TWI280125B - Pharmaceutical compositions for treating type 2 diabetes in drug naive human patients - Google Patents

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1280125 A7 __________B7 _ 五、發明說明（1 ) 與其他申請案的關係 本案爲美國專利申請案第0 9/4 3 2,4 6 5號（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.9..9 9年1 1月3日申請，代理人檔案編號LA0046 )之 部分連續申請案。 發明之領域 本發明係關於治療無用藥經驗之病人的第2型糖尿病 的方法，其採用包括二曱雙胍與格里布利得的低劑量倂合 物。與含有較高劑量的二甲雙胍及/或格里布利得相較之 下，該低劑量配方具有至少實質上相等的效力，但副作用 卻實質減輕了。 _ 發明之背景 揭示於美國專利第3 , 1 7 4，9 0 1號之縮二胍類抗高 血糖藥劑二甲雙胍目前係以其鹽酸鹽的形式（庫魯化〔 Glucophage^LBristol-Myers Squibb Company )在美國的市面 上販售。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第2型糖尿病的診斷及控制正快速地進行著革新性的 變化。血糖控制的重要性現已被廣泛接受。現今之糖尿病 治療的目標係在於儘可能地達到及維持幾近正常的血糖値 ，以預防血糖昇高所造成之長期微血管及大血管倂發症。 由新版之ADA診斷及分類指南，可證實糖尿病之診斷已 有顯著的變化。一直到最近，供治療第2·型糖尿病的口服 治療選擇一直都受到嚴格的限制。在1 9 9 5年以前，磺 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 B7 五、發明說明（2 ) 醯脲類化合物爲美國境內唯一的口服糖尿病藥劑。磺醯脲 類化合物係藉由增加/3細胞的胰島素分泌，鎖定高血糖症 的機，制之一。自1 9 9 5年開始，有三類藥劑加入高血糖 症控制的抗糖尿病醫藥的行列。二甲雙胍（一種縮二胍） 係鎖定.高血糖症的其他機制，即藉由抑制肝臟葡萄糖產出 及增加末梢的葡萄糖吸收，來降低胰島素阻抗性；噻唑啶 二酮類（諸如，措格立它容〔troglitazone〕、羅西格立‘它 容〔rosiglitazone〕及皮歐格立它容〔pioglitazone〕）降 低末梢胰島素阻抗性；且α -苷酶抑制劑（諸如，糖祿〔 acarbose〕及米格立投〔miglitol〕）係藉由延緩食物之碳 水化合物的吸收而有助於控制餐後血糖的上昇幅度。此等 藥劑皆被指示爲用於單一療法者，有某些則通長被指示在 當單一療法不充足時，可用於倂合療法。 於1 9 9 5年，二甲雙胍加入經磺醯脲治療後未達到 血糖控制之患者的磺醯脲治療法中，且該二藥劑被發現對 於血糖的控制或血紅素- A 1 c的降低，有顯著的效果。 此等鎖定高血糖症之不同作用機制係令人稱讚且使得倂合 使用法具有吸引力，更爲一合理的作用過程。處方數據顯 示有大約6 0 %之二甲雙胍的使用係與磺醯脲倂合使用的 〇 二甲雙胍與磺醯脲類之格里布利得（亦稱爲格列本〔 gUbenclarmde〕）的倂合物例子係揭示於下列參考文獻中 〇 (1 ) W 0 97/17975， 1997 年 5 月 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線—I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 B7 五、發明說明（3 ) 2 2 日公開（Barelli et al·，Istituto Gentili S.P.A.)以及頒 予BarelH等人之美國專利第5，922，769號（下文 中略.稱爲BarelH et al )揭示呈1 : 1 0 0重量比之格列本 與二甲雙胍的倂合物，其因而含有每日劑量爲1 5 m g之 格列本及每日劑量爲1 5 0 0 m g之二甲雙胍，該倂合物 適用於剛發病的糖尿病至最嚴重的情況，尤其是使用重量 比高於1 : 1 0 0之格列本-二甲雙胍鹽酸鹽之倂合物後 所產生的次發性失敗（secondary failure )的情況。 (2 ) Vigneri et al, Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme，1991，1 7, 232-234，揭示了 1 · 5 g /天之二甲雙胍及1 5mg /天之格里布利得（glyburid ) 的倂合物，其係用於治療帶有以丨5 m g /天之格里布利 得治療後所產生之次發性失敗的N I D D患者。 (3 ) Higginbotham et al, Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diagetes, The Medical Journal of Australia，August 11，1979，154-156，揭 示了接受每天1 Omg至2 Omg之格列本以及每天二次 各5 0 0 m g之二甲雙胍治療之糖尿病患者的治療。 HiggmbQtham等人所得到的結論爲「在以磺醯脲治療不能使 其情況獲得充分控制之選定的糖尿病患而言，藉由每天二 次，添加低劑量（5 0 0 m g )之二甲雙狐，可在糖尿病 的控制上獲得顯著的改進」。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------- ——線」 經濟部智慧財產局員1-消費<! 口阼；d印製 暖齊郎知曰慧讨轰笱員1.消費^阼^印製 1280125 A7 __B7____ 五、發明說明（4 ) (4)美國專利申請案第09/353， 141號， 1 9 9 9年7月1 4日申請（基於歐洲專利申請案第 9 8—4 0 1 7 8 1 · 4 號，1 9 9 8 年 7 月 1 5 曰申請） 揭示了含有二甲雙胍及格里布利得的倂合物，其中該格里 布利得具有下文所述之特定的粒徑。 下列之文獻揭示了二甲雙胍與格立匹再得（glipizide )的倂合物： (1 ) Combination of glipizide/metformin treatment reduces low density kipoprotein binding to arterial proteglycans in DIDDM，Edwards et al, Diabetes, (46，Suppl. 1， 45A， 1997) ° · (2 ) Combination of glipizide/metformin normalizes glucose and improves insulin sensitivity in hyperinsulinemia moderately well controlled. Cefalu et al, Diabetes, (45，

Suppl· 2，201A，1 996)。 (3 ) Effects of combination of glipizide/metformin treatment on oxidizability of LDL in NIDDM, Crouse et al, Circulation，（94，No. 8，Suppl·，1508，1 996)。 (4 ) Insulin sensitivity is improved after glipizide monotherapy and combination with metfomin, Cefalu et al, Diabetoligia, (39, Suppl. 1，A23 1, 1 996) ° (5 ) Combined Metformin - Sulfonyl urea Treatment of Patients with NIDDM in Fair to Poor Glycemic Control, Reaven et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. (74，No· 5，1020-26, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1280125 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7____ 五、發明說明（5 ) 1 992)。 (6)Combination of Glipizide/Metformin Treatment in NIDDM, Hollenbeck et al, Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990)。 (7 ) Oral Antidiabetic Combination Therapy with Sulfonyl ureas and Metformin, Haupt et al, Med. Welt. (40, No. 5，1 18-23，1 989” (8 ) Variation of the lipemic pattern in diabetic subjects after treatment with a combination of glipizide and metformin, Ferlito et al, PROGR. MED. (Roma) 3 1/6 (289-301) 1975 。 … (9 ) Results with a combination of glipizide and dimethylbiguanide in 40 cases of diabetes, Parodi et al, GAZZ. MED. ITAL. 1 32/5 (226-235) 1 973。 二甲雙胍與另外之抗糖尿病劑的其他倂合物揭示於下 列參考資料中。 (1)美國專利第5，631，224號（頒予 Efendic等人）揭示了二甲雙胍與GLP— 1 (7 — 36) 醯胺或G L P — 1 ( 7 - 3 7 )或其片段的倂合物。 (2 ) W Ο 98/57634 (SKB)揭示了一 種使用噻唑啶二酮類及二甲雙胍之倂合物來治療糖尿病的 方法。該噻唑啶二酮類可爲措格立它容、西格立它容（ ciglitazone )、皮歐格立它容或因格立它·容（englitazone ) ，且每天所使用的劑量可爲2至1 2 m g，而所使用之二 一~~— 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

