar poniżej 2 um i co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar powyżej 60 um do wytwarzania leku do obniżenia poziomu glukozy we krwi u pacjenta hiperglikemicznego, którym jest człowiek, któremu dotąd nie podawano leku, jako pierwszego podejścia terapeutycznego, przy czym metformina podawana jest w dawce dziennej poniżej 800 mg.
Korzystnie, w zastosowaniu metforminy i gliburydu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę kombinacji metforminy i gliburydu, która zawiera 250 mg metforminy/1,25 mg
PL 199 278 B1 gliburydu, przy czym rozkład rozmiaru cząstek gliburydu jest taki, że co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar poniżej 2 μm i co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar 5 powyżej 60 μm, do zmniejszania oporności na insulinę i/lub zmniejszania hemoglobiny A1c i/lub zwiększania poziomów insuliny po posiłku i/lub zmniejszania skoku poziomu glukozy po posiłku u pacjenta, którym jest człowiek, któremu nie podawano dotychczas leku, jako pierwszego podejścia terapeutycznego, przy czym metformina podawana jest w dawce dziennej poniżej 800 mg.
Należy rozumieć, że preparat o małej dawce zawiera początkową „małą dawkę jednej spośród substancji czynnych leku przeciwcukrzycowego, tj. mniejszą dawkę niż dawka takiego leku przepisywana w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej w pierwszym podejściu terapeutycznym leczenia cukrzycy. Zatem, powyższy preparat farmaceutyczny o małej dawce zawiera małą dawkę metforminy i małą dawkę gliburydu, jak to opisano poniżej.
Według niniejszego wynalazku, skuteczność w pierwszym podejściu terapeutycznym w leczeniu cukrzycy u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku osiąga się stosując preparat farmaceutyczny o małej dawce, w którym stosowana dawka metforminy ma wielkość jednej piątej początkowej dziennej dawki przepisywanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym w leczeniu cukrzycy, i dawka ta wynosi nawet 160 mg metforminy dziennie aż do podtrzymującej dawki dziennej metforminy stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy (która wynosi do 800 mg metforminy dziennie). Korzystnie maksymalna dawka dzienna metforminy stanowi około dwie trzecie podtrzymującej dawki dziennej metforminy stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
W praktycznym zastosowaniu wynalazku, wyjściowa dawka dzienna metforminy stanowi jedynie od około 25% do około 60% wyjściowej dziennej dawki metforminy stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy (tj. wyjściowej dawki dziennej od 160 do 500 mg metforminy, korzystnie 250 lub 500 mg metforminy).
Preparat farmaceutyczny o małej dawce korzystnie stosuje się w pierwszym podejściu terapeutycznym w dawce dziennej zawierającej poniżej około 800 mg metforminy dziennie, korzystnie nie więcej niż około 750 mg metforminy dziennie, korzystniej nie więcej niż około 600 mg metforminy dziennie, a dawka wyjściowa wynosi od około 160 do około 500 mg dziennie, korzystnie 250 mg dziennie lub 500 mg dziennie, w dawce pojedynczej lub podzielonej, w ilości jednej do sześciu tabletek dziennie.
Gliburyd stosuje się w wyjściowej dawce dziennej stanowiącej jedynie około jednej piątej wyjściowej dziennej dawki gliburydu stosowanego w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej w pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy (tj. w minimalnej wyjściowej dawce dziennej stanowiącej jedynie 0,5 mg). Gdy to niezbędne, dawkę wyjściową gliburydu można stopniowo zwiększać aż do podtrzymującej dawki dziennej gliburydu stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej w pierwszym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy (tj. aż do maksymalnie 15 mg gliburydu dziennie). Korzystnie, maksymalna dawka dzienna gliburydu stanowi około dwie trzecie podtrzymującej dawki dziennej gliburydu stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym w leczeniu cukrzycy (tj. aż do maksymalnie 2,5 do 10 mg gliburydu dziennie).
Gliburyd korzystnie stosuje się w wyjściowej dawce dziennej stanowiącej jedynie około 20% do około 60% wyjściowej dziennej dawki gliburydu stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy (tj. minimalna dawka wyjściowa stanowi jedynie 0,5 mg do 3,5 mg, korzystniej 1,25 mg lub 2,5 mg). Dawkę gliburydu można stopniowo zwiększać aż do podtrzymującej dawki dziennej stanowiącej około 40 do około 100%, korzystnie od około 40 do około 60% podtrzymującej dawki dziennej gliburydu stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy (tj. maksymalnej dawki dziennej 2 do 15 mg korzystnie maksymalnej dawki dziennej 2,5 do 10 mg).
Powyższą dawkę dzienną gliburydu można stosować w dawce pojedynczej lub podzielonej, w ilości jednej do czterech tabletek dziennie.
Metforminę i gliburyd można komponować w jednej tabletce, którą można stosować w dawce pojedynczej lub podzielonej, w ilości od jednego do czterech razy dziennie.
Stosowany tu termin „kombinacja o małej dawce, „preparat o małej dawce lub „preparat farmaceutyczny o małej dawce odnosi się do preparatu, który zawiera jako wyjściową dawkę dzienną 250 mg metforminy i 1,25 mg gliburydu.
PL 199 278 B1
Jak dotychczas, kombinacje metforminy i gliburydu, stosowano normalnie, z kilkoma wyjątkami, jako drugie podejście terapeutyczne w leczeniu cukrzycy typu 2. Powszechnie przyjęte w praktyce lekarskiej dawki dzienne dla takiego drugiego podejścia terapeutycznego obejmują kombinacje metforminy i gliburydu o ustalonej proporcji, w ilości od 3 do 4 tabletek i zawierające 400 do 500 mg metforminy i 2 do 2,5 mg gliburydu, lub około 1200 do 2000 mg metforminy i 6 do 10 mg gliburydu, dziennie.
Jak wskazano powyżej w odniesieniu do preparatów Glibomet i Glucomide (kombinacje metforminy i gliburydu o ustalonej proporcji) sprzedawanych we Włoszech, kombinacje te można stosować jako pierwsze podejście terapeutyczne (u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku) w dawce dziennej 800 do 1000 mg do 2 gramów metforminy i 5 mg glibenklamidu (gliburydu).
Powyższe dawki mogą być objęte terminem dawek przepisywanych w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym w leczeniu cukrzycy. W pewnych opornych przypadkach cukrzycy, moż e być wskazane aż do 15 mg gliburydu.
Jak wskazano powyżej w odniesieniu do Bi-Euglucon M. firmy Boehringer i Suguan M firmy Hoechst (kombinacje metforminy i glibenklamidu o ustalonej proporcji) sprzedawanych we Włoszech, te kombinacje stosuje się jako drugie podejście terapeutyczne w wyjściowej dawce dziennej dla 1/2 tabletki odpowiadającej 200 mg metforminy i 1,25 mg glibenklamidu. Początkowe lub wyjściowe małe dawki stosuje się w celu określenia czy pacjent toleruje te leki. Ponadto nie ujawniono wyników badań klinicznych pierwszego podejścia terapeutycznego potwierdzających zastosowanie takich dawek wyjściowych. Dawki wyjściowe stopniowo zwiększa się od 1/2 tabletki na początku do 4 tabletek dziennie, aż do uzyskania skutecznej dawki. Zatem początkowa lub wyjściowa dawka dzienna dla 1/2 tabletki lub 200 mg metforminy i 1,25 mg glibenklamidu nie jest przyjęta tu jako „dawka przepisywana w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej do leczenia cukrzycy.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że zastosowanie kombinacji metforminy i gliburydu według niniejszego wynalazku daje poniższe korzyści. Metformina w małej dawce jest środkiem uwrażliwiającym na insulinę i zmniejsza oporność na insulinę w wątrobie, mięśniach i trzustce. Kombinacja metforminagliburyd o małej dawce działa w trzustce jako środek uwrażliwiający na glukozę; zmniejsza toksyczność glukozy w trzustce i poprawia pracę trzustki.
Tak więc, zastosowanie według wynalazku odnosi się do wytwarzania preparatu do leczenia cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu 2, u pacjenta, którym jest człowiek, któremu dotąd nie podawano leku, który obejmuje etap podawania wymagającemu leczenia pacjentowi, którym jest człowiek, któremu dotąd nie podawano leku, jako pierwsze podejście terapeutyczne, wyjściowego preparatu farmaceutycznego o małej dawce, który zawiera kombinację metforminy i gliburydu. Wyjściowa kombinacja o małej dawce korzystnie zapewnia co najmniej taką samą skuteczność leczenia cukrzycy u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku jak kombinacje metforminy i gliburydu stosowane w dawkach (obejmujących dawki wyjściowe) przepisywane w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej w pierwszym podejś ciu terapeutycznym leczenia cukrzycy, lecz wykazuje znacznie zmniejszone efekty uboczne.
Wyjściowa dawka dzienna metforminy stanowi jedynie 20% wyjściowej dziennej dawki metforminy stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej, przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy, korzystnie wyjściowej dawki dziennej od około 160 do około 500 mg.
Wyjściowa dawka dzienna gliburydu stanowi jedynie 20% wyjściowej dziennej dawki gliburydu stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej, przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy, korzystnie wyjściowej dawki dziennej od około 0,625 do około 5 mg.
Ponadto, według niniejszego wynalazku jego przedmiotem jest sposób zmniejszenia poziomu glukozy we krwi na czczo, zmniejszenia oporności na insulinę, zmniejszenia poziomu hemoglobinyA1c, zwiększania poziomu insuliny po posiłku i/lub zmniejszenia skoku poziomu glukozy po posiłku pacjenta cukrzycowego, którym jest człowiek, który obejmuje, jako pierwsze podejście terapeutyczne, etap podawania pacjentowi, którym jest człowiek, któremu dotąd nie podawano leku, preparatu farmaceutycznego o małej dawce według wynalazku, który zawiera kombinację metforminy i gliburydu.
Praktycznym zastosowaniem korzystnego wyjściowego preparatu farmaceutycznego o małej dawce zawierającego metforminę i gliburyd do leczenia cukrzycy u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku, skuteczność leczenia pacjentów, którym dotąd nie podawano leku jest co najmniej taka sama i występowanie efektów ubocznych (ze strony przewodu pokarmowego oraz w postaci hipoglikemii) jest nieoczekiwanie zasadniczo i znacząco zmniejszone w porównaniu do pacjentów na większych dawkach dziennych metforminy i gliburydu (tj. dawkach przepisywanych w powszechnie przyję8
PL 199 278 B1 tej praktyce lekarskiej do leczenia cukrzycy). Zatem, podczas gdy skuteczność w leczeniu pacjentów, którym dotąd nie podawano leku, co zmierzono przez zmniejszenie poziomu hemoglobiny A1c (HbA1c) od poziomu linii bazowej w funkcji czasu, zmniejszenie poziomu glukozy we krwi na czczo (FPG), zwiększenie poziomu insuliny po posiłku i zmniejszenie skoku poziomu glukozy po posiłku (PPG), jest w istocie taka sama u powyżej opisanych pacjentów przy zastosowaniu preparatu farmaceutycznego o małej dawce i znacznie większych dawkach dziennych, występowanie hipoglikemii i efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku, leczonych z zastosowaniem znacznie większych dawek dziennych są znacznie wyższe niż u pacjentów leczonych preparatem farmaceutycznym o małej dawce.
Preparat farmaceutyczny o małej dawce składający się z metforminy i gliburydu stosuje się jako leczenie początkowe, tj. jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne w celu poprawy kontroli poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2.
ADA zaleca jako cel leczenia zmniejszenie HbA1c < 7% (ADA. Diabetes Care 21 [Suplement 1]: str. 23-31, 1998), czego efektem jest zmniejszenie ryzyka powikłań cukrzycy typu 2, obejmujących chorobę wieńcową serca i powikłania mikronaczyniowe.
