NO313226B1 - Farmasöytisk sammensetning som omfater en insulinsensitivitetsenhancer i kombinasjon med eninsulinsekresjonsenhancer og anvendelse av disse - Google Patents

Farmasöytisk sammensetning som omfater en insulinsensitivitetsenhancer i kombinasjon med eninsulinsekresjonsenhancer og anvendelse av disse Download PDF

Info

Publication number
NO313226B1
NO313226B1 NO19962606A NO962606A NO313226B1 NO 313226 B1 NO313226 B1 NO 313226B1 NO 19962606 A NO19962606 A NO 19962606A NO 962606 A NO962606 A NO 962606A NO 313226 B1 NO313226 B1 NO 313226B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
enhancer
insulin
pharmaceutical composition
insulin secretion
Prior art date
Application number
NO19962606A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962606D0 (no
NO962606L (no
Inventor
Hitoshi Ikeda
Takashi Sohda
Hiroyuki Odaka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15563926&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO313226(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO962606D0 publication Critical patent/NO962606D0/no
Publication of NO962606L publication Critical patent/NO962606L/no
Publication of NO313226B1 publication Critical patent/NO313226B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning som omfatter en insulinsensitivitetsenhancer i kombinasjon med en insulinsekresjonsenhancer som er forskjellige fra nevnte insulinsensitivitetsenhancer i virkningsmekanisme, og anvendelse av disse.
I de senere årene har patologien til diabetes blitt mer og mer forståelig og parallelt til dette er medikamenter spesifikke for respektive patologiske tilstander blitt utviklet. Føl-gelig har forskjellige medikamenter med ny virkningsmekanisme blitt dannet.
Insulinsensitivitetsenhancere er også kjent som insulinresistensdeblokkeringsmidler på grunn av at de har en virkning som normaliserer den reduserte insulinreseptorfunksjonen, og har ført til stor oppmerksomhet i disse årene.
Med hensyn til slike insulinsensitivitetsenhancere er en meget nyttig forbindelse så som pioglitazon blitt utviklet [Fujita et al., Diabetes, 32, 804-810,1983, JP-A S55(1980)-22636 (EP-A 8203), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A 193256)]. Pioglitazon gjenoppretter den reduserte insulinreseptorfunksjonen for å normalisere den ujevne fordelingen av glukosetransporteringsmidler i cellene, kardiale enzymsystemer assosiert med glykome-tabolisme, så som glukokinase, og enzymsystemer assosiert med lipidmetabolisme, så som lipoproteinlipase. Som et resultat blir insulinresistensen deblokkert for å forbedre glukosetoleransen og redusere plasmakonsentrasjonene til nøytrale lipider og frie fettsyrer. På grunn av at disse virkningene til pioglitazon er forholdsvis gradvise og risikoen for bivirkninger ved langtidsadministrering også er lav er denne forbindelsen nyttig for tykke pasienter som antas å være sterkt insulin-resistente.
Insulinsensitivitetsenhancere så som CS-045, tiazolidindionderivater og substituerte tiazolidindionderivater er rapportert anvendt i kombinasjon med insulin [JP-A H4(1992)-66579, JP-A H4(1992)-69383, JP-A H5 (1993)-202042]. Den farmasøytiske sammensetningen med den spesifikke kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse er ukjent.
Diabetes er en kronisk sykdom med omfattende patologiske manifestasjoner og er led-saget av lipidmetabolisme forstyrrelser og sirkulasjons forstyrrelser samt glykometabo-lisme forstyrrelser. Som et resultat av dette fører diabetes ofte til forskjellige komplikasjoner i mange tilfeller. Det er følgelig nødvendig å velge et medikament for å behandle sykdomstilstanden i hvert enkelt tilfelle. Dette valget er ofte vanskelig i kliniske oppsett på grunn av at enkelanvendelse av hvert enkelt medikament ikke kan gi tilstrekkelige virkninger ved noen sykdomstilstander og det er forskjellige problemer så som bivirkninger som forårsakes av en økt dose eller en langtidsadministrering.
I lys av den ovennevnte teknikkens stand har oppfinnerene ifølge foreliggende oppfinnelse utført omfattende forskning for å utvikle antidiabetesmidler som ikke vil forårsake negative reaksjoner selv ved langtidsadmimstrering og som kan være effektive for en stor mengde av den diabetiske populasjonen. Som en konsekvens er det heri oppdaget at ovennevnte hensikt kan oppnås ved anvendelse av insulinsensitivitetsenhancer, så som medikamentet beskrevet ovenfor, i kombinasjon med andre antidiabetes midler som er forskjellige fra nevnte enhancer i virkningsmekanisme, og som følgelig har ført til opp-nåelse av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således:
1) En farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en insulinsensitivitetsenhancer representert ved formelen:
hvori
R' representerer en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en C1.3-alkylgruppe;
Y representerer -NR<3-> hvori R<3> representerer en Ci^-alkylgruppe;
m er 0 eller 1;
n er 0 eller 1;
X representerer CH;
A representerer en binding;
Q representerer oksygenatom eller svovelatom;
R<1> representerer hydrogenatom;
L og M representerer hydrogenatom;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med insulinsekresjonsenhancer hvor insulinsekresjonsenhanceren er selektert fra gruppen bestående av tolbutamid; klorpropamid; tolazamid; acetoheksamid; glyklopyramid, ammoniumsaltet derav; glibenklamid, glicklazid; karbutamid; glibonurid; glipizid; gliquidon; glisoksepid; glyheksamid; glypinamid; fenbutamid; tolycyklamid og glimepirid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
2) En farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (JJ) er forbindelsen representert ved formelen:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
3) En farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (II) er pioglitazon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
4) En farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid, gliklazid, glyklopyramid, tolazamid, acetoheksamid eller glimepirid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
5) En farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
6) En farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (II) er pioglitazon og insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
7) En farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formelen (II) er BRL-49653.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
8) Anvendelse av en insulinsensitivitetsenhancer representert ved formelen
hvori
R' representerer en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en C1.3-alkylgruppe;
Y representerer -NR - hvori R representerer en Ci-4-alkylgruppe;
m er 0 eller 1;
n er 0 eller 1;
X representerer CH;
A representerer en binding;
Q representerer oksygenatom eller svovelatom;
R<1> representerer hydrogenatom;
L og M representerer hydrogenatom;
eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for profylakse og behandling av diabetes, eller profylakse og behandling av diabetes komplikasjoner, utvalgt fra gruppen bestående av diabetisk neuropati, nefropati, retinopati, makroangiopati og osteopeni der den farmasøytiske sammensetning anvendes i kombinasjon med insulinsekresjonsenhancer hvor insulinsekresjonsenhanceren er selektert fra gruppen bestående av tolbutamid; klorpropamid; tolazamid; acetoheksamid; glyklopyramid, ammoniumsaltet derav; glibenklamid, glicklazid; karbutamid; glibonurid; glipizid; gliquidon; glisoksepid; glyheksamid; glypinamid; fenbutamid; tolycyklamid og glimepirid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
9) Anvendelse der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formelen (TJ) og insulinsekresjonsenhanceren blandes sammen for å danne en blanding og blandingen administreres til pattedyret.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
10) Anvendelse der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formelen (TJ) og insulinsekresjonsenhanceren ikke blandes sammen med men administreres uavhengig til pattedyret.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
11) Anvendelse der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (TJ) er forbindelsen representert ved formelen
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
12) Anvendelse av der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (TJ) er pioglitazon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
13) Anvendele der insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid, gliklazid, glyklopyramid, tolazamid, acetoheksamid eller glimepirid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