' 1280125 A7 B7____ 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲雙胍的每日劑量係「達到每天3 0 0 〇 m g，使用 5 0 〇mg的單位劑量（每天2至3次）或8 5 Omg的 單位.劑量（例如，每天2次），二甲雙胍之劑量的例子之 一爲5〇Omg，每天5次」。 (3)美國專利第 5，965，584 號（Takeda ) 揭示了噻唑啶二酮胰島素激化加強劑（諸如，皮歐格立它 容）與二曱雙胍的倂合物。 前述參考資料中’沒有任何一者曾建議對於無用藥經 驗之患者的第一線治療，使用含有二甲雙胍的糖尿病倂合 物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在美國之外，目前有幾種二甲雙胍及格里布利得（格 列本）之固定倂合物已上市。彼等包括有（1 ) 4 0 0 m g之二甲雙胍/ 2 · 5 m g之格列本的倂合物（ Boehringer 的 Bi-Euglucon，於阿根廷，以及 Bi-EugliconM ，於義大利；Guidotti/Menarini的Normell，於希臘以及 Hoechst 的 Suguan-M，於義大利；Sun Pharma 的 Glucored，於印 度；Monsanto(Searle)的 Benclamet，於印度；Guitotti 的 Glibomet，於 Liban;Berlin Chemie/Menarini 的 Glibomet，於斯 洛伐克共和國，以及Roche的Bi-Euglucon，於烏拉圭）；（2)500 mg二甲雙胍/5 mg格列本的倂合物（Sun Pharma的Glucored， 於印度；Monsanto(Searle)的 Benclamet，於印度，USV 的 Duotrol，於印度；以及 Lakeside(Roche)的 Bi-Euglucon M5,於墨 西哥）；（3)5 00 mg二甲雙胍/2.5 mg格列本的倂合物（Molteni 的 Glucomide,於義大利，Lakeside(Roche)的 Bi-Euglucon M，於 ______ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 1280125 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 墨西哥，以及Szabo的Dublex，於烏拉圭）；以及（4)1 g二甲雙胍 /5 mg 格列本（Silane 的 Sil-Norboral，於墨西哥）。 .在 Physicians’ Desk Reference 1 999之「Indication and Use」中有關庫魯化（Glucophage®)的歸類指出，庫魯化可與 磺醯脲同時使用。在「Dosage and Administration」「 Concomitant Glucophage and Oral Sulfonylurea Therapy」的 部分還進一步指出，「若病人對於四星期之最高劑量庫魯 化的單一療法沒有反應，應考慮逐漸添加口服磺醯脲，同 時持續最高劑量的庫魯化……藉由調整各藥物的劑量，以同 時使用庫魯化及磺醯脲的治療，可得到所企求的血糖控制 。然而，爲了達到該目標，必須嚐試去確定各藥物的最大 有效劑量」。庫魯化的建議配藥安排（dosing schedule ) 爲··起始劑量，500mg，每天二次或850mg，每 天一次；以每星期5 0 Omg的增加量或每二星期8 5 0 m g的增加量，增加劑量，直到達到每天2 0 0 0 m g之 總量。 在義大利上市之Bi-eugluconM及SuguanM ( 4 0 0 m g二甲雙胍/ 2 · 5 m g格列本）的包裝內附加說明頁 中指出：此等藥物倂合物係用在對於磺醯脲類產生原發性 或次發性阻抗性的情況〔亦即，用於第二線或第三線治療 〕，且所採用之劑量爲每天1/2片（根據血糖變化，每 此增加1 / 2片）至每天4片。 在義大利上市之Glibomet ( 4 0 Orrig二甲雙胍/ 2 · 5mg 格列本）及 Glucomide ( 5 0 Omg 二甲雙胍/ ___ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4H(210 X 297公釐） "一 ~ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1280125 A7 B7 五、發明說明（8 ) 2 · 5 m g格列本）的包裝內附加說明書中指出：此等藥 物倂合物係用於治療無法控制或僅以飮食或以飮食與磺醯 脲無·法控制的第2型糖尿病〔亦即，用於第一線治療或第 一線治療〕。 在義大利上市之Glibomet的包裝內附加說明書中指出 ，每日劑量爲2顆片劑（亦即，8 0 Omg至2 g二甲雙 胍及5 m g格列本）。在義大利上市之Glucomide的包裝內 附加說明書中指出，每日劑量爲2粒囊劑，亦即， 1〇0 Omg至達到2 g的二甲雙胍及5 m g格列本。 發明之詳述 · 本發明提供於無用藥經驗之病人治療糖尿病（尤指第 2型糖尿病）的方法，其包括將治療上有效的低劑量藥學 配方投予需要治療之病人作爲第一線治療的步驟，該配方 包括二甲雙胍與格里布利得的倂合物。該配方在無用經驗 患者之糖尿病的治療上，有利地提供與以較高劑量（諸如 ’治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務上所處方的劑量 )來使用之二甲雙胍與格里布利得之倂合物相較之下，至 少實質上相等的效力，但副作用卻減輕了。 在本發明的一體系中，所投用之二甲雙胍的每日劑量 係小於8 0 0 m g。 用於本發明方法的低劑量配方當然係包括起始「低劑 量」之有效抗糖尿病藥物成份，亦即，$交該藥物依治療糖 尿病之第一線療法通用的醫藥實務所處方之起始劑量來得 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 訂---------線»- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 -----B7___ 五、發明說明（9 ) 低的起始劑量。因此，前述低劑量的藥學配方將包括低劑 量之如下文所定義的二甲雙胍以及低劑量之如下文所定義 之格.里布利得。 本發明係藉由使用低劑量的藥學配方，在無用藥經驗 之患者的糖尿病第一線治療上，達到治療效果，其中，戶斤 採用之二甲雙胍的起始每日劑量可低至治療糖尿病之第一 線療法通用醫藥實務所處方之起始每日劑量的約1 / 5 ( 亦即，每天低至1 6 〇 m g之二甲雙胍的起始每日劑量） ’至高達爲治療糖尿病之第一線或第二線療法通用醫藥實 務所採用之二甲雙胍的每日維持劑量（daily maintenance dosage )(亦即，高達每天2 0 0 〇mg的二甲雙胍。 在實施本發明的方法時，二甲雙胍之起始每日劑量係 低至治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所處方之起始 每日劑量的約2 5 %至約6 0 % (亦即，1 6 0至5 0 0 mg二甲雙胍之起始每日劑量，以2 5 0或5 0 Omg二 甲雙胍較佳）。視需要，該起始劑量可被滴定至治療糖尿 病之第一線療法通用醫藥實務所採用之維持劑量的約4 〇 至約1 0 0 % (以約4 0至約6 0 %較佳）的每日維持劑 量（亦即’ 320至2000 mg之每日維持劑量，宜爲 320 至 1200 mg)。 在本發明之方法中，該低劑量之藥學配方宜用於第一 線治療，其每日劑量係提供每天低於約8 〇 0 m g二甲雙 胍（以每天不高於約7 5 0 m g二曱雙胍較佳，更佳爲每 天不高於約6 0 0 m g二甲雙胍）以及每天約1 6 〇至約 _ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 ________B7__ 五、發明說明（1〇 ) 5 0 0 m g的起始劑量，每天；[至4個片劑，一次或分爲 多次服用。 .所採甩之格里布利得的起始每日劑量係低至治療糖尿 病之第一線療法通用醫藥實務所採用之格里布利得起始每 日劑量的約1 / 5 (亦即，低至〇 · 5 m g之最低起始每 曰劑量）。視需要，該格里布利得的起始劑量可被滴定至 治療糖尿病之第一線或第二線療法通用醫藥實務所採用之 格里布利得的每日維持劑量（亦即，達到格里布利得的每 日最高劑量，1 5 m g )。較佳的是，格里布利得的每曰 最高劑量爲治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所採用 之格里布利得每日維持劑量的約2 / 3 (亦即，達到每天 2 · 5至1 0 m g格里布利得的最高劑量）。 格里布利得宜以低至治療糖尿病之第一線療法通用醫 藥實務所採用之格里布利得起始每日劑量的約2 0 %至約 6 0 %的起始每日劑量，來使用（亦即，低至0 . 5 m g 至3 . 5mg的最低起始劑量，更佳爲1 . 25mg或 2 . 5mg)。格里布利得可被滴定至治療糖尿病之第一 線療法通用醫藥實務所採用之格里布利得每日維持劑量之 約4 0至約6 0 %的每曰維持劑量（亦即，2至1 5 m g 之最高每日劑量，以2·5至10mg的最高每日劑量較 佳）。 前述格里布利得之每日劑量可每天1至4個片劑’以 一次或分爲多次的投藥法來使用。 … 二甲雙胍及格里布利得可調配於單一片劑中’以一次 ______ -13-__________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1280125 A7 ___B7_____ 五、發明說明（11 ) 或分爲多次的投藥法，每天投藥一至四次。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本文中，於大多數之較佳配方部分所用到的「低劑 量倂合物」、「低劑量配方」或「低劑量藥學配方」係指 包括起始劑量2 5 0mg之二甲雙胍以及1 . 2 5mg之 格里布利得的配方，或是5 0 0 m g之二甲雙胍及2 · 5 m g之格里布利得的配方。 直到目前爲止，二甲雙胍與格里布利得的倂合物通常 係用於第2型糖尿病的第二線治療，除了有少數的特例之 外。在採用二甲雙胍與格里布利得之固定倂合物的第二線 治療中，通用醫藥實務之每日劑量係在約3至4個片劑（ 含有4〇〇至5〇0mg之二甲雙胍以及2至2.5mg 之格里布利得，或是約1 2 0 0至2 0 0 Omg之二甲雙 胍以及6至1 0 m g之格里布利得）。 如在前述之義大利上市的Glibomet及Glucomide (二甲 雙胍與格里布利得的固定倂合物）部分所指出者，此等倂 合物可以8 0 0 — 1 0 0 Omg至高達2 g之二甲雙胍以 及5 m g格列本（格里布利得）的每日劑量，用於第一線 治療（無用藥經驗的患者）。 經齊郎智慧时產苟員31消費条阼F1印製 前述劑量可包括在「治療糖尿病之第一線或第二線療 法通用醫藥實務所處方的劑量」一詞內。在某些糖尿病反 拗的案例中，高達1 5 m g的格里布利得被指示服用。 如在前述之義大利上市的Boehringer的Bi-Euglucon Μ 及Hoechst的Suguan Μ (二甲雙胍與格里·布利得的固定倂 合物）部分所指出者，此等倂合物係以1 / 2片劑起始的 "14 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 B7 五、發明說明（12 ) 每日劑量（亦即，200mg二甲雙胍以及1 · 25mg 格列本），用於第二線治療。該起始低劑量係用來決定患 者是.否能耐受該藥物。此外，顯然未有已知之臨床第一線 臣品床治療硏究可供支持此等起始劑量的使用。此等起始劑 量係逐漸地滴定，超過每天1 / 2個片劑，一次達到每天 4個片劑，直到達到有效的劑量爲止。因此，1 / 2個片 劑或2 0 0 m g二甲雙胍與1 · 2 5 m g格列本的起始劑 量並未被視爲「治療糖尿病之通用醫藥實務所處方的劑量 」。 出人預料地，使用本發明之二甲雙胍與格里布利得的 倂合物被發現到可提供下列優點。低劑量的二甲雙胍爲胰 島素激化劑且會降低肝臟、肌肉及胰臟的胰島素阻抗性。 低劑量的二甲雙胍-格里布利得倂合物會以葡萄糖激化劑 的身份，作用於胰臟；其會降低胰臟的葡萄糖毒並改善胰 臟的功能。 此外，本發明還提供治療無用藥經驗病人之糖尿病（ 尤其是第2型糖尿病）的方法，其包括：將起始低劑量的 藥學配方（其包含二甲雙胍與格里布利得的倂合物），投 予需要治療之無用藥經驗的病人，作爲第一線治療。該起 始低劑量倂合物在治療無用藥經驗之病人的糖尿病上，較 佳地提供與含有治療糖尿病之第一線療法通用醫藥實務所 處方劑量（包括起始劑量）之二甲雙胍與格里布利得之倂 合物實質上相等的效力，但副作用卻實質減輕了。 二甲雙胍的起始每日劑量係低至治療糖尿病之第一線 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂—I------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 —»一____B7___ 五、發明說明（13 ) 療法通用醫藥實務所採用之二甲雙胍起始每日劑量的約2 " 0 %，以約1 6 0至約5 0 0 m g之起始每日劑量較佳， 更佳.