NO330026B1

NO330026B1 - Anvendelse av metformin og glyburid for fremstilling av et farmasoytisk preparat

Info

Publication number: NO330026B1
Application number: NO20022087A
Authority: NO
Inventors: Beth Anne Piper
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-11-03
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2011-02-07
Also published as: JP5183844B2; JP2003519621A; MXPA02004282A; KR20070089259A; WO2001032157A3; EE05260B1; HUP0300218A2; PL199278B1; NO20022087L; AU1082601A; SK287810B6; LV12910B; AU780106B2; CA2389928C; LT2002063A; CA2389928A1; WO2001032157A2; RU2002114820A; NO20022087D0; EP1229918A2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av metformin og glyburid for fremstilling av et farmasøytisk preparat. Det farmasøytiske preparatet kan anvendes for behandling av type 2 diabetes i droge naive pasienter ved anvendelse av en lavdose formulering som innbefatter metformin og glyburid. Lavdoseformuleringen er minst vesentlig ekvivalent effektivitet for behandling av type 2 diabetes sammenlignet med formuleringer inneholdende høyere doser av metformin og/eller glyburid, men med vesentlig reduserte bivirkninger.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av metformin og glyburid for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en lav dose av en kombinasjon av metformin og glyburid som inneholder 250 mg metformin /1,25 mg glyburid hvor partikkelsete diskrimineringen av glyburidet er slik at maksimalt 10% av partiklene er mindre enn 2 um og maksimalt 10% av partiklene er større enn 60 um, for førstelinjebehandling av type 2 diabetes, til en droge naiv human pasient, hvor, metforminet skal administreres i en daglig dose på mindre enn 800 mg.

Biguanid antihyperglysemisk middel metformin beskrevet i US patent nr. 3.174.901 blir for tiden forhandlet i USA i form av dets hydrokloridsalt (Glucophage<®>), Bristol-Myers Squibb Company).

Diagnostikk og behandling av type 2 diabetes mellitus gjennomgår hurtig progressive forandringer. Det er nå vel akseptert at glysemisk kontroll utgjør en forskjell. Målet med diabetesterapi er i dag å oppnå og opprettholde så nær normal glysemi som mulig for å forhindre langtids mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner med forhøyet blodglukose. Diagnostikk av diabetes har gjennomgått betydelige forandringer som det fremgår ut i fra nye ADA diagnostiske og klassifiserings retningslinjer. Orale terapeutiske muligheter for behandling av type 2 diabetes mellitus har inntil nylig vært sterkt begrenset. Før 1995 har sulfonylurea vært viktigste orale diabetesmiddel i USA. Sulfonylurea målsøker en mekanisme ved hyperglysemi ved å øke insulinutskillelsen fra betaceller. Siden 1995 er tre nye klasser av midler blitt tillagt anti-diabetes armamentarium for behandling av hyperglysemi. Metformin, et biguanid, målsøker ytterligere mekanismer ved hyperglysemi ved å inhibere hepatisk glukoseproduksjon og ved å forøke perifert glukoseopptak og deretter ved redusere insulinresistensen; tiazolidindioner så som troglitazon, rosiglitazon og pioglitazon øker perifer insulinresistens; og alfa-glukosidase inhibitorer så som akarbose og miglitol hjelper til med å kontrollere postprandial glukose eksursjonen ved å forsinke absorpsjonen av diett karbohydrat. Disse midlene er alle indikert som monoterapi og noen er indikert for anvendelse i kombinasjonsterapi, generelt, etter at monoterapi er funnet å være utilstrekkelig.

I 1995 ble metformin tilsatt til sulfonylureaterapi i pasienter som ikke hadde oppnådd glysemisk kontroll med sulfonylurea monoterapi og de to midlene ble funnet å ha en betydelig effekt på glysemisk kontroll eller redusering av hemoglobin-A1c. De forskjellige mekanismene for virkning ved målsøking av hyperglysemi er komplementære og gjør kombinasjonsanvendelse attraktivt og en rasjonell angriping. Forskrivingsdata viser omtrent 60% bruk av metformin i kombinasjon med en sulfonylurea.

Eksempler på kombinasjoner av metformin og sulfonylurea glyburid (også referert til som glibenclamid) er beskrevet i følgende referanser. (1) WO 97/17975 publisert 22. mai, 1997 (Barelli et al, Istituto Gentili S.P.A.) (nedenfor Barelli et al) beskriver en kombinasjon av glibenclamid og metformin i et 1:100 vektforhold, for å muliggjøre en daglig dosering på 15 mg glibenclamid og 1500 mg metformin, anvendt for begynnende diabetes for de mest alvorlig tilfellene, spesielt de tilfeller med sekundær svikt til en kombinasjon av glibenclamid-metformin HCI i vektforhold høyere enn 1:100. (2) Vigneri et al, Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolisme, 1991, 17, 232-234, beskriver anvendelse av en kombinasjon av 1,5 g/dag metformin og 15 mg/dag glyburid for å behandle NIDDM pasienter med sekundær svikt til 15 mg/dag gluburid. (3) Higginbotham et al, Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, 11. august 1979, 154-156, beskriver behandling av diabetespasienter, som allerede inntok fra 10 mg til 20 mg pr dag glibenclamid, med 500 mg metformin to ganger pr dag.

Higginbotham et al konkluderer med at "that in selected diabetics whose condition is inadequately controlled with sulphonylurea therapy, significant improvement in diabetic control can be obtained by the addition of metformin in a low dose of 500 mg twice a day.". (4) US-søknad serienr. 09/353.141, inngitt 14. juli 1999 (basert på europeisk søknad nr. 98401781.4, inngitt 15. juli 1998) beskriver formuleringer inneholdende metformin og glyburid hvor glyburidet har en bestemt partikkelstørrelse som beskrevet nedenfor.

Referanser som beskriver kombinasjoner av metformin og glipizid innbefatter følgende: (1) Combination of glipizide/metformin treatment reduces low density lipoprotein binding to arterial proteglycans in DIDDM, Edwards et al, Diabetes, (46, Suppl. 1.45A, 1997). (2) Combination of glipizide/metformin normalizes glucose and improves insulin sensitivity in hyperinsulinemia moderately well controlled. Cefalu et al, Diabetes, (45, Suppl. 2, 201 A, 1996). (3) Effects of combination of glipizide/metformin treatment on oxidizability of LDL in NIDDM, Crouse et al, Circulation, (94, No. 8, Suppl., I508, 1996). (4) Insulin sensitivity is improved after glipizide monotherapy and combination with metformin, Cefalu et al, Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996). (5) Combined Metformin - Sulfonyl urea Treatment of Patients with NIDDM in Fair to Poor Glycemic Control, Reaven et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, No. 5, 1020-26, 1992). (6) Combination of Glipizide/Metformin Treatment in NIDDM, Hollenbeck et al,

Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990).

(7) Oral Antidiabetic Combination Therapy with Sulfonyl ureas and Metformin, Haupt et al, Med. Welt. (40, No. 5, 118-23, 1989). (8) Variation of the lipemic pattern in diabetic subjects after treatment with a combination of glipizide and metformin, Ferlito et al, PROGR. MED. (Roma) 31/6(289/301) 1975. (9) Results with a combination of glipizide and dimethylbiguanide in 40 cases of diabetes, Parodi et al, GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.

Andre kombinasjoner av metformin og et annet anti-diabetisk middel er beskrevet i følgende referanser. (1) US-patent nr. 5.631.224 til Efendic et al beskriver en kombinasjon av metformin med GLP-1 (7-36) amid eller GLP-1 (7-36) eller et fragment derav. (2) WO 98/57634 (SKB) beskriver en metode for behandling av diabetes ved anvendelse av en kombinasjon av en tiazolidendion og metformin. Tiazolidendion kan være troglitazon, ciglitazon, pioglitazon eller englitazon, og mange kan bli anvendt i dosering på 2 til 12 mg pr dag, mens metformin kan bli anvendt i daglige doseringer "of up to 3000 mg per day, in unit doses of 500 mg (for example, 2 til 3 times per day) or 850 mg (2 times per day), one example of a dosage for metformin is 500 mg building to 5 times per day." (3) EP 0749751A2 (Takeda) beskriver en kombinasjon av en tiazolidendion insulinsensitivitetsforsterker (så som pioglitazon) og metformin.

Ingen av ovennevnte referanser foreslår anvendelse av diabetiske kombinasjoner inneholdende metformin for førstelinje behandling av droge naive pasienter.

Flere bestemte kombinasjoner av metformin og glyburid (glibenclamid) blir for tiden forhandlet utenfor USA. Disse innbefatter (1) kombinasjoner av 400 mg metformin/2,5 mg glibenclamid (Boehringer's Bi-Euglucon i Argentina og Bi-Euglicon M i Italia; Guidotti/Menarini's Glibomet i den domenikanske repulikk og Italia; HMRs Normell i Hellas og Suguan-M til Hoechst i Italia, Glucored til Sun Pharma i India; Monsantos Benclamet til (Searle) i India; Glibomet til Guidotti i Liban; Berlin Chemie/Menarini's Glibomet i den slovakiske republikk og Bi-Euglucon til Roche i Uruguay); (2) kombinasjoner av 500 mg metformin/5 mg glibenclamid (Sun Pharma sin Glucored i India; Monsanto (Seale) sin Benclamet i India, USV Duotrol i India; og Lakeside (Roche) Bi-Euglucon M5 i Mexico); (3) kombinasjoner av 500 mg metformin/2,5 mg glibenclamid (Molteni Glucomide i Italia, Lakeside (Roche) Bi-Euglucon M i Mexico og Szabo Dublex i Uruguay); og (4) 1 g metformin/5 mg glibenclamid (Silanes Sil-Norboral i Mexico).

Merking av Glucophage<®>(Bristol-Myers Squibb sin metformin) i Physicians' Desk Reference 1999, under "Indications and Use", indikerer at Glucophage kan bli anvendt sammen med en sulfonylurea. Det er videre angitt under "Dosage and Administration" "Concomitant Glucophage and Oral Sulfonylurea Therapy" at "lf patients have not responded to four weeks of the maximum dose of Glucophage monotherapy, consideration should be given to gradual addition of an oral sulfonylurea while continuing Glucophage at the maximum dose.... With concomitant Glucophase and sulfonylurea therapy, the desired control of blood glucose may be obtained by adjusting the dose of each drug. However, attempts should be made to identify the maximum effective dose of each drug to achieve this goal." Anbefalt doseringsskjema for Glucophage er en utgangsdose på 500 mg to ganger pr dag eller 850 mg én gang pr dag med doseringer økende i størrelser på 500 mg pr uke eller 850 mg hver annen uke opp til totalt 2000 mg pr dag.

Forpakningsvedlegg for Bi-Euglucon M og Suguan M i Italia (400 mg metformin/- 2,5 mg glibenclamid) indikerer at disse medikamentkombinasjonene blir anvendt i tilfeller med primær eller sekundær motstand mot sulfonylureaer [dvs som andre eller tredje linjeterapi] og at en dosering på V* tablett pr dag med økning på en V* tablett ved et tidspunkt ifølge glysemiske variasjoner opp til 4 tabletter pr dag blir anvendt.