Dawkowanie korzystnej kombinacji metformina-gliburyd należy dobrać indywidualnie w oparciu zarówno o skuteczność i tolerancję. Korzystnie podaje się ją podczas posiłków i należy zacząć od małej dawki, stopniowo ją zwiększając. Optymalnie odpowiedź na leczenie należy oceniać stosując HbA1c (glikozylohemoglobinę), która jest lepszym wskaźnikiem postępu w czasie kontroli poziomu glukozy we krwi niż sama FPG. Celem terapeutycznym u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2 jest poprawa kontroli poziomu glukozy we krwi, w tym FPG, poziomów glukozy i HbA1c po posiłku, do prawidłowego lub jak najbliższego prawidłowemu. Pacjentom należy stopniowo zmieniać w celu uzyskania ADA HbA1c < 7% zalecenia dawkowania aż do maksymalnej zalecanej dawki. (ADA. Diabetes Care 21 [Suplement 1]: S23 - S32, 1998).
Jako leczenie początkowe, korzystna dawka wyjściowa kombinacji metformina-gliburyd wynosi 250/1,25 mg raz dziennie, podawana z posiłkiem. Dla pacjentów z linią bazową HbA1c > 9% lub poziomem glukozy na czczo > 200 mg/dl, zalecana dawka wyjściowa korzystnie wynosi 250/1,25 mg dwa razy dziennie rano i wieczorem z posiłkiem. Dawkę korzystnie należy zwiększać o 250/1,25 mg, co 2 tygodnie, aż do minimalnej skutecznej dawki niezbędnej do uzyskania odpowiedniej kontroli poziomu glukozy we krwi. W przypadku pacjentów wymagających dodatkowej kontroli poziomu glukozy we krwi, dawkę 250 mg/1,25 mg można zastąpić 500/2,5 mg.
Korzystny preparat metformina-gliburyd o małej dawce podano poniżej.
| Tożsamość produktu | Ilość składnika w mg na tabletkę 250/1,25 lub 500/2,5 lub 500/5,0 |
| Składnik | |
| Chlorowodorek metforminy | 250,0 lub 500,0 |
| Gliburyd | 1,25 lub 2,5 lub 5 |
| Kroskarmeloza sodu | 3,0-15,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 15,0-60,0 |
| Poliwinylopirolidon | 3,0-20 |
| Stearynian magnezu | 0,3-7,5 |
| Otoczka* | 4,5-12,0 |
* dostępna w handlu kompozycja do powlekania taka jak Opadry (Colorcon, UK)
PL 199 278 B1
Szczególnie korzystne preparaty metformina-gliburyd o małej dawce są następujące:
| Tożsamośćć produktu | Ilość składnika, mg na tabletkę 250/1,25 500/2,5 500/5,0 | ||
| Składnik | |||
| Chlorowodorek metforminy* | 251,25 | 502,50 | 502,50 |
| Gliburyd | 1,25 | 2,5 | 5,0 |
| Kroskarmeloza sodu | 7,0 | 14 | 14 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 28,25 | 56,50 | 54,0 |
| Poliwinylopirolidon | 10,0 | 20 | 20 |
| Stearynian magnezu | 2,25 | 4,50 | 4,50 |
| Otoczka** | 6 | 12,0 | 12,0 |
* zawiera 99,5% metforminy EC1 i 0,5% stearynianu Mg (wagowo) ** dostępna w handlu kompozycja do powlekania taka jak Opadry (Colorcon, UK)
Preparat farmaceutyczny o małej dawce zawierający kombinację metformina-gliburyd, korzystnie komponuje się sposobem ujawnionym w zgłoszeniu US 09/353141, złożonym 14 lipca 1999, na podstawie pierwszeństwa Europejskiego zgłoszenia nr 98401781,4 złożonego 15 lipca 1998.
Korzystny preparat farmaceutyczny o małej dawce stosowany w sposobie według wynalazku w postaci stał ej formy doustnej takiej jak tabletka, zawiera kombinację metformina-gliburyd jak ujawniono w zgłoszeniu St. Zjedn. Am. Nr 09/353141, złożonym 14 lipca 1999, i jako takie zawiera gliburyd, który wykazuje biodostępność gliburydu porównywalną do dostępności gliburydu otrzymanej w przypadku oddzielnego podawania metforminy i gliburydu. Ten efekt uzyskuje się stosując gliburyd o wstę pnie okreś lonym rozkł adzie wymiaru cząstek. Zatem, preparat metformina-gliburyd zawiera kombinację metforminy i gliburydu, przy czym wymiar cząstek gliburydu jest taki, aby co najwyżej 10% cząstek miało wymiar poniżej 2 μm i co najwyżej 10% cząstek miało wymiar powyżej 60 μm. Korzystnie, wymiar cząstek gliburydu jest taki, że co najwyżej 10% cząstek ma wymiar poniżej 3 μm i co najwyżej 10% cząstek ma wymiar powyżej 40 μm. Ten specyficzny zakres wymiaru gliburydu można otrzymać metodą przesiewania lub mielenia pneumatycznego.
W drugim rozwiązaniu, stała doustna postać dawkowania o małej dawce zawiera kombinację metforminy i gliburydu, w której wymiar cząstek gliburydu jest taki, że co najwyżej 25% cząstek miało wymiar poniżej 11 um i co najwyżej 25% cząstek miało wymiar powyżej 46 μm.
Korzystnie, 50% cząstek ma wymiar poniżej 23 um.
Najkorzystniejsza jest kombinacja metforminy i gliburydu, jeśli gliburyd ma rozkład wymiaru cząstek taki, że około 25% ma wymiar podsitowy nie większy niż 6 um, około 50% ma wymiar podsitowy 7 do 10 um i około 75% ma wymiar podsitowy nie większy niż 23 um.
Stosowany tu termin „cukrzyca odnosi się do cukrzycy typu 2 (lub Typu II) lub cukrzycy niezależnej od insuliny (NIDDM).
Stosowany tu termin „metformina odnosi się do metforminy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli takiej jak chlorowodorek, fumaran metforminy (2:1) i bursztynian metforminy (2:1) ujawnionych w zgłoszeniu US nr 09/262526 złożonym 4 marca 1999, bromowodorek, p-chlorofenoksyoctan lub embonian, i innych znanych soli metforminy z mono i dizasadowymi kwasami karboksylowymi, obejmującymi ujawnione w opisie patentowym US 3174901, przy czym wszystkie sole zbiorowo są objęte terminem metformina. Korzystnie stosowaną tu metforminą jest chlorowodorek metforminy, sprzedawany jako Glucophage® (nazwa handlowa Bristol-Myers Squibb Company).
Stosowany tu termin „znacznie zmniejszone efekty uboczne odnosi się do zmniejszonego występowania hipoglikemii i niepożądanych objawów ze strony układu pokarmowego obejmujących biegunkę, nudności/wymioty i/lub ból brzucha, przy zastosowaniu preparatu farmaceutycznego o małej dawce u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku w porównaniu do pacjentów, którym podawano takie same substancje czynne jak w preparacie farmaceutycznym według wynalazku, ale w większych dawkach.
PL 199 278 B1
Stosowany tu termin „co najmniej tak samo skuteczny w leczeniu cukrzycy typu 2 odnosi się do skuteczności preparatu farmaceutycznego o małej dawce w leczeniu pacjentów, którym dotąd nie podawano leku w zmniejszeniu i/lub utrzymaniu hemoglobiny A1c (glikozylohemoglobiny) na poziomie 7% lub niższym, zmniejszaniu oporności na insulinę (przez zwiększanie poziomu insuliny po posiłku) i/lub zmniejszaniu skoku poziomu glukozy po posiłku (PPG), w porównaniu do pacjentów leczonych takimi samymi substancjami czynnymi jak w preparacie farmaceutycznym według wynalazku, ale w większych dawkach.
Stosowany tu termin „skok po posiłku odnosi się do różnicy pomiędzy poziomem glukozy we krwi po posiłku (PPG) i na czczo (FPG).
Preparat farmaceutyczny o małej dawce zawierający metforminę w połączeniu z gliburydem można podawać doustnie w tej samej postaci dawkowania lub w oddzielnych doustnych postaciach dawkowania lub metodą iniekcji.
Przyjmuje się, że zastosowanie metforminy w połączeniu z gliburydem zapewnia większy efekt przeciwhiperglikemiczny niż możliwy do uzyskania po zastosowaniu każdego z tych leków samodzielnie i większy niż połączony addytywny efekt przeciwhiperglikemiczny, który dają te leki.
W praktycznym wykorzystaniu wynalazku stosuje się preparat farmaceutyczny lub kompozycję o małej dawce zawierające metforminę i gliburyd w połączeniu z farmaceutycznym rozczynnikiem lub rozcieńczalnikiem. Preparat farmaceutyczny o małej dawce można skomponować stosując typowe stałe lub ciekłe rozczynniki lub rozcieńczalniki i farmaceutyczne dodatki typu odpowiedniego do pożądanego sposobu podawania. Preparat farmaceutyczny o małej dawce można podawać ssakom, w tym ludziom, małpom, psom itp., drogą doustną, np. w postaci tabletek, kapsułek, granulatu lub proszku, lub można go podawać drogą pozajelitową w postaci preparatów do wstrzykiwania. Dawka dla pacjentów, którym dotąd nie podawano leku jest taka jak opisana powyżej i można ją podawać jako dawkę pojedynczą lub w formie dawek podzielonych od 1-4 razy dziennie.
Powyższe postacie dawkowania mogą także zawierać niezbędne fizjologicznie dopuszczalne nośniki, rozczynniki, lubrikanty, bufory, środki przeciwbakteryjne, spęczniające (takie jak mannitol), przeciwutleniacze (kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu) lub podobne.
Podawaną dawkę należy staranie dopasować do wieku, masy ciała i stanu pacjenta, jak również sposobu podawania, postaci dawkowania i reżimu, oraz pożądanego wyniku.
Kombinację metforminy lub jej soli i gliburydu można komponować jako oddzielne lub, gdy to możliwe, jako pojedynczy preparat stosując typowe metody formulacji.
Różne preparaty według wynalazku mogą ewentualnie zawierać jeden lub więcej wypełniaczy lub rozczynników w ilości w zakresie od około 0 do około 90% wagowych i korzystnie od około 1 do około 80% wagowych, takich jak laktoza, cukier, skrobia kukurydziana, zmodyfikowana skrobia kukurydziana, mannitol, sorbitol, sole nieorganiczne, takie jak węglan wapnia, i/lub pochodne celulozy, takie jak celuloza drzewna i celuloza mikrokrystaliczna.
Oprócz lub zamiast wypełniaczy może występować jedno lub więcej spoiw w ilości w zakresie od około 0 do około 35% i korzystnie od około 0,5 do około 30% wagowych kompozycji. Przykłady takich spoiw, które są tu odpowiednie do zastosowania obejmują poliwinylopirolidon (masa cząsteczkowa od około 5000 do około 80000 i korzystnie około 40000), laktozę, skrobie, takie jak skrobia kukurydziana, zmodyfikowana skrobia kukurydziana, cukry, gumę arabską itp., a także spoiwo woskowe w drobno sproszkowanej formie (poniżej 500 mikronów), takie jak wosk karnauba, parafina, spermaceti, polietyleny lub wosk mikrokrystaliczny.
Jeśli kompozycja ma występować w postaci tabletki, to zawiera jeden lub więcej lubrikantów do tabletek w ilości w zakresie od około 0,2 do około 8% i korzystnie od około 0,5 do około 2% wagowych kompozycji, takich jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, stearynian wapnia, talk, wosk karnauba itp. Inne typowe składniki, które mogą ewentualnie występować, obejmują środki konserwujące, stabilizatory, środki przeciw przyleganiu lub środki poprawiające płynność na bazie krzemionki lub środki poślizgowe, takie jak ditlenek krzemu typu Syloid, jak również barwniki FD&C.
Tabletki mogą także zawierać warstwę powlekającą, która może stanowić od 0 do około 15% wagowych składu tabletki. Warstwa powlekająca, którą nakłada się na zewnętrzną fazę stałą zawierającą wbudowane cząstki wewnętrznej fazy stałej, może zawierać dowolne typowe preparaty powlekające i jedną lub więcej substancji tworzących otoczkę lub spoiw, takich jak polimer hydrofilowy, jak hydroksypropylometyloceluloza, i/lub polimer hydrofobowy, jak estry kwasu metakrylowego, polimer obojętny, etylocelulozę, octan celulozy, kopolimery alkohol poliwinylowy-bezwodnik maleinowy, polimery β-pinenu, estry glicerylu i żywice drzewne itp., oraz jeden lub więcej plastyfikatorów, takich jak
PL 199 278 B1 cytrynian trietylu, ftalan dietylu, glikol propylenowy, gliceryna, ftalan butylu, olej rycynowy itp. Zarówno rdzeń tabletki, jak również preparaty powlekające mogą zawierać pigmenty glinowe, dające zabarwienie.