爲2 5 Omg或500mg的起始每日劑量。 格里布利得的起始每日劑量係低至治療糖尿病之第一 線療法通用醫藥實務所採用之格里布利得起始每日劑量的 約2 0 %，以約0 · 6 2 5至約5 m g之起始每日劑量較 佳，更佳爲1 · 2 5mg或2 · 5mg的起始每日劑量。 此外，本發明提供.對於有糖尿病的病人，降低空腹血 糖、降低胰島素阻抗性、降低血紅素A 1 c、增加餐後胰 島素及或降低餐後葡萄糖上昇幅度的方法，該方法包括下 列步驟：將低劑量藥學配方（其包括二甲雙胍與格里布利 得的倂合物），投予無用藥經驗之糖尿病的病人，作爲第 一線治療。 在實行本發明之方法（其採用含有二甲雙胍與格里布 利得的較佳起始低劑量藥學配方）以治療無用藥經驗之患 者的糖尿病時，吾人發現到，與使用較高劑量之二甲雙胍 與格里布利得（亦即治療糖尿病之通用醫藥實務所處方之 起始劑量）的患者相較之下，本發明方法治療無用藥經驗 之患者的效力係至少實質上相等且副作用（胃腸道副作用 及低血糖症）的發生率出人意料地顯著且實質地降低了。 因此，使用本發明之低劑量藥學配方及實質上較高的每日 劑量，在治療無用藥經驗之患者上的效力（以血紅素A i c 隨著時間自基線降低的降低量、空腹血糖·（ F P G )的降 低量、餐後胰島素濃度的增加以及餐後葡萄糖（P P G ) -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------- •ιλ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 ___B7____五、發明說明（Μ ) 上昇幅度的減少），雖然實質上相等，然而，用實質上較 高的每日劑量來治療無用藥經驗患者之低血糖症及胃腸道 副作_用發生率卻較以低劑量藥學配方治療之患者所發生者 來得高。 用於本發明之最佳劑量爲2 5 Omg二甲雙胍/ 1 · 2 5 m g格里布利得，以及5 0 0 m g二甲雙胍/ 2 . 5 m g格里布利得。 該二甲雙胍與格里布利得的低劑量藥學配方係作爲起 始治療，亦即，作爲飮食及運動之補助治療，以改善患有 第2型糖尿病患者的血糖控制。 ADA所建議的治療目標爲H b Ai7 % ( ADA. Diabetes Care21[Suppl. 1]: S23 — S31，1 998 )，以降低第 2 型糖尿病之倂發症的危險性，該倂發症包括：冠狀心臟疾 病及微血管倂發症。 較佳之二甲雙胍-格里布利得倂合物的劑量必須根據 有效性及耐受性，加以各別區分。其宜在進餐時服用且應 以低劑量開始服用，逐漸增加劑量。理想的作法是，使用 H b A i。（糖化血紅素）來評估治療反應，與F P G單獨 一項相較之下，H b A :。乃長期血糖控制的較佳指標。所 有患有第2型糖尿病患者之治療目標應爲改善血糖控制（ 包括F P G、餐後血糖及Hb Ai。濃度）至正常或儘可會g 正常的程度。根據配藥建議至達到最大的建議劑量，患者 應經滴定分析，以達到H b A !。< 7 %的目標。（ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S32，1 998 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #!! 訂---- 線丨# -n n H ϋ H ϋ I 1 H ϋ n a— - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :··17 - 1280125 A7 B7 五、發明說明（15 ) 作爲初期治療時，二甲雙胍-格里布利得倂合物的最 佳起始劑量爲每天250/1 · 25mg，隨餐服用。對 於基·線Hb Aie>9%或空腹葡萄糖> 2 0 Omg/d L 的患者而言，較佳之建議劑量爲250/1 · 25，每天 早晚隨餐各服用一次。劑量的增加宜應以每隔二星期，每 次2 5 0/1 · 2 5的增加量來增加，至達到充分之血糖 控制所需最少有效劑量。對於需要進一步血糖控制的患者 而言，可將250mg/l · 25mg的劑量改爲500 / 2 · 5 m g 〇 較佳之低劑量二甲雙胍-格里布利得配方列於下文。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產品本體 成份的含量，m g /片劑 250/1.25或 500/2.5或 500/5.0 成份 二甲雙胍氫氯酸鹽 250.0或 500.0 格里布利得 1.25或 2.5或 5 克羅卡纖維素鈉 3.0-15.0 (Croscarmellose sodium) 微晶性纖維素 15.0-60.0 聚乙烯基吡咯啶酮 3.0-20 硬脂酸鎂 0.3-7.5 塗膜* 4.5-12.0 *所用者爲市販的塗膜組成物，諸如，〇padry(Colorcon，UK) 訂---------線丨_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 五、發明說明（16 ) 特別較...隹.的坚濟量二甲雙胍-格里布利得配方如下： 產品本體 成份的含量，mg/片劑 250/1.25 500/2.5 500/5.0 成份 二甲雙胍氫氯酸鹽* 251.25 502.50 502.50 格里布利得 1.25 2.5 5.0 克羅卡纖維素鈉 7.0 14 14 (Croscarmellose sodium) 微晶性纖維素 28.25 56.50 4.0 聚乙烯基吡咯啶酮 10.0 20 20 硬脂酸鎂 2.25 4.5-0 - 4.50 塗膜** 6 12.0 12.0 *含有9 9 · 5%之二甲雙胍HC 1以及0 · 5%硬脂酸鎂 (w / w )。 **所用者爲市販的塗膜組成物，諸如，〇padry( Colorcon ，UK)。 含有二甲雙胍-格里布利得倂合物的低劑量藥學配方 ，宜根據美國專利申請案第0 9 / 3 5 3， 1 4 1號（ 199 9年7月14日申請’主張1998年7月15日 申請之歐洲專利申請案第9 840 1 7 8 1 · 4號的優先 權）所揭示之教示來調配，該美國專利申請案倂入本文爲 參考。 呈固態口服形式（諸如片劑）之本發明方法所採用的 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _#-------訂---------線—»------------------ 1280125 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17 ) 較佳低劑量藥學配方係含有美國專利申請案第0 9 / 3 5 3， 141號（1999年7月14曰申請）所揭示之二 甲雙.胍-格里布利得倂合物，因而，包括其格里布利得生 物利用率與各別投用二甲雙胍及格里布利得所得到之生物 利用率相當的格里布利得.。這是藉由採用具有預定之粒子 分佈的格里布利得，而達到的。因此，該二甲雙胍-格里 布利得配方將含有格里布利得的大小呈下列情況之二甲雙 胍與格里布利得的倂合物：至多1 0 %的粒子係小於2 // m且至多1 0 %的粒子係大於6 0 # m。較佳的是，格里 布利得的大小係呈下列情況：至多有1 0 %的粒子係小於 3 g m且至多有1 〇 %的粒子係大於4 0 # .m。藉由篩選 或空氣噴射硏磨，可得到此一特定大小範圍的格里布利得 〇 在第二個體系中，該低劑量固態口服劑型將含有格里 布利得與二甲雙胍的倂合物，其中格里布利得的大小係呈 下列情況：至多有2 5 %的粒子係小於1 1 # m且至多有 2 5 %的粒子係大於4 6 // m。 較佳的是，有5 0 %的粒子小於2 3 // m。 最佳之二甲雙胍與格里布利得的倂合物係其中之格里 布利得的粒子大小分佈如下者：約2 5 %之過小値（ undersize value)不大於6 //m，約5 0%之過小値爲7至 1 0 // m且約7 5 %之過小値不大於2 3 // m。 發明之詳細說明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-90 - 1280125 A7 B7 五、發明說明（18 ) 本文所用之「糖尿病」一詞係指第2型（第I I型） 糖尿病或非胰島素依存性的糖尿病（N I D D Μ )。 ..—本文所用的「二甲雙胍」一詞係指二甲雙胍以及其藥 學上可接受之鹽類，諸如，氫氯酸鹽、二甲雙胍（2 : 1 )富馬酸鹽、以及二甲雙胍（2 : 1 )琥珀酸鹽（如 1 9 9 9年3月4日申請之美國專利申請案第 09/262， 526號所揭示者）、氫溴酸鹽、對氯苯 氧基乙酸鹽〔亦爲艾伯酸鹽（embonate )〕、以及其他已 知之二甲雙胍的單及二元羧酸鹽類（包括美國專利第 3，17 4，9 0 1號所揭示者），前述所有鹽類皆總稱 爲二甲雙胍。本發明所用的二甲雙胍宜爲二甲雙胍氫氯酸 鹽，亦即，以庫魯化（Glucophage@，Bristol-Myers Squibb 公 司的商標）之名上市者。 本文所用之「副作用實質上減輕」一詞係指對無用藥 經驗患者，使用低劑量藥學配方所造成之低血糖症的發生 率以及胃腸道的不適（包括：腹瀉、噁心/嘔吐及/或腹 痛），與對患者使用與本發明之藥學配方相同之活性成份 但較高劑量所造成者相較之下，係減輕了 在本文中，於第2型糖尿病之治療部分所用的「至少 實質上相等的效力」一詞係指與對患者使用與本發明之藥 學配方相同之活性成份但採用較高劑量的情況相較之下’ 本發明方法所採用之低劑量藥學配方用於治療無用藥經驗 患者以降低血紅素A i。（糖化血紅素）及/或將血紅素 Α τ。維持在7 %以下、降低胰島素阻抗性（藉由餐後胰島 ___ -21 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線」 1280125 A7 ____B7 _ 五、發明說明（19 ) 素濃度的增加）及/或降低餐後葡萄糖（P P G )上昇幅 度的效力。 ..本文所用之「餐後上昇幅度」一詞係指餐後葡萄糖（ PPG)及空腹血糖（FPG)的差値。 該低劑量藥學配方含有二甲雙胍，以及與其倂用之格 里布利得，彼等可以相同的劑型或以各別的口服劑型，來 經口投服，或是藉由注射來投藥。 吾人咸信，將二甲雙胍與格里布利得倂用所產生之抗 高血糖效果，較由此等藥物各自單獨所可能產生者來得大 ，且大於此等藥物所產生之合倂加成抗高血糖效果。 所使用之二甲雙胍與格里布利得的重量比係在約 1 0 0 0 : 1至約1 0 : 1的範圍內，以約4 0 0 : 1至 約5 0 : 1較佳，更佳爲約2〇0 : 1至約1〇0 : 1 。 在實施本發明之方法時，在實施本發明時，所使用之 低劑量藥學配方或組成物係含有二甲雙胍及格里布利得連 同藥用賦形劑或稀釋劑。可採用習知的固態或液態賦形劑 或稀釋劑以及所欲採用之投藥途徑所適用種類的藥用添加 劑，來調製該低劑量藥學配方。該低劑量藥學配方可藉由 口服途徑，例如，以片劑、囊劑、粒劑或粉劑的形式’或 是以可注射製劑的形式，由非經腸途徑，投予哺乳動物’ 包括人類、猴子、狗等等。無用藥經驗之患者的劑量如前 文所述者，其可以單次量或攤分劑量的形式’每天投藥1 至4次。 前述劑型亦可包括必要之生理上可接受的載體物質、 -------^22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -------訂---------線— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I ϋ I n n 1 I 1 I ϋ n ϋ n I I ϋ 1 ϋ - 1280125 A7 ___ B7__ 五、發明說明（20 ) 賦形劑、潤滑劑、緩衝劑、抗菌劑、塡充劑（諸如，甘露 醇）、抗氧化劑（抗壞血酸或硫酸氫鈉）等等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •所投用的劑量必須根據患者的年齡、體重及狀況，還 有投藥的途徑、劑型及服法以及所要的結果，小心地加以 調整。 