JPH06509556A - エタノール摂取を妨げるチオカルバメートスルホキシド組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エタノール　を　げる チオカルバメートスルホキシド 会１ヱｊ厖沃 本発明は、ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｎ　Ａｌｃｏｈ ｏｌ　Ａｂｕｓｅａｎｄ　Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ　（許可番号ＡＡ　０３５７７ ）およびｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ 　Ｍｅｄｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（許可番号７３２　ＧＭＯ？７７５）か ら許可を得、その援助のもとでなされた。政府は本発明において一定の権利を有 する。

アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）インヒビターの使用は、アルコール（ エタノール）乱用およびアルコール中毒の治療に用いられる一種の薬物治療アプ ローチである。現在臨床的に用いられているこれらのタイプの化合物の例として は、ジスルフイラム（テトラエチルチウラムジスルフィド）　（Ａｎｔａｂｕｓ ｅ■）、およびカルビミド（クエン酸カルシウムカルビミド（ｃｉｔｒａｔｅｄ 　ｃａｌｃｉｕｍ　ｃａｒｂｉｍｉｄｅ）、ンアナミド（Ｔｅｍｐｏｓｉｌ■） ）が挙げられる。ジスルフイラムは世界中で用０られて（Ｘる力；、カルシウム 力ルビミドは、アメリカ合衆国での使用はＦＤＡにより認可されていない。

アルコール中毒の治療に対して、ジスルフイラムのようなＡＬＤＨインヒビター を使用する根拠は、これらのインヒビターがエタノールの代謝を阻害することに ある。従って、エタノール摂取後、肝臓ミトコンドリアの低Ｋｎ＋　ＡＬＤＨの インヒビターにより、アセトアルデヒドの形成が増加する。臨床的には、このこ とにより、頻脈、低血圧、吐気、およびジスルフィラムーエタノール反応（ＤＥ Ｒ＞と称される他の有害な症状が起こる。

ジスルフィラムはアルコール中毒の治療に広く用いられているが、その使用には 様々な論争が起こっている。多くの報告が、ジスルフィラムの毒性、およびエタ ノール摂取の妨害に有効なりＥＲを生じるジスルフィラムの能力について、疑問 を投げかけている。

ジスルフィラムがＡＬＤＨを阻害する機構を解明しようと、４０年以上もの間研 究が行われてきたが、この機構は完全には理解されていない。この阻害を探究す る研究の多くはインビトロで行われ、これらの研究から、インビボでのジスルフ ィラムにより誘導される阻害が類似の機構によって起こることが暗示された。最 近になってジスルフィラム機構の理解が進み、ジスルフィラム生理活性化、肝臓 ＡＬＤＨ阻害と、ＤＥＲとの間の関係がよりよく理解され得るようになった。こ のように理解されるような基本データの多くがＭｏｒｒｉｓ　Ｄ、　Ｆａｔ＋ｗ ａｎの研究室から生み出された。例えば、Ｊ、Ｊ、　ＹｏｕｒｉｃｋおよびＭ、 Ｄ、　Ｆａｉｍａｎ。

Ａｌｃｏｈｏｌ、　ｌｚ、　４６３　（１９８７）；　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、、　３８．４１３゜（１９８９）、およびＢ、Ｗ、　Ｈａｒｔ ら、Ａｌｃｏｈｏｌ、　７．１６５　（１９９０）を参照されたい。

図１に示されるように、ジスルフィラムは、還元されてジエチルジチオカルバメ ート（ＤＤＴＣ）になり、次いで、非酵素的に、二硫化炭素とジエチルアミンと に分解される。ＤＤＴＣはまた、メチル化されて、エステル、すなわちジエチル ジチオカルバメートーメチルエステル（ＤＤＴＣ−Ｍｅ）を形成し、次０で、Ｓ −メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルチオールカルＲｌ　−ト（ＤＥＴＣ−Ｍｅ）を形成 する。

