JP2003503356A - 多剤糖尿病治療 - Google Patents

多剤糖尿病治療

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JP2003503356A
JP2003503356A JP2001505932A JP2001505932A JP2003503356A JP 2003503356 A JP2003503356 A JP 2003503356A JP 2001505932 A JP2001505932 A JP 2001505932A JP 2001505932 A JP2001505932 A JP 2001505932A JP 2003503356 A JP2003503356 A JP 2003503356A
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agonist
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iii
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アントワープ ウィリアム ピー ヴァン
アンドレーアス エイチ アール プフェーツナー
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メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 薬剤組成物は、作用薬ｉ）〜ｉｉｉ）のうちの少なくとも２つを含み、作用薬ｉ）はインスリン、インスリン同族体、前記インスリンの生理学的に活性なフラグメント、および前記インスリン同族体の生理学的に活性なフラグメントから成る群から選択され、作用薬ｉｉ）はインスリン関連ペプチド、インスリン関連ペプチド同族体、生理学的に活性なインスリン関連ペプチドフラグメント、および生理学的に活性なインスリン関連ペプチド同族体フラグメントから成る群から選択され、作用薬ｉｉｉ）はインスリン増感剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） この発明は糖尿病の治療において有効な薬剤組成物に関し、より特別には糖尿
病とその１以上の副作用（ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ）の両方を治療するのに有効
な組成物に関する。この発明はまたそのような組成物を使用して糖尿病を治療す
る方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 真性糖尿病は血液グルコースレベルが慢性的に高く、すなわち高血糖を特徴と
する代謝異常であり、ペプチドホルモンであるインスリンの活性の減少及び欠如
により起こる。インスリンは膵臓のβ細胞により産出され、分泌され、グルコー
スの利用を促進し、グルコースの血液レベルを正常な生理的範囲内に維持するた
めに必要不可欠である。
【０００３】 真性糖尿病の範囲には２つの型が含まれ、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ
）としても知られているＩ型及びインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のＩ
Ｉ型である。Ｉ型糖尿病はインスリンの不足あるいは欠如を特徴とし、血液グル
コースのレベルを正常範囲内に維持することができず、インスリンを患者に投与
して治療しなければならない。ＩＩ型糖尿病はインスリン耐性またはインスリン
感度障害、あるいはインスリン分泌減少の状態のいずれかあるいは両方、すなわ
ち、インスリンにより血液グルコース濃度が予想通りに減少せず、その結果高血
糖となる状態を特徴とする。
【０００４】 通常糖尿病患者、特にＩ型糖尿病患者には、インスリン及びインスリン同族体
が、薬剤学的に許容可能なキャリヤと典型的には１以上の従来の賦形剤とを含む
注射可能な組成物の形態で投与される。そのような組成物中には１以上のペプチ
ド、特に非糖尿病患者においてインスリンと共に膵臓から自然に分泌されるペプ
チドが含まれることが望ましいと考えられる。そのようなペプチドをこの中では
「インスリン関連ペプチド」と呼ぶ。
【０００５】 そのような組成物を調製する際に生じると思われる１つの問題はほとんどのペ
プチドがインスリンほど熱に安定ではないことである。そのため、少なくとも１
つのインスリン関連ペプチド、ペプチドフラグメント（ｆｒａｇｍｅｎｔ）また
はペプチド同族体と共にインスリンまたはインスリン同族体を含む熱に安定な組
成物が必要とされる。
【０００６】 ＩＩ型に対する一定の治療ではインスリンの投与は必要ない。しかしながら、
そのような治療では、典型的には膵臓β細胞からのインスリンの放出を刺激する
ことにより本来の機能が発揮される。これらの治療では膵臓は望ましくないスト
レスに曝される。そのため、組成物が投与される患者の膵臓に過剰なストレスを
与えない改良組成物もまた必要とされる。
【０００７】 そのような組成物を調製し、そのような組成物を患者に投与する方法もまた必
要とされる。
【０００８】 （発明の開示） 本発明の１つの観点によれば、作用薬（エイジェント：ａｇｅｎｔ）ｉ）〜ｉ
ｉｉ）の群から選択される少なくとも２つの作用薬を含む薬剤組成物が提供され
る。本発明の組成物では、作用薬ｉ）はインスリン、インスリン同族体、あるい
はインスリンまたはインスリン同族体の生理学的に活性なフラグメントからなる
群から選択され、作用薬ｉｉ）はインスリン関連ペプチド、インスリン関連ペプ
チド同族体、生理学的に活性なインスリン関連ペプチドフラグメント、あるいは
生理学的に活性なインスリン関連ペプチド同族体フラグメントからなる群から選
択され、作用薬ｉｉｉ）はインスリン増感剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）である。
【０００９】 もう１つの特別な実施の形態によれば、本発明の組成物は上記作用薬ｉ）及び
ｉｉ）を含む。より特別には、この組成物はさらに薬剤学的に許容可能な非イオ
ン性界面活性剤を含む。
【００１０】 他のより特別な実施の形態によれば、発明の組成物は上記作用薬ｉ）及びｉｉ
ｉ）を含む。
【００１１】 他のより特別な実施の形態によれば、発明の組成物は上記作用薬ｉｉ）及びｉ
ｉｉ）を含む。この実施の形態は、ＩＩ型糖尿病の治療の際に使用すると有益で
ある。
【００１２】 本発明の他の観点によれば、インスリン、インスリン同族体、生理学的に活性
なインスリンフラグメント及び生理学的に活性なインスリン同族体フラグメント
からなる群から選択された少なくとも１つの作用薬と、インスリン関連ペプチド
、インスリン関連ペプチド同族体、生理学的に活性なインスリン関連ペプチドフ
ラグメント及び生理学的に活性なインスリン関連ペプチド同族体フラグメントか
らなる群から選択された少なくとも１つの作用薬とを含む薬剤組成物が提供され
る。第２の作用薬は薬剤学的に許容可能な非イオン性界面活性剤によりコートさ
れた疎水性部分を有する。
【００１３】 本発明のさらに他の観点によれば、薬剤投与治療が必要な患者に前記薬剤組成
物を投与する工程を含む糖尿病の治療方法が提供される。
【００１４】 さらに特別な実施の形態によれば、組成物は薬剤注入ポンプにより患者に投与
される。好ましくは、組成物は患者に継続的に投与される。
【００１５】 本発明のさらに他の観点によれば、薬剤投与治療が必要な患者に組成物ａ）〜
ｃ）の群から選択された少なくとも２つの薬剤組成物を投与する工程を含む糖尿
病の治療法が提供される。組成物ａ）は少なくとも１つのインスリン、インスリ
ン同族体またはこの中で説明されているようなそれらのフラグメントを含む。組
成物ｂ）は少なくとも１つのインスリン関連ペプチド、ペプチド同族体あるいは
それらのフラグメントを含む。組成物ｃ）は少なくとも１つのインスリン増感剤
を含む。各組成物はまた薬剤学的に許容可能なキャリヤを含む。
【００１６】 より特別な実施の形態では、各組成物は別個の装置、特に体外または体内薬剤
注入ポンプを用いて、異なる速度で投与される。好ましくは各組成物は継続的に
投与される。
【００１７】 １つの特別な好ましい実施の形態では、組成物ａ）およびｂ）が患者に投与さ
れる。この実施の形態では、組成物ｂ）は好ましくはさらに少なくとも１つの薬
剤学的に許容可能な非イオン性界面活性剤を含む。
【００１８】 この発明の組成物の製造方法もまた提供される。
【００１９】 この発明の他の目的、特徴、利点は、以下の詳細な説明から当業者には明らか
になるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、この発明の
好ましい実施の形態を示すものであり、例示として与えられたものであり限定す
るものではないことを理解すべきである。この発明の範囲内であれば、多くの変
更及び改良が本発明の精神の範囲内で可能であり、この発明はそのような改良を
全て含むものである。
【００２０】 （発明を実施するための最良の形態） この中で説明される複数の作用薬を含む薬剤組成物中、あるいは例えば薬剤注
入ポンプにより同時にまたは連続して投与される別個の組成物中の２以上の別個
の型の作用薬の注入は、糖尿病及び１以上の糖尿病副作用を治療するのに効果的
であることが見出されている。
【００２１】 この中で使用されているように、「インスリン同族体」はインスリン様の生理
活性を有する、すなわちインスリン受容体と結合し血液グルコースを低下させる
ペプチドであり、天然産出インスリンのアミノ酸配列とは異なる１以上のアミノ
酸を含むペプチドである。同様に、「インスリン関連ペプチド同族体」はインス
リン関連ペプチドの生理活性を有すると共に、少なくとも１つの位置にインスリ
ン関連ペプチドのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有するペプチドである
。インスリン、インスリン同族体、インスリン関連ペプチド、またはインスリン
関連ペプチド同族体の「生理学的に活性なフラグメント」はそれぞれのペプチド
の全アミノ酸配列より少ないアミノ酸配列を含むが、完全なペプチドと実質的に
同じ生理活性、好ましくは完全なペプチドの活性の少なくとも約７０％を有する
分子である。
【００２２】 また、この中で使用されているように、「インスリン増感剤」は患者のインス
リン応答を増加させる、あるいは患者のインスリン耐性を減少させる化合物であ
る。
【００２３】 この発明の目的のために、「インスリン」、「インスリン同族体」、「インス
リン関連ペプチド」についての全ての記載はそのような分子の同族体及び生理学
的に活性なフラグメントを含む。
【００２４】 この発明の薬剤組成物の第１の好ましい実施の形態は、治療上効果的な量のイ
ンスリンをインスリン関連ペプチドと組み合わせる。より好ましくは、この実施
の形態はまた、非イオン性界面活性剤を含む。この発明にかかる非イオン性界面
活性剤を使用すると、熱的に安定な組成物が得られる。本発明にかかる非イオン
性界面活性剤を使用すると、比較的、熱に対しより安定でないインスリン関連ペ
プチドを保護する安全領域が形成される。界面活性剤により保護されることによ
り、インスリンと選択したインスリン関連ペプチドを効果的に共に投与すること
が可能となる。
【００２５】 この実施の形態にかかる本発明の組成物は好ましくは、ヒトインスリン、ブタ
インスリン及びウシインスリンからなる群から選択されるインスリンを含む。２
以上の異なるインスリンの組み合わせを使用することも可能である。インスリン
は天然産出インスリン、半合成インスリン、合成インスリンあるいは組換えイン
スリンとすることができる。
【００２６】 本発明において有効なインスリン同族体としては、「リスプロ」（Ｌｙｓｐｒ
ｏ）（イーライリリィ社（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏ．）から市販されている）
、ＬｙｓB28インスリン、ＰｒｏB29インスリン及びＡｓｐB28インスリンが挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。本発明において有効な他のインス
リンについては、米国特許第５，１４９，７７７号及び米国特許第５，５１４，
６４６号において説明されている。これらの特許については参照により明細書に
組み込むものとする。２以上のインスリン同族体の組み合わせもまた使用するこ
とができる。
【００２７】 本発明において有効なインスリン関連ペプチドとしては、グリコシル化に関連
する損傷に対し微小血管を保護するのに有効であると共に胃排出を遅らせるＣ−
ペプチド、胃排出を遅らせるＧＬＰ−１、アミリン、糖安定（グルコスタシス：
ｇｌｕｃｏｓｔａｓｉｓ）を維持するように機能するＩＧＦ−１、及び高血糖を
形成せずそのためＩＩ型糖尿病の治療に特に有効な結合蛋白質３（ソマトカイン
（ｓｏｍａｔｏｋｉｎｅ））に結合したＩＧＦ−１が挙げられるがこれらに限定
されるものではない。
【００２８】 本発明のこの実施の形態において有効な非イオン性界面活性剤としては、プロ
ピレンオキシドとエチレンオキシドのブロック共重合体が挙げられるが、これに
限定されるものではない。例示的な界面活性剤としては、プルロニック（Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ、登録商標）という名でＢＡＳＦ社から市販されているもの、例えば
プルロニックＦ２０、プルロニックＦ２８、プルロニックＦ６８、ツィーン（Ｔ
ｗｅｅｎ）２０、ツィーン４０及びブリジュ（Ｂｒｉｊ）、及びゲナポール（Ｇ
ｅｎａｐｏｌ、登録商標）という名で市販されているもの、例えばゲナポール１
８００が挙げられる。非イオン性界面活性剤は好ましくは薬剤学的に許容可能で
ある。２以上の非イオン性界面活性剤の組み合わせを使用することもまた可能で
ある。
【００２９】 非イオン性界面活性剤を使用する場合、好ましくは組成物中の非イオン性界面
活性剤の量は２相組成物となってしまう量より少ない。すなわち、組成物中の界
面活性剤濃度は組成物の臨界ミセル濃度より低い。臨界ミセル濃度は組成物を形
成するのに使用する特別な作用薬に依り変動するが、当業者であればルーチン実
験により容易に決定することができる。
【００３０】 このように、前記好ましい実施の形態では、この発明の組成物は好ましくは、
約１．５から約４０ｍｇ／ｍｌ、より特別には約３．５から１４ｍｇ／ｍｌのイ
ンスリンまたは複数のインスリンの組み合わせと、約１．５から約４０ｍｇ／ｍ
ｌ、より特別には約４から１０ｍｇ／ｍｌの選択したインスリン関連ペプチド（
類）と、所定量の選択した界面活性剤とを含む。組成物中の選択した界面活性剤
濃度は臨界ミセル濃度より低い。
【００３１】 低い界面活性剤濃度により、「ミクロな」２相組成物が形成され、その場合界
面活性剤がインスリン関連ペプチドの疎水性部分をコートする。この界面活性剤
コーティングによりペプチドの熱安定性も増加する。このように、この発明の他
の好ましい実施の形態では、ｉ）インスリンと、ｉｉ）非イオン性界面活性剤に
よりコートされた疎水性部分を含むインスリン関連ペプチドと、を含む薬剤組成
物が提供される。組成物中に存在する非イオン性界面活性剤の量は好ましくは、
インスリン関連ペプチドの疎水性部分を全て完全にコートするのに十分な量であ
る。
【００３２】 前述の薬剤組成物のさらに特別な好ましい実施の形態は、さらに治療に有効な
量の少なくとも１つのインスリン増感剤を含む。好ましいインスリン増感剤には
グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）族の化合物が包含される。これらの化合物と
しては、例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾ
ン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）
及び関連化合物など、米国特許第５，７５３，６８１号において記載されている
化合物が挙げられる。この特許については参照により明細書に組み込むものとす
る。前述の薬剤組成物中にインスリン増感剤が含有される場合、増感剤の量は好
ましくは０．２から１．４ｍｇ／ｍｌであり、より好ましくは約０．５から０．
８ｍｇ／ｍｌである。
【００３３】 第２の好ましい実施の形態によれば、この発明の薬剤組成物はインスリンとイ
ンスリン増感剤（すなわち、作用薬ｉ）とｉｉｉ））を含む。インスリン及びイ
ンスリン増感剤の量は典型的には前記実施の形態に関連して設定したものと同じ
であり、すなわち、インスリンまたは複数のインスリンの組み合わせが約１．５
から４０ｍｇ／ｍｌ、より特別には約３．５から１４ｍｇ／ｍｌ、１以上のイン
スリン増感剤が約０．２から１．４ｍｇ／ｍｌ、より特別には約０．５から０．
８ｍｇ／ｍｌである。
【００３４】 第３の好ましい実施の形態によれば、この発明の薬剤組成物はインスリン関連
ペプチドとインスリン増感剤（すなわち、作用薬ｉｉ）とｉｉｉ））を含む。イ
ンスリン関連ペプチド及びインスリン増感剤の量は典型的には前記実施の形態に
関連して設定したものと同じであり、すなわち、インスリン関連ペプチドまたは
複数のインスリン関連ペプチドの組み合わせが約１．５から４０ｍｇ／ｍｌ、よ
り特別には約４から１０ｍｇ／ｍｌ、１以上のインスリン増感剤が約０．２から
１．４ｍｇ／ｍｌ、より特別には約０．５から０．８ｍｇ／ｍｌである。
【００３５】 この発明の組成物は好ましくは、１以上の薬剤学的に許容可能なキャリヤと、
必要に応じて希釈剤、緩衝剤、保存薬、ｐＨ調整剤などの従来の賦形剤とを含む
ように調合される。組成物は様々な周知の技術、例えばレミングトン医薬サイエ
ンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ）、１７版、マック（Ｍａｃｋ）出版社、イーストン、ＰＡ、ＵＳＡ（１９
８５年）において説明されている技術により調製することができる。この文献に
ついては参照により明細書に組み込むものとする。
【００３６】 この発明の組成物は、糖尿病と、１以上の糖尿病副作用を患う患者の治療に特
に有効である。この組成物は薬剤投与治療が必要な患者に対し、どの望ましいル
ート、例えば皮下、肺などによっても投与することができる。特に、この発明の
組成物は薬剤注入ポンプにより投与することができる。このポンプは再使用でき
る、あるいは再使用できない（すなわち、廃棄可能）。このポンプは埋め込み可
能である、あるいは体外に装着可能である。この目的のために有効に使用される
薬剤注入ポンプとしては、１９９９年２月１９日に出願された、共に出願中の共
に譲渡された米国特許出願番号第０９／２５３，３８２号及び０９／２５３，３
８３号、「可撓性駆動プランジャーを備える薬剤注入ポンプ」と題するネイソン
（Ｎａｓｏｎ）らの米国特許第５，６３７，０９５号、「取り外し可能なグルコ
ースセンサを備えた閉ループ注入ポンプ」と題するロード（Ｌｏｒｄ）らの米国
特許第５，５６９，１８６号、「埋め込み可能な圧力リザーバを備えた埋め込み
可能な薬剤注入ポンプ」と題するスリサタパト（Ｓｒｉｓａｔｈａｐａｔ）らの
米国特許第５，５２７，３０７号において開示されているポンプが挙げられるが
、これに限定されるものではない。組成物はそのような装置から継続的に投与す
ることができ、あるいは断続的に投与することができる。
【００３７】 この発明の１つの方法によれば、上述したように２以上の作用薬ｉ）〜ｉｉｉ
）を含む薬剤組成物は薬剤投与治療が必要な患者に投与される。
【００３８】 他の治療方法によれば、２（以上）の別個の組成物が、同時にあるいは連続し
て、より詳細には各組成物に対し別個の送達装置及び送達速度を用いて患者に投
与される。それぞれのそのような組成物はこの中で説明したように１（以上）の
作用薬ｉ）〜ｉｉｉ）を含む。
【００３９】 この発明について、さらに以下の非限定的な実施例により説明する。
【００４０】 他の治療方法によれば、２（以上）の別個の組成物が、同時にあるいは連続し
て、より詳細には各組成物に対し別個の送達装置及び送達速度を用いて患者に投
与される。それぞれのそのような組成物はこの中で説明したように１（以上）の
作用薬ｉ）〜ｉｉｉ）を含む。
【００４１】 この発明について、さらに以下の非限定的な実施例により説明する。
【００４２】 実施例１．
【表１】 ｐＨ７．４ 組成物は体外に装着された薬剤注入ポンプを用いる投与に適している。
【００４３】 実施例２．
【表２】 ｐＨ７．０−７．８ 組成物は埋め込み可能な薬剤注入ポンプを用いる投与に適している。
【００４４】 実施例３．
【表３】
【００４５】 実施例４．
【表４】
【００４６】 実施例５．
【表５】
【００４７】 実施例６．
【表６】
【００４８】 実施例７．
【表７】
【００４９】 他の実施の形態では、インスリン及び／またはインスリン同族体はヒトのイン
スリン受容体を活性化させるように機能するインスリン模倣物質と置換される。
適したインスリン模倣物質の例は、「小分子インスリン模倣物質を注入するため
の装置及び方法」と題する１９９９年５月２１日に出願された米国暫定特許出願
番号第６０／１３５，２７８号において説明されている。この出願については特
に参照により明細書に組み込み、この開示の一部とする。
【００５０】 上記説明はこの発明の特別な実施の形態に関するものであり、この発明の精神
内であれば多くの改良が可能である。添付の請求の範囲は、この発明の真の範囲
及び精神内であれば、そのような改良を含むものである。
【００５１】 そのため、ここで開示した実施の形態はすべての点において例示であり、制限
するものではないと考えるべきであり、この発明の範囲は前述の説明ではなく添
付の請求の範囲により示され、そのため、この請求の範囲の意味および等価なも
のの範囲内であれば全ての変更は請求の範囲内に含まれるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/04 Ａ６１Ｋ 47/10 47/10 47/34 47/34 Ａ６１Ｍ 1/36 ５６５ Ａ６１Ｍ 1/36 ５６５ Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｋ 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プフェーツナー アンドレーアス エイチ アール ドイツ連邦共和国 マインツ ハイドンス トラッセ 14 Ｆターム(参考） 4C076 AA16 AA95 BB11 CC30 DD26 DD38 EE23 FF14 FF15 FF16 FF68 4C077 AA08 DD01 EE02 FF04 FF05 4C084 AA02 AA03 AA22 BA44 CA18 CA20 CA21 DB34 MA02 MA21 NA05 NA06 ZC031 ZC351 ZC412 ZC752 4C086 AA01 BC82 GA02 GA10 MA03 MA04 MA05 MA21 NA05 NA06 ZC03 ZC35 ZC41 ZC75

Claims (71)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 作用薬ｉ）はインスリン、インスリン同族体、前記インスリ
    ンの生理学的に活性なフラグメント、および前記インスリン同族体の生理学的に
    活性なフラグメントから成る群から選択され、 作用薬ｉｉ）はインスリン関連ペプチド、インスリン関連ペプチド同族体、生
    理学的に活性なインスリン関連ペプチドフラグメント、および生理学的に活性な
    インスリン関連ペプチド同族体フラグメントから成る群から選択され、 作用薬ｉｉｉ）はインスリン増感剤である、作用薬ｉ）〜ｉｉｉ）のうちの少
    なくとも２つを含む薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 前記作用薬ｉ）はインスリンである請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記インスリンはヒトインスリン、ブタインスリン、および
    ウシインスリンとからなる群から選択される請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記作用薬ｉ）はインスリン同族体である請求項１記載の組
    成物。
  5. 【請求項５】 前記インスリン同族体はＬｙｓB28インスリン、ＰｒｏB29イ
    ンスリン、およびＡｓｐB28インスリンからなる群から選択される請求項４記載
    の組成物。
  6. 【請求項６】 前記作用薬ｉｉ）はインスリン関連ペプチドである請求項１
    記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記ペプチドはＣ−ペプチド、ＧＬＰ−１、アミリン、ＩＧ
    Ｆ−１及び結合蛋白質３に結合したＩＧＦ−１からなる群から選択される請求項
    ６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記作用薬ｉｉｉ）はグリタゾン族のインスリン増感剤であ
    る請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 薬剤注入ポンプによる投与のために安定化された請求項１記
    載の組成物。
  10. 【請求項１０】 作用薬ｉ）及び作用薬ｉｉ）を含む請求項１記載の組成物
    。
  11. 【請求項１１】 約１．５から約４０ｍｇ／ｍｌの作用薬ｉ）と約１．５か
    ら約４０ｍｇ／ｍｌの作用薬ｉｉ）を含む請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 さらに、薬剤学的に許容可能な非イオン性界面活性剤を含
    む請求項１０記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記非イオン性界面活性剤はプロピレンオキシドとエチレ
    ンオキシドのブロック共重合体である請求項１２記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 約１．５から約４０ｍｇ／ｍｌの作用薬ｉ）と、約１．５
    から約４０ｍｇ／ｍｌの作用薬ｉｉ）と、前記組成物の臨界ミセル濃度よりも低
    い濃度とすることができる一定量の前記非イオン性界面活性剤とを含む請求項１
    ３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 さらに作用薬ｉｉｉ）を含む請求項９記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 作用薬ｉ）と作用薬ｉｉｉ）とを含む請求項１記載の組成
    物。
  17. 【請求項１７】 約０．５から約４０ｍｇ／ｍｌの作用薬ｉ）と、約０．０
    ５から約１２ｍｇ／ｍｌの作用薬ｉｉｉ）とを含む請求項１６記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 作用薬ｉｉ）と作用薬ｉｉｉ）とを含む請求項１記載の組
    成物。
  19. 【請求項１９】 約０．０５から約１２．５ｍｇ／ｍｌの作用薬ｉｉ）と、
    約０．０５から約１２．５ｍｇ／ｍｌの作用薬ｉｉｉ）とを含む請求項１８記載
    の組成物。
  20. 【請求項２０】 作用薬ｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）の２以上の化合物を含
    む請求項１記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 ｉ）インスリン、インスリン同族体、生理学的に活性なイ
    ンスリンフラグメント、および生理学的に活性なインスリン同族体フラグメント
    から成る群から選択された少なくとも１つの作用薬と、 ｉｉ）インスリン関連ペプチド、インスリン関連ペプチド同族体、生理学的に
    活性なインスリン関連ペプチドフラグメント、および生理学的に活性なインスリ
    ン関連ペプチド同族体フラグメントから成る群から選択された少なくとも１つの
    作用薬と、 を含み、 前記作用薬ｉｉ）は薬剤学的に許容可能な非イオン性界面活性剤によりコート
    された疎水性部分を有する薬剤組成物。
  22. 【請求項２２】 前記非イオン性界面活性剤はプロピレンオキシドとエチレ
    ンオキシドのブロック共重合体である請求項２１記載の薬剤組成物。
  23. 【請求項２３】 さらに薬剤学的に許容可能なキャリヤを含む請求項２１記
    載の薬剤組成物。
  24. 【請求項２４】 さらにｉｉｉ）インスリン増感剤を含む請求項２１記載の
    薬剤組成物。
  25. 【請求項２５】 薬剤注入ポンプによる投与のために安定化された請求項２
    １記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 薬剤投与治療が必要な患者に請求項１記載の薬剤組成物を
    投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  27. 【請求項２７】 前記組成物は薬剤注入ポンプにより前記患者に投与される
    請求項２６記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記薬剤注入ポンプは再使用可能である請求項２７記載の
    方法。
  29. 【請求項２９】 前記薬剤注入ポンプは再使用できない請求項２７記載の方
    法。
  30. 【請求項３０】 前記薬剤注入ポンプは埋め込み可能である請求項２７記載
    の方法。
  31. 【請求項３１】 前記薬剤注入ポンプは体外に載置可能な請求項２７記載の
    方法。
  32. 【請求項３２】 前記組成物は継続的に投与される請求項２６記載の方法。
  33. 【請求項３３】 薬剤投与治療が必要な患者に請求項１０記載の薬剤組成物
    を投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  34. 【請求項３４】 薬剤投与治療が必要な患者に請求項１２記載の薬剤組成物
    を投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  35. 【請求項３５】 薬剤投与治療が必要な患者に請求項１５記載の薬剤組成物
    を投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  36. 【請求項３６】 薬剤投与治療が必要な患者に請求項１６記載の薬剤組成物
    を投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  37. 【請求項３７】 薬剤投与治療が必要な患者に請求項１８記載の薬剤組成物
    を投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  38. 【請求項３８】 前記糖尿病はＩＩ型糖尿病である請求項３７記載の方法。
  39. 【請求項３９】 薬剤投与治療が必要な患者に請求項２０記載の薬剤組成物
    を投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  40. 【請求項４０】 薬剤投与治療が必要な患者に請求項２１記載の薬剤組成物
    を投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  41. 【請求項４１】 組成物ａ）は、 ｉ）インスリン、インスリン同族体、前記インスリンの生理学的に活性なフラ
    グメント、および前記インスリン同族体の生理学的に活性なフラグメントから成
    る群から選択された少なくとも１つの作用薬と、 ｉｉ）薬剤学的に許容可能なキャリヤと、 を含み、組成物ｂ）は、 ｉ）インスリン関連ペプチド、インスリン関連ペプチド同族体、生理学的に活
    性なインスリン関連ペプチドフラグメント、および生理学的に活性なインスリン
    関連ペプチド同族体フラグメントから成る群から選択された少なくとも１つの作
    用薬と、 ｉｉ）薬剤学的に許容可能なキャリヤと、 を含み、組成物ｃ）は、 ｉ）インスリン増感剤と、 ｉｉ）薬剤学的に許容可能なキャリヤと、 を含み、薬剤投与治療が必要な患者に、上記薬剤組成物ａ）〜ｃ）の少なくと
    も２つの薬剤組成物を投与する工程を含む糖尿病治療方法。
  42. 【請求項４２】 前記組成物の各々は別個の送達装置を用いて前記患者に投
    与される請求項４１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記送達装置の各々は薬剤注入ポンプである請求項４２記
    載の方法。
  44. 【請求項４４】 前記組成物の各々は異なる速度で投与される請求項４１記
    載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記組成物の各々は継続的に投与される請求項４１記載の
    方法。
  46. 【請求項４６】 組成物ａ）およびｂ）が前記患者に投与される請求項４１
    記載の方法。
  47. 【請求項４７】 前記組成物ｂ）はさらに少なくとも１つの薬剤学的に許容
    可能な非イオン性界面活性剤を含む請求項４６記載の方法。
  48. 【請求項４８】 組成物ａ）およびｃ）が前記患者に投与される請求項４１
    記載の方法。
  49. 【請求項４９】 組成物ｂ）およびｃ）が前記患者に投与される請求項４１
    記載の方法。
  50. 【請求項５０】 組成物ａ）、ｂ）およびｃ）が前記患者に投与される請求
    項４１記載の方法。
  51. 【請求項５１】 作用薬ｉ）はインスリン、インスリン同族体、前記インス
    リンの生理学的に活性なフラグメント、および前記インスリン同族体の生理学的
    に活性なフラグメントから成る群から選択され、 作用薬ｉｉ）はインスリン関連ペプチド、インスリン関連ペプチド同族体、生
    理学的に活性なインスリン関連ペプチドフラグメント、および生理学的に活性な
    インスリン関連ペプチド同族体フラグメントから成る群から選択され、 作用薬ｉｉｉ）はインスリン増感剤である、作用薬ｉ）〜ｉｉｉ）のうちの少
    なくとも２つを混合する工程を含む、糖尿病治療において有効な薬剤組成物を製
    造する方法。
  52. 【請求項５２】 前記作用薬を薬剤学的に許容可能なキャリヤと混合する請
    求項５１記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記作用薬ｉ）とｉｉ）を混合する請求項５１記載の方法
    。
  54. 【請求項５４】 作用薬ｉ）とｉｉ）を薬剤学的に許容可能な非イオン性界
    面活性剤と混合する請求項５２記載の方法。
  55. 【請求項５５】 作用薬ｉ）とｉｉｉ）を混合する請求項５１記載の方法。
  56. 【請求項５６】 作用薬ｉｉ）とｉｉｉ）を混合する請求項５１記載の方法
    。
  57. 【請求項５７】 作用薬ｉ）とｉｉ）とｉｉｉ）を混合する請求項５１記載
    の方法。
  58. 【請求項５８】 ａ）インスリン、インスリン同族体、生理学的に活性なイ
    ンスリンフラグメント、および生理学的に活性なインスリン同族体フラグメント
    から成る群から選択された少なくとも１つの作用薬と、 ｂ）インスリン関連ペプチド、インスリン関連ペプチド同族体、生理学的に活
    性なインスリン関連ペプチドフラグメント、および生理学的に活性なインスリン
    関連ペプチド同族体フラグメントから成る群から選択されると共に、副作用を治
    療するのに有効な少なくとも１つの作用薬と、 ｃ）薬剤学的に許容可能な非イオン性界面活性剤と、 を含む薬剤組成物を、薬剤投与治療が必要な患者に投与する工程を含む糖尿病
    及び糖尿病の少なくとも１つの副作用の治療方法。
  59. 【請求項５９】 作用薬ｉ）はインスリン模倣物質から成る群から選択され
    、 作用薬ｉｉ）はインスリン関連ペプチド、インスリン関連ペプチド同族体、生
    理学的に活性なインスリン関連ペプチドフラグメント、および生理学的に活性な
    インスリン関連ペプチド同族体フラグメントから成る群から選択され、 作用薬ｉｉｉ）はインスリン増感剤である、作用薬ｉ）〜ｉｉｉ）のうちの少
    なくとも２つを含む薬剤組成物。
  60. 【請求項６０】 前記作用薬ｉ）は小分子インスリンである請求項５９記載
    の組成物。
  61. 【請求項６１】 前記小分子インスリン模倣物質はＬ−７８３，２８１であ
    る請求項６０記載の組成物。
  62. 【請求項６２】 前記作用薬ｉｉ）はインスリン関連ペプチドである請求項
    ５９記載の組成物。
  63. 【請求項６３】 前記ペプチドはＣ−ペプチド、ＧＬＰ−１、アミリン、Ｉ
    ＧＦ−１及び結合蛋白質３に結合したＩＧＦ−１からなる群から選択される請求
    項６２記載の組成物。
  64. 【請求項６４】 前記作用薬ｉｉｉ）はグリタゾン族のインスリン増感剤で
    ある請求項５９記載の組成物。
  65. 【請求項６５】 薬剤注入ポンプによる投与のために安定化された請求項５
    ９記載の組成物。
  66. 【請求項６６】 作用薬ｉ）及び作用薬ｉｉ）を含む請求項５９記載の組成
    物。
  67. 【請求項６７】 さらに薬剤学的に許容可能な非イオン性界面活性剤を含む
    請求項６６記載の組成物。
  68. 【請求項６８】 前記非イオン性界面活性剤はプロピレンオキシドとエチレ
    ンオキシドのブロック共重合体である請求項６７記載の組成物。
  69. 【請求項６９】 さらに作用薬ｉｉｉ）を含む請求項６５記載の組成物。
  70. 【請求項７０】 作用薬ｉ）とｉｉｉ）を含む請求項５９記載の組成物。
  71. 【請求項７１】 作用薬ｉ）、ｉｉ）あるいはｉｉｉ）の２以上の化合物を
    含む請求項５９記載の組成物。
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