藉由習用的調劑程序，可將二甲雙胍或其鹽類與格里 布利得的倂合物分別調劑或是視需要，調配於單一的配方 中〇 本發明之各種配方可視需要包括一或多個塡料或賦形 劑’諸如’乳糖、糖、玉米澱粉、經改性的玉米澱粉、甘 露醇、山梨醇、無機鹽類（諸如，碳酸鈣）及或纖維素衍 生物（諸如，木纖維素及微晶纖維素），其量係在約0至 約9 0重量％的範圍內，且宜爲約1至約8 0重量％。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了塡料之外，還可有一或多個黏合劑，或是該黏合 劑可用來取代塡料，黏合劑的量係在組合物之重量的約〇 至約3 5 %範圍內，宜爲約〇 · 5至約3 0重量％。如是 之適用於本發明之黏合劑的例子包括：聚乙烯基吡啶基陡 酮（分子量在約5000至約80，000的範圍內，宜 爲約4 0，〇 〇 0 )、乳糖、澱粉類（諸如，玉米澱粉、 經改性的玉米澱粉、糖類、阿拉伯膠等等），還有呈微粉 狀的蠟黏合劑（小於5 0 0 // )(諸如，巴西棕櫚蠟、石 鱲、鯨蠟、聚乙烯或微晶狀蠟）。 當組成物係調配爲片劑時，其將包括一或多種壓片用 潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1280125 A7 _____B7__ 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 滑石、巴西棕櫚蠟等等，其量係在組成物重量的約〇 . 2 至約8 %的範圍內，宜爲約0 · 5至約2 %。其他可任意 出現·在組成物中的其他習用成份包括：防腐劑、安定劑、 抗黏附劑或矽石流動調節劑或流動增強劑〔gHdants〕（諸 如，Syloid牌的二氧化矽），還有F D & C色劑。 片劑亦可包括一包衣層，其可佔片劑組成物重量的約 0至約1 5 %。該包衣層係塗佈於含有包埋在其內之內部 固體相粒子的外固相上，該包衣層可含有任何習用的包衣 配方且包括一或多個成膜劑或黏合劑，諸如，親水性聚合 物（如羥丙基曱基纖維素），及/或疏水性聚合物（如甲 基丙烯酸酯性聚合物）、乙基纖維素、纖維·素乙酸酯、聚 乙烯基醇-馬來酸酐共聚物、/3 -松油二環烯聚合物、木 材樹脂的甘油酯等等，以及一或多個增塑劑，諸如，檸檬 酸三乙酯、酞酸二乙酯、丙二醇、甘油、酞酸丁酯、蓖麻 油等。不論是核心片劑或是包衣配方皆可含有鋁麗基（ aluminum lake )，以提供顏色。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成膜劑係由含有一或多個溶劑的系統來施用，該溶劑 包括：水、醇類（例如，甲醇、乙醇或異丙醇）、酮類（ 例如’丙酮或乙基甲基酮）、氯化烴類（例如，二氯甲烷 、二氯乙烷以及1， 1， 1 —三氯乙烷）。 在使用色料時，該色料係與成膜劑、增塑劑以及溶劑 組成物一起施用。 成品劑型係呈壓片劑或硬膠囊的形式，以片劑較佳。 該片劑可任®覆以薄膜。每一劑量單位內的藥物總量係可 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1280125 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（22 ) 提供患者合宜大小之劑型者。 呈片劑的低劑量藥學配方可藉由美國專利申請案第 09 ·./ 353， 141 號（1999 年 7 月 14 日申請） 所揭示的方法製得，該方法包括下列步驟： (a )對二甲雙胍與格里布利得的混合物進行濕式成 粒化，以形成粒子 (b )將該粒子與壓片助劑及稀釋劑摻合，以及 (c )對該摻合物進行壓片加工，因而可得到片劑。 用於形成粒子的混合物包括成粒黏合劑。該成粒黏合 劑宜爲聚乙烯基吡咯啶酮，諸如，分子量爲4 5，000 的聚乙烯基吡咯啶酮。該聚乙烯基吡咯啶酮可以相對於最 終片劑爲2至4重量％的比例使用。 在成粒步驟後，可將粒子篩選及乾燥。 然後’將粒子與稀釋劑及壓片助劑摻合。該稀釋劑可 爲常用於製造片劑的習用塡料，諸如，微晶性纖維素。該 壓片助劑可爲習用的物質，諸如，硬脂酸鎂。 然後’如此所得到的片劑可任意覆以親水性纖維素聚 合物及滑石。該親水性纖維素聚合物宜爲2 -羥丙基甲基 纖維素。 附圖的說明 圖1及2之長條圖係表示：用於第一線治療之二甲雙 胍/格里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之各 別格里布利得及二甲雙胍之隨著片劑數而改變之糖化血紅 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線U 1280125 A7 ______B7______ 五、發明說明（23 ) 素（HbAlc)的變化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 圖3、4及5之長條圖係示：用於第一線治療之二甲 雙胍./格里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之 各別格里布利得及二甲雙胍之隨著時間而改變的 H b A 1 c變化。 圖6之長條圖係示：用於第一線治療之二甲雙胍/格 里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之各別格里 布利得及二甲雙胍之隨著片劑數而改變之空腹血糖（ F P G )的變化。 圖7之長條圖係示：用於第一線治療之二甲雙胍/格 里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之各別格里 布利得及二甲雙胍之基線以及餐後胰島素濃度。 圖8 A及8 B之長條圖係示：用於第一線治療之二甲 雙胍/格里布利得的固定倂合物相對於單一治療所使用之 各別格里布利得及二甲雙狐之在基線及2 0星期後的 P P G上昇幅度變化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖9的長條圖係示：施以用於第一線治療之二甲雙胍 /格里布利得之固定倂合物的患者相對於單一治療所使用 之各別格里布利得及二甲雙胍之患者的低血糖症狀。 圖1 0之長條圖係示：施以用於第一線治療之二甲雙 胍/格里布利得之固定倂合物的患者相對於單一治療所使 用之各別格里布利得及二甲雙胍之患者的胃腸道不適的次 數。 下面的實施例代表本發明之較佳體系。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 ____________B7_ _ 五、發明說明（24 ) 复龜1L1至3 ·.含有二甲雙胍/格里布利得之倂合物的片劑係依下文 所述者製備得。 胍氫氯酸鹽-格里布利得之組成物片劑 mg/1 · 25mg 、 500mg/2 · 5mg 及 500mg/5mg 實施例1 實施例2 實施例3 成份 每一片劑的量（m g) 250mg/l .25mg 500mg/2.5mg 500/5mg 二甲雙胍氫氯酸鹽1 251.25 502.50 502.5 格里布利得 1.25 2.5 5 克羅卡纖維素鈉（ c r 〇 s c a r m e 11 〇 s e sodium ) 7.00 14.0 14.0 聚維酮（povidone) 10.00 20.0 20.0 微晶纖維素 28.25 56.5 54.0 硬脂酸鎂 2.25 4.5 4.5 塗膜2 6 12 12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — ·ϋ —ϋ ϋ ϋ ϋ I 1 一一口、I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ· 1·— I I -ϋ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 含有9 9 · 5%二甲雙胍HC 1以及〇 · 5%硬脂酸鎂（ w / w ) 2 使用以Η P M C爲主的塗膜 25〇mg/l · 25mg 及 500mg/2 · 5 _____ —- ............... .......-27 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 ____ Β7___ 五、發明說明（25 ) mg以及5 0 0mg/5mg之二甲雙胍氫氯酸鹽一格里 布利得片劑產物係由相同的成粒法壓製得。強度較低的片 劑係.以二甲雙胍氫氯酸鹽一格里布利得5 0 0 m g / 2 · 5mg片劑之重量的一半來壓製而得。製造來供臨床 用的片劑係經羥丙基甲基纖維素（Η P M C )塗膜塗以薄 膜。該塗膜係不具功能性的且係爲了美觀的目的而用的。 用於臨床產物上的塗膜係透明的。 供製造臨床用產物的方法係依下文所述地來進行。 將克羅卡纖維素鈉（croscarmellose sodimu )及格里布 利得分散在一起，接著，在高剪切混合器中，將彼等與二 甲雙胍氫氯酸鹽/硬脂酸鎂（9 9 . 5 % .0 . 5 % w/w )摻合。在高剪切混合器中，將所得到的乾燥混合 物與含水的聚維酮溶液粒化，並在大約6 0 °C的流動床乾 燥器中，進行乾燥，以達到特定的含水量（由乾燥所失去 的重量來決定）。用篩選硏磨機將乾燥的粒子減小並使用 滾轉式混合器，令其與微晶纖維素混合。使用滾轉式混合 器，倂入作爲潤滑劑之用的硬脂酸鎂，而製得最終的壓製 摻合物。 在適當的壓片機上，將所得到的摻合物壓縮爲片劑， 達到根據製程內含水量測定所調整的目標重量。就2 5 0 m g / 1 · 2 5 m g強度的片劑而言，理論上的片劑重量 (基於配方組成物，而未經調整含水量）爲3 0 〇 m g， 就5 0 0/ 2.51112強度產物而言，則爲6〇〇111忌。 在多孔塗層盤（coating pan )上，用以適當含水非功 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

2a 1280125 A7 Β7 五、發明說明（26 ) 能性Η P M C爲主的塗膜系統，對片劑進行塗膜處理，直 到塗覆上所需量之塗膜爲止。塗覆於片劑之塗糢的一般濃 度爲.2 % ( w / w )。 對原型倂合物片劑配方所進行之體外評估，已確認以 用於臨床計劃爲目標的粒子大小分佈，以得到與合倂產物 之維克羅那（M i c r ο n a s e )可相提並論的生物利用率。任何 批量之格里布利得的粒子大小分佈皆可以三種漸增大小標 準來描述：2 5 %過小値，5 0 %過小値（亦爲質量平均 粒徑，Μ Μ P )以及7 5 %過小値。臨床計劃包括總共六 批格里布利得藥物，彼等之2 5 %過小値在4 一 7 // m範 圍內，5 0%過小値在8 — 1 4//m範圍內且7 5%過小 値在1 7 - 2 6 // m範圍內。該六批格里布利得全部都是 由同一賣主（Profarmaco )合成得，其中有四批係由 Profarmaco進行微粉化。所生產出該四批物質的粒子大小分 佈詳列於下表： 用於臨床計劃之格里布利得藥物批的粒子大小數據 批號 粒子大小A(單1 ί立爲等效球體]： 1：徑，// m) 25%過小値 5 0 %過小値 7 5 %過小値 1 5 9 21 2 5 9 21 3 4 8 18 4 5 9 18 A由雷射光散射所測量到的粒子大小，方法參考# C R Μ 8 5 3 2 ( # S Μ 2 4 8 5 3 3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ .1 ϋ 1 ϋ ϋ ϋ ϋ 1 n 1 ϋ ϋ I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 ----- B7___ 五、發明說明（27 ) 提議的粒子大小規格包括前文所提及的三種漸增大小 標準，其帶有可接受的質量平均粒徑（5 0 %過小値）以 及下·四分位組（2 5 %過小値）的上限以及上四分位組（ 7 5 %過小値）。該爲格里布利得所建立的粒子大小規格 係根據用於生物利用率硏究之格里布利得的粒子大小、各 種臨床批組的經驗、市面上所生產之格里布利得之大小分 佈的緊密相配性，以及粒子大小方法的精確性。下文所述 之粒子大小標準確保格里布利得溶解的再現性以及來自二 甲雙胍氫氯酸鹽-格里布利得片劑的生物利用率。 2 5 %過小値不大於6 // m 5〇％過小値7 — 1 0 // m -.. 7 5 %過小値不大於2 3 // m 實施例4 A · 5份臨床試驗計劃書的總論 (1 )目的 下面的硏究係針對2劑量強度之固定倂合二甲雙胍/ 格里布利得產物（記述於實施例1及2 )相對於安慰劑， 對於無用藥經驗的第2型糖尿病患者（其以飮食及運動未 能充分控制血糖）的血糖控制，進行比較。進行評估之固 定倂合產物的劑量強度包括二甲雙胍2 5 0 m g /格里布 利得1 · 2 5 m g，以及二甲雙胍5 0 0 m g /格里布利 得2 . 5 m g。使用糖化血紅素（H b A、。）〔其爲長期 血糖控制的黃金標準指標〕，來評定血糖的控制。對於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