Substancje tworzące otoczkę nakłada się z układu rozpuszczalników zawierającego jeden lub więcej rozpuszczalników obejmujących wodę, alkohole, jak alkohol metylowy, alkohol etylowy lub alkohol izopropylowy, ketony, jak aceton, lub etylometyloketon, chlorowane węglowodory, jak chlorek metylenu, dichloroetan i 1,1,1-trichloroetan.
Gdy stosuje się barwnik, to nakłada się go razem z kompozycją substancji tworzącej otoczkę, plastyfikatora i rozpuszczalnika.
Gotową postać dawkowania stanowi albo wytłaczana tabletka lub twarda kapsułka żelatynowa, korzystnie tabletka. Tabletka może być ewentualnie w otoczce. Ilość leku ogółem na jednostkową postać dawkowania powinna być taka aby postać dawkowania miała dogodną dla pacjentów wielkość.
Preparat farmaceutyczny o małej dawce w postaci tabletki można otrzymać sposobem ujawnionym w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 09/353141, złożonym 14 lipca 1999, który obejmuje etapy:
a) formowania granulek metodą mokrej granulacji mieszaniny metforminy i gliburydu
b) zmieszania granulek z środkiem wspomagającym tabletkowanie i rozcieńczalnikiem, i
c) wytłaczanie tak otrzymanej mieszanki w tabletki.
Mieszanina stosowana do formowania granulek zawiera spoiwo do granulacji. Spoiwem do granulacji jest korzystnie poliwinylopirolidon, taki jak np. poliwinylopirolidon o masie cząsteczkowej 45000. Poliwinylopirolidon można stosować w ilości 2 do 4% wagowych w stosunku końcowej masy tabletki.
Po etapie granulowania, granulki można przesiać i wysuszyć.
Granulki następnie miesza się z rozcieńczalnikiem i środkiem wspomagającym tabletkowanie. Rozcieńczalnikiem może być typowy wypełniacz zazwyczaj stosowany do otrzymywania tabletek, taki jak celuloza mikrokrystaliczna. Środkiem wspomagającym tabletkowanie może być typowa substancja, taka jak stearynian magnezu.
Tak otrzymane tabletki można następnie ewentualnie powlekać hydrofilowym polimerem celulozy i talkiem. Hydrofilowym polimerem celulozy jest korzystnie 2-hydroksypropylometyloceluloza.
Opis rysunków
Figury 1 i 2 są wykresami słupkowymi, które obrazują zmianę w poziomie hemoglobiny A1c (HbA1c) dla liczby tabletek kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji stosowanych w pierwszym podejściu terapeutycznym w porównaniu z monoterapią osobno gliburydem i metforminą.
Figury 3, 4 i 5 są wykresami słupkowymi, które obrazują zmianę w poziomie HbA1c w funkcji czasu dla kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji stosowanej w pierwszym podejściu terapeutycznym w porównaniu z monoterapią osobno gliburydem i metforminą.
Figura 6 jest wykresem słupkowym, który przedstawia zmianę w poziomie glukozy we krwi na czczo (FPG) dla liczby tabletek kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji stosowanych w pierwszym podejściu terapeutycznym w porównaniu z monoterapią osobno gliburydem i metforminą.
Figura 7 jest wykresem słupkowym, który przedstawia linię bazową i poziom insuliny po posiłku dla kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji w pierwszym podejściu terapeutycznym w porównaniu z monoterapią gliburydem i metforminą.
Figury 8A i 8B są wykresami słupkowymi, które obrazują zmianę w skoku PPG na linii bazowej i po 20 tygodniach stosowania kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji stosowanych w pierwszym podejściu terapeutycznym w porównaniu z monoterapią osobno gliburydem i metforminą.
Figura 9 jest wykresem słupkowym, który przedstawia hipoglikemiczne objawy u pacjentów na kombinacjach metformina/gliburyd o ustalonej proporcji stosowanych w pierwszym podejściu terapeutycznym w porównaniu z monoterapią osobno gliburydem i metforminą.
Figura 10 jest wykresem słupkowym, który przedstawia częstotliwość niepożądanych objawów ze strony układu pokarmowego u pacjentów na kombinacjach metformina/gliburyd o ustalonej proporcji stosowanych w pierwszym podejściu terapeutycznym w porównaniu z monoterapią osobno gliburydem i metforminą.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d y 1 do 3
Tabletki zawierające kombinacje metformina/gliburyd wytworzono według poniższego opisu.
PL 199 278 B1
Tabletki kompozycji chlorowodorek metforminy gliburyd 250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg i 500 mg/5 mg
| Przykład 1 | Przykład 2 | Przykład 3 | |
| Składnik | Ilość na tabletkę (mg) 250 mg/1,25 mg 500 mg/2,5 mg 500 mg/5 mg | ||
| Chlorowodorek metforminy* | 251,25 | 502,50 | 502,50 |
| Gliburyd | 1,25 | 2,5 | 5 |
| Kroskarmeloza sodu | 7, 00 | 14,0 | 14,0 |
| Powidon | 10,00 | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokrystaliczna celuloza | 28,25 | 56,5 | 54,0 |
| Stearynian magnezu | 2,25 | 4,5 | 4,5 |
| Otoczka** | 6 | 12 | 12 |
* zawiera 99,5% metformina HCl i 0,5% stearynianu Mg (wagowo) ** zastosowano otoczkę na bazie HPMC.
Tabletki chlorowodorek metforminy-gliburyd, 250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg i 500 mg/5 mg, wytłaczano z tego samego granulatu. Tabletkę o mniejszej dawce wytłaczano z połowy masy dla tabletki chlorowodorek metforminy-gliburyd 500 mg/2,5 mg. Tabletki produkowane do zastosowania klinicznego powlekano z zastosowaniem otoczki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Otoczka nie pełniła żadnej funkcji, jedynie estetyczną. Otoczka nakładana na produkt kliniczny była przezroczysta.
Proces wytwarzania produktów klinicznych był następujący:
Kroskarmelozę sodu i gliburyd zawieszono razem, a następnie zmieszano z mieszaniną chlorowodorek metforminy/stearynian magnezu (99,5%:0,5% wagowych) w mieszalniku silnie ścinającym. Uzyskaną suchą mieszankę granulowano w mieszalniku silnie ścinającym z zastosowaniem wodnego roztworu powidonu i wysuszono w suszarce fluidalnej w temperaturze w przybliżeniu 60°C, uzyskując wyspecyfikowaną zawartość wilgoci, określaną stratą suszenia. Wymiar wysuszonego granulatu zredukowano z zastosowaniem mielenia przesiewowego i wymieszano go z mikrokrystaliczną celulozą, stosując mieszalnik bębnowy. Jako lubrikant dodano stearynian magnezu, stosując mieszalnik bębnowy, w celu otrzymania końcowej mieszanki do wytłaczania.
Uzyskaną mieszankę wytłaczano w tabletki o docelowej masie ustalonej na bazie oznaczeń zawartości wilgoci w trakcie procesu na odpowiedniej tabletkarce. Teoretyczna masa tabletki (w przeliczeniu na wzorcową kompozycję bez poprawki na zawartość wilgoci) wynosiła 300 mg dla ilości 250 mg/1,25 mg i 600 mg dla ilości 500/2,5 mg.
Tabletki powlekano w perforowanym urządzeniu do powlekania z zastosowaniem odpowiedniego wodnego układu do powlekania na bazie obojętnej HPMC aż do nałożenia wymaganej ilości otoczki. Typowa ilość otoczki nakładana na tabletki wynosi 2% wagowe.
Oceny in vivo prototypowych preparatów kombinacji w tabletkach zidentyfikowały rozkład wymiaru cząstek przeznaczony do zastosowania w klinicznym programie mającym na celu uzyskanie porównywalnej do Micronase biodostępności z produktu kombinacji. Rozkład wymiaru cząstek dowolnej partii gliburydu opisywały trzy zbiorcze kryteria wymiaru: wartości wymiaru podsitowego dla 25%, wymiaru podsitowego dla 50% (także znany pod nazwą środkowego masowego wymiaru cząstek, MMPS) i wymiaru podsitowego dla 75%. Program kliniczny obejmował ogółem sześć partii substancji czynnej gliburydu, w których 25% miało wymiar podsitowy w zakresie pomiędzy 4-7 um, 50% miało wymiar podsitowy w zakresie pomiędzy 8-14 um i 75% miało wymiar podsitowy w zakresie pomiędzy 17-26 um. Wszystkie sześć partii gliburydu wyprodukował ten sam dostawca, Profarmaco, i cztery z nich były mikronizowane przez firmę Profarmaco. Rozkłady wymiaru cząstek czterech wytworzonych partii wyszczególniono w poniższej tabeli.
PL 199 278 B1
Dane wymiaru cząstek dla partii substancji czynnej gliburydu stosowanych w programie klinicznym
| Numer partii | Wymiar cząstekA (jednostki są równoważne średnicom kuli w μιτι) | ||
| Wymiar podsitowy dla 25% | Wymiar podsitowy dla 50% | Wymiar podsitowy dla 75% | |
| 1 | 5 | 9 | 21 |
| 2 | 5 | 9 | 21 |
| 3 | 4 | 8 | 18 |
| 4 | 5 | 9 | 18 |
A Wymiar cząstek zmierzony metodą rozpraszania ś wiatła laserowego, odsył acz do metody #CRM 8532 (#SM 248533)
Proponowana specyfikacja wymiaru cząstek obejmowała trzy zbiorcze kryteria wymiaru opisane powyżej z zakresem dla dopuszczalnego środkowego masowego wymiaru cząstek (wymiar podsitowy dla 50%) i górnym limitem dla kwartylu dolnego (wymiar podsitowy dla 25%) i kwartylu górnego (wymiar podsitowy dla 75%). Specyfikację wymiaru cząstek ustaloną dla gliburydu oparto o wymiar cząstek gliburydu stosowanych w badaniach biodostępności, doświadczenia z różnych partii klinicznych, ściśle określone własności rozkładów wymiaru gliburydu dostępnego na rynku i precyzję metody pomiaru wymiaru cząstek. Kryteria wymiaru cząstek opisane poniżej zapewniły odtwarzalność uwalniania gliburydu i biodostępności z tabletek chlorowodorek metforminy-gliburyd.
25% ma wymiar podsitowy nie większy niż 6 μm
50% ma wymiar podsitowy 7-10 μm
75% ma wymiar podsitowy nie większy niż 23 μm
P r z y k ł a d 4
A. Streszczenie 5 protokołów klinicznych (1) Cel
Poniższe badanie przeprowadzono w celu porównania kontroli poziomu glukozy we krwi dla 2 dawek o różnej mocy produktu kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji (opisanych w przykładach 1 i 2) w stosunku do placebo u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku z cukrzycą typu 2, którzy wykazywali niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi przy zastosowaniu diety i ćwiczeń fizycznych. Oceniano moce dawek produktu kombinacji o ustalonej proporcji jako zawierające 250 mg metforminy z 1,25 mg gliburydu i 500 mg metforminy z 2,5 mg gliburydu. Kontrolę poziomu glukozy we krwi oceniano stosując hemoglobinę-A1c (HbA1c), złoty standard postępu w czasie kontroli poziomu glukozy we krwi. Porównano średnią zmianę od linii bazowej w HbA1c po 20-tygodniowym okresie leczenia (przez 4 tygodnie taka sama dawka dzienna podawana jednokrotnie, następne 4 tygodnie stopniowego zwiększania dawki i przez 12 tygodni taka sama dawka). Fazę leczenia prowadzono jeszcze przez 12 tygodni aby ocenić trwałość efektu.