Forpakningsvedlegg for Glibomet (400 mg metformin/2,5 mg glibenclamid) og Glucomide (500 mg metformin/2,5mg glibenclamid) i Italia indikerer at disse medikamentkombinasjonene blir anvendt for behandling av type 2 diabetes som er ikke-kontrollerbar eller som ikke kan bli kontrollert med kun dietten eller med diett og sulfonylurea [dvs som første linjeterapi av andre linjeterapi].

Forpakningsvedlegg for Glibomet i Italia indikerer en daglig dosering på 2

tabletter, dvs 800 mg metformin og 5 mg glibenclamid, opp til 2 gram metformin. For- pakningsvedlegget for Glucomide i Italia indikerer en daglig dosering på 2 kapsler, dvs 1000 mg metformin opp til 2 gram metformin og 5 mg glibenclamid.

Det farmasøytiske preparatet som fremstilles kan anvendes for behandling av diabetes, spesielt type 2 diabetes, i en droge naiv human pasient. Ovennevnte kombinasjon vil fortrinnsvis gi minst vesentlig ekvivalent effektivitet ved behandling av diabetes i droge naive pasienter som kombinasjoner av metformin og glyburid anvendt i høyere doseringer, så som foreskrevet innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinjeterapi for behandling av diabetes, men med vesentlig reduserte bivirkninger.

Ett aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen ifølge krav 1, hvor metforminet skal administreres i en mengde innen området fra 250 til 500 mg og glyburidet skal administreres i en mengde innen området fra 1,25 til 5 mg.

Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen ifølge krav 1, hvor en metformin/glyburid 250 mg/l ,25 mg dose skal administreres én gang pr. dag eller to ganger pr. dag.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, hvor metformin/glyburid 250 mg/l ,25 mg dose skal administreres til pasienter med en baselinje HbA1~> 9% eller en fastende glukose > 200 mg/dL to ganger daglig, med økning av doser, hvor nødvendig, i økninger på 250 mg/l ,25 mg hver 2 uker, opptil minimum effektiv daglig dose nødvendig for å oppnå tilstrekkelig glykemisk kontroll.

Det er å bemerke at lavdose formuleringen anvendt heri vil innbefatte en begynnende "lavdose" av aktive anti-diabetesmedikament komponentene, dvs en lavere begynnende dosering enn begynnende dosering for et slikt medikament foreskrevet innen generell akseptert medisinsk praksis innen førstelinje terapi for behandling av diabetes. Ovennevnte lavdose farmasøytisk formulering vil følgelig innbefatte en lavdose metformin og en lavdose av glyburid som definert nedenfor.

Effektiviteten ved førstelinje terapi ved behandling av diabetes i droge naive pasienter oppnådd ved anvendelse av lavdose farmasøytisk formulering hvor begynnende daglig dosering av metformin er så lav som omtrent en-femtedel av begynnende daglig dosering av metformin anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinjeterapi for behandling av diabetes (dvs en begynnende daglig dosering så lav som 160 mg metformin pr dag) opp til en daglig opprettholdenes dosering av metformin anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinje eller andrelinje terapi for behandling av diabetes (dvs opp til 2000 mg metformin pr dag). Det er foretrukket at maksimal daglig opprettholdenes dosering av metformin vil være omtrent to-tredjedeler av den daglige opprettholdelsesdosering av metformin anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinjeterapi for behandling av diabetes.

Begynnende daglig dosering av metformin kan være så lav som fra omtrent 25% opp til omtrent 60% av begynnende daglig dosering av metformin anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinje terapi for behandling av diabetes (dvs en begynnende daglig dosering fra 160 til 500 mg metformin, fortrinnsvis 250 eller 500 mg metformin). Hvor det er nødvendig kan utgangsdoseringen bli titrert opp til en daglig opprettholdelsesdosering på fra omtrent 40 til omtrent 100%, fortrinnsvis fra omtrent 40 til omtrent 60% av opprettholdelsesdoseringen anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinje terapi for behandling av diabetes (dvs en daglig opprettholdelsesdosering fra 320 til 2000 mg, fortrinnsvis fra 320 til 1200 mg).

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil lavdose farmasøytisk formulering fortrinnsvis bli anvendt i førstelinjeterapi i en daglig dosering for å gi mindre enn omtrent 800 mg metformin pr dag, fortrinnsvis ikke mer enn omtrent 750 mg metformin pr dag, mer foretrukket er ikke mer enn omtrent 600 mg metformin pr dag, og en begynnende dosering på omtrent 160 til omtrent 500 mg pr dag, fortrinnsvis 250 mg pr dag eller 500 mg pr dag, i enkelte eller oppdelte doser på én til fire tabletter daglig.

Glyburid blir anvendt i en begynnende daglig dosering så lav som omtrent en-femtedel av begynnende daglig dosering av glyburid anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinje eller andrelinje terapi for behandling av diabetes (dvs en minimal begynnende daglig dosering så lav som 0,5 mg). Når nødvendig kan begynnende dosering av glyburid bli titrert opp til en daglig opprettholdelsesdosering av glyburid anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinje eller andrelinje terapi for behandling av diabetes (dvs opp til maksimalt 15 mg glyburid pr dag). Det er foretrukket at maksimal daglig dosering av glyburid vil være omtrent to- tredjedeler av den daglige opprettholdelsesdoseringen av glyburid anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinjeterapi for behandling av diabetes (dvs opptil maksimal på 2,5 til 10 mg glyburid pr dag).

Glyburid vil fortrinnsvis bli anvendt i en begynnende daglig dosering så lav som omtrent 20% opp til omtrent 60% av begynnende daglig dosering av glyburid anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinje terapi for behandling av diabetes (dvs en minimal begynnende dosering så lav som 0,5 mg til 3,5 mg, mer foretrukket 1,25 mg eller 2,5 mg). Glyburid kan bli titrert opp til en daglig opprettholdelsesdosering på omtrent 40 til omtrent 100%, fortrinnsvis fra omtrent 40 til omtrent 60% av daglig opprettholdelsesdosering av glyburid anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinje terapi for behandling av diabetes (dvs en maksimal daglig dosering på 2 til 15 mg fortrinnsvis en maksimal daglig dosering på 2,5 til 10 mg).

Ovennevnte daglige dosering av glyburid kan bli anvendt i enkelte eller oppdelte doser med 1 til 4 tabletter daglig.

Metformin og glyburid kan bli formulert i en enkelt tablett som kan bli anvendt i enkelte eller oppdelte doser 1 til 4 ganger daglig.

Betegnelsen "lavdose kombinasjon", "lavdose formulering" eller "lavdose farmasøytisk formulering" som anvendt heri, i en mest foretrukket formulering, refererer til en formulering som innbefatter som en begynnende daglig dosering 250 mg metformin, og 1,25 mg glyburid, eller 500 mg metformin og 2,5 mg glyburid.

Inntil nå er kombinasjoner av metformin og glyburid normalt blitt anvendt med få unntak, som andrelinje terapi for behandling av type 2 diabetes. Generell akseptert medisinsk praksis anvender daglige doseringer for slik andrelinjeterapi som anvender faste kombinasjoner av metformin og glyburid i området fra 3 til 4 tabletter inneholdende 400 til 500 mg metformin og 2 til 2,5 mg glyburid, eller omtrent 1200 til 2000 mg metformin og 6 til 10 mg glyburid, daglig.

Som angitt ovenfor med hensyn til Glibomet og Glucomide (faste kombinasjoner av metformin og glyburid) forhandlet i Italia, kan disse kombinasjonene bli anvendt som førstelinjeterapi (droge naive pasienter) i en daglig dosering på 800 til 1000 mg opp til 2 gram metformin og 5 mg glibenclamid (glyburid).

Ovennevnte doseringer kan bli innbefattet i betegnelsen "doseringer som foreskrevet innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinjeterapi eller andrelinjeterapi ved behandling av diabetes". I noen refraktoriske tilfeller av diabetes kan opp til 15 mg glyburid bli indikert.

Som angitt ovenfor med hensyn til Boehringers Bi-Euglucon M og Hoechsts Suguan M (faste kombinasjoner av metformin og glibenclamid) forhandlet i Italia, blir disse kombinasjonene anvendt som andrelinje terapi i en daglig dosering begynnende med en 1/4 tablett, dvs 200 mg metformin og 1,25 glibenclamid. Innledende eller begynnende lavdoser blir anvendt for å bestemme om pasienten kan tolerere medikamentene. Videre er det tilsynelatende ingen kjente kliniske førstelinjeterapi studier tilgjengelig som understøtter anvendelse av disse utgangsdosene. Disse utgangsdosene blir gradvis titrert oppover med 1/4 tablett av gangen opp til 4 tabletter pr dag helt til en effektiv dosering blir oppnådd. Innledende eller begynnende daglig dosering på % tablett eller 200 mg metformin og 1,25 mg glibenclamid er ikke betraktet heri som "doseringer som foreskrevet innen generell akseptert medisinsk praksis for behandling av diabetes".

Det er overraskende blitt oppdaget at anvendelse av kombinasjonen av metformin og glyburid i henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgende fordeler. Lavdose metformin er et insulinsensibiliserende middel og reduserer insulinresistensen i lever, muskel og bukspyttkjertel. Lavdose metformin-glyburid kombinasjoner virker på bukspyttkjertelen som et glukosesensibiliserende middel; og reduserer glukosetoksisiteten i bukspyttkjertelen og forbedrer funksjonen til bukspyttkjertelen.

Det er følgelig mulig å behandle diabetes, spesielt type 2 diabetes, i en droge naiv human pasient, som innbefatter trinnet av å administrere til en droge naiv human pasient som trenger behandling, som førstelinje terapi, en begynnende lavdose farmasøytisk formulering som innbefatter en kombinasjon av metformin og glyburid. Begynnende lavdosekombinasjon tilveiebringer fortrinnsvis minst vesentlig ekvivalent effektivitet ved behandling av diabetes i droge naive pasienter som kombinasjoner av metformin og glyburid anvendt i doseringer (inkludert begynnende doseringer) foreskrevet innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinje terapi for behandling av diabetes, men med vesentlig reduserte bivirkninger.

Begynnende daglig dosering av metformin er så lav som 20% av begynnende daglig dosering av metformin anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinjeterapi for behandling av diabetes, fortrinnsvis en begynnende daglig dosering fra omtrent 160 til omtrent 500 mg, mer foretrukket en begynnende daglig dosering på 250 mg eller 500 mg.

Begynnende daglig dosering av glyburid er så lav som 20% av begynnende daglig dosering av glyburid anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for førstelinjeterapi for behandling av diabetes, fortrinnsvis en begynnende daglig dosering på fra omtrent 0,625 til omtrent 5 mg, mer foretrukket en begynnende daglig dosering på 1,25 mg eller 2,5 mg.