3α 1280125 A7 B7 五、發明說明（28 ) 2 〇星期治療期間後（4星期每天一次的穩定劑量、4星 期的滴定劑量以及1 2星期的穩定劑量）之偏離基線之 H b—A 1 e平均變化，進行比較。將治療階段再多持續1 2 星期，以評估效力的持續性。 對倂合產物與單一治療分支（arms )在4星期之每天 一次的穩定劑量後的短期血糖參數，進行比較，以評估固 定倂合產物之各別成份的貢獻。單獨與磺醯脲相較之下， 固定劑量的倂合物的低血糖症發生率相似，或是單獨與二 甲雙胍比較之下，胃腸道不適有減少的傾向，則達到血糖 的控制。單獨與任一藥劑相較之下，有害之事件有減少的 趨勢，則達到血糖的控制。評估低血糖症、胃腸症候及乳 酸酯濃度的傾向。 (2 )硏究進行地點及患者個體群 有效的患者係無用藥經驗或在篩選前2星期未進行口 服抗高血糖的治療。在美國境內約1 〇 〇個硏究進行地點 ，徵募到最多約8 0 0名患者。適當的患者包括年齡在 3 0至7 8歲之間的男性及女性，患有已確定的第2型糖 尿病、葡萄糖耐力減弱或空腹葡萄糖減少，彼等以飮食及 運動，無法獲得充分的葡萄糖控制。 (3 )硏究設計及期間 此硏究乃一 3 4星期、多中心、任意化的、以安慰劑 作對照、雙肓的平行硏究，其附有任意長期、開放式的治 ______-31 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -n ·ϋ 1 n ·ϋ 1 一口、a n n n 1_1 1 -ϋ ϋ I an «ϋ I -1 ·ϋ ϋ ϋ n n I— I ·ϋ Βϋ ϋ ϋ— _ϋ ·ϋ «ϋ ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 B7 五、發明說明（29 ) 療相。 (4…）結果判斷標準 B及C階段的結果判斷標準分析係當3 2星期的任意 化治療期間的所有數據都得到後，才進行。 效力的主要結果變數係2 0星期任意化治療後，該二 倂合治療相對於安慰劑之偏離基線的H b A i。變化。 次要的結果包括下列所述者： -在2 0及3 2星期的任意化治療後，比較各治療分 支的不適症發生率，尤指低血糖症及胃腸道的副作用。 -在2 0及3 2星期的任意化治療後，評估各治療分 支之達到治療性葡萄糖反應的患者數及比例。 一在2 0及3 2星期的任意化治療後，評估各治療分 支之空腹及餐後二小時的葡萄糖及胰島素降低情況。 B ·理論根據 二甲雙胍及磺醯脲類（諸如’格里布利得）爲已知之 在第2型糖尿病的治療上有效的組合。該二藥物已獲證實 在倂用時對於葡萄糖的降低具有協同效果。此二藥物中的 任一者皆可單獨用於第一線的單一治療。若任一者的單一 治療不充分時，彼等亦可相互倂合使用。目前並沒有用於 第一線治療之低劑量倂合物的數據。 以固定劑量倂合物片劑的治療’作爲以飮食及運動無 法獲得充分控制的第2型糖尿病患者的第一線治療，預期 __幻- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .#--------訂---------線丨# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 ____ Β7___ 五、發明說明（3〇 ) 可改善血糖的控制。以較單一治療爲低的劑量，預期可達 到血糖的控制，而副作用則與使用各別劑量時，不相上下 或發生率較低，且容易服用。 此一對於以飮食及運動無法獲得充分血糖控制之第2 型糖尿病患者所進行之任意化雙盲、以安慰劑爲對照的硏 究，考驗下列假說： 1 ·將固定劑量之二甲雙胍/格里布利得倂合產物， 投予以飮食及運動無法獲得充分之血糖控制的第2型糖尿 病患者2 0星期（4星期之在B期間的每天一次穩定地投 藥，以及在C期間之1 6星期的治療），與安慰劑相較之 下，將使H b A i。顯著地降低。 -. 2 ·將固定劑量之二甲雙胍/格里布利得倂合產物， 投予以飮食及運動無法獲得充分之血糖控制的第2型糖尿 病患者3 2星期，將會被耐受得很好。 C ·目的 (1 )首要的 對於二個劑量強度（實施例1及2 )之固定倂合物二 甲雙胍/格里布利得片劑在口服2 0星期後的效果，進行 比較，該片劑已經針對以H b A i。濃度的降低呈現的血糖 控制，相對於安慰劑作了滴定。 (2 )次要的 丨 1 ·在2 0及3 2星期的任意化治療後，評估各治療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1280125 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------- ---B7____ 五、發明說明（31 ) 分支的安全性及耐受性。與單獨使用磺醯脲時比較，固定 劑量倂合物的低血糖發生率類似，或是與單獨使用二甲雙 胍時.比較，胃腸道副作用降低，可達到血糖的控制。 2 ·在2 0星期及3 2星期後，評估與二甲雙胍單一 治療、格里布利得單一治療以及安慰劑療法相較時，對於 □服各二甲雙胍/格里布利得倂合物療法的血糖控制呈現 治療反應之患者比例。治療性血糖反應將被定義爲F P G < 1 2 6 m g / d L (基於現行之有關F P G的A D A準 則）。H b A i。的治療反應被定義爲H b A i。< 7 %。 3 ·在2 0星期及3 2星期後，對於在口服各個固定 之倂合二甲雙胍/格里布利得療法所達到之空腹血糖以及 餐後2小時血糖與胰島素濃度的降低、以及以二甲雙胍單 一治療、格里布利得單一治療及安慰劑所達到的空腹血糖 以及餐後2.小時血糖與胰島素濃度的降低，進行評估。 4 ·評估在投服固定倂合二甲雙胍/格里布利得產物 之後，H b A i。降低的持續性。 5 ·評估固定倂合二甲雙胍/格里布利得產物的長期 安全性及效力。 D ·硏究設計 本硏究爲一多中心、任意化、五分支、平行組、雙盲 、以安慰劑爲對照之試驗，其係試驗作爲第一線治療之固 定倂合二甲雙胍/格里布利得片劑，在以飮食及運動無法 獲得充分血糖控制（HbAle<7%)之第2型糖尿病患 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--I I I I I 訂-- ------I I ' 1280125 A7 B7 五、發明說明（32 ) 者體內的抗高血糖活性。患者係無用藥經驗者，或是在篩 選之前的二個月內未進行口服抗高血糖治療。全美約 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1 0 -Q個地點，最多有8 0 0名以飮食及運動無法獲得充 分血糖控制（HbAx。在7 - 1 1%之間）之第2型糖尿 病患者加入。達到主要結果所需最少的患者數爲總共 5 0 0名，或是每一分支1 〇 〇名患者。然而，患者的徵 募持續到6個月，每一分支徵募到最多1 5 0名患者，以 提供額外的安全性資料。本硏究設計包括下列3階段： (1 )階段A -二星期飮食及安慰劑導入相 此一起始相包括針對於符合A D A準則之優質熱量（ eucaloric )、維持體重之糖尿病謹慎飮食（prudent diet ) 或均衡飮食（約5 5 %之碳水化合物、2 0 %蛋白質及 2 5 %脂肪）的飮食指導。用安慰劑，進行多個囊劑及片 劑之服用的耐受性。分配家庭用測血糖計及使用指示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 )階段B -四星期雙盲每天一次穩定劑量相 由階段B開始任意化、雙盲、平行之四部分的虛潛治 療（dummy treatment )相。將適當的患者任意分成5組硏 究分支，包括安慰劑、格里布利得單一治療、二甲雙胍單 一治療、以及二個不同劑量強度之固定倂合二甲雙胍/格 里布利得產物（實施例1及2 )。在四星期期間，患者維 持每天服藥一次，以便藉由短期血糖參數，評估出倂合產 物之各別成份的貢獻。 該每天一次穩定服藥的四星期相，藉由短期血糖參數 ，說明固定倂合產物之各別成份的貢獻。用果糖胺及空腹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 _____Β7__ 五、發明說明（33 ) 血糖，評估血糖控制。 (3 )階段C -2 8星期之雙盲滴定及穩定劑量相 .階段C乃任意化、雙盲治療相的延續。在第一個四星 期期間，對患者進行滴定（titraUon )，以控制血糖，然後 ，在2 4星期之穩定劑量治療部分（segment )，維持該劑 量。在階段C的第1 6星期，亦即在任意化、雙盲治療的 2 0星期後，進行主要結果的分析，評估二個倂合治療（ 實施例1及2 )相對於安慰劑之偏離基線的H b A i。變化 。在此時進行此分析的理由在於已有充分的時間讓 Hb Αχ。穩定下來，以及基於安全的理由，因爲在此時， 有爲數甚多之經安慰劑治療的患者由於隨著治療期間的延 長無法獲得充分的血糖控制，而不得不中止任意化的硏究 性藥療。由於缺乏實效而未中止任意化硏究藥物的患者維 持在穩定的劑量下共2 4星星以評估效力的耐久性以及收 集額外的安全性及耐受性數據。本硏究依然維持爲肓目的 且由於缺乏實效而中止任意化硏究藥物的患者適於進行固 定倂合產物之長期、開放式治療相。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該2 8星期相包括起始之四星期的滴定部分，以改善 血糖的控制，然後，接著2 4星期的穩定劑量相。在階段 C的第1 6個星期，進行主要結果的分析評估。在視察點 (visit ) C 1至C 8 5開始時，評估患者是否須因血糖控 制不足而中止任意化硏究藥物。在視察點C 1 1 3及其後 所有的視察點，評估患者是否缺乏效果/直到任意化治療 結束爲止。任意化硏究藥物的指定依然維持爲盲目的。維 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) » 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 ______B7^____ 五、發明說明（34 ) 持投服任意化硏究藥物的患者持續在穩定劑量階段下共 2 8星期，以便評估效力的耐久性以及收集額外的安全性 及耐·久性數據。在視察點C 1 (第〇星期，階段C )或之 後，評估患部是否須因血糖控制不足而中止硏究藥療。 劑量 此硏究之硏究藥物係定義爲：安慰劑、格里布利得、 二甲雙胍、二甲雙胍/格里布利得250/1·25mg 及二甲雙胍/格里布利得5 0 0 / 2 . 5 m g。爲了達到 盲目的目的，本硏究倂入了含有四部分的虛潛設計。符合 納入標準但未符合任何排外標準、滿足階段A血糖標準的 患者適合加入階段A。