Ｂ、　Ｗ、Ｈａｒｔらは、Ａｌｃｏｈｏｌ、Ｚ、１６５　（１９９０）中で、Ｄ ＥＴＣ−Ｍｅを合成し、このＤＥＴＣ−Ｍｅは、ＤＤＴＣ−Ｍｅ％ＤＤＴＣまた はジスルフイラムよりも効力がある、肝臓ミトコンドリアの低Ｋｍ　ＡＬＤＨイ ンヒヒリーであると確定した。ＤＥＴＣ−Ｍｅ、　ＤＤＴＣ−Ｍｅまたはジスル フィラムを腹腔内＜ＩＰ）投与した後に起こる５０％ＡＬＤ４１阻害（ＩＤ５ｏ ）を生じる投与量は、それぞれＬ５＋＊ｇ／ｋｇ、　１５．５＋＊ｇ／ｋｇ、お よび５６゜２＋ｇｇ／ｋｇであった。動物においてＤＥＴＣ−Ｍｅによって生じ るＤＥＲＩよ、ジスルフイラム、ＤＤＴＣ，およびＤＤＴＣ−Ｍｅで見られる反 応１こ一致する。しかし、Ｈａｒｔらはまた、ＤＥＴＣ−Ｍｅが、インビトロで （ま肝臓ミトコンドリアの低に＋ａ　ＡＬＤＨのインヒビターとして有効で（よ ないことを報告しており、ＤＥＴＣ−ＭｅはＡＬＤＨ阻害に対して反応する究極 種ではないという結論を出した。

従って、少量の非毒性の投与量でＤＥＲを生じること（こより、アルコール摂取 を妨げるのに有効である単純化合物力（必要である。

薙朋王呂【旨 本発明は、ヒトによるアルコール摂取を妨げるｊこめの方法を提供し、この方法 は、該ヒトに、エタノールの存在下で、血液中のアセトアルデヒド濃度を増大さ せるすこめ（こ有効な量の下式ｌの化合物および薬学的に受容可能な塩を含有す る単位投与型薬剤処方物を投与する工程を包含する；　Ｏ ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ（Ｃ＋−ＣＪ）のアルキルであり 、ＸはＯまたはＳである。式（＋）の新規化合物はまた本発明の範囲内にある。

例えば、本発明の特に好ましい化合物は、Ｘが０であり、Ｒ１およびＲ２が、そ れぞれエチルまたはメチルであり、モしてＲ３がメチルである化合物を包含する 。最も好ましい化合物は、ＲＩ　＝　Ｒ２エステルまたはエチルであり、例えば 、この化合物は、Ｓ−メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルチオールカルバメートスルホキ シド（ＤＥＴＣ−Ｍｅスルホキシド）またはＳ−メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルジチ オカルバメートスルホキシド（ＤＤＴＣ−Ｍｅスルホキシド）である。本発明の 範囲内の好ましい化合物は、ジスルフィラム、またはそれに対応する酸化されて いないジチオカルバメート化合物またはジチオエステル化合物よりも実質的に生 理活性が高い。例えば、ＤＥＴＣ−Ｍｅスルホキシドは、インビボでのＡＬＤＨ 阻害の効果が、ＤＥＴＣ−Ｍｅの２倍である。さらに、ＤＥＴＣ−Ｍｅスルホキ シドはインビトロで活性を有するが、ＤＥＴＣ−Ｍｅは活性を有さない。従って 、おそら＜、ＤＥＴＣ−ＭｅスルホキシドおよびＤＤＴＣ−Ｍｅスルホキシドは 、ジスルフイラムのインビボでの代謝から生じる究極活性種であり得る。

本発明の好ましい化合物は、（ａ）潜在的に、親化合物よりも毒性が少なく、副 作用が少なく；（ｂ）代謝前駆体を必要とするほどにはＰ４５０肝臓酵素系によ る生理活性化を必要とせず、。

および／または（ｃ）急速であり、定常的であり、かつ確実性のあるＤＥＲを生 じる。

本発明のチオールカルバメートスルホキシドおよびジチオカルバメートスルホキ シドの薬学的に受容可能な塩は、有機酸および無機酸の非毒性の付加塩を包含す る。このような塩には、例えば、クエン酸塩、炭酸水素塩、マロン酸塩、酒石酸 塩、グルコン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などがある。

他に指示がなければ、全ての％は重量％である。

段証旦皿皇久亘コ 図１は、ジスルフィラムのインビボでの代謝を表す図式である。

図２は、ＤＥＴＣ−Ｍｅスルホ牛シトによるラットの肝臓ミトコンドリアの低Ｋ ｍ　ＡＬＤＨのインビトロでの阻害を表すグラフである。

図３は、Ｓ−メチルＮ、Ｎジエチルジチオカルバメートスルホキノド（ＤＤＴＣ −Ｍｅ　Ｓｏ）によるラットの肝臓ミトコンドリアの低Ｋｎ＋アルデヒドデヒド ロゲナーゼのインビトロでの阻害を表すグラフである。

図４は、ＤＥＴＣ−ＭｅスルホキシドおよびＤＥＴＣを雄ラットへ種々の投与量 で投与した後の、う７）の肝臓ミトコンドリアの低）ｍ　ＡＬＤＩ（の阻害を表 すグラフである。

図５は、ＤＥＴＣ−Ｍｅスルホ牛シトを投与し、続いてエタノールを腹腔内投与 した後の、ラットにおける血中アセトアルデヒドの増加を示すグラフである。

ｌ艶旦用羽立五皿 式Ｉ　（ここでＸ＝ＯまたはＳ）の化合物は、対応する式ＩＩのチオールエステ ルの過ヨウ素酸酸化（ｐｅｒｉｏｄｉｃ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）ニヨッテ容易に 調製され得ル：　（Ｒ’）（Ｒ２）Ｎ　Ｇ　（Ｘ）Ｓ　Ｒ３（ここでＸ、Ｒ’、 Ｒ２、およびＲ３は本明細書の上記と同様である。）次いで、式（Ｉｔ）　（こ こでｘ＝０である）のチオールエステルは、適切な溶媒（例えばｔ−ブタノール ）中のトリエチルアミンと式（Ｒ’）（Ｒ２）ＮＨ（ここで、Ｒ１およびＲ２は 本明細書の上記と同様である）のアミンとの混合物中に、カルボニルスルフィド をぶくぶくと吹き込むことによって調製され得る。ヨウ化アルキル（Ｒ，３１） （ここで　Ｒ３は上記と同様である）によるその場でのメチル化により、対応す るチオールエステル１■が生じる。式ＩＩ（Ｘ＝Ｓ）のジチオカルバメートは、 Ｍ、Ｆａｔｍａｎら、Ａｌｃｏｈｏｌ　ｉｓｍ、ヱ、３０？　（１９８３）に開 示されているように調製され得る。最終生成物は、シリカゲルを用いるクロマト グラフィーによって精製され得る。

臨床的な実施では、式Ｉの化合物、またはこれらの塩は、通常、薬学的に受容可 能な担体と組み合わせて活性成分を含有する単位投与型薬剤処方物の形態で経口 投与される。この薬学的に受容可能な担体は、固体状、ゲル状または液状の希釈 剤、または経口摂取用カプセルであり得る。この化合物またはその塩の単位投与 型処方物はまた、担体物質がなくても投与され得る。薬学的な調製物の例として は、錠剤、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、水溶液、懸濁液、お よびリポソーム、および成形されたポリマーゲルのような他の遅延放出性の処方 物が挙げられ得る。通例、活性物質はこの単位投与型処方物の０．０５重量％と ９９重量％との間の割合、または０．１重量％と９５重量％との間の割合で含有 される。例えば、経口投与用の調製物では、活性物質はこの調製物の０．１重量 ％と５０重量％との間の割合で含有される。

式１の化合物の投与される量および所定のヒト患者への投与の頻度は、患者の心 理的プロフィールおよび身体状態に関する種々の変化に依存する。これらの因子 の評価については、Ｊ、Ｅ、　Ｐｅａｃｈｅｙ、ｒアルコール中毒の治療におけ るジスルフイラムおよびカルシウム力ルピミドの臨床的使用のレビュー」、Ｊ、 　Ｃ１１ｎ’ｃａｌ　Ｐｓ　ｃｈｏ　ｈａｒｍａｃｏｌｏ　、　１．３６８　（ １９８１）；　Ｊ、Ｆ。

Ｂｒ１ｅｎら、Ｅｕｒｏ　、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａ　ｍａｅｏｌ、、１４．　１ ３３　（１９７８）：　およびｌ■ｋｎ旺二Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、　 Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｅ、　Ｂａｋｅｒ、　Ｊｒ。

、　Ｐｕｂ、、　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、、　０ｒａｄｅ １１．　ＮＪ　（第４１版、。

１９Ｂ？＞　６３２〜６３３ページを参照されたい。一般に、本発明の化合物の 投与量は、現在経口投与で４〜８ｍｇ／ｋｇ投与されているジスルフィラムの投 与量よりも少ないか、あるいはＤＥＴＣ−Ｍｅの推定投与量よりも少ない。

本発明は、以下の詳細な実施例を参考として挙げることにより、さらに述べられ る。

１、Ｓ−メチル−ＮＮ−ジエチルチオールカルバメートＤＥ匹」ｊ− ＤＥＴＣ−Ｍｅを、Ｐ、Ｋｌａｓｏｎ、Ｊ、Ｐｒａｋ、Ｃｈｅｎ＋ｉｅ、３６． 　６７　（１８Ｂ？）の方法の改変法を用いて合成した。４８％硫酸中に飽和Ｋ ＳＣＮを滴下することにより生成したカルボニルスルフィドを、２５０１１丸底 フラスコ中の、１００冒ｌのｔ−ブチルアルコール中のＩＬ、３ｍｌのトリエチ ルアミンと７７■ｌのジエチルアミンとの混合物中にぶくぶくと吹き込んだ。ア ミン溶液中にこのガスをぶ（ふくと通しながら、溶液を攪拌して、反応を１５〜 ２０時間続けた。

５ｉ１のヨウ化メチルを加えて反応を終了させ、最終的なメチル化生成物を形成 した。反応混合物は黄色になり、そして１５〜２０分後には白色沈澱が形成され た。４５分後、この反応混合物を濾過し、アルコールおよび他の揮発性物質を蒸 発させた。

残ったオイル相を塩化メチレンに溶解し、これを１０％ＨＣＩ、飽和ＮａＨＣＯ ３、およびブラインで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真 空中で蒸発させた。得られた生成物を中圧液体クロマトグラフィー（Ｃ−１８５ ｅｐｒａｌ　ｉｔｅ■４０μＭ。

移動相が６０：４Ｇのアセトニトリル（Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、 　ＨＰＬＣｇｒａｄｅ）　：水）によって精製した。ＤＥＴＣ−Ｍｅを含む画分 を塩化メチレンで抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減 圧下で除去した。生成物（約４ｇ）は薄黄色のオイルであった。その構造を、Ｔ ＬＣ，ＮＭＲ［’ＨＮＭＲ（８０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）。

δ３．３５　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、６２．５０　（ｓ、　３Ｈ）、δ１ ．１５　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。

３Ｈ）］、および質量分析法［ＥＩＭＳ　Ｍ／Ｚ　（相対強度）　１４７　（Ｍ ”。

１３）、　１００　（７５）、　７５　（２４）、　７２　（１００）、　４４ 　（６９）］によって確認した。

２、Ｓ−メチル−ＮＮ−ジエチルチオールカルバメートスルホキシドＤＥＴＣ− Ｍｅスルホキシド。

ＤＥＴＣ−Ｍｅ　（６００ｍｇ）を、８ｍｌの１：１のメタノール−水中にメタ 過ヨウ素酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏ、）　０．８５６ｇ が存在している懸濁液に、２５°Ｃで加えた。２５℃で４８時間攪拌した後、反 応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧下で除去した。粗生成物を最小量の１＝１アセトニトリル−Ｔｏｏ中に溶解 し、中圧クロマトグラフィー（Ｃ−１８Ｓｅｐｒａｌｉｔρ４０μＭ、移動相が １：１のアセトニトリル−水）によって精製した。ＤＥＴＣ−Ｍｅスルホキシド を含む画分をプールし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下で除去して、帯黄色のオイルとしてＤＥＴＣ−Ｍｅスルホキシド０． ４６ｇを得た。　；　［’ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）　３．５６９６ −３．４６６１（ｍ、　２Ｈ）、　３．４４２８−３．３８５０　（ｍ、　２Ｈ ）、　２．７０８２　（ｓ、　３Ｈ）、　１．２２５７（ｔ、　３Ｈ，に７．１ ２Ｈｚ＞、　１．１６９８　（ｔ、　３Ｂ、　Ｊ＝７．０９Ｈ２）；質量分析法 ：　ＣＩＭＳ　（ＮＨ３）　Ｍ／Ｚ　（相対強度）、　１６４　（Ｍ”、　１３ ）、　１４Ｂ　（３）。

１００　（１００）、７２　（８６）、４４　（８２）；　ＩＲに−ト＞：　２ ９８０．　１６９０゜１４２０、１２５５．１２１０．１０６５．１０３５　ｃ ＋＋−’］。

３、Ｓ−メチル−ＮＮ−ジエチルジチオカルｔＸＩメートスルホキシド。

Ｓ−メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカル／＜メートスルホキシド（ＤＤＴＣ− Ｍｅ　Ｓｏ）を、Ｓ−メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカフレノぐメート（ＤＤ ＴＣ−Ｍｅ）から調製した。ＤＤＴＣ−Ｍｅの合成は、Ｍ、Ｄ、　Ｆａｉｉａｎ ら、Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ、　Ｌ　３０７　（１９８３）による記載に準じて行 った。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２００ｍｇ）（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｃｏ、）を２５ｉ１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５０：５０）に０℃で溶解した。

ＤＤＴＣ−Ｍｅ　（２００＋Ｉｇ）を別（こ２ｎ＋１のメタ／−ルに溶解し、次 いで０℃に冷やし、それから継続して攪拌されているメタ過ヨウ素酸ナトリウム のＭｅＯＨ：Ｈ２０溶液に加えた。この反応混合物を０℃で２４時間攪拌し、次 いで０．１Ｍの冷リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）で１００ｍ１に希釈した 。

次いで、得られた無色の溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を活性炭で処理 し、そしてこの活性炭をセリット床を通して濾過することにより除去した。溶媒 を減圧下で除去して、粗生成物を得た。次いで、この生成物を流速２．５ｍｌ／ 分でアセトニトリル：　Ｈ２Ｏ（３０：　７０）　（アセトニトリル、Ｆｉｓｈ ｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、　ＨＰＬＣｇｒａｄｅ）を用いて予備のＨＰＬＣ （Ｃ−１８，５ミクロン、１５０ｍｍＸ　Ｌｏａｍカラム、　Ａ１１ｔｅｃｈ） によって精製した。ＤＤＴＣ−ＭｅＳＯを含む画分をプールし、元の体積の４倍 の水で希釈した。

希釈されプールされた画分を塩化メチレンで抽出した。溶媒を硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下で除去して、生成物（無色のオイル）　５０＋ａｇを得た；　’ ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）、　３．２５−３．４２　（讃、４１（ ）、　２．７２　（ｓ、　３Ｈ）、　１．２３　（ｔ、　３Ｈ）、　１．１７　 （ｔ、　３Ｈ）：質量分析法：　ＣＩＭＳ　（ＮＨ３）　Ｍ／Ｚ、　１８０　（ Ｍ”）；　ＩＲに−ト）：２９５４、１６６８．１４３６．１４００．１３１７ ．１１３６．１１１３．７４７　ｃｍ−’。

４、ラットの　の　Ｋｍアルデヒドデヒドロゲナーゼのインビトロでのインヒビ ターとしてのＤＥＴＣ−ＭｅスルホキシドおよびＤＤＴＣ−Ｍｅスルホキシドの −　。

ｆｆ１度エ　実験されたＤＥＴＣ−Ｍｅスルホキシド（ｒＤＥＴＣ−ＭｅｓＯＪ ）の濃度は、０．２μＭ、　２．０μＭ、　２０μＭ、および２００μＭであっ た。実験されたＤＤＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏの濃度は、０．５μＭ、　２．５μＭ。

１０μＭ１２５μＭ１５０μＭ１　および１００μＭであった。

２　の　体重２００〜４００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ系ラットを 二酸化炭素で麻酔し、次いで断頭した。未処理ラット由来の肝臓を０．２５Ｍス クロース中でホモジナイズし、種々の遠心分離を行ってミトコンドリア画分を単 離した。ミトコンドリアをデオキシコール酸ナトリウムで可溶化し、ミトコンド リアの低Ｋｍ　ＡＬＤＨ活性をＳ、０．Ｃ，Ｔｏｔｌ＋ａｒら、Ｂｉｏｃｈｅｏ ＋、　Ｊ。

、　１３５．５７７　（１９７３）の方法によって測定した。

３、インビトロでのインキュベーション、段落（２）の記載に準じて未処理ラッ トの肝臓からミトコンドリアを単離し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４） 中に再懸濁した。インキュベーションはミトコンドリアのタンパク質２Ｂを含み 、そこに上記の濃度のＤＥＴＣ−Ｍｅ　ＳｏまたはＤＤＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏを加え た。このＤＥＴＣ−Ｍｅ　ＳｏまたはＤＤＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏをエタノールに溶解 し、インキュベージｔ　７　ヲ１時間行った。対照インキュベーションはエタノ ールのみを含んで行った。

４、アルデヒドデヒドロゲナーゼ　インキュベーション終了後、ミトコンドリア を遠心分離によって単離し、０．２５Ｍスクロース緩衝液中に再懸濁し、デオキ シコール酸塩で可溶化した。低Ｋｍ　ＡＬＤＨ活性を上記のＳ、Ｏ，Ｃ，Ｔｏｔ ｔｗ＋ａｒらの方法によって測定した。

−【２」１論エ　図２は、Ｓ−メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルチオールカルバメート スルホキシドによるラットの肝臓ミトコンドリアの低Ｋｙａ　ＡＬＤＨのインビ トロでの阻害を表すグラフである。このデータは、ＤＥＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏの濃度 が増大するにつれて、ラットの肝臓ミトコンドリアの低に■ＡＬＤｌ’ｌの阻害 もまた、ＡＬＤＨの阻害が最大値に達するまで、増大することを示している。ラ ットの肝臓ミトコンドリアの低に■ＡＬＤＦＩの５０％阻害に必要とされるＤＥ ＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏの濃度は、約７５０ｎＭである。２００μＭのＳ−メチル−Ｎ 、Ｎ−ジエチルチオールカルバメートで比較すると、この場合は、８％の阻害を 生じるにすぎない。両実験において、インキュベーションは１時間行った。ＤＥ ＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏはラットの肝臓ミトコンドリアの低Ｋｍ　ＡＬＤＨについて、 インビトロで非常に効力のあるインヒビターであることが推測される。

図３は、Ｓ−メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルジチオカルバメートスルホキシドによる ラットの肝臓ミトコンドリアの低Ｋｍ　ＡＬＤＨのインビトロでの阻害を表−す グラフである。５０％阻害に必要とされるＤＤＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏの濃度は、約１ ５μＭである。

５、　アルデヒドデヒドロゲナーゼのインビボでの邂亙− り−１勺１渡、　実験されたＤＥＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏの投与量は、１．３ｍｇ／ｋ ｇ、　２．６ｍｇ／ｋｇ、　５．２＋＊ｇ／ｋｇ、　１０．３ｍｇ／ｋｇ、およ び２０．６＋ｓｇ／ｋｇであった。

ス、」１物、　体重２００〜４００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｖｌｅｙ系ラ ットを用いた。このラットは、カンザス大学のＡｎｉ＠ａｌｓ　Ｃａｒｅ　Ｕｎ ｉｔで維持されている居住群で飼育した。ラットを、実験前夜まで食物および水 を随意に与えて１２時間の明暗周期に維持し、実験前夜は食物を与えなかった。

動物を、薬物投与前１２時間の間断食させた。

３　イミノジ、これらのインビボでの実験において、ラットを実験開始前１２時 間断食させた。全ての実験は午前中に行った。上記のようにＤＥＴＣ−Ｍｅ　Ｓ ＯまたはＤＥＴＣ−Ｍｅを投与することにより、ラットを処理した。この投与は 、ポリエチレングリコール２００に溶解して行った。８時間後、このラットを二 酸化炭素で麻酔し、次いで断頭した。すぐに肝臓を取り出し、低ＫＩＫアルデヒ ドデヒドロゲナーゼを測定した。図４の各々のデータの点は、４匹のラットの平 均を表す。対照のラットはコーン油溶剤で処理し、対照の各々のデータの点もま た、４匹のラットの平均を表す。

４　アルデヒドデヒドロゲナーゼの１　薬物処理されたうｌトおよび対照う・ノ ド由来の肝臓を、０．２５Ｍスクロース中でホモジナイズし、種々の遠心分離を 行ってミトコンドリア画分を単離した。ミトコンドリアをデオキシコール酸ナト リウムで可溶化し、ミトコンドリアの低に＋ｉおよび全（高および低）アルデヒ ドデヒドロゲナーゼの活性を上述のＳ、０．Ｃ，Ｔｏｔｔｍａｒらの方法によっ て測定した。

Ｌ−詰１２　図４は、Ｓ−メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチルチオールカルバメートスル ホキシド（ＤＥＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏ）およびＤＥＴＣ−Ｍｅを雄ラットへ種々の投 与量で投与した後の、ラットの肝臓ミトコンドリアの低Ｋｍ　ＡＬＤＨの阻害を 表すグラフである。このデータは、ＤＥＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏの投与量が増大するほ ど、ラットの肝臓ミトコンドリアの低Ｋｍ　ＡＬＤＩ’ｌの阻害の割合が大きい ことを示している。低Ｋｒｓ　ＡＬＤＨの５０％阻害に必要とされるＤＥＴＣ− Ｍｅ　Ｓｏの投与は、腹腔内（ＩＰ）で３．６ｍｇ／ｋｇである。ＤＥＴＣ−Ｍ ｅで比較すると、この場合は、同等の低に■ＡＬＤＨ阻害を生じるのに、６．５ ｍｇ／ｋｇ　ＩＰの投与量を必要とする。さらに、ラットの肝臓ミトコンドリア の低ＫＩＡＬＤＨの５０％を阻害するジスルフィラムの投与量は、５６．２ａ＋ ｇ／ｋｇ　ＩＰである。従って、ＤＥＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏは、ラットの肝臓ミトコ ンドリアの低Ｋｍ　ＡＬＤＨインヒビターとして、ジスルフィラムまたは図１に 示した他のジスルフィラム代謝産物のいずれかよりも、実質的により効力を有す る。

６、　アセトアルデヒドの　。

実施例４の記載に準じて維持したラットを、１８時間断食させ、ＤＥＴＣ−Ｍｅ 　ＳＯ１０Ｊｍｇ／ｋｇをポリエチＬ／７グリ：７−／１ｚ２００に溶かして腹 腔内に与え、次いで、８時間後にエタノール（Ｉｇ／ｋｇ、２０％Ｖ／Ｖ）もま た腹腔内に投与して誘導した。アルコール投与後、ラットをフェノパルビタール で麻酔し、ヘパリン投与用注射器に吸引して、大動脈穿刺により採血した。血漿 アセトアルデヒドを、Ｃ，Ｏ，Ｐ、Ｅｒ１ｋｓｓｏｎら、７１ｉＬＬ氾旦■ｌＬ 。

８０、１１６　（１９７７）の方法によって測定した。血漿濃度は、既知のアセ トアルデヒド濃度で得られた標準曲線に基づいて測定した。対照ラットを、ポリ エチレングリコール２００１園１／ｋｇで処理した。

図５のデータは、ポリエチレングリコール２０Ｇに溶解したＳ−メチル−Ｎ、Ｎ −ジエチルチオールカルバメートスルホキシド１０、３ｍｇ／ｋｇを雄ラットへ ＩＰ投与した後、次いで３０分後にエタノール（２０％ｖ／ｖ）　Ｉｇ／ｋｇ　 ＩＰで誘導すると、血漿アセトアルデヒドがかなり増加したことを示す。血漿ア セトアルデヒドは、約９００μＭに増加した。対照ラットにはポリエチレングリ コール２００のみを投与し、次いでエタノールＩｇ／ｋｇ　ＩＰで誘導した。

これらの対照において、血漿アセトアルデヒドはほとんど検出されなかった。Ｄ ＥＴＣ−Ｍｅ　Ｓｏは、エタノール銹導後、血漿アセトアルデヒドを顕著に増加 し得ることが推測される。アセトアルデヒドの増加は、さらなるアルコール消費 を妨げる、ジスルフィラムーエタノール反応を開始することにより起こると考え られる。

本明細書中に示した全ての特許文書および出願は、参考として援用されている。

本発明は、種々の特定の好ましい実施態様および手法に関して記載されている。

しかし、本発明の意図および範囲内にある限り、多くの改変および修飾がなされ 得ることが理解されるべきである。

０ＴＣ ＤＤＴＣ−一・ ↓ ＦＩＧ、　１ Ｊ　ｎ　（ＪＪＭ） ＦＩＧ、　２ ｏＤｒｃ−Ｍｔ　ｓｏ　ｓ　５肩＆　（＊Ｍ）ＦＩＧ、　３ 碌シ量（ｍｇ／に９） 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年１０月２２日 −

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．続いてヒトに投与されるエタノールの存在下で、該ヒトの血液中のアセトア ルデヒド濃度を増大させるのに有効な量の以下に示す式の化合物および薬学的に 受容可能な塩を、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含有する単位投与型薬 剤処方物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれメチルまたはエチルであり、ＸはＳまたは Ｏである。
2. ２．前記化合物がＳ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルチオールカルバメートスルホキ シドである、請求項１に記載の単位投与型薬剤処方物。
3. ３．前記化合物がＳ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメートスルホキシ ドである、請求項１に記載の単位投与型薬剤処方物。
4. ４．Ｒ１およびＲ２がともにエチルである、請求項１に記載の単位投与型薬剤処 方物。
5. ５．ＸがＯである、請求項１に記載の単位投与型薬剤処方物。
6. ６．ＸがＳである、請求項１に記載の単位投与型薬剤処方物。
7. ７．前記薬学的に受容可能な担体が液状の希釈剤である、請求項１に記載の単位 投与型薬剤処方物。
8. ８．前記薬学的に受容可能な担体が経口摂取用カプセルである、請求項１に記載 の単位投与型薬剤処方物。