14) Anvendelse der insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
15) Anvendelse der insulinsekresjonsenhanceren representert ved formel (TJ) er pioglitazon og insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre:
16) Anvendelse der insulinsekresjonsenhanceren representert ved formel (IT) er BRL-49653.
Betegnelsen "insulinsensitivitetsenhancer" som anvendt i denne beskrivelsen betyr en hvilken som helst eller alle medikamentforbindelser som gjenoppretter den reduserte insulinreseptorfunksjonen for å deblokkere insulinresistens og som følgelig forsterker insulin sensitiviteten. Som eksempler på insulinsensitivitetsenhancer kan forbindelsen representert ved formel (U) eller et farmakologisk akspetabelt salt av denne nevnes.
I formelen (IT) representerer R' en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en Ci-3-alkylgruppe. Eksempler på pyridylgrupper inkluderer 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl. Eksempler på Ci-3-alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, propyl og isopropyl.
I formel (H) representerer Y -NR<3_> (hvor R^ representerer en Ci-C4-alkylgruppe). Eksempler på C 1.4 alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobu-tyl, sec.-butyl og t.-butyl.
Symbolet m er 0 eller 1, fortrinnsvis 0.
Symbolet n er 0 eller 1.
X representerer CH.
A er en binding.
Ri er et hydrogenatom.
I formelen (H) er delformelen:
L og M representerer hydrogenatom.
I forbindelsene hvor L og M representerer hydrogenatom eksisterer det (R)- og (S)- optiske isomerer på grunn av det asymmetriske karbonet i 5-posisjonen til azolidindion-ringen. Forbindelser innbefatter disse (R)- og (S)- optiske isomerene og racemiske isomerer.
Foretrukne eksempler på forbindelsen representert ved formel (H) innbefatter forbindelsen representert ved formel (UT) så som 5-[4-[2-(3-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion; 5-[4-[2-(4-etyl-2-pyridyl)etoksy]-benzyl]-2,4-tiazolidindion; 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion (generisk navn: pioglitazon); og 5-[4-[2-(6-etyl-2-pyridyl)-etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion;
Forbindelser representert ved formel (II) er fortrinnsvis forbindelser representert ved formel (HI), helst pioglitazone.
Farmakologisk akseptabelt salt av forbindelsen representert ved formel (U) er eksempli-fisert ved salter med uorganiske baser, salter med organiske baser, salter med uorganiske syrer, salter med organiske syrer og salter med basiske eller sure aminosyrer.
Foretrukne eksempler på salter med uorganiske baser innbefatter salter med alkali-metaller så som natrium, kalium osv., salter med jordalkaliemetaller så som kalsium, magnesium osv., og salter med aluminium, ammonium osv.
Foretrukne eksempler på salter med organiske baser innbefatter salter med trietylamin, trietylamin, pyridin, picolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicykloheksyl-amin, N,N-dibenzyletylendiamin, osv.
Foretrukne eksempler på salter med uorganiske syrer innbefatter salter med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre osv.
Foretrukne eksempler på salter med organiske syrer innbefatter salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre osv.
Foretrukne eksempler på salter med basiske aminosyrer innbefatter salter med arginin, lysin, ornitin osv., og foretrukne eksempler på salter med sure aminosyrer innbefattende salter med asparginsyre, glutaminsyre osv.
Farmakologisk akseptabelt salt av forbindelsen representert ved formel (III) er fortrinnsvis et salt med en uorganisk syre, fortrinnsvis et salt med saltsyre. Pioglitazon anvendes fortrinnsvis i form av salt med saltsyre.
Forbindelsene representert ved formel (II) eller et salt av denne kan produseres i henhold til for eksempel fremgangsmåten beskrevet i JPA S55(1980)-22636(EP-A 8203), JPA S60(1985)-208980(EP-A 155845), JPA S61(1986)-286376 (EP-A 208420), JPA S61(1986)-85372(EP-A 177353), JPA S61(1986)-267580 (EP-A 193256), JPA H5(1993)-86057(WO 92/18501), JPA H7(1995)-82269(EP-A 605228), JPA H7(1995)-101945(EP-A 612743), EP-A 643050, EP-A 710659, osv. eller fremgangsmåter som er analoge med disse.
Insulinsensitivitetsenhancerene innbefatter 5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmetyl)-2H-l-benzopyran-6-yl]metyl]-2,4-tiazolidindion (generisk navn: englitazone) eller natriumsaltet av denne;
5-[[4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-l-oksopropyl]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (generisk navn: darglitazone/CP-86325) eller natriumsaltet av denne; 5-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetyl)benzofuran-5-ylmetyl]-2,4-oksazolidindion (CP-92768); 5-(2-naftalenylsulfonyl)-2,4-tiazolidindion (AY-31637); 4- [(2-naftalenyl)metyl]-3H-l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid (AY-30711); og 5- [[4-[2-(metyl-2-pyirdylamino)etoksy]fenyl]-metyl]-2,4-tiazolindion(BRL-49653), osv. i tillegg til forbindelser nevnt ovenfor.
Insulinsekresjonsenhancere er medikamenter med den egenskapen at de fremmer sekresjon av insulin fra bukspyttkjertelens 6-celler. Eksempler på insulinsekresjonsenhancere innbefatter sulfonylureaer (SU). Sulfonylureaer (SU) er medikamenter som fremmer sekresjon av insulin fra bukspyttkjertelens J3-celler ved å overføre signaler på insulinsekresjon via SU-reseptorer i cellemembranene. Eksempler på SU innbefatter tolbutamid; klorpropamid; tolazamid; acetoheksamid; 4-klor-N-[(l-pyrolidinylamino)karbonyl]-benzensulfonamid (generisk navn: glykopyramid) eller ammoniumsaltet av disse; glibenklamid (glyburid); glicklazid; l-butyl-3-metanilylurea; karbutamid; glibonurid; glipizid; gliquidon; glisoksepid; glybutiazol; glibuzol; glyheksamid; glymidin; glypinamid; fenbutamid; tolycyklamid, osv.
Insulinsekresjonsenhancere innbefatter N-[[4-(l-metyletyl)cykloheksyl)karbonyl]-D-fenylalanin (AY-4166); kalsium (2S)-2-benzyl-3-(cis-heksahydro-2-isoindolinylkarbonyl)propionatdihydrat (KAD-1229); og glimepiride (Hoe 490), osv. i tillegg til forbindelsene nevnt ovenfor. Som insulinsekresjonsenhancer er glibenklamid spesielt foretrukket.
Ifølge foreliggende oppfinnelse foretrekkes spesielt den farmasøytiske sammensetningen som omfatter forbindelsen representert ved formel (U) eller et farmakologisk akseptabelt salt av denne i kombinasjon med en insulinsekresjonsenhancer. Forbindelsen representert ved formel (U) eller et farmakologisk akseptabelt salt av denne som er spesielt foretrukket er pioglitazon og som insulinsekresjonsenhancer er glibenklamid spesielt foretrukket.
Den farmasøytiske sammensetningen omfattende forbindelsen representert ved formel (U) eller et farmakologisk akseptabelt salt av denne i kombinasjon med en insulinsekresjonsenhancer tilveiebragt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved blanding av de respektive aktive komponentene, enten alle sammen eller hver for seg, med en fysiologisk akseptabel bærer, eksipiens, bindemiddel, fortynningsmiddel osv. og administrering av blandingen eller blandingene enten oralt eller ikke-oralt som et farma-søytisk preparat. Når de aktive komponentene formuleres uavhengig kan de respektive formuleringene blandes sammen ekstemporert ved anvendelse av et fortynningsmiddel eller lignende og administreres, eller de kan administreres uavhengig av hverandre, enten samtidig eller etter hverandre i tid til samme individet.
Doseringsformen til nevnte farmasøytiske sammensetning innbefatter orale doseringsformer slik som granuler, pulvere, tabletter, kapsler, siruper, emulsjoner, suspensjoner osv. og ikke-orale doseringsformer slik som injeksjoner (for eksempel subkutane, intravenøse, intramuskulære og intraperitoneale injeksjoner), drypp infu-sjoner, ytre applikasjonsformer (for eksempel nasale spraypreparater, transdermale preparater, salver osv.) og suppositorier (for eksempel rektale og vaginale suppositorier).
Disse doseringsformene kan fremstilles ved kjente teknikker som vanligvis anvendes i farmasøytiske prosedyrer. Den spesifikke fremstillingsprosedyren er som følger.
For å fremstille en oral doseirngsform tilsettes for eksempel en eksipiens (for eksempel laktose, sukrose, stivelse, mannitol, osv.), en desintegrator (for eksempel kalsium-karbonat, karboksymetylcellulosekalsium osv.), et bindemiddel (for eksempel a-stivelse, gummi arabikum, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, hydroksypro-pylcellulose, osv.), og et smøremiddel (for eksempel talk, magnesiumstearat, polyetylen-glykol 6000, osv.), til den aktive komponenten eller komponentene, og den resulterende sammensetningen komprimeres. Om nødvendig belegges det komprimerte produktet, ifølge den i seg selv kjente teknikken, for maskering av smaken eller for innvortes opp-løsning eller vedvarende frigivelse. Beleggingsmaterialet som kan anvendes innbefatter blant annet etylcellulose, hydroksymetylcellulose, polyoksyetylenglykol, celluloseacetat-ftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, og Eudragit (Rohm & Haas, Germany), metakryl-akryl-kopolymer).