Oceniano udział poszczególnych składników produktu kombinacji o ustalonej proporcji w porównaniu z krótkotrwałymi parametrami poziomu glukozy we krwi dla produktu kombinacji i monoterapii po 4 tygodniach podawania takiej samej dawki jeden raz dziennie. Uzyskano kontrolę poziomu glukozy we krwi z podobnym poziomem występowania hipoglikemii przy zastosowaniu dawki kombinacji o ustalonej proporcji w porównaniu z samym sulfonylomocznikiem lub z tendencją w kierunku zmniejszonych efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z samą metforminą. Uzyskano kontrolę poziomu glukozy we krwi z tendencją w kierunku zmniejszonych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z którymkolwiek z samych środków. Oceniano tendencje do występowania hipoglikemii, objawów ze strony układu pokarmowego i poziomy mleczanów.
(2) Badana populacja i miejsca badania
Odpowiedni pacjenci obejmowali tych, którym dotąd nie podawano leku lub tych, u których nie stosowano doustnie leczenia przeciwhiperglikemicznego przez 2 miesiące przed zaklasyfikowaniem. Z w przybliżeniu 100 miejsc badania rozmieszczonych na terenie USA wybrano do maksymalnie w przybliżeniu 800 pacjentów. Odpowiedni pacjenci obejmowali zarówno mężczyzn jak i kobiety pomiędzy 30 i 78 rokiem życia o stwierdzonej cukrzycy typu 2, upośledzonej tolerancji glukozy w wywiadzie lub upośledzonym poziomie glukozy na czczo, którzy wykazali niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi przy zastosowaniu diety i ćwiczeń fizycznych.
PL 199 278 B1 (3) Plan badania i czas trwania
Było to 34-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane z placebo badanie równoległe metodą podwójnie ślepej próby z ewentualnie długotrwałą, otwartą fazą leczenia.
(4) Pomiary punktów końcowych
Analizę pomiarów punktów końcowych za Okresy B i C przeprowadzono po zebraniu wszystkich danych z 32-tygodniowego okresu leczenia randomizowanego.
Pierwotnym parametrem punktu końcowego dla skuteczności była zmiana od linii bazowej HbA1c dwóch terapii skojarzonych w stosunku do placebo po 20-tygodniach leczenia randomizowanego.
Wtórne punkty końcowe obejmowały co następuje:
Porównano występowanie zdarzeń niepożądanych, szczególnie hipoglikemii i efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, wśród grup terapeutycznych po 20 i 32-tygodniowym leczeniu randomizowanym.
Oceniano liczbę i proporcję pacjentów wykazujących terapeutyczną odpowiedź dla glukozy wśród grup terapeutycznych po 20 i 32-tygodniowym leczeniu randomizowanym.
Oceniano zmniejszenie poziomu glukozy i insuliny na czczo i 2 godziny po posiłku wśród grup terapeutycznych po 20 i 32-tygodniowym leczeniu randomizowanym.
B. Uzasadnienie
Metformina i sulfonylomoczniki, takie jak gliburyd, są znaną i skuteczną kombinacją w leczeniu cukrzycy typu 2. Te dwa leki wykazały efekt synergistyczny obniżania poziomu glukozy przy zastosowaniu w kombinacji. Którykolwiek z tych leków można stosować sam jako monoterapię w pierwszym podejściu terapeutycznym. Można je także stosować w połączeniu ze sobą, jeśli monoterapia którymkolwiek z nich jest niewystarczająca. Obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące zastosowania leczenia skojarzonego małą dawką w pierwszym podejściu terapeutycznym.
Oczekiwano, że leczenie z zastosowaniem kombinacji o ustalonej dawce w postaci tabletki poprawi kontrolę poziomu glukozy we krwi w pierwszym podejściu terapeutycznym u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niewystarczającą kontrolą przy diecie i ćwiczeniach fizycznych. Oczekiwano, że kontrola poziomu glukozy we krwi zostanie uzyskana przy niższych dawkach niż w przypadku monoterapii, z porównywalnymi lub mniejszymi potencjalnymi efektami ubocznymi poszczególnych środków i przy łatwości podawania.
To randomizowane, kontrolowane z placebo badanie metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wykazują niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi przy diecie i ćwiczeniach fizycznych służyło zbadaniu następujących hipotez:
1. Podawanie produktu kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej dawce przez 20 tygodni (przez 4 tygodnie taka sama dawka jeden raz dziennie w Okresie B i przez 16 tygodni leczenia w Okresie C) u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wykazują niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi przy diecie i ćwiczeniach fizycznych spowoduje znaczące zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo.
2. Podawanie produktu kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej dawce przez 32 tygodnie u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wykazują niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi przy diecie i ćwiczeniach fizycznych będzie dobrze tolerowane.
C. Wytyczne badania (1) Pierwotne
Porównanie, po 20 tygodniach podawania doustnego, wpływu 2 dawek o różnej mocy (Przykłady 1 i 2) kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji w postaci tabletki, którą podawano stopniowo w celu kontroli poziomu glukozy we krwi na zmniejszenie poziomu HbA1c w stosunku do placebo.
(2) Wtórne (które obejmowały co następuje)
1. Ocena bezpieczeństwa i tolerancji wśród grup terapeutycznych po 20 i 32-tygodniowym leczeniu randomizowanym. Kontrolę poziomu glukozy we krwi można osiągnąć na podobnym poziomie w hipoglikemii z zastosowaniem kombinacji o ustalonej dawce w porównaniu z samym sulfonylomocznikiem lub zmniejszone efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z samą metforminą.
2. Ocena po 20 tygodniach i ocena po 32 tygodniach proporcji pacjentów z terapeutyczną odpowiedzią w kontroli poziomu glukozy we krwi po podaniu doustnym w każdym reżimie kombinacji metformina/gliburyd przy porównaniu z terapeutyczną odpowiedzią uzyskaną z zastosowaniem reżimów monoterapii metforminą, monoterapii gliburydem i placeba. Terapeutyczną odpowiedź dla osoPL 199 278 B1 czowych poziomów glukozy określa się jako FPG < 126 mg/dl (na bazie aktualnych wytycznych ADA dla FPG). Terapeutyczną odpowiedź dla HbA1c określa się jako HbA1c < 7%.
3. Ocena po 20 tygodniach i ocena po 32 tygodniach zmniejszenia poziomów glukozy na czczo i poziomów glukozy i insuliny 2 godziny po posiłku po doustnym podaniu w każdym reżimie kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji w porównaniu ze zmniejszeniem poziomów glukozy na czczo i poziomów glukozy i insuliny 2 godziny po posiłku uzyskanych z zastosowaniem monoterapii metforminą, monoterapii gliburydem i placeba.
4. Ocena trwałości zmniejszenia poziomów HbA1c po 32 tygodniach podawania produktu kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji.
5. Ocena długotrwałego bezpieczeństwa i skuteczności produktów kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji.
D. Plan badania
Było to wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone w pięciu grupach równoległych, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane z placebo badanie aktywności przeciwhiperglikemicznej kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji w postaci tabletki w pierwszym podejściu terapeutycznym u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wykazują niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi (HbA1c < 7%) przy zastosowaniu diety i ćwiczeń fizycznych. Pacjenci obejmowali takich, którym dotąd nie podawano leku lub u których nie stosowano doustnego leczenia przeciwhiperglikemicznego przez 2 miesiące przed zaklasyfikowaniem. Z w przybliżeniu 100 miejsc badania wybrano maksymalnie w przybliżeniu do 800 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wykazywali niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi określoną jako HbA1c pomiędzy 7-11% przy diecie i ćwiczeniach fizycznych. Minimalna liczba pacjentów wymagana do uzyskania pierwotnego punktu końcowego wynosiła ogółem 500 lub 100 pacjentów na grupę. Jednakże dobór prowadzono jeszcze przez do 6 miesięcy w celu utworzenia grup zawierających maksymalnie do 150 pacjentów, zapewniających dodatkowe dane o bezpieczeństwie. Plan obejmował 3 następujące okresy:
(1) Okres A - dwa tygodnie - dieta i placebo
Faza wprowadzająca
Ta początkowa faza obejmowała zalecenia dietetyczne stosowania niskokalorycznej, utrzymującej masę ciała zrównoważonej diety dla cukrzyków zgodnej z wytycznymi ADA lub diety zbilansowanej składającej się w przybliżeniu z 55% węglowodanów, 20% białek i 25% tłuszczy.
Tolerancję wielokrotnego podawania kapsułek i tabletek oceniano z placebo. Rozdano glukometry do użytku domowego wraz z instrukcją obsługi.
(2) Okres B - cztery tygodnie - podawanie raz dziennie z metodą podwójnie ślepej próby
Faza dawki niezmiennej
Okres B rozpoczął randomizowaną, metodą podwójnie ślepej próby, równolegle poczwórnie niejawną fazę leczenia. Odpowiednich pacjentów przydzielono losowo do 1 z 5 grup badawczych, które obejmowały placebo, monoterapię gliburydem, monoterapię metforminą i dwie dawki o różnej mocy produktu kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji.
(P r z y k ł a d y 1 i 2). Pacjentom podawano dawki jeden raz dziennie przez 4-tygodniowy okres, tak aby udział poszczególnych składników produktu kombinacji można było ocenić krótkotrwałymi parametrami poziomu glukozy we krwi.
Ta 4-tygodniowa faza podawania takich samych dawek jeden raz dziennie zilustrowała udział poszczególnych składników produktu kombinacji o ustalonej proporcji z zastosowaniem krótkotrwałych parametrów poziomu glukozy we krwi. Kontrolę poziomu glukozy we krwi oceniano z zastosowaniem fruktozaminy i na czczo.
(3) Okres C - 28 tygodni - faza zwiększania dawki i podawania niezmiennej dawki z metodą podwójnie ślepej próby
Okres C był kontynuacją randomizowanej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Pacjentom stopniowo zwiększano dawkę w celu kontroli poziomu glukozy we krwi przez pierwsze cztery tygodnie, a następnie dawkę utrzymywano przez 24 tygodnie na niezmiennym poziomie leczniczym. Analizę pierwotnego punktu końcowego, zmiana HbA1c od linii bazowej dla dwóch terapii skojarzonych (Przykłady 1 i 2) w stosunku do placebo, oceniano w 16 tygodniu Okresu C, to jest po 20 tygodniach randomizowanego leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Przeprowadzano to w tym czasie, jako że był on odpowiedni do uzyskania stabilizacji HbA1c i ze względów bezpieczeństwa, ponieważ spodziewano się, że duża liczba pacjentów leczonych placebo może być zmuszona do przerwania randomizowanego badania leku z uwagi na niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi przy przedłu16
PL 199 278 B1 żającym się czasie trwania leczenia. Pacjentów nieprzerywających randomizowanego badania leku z uwagi na brak skuteczności pozostawiano na takich samych dawkach przez ogółem 24 tygodnie w celu oceny trwałości efektu i zebrania dodatkowych danych o bezpieczeństwie i tolerancji. Badanie pozostawało niejawne i ci pacjenci, którzy przerwali randomizowane badanie leku z uwagi na brak skuteczności mogli rozpocząć długotrwałą, otwartą fazę leczenia z zastosowaniem produktu kombinacji o ustalonej proporcji.
Ta 28-tygodniowa faza obejmowała początkowo 4-tygodniową cześć stopniowego zwiększania dawki w celu poprawienia kontroli poziomu glukozy we krwi, a następnie 24-tygodniową fazę dawki niezmiennej. Analizę pierwotnego punktu końcowego oceniano w 16-tym tygodniu Okresu C. Pacjentów oceniano pod kątem przerwania randomizowanego badania leku z uwagi na brak kontroli poziomu glukozy we krwi począwszy od wizyty C1 aż do C85. Pacjentów oceniano pod kątem braku skuteczności na wizycie C113 i wszystkich kolejnych wizytach aż do końca leczenia randomizowanego. Ocena randomizowanego badania leku pozostawała niejawna. Pacjenci, którzy pozostawali w randomizowanym badaniu leku, przechodzili następnie do fazy niezmiennej dawki przez ogółem 28 tygodni w celu umożliwienia oceny trwałości efektu i zebrania dodatkowych danych o bezpieczeństwie i tolerancji. Pacjentów oceniano pod kątem przerwania badania leku z uwagi na brak kontroli poziomu glukozy we krwi na lub po wizycie C1 (Tydzień 0, Okres C).