階段A 此階段爲單盲安慰劑的導入，用以試驗攝取多個囊劑 及片劑後患者的耐受性，以及對於是否符合含有四部分之 虛潛設計，進行評估。患者收到含有四瓶相當於硏究藥物 之安慰劑的組套。 第0星期（視察點A 1 )-患者被指示在其早晨第一餐 時，自各瓶中取出一囊劑或片劑服用。 第1星期（視察點A 8 )-患者被指示在其一天中的第 一餐時，自各瓶中取出一囊劑或片劑服用，並在晚餐時， 自各瓶中取出第二個囊劑或片劑服用。— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

3Z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # -----II 11111111 1 ^^^1--------------------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 --------------- -----_B7______ 五、發明說明（35 ) 階段B : 在單盲導入相（階段A ).完成後，合格的患者開始任 意化雙盲治療相（階段B )的治療。在視察點 A 1 5 / B 1，將患者任意化爲每天一次在早餐時服用安 慰劑、格里布利得2 · 5 m g、二甲雙胍5 0 0 m g、二 甲雙胍/格里布利得250/1.25mg或二甲雙胍/ 格里布利得5 0 0 / 2 · 5 m g。每天一次的用藥維持在 穩定的情況下共四星期。 階段C : 在四星期之穩定每天一次劑量相（階段B )完成後， 患者在2 8星期滴定/穩定劑量治療相（階段（：），繼續 相同的任意化治療。在視察點C 1、C 1 5及C 2 9，進 行硏究給藥的滴定。該給藥法係在第一個早餐時及晚餐時 給藥。所達到的最大可能劑量包括格里布利得1 〇 m g、 二甲雙胍2 0 0 0 m g、二甲雙胍/格里布利得1000/5mg 、二甲雙胍/格里布利得2 〇 〇 〇 / 1 〇 m g。在階段C 之四星期滴定部分後，患者在剩餘之階段C中，繼續硏究 給藥的穩定劑量。 一但已達到充分的血糖控制或已達道最大的劑量，貝U 不再增加硏究藥物且只有在有經證實之低血糖症出現時， 才減少。 結果 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 _B7 _ 五、發明說明（36 ) 前述硏究所得之結果顯示本發明之低劑量二甲雙胍一 格里布利得（2 5 0 / 1 · 2 5 )配方達到與高劑量二甲 雙胍格里布利得（5 0 0 / 2 · 5 )配方至少實質上相 等的血糖控制，這有下列所述者爲證： (1 )對於血紅素A 1 c的治療反應，亦即，在第 20星期（圖1、2及3)、在第20及30星期及最後 之視察點（圖4及5 ) ，H b A 1 c降低到7 %以下（自 8 · 2 %的平均基線）， (2 )對於空腹血糖（F P G )的治療反應，亦即， 在2 0星期後，F P G (由約1 7 5 m g / d L的基線） 降低到小於1 2 6 m g / d L (參見圖6 )-， (3 )對於餐後胰島素濃度的治療反應，亦即，餐後 胰島素增加了 1 9 — 2 5// i u/mL (微國際單位/ m L )(圖 7 )， (4 )對於餐後葡萄糖上昇幅度（P P G )的治療反 應（即，餐後葡萄糖與空腹葡萄糖之間的差），亦g卩，，就 500/2·5mg的倂合物而言，在第20星期時，餐 後葡萄糖上昇幅度增加17 · 7且就250/1 . % 倂合物而s ’則增加2 0 · 8，與之相對的有二甲雙肖瓜白勺 1 5 · 2，格里布利得的6 · 8 (圖8 A及8 B )。 同時，使用本發明之低劑量配方（實施例1 )的效％ 結果係在副作用降低的情況下達到的（圖9及1 〇 )。 如圖9所示，使用本發明之低劑量配方（實施例i ) 的低血糖症發生率爲使用糖尿病治療通用的醫藥實^ m j采 3S-___ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂·--------· 1280125 A7 B7 五、發明說明（37 ) $先前技藝高劑量配方（實施例2 )所發生者的約1 / 3以下。 .如圖1 0所示，使用本發明之低劑量配方（實施例1 >的胃腸道副作用較使用糖尿病治療通用的醫藥實務所採 之先前技藝高劑量配方（實施例2 )所發生者少2 Q % 〇 前述結果的討論列於下文。 垄討論 進行至臨床第2型糖尿病的發展需要時間以及多種生 理缺陷的出現，彼等缺陷在大多數之個案被診斷爲患有糖 尿病時已存在。一直到最近幾年爲止，第2型糖尿病治療 之口服治療的選擇有著相當嚴重的限制。此外，由於疾病 隨著時間持續地進行，所有的口服抗高血糖治療皆被預期 會變得較無效，而導致患者之血糖控制不足。 在傳統上，合倂治療已被指示用於第二線用途，如果 單一藥劑的治療被發現爲無效（稱爲「原發性失敗（ primary failure )」），或是開始有效的藥劑後來被發現無 法有效地維持葡萄糖控制（稱爲「次發性失敗（s e c ο n d a r y failure)」）。由某一失敗的單一治療轉變爲其他的單一 療法尙未被證實可有效地達到血糖控制；只有添加作用機 制不同之第二種藥劑的情況已被證實可達到改善的血糖控 制。在假定胰島素阻抗性及胰島素分泌之相對缺乏的組合 爲第2型糖尿病之病理生理學上的基礎下，則倂合藥劑預 _____________________ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

訂---------線U 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1280125 A7 -- _B7____ 五、發明說明（38 ) 期可提供較大的治療可能性。因此，不論是臨床上的經驗 或病理生理學上的證據皆支持在疾病進展的早期使用倂合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療〃 雖然二甲雙胍與格里布利得的固定倂合物並非新穎的 觀念，且如前文已提及者，在美國以外的地方，該倂合物 有各種不同形式已用於第一及第二線治療，但是，將低或 中等劑量之倂合治療用於無用藥經驗患者作爲第一線治療 的用途，尙未以大型對照臨床試驗，進行硏究。任何抗高 血糖治療的目標皆係治療到接近優質血糖的標的（ euglycemic target)，如 A D A 所建議之 H b A 1 <： < 7 % ° 然而，視糖尿病的患病時間以及該疾病的行進而定，單一 藥劑有可能無法提供必須的效力，使即使是剛被診斷出患 糖尿病的患者達到期待的目標。在此總論中所呈現的數據 提供了證據，證明低劑量之固定倂合二甲雙胍/格里布利 得產物係安全的，且提供了有效之必須的抗高血糖能力， 使大多數之無用藥經驗的患者達到A D A ’ s所建議的血糖 標的。 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 作爲第一線治療，固定倂合二甲雙胍/格里布利得之 單一配方（2 0 0 : 1二甲雙胍/格里布利得的比例）， 係以二種不同的劑量強度，低劑量（二甲雙胍/格里布利 得250/1 · 25)及中等劑量（二甲雙胍/格里布利 得5 0 0 / 2 · 5 )，來進行評估。該二種劑量強度之固 定倂合二甲雙胍/格里布利得產物係在雙〃盲硏究中，與安 慰劑、格里布利得單一治療及二甲雙胍單一治療進行比較 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 ___B7_____ 五、發明說明（39 ) 。在各治療分支所達到之平均最終劑量爲約5 · 3 m g之 格里布利得、1 3 0 7 m g之二甲雙胍、557/2.78mg之低 劑量.（2 5 0 / 1 · 2 5 m g )二甲雙胍/格里布利得固 定倂合物以及8 1 8 / 4 · 1 m g之中等劑量（500/2.5mg )二甲雙胍/格里布利得固定倂合物。在用於第一線治療 時，與二甲雙胍、格里布利得或安慰劑比較之下，固定倂 合物二甲雙胍/格里布利得的治療在血糖控制上，達到統 計上顯著的改善。中間的開放式治療數據確認固定的倂合 物治療在更加「血糖多樣化」患者族群的臨床可用性且該 治療可用於較長的期間。 安全性 在用於第一線治療的用途上，二種劑量強度的二甲雙 胍/格里布利得倂合物，低劑量（2 5 0 / 1 · 2 5 m g )及中等劑量（5 0 0 / 2 . 5 m g )，係與安慰劑、格 里布利得及二甲雙胍進行比較。在本硏究的雙盲相中，在 進行二甲雙胍之單一或合倂治療的患者中，腹瀉係最常發 生的副作用。然而，重要的是，在低劑量固定倂合物組中 ，胃腸道副作用的發生率低於二甲雙胍單一治療組（如圖 1 〇所示）。與其他活性治療相較之下，在低劑量固定倂 合物組中，因副作用而中止硏究的發生次數亦是最低的。 在二組固定倂合物組中，因血糖控制不足所造成的中止都 是最低的，且在此硏究中，並未觀察到有·嚴重的低血糖症 。在中等劑量固定倂合物治療組中，患者呈報有低血糖之 -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1280125 A7 B7 五、發明說明（40 ) 偶發事件的次數最多，而低劑量組的發生率較格里布利得 單一治療組來得更低（圖9 )。在所有的二甲雙胍組中， 皆有發現到乳酸鹽濃度的輕度增加，但是，在此硏究並未 有乳酸酸毒症案例的報告。 患者若未符合進入雙肓硏究的血糖標準，彼等可直接 加入本硏究的開放式相。患者若因血糖控制不足而過早中 止雙盲相或在雙盲相結束後，亦可進入開放式相。在本硏 究的開放相中，副作用圖譜（profile )係與雙盲相中觀察 到的類似，在相同的人體系統中有次數最高的副作用。同 樣地，與中等劑量組相較之下，低劑量組呈現出有利的整 體安全性圖譜（profile )。 -. 不論在就新診斷出爲糖尿病的患者或控制不充分的患 者而言，在雙盲硏究中所觀察到安全性及耐受性整體型態 係如由二甲雙胍及格里布利得之臨床經驗所預期的。在此 臨床計劃中，並未觀察到新的或非意料中的事件或實驗上 的異常。長期開放式延續的中間分析支持在本硏究之短期 相所觀察到的有利整體安全性圖譜。詳而言之，與用於此 計劃的其他療法相較之下，低劑量固定倂合物顯示出有利 的安全性/耐受性圖譜。 效力 雙盲、第一線治療證實二組固定倂合物治療組之統計 上顯著的血紅素A :。（ H b A i。）平均降低値，由安慰劑 降低1 · 3 %以及由基線之降低値爲約1 · 5 %。雖然所 ___________ -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