I tillegg, i henhold til foreliggende oppfinnelse, er det tilveiebragt en fremgangsmåte for redusering av fastende plasmaglukose, redusering av insulinresistens, redusering av hemoglobin A1c, økning av post-prandialinsulin og/eller redusering av post-prandial glukose eksursjon i en human diabetisk pasient, som innbefatter trinnet av å administrere som førstelinjeterapi til en droge naiv human pasient en lavdose farmasøytisk formulering som innbefatter en kombinasjon av metformin og glyburid.

Ved anvendelse av foretrukket begynnende lavdose farmasøytisk formulering inneholdende metformin og glyburid, for å behandle droge naive pasienter for diabetes, er effektiviteten ved behandling av droge naive pasienter det minste vesentlig ekvivalent og forekomst av bivirkninger (mave-tarm bivirkninger og hypoglysemi) er overraskende signifikant og vesentlig redusert sammenlignet med pasienter på høyere daglige doseringer av metformin og glyburid (dvs i begynnende doseringer foreskrevet innen generell akseptert medisinsk praksis for behandling av diabetes). Idet effektiviteten ved behandling av droge naive pasienter som målt ved reduksjon i hemoglobin (HbA1c) fra grunnlinjen over tid er reduksjoner i fastende plasma glukose (FPG), økning i post- prandial insulinnivåer og reduksjon i post-prandial glukose (PPG) eksursjon, er vesentlig ekvivalent i ovennevnte pasienter når lavdose farmasøytisk formulering anvendt heri blir anvendt og vesentlig høyere daglige doseringer, forekomst av hypoglysemi og mave-tarm bivirkninger i droge naive pasienter behandlet med vesentlig høyere daglige doseringer er vesentlig høyere enn i pasienter behandlet med lavdose farmasøytisk formulering.

Mest foretrukket doseringer for anvendelse heri er 250 mg metformin/1,25 mg glyburid og 500 mg metformin/2,5 mg glyburid.

Lavdose farmasøytisk formulering av metformin og glyburid blir anvendt som begynnende terapi dvs sammen med diett og mosjon for å forbedre glysemisk kontroll i pasienter med type 2 diabetes mellitus.

ADA anbefaler et behandlingsmål på HbAic<7%(ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S31, 1998) for å redusere risiko for komplikasjoner ved type 2 diabetes mellitus, inkludert koronar hjertesykdom og mikrovaskulære komplikasjoner.

Dosering av foretrukket metformin-glyburid kombinasjon må bli individualisert på grunnlag av både effektivitet og toleranse. Det blir fortrinnsvis gitt med måltidene og bør bli påbegynt ved en lav dose, med gradvis økning av dosen. Ideelt sett vil responsen overfor terapi bli vurdert ved anvendelse av HbAic(glykosylert hemoglobin) som er en bedre indikator på lang-tids glysemisk kontroll enn FPG alene. Det terapeutiske målet i alle pasienter med type 2 diabetes mellitus bør være å forbedre glysemisk kontroll, inkludert FPG, post-prandial glukose og HbAicnivåer, til normale eller nesten så normal som mulig. Pasienter bør bli titrert for å oppnå ADA mål på HbAic<7% etter doseringsanbefalinger opp til maksimal anbefalt dose. (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23 - S32, 1998).

Som innledende terapi er mest foretrukket begynnende dose av metformin-glyburid kombinasjon ifølge oppfinnelsen 250/1,25 mg én gang pr dag gitt med et måltid. For pasienter med en grunnlinje HbAic>9% eller fastende glukose > 200 mg/dl, utgjør en anbefalt begynnende dose 250/1,25 mg to ganger daglig med morgen og aftens måltid være foretrukket. Økninger i doseringer bør fortrinnsvis bli utført i størrelser på 250/1,25 mg hver 2. uke opp til minimal effektiv dose nødvendig for å oppnå tilstrekkelig glysemisk kontroll. For de pasientene som krever ytterligere glysemisk kontroll kan 250 mg/1,25 mg doseringen bli skiftet til 500/2,5 mg. Lavdose metformin-glyburid formulering er angitt nedenfor.

"inneholder 99,5% metformin HCI og 0,5% Mg stearat (v/v)

<**>en kommersiell tilgjengelig filmbeleggingssammensetning blir anvendt, så som Opadry (Colorcon, UK).

Lavdose farmasøytisk formulering inneholdende metformin-glyburid kombinasjon vil fortrinnsvis bli formulert ifølge det som blir beskrevet i US-søknad serienr. 09/353.141, inngitt 14. juli 1999, som krever prioritet fra europeisk søknad nr. 98401781.4, inngitt 15. juli 1998, idet US-søknaden er inkorporert heri som referanse.

Foretrukket lavdose farmasøytisk formulering anvendt heri kan være i form av en fast oral form så som en tablett og kan inneholde metformin-glyburid kombinasjonen som beskrevet i US-søknad serie nr. 09/353.141, inngitt 14. juli 1999 og vil dermed innbefatte glyburid som har en glyburid biotilgjengelighet som er sammenlignbar med glyburid tilgjengelighet oppnådd med en separat administrering av metformin og glyburid. Dette blir oppnådd ved anvendelse av glyburid i en forutbestemt partikkelstørrelses distribusjon. Metformin-glyburid formuleringen vil følgelig inneholde en kombinasjon av metformin og glyburid hvor størrelsen til glyburid er slik at opp til 10% av partiklene er mindre enn 2 |j.m og opp til 10% av partiklene er høyere enn 60 nm. Det er foretrukket at størrelsen på glyburid er slik at opp til 10% av partiklene er mindre enn 3 og opp til 10% av partiklene er større enn 40 |j.m. Dette spesifikke størrelsesområdet til glyburid kan bli oppnådd ved sikting eller luftjetmaling.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelsen ifølge krav 1, hvor glyburidet har en partikkelstørrelsesfordeling slik at maksimalt 25% er mindre enn 11 um og maksimalt 25% er større enn 46 um.

Den omfatter videre anvendelsen ifølge krav 1, hvor 50% av glyburidpartiklene er mindre enn 23 um.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen ifølge krav 1, hvor glyburidet har en partikkelstørrelsesfordeling med ca. 25% underdimensjon på ikke mer enn 6 um, ca. 50% underdimensjon 7 til 10 um og ca. 7,5% underdimensjon på ikke mer enn 23 um.

Betegnelsen "diabetes" som anvendt heri refererer til type 2 (eller type II) diabetes eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM).

Betegnelsen "metformin" som anvendt heri refererer til metformin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav så som hydrokloridsaltet, metformin (2:1) format-salt, og metformin (2:1) suksinatsalt som beskrevet i US søknad serienr. 09/262.526 inngitt 4. mars 1999, hydrobromidsalt, p-klorfenoksyacetat eller embonat og andre kjente metforminsalter av mono og dibasiske karboksylsyrer som inkluderer de som er beskrevet i US patent nr. 3.174.901, og alle saltene er samlet referert til som metformin. Det er foretrukket at metformin anvendt heri er metformin hydrokloridsaltet, dvs at det er det som blir forhandlet som Glucophage<®>(varemerket til Bristol-Myers Squibb Company).

Betegnelsen "vesentlig reduserte bivirkninger" som anvendt heri refererer til redusert forekomst av hypoglysemi og gastrointestinale negative hendelser som inkluderer diaré, kvalme/oppkast og/eller abdominal smerte, som oppstår ved anvendelse av lavdose farmasøytisk formulering i droge naive pasienter sammenlignet med pasienter på samme aktive komponenter i farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen, men ved høyere doseringer som foreskrevet innen generell akseptert medisinsk praksis for behandling av diabetes.

Betegnelsen "det minste vesentlig ekvivalent effektivitet" ved behandling av type 2 diabetes som anvendt heri refererer til effektiviteten av lavdose farmasøytisk formulering ved behandling av droge naive pasienter for å redusere og/eller opprettholde hemoglobin Aic(glykosylert hemoglobin) på 7% eller mindre, for å redusere insulinresistens (ved å øke post-prandial insulinnivå) og/eller å redusere post-prandial glukose (PPG) eksursjon, sammenlignet med pasienter behandlet med samme aktive komponenter i den farmasøytiske formuleringen fremstilt ifølge oppfinnelsen, men ved høyere doseringer som foreskrevet innen generell akseptert medisinsk praksis for behandling av diabetes.

Betegnelsen "post-prandial eksursjon" som anvendt heri refererer til forskjellen mellom post-prandialglukose (PPG) og fastende plasmaglukose (FPG).

Lavdose farmasøytisk formulering inneholdende metformin i kombinasjon med glyburid kan bli administrert oralt i samme doseringsform eller i separate orale doseringsformer eller ved injeksjon.

Det antas at anvendelsen av metformin i kombinasjon med glyburid produserer anti-hyperglysemiske resultater som er høyere enn det som mulig fra hver av disse medikamentene alene og høyere enn den kombinerte additive anti-hyperglysemiske effektene produsert av disse medikamentene.

Metformin vil bli anvendt i et vektforhold til glyburid i området fra omtrent 1000:1 til omtrent 10:1, fortrinnsvis fra omtrent 400:1 til omtrent 50:1, mer foretrukket fra omtrent 200:1 til omtrent 100:1.

En lavdose farmasøytisk formulering eller sammensetning blir anvendt inneholdende metformin og glyburid sammen med en farmasøytisk bærer eller et fortynningsmiddel. Lavdose farmasøytisk formulering kan bli formulert ved anvendelse av konvensjonelt faststoff eller flytende bærer eller fortynningsmiddel og farmasøytiske additiver av en type som er hensiktsmessig for ønsket administreringsmåte. Lavdose farmasøytisk formulering kan bli administrert til pattedyrarter inkludert mennesker, aper, hunder osv. Ved en oral vei, f.eks, i form av tabletter, kapsler, granuler eller pulvere, eller kan bli administrert ved en parenteral vei i form av injiserbare preparater. Dosen for droge naive pasienter er som beskrevet ovenfor, som kan bli administrert i en enkelt dose eller oppdelte doser, fra 1-4 ganger pr dag.

Ovennevnte doseringsformer kan også inkludere nødvendig fysiologisk akseptabel bærermateriale, eksipient, smøremiddel, buffer, anti-bakterielt middel, bulkmiddel (så som mannitol), anti-oksidanter (askorbinsyre eller natriumbisulfitt) eller lignende.

Administrert dose må bli forsiktig justert ifølge alder, vekt og tilstanden til pasienten, samt administreringsvei, doseringsform og regime, og ønsket resultat.

Kombinasjonen av metformin eller salt derav og glyburid kan bli formulert separat eller, hvor mulig, i en enkelt formulering ved anvendelse av konvensjonelle formuleringsprosedyrer.

De forskjellige formuleringene heri kan evt innbefatte én eller flere fyllstoffer eller eksipienter i en mengde innenfor området fra omtrent 0 til omtrent 90 vekt% og fortrinnsvis fra omtrent 1 til omtrent 80 vekt% så som laktose, sukker, maisstivelse, modifisert maisstivelse, mannitol, sorbitol, uorganiske salter så som kalsiumkarbonat og/eller cellulosederivater så som trecellulose og mikrokrystallinsk cellulose.

Én eller flere bindemidler kan være tilstede i tillegg til eller i lys av fyllstoffene i en mengde innenfor området på fra omtrent 0 til omtrent 35% og fortrinnsvis fra omtrent 0. 5 til omtrent 30 vekt% av sammensetningen. Eksempler på slike bindemidler som er egnede for anvendelse heri innbefatter polyvinylpyrrolidon (molekylvekt som varierer fra omtrent 5000 til omtrent 80.000 og fortrinnsvis omtrent 40.000), laktose, stivelser så som maisstivelse, modifisert maisstivelse, sukker, gummi akasi og lignende samt et voksbindemiddel i fin pulverform (mindre enn 500^m) så som karnaubavoks, parafin, spermaceti, polyetylener og mikrokrystallinsk voks.

Når sammensetningen skal være i form av en tablett vil den innbefatte én eller flere tablettdannende smøremidler i en mengde innenfor området på fra omtrent 0,2 til omtrent 8% og fortrinnsvis fra omtrent 0,5 til omtrent 2 vekt% av sammensetningen, så som magnesiumstearat, stearinsyre, palmetinsyre, kalsiumstearat, talk, karnaubavoks01. Andre konvensjonelle ingredienser som evt kan være tilstede innbefatter konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, anti-adhereringsmidler eller silika strømnings kondisjoneringsmidler eller glidemidler, så som Syloid type silisium dioksid samt FD&C farver.

Tabletter kan også innbefatte et beleggslag som kan omfatte fra 0 til omtrent 15 vekt% av tablettsammensetningen. Beleggslaget som blir påført over den ytre faste fasen inneholdende partikler med indre fast fase innesluttet deri kan omfatte hvilke som helst konvensjonelle beleggformuleringer og vil innbefatte én eller flere filmdannende midler eller bindemidler, så som en hydrofil polymer som hydroksypropylmetylcellulose, og/eller en hydrofob polymer som metakrylsyreestere nøytral polymer, etylcellulose, celluloseacetat, polyvinylalkohol-maleinsyreanhydrid kopolymerer, p-pinenpolymerer, glyserylestere av treharpikser ol og én eller flere plastifiseringsmidler, så som trietylcitrat, dietylftalat, propylenglykol, glyserin, butylftalat, lakserolje ol. Begge kjernetablettene samt beleggsformuleringene kan inneholde aluminiumlakk for å gi farve.

Filmdanneren blir påført fra et løsningsmiddelsystem inneholdende én eller flere løsningsmidler som inkluderer vann, alkoholer som metylalkohol, etylalkohol eller isopropylalkohol, ketoner som aceton eller etyl metyl keton, klorinerte hydrokarboner som metylenklorid, dikloretan og 1,1,1-trikloretan.

Når en farve blir anvendt vil farven bli påført sammen med filmdanneren, plastifiseringsmiddelet og løsningsmiddelsammensetningene.

Den ferdige doseringsformen er enten en komprimert tablett eller en hard gelatinkapsel, fortrinnsvis en tablett. Tabletten kan evt bli belagt med film. Total mengde av medikament pr doseringsenhet vil være slik at den gir en doseringsform med hensiktsmessig størrelse for pasientene.

Lavdose farmasøytisk formulering i form av en tablett kan bli oppnådd ved en fremgangsmåte som beskrevet i US-søknad serienr. 09/353.141, inngitt 14. juli 1999 som innbefatter trinnene a) dannelse av granuler ved våtgranulering av en blanding av metformin og glyburid b) blanding av granulene med et tablettdannende hjelpemiddel og et fortynningsmiddel, og

c) gjøre tabletter av den dermed oppnådde blandingen.

Blandingen anvendt for dannelse av granuler innbefatter er granulerende

bindemiddel. Det granulerende bindemiddelet er fortrinnsvis en polyvinylpyrrolidon så som f.eks en polyvinylpyrrolidon som har en molekylvekt på 45.000. Polyvinylpyrrolidon kan bli anvendt i en andel på 2 til 4 vekt% med hensyn til den endelige tabletten.

Etter granuleringstrinnet kan granulene bli siktet og tørket.

Granulene blir deretter blandet med et fortynningsmiddel og et tablettdannende hjelpemiddel. Fortynningsmiddelet kan være et konvensjonelt fyllstoff vanligvis anvendt for å danne tabletter, så som mikrokrystallinsk cellulose. Tablettdannende hjelpemidler kan være et konvensjonelt materiale, så som magnesiumstearat.

Tabletter oppnådd på denne måten kan deretter evt bli belagt med en hydrofil cellulosepolymer og talk. Den hydrofile cellulosepolymeren er fortrinnsvis 2-hydroksypropylmetylcellulose.

Beskrivelse av figurene

Fig. 1 og 2 er bar grafen som angitt i forandringer i hemoglobin A1lc (HbAic) ved antall tabletter med bestemte kombinasjoner av metformin/glyburid anvendt i førstelinje terapi mot monoterapi med hver av glyburid og metformin. Fig. 3, 4 og 5 er bar grafer som angir forandring i HbAic over tid av bestemte kombinasjoner av metformin/glyburid anvendt i første linjeterapi mot monoterapi med hver av glyburid og metformin. Fig. 6 er en bar graf som angir forandring i fastende plasmaglukose (FPG) med antall tabletter av bestemte kombinasjoner av metformin/glyburid anvendt i førstelinje terapi mot monoterapi med hver av glyburid og metformin. Fig. 7 er en bar graf som angir grunnlinje og post-prandial insulinnivåer av bestemte kombinasjoner av metformin/glyburid i førstelinje terapi mot monoterapi med glyburid og metformin. Fig. 8A og 8B er bar grafer som angir forandring i PPG eksursjon ved grunnlinje og etter 20 uker med bestemte kombinasjoner av metformin/glyburid anvendt i førstelinje terapi mot monoterapi med hver av glyburid og metformin. Fig. 9 er en bar graf som angir hypoglysemiske symptomer i individer på bestemte kombinasjoner av metformin/glyburid anvendt i førstelinjeterapi mot monoterapi ved hver av glyburid og metformin. Fig. 10 er en bar graf som angir frekvens av mave-tarm negative effekter i individer på bestemte kombinasjoner av metformin/glyburid anvendt i førstelinje terapi mot monoterapi med hver av glyburid og metformin.

Følgende eksempler representerer foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen.

Eksemplene 1 til 3

Tabletter inneholdende metformin/glyburid kombinasjoner ble fremstilt som beskrevet nedenfor.

Metformin hydroklorid-glyburid tablettprodukter, 250 mg/1,25 mg og 500 mg/2,5 mg og 500 mg/5 mg ble komprimert fra samme granulering. Tabletten med lavere styrke ble komprimert til halvparten av vekten av metformin hydroklorid-glyburid 500 mg/2,5 mg tablett. Tabletter fremstilt for klinisk anvendelse ble belagt med film med et hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) filmbelegg. Filmbelegget var ikke-funksjonelt og ble påført for estetiske formål. Filmbelegget påført det kliniske produktet var klart. Fremgangsmåte for fremstilling av kliniske produkter forløper som følger: Kroskarmellosenatrium og glyburid ble dispergert sammen etterfulgt av blanding med metformin hydroklorid/magnesiumstearat (99,5%:0,5% v/v) i en høy skjærblander. Resulterende tørre blandingen ble granulert i en høy skjærblander med en vandig povidonløsning og tørket i en fluidsjikt tørker ved omtrent 60°C for å oppnå spesifisert fuktinnhold bestemt ved tap ved tørking. Den tørkede granuleringen ble redusert med en screeningsmølle og blandet med mikrokrystallinsk cellulose ved anvendelse av en trommelblander. Magnesiumstearat ble inkorporert som et smøremiddel ved anvendelse av en trommelblander for å blande den endelige kompresjonsblandingen.

Resulterende blanding ble komprimert i tabletter til en målvekt som ble justert basert på bestemmelser av i-prosess fuktinnhold på egnet på tablettpresse. Teoretisk tablettvekt (basert på formelsammensetning med ingen justering for fuktinnhold) var 300 mg for 250 mg/1,25 styrke og 600 mg for 500/2,5 mg styrkeprodukter. Tablettene ble filmbelagt i en perforert beleggspanne med en hensiktsmessig vandig ikke-funksjonell HPMC basert filmbeleggingssystem helt til nødvendig mengde av filmbelegg var blitt påført. Typisk nivå av filmbelegg på tablettene var 2% v/v.

In vivo vurderinger av prototype kombinasjons tablettformuleringer identifiserte fordelingen av partikkelstørrelse målsøkt for anvendelse i det kliniske programmet for å oppnå sammenlignbar biotilgjengelighet til Micronase fra kombinasjonsproduktet. Fordeling av partikkelstørrelsen til hvilke som helst glyburidblanding ble beskrevet ved tre kumulative kriterier for størrelse: 25% for små, 50% for små (også kjent som masse middelpartikkelstørrelse, MMPS) og 75% av for små verdier. Det kliniske programmet involverte totalt seks glyburid medikament forbindelsesblandinger med 25% for liten verdi varierende mellom 4-7 nm, 50% for liten verdi varierende mellom 8-14 nm og 75% for liten verdi varierende mellom 17-26 |j.m. Alle seks blandingene av glyburid ble syntetisert av samme forhandler, Profarmaco, idet fire av disse ble mikronisert av Profarmaco. Fordelinger av partikkelstørrelse til de fire blandingen som ble produsert er beskrevet i følgende tabell.

Data for partikkelstørrelse for glyburid medikamentforbindelse batcher anvendt i klinisk program

Foreslått partikkelstørrelse spesifikasjon innbefatter tre kumulative størrelses-kriterier beskrevet ovenfor med et område for akseptabel masse median partikkel-størrelse (50% for små) og en øvre grense for lavere kvartil (25% for små), og øvre kvartil (75% for små). Partikkelstørrelse spesifikasjonen er etablert for glyburid har blitt basert på partikkelstørrelsen til glyburid anvendt i biotilgjengelighetsstudier, eksperimentet av forskjellige kliniske blandinger, som er nært knyttet til naturen av størrelsesfordelingene til kommersielt produsert glyburid og presisjon av partikkel-størrelsesmetoden. Kriterier for partikkelstørrelsen beskrevet nedenfor forsikrer reproduserbarhet av glyburid oppløsning og biotilgjenglighet fra metformin hydroklorid-glyburid tabletter.

25% for liten verdi ikke mer enn 6

50% for liten verdi 7-10 |xm

75% for liten verdi ikke mer en 23

Eksempel 4

A. Oppsummering av 5 kliniske protokoller

(1) Formål

Følgende studie ble utført for å sammenligne glysemisk kontroll av 2 doseringsstyrker av en bestemt kombinasjon av metformin/glyburid produkt (beskrevet i eksemplene 1 og 2) mot placebo i droge naive pasienter med type 2 diabetes mellitus som hadde utilstrekkelig glysemisk kontroll med diett og mosjon. Styrken på doseringen av bestemt kombinasjonsprodukt som ble vurdert innbefattet metformin 250 mg med glyburid 1,25 mg, og metformin 500 mg med glyburid 2,5 mg. Glysemisk kontroll ble vurdert ved anvendelse av Hemoglobin A1c (HbAic), gull-standard mål av lang-tids glysemisk kontroll. Gjennomsnittlig forandring fra grunnlinje i HbAicetter en behandlingsperiode på 20 uker (4 uker stabil én daglig dose, 4 uker titrering og 12 uker stabil dose) ble sammenlignet. Behandlingsfasen fortsatte i ytterligere 12 uker for å vurdere varighet av effektiviteten.

Bidraget av individuelle komponenter av det bestemte kombinasjonsproduktet ble vurdert ved sammenligning av korttids glysemiske parametere av kombinasjonsproduktet og monoterapi armer etter 4 uker med stabil dosering én gang daglig. Glysemisk kontroll ble oppnådd med lignende forekomst av hypoglysemi med bestemte dosekombinasjoner sammenlignet med kun sulfonylurea eller trender mot reduserte mave-tarm bivirkninger sammenlignet med kun metformin. Glysemisk kontroll ble oppnådd med trender mot reduserte negative hendelser sammenlignet med et hvilket som helst middel alene. Trender i hypoglysemi, mave-tarmsymptomer og laktatnivåer ble vurdert.

(2) Studieseter og lignende populasjon

Kvalifiserte individer var droge naive og hadde ingen oral anti-hyperglysemisk terapi i 2 måneder før screening. Omtrent 100 studiesteder beliggende i USA ble rekruttert opp til et maksimum på omtrent 800 individer. Kvalifiserte individer innbefattet både hannkjønn og hunkjønn mellom 30 og 78 år med etablert type 2 diabetes mellitus, bakgrunn med redusert glukosetoleranse eller redusert fastende glukose med utilstrekkelig glysemisk kontroll med diett og mosjon.

(3) Studiekonstruksjon og varighet

Denne studien var en 34 uker lang, multisenter, randomisert, placebo-kontrollert, dobbelt-blind parallell studie med en valgfri lang-tids, åpen-markør behandlingsfase.

(4) Resultatmål

Analyser av resultatmål for periodene B og C ble utført etter at alle data var blitt tilgjengelige fra 32 uker lang randomisert behandlingsperiode.

Primær resultatvariabel for effektivitet var forandringen fra grunnlinje i HbAict til to kombinasjonsterapier i forhold til placebo etter 20 uker med randomisert behandling.

Sekundære resultat innbefattet følgende:

Forekomst av negative hendelser, spesielt hypoglysemi og mave-tarm bivirkninger, ble sammenlignet blant behandlingsarmer etter 20 og 32 uker med randomisert terapi.

Antallet og andel individer som oppnår en terapeutisk glukoserespons ble vurdert blant behandlingsarmene etter 20 og 32 uker med randomisert terapi.

Reduksjon i fastende og 2-timer lang post-prandial glukose og insulin ble vurdert blant behandlingsarmene etter 20 og 32 uker med randomisert terapi.

B. Begrunnelse

Metformin og sulfonylurea, så som glyburid, er en kjent og effektiv kombinasjon for behandling av type 2 diabetes mellitus. De to medikamentene har demonstrert en synergistisk effekt på glukose redusering når anvendt i kombinasjon. Hvert av medikamentene kan bli anvendt alene som førstelinje monoterapi. De kan også bli anvendt i kombinasjon med hverandre dersom monoterapi av en av disse er utilstrekkelig. Det eksisterer for tiden ingen data på anvendelse av lavdose kombinasjonsterapi for førstelinje bruk.

Behandling med en bestemt dosekombinasjonstablett ble ventet å forbedre glysemisk kontroll som førstelinjeterapi i individer med type 2 diabetes mellitus med utilstrekkelig kontroll av diett og mosjon. Glysemisk kontroll ble ventet å bli oppnådd ved lavere doser enn monoterapi med sammenlignbare eller mindre potensielle bivirkninger av de individuelle midlene og med enkel administrering.

Denne randomiserte dobbelt-blinde, placebo-kontrollerte studien i individer med type 2 diabetes mellitus som har utilstrekkelig glysemisk kontroll på diett og mosjon testet følgende hypoteser: 1. Administrering av en fast dose metformin/glyburid kombinasjonsprodukt i 20 uker (4 uker stabilt én gang daglig dosering i periode B og 16 uker behandling i periode C) i individer med type 2 diabetes mellitus som har utilstrekkelig glysemisk kontroll på diett og mosjon vil produsere betydelige reduksjoner i HbAicenn sammelignet med placebo. 2. Administrering av en fast dose metformin/glyburid kombinasjonsprodukt i 32 uker i individer med type 2 diabetes mellitus som har utilstrekkelig glysemisk kontroll av diett og mosjon vil bli godt tolerert.

C. Hensikter

(1) Primære

Å sammenligne, etter 20 uker med oral administrering, effekten av 2 doseringsstyrker (eksemplene 1 og 2) av en bestemt kombinasjon av metformin/- glyburid tablett som er blitt titrert for glysemisk kontroll på reduksjon i HbAicnivå mot placebo.

(2) Sekundære (inkludert følgende)

1. Å vurdere tryggheten og tolererbarheten blant behandlingsarmene etter 20 og 32 uker med randomisert terapi. Glysemisk kontroll kan bli oppnådd med en lignende forekomst i hypoglysemi med fast dosekombinasjoner sammenlignet med sulfonylurea alene eller reduserte mave-tarm

bivirkniger sammenlignet med metformin alene.

2. Å vurdere etter 20 uker og vurdere etter 32 uker andelen av individer med en terapeutisk respons i glysemisk kontroll av oral administrering av hvert metformin/glyburid kombinasjonsregime når sammenlignet med terapeutisk respons oppnådd med metformin monoterapi, glyburid monoterapi og

placebo regimer. Respons av terapeutisk plasmaglukose vil bli definert

som en FPG < 126 ml/dl (basert på gjeldende ADA retningslinjer for FPG). Terapeutisk respons for HbAicvil bli definert som HbAic<7%. 3. Å vurdere etter 20 uker og vurdere etter 32 uker reduksjon i fastende glukose og 2-timer post-prandial glukose og insulinnivåer etter oral administrering av hver faste kombinasjon av metformin/glyburid regime med reduksjon i fastende glukose og 2-timer post-prandial glukose og insulinnivå oppnådd med metformin monoterapi, glyburid monoterapi og placebo. 4. Å vurdere varigheten av reduksjoner i HbAicnivåer etter 32 uker med administrering av fast kombinasjon metformin/glyburid produkter. 5. Å vurdere langtids tryggheten og effektiviteten til faste kombinasjons-produkter av metformin/glyburid.

Studiedesign

Dette var et multisenter, randomisert, fem-armet, parallellgruppe, dobbelt-blind, placebokontrollert forsøk av anti-hyperglysemisk aktivitet til en fast kombinasjon metformin/glyburid tablett som førstelinjeterapi i individer med type 2 diabetes mellitus som har utilstrekkelig glysemisk kontroll (HBaic7%), med diett og mosjon. Pasienter var droge naive eller hadde ingen oral anti-hyperglysemisk terapi i 2 måneder før screening. Omtrent 100 US steder ble innlemmet opp til maksimalt 800 pasienter med type 2 diabetes mellitus som hadde utilstrekkelig glysemisk kontroll definert som HbAicmellom 7-11 % for diett og mosjon. Det minimale antall av pasienter nødvendig for å oppnå det primære resultatet var totalt 500 pasienter eller 100 pasienter pr arm. Rekrutteringen fortsatte derimot i opp til 6 måneder for å rekruttere opp til maksimalt 150 pasienter pr arm for å tilveiebringe ytterligere trygghetsinformasjon. Designet innbefattet 3 perioder som følger:

(1) Periode A - to uker diett og placebo innledningsfase

Denne innledende fasen inkluderte diettinstruksjon på en eukalori, vekt-opprettholdende diabetes diett i samsvar med ADA retningslinjer eller en balansert diett med omtrent 55% karbohydrater, 20% protein og 25% fett. Tolererbarheten ved administrering av multiple kapsler og tabletter ble vurdert med placebo. Hjemme glukosemålere ble avgitt med instruksjoner angående bruk derav.

(2) Periode B - fire uker dobbelt-blind én gang daglig stabil dosefase

Periode B begynte den randomiserte, dobbelt-blinde, parallell kvadrupel narrebehandlingsfasen. Godkjente pasienter ble randomisert til 1 av 5 studiearmer som inkluderte placebo, glyburid monoterapi, metformin monoterapi og to forskjellige dosestyrker med fast kombinasjon av metformin/glyburid produkt (eksemplene 1 og 2). Individene ble opprettholdt på en daglig dosering i en periode på 4 uker slik at bidraget til de individuelle komponentene av kombinasjonsproduktet kan bli vurdert ved kortids glysemisk parametere.

Denne 4 uker lange fasen ved stabil én gang daglig dosering illustrerte bidraget av de individuelle komponentene av fast kombinasjonsprodukt ved anvendelse av kortids glysemiske parametere. Glysemisk kontroll ble vurdert med fruktosamin og fastende glukose.

(3) Periode C - 28 uker lang dobbelt-blind titrering og stabil dosefase

Periode C var fortsettelsen av randomisert, dobbelt-blind behandlingsfase. Individene ble titrert for glysemisk kontroll i løpet av de første fire ukene og deretter ble dosen opprettholdt i et 24 uker langt stabilt dosebehandlingssegment. Analyser for primært resultat, forandring fra grunnlinje i HbAictil de to kombinasjonsterapiene (eksemplene 1 og 2) i forhold til placebo, ble vurdert i uke 16 av periode C som var etter 20 uker med randomisert, dobbelt-blind behandling. Dette ble utført ved dette tidspunktet fordi var tilstrekkelig for stabilisering av HbA1cog for trygghetsgrunner i det det ble antisipert at et høyt antall placebo behandlede pasienter måtte avslutte randomisert studiemedisinering grunnet utilstrekkelig glysemisk kontroll når behandlingsvarigheten ble utvidet. Individer som ikke avsluttet randomisert studiemedikament grunnet mangel på effektivitet forble på stabile doser i totalt 24 uker for å vurdere varigheten av effektiviteten og innen ytterligere trygghets og tolererbarhetsdata. Studien forble blind og individer som avsluttet randomisert studiemedikament grunnet mangel på effektivitet ble godkjent for å påbegynne langtids, åpen-merket behandlingsfase med fast kombinasjonsprodukt.

Denne 28-uker lange fasen innbefattet et innledende 4 uker langt titreringssegment for å forbedre glysemisk kontroll etterfulgt av en 24-uker lang stabil dosefase. Analyser for primært resultat ble vurdert ved 16. uke av periode C. Individer ble vurdert for avslutning av randomisert studiemedikament grunnet mangel på glysemisk kontroll begynnende ved besøk C1 til og med C85. Individene ble vurdert for mangel på effektivitet og alle påfølgende besøk helt til slutten på randomisert behandling. Tildeling til randomisert studiemedikament forble blind. Individer som forble på randomisert studiemedikament fortsatte den stabile dosefasen i totalt 28 uker for å muliggjøre vurdering av varigheten av effektivitet og å samle ytterligere trygghets- og tolererbarhetsdata. Individene ble vurdert for avslutning av studiemedisinering grunnet mangel på glysemisk kontroll på eller etter besøk C1 (uke 0, periode C).

Dosering

Studiemedikamenter for denne studien ble definert som: placebo, glyburid, metformin, metformin/glyburid 250/1,25 mg og metformin/glyburid 500/2,5 mg. For blindhetsformål inkorporerte denne studien et kvardupel-narre design. Pasienter som oppfylte innlemmingskriteriene uten å oppfylle noen eksklusjonskriterier, som tilfredsstiller periode A glysemiske kriterier, ble godkjent for innlemming i periode A.

Periode A

Denne perioden var en enkelt-blind placebo innføring for å teste pasientens tolererbarhet for inntak av multiple kapsler og tabletter i tillegg til å vurdere egnethet med kvardupel narredesign. Pasientene mottok sett inneholdende fire flasker med placebo som tilsvarer studiemedikamentet.

Uke 0 (besøk A) - individer ble instruert å innta 1 kapsel eller tablett fra hver flaske med deres første måltid om morgenen.

Uke 1 (besøk A8) - individer ble instruert å innta 1 kapsel eller tablett fra hver flaske med deres første måltid for dagen og en andre kapsel eller tablett fra hver flaske med deres kveldsmåltid.

Periode B

Etter endt enkelt-blind innføringsfase (periode A) ble kvalifiserende individer ført inn i terapi i randomisert, dobbelt-blind behandlingsfase (periode B). Ved besøk av A15/B1 ble individene randomisert til én daglig dosering med frokost av placebo, glyburid 2,5 mg, metformin 500 mg, metformin/glyburid 250/1,25 mg eller metformin/- glyburid 500/2,5 mg. Én daglig dosering forble stabil i totalt 4 uker.

Periode C

Etter endt 4 uker stabil én daglig dosefase (periode B) fortsatte individene med samme randomiserte terapi i 28 uker titrering/stabil dosebehandlingsfase (periode C). Studiemedisineringen ble titrert ved besøkene C1, C15 og C29. Medisineringen ble dosert med første morgenmåltid og med aftensmåltidet. Potensielle maksimale doser oppnådd innbefattet glyburid 10 mg, metformin 2000 mg, metformin/glyburid 1000/5 mg, metformin/glyburid 2000/10 mg. Etter 4 ukers titreringssegment i periode C fortsatte individene på en stabil dose av studiemedisinering for det gjenværende av periode C.

Når adekvat glysemisk kontroll var blitt oppnådd eller maksimal dose var blitt gitt ble studiemedikamentet ikke forøket og ble bare redusert med dokumentert hypoglysemi.

Resultater

Resultatene oppnådd fra ovennevnte studier indikerte at lavdose metformin-glyburid (250/1,25) formulering av oppfinnelsen oppnådde glysemisk kontroll som i det minste er vesentlig ekvivalent med høydose metformin-glyburid (500/2,5) formulering som vist ved

(1) en terapeutisk respons for hemoglobin A1c, dvs en reduksjon i HbAic som er under 7% (fra en gjennomsnittlig grunnlinje på 8,2%) i uke 20 (fig. 1, 2 og 3), i ukene 20 og 32 og siste besøk (fig. 4 og 5) (2) en terapeutisk respons for fastende plasmaglukose (FPG) dvs en reduksjon i FPG til mindre enn 126 mg/dl etter 20 uker (fra en grunnlinje på omtrent 175 mg/dl), (som vist i fig. 6) (3) en terapeutisk respons for post-prandial insulinnivåer, dvs en økning i post-prandialinsulin på 19-25 i^iu/ml (mikrointernasjonale enheter/ml) (fig. 7) (4) en terapeutisk respons for post-prandial glukose eksursjon (PPG) som er forskjellen mellom post-prandialglukose og fast plasmaglukose), dvs en reduksjon i post-prandialglukose eksursjon i uke 20 på 17,7 for 500/2,5 mg kombo og 20,8 for 250/1,25 mg kombo mot 15,2 for metforin, 6,8 for glyburid. (Fig. 8A og 8B).

På samme tid ble ovennevnte effektivitetsresultater ved anvendelse av lav-doseformulering av oppfinnelsen (eksempel 1) oppnådd med redusert forekomst av bivirkninger (fig. 9 og 10).

Som det fremgår av fig. 9 er forekomsten av hypoglysemi ved anvendelse av lavdoseformuleringen ifølge oppfinnelsen (eks. 1) mindre enn omtrent 1/3 av det som oppstår ved anvendelse av tidligere kjent høydoseformulering (eks. 2) som blir anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for behandling av diabetes.

Som det fremgår av fig. 10 er forekomsten av mave-tarm bivirkninger som anvender lavdoseformuleringen ifølge oppfinnelsen (eks. 1) mindre enn 20% av det som fremkommer ved anvendelse av høydoseformulering (eks. 2) anvendt innen generell akseptert medisinsk praksis for behandling av diabetes.

Nedenfor følger en diskusjon av ovennevnte resultater.

Diskusjon av resultater

Progresjon til klinisk type 2 diabetes tar tid og krever tilstedeværelse av multiple fysiologiske defekter som allerede er tilstede ved det tidspunktet de fleste individene ble diagnostisert å ha diabetes. Orale terapeutiske valg for behandling av type 2 diabetes har inntil de siste få årene vært sterkt begrenset. Med fortsatt sykdomsprogresjon over tid er det ventet at alle orale anti-hyperglysemiske terapier blir mindre effektive og fører til utilstrekkelig glysemisk kontroll for pasienten.

Kombinasjonsterapi har tradisjonelt vært indikert for andrelinje anvendelse dersom opprinnelig enkeltmiddel terapi finnes å være ineffektivt, betegnet "primær svikt", eller etter at innledende effektive midler blir funnet å være ineffektive for opprettholdelse av glukosekontroll, betegnet "sekundær svikt". Endring fra én monoterapi dvs svikt i alternativ monoterapi har ikke vist seg å være effektiv for oppnåelse av glysemisk kontroll; kun tilsetning av et annet middel med en annen virkningsmekanisme har vist seg å oppnå forbedret glysemisk kontroll. Gitt at en kombinasjon av insulinresistens og relativ mangel på insulinutskillelse er patofysiologisk grunnlag for type 2 diabetes, er det ventet at kombinasjoner av midler gir høyere terapeutiske potensiale. Derfor understøtter både klinisk erfaring og patofysiologiske bevis anvendelse av kombinasjonssterapi tidligere i sykdomsprosessen.

Idet en fast kombinasjon av metformin og glyburid ikke er et nytt konsept, og, som diskutert ovenfor, forskjellige former av det er tilgjengelig utenfor USA for første og andre linjeterapi har anvendelse av kombinasjonsterapi, lav eller moderat dose, som førstelinjebehandling i droge naive pasienter aldri blitt studert i store kontrollerte kliniske forsøk. Behandling til nær euglysemisk mål, er en HbAic<7%som anbefalt av ADA målet med en hvilken som helst anti-hyperglysemisk terapi. Avhengig av varighet av diabetes og progresjon av sykdom er det ikke sikkert at et enkelt middel gir effektivitet nødvendig for å føre selv nylig diagnostiserte pasienter til deres mål. Data presentert i denne oppsummeringen tilveiebringer bevis for at en lavdose fast kombinasjon metformin/glyburidprodukt er trygg og gir effektiv anti-hyperglysemisk potens nødvendig for å føre de fleste droge naive pasienter til ADA anbefalte glysemiske mål.

Som førstelinjeterapi ble en enkelt formulering av fast kombinasjon metformin/- glyburid i forholdet 200:1 metformin/glyburid vurdert ved anvendelse av to forskjellige dosestyrker, en lavdose (metformin/glyburid 250/1,25 mg) og en middels dose (metformin/glyburid 500/2,5 mg). De to dosestyrkene av fast kombinasjon metformin/glyburidprodukt ble sammenlignet i en dobbelt-blind studie med placebo, glyburid monoterapi og metformin monoterapi. Middels endelige doser oppnådd i hver behandlingsarm var omtrent 5,3 mg glyburid, 1307 mg metformin, 557/2,78 mg lavdose (250/1,25 mg) metformin/glyburid fast kombinasjon og 818/4,1 mg middelsdose (500/2,5 mg) fast kombinasjon. Når anvendt som førstelinjeterapi, oppnådde fast kombinasjon metformin/glyburid behandling statistisk signifikant forbedring i glysemisk kontroll sammenlignet med metformin, glyburid eller placebo. Interim åpen-merke behandlingsdata bekreftet den kliniske anvendbarheten av fast kombinasjonsterapi i en mer "glysemisk divers" pasientpopulasjon og i en lengre tidsperiode.

Trygghet

Som førstelinjeterapi anvendelse ble to dosestyrker av metformin/glyburid vurdert; en lavdose (250/1,25 mg) og en middelsdose (500/2,5 mg) styrke ble sammenlignet med placebo, glyburid og metformin. I dobbelt-blindfasen av denne studien var diaré de hyppigst forekommende negative effektene (AE) i de individer som var på metformin mono- eller kombinasjonterapi. Det er viktig å bemerke derimot at forekomst av mave-tarm AE var lavere i lavdose fast kombinasjonsgruppe enn i metformin monoterapigruppen (som det fremgår av fig. 10). Avslutninger grunnet AE oppstod også med lavest frekvens i lavdose fast kombinasjonsgruppe sammenlignet med hvilke som helst av de andre aktive behandlingene. Avbrytelser grunnet mangel på glysemisk kontroll var lavest i både faste kombinasjonsgrupper og alvorlig hypoglysemi ble ikke observert i denne studien. Frekvensen til individer som rapporterer en episode med hypoglysemi var høyest i middels dose fast kombinasjons behandlinggruppe, mens lavdosegruppen hadde en lavere forekomst enn glyburid monoterapi (fig. 9). Svak økning i laktatnivåer ble observert i alle metformingruppene, men ingen tilfeller med laktisk acidose ble rapportert i denne studien.

I åpen-merkefasen av studien kunne individene bli direkte innlemmet dersom de ikke oppfylte de glysemiske kriteriene for innlemming i dobbelt-blindstudien. Individene kunne også bli innlemmet i åpen-merkefasen hvis de avbrøt prematurt fra dobbelt-blindfasen grunnet mangel på glysemisk kontroll, eller etter at de hadde fullført dobbelt- blindfasen. I åpen-fase av studien var AE profilen lik den som ble observert i dobbelt-blindfasen, idet mest ofte forekommende AE i samme kroppssystemer. Lavdose kombinasjonsgruppen utviste igjen en gunstig total trygghetsprofil sammenlignet med mediumdosegruppen.

I både de nylig diagnostiserte individene og utilstrekkelig kontrollerte individer var det totale mønsteret på trygghet og tolererbarhet observert i dobbelt-blindstudiene som ventet ut i fra klinisk erfaring med metformin og glyburid. Ingen nye eller uventede hendelser eller laboratoriefeil ble observert i dette kliniske programmet. Interimanalyser av lang-tids åpen-merkeutvidelser understøtter den gunstige trygghetsprofilen observert i kort-tidsfasen av studiene. Spesielt lavdose fast kombinasjon viste en gunstig trygghets/tolererbarhetsprofil når sammenlignet med de andre regimene anvendt i dette programmet.

Effektivitet

Dobbelt-blind, førstelinjeterapi demonstrerte en statistisk signifikant gjennomsnittlig reduksjon i HemoglobinAic(HbAic) på 1,3% fra placebo for både fast kombinasjons behandlingsgrupper og en gjennomsnittlig reduksjon fra grunnlinjen på omtrent 1,5%. Idet alle aktive terapibehandlingsgrupper oppnådde akseptabel glysemisk kontroll ble høyere gjennomsnittlige reduksjon i HbA1cfor begge fast kombinasjons behandlingsgrupper oppnådd når sammenlignet med metforminterapi av glyburidterapi. Anti-hyperglysemisk varighet ble observert med alle aktive behandlingsgrupper (glyburid, metformin, metformin/glyburid 250/1,25 mg, metformin/glyburid 500/2,5 mg) som vist ved opprettholdelse av gjennomsnittlig HbAicnivåer fra uke 20 (6,64%, 6,79%, 6,68%, 6,44%) til uke 32 (6,78%, 6,96%, 6,87%, 6,68%) av dobbelt-blind terapi under det terapeutiske målet på 7% (fig. 3 og 4).

Interim åpen-merke førstelinjeterapidata demonstrerte at for individer direkte innlemmet var gjennomsnittlig HbAici grunnlinjen 10,6%, og for undersett av individer med tilgjengelige data ble en gjennomsnittlig reduksjon på 3,5% i HbAicoppnådd med en gjennomsnittlig HbAicpå 7,1% til og med 26 uker. Av individer direkte innlemmet i åpen-merke terapi mottok 87% mediumdose 500/2,5 mg fast kombinasjon som innledende terapi og ved et tidspunkt for interimrapport var gjennomsnittlig dose av fast kombinasjonsterapi metformin/glyburid 1569/7,85 mg. For individer med tilgjengelig åpen-merkedata som fullfører dobbelt-blind behandlingsfasen og som fortsetter inn i åpen-merke behandlingsfasen, var gjennomsnittlig HbAici grunnlinje 8,32%. For alle individer som når 13 uker med behandling ble en gjennomsnittlig reduksjon på 1,76% i HbAic oppnådd med gjennomsnittlig HbAicpå 6,56%. Av individer fullfører dobbelt-blind behandlingsfasen og som fortsetter inn i åpen-merke behandlingsfasen mottok 78% lavdose (250/1,25 mg) og 22% mottok middelsdose (500/2,5 mg) fast kombinasjon som innledende terapi. Gjennomsnittlig dose av fast kombinasjonsterapi var metformin/glyburid 696/3,48 mg.

Ingen klinisk signifikante mønstre på høyere eller redusert effekt var innlysende i noen av subpopulasjonene (alder, kjønn, rase) med hensyn på respons i HbAicfra grunnlinjen i noen av dobbelt-blindforsøkene med fast kombinasjon metformin/glyburid som førstelinjeterapi.

Dette kliniske programmet vurderte også fastende plasmaglukose som et parameter for korttids glysemisk kontroll. FPG resultater i dobbelt-blindstudier var i samsvar med HbA1cresultatene. Som førstelinjeterapi ble statistiske og klinisk signifikante større gjennomsnittlige reduksjoner i FPG for både fast kombinasjons behandlingsgrupper sammenlignet med placebo og metformin oppnådd (fig. 6). En tidlig respons overfor fast kombinasjonsterapi ble observert; og forskjeller blant behandlingsgrupper var innlysende innen uke 2 for dobbelt-blind terapi som en tid når individene fortsatt gjennomgikk innledende titrering og kun mottok en halvpart av potensiell maksimal dosering. Denne tidlige responsen ved en halv maksimal dosering i en monoterapi refraktorisk pasientpopulasjon demonstrerer fordelen med kombinasjonsterapi for pasienten og anvendelsen av kombinasjonsterapi tidligere i sykdomsprosessen.

HemoglobinAic er gjeldende standardmål på total glysemisk kontroll og det er den glysemiske markøren funnet å være korrelert med langtids komplikasjoner. Til tross for at fastende plasmaglukose som er gjeldende standard for diagnostisering av diabetes, er en hurtigere, mer hensiktsmessig markør, så tilveiebringer den ikke en optimal vurdering av circadian glysemisk kontroll. Det er blitt vist, og intuitivt forstått, at ikke-fastende plasmaglukose har en bedre markør for diabetisk kontroll enn FPG i type 2 diabetes; og den korrelerer også bedre med HbAic. Post-prandial hyperglysemi er en tidlig markør på metabolske defekter tilstede i type 2 diabetes og bidrar til beta-celle feilfunksjon. En viktig assosiasjon mellom post-prandial glukosenivåer og kardiovaskulær sykdom er blitt demonstrert. Dersom normal glysemi er målet for forhindring av langtids komplikasjoner ved diabetes da er registrering og redusering av post-prandial glukose en rasjonell strategi for å forbedre den metabolske funksjonen og å oppnå total glukosekontroll.

Som førstelinjeterapi ble statistiske signifikante større gjennomsnittlige reduksjoner i absolutt post-prandial glukose (63-65 mg/dl) observert for begge faste kombinasjons behandlingsgrupper enn placebogruppen. Større gjennomsnittlige reduksjoner i absolutt PPG ble også oppnådd sammenlignet med glyburid (16-18 mg/dl) og metformin (18-20 mg/dl) monoterapi (fig. 8Aog 8B). 2-timer post-prandial glukose eksursjon fra en fastende grunnlinje for både lavdose (22,5 mg/dl) og middelsdose (23,9 mg/dl) fast kombinasjons behandlingsgrupper var kun 56%-59% av placebo (40,3 mg/dl), 59%-63% av glyburid (38,2 mg/dl) og 75%-81% av metformin (29,5 mg/dl). Evaluering av eksursjon istedenfor absolutt verdi demonstrerer at glyburid er lik placebo og metformin oppnår bedre post-prandial glukoseredusering enn glyburid og placebo, og at lavdose kombinasjonen er den mest kraftfulle for redusering av post-prandial glukose eksursjon. Idet det er ingen publiserte kliniske data med kombinasjonsterapi studert i en droge naive pasient populasjon tilfører disse resultatene ny innsikt angående forståelsen av innvirkningen av behandlingsopsjoner i dette stadiet av sykdommen. Resultatene kunne ikke bli forutsett ut i fra forandringer observert mye studert andrelinjeterapi populasjon.

Insulinnivåene ble vurdert i fastende og post-prandial tilstanden i førstelinje terapistudien (fig. 7). Det var en statistisk signifikant økning i insulinresponsen i nærvær av en glukosebelastning for både fast kombinasjon behandlingsgrupper (24-28,8 (j.iu/ml) sammenlignet med placebo. En større økning i insulinrespons i nærvær av en glukosebelastning for lavdose fast kombinasjon (14,6 ixiu/ml) behandlingsgruppe ble observert når dette ble sammenlignet med glyburid monoterapi og en større økning i insulinrespons i nærvær av en glukosebelastning for både fast kombinasjon (21-25,8 niu/iml) behandlingsgrupper ble observert når sammenlignet med metformin monoterapi. Når det betraktes gjennomsnittlige doser av aktiv terapi pr behandlingsgruppe kan insulinresponsen ikke bli forklart kun av sulfonylurea komponenten med fast kombinasjonsterapi. Disse kliniske data understøtter preklinisk arbeid med isolerte bukspyttkjerteløyceller hvor det er blitt foreslått at metformin forhindrer hyperglysemisk desensibilisering av øycellene. Kombinasjon av fysiologisk og hensiktsmessig øket insulinrespons med en tilsvarende større reduksjon i glukose eksursjon tyder på at kombinasjonen forbedrer effektiviteten til bukspyttkjertelen i respons til en glukosebelastning som opprettholder betacelle funksjon og forbedrer insulin sensitiviteten.

Det vesentlige målet for behandling av pasienter med type 2 diabetes, i tillegg til aggressiv behandling av forhøyet blodtrykk og lipidnivåer, blir oppnådd ved så nære normale glysemiske nivåer som mulig eller ved oppnåelse av glysemiske terapeutiske mål. Det var en høyere respons overfor fast kombinasjonsterapi med hensyn på høyere frekvens av individer som oppnår terapeutiske mål og høyere reduksjoner i absolutt HbAic. Som førstelinjeterapi oppnådde en høyere frekvens av individer på fast kombinasjonsterapi (66%-71%) et glysemisk mål av HbA1c <7% sammenlignet med 60% sulfonylurea monoterapi, 50% metformin monoterapi og 20% placebo etter 20 uker med dobbelt-blind terapi. Omtrent 28% av individene i hver faste kombinasjonsgruppe hadde reduksjoner i HbAicfra grunnlinjen som var høyere enn 2,0%, sammenlignet med 16%-17% av hver monoterapi gruppe og 3% av placebo. Det er å bemerke at disse målene ble ikke oppnådd kun ved høyere totale medisineringsdoser, men med lavere doser av de komplementære komponentene. Gjennomsnittlige sluttdoser oppnådd i hver førstelinjeterapi behandlingsarm var omtrent glyburid 5,3 mg, metformin 1307 mg, lavdose fast kombinasjon 557/2,78 mg og middelsdose fast kombinasjon 818/4,1 mg. For forandring i HbAicved antall tabletter, er mønsteret observert med fast kombinasjonsterapi ikke uventet ut fra et patofysiologisk synspunkt. Det indikerer at det er en klar respons overfor mål i alle dosenivåer og at behovet for høyere doser korrelerer med høyere grunnlinje HbAic. Et lignende mønster kan bli detektert for glyburid opp til en total dose på 7,5 mg; og intet klart mønster ble observert med metforminterapi.

Presenterte data understøtter lavdose fast kombinasjon metformin/glyburid som førstelinjemiddel som mest sannsynlig bringer pasienten til terapeutisk mål, uansett hvor høy deres grunnlinje HbAicer. For begge faste kombinasjonsterapier er gjennomsnittlig reduksjon fra grunnlinje HbAichøyere for individer med høyere grunnlinjenivåer. Dette fenomenet ble ikke observert med glyburid, metformin eller placebo og er ikke ventet å fremkomme med andre monoterapier. Dette demonstrerer bidraget av komponenter som er nødvendige for oppnåelse av terapeutiske glysemiske mål når grunnlinje HbAicnivået er høyere enn 9%. Monoterapi ble vist å ha et platå for glysemisk respons for grunnlinje HbAicnivåer <9% mens fast kombinasjonsterapi hadde ytterligere delvise reduksjoner i HbAicfor grunnlinje HbAicnivåer <9%.

For alle individer innlemmet i åpen-merke førstelinje behandlingsfase med tilgjengelige data for minst to tidspunkter var gjennomsnittlig HbAicved grunnlinjen 9,45%. Innen ukene 13, 26 og 39 hadde omtrent 50-55% av individene oppnådd en HbAicsom er mindre enn 7% og ytterligere 30% hadde oppnådd en HbAic<8%. Denne responsraten og størrelse på forandring i HbAicreduksjon kan være ventet ved kombinasjonsterapi, men forekommer sjeldent med monoterapi anti-hyperglysemiske midler. Det fundamentale temaet er hvilken innledende anti-hyperglysemisk behandling vil oppnå det glysemiske målet på en HbAic<7% i den største andelen av pasienter. Disse data styrker behovet for ny evaluering av pågående type 2 diabetes behandlingsparadigmer og til skifte av anvendelse av kombinasjonsterapi tidligere i sykdomsprosessen.

Vektøkning blir typisk observert med alle anti-hyperglysemiske midler bortsett fra metformin monoterapi. Med forbedret glysemisk kontroll er en vektøkning ventet idet kalorier blir konservert istedenfor tapt grunnet dårlig metabolisk kontroll. I dette kliniske programmet, idet glysemisk kontroll ble forbedret, ble minimal tidlig vektøkning på omtrent 1-2 kg observert med fast kombinasjonsterapi; dette kunne sammenlignes med 2 kg vektøkning observert med førstelinje glyburid monoterapi. I dobbelt-blindterapi, etter innledende minial økning, forble vekten stabil og fortsatte ikke å øke med tid.

Totalt var det ingen kliniske eller statistiske signifikante forskjeller mellom noen

av behandlingsgruppene med hensyn til forandringer i plasmalipidprofilen. Idet de mest alvorlige pasientene ble utelukket fra placebokontrollert forsøk kan mindre forandringer i respons overfor terapi være ikke-detekterbart. Førstelinje terapipasienter populasjonen hadde utilstrekkelig glysemisk kontroll, men diett og mosjon er allerede vært vellykket i å bringe gjennomsnittlig HbAictil 8,2%. I individer behandlet med fast kombinasjonsterapi var det ingen negativ effekt på plasmalipidprofilen (total kolesterol, LDL, HDL og triglyserider) eller betydelige forskjeller sammenlignet med placebo eller enten glyburid og metformin monoterapi.

Med bedre forståelse forforholdet mellom diabeteskontroll og langtids komplikasjonsrate er målet med diabetesbehandling i dag å oppnå og opprettholde så nær normal glysemi som mulig. Målsøking av multiple defekter ved anvendelse av midler med synergistiske eller komplementære virkningsmekanismer synes intuitivt å være fornuftige for å oppnå et terapeutiske glysemisk mål. Forbedret forståelse for den naturlige bakgrunnen for type 2 diabetes tyder på at for tiden anvendte behandlingsparadigmer som muliggjør "feil" å oppstå før implementering av en mer aggressiv behandlingsstrategi bør forsikres. Tidligere anvendelse av lavdose kombinasjonsterapi, spesielt når anvendelse av lavere doser resulterer i bedre tolererbarhet ser derfor ut til å være en viktig terapeutisk tilnærming dersom målene skal bli oppnådd og egnethet opprettholdt. Den faste kombinasjonen evaluert i denne studien muliggjør lavere dosering og enkel anvendelse i en enkelt enhet.

Lavdose fast kombinasjon metformin/glyburidterapi er trygg og effektiv for oppnåelse og opprettholdelse av glysemisk kontroll i pasienter med type 2 diabetes som har utilstrekkelig glysemisk kontroll med diett og mosjon. Anvendelse av kombinasjonsterapi tidlig i progresjon av diabetes-sykdommen ser ut til å være et klinisk fornuftig alternativ i forhold til klassiske behandlingsparadigmer ved å tillate svikt i trinnsvis terapi før tilveiebringing av en mer aggressiv, men klinisk fornuftig, behandlingsstrategi. Til tross for at dette ikke er vurdert i denne korttidsstudien er det sannsynlig at en strategi for å oppnå så normale glysemiske mål som mulig har en innvirkning på å redusere progresjonen av diabetes sykdomsprosessen og forsinke forløpet av komplikasjoner ved langtidsdiabetes. Når det er gitt en refraktær monoterapi pasientpopulasjon var den faste kombinasjon av metformin og glyburid assosiert med en klinisk signifikant forbedring i glysemisk kontroll uten tegn på detrimentale metabolske effekter eller trygghetsbetraktninger. Det var ingen klinisk signifikant hypoglysemi, ingen negativ innvirkning i plasmalipider og en begrenset tidlig vektøkning etterfulgt av stabil vekt med tid. Synergismen av metformin og sulfonylurea kombinasjonen er etablert og fast kombinasjon av metformin og glyburid er effektivt for å forbedre glysemisk kontroll og er et rasjonelt valg ved anti-hyperglysemisk armamentarium. Det er antatt at en fast kombinasjon forenkler doseringene og er mer hensiktsmessig og kan derfor føre til bedre egnethet ved terapi.

Lavdose (250/1,25 mg) fast kombinasjon vil være innledende begynnerdose som førstelinjeterapi i droge naive individer. Dette bør deretter bli titrert som angitt for å oppnå en HbAic<<>7%.

Totale konklusjoner

Trygghet og effektivitetsdata presentert ut i fra dette kliniske programmet som vurderer fast kombinasjon metformin/glyburid som førstelinjeterapi i pasienter med type 2 diabetes bekrefter følgende: • Prosentandeler av individer som avslutter terapi pga hyperglysemi var lavere for fast kombinasjon metformin/glyburid sammenlignet med metformin, glyburid og placebo. • Hypoglysemi og symptomer på hypoglysemi, som førstelinjeterapi (fig. 9) oppstod mindre ofte med metformin/glyburid 250/1,25 mg sammenlignet med metformin/-

glyburid 500/2,25 mg og glyburid.

• Som førstelinjeterapi var forekomst av mave-tarm negative hendelser assosiert med fast kombinasjon lavest for metformin/glyburid 250/1,25 mg sammenlignet med metformin/glyburid 500/2,25 mg og metformin (fig. 10). • Ingen nye eller uventede negative hendelser eller unormale laboratoriehendelser oppstod i individer som mottok lag-tids åpen-merke fast kombinasjon metformin/-

glyburid.

• Betydelig bedre effektivitet til fast kombinasjon metformin/glyburid ved en hvilken som helst dosestyrke som vist ved høyere reduksjoner av alle glysemiske parametere (HbAic, post-prandial glukose, fastende glukose og fruktosamin)

sammenlignet med placebo, glyburid og metformin terapi.

• En synergistisk effekt av lavdose kombinasjonen ved målsøking av multiple metabolske defekter for å forbedre betacellefunksjonen og insulinsensitiviteten, som vist ved post-prandial plasmaglukose og insulin eksursjoner, for å oppnå forbedret

metabolsk funksjon og glysemisk kontroll.

• En høyere forekomst av pasienter på fast kombinasjon metformin/glyburidterapi oppnådde et glysemisk terapeutisk mål på HbAic <7%. • Effektiv glysemisk reduksjon til terapeutiske mål for en hvilken som helst grunnlinje HbAicsammenlignet med placebo, glyburid og metformin terapi. Som innledende terapi ble glyburid og metformin vist å ha et platå av glysemisk respons for grunnlinje HbAicnivåer >9%, mens fast kombinasjon med metformin/glyburidterapi hadde

ytterligere delreduksjoner i HbAicfor grunnlinje HbAicnivåer >9%.

• Begrenset tidlig vektøkning parallelt med forbedret glysemisk kontroll sammenlignbar med glyburid monoterapi, men vekten forble stabil med tid. • Ingen negative effekter ved fast kombinasjonsterapier på lipidprofilen (total kolesterol LDL, HDL og triglyserider) eller betydelige forskjeller fra placebo eller

enten glyburid og metformin monoterapi.

• Den gunstige effektiviteten og tolererbarheten av fast kombinasjon metformin/- glyburid 250/1,25 mg understøtter anvendelse derav som innledende utgangsdose i førstelinjeterapi.

Ovennevnte resultater viser klart at behandling av diabetes med lavdose metformin/glyburidformulering fremstilt ifølge oppfinnelsen (250 mg/1,25 mg) er i det minste ekvivalent i effektivitet med den høyere doseringsformen (500 mg/2,5 mg), mens den resulterer i reduserte bivirkninger.

Claims

1. Anvendelse av metformin og glyburid for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en lav dose av en kombinasjon av metformin og glyburid som inneholder 250 mg metformin /1,25 mg glyburid hvor partikkelsete diskrimineringen av glyburidet er slik at maksimalt 10% av partiklene er mindre enn 2 um og maksimalt 10% av partiklene er større enn 60 um, for førstelinjebehandling av type 2 diabetes, til en droge naiv human pasient, hvor, metforminet skal administreres i en daglig dose på mindre enn 800 mg.

2. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor metforminet skal administreres i en mengde innen området fra 250 til 500 mg og glyburidet skal administreres i en mengde innen området fra 1,25 til 5 mg.

3. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor en metformin/glyburid 250 mg/l ,25 mg dose skal administreres én gang pr. dag eller to ganger pr. dag.

4. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor metformin/glyburid 250 mg/l ,25 mg dose skal administreres til pasienter med en baselinje HbAi~> 9% eller en fastende glukose > 200 mg/dL to ganger daglig, med økning av doser, hvor nødvendig, i økninger på 250 mg/l ,25 mg hver 2 uker, opptil minimum effektiv daglig dose nødvendig for å oppnå tilstrekkelig glykemisk kontroll.

5. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor glyburidet har en partikkelstørrelsesfordeling slik at maksimalt 10% er mindre enn 3um og maksimalt 10% er større enn 40 um.

6. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor glyburidet har en partikkelstørrelsesfordeling slik at maksimalt 25% er mindre enn 11 um og maksimalt 25% er større enn 46 um.

7. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor 50% av glyburidpartiklene er mindre enn 23 um.

8. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor glyburidet har en partikkelstørrelsesfordeling med ca. 25% underdimensjon på ikke mer enn 6 um, ca. 50% underdimensjon 7 til 10 um og ca. 7,5% underdimensjon på ikke mer enn 23 um.