Dawkowanie
Badane leki w tym badaniu określano jako: placebo, gliburyd, metformina, metformina/gliburyd 250/1,25 mg i metformina/gliburyd 500/2,5 mg. Dla celów zachowania niejawności to badanie prowadzono według poczwórnie niejawnego planu. Pacjenci spełniający kryteria włączania, a nie spełniający jakiegokolwiek kryterium wyłączania, i spełniający kryteria poziomu glukozy we krwi dla Okresu A, byli odpowiedni do rekrutacji do Okresu A.
Okres A:
Ten okres był pojedynczą ślepą próbą z wykorzystaniem placebo pozwalającym na przetestowanie tolerancji pacjenta na wielokrotne przyjmowanie kapsułek i tabletek oprócz oceny podatności z poczwórnie niejawnym planem badań. Pacjenci otrzymali zestawy zawierające cztery butelki placebo, odpowiedniego dla badanego leku.
Tydzień 0 (Wizyta A1) - poinstruowano pacjentów, aby przyjmowali 1 kapsułkę lub tabletkę z każdej butelki z ich pierwszym porannym posiłkiem.
Tydzień 1 (Wizyta A8) - poinstruowano pacjentów, aby przyjmowali 1 kapsułkę lub tabletkę z każdej butelki z ich pierwszym posiłkiem w dzień i drugą kapsułkę lub tabletkę z każdej butelki z ich posiłkiem wieczornym.
Okres B:
Po zakończeniu pojedynczej ślepej fazy wprowadzającej (Okres A), zakwalifikowani pacjenci rozpoczęli leczenie w fazie randomizowanej, metodą podwójnie ślepej próby (Okres B). Przy wizycie A15/B1 pacjentów przydzielono losowo do dawek jeden raz dziennie ze śniadaniem placebo, 2,5 mg gliburydu, 500 mg metforminy, metformina/gliburyd 250/1,25 mg lub metformina/gliburyd 500/2,5 mg. Dawki jeden raz dziennie pozostawały takie same przez ogółem 4 tygodnie.
Okres C:
Po zakończeniu 4-tygodniowej fazy podawania takiej samej dawki jeden raz dziennie (Okres B) prowadzono jeszcze takie samo leczenie randomizowane pacjentów w fazie 28 tydgodni stopniowego zwiększania dawki/faza niezmiennej dawki (Okres C). Dawki badanego lekarstwa zwiększano na wizytach C1, C15 i C29. Lekarstwo podawano z pierwszym posiłkiem porannym i posiłkiem wieczornym. Potencjalne maksymalne uzyskane dawki obejmowały gliburyd 10 mg, metformina 2000 mg, metformina/gliburyd 1000/5 mg, metformina/gliburyd 2000/10 mg. Po 4-tygodniowym okresie stopniowego zwiększania dawki w Okresie C pacjenci prowadzili jeszcze leczenie dawką niezmienną badanego leku przez pozostałą część Okresu C.
Od razu po uzyskaniu odpowiedniej kontroli poziomu glukozy we krwi lub maksymalnej dawki, badania leku nie przedłużano, a jedynie skracano przy udokumentowanej hipoglikemii.
Wyniki
Wyniki uzyskane z powyższych badań wskazują, że preparat metformina-gliburyd o małej dawce (250/1,25) według wynalazku zapewnia kontrolę poziomu glukozy we krwi co najmniej w istocie równoważną preparatowi metformina-gliburyd o dużej dawce (500/2,5), czego dowodzą:
PL 199 278 B1 (1) terapeutyczna odpowiedź dla hemoglobiny A1c, mianowicie zmniejszenie poziomu HbA1c poniżej 7% (od średniej linii bazowej o 8,2%) w 20 tygodniu (Fig. 1, 2 i 3) w 20 i 32 tygodniu i na wizycie końcowej (Fig. 4 i 5) (2) terapeutyczna odpowiedź dla poziomu glukozy we krwi na czczo (FPG), mianowicie zmniejszenie poziomu FPG do poniżej 126 mg/dl po 20 tygodniach (od linii bazowej o około 175 mg/dl) (jak pokazano w Fig. 6) (3) terapeutyczna odpowiedź dla poziomów insuliny po posiłku, mianowicie zwiększenie poziomu insuliny po posiłku o 19-25 uiu/ml (mikrojednostki międzynarodowe/ml) (Fig. 7) (4) terapeutyczna odpowiedź dla skoku poziomu glukozy po posiłku (PPG) (tj. różnica pomiędzy osoczowym poziomem glukozy po posiłku i na czczo), mianowicie zmniejszenie skoku poziomu glukozy po posiłku w 20 tygodniu o 17,7 dla kombinacji 500/2,5 mg i 20,8 dla kombinacji 250/1,25 mg w stosunku do 15,2 dla metforminy, 6,8 dla gliburydu. (Fig. 8A i 8B).
Jednocześnie, powyższe wyniki skuteczności przy zastosowaniu preparatu o małej dawce według wynalazku (Przykład 1) uzyskano ze zmniejszonym występowaniem efektów ubocznych (Fig. 9 i 10).
Jak widać w Fig. 9 występowanie hipoglikemii przy zastosowaniu preparatu o małej dawce według wynalazku (Przykład 1) jest mniejsze o około 1/3 od występującej przy zastosowaniu dotąd stosowanego preparatu o dużej dawce (Przykład 2) stosowanego w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej do leczenia cukrzycy.
Jak widać w Fig. 10 występowanie efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego przy zastosowaniu preparatu o małej dawce według wynalazku (Przykład 1) jest mniejsze o 20% od występujących przy zastosowaniu preparatu o dużej dawce (Przykład 2) stosowanego w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej do leczenia cukrzycy.
Omówienie powyższych wyników zamieszczono poniżej.
Omówienie wyników
Postęp w klinicznej cukrzycy typu 2 wymaga czasu i obecności wielu defektów fizjologicznych, które występują jeszcze przed postawieniem diagnozy u większości pacjentów cukrzycowych. Doustne opcje terapeutyczne leczenia cukrzycy typu 2, jeszcze przed kilkoma laty, było mocno ograniczone. Ponadto można oczekiwać, że z ciągłym postępem choroby w czasie, wszystkie doustne terapie przeciwhiperglikemiczne staną się mniej skuteczne, prowadząc do niewystarczającej kontroli poziomu glukozy we krwi pacjenta.
Tradycyjnym wskazaniem leczenia skojarzonego jest zastosowanie w drugim podejściu terapeutycznym, jeśli początkowe leczenie pojedynczym środkiem uznano za nieskuteczne, co nosi nazwę „pierwotnego niepowodzenia leczenia, lub po stwierdzeniu, że początkowo skuteczne środki stały się nieskuteczne w utrzymywaniu kontroli poziomu glukozy, co nasi nazwę „wtórnego niepowodzenia leczenia. Nie dowiedziono, że przechodzenie z jednej nieskutecznej monoterapii do monoterapii alternatywnej jest skuteczne do uzyskania kontroli poziomu glukozy we krwi; wykazano, że tylko dodanie drugiego środka o innym mechanizmie działania pozwala na uzyskanie lepszej kontroli poziomu glukozy we krwi. Wiedząc, że kombinacja oporności na insulinę i względnego niedoboru wydzielania insuliny jest podstawą patofizjologiczną cukrzycy typu 2 oczekuje się, że kombinacje środków będą mieć większy potencjał terapeutyczny. Zatem, zarówno badania kliniczne i dowody patofizjologiczne uzasadniają zastosowanie leczenia skojarzone wcześniej w procesie chorobowym.
Podczas gdy kombinacja metforminy i gliburydu o ustalonej proporcji nie jest koncepcją nową i, jak to omówiono powyżej, różne jej formy są dostępne poza USA w pierwszym i drugim podejściu terapeutycznym, zastosowanie leczenia skojarzonego, małą lub umiarkowaną dawką, jako pierwszego podejścia terapeutycznego do leczenia u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku nie było dotąd nigdy badane w dużych kontrolowanych próbach klinicznych. Leczenie prowadzące do stałego stężenia glukozy we krwi, HbA1c < 7% jak zaleca ADA, jest celem każdego leczenia przeciwhiperglikemicznego. Jednakże, zależnie od czasu trwania cukrzycy i postępu choroby, pojedynczy środek może nie zapewnić skuteczności niezbędnej do uzyskania tego celu nawet u ostatnio zdiagnozowanych pacjentów. Dane przedstawione w tym opisie dowodzą, że produkt kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji i o małej dawce jest bezpieczny i zapewnia skuteczne działanie przeciwhiperglikemiczne niezbędne do uzyskania u większości pacjentów, którym dotąd nie podawano leku zalecanego przez ADA poziomu glukozy we krwi.
Jako pierwsze podejście terapeutyczne, oceniano pojedynczy preparat kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji metformina/gliburyd 200:1 przy zastosowaniu dwóch dawek o różnej mocy, małej dawki (metformina/gliburyd 250/1,25 mg) i średniej dawki (metformina/gliburyd 500/2,5 mg).
PL 199 278 B1
Dwie moce dawek produktu kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji porównano w badaniu metodą podwójnie ślepej próby do placeba, monoterapii gliburydem i monoterapii metforminą. Średnie końcowe dawki uzyskane w każdej grupie leczniczej wynosiły w przybliżeniu 5,3 mg gliburydu, 1307 mg metforminy, 557/2,78 mg dla małej dawki (250/1,25 mg) kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji i 818/4,1 mg dla średniej dawki (500/2,5 mg) kombinacji o ustalonej proporcji. Przy zastosowaniu leczenia kombinacja metformina/gliburyd o ustalonej proporcji jako pierwszego podejścia terapeutycznego uzyskano statystycznie znaczące poprawę kontroli poziomu glukozy we krwi w porównaniu z metforminą, gliburydem lub placebo. Tymczasowe dane leczenia otwartego potwierdziły kliniczną użyteczność ustalonego leczenia skojarzonego w bardziej „zróżnicowanej pod względem poziomu glukozy we krwi populacji pacjentów i przez dłuższy okres czasu.
Bezpieczeństwo
Oceniano zastosowanie jako pierwszego podejścia terapeutycznego dwie moce dawek metformina/gliburyd; małą dawkę (250/1,25 mg) i średnią dawkę (500/2,5 mg) w porównaniu z placebo, gliburydem i metforminą. W fazie badania metodą podwójnie ślepej próby tego badania, biegunka była najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym (AE) u tych pacjentów, którzy pozostawali na monoterapii lub leczeniu skojarzonym metforminą. Jednakże, występowanie AE ze strony układu pokarmowego było mniejsze w grupie na kombinacji o ustalonej proporcji o małej dawce niż w grupie na monoterapii metforminą (jak widać w Fig. 10). Przerwanie badania z uwagi na AE także występowało z najmniejszą częstotliwością w grupie na kombinacji o ustalonej proporcji o małej dawce w porównaniu z jakimkolwiek innym aktywnym leczeniem. Przerwanie badania z uwagi na brak kontroli poziomu glukozy we krwi było najmniejsze w obu grupach na kombinacji o ustalonej proporcji, a ciężkiej hipoglikemii nie obserwowano w tym badaniu. Częstotliwość zgłaszania przez pacjentów przypadków hipoglikemii była najwyższa w grupie leczniczej na kombinacji średniej dawki o ustalonej proporcji, podczas gdy grupa o małej dawce wykazywała mniejszą zachorowalność niż dla monoterapii gliburydem (Fig. 9). Łagodny wzrost poziomów mleczanów obserwowano we wszystkich grupach na metforminie, ale nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w tym badaniu.
W fazie otwartej badania, pacjentów można było bezpośrednio kwalifikować jeśli nie spełnili kryteriów poziomu glukozy we krwi do wejścia do badania metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci mogli także przystąpić do fazy otwartej jeśli przerwali przedwcześnie fazę badania metodą podwójnie ślepej próby z uwagi na brak kontroli poziomu glukozy we krwi, lub po zakończeniu przez nich fazy badania metodą podwójnie ślepej próby. W fazie otwartej badania, profil AE był podobny do obserwowanego w fazie badania metodą podwójnie ślepej próby, z najczęściej występującymi AE w tych samych układach ciała. Grupa kombinacji o małej dawce ponownie wykazała korzystny ogólny profil bezpieczeństwa, w porównaniu z grupą średniej dawki.
Zarówno u ostatnio zdiagnozowanych pacjentów jak również niewystarczająco kontrolowanych pacjentów, ogólny wzorzec bezpieczeństwa i tolerancji obserwowany w badaniu metodą podwójnie ślepej próby zgadzał się z oczekiwanym z badań klinicznych z metforminą i gliburydem. Nie zaobserwowano nowych lub nieoczekiwanych zdarzeń lub nieprawidłowości w tym programie klinicznym. Tymczasowe analizy długotrwałych otwartych prób potwierdzały korzystny profil bezpieczeństwa obserwowany w krótkotrwałej fazie badań. W szczególności, kombinacja o ustalonej proporcji o małej dawce wykazała korzystny profil bezpieczeństwa/tolerancji przy porównaniu z innymi reżimami stosowanymi w tym programie.
Skuteczność
Badanie metodą podwójnie ślepej próby pierwszego podejścia terapeutycznego wykazało statystycznie znamienne średnie zmniejszenie poziomu hemoglobiny A1c (HbA1c) o 1,3% w porównaniu z placebo dla obu grup terapeutycznych na kombinacji o ustalonej proporcji i średnie zmniejszenie od linii bazowej o w przybliżeniu 1,5%. Podczas gdy wszystkie aktywnie leczone grupy terapeutyczne uzyskały dopuszczalną kontrolę poziomu glukozy we krwi, wyższe średnie zmniejszenie poziomu HbA1c uzyskano dla obu grup terapeutycznych na kombinacji o ustalonej proporcji w porównaniu z leczeniem metforminą i leczeniem gliburydem. Trwałość działania przeciwhiperglikemicznego obserwowano we wszystkich aktywnie leczonych grupach terapeutycznych (gliburyd, metformina, metformina/gliburyd 250/1,25 mg, metformina/gliburyd 500/2,5 mg), co dowiedziono przez utrzymanie średnich poziomów HbA1c z 20 tygodnia (6,64%, 6,79%, 6,68%, 6,44%) w 32 tygodniu (6,78%, 6,96%, 6,87%, 6,68%) leczenia metodą podwójnie ślepej próby poniżej celu terapeutycznego 7% (Fig. 3 i 4).
Tymczasowe dane z otwartego pierwszego podejścia terapeutycznego wykazują, że dla pacjentów bezpośrednio kwalifikowanych, średnia HbA1c na linii bazowej wynosiła 10,6% i dla podgrupy paPL 199 278 B1 cjentów z dostępnymi danymi, średnie zmniejszenie o 3,5% poziomu HbA1c uzyskano ze średnią HbA1c 7,1% przez 26 tygodni. Spośród pacjentów bezpośrednio kwalifikowanych do leczenia otwartego, 87% otrzymało średnią dawkę 500/2,5 mg kombinacji o ustalonej proporcji jako leczenie początkowe i w czasie obserwacji tymczasowej, średnia dawka kombinacji o ustalonej proporcji wynosiła metformina/gliburyd 1569/7,85 mg. Dla pacjentów z dostępnymi danymi otwartymi, którzy ukończyli fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby i przeszli do otwartej fazy leczenia, średnia HbA1c na linii bazowej wynosiła 8,32%. Dla wszystkich pacjentów, którzy dotarli do 13 tygodnia leczenia, uzyskano średnie zmniejszenie o 1,76% poziomu HbA1c przy średniej HbA1c 6,56%. Spośród pacjentów, którzy ukończyli fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby i przeszli do otwartej fazy leczenia, 78% otrzymało kombinację o ustalonej proporcji w małej dawce (250/1,25 mg) i 22% otrzymało średnią dawkę (500/2,5 mg) jako leczenie początkowe. Średnia dawka kombinacji terapeutycznej o ustalonej proporcji metformina/gliburyd wynosiła 696/3,48 mg.
Nie zaobserwowano klinicznie znaczących wzorców większego lub mniejszego efektu u którejkolwiek z podgrup populacji (wiek, płeć, rasa) w stosunku do odpowiedzi HbA1c od linii bazowej w którymkolwiek badaniu metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji w pierwszym podejściu terapeutycznym.
Ten program kliniczny oceniał także poziom glukozy we krwi na czczo jako parametr krótkotrwałej kontroli poziomu glukozy we krwi. Wyniki FPG w badaniach metodą podwójnie ślepej próby były zgodne z wynikami HbA1c. W pierwszym podejściu terapeutycznym uzyskano statystycznie i klinicznie znamienne większe średnie zmniejszenie FPG dla obu grup terapeutycznych na kombinacji o ustalonej proporcji w porównaniu z placebo i metforminą (Fig. 6). Obserwowano wczesną odpowiedź na leczenie kombinacją o ustalonej proporcji; różnice wśród grup terapeutycznych były widoczne przez 2 tydzień leczenia metodą podwójnie ślepej próby, w czasie gdy pacjenci byli jeszcze poddawani początkowemu stopniowemu zwiększaniu dawki i otrzymywali tylko jedną drugą potencjalnej dawki maksymalnej. Ta wczesna odpowiedź przy jednej drugiej maksymalnej dawki w populacji pacjentów niewrażliwych na monoterapię przeważa na korzyść leczenia skojarzonego dla pacjenta i zastosowania leczenia skojarzonego wcześniej w procesie chorobowym.
Hemoglobina A1c jest dominującym standardem miary ogólnej kontroli poziomu glukozy we krwi i jest znacznikiem poziomu glukozy we krwi, o którym wiadomo, że jest związany z długotrwałymi powikłaniami. Chociaż, poziom glukozy we krwi na czczo, aktualny standard w diagnostyce cukrzycy, jest szybszym, bardziej dogodnym znacznikiem, nie zapewnia on optymalnej oceny całodobowej kontroli poziomu glukozy we krwi. Wykazano i jest intuicyjnie zrozumiałe, że poziom glukozy we krwi nie na czczo jest lepszym znacznikiem kontroli cukrzycowej niż FPG w cukrzycy typu 2; także koreluje on lepiej z HbA1c. Podwyższony poziom glukozy po posiłku we krwi jest wczesnym znacznikiem metabolicznych defektów stwierdzanych w cukrzycy typu 2 i przyczynia się do zaburzenia czynności komórek beta. Wykazano ważne powiązanie pomiędzy poziomami glukozy po posiłku i chorobami układu krążenia. Jeśli prawidłowy poziom glukozy we krwi jest celem w zapobieganiu długotrwałym powikłaniom cukrzycy, wówczas monitorowanie i obniżanie poziomu glukozy po posiłku jest racjonalną strategią poprawy funkcji metabolicznych i uzyskania ogólnej kontroli poziomu glukozy.
W pierwszym podejściu terapeutycznym obserwowano statystycznie znamienne większe średnie zmniejszenie bezwzględnego poziomu glukozy po posiłku (63-65 mg/dl) dla obu grup terapeutycznych na kombinacji o ustalonej proporcji niż grupy placebo. Większe średnie zmniejszenie bezwzględnego PPG uzyskano także w porównaniu z monoterapią gliburydem (16-18 mg/dl) i metforminą (18-20 mg/dl) (Fig. 8A i 8B). Skok poziomu glukozy 2 godziny po posiłku od linii bazowej na czczo dla obu grup terapeutycznych na kombinacji o małej (22,5 mg/dl) i średniej dawce (23,9 mg/dl) o ustalonej proporcji stanowił tylko 56%-59% placebo (40,3 mg/dl), 59%-63% gliburydu (38,2 mg/dl) i 75%-81% metforminy (29,5 mg/dl). Ocena skoku raczej niż bezwzględna wartość demonstruje, że gliburyd jest podobny do placebo, metformina daje większy spadek glukozy po posiłku niż gliburyd i placebo, i że kombinacja o małej dawce najsilniej obniża skok poziomu glukozy po posiłku. Ponieważ nie ma opublikowanych danych klinicznych badań leczenia skojarzonego w populacji pacjentów, którym dotąd nie podawano leku, te wyniki dają nowy pogląd w zrozumieniu wpływu opcji leczenia na tym etapie choroby. Rzeczywiście, wyników nie można przewidzieć na podstawie zmian obserwowanych w wielu badaniach drugiego podejścia terapeutycznego.
Poziomy insuliny oceniano na czczo i po posiłku w badaniu pierwszego podejścia terapeutycznego (Fig. 7). Wystąpiło statystycznie znamienne zwiększenie odpowiedzi insuliny w obecności glukozy dla obu grup terapeutycznych na kombinacji o ustalonej proporcji (24-28,8 μίυ/ml) w porównaniu
PL 199 278 B1 z placebo. Większe zwiększenie odpowiedzi insuliny w obecności glukozy obserwowano dla grupy terapeutycznej na kombinacji o ustalonej proporcji o małej dawce (14,6 μ^^) w porównaniu z monoterapią gliburydem i obserwowano większe zwiększenie odpowiedzi insuliny w obecności glukozy dla obu grup terapeutycznych na kombinacji o ustalonej proporcji (21-25,8 ^u/ml) w porównaniu z monoterapią metforminą. Rozważając średnie dawki substancji czynnej na grupę terapeutyczną, odpowiedzi insuliny nie można wyjaśnić obecnością samego składnika sulfonylomocznikowego przy zastosowaniu leczenia kombinacją o ustalonej proporcji. Te dane kliniczne potwierdzają badania przedkliniczne na wyizolowanych komórkach wysp trzustkowych, w których sugerowano, że metformina zapobiega hiperglikemicznemu odczulaniu komórek wysp trzustkowych. Kombinacja fizjologicznej i odpowiednio zwiększonej odpowiedzi insuliny z odpowiednio większym zmniejszeniem skoku poziomu glukozy sugeruje, że kombinacja poprawia skuteczność trzustki w odpowiadaniu na glukozę, utrwalając działanie komórek beta i poprawiając wrażliwość na insulinę.
Zasadniczym celem w postępowaniu z pacjentami z cukrzycą typu 2, oprócz agresywnego leczenia podwyższonego ciśnienia krwi i poziomów lipidów, jest uzyskanie jak najbliższego prawidłowemu poziomu glukozy we krwi lub uzyskanie wyznaczonych terapeutycznie poziomów glukozy we krwi. Wystąpiła większa odpowiedź na leczenie kombinacją o ustalonej proporcji w sensie częstszego uzyskiwania u pacjentów efektu terapeutycznego i większego zmniejszenia bezwzględnego poziomu HbA1c. w pierwszym podejściu terapeutycznym, pacjenci leczeni kombinacją o ustalonej proporcji (66%-71%) częściej uzyskiwali docelowy poziom glukozy we krwi HbA1c < 7% w porównaniu z 60% dla monoterapii sulfonylomocznikiem, 50% dla monoterapii metforminą i 20% dla placebo po 20 tygodniach leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przybliżeniu 28% pacjentów w każdej grupie na kombinacji o ustalonej proporcji wykazało zmniejszoną HbA1c od linii bazowej powyżej 2,0% w porównaniu z 16%-17% każdej grupy monoterapii i 3% placebo. Należy zauważyć, że tych celów nie osiągnięto przez proste zwiększenie łącznych dawek leków, ale dzięki zmniejszeniu dawek składników komplementarnych. Średnie końcowe dawki uzyskane w każdej grupie terapeutycznej w pierwszym podejściu terapeutycznym wynosiły w przybliżeniu 5,3 mg gliburydu, 1307 mg metforminy, 557/2,78 mg małej dawki kombinacji o ustalonej proporcji i 818/4,1 mg średniej dawki kombinacji o ustalonej proporcji. Dla zmiany HbA1c w stosunku do liczby tabletek, wzorzec obserwowany dla leczenia kombinacją o ustalonej proporcji nie był nieoczekiwany z patofizjologicznego punktu widzenia. Wskazuje on, że istnieje wyraźna odpowiedź docelowa na wszystkie poziomy dawek i że konieczność większych dawek koreluje z wyższą linią bazową HbA1c. Podobny wzorzec można ustalić dla gliburydu aż do łącznej dawki 7,5 mg; nie obserwowano wyraźnego wzorca dla leczenia metforminą.
Przedstawione dane uzasadniają stosowanie kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji o małej dawce jako najbardziej prawdopodobnego pierwszego podejścia terapeutycznego pozwalającego na uzyskanie u pacjenta celu terapeutycznego, niezależnie od wysokości jego linii bazowej HbA1c. Dla obu kombinacji o ustalonej proporcji, średnie zmniejszenie od linii bazowej HbA1c jest większe dla pacjentów z wyższymi poziomami linii bazowej. Tego zjawiska nie obserwowano dla gliburydu, metforminy lub placebo i nie oczekuje się jego występowania przy innych monoterapiach. Wskazuje to udział składników niezbędny do uzyskania docelowego terapeutycznie poziomu glukozy we krwi, gdy poziom linii bazowej HbA1c jest powyżej 9%. Wykazano, że monoterapia spłaszcza odpowiedź poziomu glukozy we krwi dla poziomów linii bazowej HbA1c < 9%, podczas gdy leczenie kombinacją o ustalonej proporcji zapewnia dodatkowe narastające zmniejszanie HbA1c dla poziomów linii bazowej HbA1c < 9%.
U wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do otwartej fazy leczenia pierwszego podejścia terapeutycznego z dostępnymi danymi z co najmniej dwóch punktów czasowych, średnia HbA1c na linii bazowej wynosiła 9,45%. W 13, 26 i 39 tygodniu w przybliżeniu 50-55% pacjentów uzyskało HbA1c poniżej 7% i dodatkowe 30% uzyskało HbA1c < 8%. Takiego stopnia odpowiedzi i wielkości zmiany spadku HbA1c można oczekiwać przy leczeniu skojarzonym, ale rzadko obserwuje się przy monoterapii środkami przeciwhiperglikemicznymi. Zasadniczą kwestią jest jakie początkowe leczenie przeciwhiperglikemiczne umożliwi uzyskanie docelowego poziomu glukozy we krwi HbA1c < 7% u największej liczby pacjentów. Nasila to konieczność ponownej oceny aktualnych modeli leczenia cukrzycy typu 2 i ukierunkowania na stosowanie leczenia skojarzonego wcześniej w procesie chorobowym.
Przyrost masy ciała typowo obserwuje się dla wszystkich środków przeciwhiperglikemicznych, innych niż metformina w monoterapii. Przy poprawie kontroli poziomu glukozy we krwi zasadniczo oczekuje się przyrostu masy ciała, ponieważ kalorie są raczej magazynowane, a nie tracone z uwagi na słabą kontrolę metaboliczną. W tym programie klinicznym, jako że kontrola poziomu glukozy we
PL 199 278 B1 krwi poprawia się, obserwowano minimalny wczesny przyrost masy ciała o w przybliżeniu 1-2 kg przy leczeniu kombinacją o ustalonej proporcji; można to porównać do 2 kg przyrostu masy ciała obserwowanego przy zastosowaniu w pierwszym podejściu terapeutycznym monoterapii gliburydem. W leczeniu metodą podwójnie ślepej próby, po początkowym minimalnym przyroście, masa ciała pozostawała taka sama i nie zwiększała się w czasie.
Ogólnie nie występowały klinicznie lub statystycznie znamienne różnice pomiędzy dowolnymi grupami terapeutycznymi pod względem zmiany profilu lipidów w osoczu. Ponieważ najciężej chorych pacjentów wyłączono z próby kontrolowanej z placebo, mniejsze zmiany w odpowiedzi na leczenie mogły nie być wykrywalne. Populacja pacjentów pierwszego podejścia terapeutycznego wykazywała niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi, ale już dieta i ćwiczenia fizyczne umożliwiły zwiększenie średniej HbA1c do 8,2%. U pacjentów leczonych kombinacją o ustalonej proporcji nie wystąpiło ani żadne zdarzenie niepożądane w osoczowym profilu lipidów (łącznie cholesterol, LDL, HDL i triglicerydy) ani znaczące różnice w porównaniu z placebo lub monoterapią gliburydem albo metforminą.
Lepsze zrozumienie związku pomiędzy kontrolą cukrzycy i wielkością długotrwałych powikłań motywuje obecne postępowanie ukierunkowane na uzyskanie i utrzymanie jak najbliższego prawidłowemu poziomu glukozy we krwi. Ukierunkowanie na wiele defektów dzięki zastosowaniu środków o synergistycznych lub uzupełniających się mechanizmach działania intuicyjnie nadaje sens uzyskaniu docelowego terapeutycznie poziomu glukozy we krwi. Lepsze zrozumienie naturalnego przebiegu cukrzycy typu 2 sugeruje, że należy poddać ponownej ocenie aktualne modele leczenia prawdopodobnie prowadzące do wystąpienia „niepowodzenia leczenia przed włączeniem bardziej agresywnej strategii. Wcześniejsze zastosowanie leczenia skojarzonego małą dawką, szczególnie gdy zastosowanie mniejszych dawek daje lepszą tolerancję, wydaje się więc ważnym podejściem terapeutycznym jeśli osiąga się zadany cel i utrzymuje podatność. Kombinacja o ustalonej proporcji oceniana w tym badaniu umożliwia niższe dawkowania i łatwość zastosowania w postaci jednostkowej.
Leczenie małą dawką kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji jest bezpieczne i skuteczne do uzyskania utrzymania kontroli poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy wykazują niewystarczającą kontrolę poziomu glukozy we krwi przy zastosowaniu diety i ćwiczeń fizycznych. Zastosowanie leczenia skojarzonego wcześniej w postępującej chorobie cukrzycowej wydaje się być kliniczną alternatywą klasycznych modeli leczenia prowadzących z dużym prawdopodobieństwem do niepowodzenia leczenia na etapie wstępnym przed zastosowaniem bardziej agresywnej, ale klinicznie uzasadnionej, strategii leczenia. Chociaż nie oceniano tego w tym badaniu krótkotrwałym, strategia prowadząca do uzyskania jak najbliższego prawidłowemu poziomu glukozy we krwi prawdopodobnie ma wpływ na spowolnienie postępu procesu chorobowego cukrzycy i opóźnienie początku wystąpienia długotrwałych powikłań cukrzycowych. Podawanie niewrażliwej na monoterapię populacji pacjentów kombinacji metforminy i gliburydu o ustalonej proporcji wiązało się z klinicznie znaczącą poprawą kontroli poziomu glukozy we krwi bez dowiedzionych szkodliwych działań metabolicznych lub względów bezpieczeństwa. Nie wystąpiła klinicznie znacząca hipoglikemia, ani negatywny wpływ na lipidy osocza i nastąpił ograniczony wczesny przyrost masy ciała, a ponadto masa ciała nie zmieniała się w czasie. Synergizm kombinacji metforminy i sulfonylomocznika jest ustalony; kombinacja metforminy i gliburydu o ustalonej proporcji skutecznie poprawia kontrolę poziomu glukozy we krwi i jest racjonalnym wyborem spośród przeciwhiperglikemicznego arsenału narzędzi lekarskich. Przyjmuje się, że kombinacja o ustalonej proporcji upraszcza dawkowanie, jest bardziej dogodna, a więc może prowadzić do lepszej podatności na leczenie.
Kombinacja o ustalonej proporcji i małej dawce (250/1,25 mg) byłaby początkową dawką wyjściową w pierwszym podejściu terapeutycznym dla pacjentów, którym dotąd nie podawano leku. Następnie należy ją stopniowo zwiększać aż do uzyskania HbA1c < 7%.
Podsumowanie
Dane bezpieczeństwa i skuteczności uzyskane na podstawie oceny tego klinicznego programu badania kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji jako pierwszego podejścia terapeutycznego u pacjentów z cukrzycą typu 2 potwierdzają co następuje:
Procent pacjentów, którzy przerwali leczenie ze względu na podwyższony poziom glukozy we krwi był niższy dla kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji w porównaniu z metforminą, gliburydem i placebo.
PL 199 278 B1
Hipoglikemia i objawy hipoglikemii, w pierwszym podejściu terapeutycznym (Fig. 9), występowały rzadziej przy kombinacji metformina/gliburyd 250/1,25 mg w porównaniu z kombinacją metformina/gliburyd 500/2,5 mg i gliburydem.
W pierwszym podejściu terapeutycznym występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony układu pokarmowego związane z kombinacją o ustalonej proporcji było najmniejsze dla kombinacji metformina/gliburyd 250/1,25 mg w porównaniu z kombinacją metformina/gliburyd 500/2,5 mg i metforminą (Fig. 10).
Nie wystąpiły nowe lub nieoczekiwane zdarzenia niepożądane lub nieprawidłowości u pacjentów, którzy otrzymywali kombinacje metformina/gliburyd o ustalonej proporcji w długotrwałym leczeniu otwartym.
Znacznie lepsza skuteczność kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji w dowolnej dawce, czego dowiedziono większym zmniejszeniem wszystkich parametrów poziomu glukozy we krwi (HbA1c, poziom glukozy po posiłku, poziom glukozy na czczo i poziom fruktozaminy) w porównaniu z leczeniem placebo, gliburydem i metforminą.
Efekt synergistyczny kombinacji o małej dawce ukierunkowany na wiele defektów metabolicznych, poprawę funkcji komórek beta i wrażliwości na insulinę, czego dowiedziono skokami osoczowych poziomów glukozy i insuliny po posiłku, uzyskaniem poprawionego metabolizmu i kontroli poziomu glukozy we krwi.
Pacjenci leczeni kombinacją metformina/gliburyd o ustalonej proporcji częściej uzyskiwali docelowy terapeutycznie poziom glukozy we krwi HbA1c < 7%.
Skuteczne obniżenie poziomu glukozy we krwi do docelowego terapeutycznie dla dowolnej linii bazowej HbA1c w porównaniu z leczeniem placebo, gliburydem i metforminą. Okazało się, że gliburyd i metformina stosowane jako leczenie początkowe spłaszczają odpowiedź poziomu glukozy we krwi dla poziomów linii bazowej HbA1c > 9%, podczas gdy leczenie kombinacją metformina/gliburyd o ustalonej proporcji dodatkowo narastająco zmniejszało HbA1c dla poziomów linii bazowej HbA1c > 9%.
Ograniczony wczesny przyrost masy ciała równolegle z poprawą kontroli poziomu glukozy we krwi, porównywalny do monoterapii gliburydem; jednakże masa ciała nie zmieniała się w czasie.
Brak zdarzeń niepożądanych dla kombinacji o ustalonej proporcji w profilu lipidowym (łącznie cholesterol, LDL, HDL, i triglicerydy) lub znaczących różnic w porównaniu z placebo lub monoterapią gliburydem albo metforminą.
Korzystna skuteczność i tolerancja kombinacji metformina/gliburyd o ustalonej proporcji 250/1,25 mg uzasadnia jej zastosowanie jako początkowej dawki wyjściowej w pierwszym podejściu terapeutycznym.
Powyższe wyniki wyraźnie wskazują, że leczenie cukrzycy z zastosowaniem preparatu metformina/gliburyd o małej dawce (250 mg/1,25 mg) według wynalazku jest co najmniej tak samo skuteczne jak przy zastosowaniu postaci dawkowania o większej dawce (500 mg/2,5 mg), podczas gdy w efekcie wiąże się ze zmniejszonymi efektami ubocznymi.
Claims (28)
1. Zastosowanie metforminy i gliburydu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę kombinacji metforminy i gliburydu, która zawiera 250 mg metforminy/1,25 mg gliburydu, przy czym rozkład rozmiaru cząstek gliburydu jest taki, że co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar poniżej 2 um i co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar powyżej 60 um, do leczenia cukrzycy typu 2 u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku, przy czym metformina podawana jest w dawce dziennej poniżej 800 mg.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się kombinację metforminy i gliburydu o małej dawce, która jest co najmniej tak samo skuteczna w leczeniu cukrzycy u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku, ale wykazuje znacznie zmniejszone efekty uboczne, jak kombinacje metforminy i gliburydu stosowane w znacznie większych dawkach dziennych przepisywanych w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym w leczeniu cukrzycy.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się wyjściową dawkę dzienną metforminy stanowiącej jedynie około jednej piątej wyjściowej dziennej dawki metforminy stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
PL 199 278 B1
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że stosuje się podtrzymującą dawkę dzienną metforminy odpowiadającą nawet dawce stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się wyjściową dawkę dzienną gliburydu stanowiącą jedynie około jednej piątej wyjściowej dziennej dawki gliburydu stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że stosuje się podtrzymującą dawkę dzienną gliburydu odpowiadającą nawet dawce stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się kombinację metforminy i gliburydu o małej dawce skomponowaną jako pojedyncza postać dawkowania.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metforminę i gliburyd stosuje się w stosunku wagowym do siebie 200:1.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metforminę stosuje się w ilości w zakresie od około 250 do około 500 mg, i gliburyd podaje się w ilości w zakresie od około 1,25 do około 5 mg.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawkę metformina/gliburyd 250 mg/ 1,25 mg stosuje się raz dziennie lub dwa razy dziennie.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawkę metformina/gliburyd 250 mg/ 1,25 mg stosuje się pacjentom z linią bazową HbA1c > 9% lub poziomem glukozy na czczo > 200 mg/dl dwa razy dziennie, zwiększając dawkę gdy to niezbędne, o 250 mg/1,25 mg co 2 tygodnie, aż do minimalnej skutecznej dawki dziennej niezbędnej do uzyskania odpowiedniej kontroli poziomu glukozy we krwi.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metforminę stosuje się w dawce dziennej stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gliburyd stosuje się w dawce dziennej stosowanej w powszechnie przyjętej praktyce lekarskiej przy pierwszym podejściu terapeutycznym lub drugim podejściu terapeutycznym do leczenia cukrzycy.
14. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się kombinację o małej dawce zawierającą 250 mg metforminy i 1,25 mg gliburydu, która jest co najmniej zasadniczo tak samo skuteczna jak preparat zawierający 500 mg metforminy i 2,5 mg gliburydu w leczeniu cukrzycy poprzez zmniejszanie hemoglobiny A1c, zmniejszanie oporności na insulinę, zwiększanie poziomów insuliny po posiłku i/lub zmniejszanie skoku poziomu glukozy po posiłku, podczas znacznie zmniejszonego występowania szkodliwych efektów ubocznych, którymi są hipoglikemia i efekty uboczne ze strony przewodu pokarmowego.
15. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metformina i gliburyd podawane są w wyjściowej dawce dziennej 250 mg metforminy i 1,25 mg gliburydu.
16. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metformina i gliburyd podawane są w wyjściowej dawce dziennej 250 mg metforminy i 1,25 mg gliburydu dwa razy dziennie lub 500 mg metforminy i 2,5 mg gliburydu raz dziennie.
17. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że metformina i gliburyd podawane są w wyjściowej dawce dziennej 500 mg metforminy i 5 mg gliburydu.
18. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że gliburyd jest w takiej postaci, żeby biodostępność gliburydu była porównywalna z biodostępnością gliburydu uzyskiwaną przy oddzielnym podawaniu metforminy i gliburydu.
19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że stosuje się gliburyd o takim rozkładzie wymiaru cząstek, aby co najwyżej 10% miało rozmiar poniżej 3 μm i co najwyżej 10% miało rozmiar powyżej 40 μιίτι.
20. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że stosuje się gliburyd o takim rozkładzie rozmiaru cząstek, aby co najwyżej 25% miało wymiar poniżej 11 μm i co najwyżej 25% miało wymiar powyżej 46 μιίτι.
21. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że 50% cząstek gliburydu ma rozmiar poniżej 23 μm.
PL 199 278 B1
22. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że gliburyd ma rozkład rozmiaru cząstek taki, że 25% ma rozmiar podsitowy nie większy niż 6 μm, około 50% ma wymiar podsitowy 7 do 10 μm i 75% ma wymiar podsitowy nie większy niż 23 μm.
23. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że kombinację podaje się w wyjściowej dawce dziennej 250 mg metforminy/1,25 mg gliburydu lub 500 mg metforminy/2,5 mg gliburydu.
24. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że znacznie zmniejszone działania uboczne obejmują hipoglikemię i/lub działania uboczne ze strony przewodu pokarmowego, którymi są biegunka, nudności/wymioty i/lub ból brzucha.
25. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że występowanie hipoglikemii u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku po zastosowaniu kombinacji metformina-gliburyd o małej dawce wynosi 1/3 lub poniżej niż u pacjentów leczonych podwójną dawką metformina-gliburyd występującą w kombinacji metformina-gliburyd o małej dawce.
26. Zastosowanie według zastrz. 24, znamienne tym, że występowanie efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów, którym dotąd nie podawano leku po zastosowaniu kombinacji metformina-gliburyd o małej dawce jest 20% niższe niż u pacjentów leczonych podwójną ilością i metforminy i gliburydu występującą w kombinacji metformina-gliburyd o małej dawce.
27. Zastosowanie metforminy i gliburydu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę, która zawiera 250 mg metforminy/1,25 mg gliburydu, przy czym rozkład rozmiaru cząstek gliburidu jest taki, że co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar poniżej 2 um i co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar powyżej 60 um do wytwarzania leku do obniżenia poziomu glukozy we krwi u pacjenta hiperglikemicznego, którym jest człowiek, któremu dotąd nie podawano leku, jako pierwszego podejścia terapeutycznego, przy czym metformina podawana jest w dawce dziennej poniżej 800 mg.
28. Zastosowanie metforminy i gliburydu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej małą dawkę kombinacji metforminy i gliburydu, która zawiera 250 mg metforminy/1,25 mg gliburydu, przy czym rozkład rozmiaru cząstek gliburydu jest taki, że co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar poniżej 2 um i co najwyżej 10% cząstek ma rozmiar powyżej 60 um, do zmniejszania oporności na insulinę i/lub zmniejszania hemoglobiny A1c i/lub zwiększania poziomów insuliny po posiłku i/lub zmniejszania skoku poziomu glukozy po posiłku u pacjenta, którym jest człowiek, któremu nie podawano dotychczas leku, jako pierwszego podejścia terapeutycznego, przy czym metformina podawana jest w dawce dziennej poniżej 800 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/432,465 US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 1999-11-03 | Antidiabetic formulation and method |
| US09/460,920 US7598262B2 (en) | 1999-11-03 | 1999-12-14 | Method for treating diabetes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364885A1 PL364885A1 (pl) | 2004-12-27 |
| PL199278B1 true PL199278B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=27029501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364885A PL199278B1 (pl) | 1999-11-03 | 2000-10-13 | Zastosowanie metforminy i gliburydu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1229918B1 (pl) |
| JP (1) | JP5183844B2 (pl) |
| KR (1) | KR20070089259A (pl) |
| CN (1) | CN1450902A (pl) |
| AR (1) | AR026356A1 (pl) |
| AT (1) | ATE390140T1 (pl) |
| AU (1) | AU780106B2 (pl) |
| BR (1) | BR0015294A (pl) |
| CA (1) | CA2389928C (pl) |
| EE (1) | EE05260B1 (pl) |
| HU (1) | HU229352B1 (pl) |
| IL (1) | IL149139A0 (pl) |
| LT (1) | LT5058B (pl) |
| LV (1) | LV12910B (pl) |
| MX (1) | MXPA02004282A (pl) |
| NO (1) | NO330026B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ518278A (pl) |
| PL (1) | PL199278B1 (pl) |
| RU (1) | RU2275915C2 (pl) |
| SK (1) | SK287810B6 (pl) |
| TW (1) | TWI280125B (pl) |
| UY (1) | UY26424A1 (pl) |
| WO (1) | WO2001032157A2 (pl) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| FR2816840B1 (fr) | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
| FR2825023B1 (fr) * | 2001-05-23 | 2005-04-15 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
| WO2003011273A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Metformin in the treatment of hyperglycemic conditions |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| WO2003105809A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
| US20080090859A1 (en) * | 2003-10-30 | 2008-04-17 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of Selective Opiate Receptor Modulators In the Treatment Of Neuropathy |
| RU2367423C2 (ru) * | 2003-12-19 | 2009-09-20 | ОМЕГА БИО-ФАРМА (Ай.Пи. 3) ЛИМИТЕД | Композиции и способы для лечения диабета |
| CN1976691B (zh) * | 2004-05-03 | 2010-10-13 | 奥加生物药业(I.P.3)有限公司 | 半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症 |
| AR067557A1 (es) | 2007-07-19 | 2009-10-14 | Takeda Pharmaceutical | Preparacion solida y metodo de preparacion |
| NZ600110A (en) | 2007-09-10 | 2013-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt |
| RU2372911C1 (ru) * | 2008-03-12 | 2009-11-20 | Николай Евгеньевич Староверов | Полиморфная аналоговая терапия |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| EP3228320B1 (de) | 2008-10-17 | 2019-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| PT2554183T (pt) | 2009-11-13 | 2018-07-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
| PE20121316A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-05 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1 y metionina |
| ES2596291T3 (es) | 2010-05-11 | 2017-01-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt |
| US20140148384A1 (en) | 2010-08-30 | 2014-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| EP2670427A1 (en) * | 2011-02-02 | 2013-12-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
| US20120277147A1 (en) * | 2011-03-29 | 2012-11-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| TWI758239B (zh) | 2014-12-12 | 2022-03-21 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
| CN110804017A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-02-18 | 天津大学 | 磺酰脲化合物与二甲双胍成盐、制备方法和应用 |
| CN113143940A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-07-23 | 成都恒瑞制药有限公司 | 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
| DE3833439A1 (de) * | 1988-10-01 | 1991-09-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid |
| DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| IT1276130B1 (it) * | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Gentili Ist Spa | Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo |
| CN1114404C (zh) | 1997-06-18 | 2003-07-16 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 用噻唑烷二酮和二甲双胍治疗糖尿病 |
| EP1039890B1 (en) * | 1997-12-08 | 2004-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel salts of metformin and method |
| ATE250418T1 (de) * | 1998-07-15 | 2003-10-15 | Merck Sante Sas | Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin |
| EP2620443A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-07-31 | Galecto Biotech AB | Novel galactoside inhibitors of galectins |
-
2000
- 2000-10-13 EP EP00972122A patent/EP1229918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 AU AU10826/01A patent/AU780106B2/en not_active Expired
- 2000-10-13 IL IL14913900A patent/IL149139A0/xx unknown
- 2000-10-13 CN CN00818032A patent/CN1450902A/zh active Pending
- 2000-10-13 KR KR1020077018914A patent/KR20070089259A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-13 EE EEP200200242A patent/EE05260B1/xx unknown
- 2000-10-13 BR BR0015294-3A patent/BR0015294A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 JP JP2001534362A patent/JP5183844B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-13 SK SK500-2002A patent/SK287810B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 MX MXPA02004282A patent/MXPA02004282A/es active IP Right Grant
- 2000-10-13 AT AT00972122T patent/ATE390140T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 WO PCT/US2000/028311 patent/WO2001032157A2/en not_active Ceased
- 2000-10-13 HU HU0300218A patent/HU229352B1/hu unknown
- 2000-10-13 CA CA2389928A patent/CA2389928C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-13 NZ NZ518278A patent/NZ518278A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 PL PL364885A patent/PL199278B1/pl unknown
- 2000-10-13 RU RU2002114820/14A patent/RU2275915C2/ru active
- 2000-10-27 TW TW089122713A patent/TWI280125B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-02 UY UY26424A patent/UY26424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 AR ARP000105805A patent/AR026356A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-02 NO NO20022087A patent/NO330026B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 LT LT2002063A patent/LT5058B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-03 LV LVP-02-94A patent/LV12910B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7598262B2 (en) | Method for treating diabetes | |
| CA2389928C (en) | Method for treating diabetes | |
| US7507768B2 (en) | Antidiabetic formulation and method | |
| JP2003519621A5 (pl) | ||
| AU8022900B2 (pl) |