->1 I i^i I ϋ n ϋ 一參 οτ I ϋ n n n I n I ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合阼F1印製 1280125 A7 B7 五、發明說明（41 ) 有的活性治療組皆達到可接受的血糖控制，但是，與二甲 雙胍治療或格里布利得治療相較之下，二組固定倂合物治 療組·達到較大的H b A 1。降低値。在所有的活性治療組中 (格里布利得、二甲雙胍、二甲雙胍/格里布利得 250/1 · 25mg，二甲雙胍/格里布利得 5〇0 / 2 · 5 m g )皆觀察到抗高血糖的持續性，這由 雙盲治療之第2 0星期的平均HbAi。濃度（6 . 6 4% 、6 · 79%、6 · 68%、6 · 44%)至第 32 星期 之平均HbAh 濃度（6 · 78%、6 · 96%、 6 · 8 7 %、6 · 6 8 % )低於標的之7 %，可獲得證實 (圖 3 及 4 )。 -. 中間開放式第一線治療數據證明就直接加入硏究的患 者而言，基線的平均HbAle爲1 0 · 6%，而對於已有 可用數據之子集患者而言，所得到之H b Α τ。的降低爲 3 · 5%，而在26星期期間的平均HbAx。爲7 . 1% 。在直接加入開放式治療的患者中，有8 7 %接受中等劑 量500/2·5mg固定倂合物爲起始治療且在中間報 告時，固定倂合物治療的平均劑量爲二甲雙胍/格里布利 得 1 569/7 · 8 5mg。對於已完成雙盲治療相且 延續到開放式治療相之已有可用之開放數據的患者而言， 基線的平均H b A i。爲8 · 3 2 %。對於所有達到1 3星 期之治療的患者而言，HbAx。之平均降低爲1 · 7 6% ，平均HbAi。爲6 .5 6%。在完成雙盲治療相且持續 到開放式治療相的患者中，有7 8 %接受低劑量（ -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,# 訂---------線！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1280125 A7 _____B7___ 五、發明說明（42 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 250/1·25mg)固定倂合物作爲起始治療，而有 22%接受中等劑量（500/2 . 5mg)固定倂合物 作爲起始治療。固定倂合物治療的平均劑量爲二甲雙胍/ 格里布利得6 9 6 / 3 · 4 8 m g。 關於以固定倂合物二甲雙胍/格里布利得作爲第一線 治療的任一雙盲試驗中之偏離基線的H b Α τ。反應，在任 一亞族群（年齡、性別、種族）中，皆未有顯而易見之效 果較高或減低之臨床上明顯的型態。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此臨床計劃亦對於空腹血糖進行評估，以作爲短期血 糖控制的參數。雙盲硏究中的F P G結果與Hb Α1(：結果 係一致的。作爲第一線治療時，與安慰劑及二甲雙胍相較 之下，二組倂合物治療組皆達到統計及臨床上較大的 F P G平均降低値（圖6 )。有觀察到對於固定倂合物之 早期反應；治療組之間的差異在雙盲治療的第2星期顯現 出，在該時點，患者依然進行起始的滴定且只接受了可能 之最高劑量的一半。單一治療反拗患者族群對於1 / 2最 高劑量的早期反應證實對於患者所進行的倂合治療以及在 疾病進展的早期使用倂合治療的優點。 H b A i。爲整體血糖控制之普及的判斷標準且其爲血 糖的標記，被發現與長期倂發症有關。雖然空腹血糖（目 前之診斷糖尿病的標準）係較快且較方便的標記，但其未 提供2 4小時週期血糖控制的最佳評估。對於第2型糖尿 病而言，非空腹血糖已被顯示且被直覺地認定爲優於 F P G之糖尿病控制的標記，其亦與H b A i。較有關聯。 -4R - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（43 ) ^後血糖濃度及心與血管疾病之間的重要聯合關係已獲得 證實。若正常的血糖爲預防糖尿病之長期倂發症的目標， 則追蹤及降低餐後血糖爲改善代謝功能及達到整體血糖控 制的合理策略。 作爲第一線治療時，與安慰組相較之下，二組固定倂 合物治療組在絕對餐後葡萄糖上皆被觀察到有統計上明顯 較大的平均降低（6 3 — 6 5 m g / d L )。與格里布利 得（16 — 18m g/dL)及二甲雙胍（18 — 20 m g / d L )單一治療相較之下，絕對P P G的平均降低 亦較大（圖8A及8B)。低劑量（22.5mg/dL )及中等劑量（2 3 · 9 m g / d L )固定倂合物治療組 之偏離空腹基線的餐後2小時葡萄糖上昇幅度皆僅爲安慰 劑（4〇· 3mg/dL)的56 — 59%，格里布利得 (38 · 2mg/dL)的 59 — 63%以及二甲雙胍（ 29 · 5mg/dL)的75 — 81%。對於上昇幅度而 非絕對値的評估證實格里布利得與安慰劑類似，二甲雙胍 所達到之餐後葡萄糖數値較格里布利得及安慰劑所達到者 爲低，且在餐後葡萄糖上昇幅度的降低上，低劑量倂合物 係最有力的。由於在本發明之前，未有在無藥經驗患者族 群進行倂合物硏究所得到的臨床數據被發表出來，所以前 述結果對於在此疾病階段之治療法選擇的衝擊帶來了新的 視野。由常被硏究之第二線治療族群所觀察到的變化確實 無法預測前述結果。 ^ 於第一線治療硏究中，評估空腹及餐後狀態的胰島素 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4R- 1280125 A7 ---------B7_____ 五、發明說明（44 ) 濃度（圖7 )。與安慰劑相較之下，二組固定倂合物治療 組皆在葡萄糖負荷存在下的胰島素反應上有統計上顯著的 增加^在與格里布利得單一治療相較之下，低劑量固定倂 合物（1 4 · 6 μ i u/mL)治療組在葡萄糖負荷存在 下的胰島素反應上增加較多，且與二甲雙胍單一治療比較 之下，二組固定倂合物（2 1 — 25 · 8// i u/mL) 治療組被觀察到在葡萄糖負荷存在下的胰島素反應上增加 較多。當將各治療組之活性治療的平均劑量列入考慮時， 在固定倂合物治療的情形下，不能僅以磺醯脲成份來解釋 胰島素的反應。此一臨床數據支持以單離之胰臟胰島細胞 所進行之臨證前作業（work )，其教示二甲雙胍能預防胰 島細胞的高血糖性去敏化。生理上及適當之增加的胰島素 反應與對應之葡萄糖上昇幅度上的較大程度增加的組合說 明該倂合物改善胰島素對於葡萄糖負荷反應的效率、保存 /5細胞的功能以及改善胰島素的敏感性。 除了積極地治療上升的血壓及脂肪濃度之外，管理第 2型糖尿病患者的基本目標爲儘可能地達到接近正常的血 糖濃度或達到血糖的治療標的。在患者達到治療標的的頻 率較高及絕對H b A 1。的降低較多此二方面，固定倂合物 治療的反應較大。作爲第一線治療時，在2 0星期的雙盲 治療之後，進行固定倂合物治療之患者達到H b A 1。< 7 %之血糖標的的患者頻率較高（6 6% - 7 1%)，相較 之下，磺醯脲單一治療爲6 0 %，二甲雙胍單一治療爲 5〇％，安慰劑爲2 0 %。在各固定的倂合物組中，有大 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-· II 1 ϋ ϋ ·ϋ n ϋ 一 口、* MB· I ΜΜ· I 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 -47- 1280125 A7 ------ B7____ 五、發明說明（45 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 約2 8 %的患者偏離基線之H b A i。的減少大於2 · 0 % ’相較之下，各單一治療組爲1 6 % - 1 7 %，安慰劑爲 3 % .p値得注意的是，這些標的並非僅是單純地以總劑量 較高的療法達到的，而是以較低劑量的互補成份達到的。 各個第一線治療分支所達到的平均終劑量大約爲格里布利 得5 · 3 m g，二甲雙胍1 3 0 7 m g，低劑量倂合物 557/2 · 78以及中等劑量倂合物818/4 · 1。 就片劑別的H b A i。變化來看，以固定倂合物治療所觀察 到的型態並無法由病理生理學的觀點預測得到。這說明了 所有的劑量濃度對於標的都有明顯的反應且對於較高劑量 的需求與較高的基線H b A i。相關聯。由高達7 · 5 m g 總劑量的格里布利得可偵測到類似的型態；由二甲雙胍治 療未能觀察到任何明顯的型態。 經濟部智慧財產局員工消費合作f£印製 所呈現出的數據支持作爲第一線治療劑之低劑量固定 倂合物二甲雙胍/格里布利得最可能使患者達到治療標的 ，不管他們的基線H b A i。有多高。就二組的倂合物治療 而言，基線濃度較高之患者之偏離基線的H b A i。增加量 皆較大。以格里布利得、二甲雙胍或安慰劑皆未觀察到有 該一現象且由其他單一治療也無法預知。這證實了基線Η b Α τ。濃度大於9 %時達到治療血糖標的所需之組份的貢 獻。就基線H b A i。濃度< 9 %的情況而言，單一治療呈 現出對於血糖反應的停滯期，然而，在基線H b A i。濃度 < 9 %的情況下，固定倂合物治療卻在H' b A i。的降低上 有額外的增加。 -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟邹智慧时產局員X.消費合阼fi印製 1280125 A7 _____B7______ 五、發明說明（46 ) 對於所有在加入開放式第一線治療相時已有至少兩個 時點之可用數據的患者而言，基線的平均H b A i。爲 9 · 45%。在第13、26及39星期時’約有50 — 5 5 %的患者已達到7 %以下的H b A !。，另外有3 0 % 已達到< 8 %的H b A 1。。使用倂合物治療時，可預期得 到該反應速率及H b A 1。降低的變化規模，但是’使用單 一治療的抗高血糖劑時，卻難以觀察到。基本的議題在於 ，哪種起始抗高血糖治療可使最高比例的患者達到 H b A i。< 7 %的血糖標的。該數據加強了對於目前之第 2型糖尿病治療範例進行再評估的需要以及在疾病的進展 過程中，早點換用倂合物治療的需要。 -- 除了二甲雙胍單一治療之外，在所有的抗高血糖劑的 使用時，一般都觀察到體重的增加。雖然血糖控制獲得改 善，由於能量被保存下來，而非因代謝控制不佳而喪失’ 所以，體重的增加事實上是在預期中的。在本臨床計劃中 ，對於固定倂合物治療，所觀察到之最小限度的早期體重 增加爲1 - 2公斤，這與在第一線格里布利得單一治療所 觀察到的2公斤體重增加係相當的。在雙盲治療中，在起 始之最小限度的增加後，體重保持穩定，並未隨著時間而 增加。 總而言之，就血脂肪數値（P1 a s m a 1 i p i d p r 〇 f i 1 e )而言 ，任何之治療組之間都沒有臨床上或統計上顯著的差異。 由於已將最嚴重的患者排除在以安慰劑爲對照的試驗之外 ，對於反應較小的變化可能無法察得。第一線治療的患者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員I.消費合阼fi印製 1280125 A7 _______B7 ____ 五、發明說明（47 ) 族群未有充足的血糖控制，但是，飮食及運動已成功地將 平均H b A i。降低到8 · 2。經固定倂合物治療法治療的 患者」在血脂肪數値（總膽固醇、L D L、H D L及三酸 甘油酯）上並無負面的效果，或是與經安慰劑或格里布利 得及二甲雙胍單一治療中任一者治療的情況相較之下，並 無顯著的差異。 由於對糖尿病控制及長期倂發症速率之間的關係有較 深的瞭解，現今之糖尿病的目標係在於達到及維持儘可能 接近正常的血糖。針對於多個缺點，使用作用機制具協同 性或互補的藥劑以達到治療血糖標的在直覺上係有意義的 。對於第2型糖尿病之自然沿革（natural history )的增進 瞭解教示，目前之在實行更積極的治療策略之前讓「失敗 」發生的治療範例必須重新檢討。因此，若欲達到目標並 予以保持，則低劑量倂合物治療的早期使用（尤其係當低 劑量產生較佳的耐受性時）似是一重要的治療手段。在本 發明中進行評估的固定倂合物可使用較低的劑量且易於用 於單一實體。 低劑量固定倂合物二甲雙胍/格里布利得治療在以飮 食及運動未獲得充分之血糖控制的第2型糖尿病患者體內 ，係安全且可有效地達到與維持血糖控制。在糖尿病進展 的早期使用倂合物治療，對於在更積極、但臨床上合理之 治療策略確立之前允許逐步治療失敗之傳統治療範例，似 爲一臨床上合理的選擇。雖然在此短期的硏究中未進行評 估，但是，儘可能達到接近正常的血糖標的之策略有可能 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I W W MB* 蜃 Μ· MM Ml MOM Ml MM ΟΧ* ΜΚ Μ* MM. KM —Μ .