Injeksjoner kan fremstilles ifølge den følgende prosedyren. Den aktive komponenten eller komponentene oppløses, suspenderes eller emulgeres i en vandig bærer (for eksempel destillert vann, fysiologisk saltvann, Ringers oppløsning, osv. (eller en oljeholdig bærer) for eksempel vegetabilsk olje så som olivenolje, sesamolje, bomullsfrøol-je, maisolje, osv. eller propylenglykol) sammen med et dispergeringsmiddel (for eksempel "Tween 80" (Atlas Powder, U.S.A.), HCO 60 (Nikko Chemicals), polyetylen-glykol, karboksymetylcellulose, natriumalginat, osv.), et konserveringsmiddel (for eksempel metyl-p-hydroksybenzoat, propyl-p-hydroksybenzoat, benzylalkohol, klorbutanol, fenol, osv.), et isotoniseirngsmiddel (for eksempel natriumklorid, glycerol, sorbitol, glukose, invertert sukker, osv.) og andre additiver. Om ønskelig kan et solubiliseringsmiddel (for eksempel natriumsalicylat, natriumacetat, osv.), et stabili-seringsmiddel (for eksempel human senimalbumin), et beroligende middel (for eksempel belzalkoniumklorid, prokainhydroklorid, osv.) og andre additiver også tilsettes.
En doseringsform for utvendig applikasjon kan fremstilles ved å bearbeide den aktive komponenten eller komponentene til en fast, halv-fast eller flytende sammensetning. For å fremstille en fast sammensetning bearbeides den aktive komponenten eller komponentene, enten som de er eller blandet sammen med en eksipiens (for eksempel laktose, mannitol, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose, osv.), et fortykningsmiddel (for eksempel naturlige gummier, cellulosederivater, akryliske polymerer osv.), osv., til pulvere. Den flytende sammensetningen kan fremstilles på vesentlig samme måte som injeksjonene nevnt ovenfor. Halvfast sammensetning fremstilles fortrinnsvis i en vann-holdig eller oljeholdig gelform eller en salveform. Disse sammensetningene kan eventuelt inneholde et pH-regulerende middel (for eksempel karbonsyre, fosforsyre, sitronsyre, saltsyre, natriumhydroksid, osv.), og et konserveringsmiddel (for eksempel p-hydroksy benzosyreestere, klorbutanol, benzalkoniumklorid osv.), blant andre additiver.
Suppositorier kan fremstilles ved å bearbeide den aktive komponenten eller komponentene til en oljeholdig eller vandig sammensetning, enten fast, halvfast eller flytende. Den oljeaktige basen som kan anvendes innbefatter blant annet høyere fettsyre-glycerider (for eksempel kakaosmør, Witepsols (Dinamit-Nobel), osv.], medium-kjedete fettsyrer (for eksempel Migriols (Dinamit-Nobel), osv.), vegetabilske oljer for eksempel sesamolje, soyabønneolje, bomullsfrøolje osv.). Vannoppløselig base innbefatter blant andre polyetylenglykoler, propylenglykol osv. Den hydrofile base innbefatter blant andre naturlige gummier, cellulosederivater, vinylpolymerer og akryliske polymerer osv.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse har lav toksisitet og kan trygt anvendes i pattedyr (for eksempel mennesker, mus, rotter, kaniner, hunder, katter, boviner, hester, svin og aper).
Dosen til den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig bestemmes med referanse til doseringene som er anbefalt for de respektive aktive komponentene og kan utvelges med hensyn på mottakeren, mottakerens alder og kroppsvekt, gjeldende kliniske status, administreringstid, doseringsform, administre-ringsmetode og kombinasjon av aktive komponenter, blant andre faktorer. For eksempel kan dosen til insulinsensitivitetsenhanceren for en voksen selekteres fra det kliniske orale doseringsområdet på 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt, helst 0,05 til 5 mg/kg kroppsvekt) eller klinisk parenteral doseringsområde på 0,005 til 10 mg/kg kroppsvekt (fortrinnsvis 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt, helst 0,01 til 1 mg/kg kroppsvekt). Den andre aktive komponenten eller komponentene som har forskjellige virkningsmåter for anvendelse i kombinasjon kan også anvendes i dose-ringsområder valgt ved å referere til de respektive anbefalte kliniske doserings-områdene. Foretrukket frekvens på administreringen er 1 til 3 ganger pr dag.
Mengdeforhold av de aktive komponentene i den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig velges med hensyn på mottakeren, mottakerens alder og kroppsvekt, gjeldende kliniske status, administreringstid, doseringsform, fremgangsmåte for administrering og kombinasjon av aktive komponenter, blant andre faktorer. Når for eksempel forbindelsen representert ved formel (II) eller et farmakologisk akseptabelt salt av denne og glibenklamid som er en insulinsekresjonsenhancer skal administreres i kombinasjon til et menneske anvendes glibenklamid i et mengdeforhold vanligvis på omtrent 0,02 til 5 vektdeler og fortrinnsvis omtrent 0,025 til 0,5 vektdeler, i forhold til en vektdel av forbindelsen eller et farmakologisk akseptabelt salt av denne.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse viser en markert synergistisk effekt sammenlignet med administrering av hvilke som helst aktiv kompo-nent alene. For eksempel, sammenlignet med tilfeller hvor hver av disse aktive komponentene administreres til fete diabetiske Wistar rotter med genetisk obsesitet resulterte administrering av disse aktive komponentene i kombinasjon til betydelige forbedringer i både hyperglycemi og redusert glukosetoleranse. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse reduserer følgelig blodglukose i diabetes mer effektivt enn ved administrering av hver komponentmedikament alene og kan følgelig med fordel anvendes for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner.
På grunn av at den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse utvikler tilstrekkelig effektivitet ved reduserte doser sammenlignet med administrering av hvilke som helst av de aktive komponentene alene, kan bivirkningene til de respektive komponentene (for eksempel mave- tarmforstyrrelser så som diaré osv.) reduseres.
Følgende arbeidseksempel og eksperimentelle eksempel skal illustrere oppfinnelsen.
Den farmasøytisk sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ifølge følgende formuleringer.
Arbeidseksempel 1
Hele mengden av (1), (2), (3), (4) og (5), 2/3 av mengden av (6) og (7) og 1/2 av mengden (8) blandes grundig og granuleres på konvensjonell måte. Deretter tilsettes resten av (6), (7) og (8) til granulene som blandes grundig og den hele sammensetningen komprimeres med en tablettmaskin. Voksen dosen er 3 tabletter/dag og skal tas i en til tre opp-delte doser.
Eksperimentelt eksempel 1
Effekt av pioglitazone hydroklorid i kombinasjon med en insulinsekresjonsenhancer i genetisk overvektige og diabetiske fete Wistar-rotter.
Fete Wistar hannrotter 13-14 uker gamle ble delt inn i 4 grupper av 5, og pioglitazon hydroklorid (3 mg/kg dag p.o.) og/eller glibenklamid en insulinsekresjonsenhancer (3 mg/kg/dag, p.o.) administreres i 7 dager. Etter faste over natten ble oral glukosebelastningstest (2 g glukose/kg/5 ml, p.o.) utført. Før glukosebelastningen og
120 og 240 minutter etter belastningen ble blod samlet fra halevenen og plasmaglukose analysert ifølge den enzymatiske metoden (Encore Chemical System, Baker). Resultat-ene ble uttrykt i gjennomsnitt ± SD for hver gruppe (n=5) og analysert ifølge Dunnetts test, som er vist i tabell 1.
Det fremgår fra tabell! at økning av blodsukker etter glukosebelastning inhiberes betydelig ved kombinert administrering av pioglitazon og glibenklamid sammenlignet med administrering av et av medikamentene alene.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse viser en potent depressiv effekt på diabetisk hyperglycemi og er nyttig for profylakse og behandling av diabetes. Denne farmasøytiske sammensetningen er nyttig for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner så som diabetisk neuropati, nefropati, retinopati, makroangiopati og osteopeni. I tillegg ved hensiktsmessig selektering av typer av kom-ponentmedikamenter, administreirngsrute, dosering osv. ifølge klinisk status, kan stabil hypoglycemisk effektivitet ved langtidsterapi forventes med en ekstrem lav risiko for bivirkninger.

Claims (16)

1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en insulinsensitivitetsenhancer representert ved formelen: hvori R' representerer en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en C1.3- alkylgruppe; Y representerer -NR<3-> hvori R<3> representerer en Ci_4-alkylgruppe; m er 0 eller 1; n er 0 eller 1; X representerer CH; A representerer en binding; Q representerer oksygenatom eller svovelatom; R<1> representerer hydrogenatom; L og M representerer hydrogenatom; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med insulinsekresjonsenhancer hvor insulinsekresjonsenhanceren er selektert fra gruppen bestående av tolbutamid; klorpropamid; tolazamid; acetoheksamid; glyklopyramid, ammoniumsaltet av denne; glibenklamid, glicklazid; karbutamid; glibonurid; glipizid; gliquidon; glisoksepid; glyheksamid; glypinamid; fenbutamid; tolycyklamid og glimepirid.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (H) er forbindelsen representert ved formelen:
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (H) er pioglitazon.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at insulinsekresjonensenhanceren er glibenklamid, gliklazid, glyklopyramid, tolazamid, acetoheksamid eller glimepirid.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (II) er pioglitazon og insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid.
7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, karakterisert v e d at insulinsensitivitetsenhanceren represenetert ved formelen (IT) er BRL-49653.
8. Anvendelse av en insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formelen: hvori R' representerer en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en C1.3- alkylgruppe; Y representerer -NR<3-> hvori R3 representerer en Ci-4-alkylgruppe; m er 0 eller 1; n er 0 eller 1; X representerer CH; A representerer en binding; Q representerer oksygenatom eller svovelatom; R<1> representerer hydrogenatom; L og M representerer hydrogenatom; eller et farmakologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et farmasøytisk preparat for profylakse og behandling av diabetes, eller profylakse og behandling av diabetes komplikasjoner, utvalgt fra gruppen bestående av diabetisk neuropati, nefropati, retinopati, makroangiopati og osteopeni der den farmasøytiske sammensetning anvendes i kombinasjon med insulinsekresjonsenhancer hvor insulinsekresjonsenhanceren er selektert fra gruppen bestående av tolbutamid; klorpropamid; tolazamid; acetoheksamid; glyklopyramid, ammomumsaltet derav; glibenklamid, glicklazid; karbutamid; glibonurid; glipizid; gliquidon; glisoksepid; glyheksamid; glypinamid; fenbutamid; tolycyklamid og glimepirid,
9. Anvendelse ifølge krav 8, der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formelen (H) og insulinsekresjonesenhanceren blandes sammen for å danne en blanding og blandingen administrerers til pattedyret.
10. Anvendelse ifølge krav 8, der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formelen (IT) og insulinsekresjonshancerem ikke blandes sammen, men administreres uavhengig til pattedyret.
11.' Anvendelse ifølge krav 8, der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (U) er forbindelsen representert ved formelen
12. Anvendelse ifølge krav 8, der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (II) er pioglitazon.
13. Anvendelse ifølge krav 8, der insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid, gliklazid, glyklopyramid, tolazamid, acetoheksamid eller glimepirid.
14. Anvendelse ifølge krav 8, der insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid.
15. Anvendelse ifølge krav 8, der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (H) er pioglitazon og insulinsekresjonsenhanceren er glibenklamid.
16. Anvendelse ifølge krav 8, der insulinsensitivitetsenhanceren representert ved formel (H) erBRL-49653.
NO19962606A 1995-06-20 1996-06-19 Farmasöytisk sammensetning som omfater en insulinsensitivitetsenhancer i kombinasjon med eninsulinsekresjonsenhancer og anvendelse av disse NO313226B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15350095 1995-06-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962606D0 NO962606D0 (no) 1996-06-19
NO962606L NO962606L (no) 1996-12-23
NO313226B1 true NO313226B1 (no) 2002-09-02

Family

ID=15563926

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19962606A NO313226B1 (no) 1995-06-20 1996-06-19 Farmasöytisk sammensetning som omfater en insulinsensitivitetsenhancer i kombinasjon med eninsulinsekresjonsenhancer og anvendelse av disse
NO20004345A NO314065B1 (no) 1995-06-20 2000-09-01 Farmasöytisk sammensetning omfattende en insulinsensitivitetsenhancer og etbiguanid ved behandling av diabetes
NONO/SPC/2A NO317341B1 (no) 1995-06-20 2002-03-08 Vorikonazol
NO2007001C NO2007001I2 (no) 1995-06-20 2007-01-04 Pioglitazon/metformin.
NO2007007C NO2007007I2 (no) 1995-06-20 2007-06-04 Pioglitazon/Glimepiride

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004345A NO314065B1 (no) 1995-06-20 2000-09-01 Farmasöytisk sammensetning omfattende en insulinsensitivitetsenhancer og etbiguanid ved behandling av diabetes
NONO/SPC/2A NO317341B1 (no) 1995-06-20 2002-03-08 Vorikonazol
NO2007001C NO2007001I2 (no) 1995-06-20 2007-01-04 Pioglitazon/metformin.
NO2007007C NO2007007I2 (no) 1995-06-20 2007-06-04 Pioglitazon/Glimepiride

Country Status (26)

Country Link
US (44) US5952356A (no)
EP (6) EP2289556A3 (no)
JP (3) JP3148973B2 (no)
KR (3) KR970000233A (no)
CN (3) CN1212117C (no)
AR (4) AR005641A1 (no)
AT (2) ATE256463T1 (no)
CA (3) CA2179584C (no)
CY (4) CY2424B1 (no)
CZ (2) CZ291624B6 (no)
DE (4) DE69631157T2 (no)
DK (2) DK0861666T3 (no)
ES (2) ES2327383T5 (no)
FR (1) FR09C0055I2 (no)
HK (2) HK1010484A1 (no)
HU (1) HUP9601698A3 (no)
LU (2) LU91298I2 (no)
MX (1) MX9602399A (no)
MY (1) MY127530A (no)
NL (2) NL300258I2 (no)
NO (5) NO313226B1 (no)
PT (2) PT1174135E (no)
RU (5) RU2323004C2 (no)
SK (2) SK287287B6 (no)
TW (2) TWI238064B (no)
ZA (1) ZA965190B (no)

Families Citing this family (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
RU2158607C2 (ru) * 1995-07-03 2000-11-10 Санкио Компани Лимитед Лечение артериосклероза и ксантомы
AU724989B2 (en) 1995-08-10 2000-10-05 Warner-Lambert Company A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus
CN1215338A (zh) * 1996-04-05 1999-04-28 武田药品工业株式会社 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
DK1175902T3 (da) 1996-07-15 2005-12-19 Sankyo Co Anvendelse CS-866 (olmesartan) til fremstillingen af et medikament til behandling af arteriosclerose
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6291495B1 (en) 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
ES2284212T3 (es) * 1997-06-18 2007-11-01 Smithkline Beecham Plc Tratamiento de diabetes con tiazolidinadiona y metformina.
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
AU778947B2 (en) * 1997-06-18 2004-12-23 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
AU783539B2 (en) * 1997-06-18 2005-11-10 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
WO1998057635A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
EP0999845B1 (en) * 1997-06-18 2007-02-14 SmithKline Beecham plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020028768A1 (en) * 1997-06-18 2002-03-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU782419B2 (en) * 1997-07-18 2005-07-28 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
ES2242298T3 (es) * 1997-10-20 2005-11-01 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Composicion medicamentos de disolucion rapida que contiene as-3201.
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
CA2318731C (en) 1998-01-29 2012-05-29 Tularik Inc. Ppar-gamma modulators
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
WO2000000195A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes
JP2000080047A (ja) * 1998-06-30 2000-03-21 Takeda Chem Ind Ltd 医 薬
ATE250418T1 (de) 1998-07-15 2003-10-15 Merck Sante Sas Tabletten enthaltend eine kombination von glibenclamid und metformin
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
CA2348910A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Kirk L. Ives Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
AP1692A (en) * 1998-11-12 2006-12-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent.
DZ2937A1 (fr) * 1998-11-12 2004-03-15 Smithkline Beecham Plc Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline.
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
CZ20011629A3 (cs) * 1998-11-12 2001-12-12 Smithkline Beecham Plc Farmaceutický prostředek pro upravené uvolňování senzitizéru inzulínu a jiných antidiabetických přípravků
US6958324B2 (en) 1998-12-02 2005-10-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Inosine compounds and their use for treating or preventing an inflamation or a reperfusion disease
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
KR100689943B1 (ko) * 1998-12-24 2007-03-08 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 당뇨병 치료용 ＦＢＰａｓｅ 억제제 및 인슐린 증감제의조합물
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP4799720B2 (ja) * 1999-01-29 2011-10-26 武田薬品工業株式会社 コーティング処理を施した打錠用杵
US6787082B1 (en) * 1999-01-29 2004-09-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compressing mallet with coating treatment
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
EP1204626B1 (en) * 1999-04-01 2008-01-16 Esperion Therapeutics Inc. Ether compounds, compositions, and uses thereof
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
JP2000355550A (ja) * 1999-04-14 2000-12-26 Takeda Chem Ind Ltd ケトーシス改善剤
TWI249401B (en) 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
SK286423B6 (sk) * 1999-04-23 2008-09-05 Smithkline Beecham Plc Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
GB9910693D0 (en) * 1999-05-07 1999-07-07 Univ Liverpool A compound for use in medicine
US6214842B1 (en) * 1999-05-12 2001-04-10 Michael S. Malamas Amino-thiazolidinediones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CA2377246A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 Ranjit C. Desai Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
ES2291210T3 (es) 1999-06-21 2008-03-01 Eli Lilly And Company Uso sinergistico de tiazolidindionas con peptido-1 tipo glucagona y sus agonistas para tratar la diabetes no insulina-dependiente.
AU5760900A (en) * 1999-06-25 2001-01-31 Minimed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
AU779730B2 (en) * 1999-06-30 2005-02-10 Amgen, Inc. Compounds for the modulation of PPARgamma activity
NZ516455A (en) * 1999-06-30 2004-03-26 Tularik Inc Compounds for the modulation of PPARgamma activity
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AU2005200818B2 (en) * 1999-09-17 2008-07-17 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AR028299A1 (es) * 1999-09-17 2003-05-07 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes.
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP4719393B2 (ja) * 1999-10-06 2011-07-06 敏男 宮田 カルボニルストレス改善剤
WO2001026639A2 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Novartis Ag Pharmaceutical composition of ateglinide and another antidiabeticagent
US6274622B1 (en) * 1999-10-27 2001-08-14 Frederick H. Hausheer Method of treating diabetic ophthalmopathy
US6586438B2 (en) * 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
CA2389928C (en) 1999-11-03 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating diabetes
AR030920A1 (es) * 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
US6575997B1 (en) 1999-12-23 2003-06-10 Endovascular Technologies, Inc. Embolic basket
US6660021B1 (en) 1999-12-23 2003-12-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Intravascular device and system
US6402771B1 (en) 1999-12-23 2002-06-11 Guidant Endovascular Solutions Snare
GB9930688D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2001047509A2 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Smithkline Beecham P.L.C. Composition for the treatment diabetes mellitus containing an insuline sensitizer and agent used in the treatment of cardiac conditions
US7918820B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device for, and method of, blocking emboli in vessels such as blood arteries
US6695813B1 (en) 1999-12-30 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection devices
US20010036479A1 (en) 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
WO2001052860A2 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Inotek Corporation Method and composition for modulating an immune response
US6540982B1 (en) * 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
CA2399463A1 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1295609A4 (en) * 2000-02-24 2004-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd DRUGS CONTAINING COMBINED ACTIVE INGREDIENTS
US6548049B1 (en) * 2000-05-01 2003-04-15 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6610272B1 (en) 2000-05-01 2003-08-26 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6461639B2 (en) 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
US6451342B2 (en) 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6653332B2 (en) 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
US6270797B1 (en) * 2000-05-18 2001-08-07 Usv Limited Sustained release pharmaceutical composition containing glipizide and method for producing same
US6939362B2 (en) * 2001-11-27 2005-09-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Offset proximal cage for embolic filtering devices
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6964670B1 (en) 2000-07-13 2005-11-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection guide wire
PE20020617A1 (es) * 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
AU9422101A (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Nissan Chemical Ind Ltd Preventives and remedies for complications of diabetes
US6506203B1 (en) 2000-12-19 2003-01-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Low profile sheathless embolic protection system
JP4633329B2 (ja) 2001-01-12 2011-02-16 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド スペーストドラッグデリバリーシステム
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
DE60204611T2 (de) 2001-02-28 2006-05-11 Pfizer Products Inc., Groton Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur Verwendung als Aldose-reduktase-inhibitoren
EP1383523B1 (de) * 2001-03-02 2006-06-07 Lichtwer Pharma AG Kombinationspräparat zur behandlung des diabetes mellitus
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
CA2442476A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
CN1499971A (zh) * 2001-04-03 2004-05-26 ֮����ҩ��ʽ���� 芳基乙烯磺酰胺衍生物的新用途
WO2002080887A2 (en) * 2001-04-10 2002-10-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Timed pulse release composition
SE0101982D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
JP2002360666A (ja) * 2001-06-11 2002-12-17 Takeda Chem Ind Ltd コバルト合金を用いた打錠用杵臼
US6737401B2 (en) * 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
US7338510B2 (en) 2001-06-29 2008-03-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Variable thickness embolic filtering devices and method of manufacturing the same
US6599307B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Filter device for embolic protection systems
WO2003005991A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Aeropharm Technology Incorporated A core formulation
CA2453775A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Kos Life Sciences, Inc. Core formulation comprising pioglitazone hydrochloride and a biguanide
US6638294B1 (en) 2001-08-30 2003-10-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Self furling umbrella frame for carotid filter
US6592606B2 (en) 2001-08-31 2003-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hinged short cage for an embolic protection device
US8262689B2 (en) 2001-09-28 2012-09-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic filtering devices
EP1452530A4 (en) 2001-12-03 2005-11-30 Japan Tobacco Inc AZOL CONNECTION AND THEIR MEDICAL USE
US7241304B2 (en) 2001-12-21 2007-07-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Flexible and conformable embolic filtering devices
DE10200138A1 (de) * 2002-01-04 2003-07-17 Karl Winkler Kombination von einem PPAR-Agonisten mit PPAR-alpha Aktivität mit einem Induktor des LDL-Rezeptors
TWI327462B (en) * 2002-01-18 2010-07-21 Sumitomo Chemical Co Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US20030187074A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
TW200305415A (en) * 2002-03-22 2003-11-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2003091728A1 (fr) * 2002-04-26 2003-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de criblage
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US8911781B2 (en) 2002-06-17 2014-12-16 Inventia Healthcare Private Limited Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides
CA2494281A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of metformin
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
EP1539144B1 (en) 2002-09-20 2014-12-24 Andrx Labs Llc Multistage formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7331973B2 (en) 2002-09-30 2008-02-19 Avdanced Cardiovascular Systems, Inc. Guide wire with embolic filtering attachment
US7252675B2 (en) 2002-09-30 2007-08-07 Advanced Cardiovascular, Inc. Embolic filtering devices
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
US20040088000A1 (en) 2002-10-31 2004-05-06 Muller Paul F. Single-wire expandable cages for embolic filtering devices
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
IN192749B (no) * 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
SG182004A1 (en) 2003-01-14 2012-07-30 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
KR101114808B1 (ko) 2003-01-29 2012-02-15 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피복 제제의 제조법
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US8591540B2 (en) 2003-02-27 2013-11-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Embolic filtering devices
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
MXPA05010945A (es) * 2003-04-09 2005-11-25 Japan Tobacco Inc Compuesto pentaciclico heteroaromatico y uso medicinal del mismo.
US7820158B2 (en) * 2003-04-10 2010-10-26 Surmodics, Inc. Ligand-coupled initiator polymers and methods of use
CA2524175C (en) * 2003-04-28 2016-06-14 Sankyo Company Limited Sugar intake-ability enhancer
ES2421520T3 (es) * 2003-04-28 2013-09-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Potenciador de la producción de adiponectina
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
US20050059708A1 (en) * 2003-05-13 2005-03-17 Karel Pospisilik Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
RU2005140949A (ru) * 2003-06-27 2007-08-10 Д-р Редди`с Ресерч Фаундэйшн (IN) Композиции, включающие балаглитазон и дополнительные противодиабетические соединения
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
US20070032404A1 (en) * 2003-07-31 2007-02-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
CN1921881A (zh) * 2003-10-27 2007-02-28 因诺迪亚公司 羟基化氨基酸用于治疗糖尿病的用途
NZ546337A (en) 2003-10-31 2009-03-31 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising an insulin sensitizer such as pioglitazone hydrochloride, an insulin secretagogue such as glimepiride and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as Polysorbate 80
US7892251B1 (en) 2003-11-12 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Component for delivering and locking a medical device to a guide wire
EP1841414A1 (en) * 2003-12-31 2007-10-10 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations
EP1732513A2 (en) * 2003-12-31 2006-12-20 Alpharma, Inc. Rosiglitazone formulations
US7360069B2 (en) * 2004-01-13 2008-04-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Systems and methods for executing across at least one memory barrier employing speculative fills
EP1555021A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-20 National Health Research Institutes Combinations of a mevalonate pathway inhibitor and a PPAR-gamma agonist for treating cancer
CA2555316A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition
WO2005080387A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
EP1734953A4 (en) * 2004-03-02 2008-08-20 Abeille Pharmaceuticals Inc CO-PR PARATIONS OF KITS OF BIOACTIVE AGENTS
US7678129B1 (en) 2004-03-19 2010-03-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Locking component for an embolic filter assembly
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
CN1327840C (zh) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 一种药物组合物及其在制备用于治疗糖尿病中的应用
US20100048454A1 (en) * 2004-08-03 2010-02-25 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
EP1796687A2 (en) * 2004-09-14 2007-06-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for controlled carbohydrate digestion
MXPA04009236A (es) * 2004-09-23 2006-03-27 Jorge Luis Rosado Loria Composicion sinergistica para el tratamiento de diabetes y sus comorbilidades.
JP2008019169A (ja) * 2004-10-25 2008-01-31 Osaka Univ 新規ｐｐａｒ調節剤およびそのスクリーニング方法
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
US9259305B2 (en) 2005-03-31 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Guide wire locking mechanism for rapid exchange and other catheter systems
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
CN101217965B (zh) * 2005-07-07 2012-07-18 学校法人浦项工科大学校 葡萄糖吸收调节剂和用于治疗糖尿病或糖尿病并发症的方法
EP1906934A4 (en) * 2005-07-14 2012-03-07 Franco Folli DAILY DOSAGE SCHEME FOR THE TREATMENT OF DIABETES, OBESITY, METABOLIC SYNDROME AND POLYKYSTIC OVAIRE SYNDROME
CA2615975C (en) * 2005-07-22 2012-11-27 The Procter & Gamble Company Compositions for reducing the incidence of drug induced arrhythmia
MXPA05013220A (es) * 2005-12-06 2007-06-05 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus tipo 2.
ZA200805147B (en) 2005-12-22 2010-05-26 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
FR2896157B1 (fr) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'agents de stimulation de secretion d'insuline.
WO2007105730A1 (ja) * 2006-03-13 2007-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インスリン抵抗性改善剤
ES2654908T3 (es) 2006-03-16 2018-02-15 Metabolic Solutions Development Company Llc Análogos de tiazolidindiona para el tratamiento de enfermedades mediadas por una inflamación metabólica
AU2007235145B2 (en) * 2006-03-31 2011-09-22 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment of metabolic disorders
MX2008013157A (es) * 2006-04-11 2009-02-23 Sorbwater Technology As Metodo para eliminar materiales de un flujo liquido.
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
CA2787343C (en) 2006-06-26 2016-08-02 Amgen Inc. Compositions comprising modified lcat and uses thereof
US7752724B2 (en) * 2006-06-27 2010-07-13 Lumino, Inc. Method of cutting blinds
WO2008026668A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Composition médicale contenant un agent d'amélioration de la résistance à l'insuline
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
US20080176905A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-24 Santiago Ini Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
US8455432B2 (en) 2007-01-25 2013-06-04 Verva Pharmaceuticals Ltd. Insulin sensitisers and methods of treatment
DE602008003522D1 (de) * 2007-02-01 2010-12-30 Takeda Pharmaceutical Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8426439B2 (en) * 2007-04-11 2013-04-23 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8216209B2 (en) 2007-05-31 2012-07-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method and apparatus for delivering an agent to a kidney
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US7867273B2 (en) 2007-06-27 2011-01-11 Abbott Laboratories Endoprostheses for peripheral arteries and other body vessels
PT2181190E (pt) 2007-07-26 2014-02-24 Amgen Inc Enzimas aciltransferase de lecitina-colesterol modificadas
NZ597381A (en) * 2007-09-14 2013-03-28 Metabolic Solutions Dev Co Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of diabetes and inflammatory diseases
WO2009038107A1 (ja) * 2007-09-21 2009-03-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ２型糖尿病治療用の組合せ医薬
US20100311092A1 (en) * 2007-11-30 2010-12-09 Kurland Irwin J Metabolic fuel switching biomarker
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
EP2190417A2 (en) * 2008-03-26 2010-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
EP2789695B1 (en) 2008-08-12 2019-10-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Anti-Alzheimer's disease treatment of subjects identified by detecting the presence of a genetic variant in the TOMM40 gene at rs 10524523
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
JP6163289B2 (ja) 2009-03-11 2017-07-12 オメロス コーポレーション 嗜癖の予防および治療のための組成物および方法
US20110038848A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Melaleuca, Inc. Dietary supplement compositions for cardiovascular health
ES2525748T3 (es) 2009-11-13 2014-12-29 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico o profiláctico para la diabetes
CN102762208A (zh) * 2009-12-04 2012-10-31 赛林药物股份有限公司 作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环
RU2564661C2 (ru) * 2009-12-15 2015-10-10 МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи Соли тиазолидиндиона со сниженным сродством к ppar для лечения нарушений обмена веществ
CN102791269A (zh) * 2009-12-15 2012-11-21 新陈代谢解决方案开发公司 用于治疗神经变性疾病的ppar节制性噻唑烷二酮和组合
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
EP2556056A1 (en) * 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2526153C2 (ru) * 2010-07-15 2014-08-20 Олег Ильич Эпштейн Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция
JP2013538807A (ja) 2010-09-01 2013-10-17 ルピン・リミテッド メトホルミンおよびピオグリタゾンを含む医薬組成物
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN107362165A (zh) 2011-01-10 2017-11-21 金帆德尔制药股份有限公司 用于治疗阿尔茨海默病的方法和药物产品
RU2013135224A (ru) * 2011-01-20 2015-03-10 Бионевиа Фармасьютикалс Инк. Композиции с модифицированным высвобождением эпалрестата или его производных и способы их использования
WO2013034174A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 ZENTIVA Saglik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. Solid preparations of pioglitazone and glimepiride
ES2633766T3 (es) 2011-10-28 2017-09-25 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibidores de reciclaje de ácido biliar para el tratamiento de enfermedades de hígado colestático pediátrico
CA2858572C (en) 2011-12-08 2023-01-17 Amgen Inc. Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015054500A2 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
RU2572706C1 (ru) * 2014-06-30 2016-01-20 Олег Ильич Эпштейн Способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция
BR112017016766B1 (pt) 2015-02-06 2023-11-07 Intercept Pharmaceuticals, Inc Composição compreendendo um agonista fxr e fibrato, bem como uso para tratar doença hepática colestática
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
US20190350907A1 (en) 2017-01-16 2019-11-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reducing cd95- mediated cell motility
CA3103617A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a metformin pharmaceutical composition
US20220226350A1 (en) 2019-05-30 2022-07-21 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a fxr agonist and a fibrate for use in the treatment of cholestatic liver disease
CN112869173A (zh) * 2021-01-18 2021-06-01 广州富诺营养科技有限公司 一种复合维生素矿物质制剂及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5728073A (en) * 1980-07-29 1982-02-15 Takeda Chem Ind Ltd Inhibitor for aldose reducing enzyme
US4863922A (en) 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPH01503460A (ja) 1987-03-20 1989-11-22 アルコン　ラボラトリーズ、インコーポレイテツド 糖尿病における、インシュリン感受性を増強させるためのアルドース還元酵素阻害剤の使用
DE3729209A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von bezafibrat zur behandlung von diabetes
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4895862A (en) 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0466579A (ja) * 1990-07-04 1992-03-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チアゾリジン誘導体
JPH0469383A (ja) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
US5260275A (en) 1990-08-14 1993-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemics
CA2052014A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
JP2686861B2 (ja) * 1991-03-30 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 新規なベンジリデンコハク酸誘導体
ES2101866T3 (es) * 1991-08-26 1997-07-16 Upjohn Co Producto alimentario liquido que contiene acido 3-guanidinopropionico.
JPH05202042A (ja) * 1992-01-24 1993-08-10 Sankyo Co Ltd 糖尿病性合併症治療剤
JPH07316144A (ja) * 1994-03-29 1995-12-05 Sankyo Co Ltd ジフェニルメチルピペラジン誘導体
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5674900A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Terpenoid-type quinones for treatment of diabetes
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
RU2158607C2 (ru) * 1995-07-03 2000-11-10 Санкио Компани Лимитед Лечение артериосклероза и ксантомы
US5859037A (en) 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6001049A (en) * 1998-02-12 1999-12-14 Frey; Mark P. Light weight exercise apparatus

Also Published As

Publication number Publication date
US6150383A (en) 2000-11-21
NO20004345D0 (no) 2000-09-01
US6218409B1 (en) 2001-04-17
EP1174135B1 (en) 2009-08-05
RU2223760C2 (ru) 2004-02-20
US6911459B2 (en) 2005-06-28
AR065389A2 (es) 2009-06-03
NO962606D0 (no) 1996-06-19
US6121295A (en) 2000-09-19
ES2212208T3 (es) 2004-07-16
US6166043A (en) 2000-12-26
NO20021172D0 (no) 2002-03-08
EP0749751A3 (en) 1997-04-16
US20020128289A1 (en) 2002-09-12
HUP9601698A3 (en) 2000-09-28
EP0861666A3 (en) 1999-02-10
ES2327383T3 (es) 2009-10-29
CN1530105A (zh) 2004-09-22
DK0861666T3 (da) 2004-03-08
HK1041203B (zh) 2009-09-25
FR09C0055I1 (no) 2009-04-12
AR061195A2 (es) 2008-08-13
TW438587B (en) 2001-06-07
US6172089B1 (en) 2001-01-09
US20070203198A1 (en) 2007-08-30
NL300258I2 (nl) 2007-05-01
EP1174135B9 (en) 2009-12-16
CA2531834C (en) 2006-12-05
SK287351B6 (sk) 2010-08-09
CN1212117C (zh) 2005-07-27
KR20070081135A (ko) 2007-08-16
NO2007007I2 (no) 2009-10-05
US20020123512A1 (en) 2002-09-05
DE69631157D1 (de) 2004-01-29
US6169100B1 (en) 2001-01-02
US5965584A (en) 1999-10-12
CY2009018I2 (el) 2010-07-28
RU2003130978A (ru) 2005-04-20
US6133295A (en) 2000-10-17
US6103742A (en) 2000-08-15
US6239153B1 (en) 2001-05-29
US20090246232A1 (en) 2009-10-01
US6080765A (en) 2000-06-27
US6121294A (en) 2000-09-19
CA2531834A1 (en) 1996-12-21
NO962606L (no) 1996-12-23
LU91606I2 (fr) 2009-11-09
EP1174135A2 (en) 2002-01-23
FR09C0055I2 (fr) 2010-06-11
SK287287B6 (sk) 2010-05-07
US6323225B1 (en) 2001-11-27
US6211205B1 (en) 2001-04-03
US6384062B1 (en) 2002-05-07
US20110034518A1 (en) 2011-02-10
CA2533845A1 (en) 1996-12-21
EP0861666B1 (en) 2003-12-17
US6211207B1 (en) 2001-04-03
DE122007000002I2 (de) 2012-03-08
DK1174135T3 (da) 2009-12-07
US6271243B1 (en) 2001-08-07
JP3973280B2 (ja) 2007-09-12
ATE256463T1 (de) 2004-01-15
US6133293A (en) 2000-10-17
US6174904B1 (en) 2001-01-16
CA2533845C (en) 2012-10-09
NO314065B1 (no) 2003-01-27
AU5603496A (en) 1997-01-09
KR970000233A (ko) 1997-01-21
CY2007001I1 (el) 2009-11-04
CA2179584A1 (en) 1996-12-21
CY2009018I1 (el) 2010-07-28
JP4809806B2 (ja) 2011-11-09
EP1174135A3 (en) 2002-06-19
DE122007000002I1 (de) 2012-03-08
NO2007007I1 (no) 2007-06-18
US6166042A (en) 2000-12-26
NL300432I2 (en) 2010-04-01
US20040266830A1 (en) 2004-12-30
CY2424B1 (en) 2004-11-12
US6232330B1 (en) 2001-05-15
DE69637988D1 (de) 2009-09-17
MY127530A (en) 2006-12-29
RU2198682C2 (ru) 2003-02-20
NO2007001I2 (no) 2011-03-14
NO317341B1 (no) 2004-10-11
CZ181196A3 (en) 1997-01-15
US20050054685A1 (en) 2005-03-10
US6169099B1 (en) 2001-01-02
CZ291624B6 (cs) 2003-04-16
EP0861666A2 (en) 1998-09-02
PT1174135E (pt) 2009-08-31
CZ292093B6 (cs) 2003-07-16
JP2007191494A (ja) 2007-08-02
JP3148973B2 (ja) 2001-03-26
TWI238064B (en) 2005-08-21
EP2292268A1 (en) 2011-03-09
US20020002186A1 (en) 2002-01-03
CA2179584C (en) 2007-04-24
EP0749751A2 (en) 1996-12-27
ZA965190B (en) 1997-12-19
HUP9601698A2 (hu) 1997-05-28
US6303640B1 (en) 2001-10-16
RU2327455C2 (ru) 2008-06-27
EP2289556A2 (en) 2011-03-02
US7842706B2 (en) 2010-11-30
AR091289A2 (es) 2015-01-28
CN1530106A (zh) 2004-09-22
US20020042434A1 (en) 2002-04-11
LU91298I2 (fr) 2007-02-20
MX9602399A (es) 1997-02-28
US6156773A (en) 2000-12-05
JPH0967271A (ja) 1997-03-11
US6225326B1 (en) 2001-05-01
NO20004345L (no) 1996-12-23
US6211206B1 (en) 2001-04-03
NO2007001I1 (no) 2007-01-29
CN1145783A (zh) 1997-03-26
US6251924B1 (en) 2001-06-26
RU2323004C2 (ru) 2008-04-27
US5952356A (en) 1999-09-14
EP1764110A1 (en) 2007-03-21
SK79496A3 (en) 1997-01-08
US7144900B2 (en) 2006-12-05
HK1010484A1 (en) 1999-06-25
US6277869B1 (en) 2001-08-21
AR005641A1 (es) 1999-07-14
CY2007001I2 (el) 2009-11-04
DE69631157T2 (de) 2004-09-09
CY2608B2 (en) 2010-04-28
AU723097B2 (en) 2000-08-17
US6214848B1 (en) 2001-04-10
ES2327383T5 (es) 2017-03-13
NL300432I1 (en) 2010-03-01
US7538125B2 (en) 2009-05-26
CN1289082C (zh) 2006-12-13
ATE438397T1 (de) 2009-08-15
NL300258I1 (nl) 2007-04-02
PT861666E (pt) 2004-05-31
US6329404B1 (en) 2001-12-11
US6172090B1 (en) 2001-01-09
EP2289556A3 (en) 2011-03-09
US6599923B2 (en) 2003-07-29
US6288090B1 (en) 2001-09-11
HU9601698D0 (en) 1996-08-28
US6150384A (en) 2000-11-21
JPH10167986A (ja) 1998-06-23
HK1041203A1 (en) 2002-07-05
KR20080005162A (ko) 2008-01-10
RU2286148C2 (ru) 2006-10-27
NO20021172L (no) 1996-12-23
US6274605B1 (en) 2001-08-14
US20030216443A1 (en) 2003-11-20
EP1174135B2 (en) 2016-09-14
DE122009000064I1 (de) 2011-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313226B1 (no) Farmasöytisk sammensetning som omfater en insulinsensitivitetsenhancer i kombinasjon med eninsulinsekresjonsenhancer og anvendelse av disse

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TANDEMACT; NAT. REG. NO/DATE: EU106366001 20070108

Spc suppl protection certif: 2007007

Filing date: 20070604

Extension date: 20210619

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TANDEMACT; NAT. REG. NO/DATE: EU106366001 20070108

Spc suppl protection certif: 2007007

Filing date: 20070604

Extension date: 20210619

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: PIOGLITAZONE / GLIMEPIRIDE

Spc suppl protection certif: 2007007