Μ I 1280125 A7 ____B7___ 五、發明說明（48 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於糖尿病病程之進展的減緩帶來衝擊，且延遲長期糖尿 病倂發症的開始。若投予反拗的單一治療患者族群，則二 甲雙狐/格里布利得的固定倂合物會造成血糖控制有臨床 上顯著的改善，但卻未有證據顯示有不利的代謝作用或安 全上的疑慮。無臨床上顯著的低血糖症、對於血脂肪無負 面的影響且早期體重的增加有限，之後，隨著時間體重保 持穩定。二甲雙胍與磺醯脲倂合物的協同作用係已知的； 二甲雙胍與格里布利得的固定倂合物可有效改善血糖控制 且爲抗高血糖行列中的合理選擇之一。固定倂合物想當然 地可減化投藥、更加方便，因此使得患者更能夠服從治療 指示。 ·、 作爲無用藥經驗患者之第一線治療時，低劑量（ 250/1 · 25mg)固定倂合物將爲起始劑量。然後 ，應如所指示者，對於劑量進行滴定，直到達到< 7 %的 H b A ! c。 總結論 在本臨床計劃中所提示之供評估固定倂合物二甲雙胍 /格里布利得用於第2型糖尿病患者作爲第一線治療的安 全性及效力數據確認了以下各點： •對於固定倂合物二甲雙胍/格里布利得而言，與二 甲雙胍、格里布利得及安慰劑相較之下，其因爲高血糖而 退出治療之患者百分比較低。 •與二甲雙胍/格里布利得500/2·5mg相較 ___ 51 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1280125 A7 _一 —____Β7___ 五、發明說明（49 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之下，將二甲雙胍/格里布利得2 5 0 / 1 · 2 5 m g用 於第一線治療（圖9 )時較不常發生低血糖症及低血糖症 的症·狀。 •就用於第一線治療而言，與二甲雙胍/格里布利得 500/2.5mg及二甲雙胍相較之下，使用二甲雙胍 /格里布利得2 5 0 / 1 . 2 5 m g時之與固定倂合物有 關聯之胃腸道不適的發生率最低（圖1 0 )。 •在接受長期開放式固定倂合物二甲雙胍/格里布利 得的患者體內未發生新的或非預料中的不利事件或實驗上 的異常。 •與安慰劑、格里布利得及二甲雙胍治療相較之下， 正如所有的血糖參數（H b Ai。、餐後葡萄糖、空腹葡萄 糖及果糖胺）的降低幅度皆較大的證據所證明者，任何劑 量強度的固定倂合物二甲雙胍/格里布利得皆具有顯著較 佳的效力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •正如餐後血糖及胰島素上昇幅度所證明地，低劑量 倂合物在鎖定多個代謝缺點以改善^細胞功能及胰島素敏 感性而達到代謝功能的改善及血糖的控制上，具有協同效 果。 •進行固定倂合物二甲雙胍/格里布利得治療的患者 達到H b A :。^7 %之血糖治療目標的頻率較高。 •與安慰劑、格里布利得及二甲雙胍治療相較之下， 在任何基線H b A i。下，血糖皆有效地降低至治療標的。 作爲起始治療時，格里布利得及二甲雙胍對於基線 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1280125 A7 ___ B7_______ 五、發明說明（50 ) H b A i。濃度> 9 %的情況，呈現出一血糖反應停滯期， 而固定倂合物二甲雙胍/格里布利得治療在基線H b A i。 濃度> 9 %的情況下，H b A i。的降低幅度卻額外地增力口 了。 •固定倂合物治療對於脂肪數値（總膽固醇、L D L 、H D L及甘油三酸酯）無負面的效果或與安慰劑、格里 布利得治療或二甲雙胍治療之間無顯著的差異。 •固定倂合物二甲雙胍/格里布利得250/1.25mg的有 利效力及耐受性支持其用於第一線治療中作爲起始劑量。 前述結果明白地顯示，用本發明之低劑量二甲雙胍/ 格里布利得配方（2 5 0 / 1 . 2 5 m g )·來治療糖尿病 ，所得到的效力與較高劑量形式（5 0 0 / 2 · 5 m g ) 者至少相等，而所造成之副作用卻減輕了。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1280125 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件2 A : 第8 9 1 2 2 7 1 3號專利申請案 中文申請專利範圍|替換本 f I 年 η / .....1 (請先聞·«背面之注意事項再填寫本頁) 民國96年1月jl2曰修正 1· 一種用於無用藥經驗病人作爲第2型糖尿病之第一 線治療之藥學組成物，其包括作爲第一線治療之二甲雙胍 (metformin)及格里布利得（giyburide)的低劑量組合物 ，其中格里布利得具有之顆粒大小分布使得至多1〇%格里 布利得之顆粒小於2 μιτι及至多1 〇%格里布利得之顆粒大於 60 μηι，其中該低劑量組合物中之二甲雙胍的每日劑量在 1 60 mg至500 mg之範圍內，及該低劑量組合物中之格里布 利得的每日劑量在0.5 mg至2.5mg之範圍內。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中二甲雙 胍及格里布利得的低劑量組合物係配製成單一劑型。 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該低劑 量組合物中之二甲雙胍相對於格里布利得之重量比爲400:1 至 50:1 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該低劑 量組合物中之二甲雙胍與格里布利得之重量比爲200:1至 100:1。 5. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該低劑 量組合物中之二甲雙胍的投服劑量在125至500 mg之範圍 內，每日一至四次，惟二甲雙胍最大每日劑量爲每天500 mg，但超過225 mg ;以及該低劑量組合物中之格里布利得 的投服劑量在0.75至2.5 mg之範圍內’每日一至四次’高 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公H ~ ~ 1280125 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 至最大爲每日2.5 m g。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該低劑 量組合物中之二甲雙胍的投服劑量在250至500 mg之範圍 內，以及該低劑量組合物中之格里布利得的投服劑量在 1. 2 5至2 · 5 m g之範圍內。 7. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中包括二 甲雙胍與格里布利得之該低劑量組合物包括2 5 0 m g二甲雙 胍/ 1.25 mg格里布利得。 8. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中包括二 甲雙胍與格里布利得之該低劑量組合物包括5 0 0 m g二甲雙 胍/ 2.5 m g格里布利得。 9. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中包括二 甲雙胍與格里布利得之該低劑量組合物包括一天投服一次 或一天投服兩次之250 mg二甲雙胍/1.25 mg格里布利得 劑量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中250 mg 二甲雙胍/ 1 · 25 mg格里布利得劑量投服至一具有基準血 紅蛋白A^CHbA!。）> 9%或者空腹葡萄糖 > 200 mg/dL之 病人每天兩次，每二星期之劑量增加量爲250 mg二甲雙胍 / 1.2 5 m g格里布利得，增至必須達到足夠血糖控制之最 小有效每日劑量。 1 1. 一種用於無用藥經驗病人作爲第2型糖尿病之第一 線治療之藥學組成物，其包括作爲第一線治療之二甲雙胍 及格里布利得的低劑量組合物，其中起始每日劑量爲250 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1280125 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 mg二甲雙胍及1.25 mg格里布利得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12. —種用於無用藥經驗病人作爲第2型糖尿病之第一 線治療之藥學組成物，其包括作爲第一線治療之二甲雙胍 及格里布利得的治療有效低劑量組合物，其中格里布利得 具有之顆粒大小分布使得至多1 0%格里布利得之顆粒小於2 μηι及至多10%格里布利得之顆粒大於60 μιη，其中起始每 日劑量爲每日兩次之250 mg二甲雙胍及1.25 mg格里布利 得，或者每日一次之500 mg二甲雙胍及2.5 mg格里布利得 〇 13. —種用於無用藥經驗病人作爲第2型糖尿病之第一 線治療之藥學組成物，其包括作爲第一線治療之二甲雙胍 及格里布利得的治療有效低劑量組合物，其中格里布利得 具有之顆粒大小分布使得至多10%格里布利得之顆粒小於2 μΐΉ及至多10%格里布利得之顆粒大於60 μιη，其中起始每 日劑量爲500 mg二甲雙胍及5 mg格里布利得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14. 一種用於無用藥經驗病人作爲第2型糖尿病之第一 線治療之藥學組成物，其包括作爲第一線治療之二甲雙胍 及格里布利得的治療有效低劑量組合物，其中格里布利得 具有之顆粒大小分布使得至多10%格里布利得之顆粒小於2 μηι及至多10%格里布利得之顆粒大於60 μπι，其中格里布 利得之生物可利用性係相當於分開投服二甲雙胍及格里布 利得所得之格里布利得之生物可利用性，其中該低劑量組 合物中之二甲雙胍的每日劑量在160 mg至500 mg之範圍內 ，及該低劑量組合物中之格里布利得的每日劑量在0.5 mg -3- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :280125 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 7、申請專利範圍 至2.5 mg之範圍內。 15·如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中至多 10%格里布利得顆粒小於3 μΐΉ及至多10%格里布利得顆粒 大於40 μηι。 16·如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中至多 25 %格里布利得顆粒小於η μιη及至多25 %格里布利得顆粒 大於4 6 μ m。 17. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中50% 格里布利得顆粒小於23 μηι。 18. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中格里 布利得具有之顆粒大小分布爲25%過鋪値（undersize value )不超過6 μηι，50%過篩値7至10 μιη，及75%過筛値不超過 2 3 μΐΉ 〇 19. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中起始 每日劑量爲250 mg二甲雙胍/1.25 mg格里布利得或者500 m g二甲雙胍/ 2.5 m g格里布利得。 (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐） -4 -