CZ289629B6 - 2,4-Disulfonyl-alfa-fenyl-terc.butylnitron, jeho soli, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a pouľití - Google Patents
2,4-Disulfonyl-alfa-fenyl-terc.butylnitron, jeho soli, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289629B6 CZ289629B6 CZ19961775A CZ177596A CZ289629B6 CZ 289629 B6 CZ289629 B6 CZ 289629B6 CZ 19961775 A CZ19961775 A CZ 19961775A CZ 177596 A CZ177596 A CZ 177596A CZ 289629 B6 CZ289629 B6 CZ 289629B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- compound
- tert
- disulfonyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- JYIYPKOJFKMEKS-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-1-phenylpropylidene)hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)C(=NO)C1=CC=CC=C1 JYIYPKOJFKMEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 34
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- SRHWORQGHZESJE-UHFFFAOYSA-N N-[1-(4,6-disulfonylcyclohex-2-en-1-yl)-2,2-dimethylpropylidene]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)C(=NO)C1C=CC(CC1=S(=O)=O)=S(=O)=O SRHWORQGHZESJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 17
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 9
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- AIMREYQYBFBEGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-nitropropane Chemical compound CC(C)(C)[N+]([O-])=O AIMREYQYBFBEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)NO XWESXZZECGOXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- SYZMDSPSQLBUNT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[N+]([O-])=CC1C=CC(=S(=O)=O)CC1=S(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)[N+]([O-])=CC1C=CC(=S(=O)=O)CC1=S(=O)=O SYZMDSPSQLBUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 4
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ZTHFMKBWGPYDGL-UHFFFAOYSA-N 4-(C-tert-butyl-N-hydroxycarbonimidoyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C(C(C)(C)C)=NO ZTHFMKBWGPYDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQYVGRGYAZDHFY-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C(S(O)(=O)=O)=C1 PQYVGRGYAZDHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- -1 nitron compound Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triphenyltetrazolium Chemical compound C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LNOBZXNCABUBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- NKHUJIASZOUKRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(C-tert-butyl-N-hydroxycarbonimidoyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=NO)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NKHUJIASZOUKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- XNIXUMIGZNCVNG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[N+](=O)[O-].[N+](=O)(OC(C)(C)C)[O-] Chemical compound CC(C)(C)[N+](=O)[O-].[N+](=O)(OC(C)(C)C)[O-] XNIXUMIGZNCVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAFUGZAXAQRWNJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C=NO)C(O)(O)O Chemical compound CC(C)(C=NO)C(O)(O)O WAFUGZAXAQRWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- HKGNLINPEINUHW-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-1-(6-sulfonylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methanimine oxide Chemical compound CC(C)(C)[N+](=CC1C=CC=CC1=S(=O)=O)[O-] HKGNLINPEINUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCLLEPZALDOEC-UHFFFAOYSA-N OCCCCC(C1=CC=CC=C1)=NO Chemical compound OCCCCC(C1=CC=CC=C1)=NO YDCLLEPZALDOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000776474 Patescibacteria group Species 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PITQLPMGJWCDRA-XYOKQWHBSA-N n-tert-butyl-1-(4-nitrophenyl)methanimine oxide Chemical compound CC(C)(C)[N+](\[O-])=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PITQLPMGJWCDRA-XYOKQWHBSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007512 neuronal protection Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- IPCXNCATNBAPKW-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrate Chemical compound O.[Zn] IPCXNCATNBAPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
2-Disulfo-.alfa.-fenyl-terc.butylnitron vzorce I a jeho farmaceuticky p°ijateln soli. Je pops na farmaceutick kompozice, kter jako · innou l tku obsahuje tuto slou eninu ve farmaceuticky p°ijateln m nosi i a tak pou it 2,4-disulfonyl-.alfa.-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodn soli pro v²robu farmaceutick kompozice. Zm n n l tky jsou pou iteln jako farmaceutick inidla pro or ln nebo parenter ln , nap°. intraven zn pod n pacient m posti en²m akutn oxidac nervov ho syst mu jak se objevuje p°i mrtvici nebo z postupn oxidace centr ln ho nervov ho syst mu, kter m e sama o sob vykazovat progresivn ztr tu funkce centr ln ho nervov ho syst mu. L tky se tak u vaj ke zm rn n vedlej ch · ink chorob, kter jsou spojeny s oxida n m po kozen m.\
Description
Předložený vynález se týká 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu, jeho solí, farmaceutické kompozice s jeho obsahem a použití této nitronové sloučeniny a jejích solí pro výrobu farmaceutické kompozice s použitím v medicíně.
Dosavadní stav techniky α-Fenyl-terc.butylnitron vzorce
O’ _ I (o) -C-N-C(CH3)3 neboli „PBN“ byl identifikován v 70. letech jako vhodné analytické činidlo pro použití ve spojení s elektronovou spinovou rezonancí („ESR“) za účelem detekce volných radikálů. PBN byl shledán jako reagující s určitými volnými radikály a generující chemické druhy, poskytující charakteristické ESR spektrum a tím umožňující stanovit přítomnost nebo nepřítomnost volných radikálů.
V pozdějších 70. letech a časných 80. letech se lékařská komunita zaměřila na úlohu, kterou hrají volné radikály v chorobách, jako jsou srdeční záchvaty, mrtvice a podobně. PBN byl používán stále více in vitro pro analytické zjištění přítomnosti volných radikálů v těchto případech. Byl také podáván in vivo ve zvířecích modelech, opět v analytické souvislosti pro umožnění sledování volných radikálů během simulace ischemie a podobně.
V polovině 80. let byly uvedeny první zmínky o možných terapeutických účincích PBN, když se při testech na zvířatech s těžkou traumatickou ischemií ukázalo, že PBN-ošetřená zvířata spíše přežívají než kontrolní.
2. května 1991 byla publikována PCT patentová přihláška WO 91/05552. Tato patentová přihláška, která z části odpovídá nyní vydaným US patentům č. 5 825 032 a 5 036 097, popisuje PBN a rodinu derivátů PBN definovaných vzorcem
kde
Z-C-
-1 CZ 289629 B6 kde Rje H, nebo Z; nebo
-CH=N a n je celé číslo od 1 do 5 nebo
a Y je terc.butyl nebo hydroxylatovaný nebo acetylatovaný terc.butyl nebo substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny byly navrženy jako farmaceutická činidla pro léčbu stavů po mrtvici a jiných stavů, o kterých se uvádí, že souvisejí s poškozením volnými radikály.
V roce 1992 byla podána druhá PCT patentová přihláška řízená na PBN a příbuzné sloučeniny a jejich použití v medicíně. Tato přihláška založená na US patentové přihlášce 716 952 (podané 18. června 1991), byla publikována 23. prosince 1992 jako WO 92/22290. Tato publikace z roku 1992 poskytuje dva široké a obecné popisy. Nejprve je činěn pokus o popsání mnoha chorobných 15 stavů jak jen to je možné, které byly spojeny s volnými radikály. Tyto zasahují od stavů CNS (zahrnujících mrtvici, stárnutí, migrénu atd.), přes choroby periferních orgánů (zahrnující aterosklerózu, proleženiny, rány a nadměrnou svalovou námahu) přes vystavení UV záření, ale jen s několika málo zdůrazněními. Zadruhé je uváděn seznam mnoha potenciálních spinových pohlcovačů.
Navíc k celému rozsahu ne-PBN materiálů tato přihláška rozšiřuje definici potenciálně použitelných PBN sloučenin na zahrnující PBN a jeho deriváty vzorce kde
X je fenyl, imidazolyl, fenothiazinyl nebo je 1-5, výhodně 1-3;
R2 je nezávisle (může se měnit v molekule) halogen, alkyl, oxyalkyl, alkenyl, oxyalkenyl, OH, NH2,NHZ,NZ2,NO,
I C——NHZ, č——nz2
A
I
---NH—C---Z nebo
-2CZ 289629 B6
-SOjH, -OSO3H, SH, -S(alkyl ), -S(alkenyl) a halogenalkyl, zejména zahrnující -CF3;
A =0 nebo S; a
Z je Ci až C6 přímá, rozvětvená, alkylová nebo cyklická skupina a
Y je terc.butylskupina, která může být hydroxylatována nebo acetylatována v jedné nebo více polohách; fenyl nebo skupina 2) —
PBN je označován jako v současnosti nejpreferovanější sloučenina, o které se uvádí, že nemá žádný měřitelný vliv na normální nebo nepoškozené buňky a jako použitelné je uváděno také mnoho derivátů, zejména 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl terc.butylnitron a fenyl (mono, di- nebo trihydroxy) terc.butylnitron; PBN estery, zejména estery, které uvolňují 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl-terc.butylnitron jako je acetoxyderivát; 2-, 3-, nebo 4-karboxyfenyl terc.butylnitron; fenylhydroxybutylnitron; alkoxylové deriváty, zejména alkoxylové deriváty, které uvolňují 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl-terc.butylnitron, například 2-, 3- nebo 4-methoxyfenylderiváty PBN; a acetamidové deriváty, zejména acetamidové deriváty, které uvolňují 2-, 3- nebo 4-aminofenyl-terc.butylnítron; difenylnitron (PPN) a analogy difenylnitronových derivátů;
N-terc.butyl-a-(4-nitrofenyl)nitron; a N-terc.butyl-a-(2-sulfonylfenyl)nitron.
Nyní bylo nalezeno, že jeden konkrétní PBN derivát a jeho soli mají neočekávaně vynikající farmakologické vlastnosti. I když tento derivát, 2,4-disulfonyl PBN spadá do široké rodiny látek obecně popsaných ve výše uvedené WO 92/022290 publikaci, není specificky popsán. Ani jeho výhodné vlastnosti není možno předpokládat.
O předložené sloučenině s jejími dvěma sulfonátovými skupinami se předpokládalo, že vykazuje zlepšenou rozpustnost ve vodě, ale také se předpokládalo, že vykazuje špatný transport přes bariéru krev/mozek vzhledem ke svému lipofilnímu charakteru. Avšak když byla předložená sloučenina vyrobena a testována in vivo, vykazovala neočekávané zvýšení účinnosti ve srovnání sPBN. Toto zvýšení účinnosti se projevuje spolu se zvýšením potence ve srovnání s PBN. V přímém kontrastu s tímto výrazným zvýšením potence a účinnosti zde bylo značné a vysoce významné snížení toxicity ve srovnání s PBN.
Tyto výsledky byly neočekávatelné, protože v obecné literatuře se vztahy struktura/aktivita ve specificky definované rodině sloučenin terapeutické potence typicky společně mění s toxicitou. Nejblíže příbuzné sloučeniny udržují svůj poměr terapeutické potence k toxicitě. Naopak sloučenina podle vynálezu se odchyluje od tohoto očekávaného vztahu, když se její potence zvyšuje a její toxicita se snižuje vzhledem k blízce příbuzným analogům.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu tudíž je 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitron, sloučenina vzorce
-3CZ 289629 B6
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceuticky přijatelná sůl
O
-O3S---@---CH=N—C (CH3) 3 ^SO3 a sůl vzorce oX03S-------CH-N^-C (CH3) 3 ^so3x ve kterém
X je vybrán ze skupiny, zahrnující Na, K, NH4, Ca, Mg, CaY a MgY, kde Y je farmaceuticky přijatelný jednovazný aniont.
Předmětem tohoto vynálezu rovněž je farmaceutická kompozice, která jako účinnou látku obsahuje některou svrchu uvedenou sloučeninu ve farmaceuticky přijatelném parenterálně injikovatelném nosiči nebo orálním nosiči.
Předmětem tohoto vynálezu též je použití některé svrchu uvedené sloučeniny pro výrobu farmaceutické kompozice k parenterálnímu, intravenóznímu nebo orálnímu podávání pacientovi postiženému mrtvicí, stavem progresivní ztráty funkce centrálního nervového systému a ke zmírnění vedlejších účinků vyvolaných u pacienta oxidačním poškozením způsobeným antineoplastickou léčbou choroby.
Při způsobu léčby pacienta, který je postižen stavem zahrnujícím akutní oxidační poškození centrálního nervového systému, jako je pacient, který byl postižen mrtvicí, se podává farmaceutická kompozice na bázi uvedené sloučeniny nebo její soli parenterálně, např. intravenózně.
Způsob léčení pacienta postiženého stavem, který se vyznačuje prodlouženým oxidačním stresem nízkého stupně centrálního nervového systému a progresivní ztrátou funkce centrálního nervového systému, spočívá v tom, že se farmaceutická kompozice na bázi uvedené sloučeniny nebo její soli podává parenterálně, např. intravenózně nebo výhodně orálně.
Způsob snížení nebo zmírnění vedlejších účinků vznikajících z oxidačního poškození, ke kterému dochází u pacienta s rakovinovou terapií, spočívá v tom, že se farmaceutická kompozice na bázi uvedené sloučeniny nebo její soli podává parenterálně, např. intravenózně nebo orálně.
Dále je uveden podrobný popis vynálezu.
Podrobný popis vynálezu je členěn do následujících sekcí:
stručný popis obrázků, sloučeniny a soli, příprava sloučenin, farmaceutické kompozice,
-4CZ 289629 B6 léčené stavy a léčebné režimy, příklady.
Přehled obrázků na výkresech
V tomto popise jsou činěny odkazy na připojené obrázky, kde obr. 1 je schematické znázornění reakčního sledu reakcí použitých pro přípravu sloučenin, obr. 2 (A, B a C) a 3 (A, B, C a D) jsou dvě sady grafu, ilustrujících nežádoucí změnu ve schopnosti termoregulace živočišného těla, která nastává jako funkce hladiny dávky s nitronovým činidlem, zachycujícím radikály, podle stavu techniky a na rozdíl k tomu ztrátu takového nežádoucího toxického účinku se sloučeninou podle vynálezu, obr. 4 (A, B, C a D) je sada čtyř grafů, které demonstrují jak je sloučenina podle vynálezu vynikající vzhledem k blízce příbuzné nitronové sloučenině podle stavu techniky při léčbě postupujících neurodegenerativních stavů (jako je Alzheimerova choroba), jak ilustruje její schopnost interferovat s beta amyloidovou proteinovou inaktivací klíčových enzymů v roztoku, obr. 5 je graf, ilustrující účinnost sloučeniny podle vynálezu při snížení okamžitého infarktového objemu pozorovaného po okluzi střední cerebrální arterie u krys, obr. 6 (A, B a C) jsou tři grafy, ilustrující schopnost sloučeniny podle vynálezu redukovat vedlejší účinky vysokých dávek protirakovinových činidel na zvířatech.
Sloučenina a soli
Sloučenina podle tohoto vynálezu je 2,4~disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitron. Je také zde označována jako „2,4-disulfonyl PBN“ nebo „PBN 2,4-disulfonát“. Existuje v kyselé formě
nebo jako pevná v roztoku za podmínek nízkého pH. Existuje také při vyšším pH v ionizované solné formě, která může být znázorněna jako
nebojako
-5CZ 289629 B6 kde X je farmaceuticky přijatelný kationt. Nejběžněji je tento kationt jednovazný jako sodný, draselný nebo amonný, ale může to také být vícevazný kationt v kombinaci s farmaceuticky přijatelným jednovazným aniontem, například vápenatý s chloridovým, bromidovým, jodidovým, hydroxlyovým nitrátovým, sulfonátovým, acetátovým, vínanovým, oxalátovým, sukcinátovým, palmoátovým nebo podobným aniontem; hořečnatý s uvedenými anionty: zinečnatý s těmito anionty nebo podobně. Jsou-li tyto kombinace vícevazného kationtu a jednovazného aniontu uvedeny ve strukturním vzorci je zde jednovazný aniont označen jako „Y“.
Z těchto materiálů jsou nejvíce preferovány volná kyselina a jednoduché sodné, draselné nebo amonné sole s tím, že o něco méně jsou preferovány vápenaté a hořečnaté sole.
Příprava sloučeniny
Jak je uvedeno na obr. 1 a doloženo v příkladu 1, může být sloučenina podle tohoto vynálezu připravena dvoustupňovým reakčním postupem. V prvním stupni se obchodně dostupný terc.butylnitrát (2-methyl-2-nitropropan) převede na odpovídající n-hydroxylamin za použití vhodného katalyzátoru jako je katalyzátor aktivovaný zinek/kyselina octová nebo katalyzátor hliník/amalgam rtuti. Tato reakce může být provedena za 0,5 až 12 hodin a zejména asi 2 až 6 hodin nebo při teplotě asi 15 až 100 °C v kapalném reakčním médiu jako je směs alkohol/voda v případě katalyzátoru na bázi zinku nebo směsi ether/voda v případě katalyzátoru hliníkového amalgam.
Ve druhém stupni se čerstvě připravený hydroxylamin nechá reagovat se 4-formyl-l,3-benzendisulfonovou kyselinou, typicky se použije slabý přebytek aminu. Tato reakce může být provedena za podobných reakčních podmínek. Obvykle je tato reakce ukončena za 10 až 24 hodin.
Vzniklým produktem je volná kyselina a je charakterizována molekulovou hmotností 89 g/mol. Je to bílý prášek, který se za zahřívání rozkládá. Rozpustnost ve vodě má větší než 1 gram/ml a’HNMR spektrum v D2O 8,048 ppm (dd, 8,4, 1,7 Hz); 8,836 ppm (d, 8,4 Hz); 8,839 ppm (d, 1,7 Hz); 8,774 ppm (s).
Různé soli mohou být snadno připraveny smísením volné kyseliny ve vodném médiu se dvěma ekvivalenty vhodné báze, například KOH pro draselnou sůl a podobně.
Farmaceutické přípravky
Sloučenina (včetně svých solí) může být formulována do farmaceutických přípravků vhodných pro orální nebo parenterální, např. intravenózní nebo intramuskulámí injekční podání.
Přípravky pro orální podání mohou mít formu kapalných roztoků nebo suspenzí, prášků, tablet, kapslí nebo podobně. V takových přípravcích je obvykle PBN 2,4-disulfonát nebo jeho sůl minoritní složkou (0,1 až 50 % hmotn.) a zbytek tvoří různá vehikula nebo nosiče a činidla napomáhající vytvoření požadované dávkové formy. Kapalná forma může zahrnovat vodné nebo nevodné vehikulum s pufry, suspendačními činidly, barvivý, příchutěmi a podobně.
Pevná forma může například zahrnovat jakoukoliv z následujících složek nebo sloučenin podobného charakteru: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragantovou gumu nebo želatinu; přísadu jako je škrob nebo laktóza, dezintegrační činidlo jako je alginová kyselina, Primogel nebo kukuřičný škrob; lubrikant jako je stearát hořečnatý; glidant jako je koloidní oxid křemičitý; sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchuťové činidlo jako je peprmint, cukr, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť.
V případě injektovatelných přípravků mohou tyto běžně být na bázi injektovatelného sterilního salinického roztoku nebo fosfátem pufrovaného salinického roztoku nebo jiných injektovatelných
-6CZ 289629 B6 nosičů, které jsou známé v oboru. Opět je aktivní nitron typicky minoritní složkou, často od asi 0,05 do 10 % hmotn. a zbytek tvoří injektovatelný nosič a podobně.
Léčené stavy a léčebné režimy
Stavy léčené 2,4-sulfonyl PBN obecně spadají do tří skupin. První zahrnuje stavy zahrnující akutní intenzivní oxidační poškození oblasti centrálního nervového systému. Příklady těchto stavů zahrnují mrtvici, stavy spojené s mrtvicí, zmatenost a subarachnoidní hemorrhageu. V této sadě se sloučenina podává v takovém léčivu, ze kterého přechází do pacientova krevního proudu tak rychle a přímo, jak je to možné. Obvykle to znamená intravenózní podání.
Itravenózní dávkové hladiny pro léčbu těchto stavů se pohybují od asi 0,1 mg/kg/h do alespoň 10 mg/kg/h, všechny po dobu asi 1 až asi 120 hodin zejména 24 až 96 hodin. Může být také podán na počátku bolus od asi 10 do asi 500 mg pro dosažení odpovídajících stálých hladin.
I když je preferováno intravenózní podání, mohou být rovněž použity jiné formy parenterálního podání jako je intramuskulámí injekce. V tomto případě jsou doporučovány podobné dávkové hladiny. Neočekávanou a klíčovou výhodou 2,4-disulfonyl PBN je, že může být podáván v mnohem vyšších hladinách než jsou možné u samotného PBN. Jak bude ukázáno v příkladech, byly dávky až 1000 mg/kg/h a vyšší nebo intravenózní bolusové dávky od 10 do 2500mg/kg demonstrovány jako možné se 2,4-disulfonyl PBN nebo jeho solemi, zatímco samotný PBN v takových dávkách usmrcuje nebo vyvolává akutní toxicitu. Se 2,4-disulfonyl PBN zde je neočekávaně pozitivní pokračování křivky dávka/odezva v těchto vysokých dávkových hladinách s jasným poselstvím, že intenzivní vysoké dávkování bezprostředně po mrtvici nebo jiném trauma může v mnoha případech poskytnout hlavní pozitivní příspěvek k uzdravení.
Druhá skupina stavů, které výborně odpovídají na 2,4-disulfonyl PBN léčbu jsou stavy charakterizované prodlouženým oxidačním stresem nízkého stupně u centrálního nervového systému a postupnou ztrátou funkce centrálního nervového systému. Tyto stavy zahrnují Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofní laterální sklerózu (ALS), multiinfarktovou demenci, retinopatii a podobně. Každý z těchto stavů je charakterizován progresivní ztrátou funkce. 2,4-Disulfonyl PBN nebo jeho soli, jsou-li podávány orálně nebo parenterálně, např. intravenózně, mohou pomalu a možná reverzně ztrácet funkci. Je-li požadováno parenterální, např. intravenózní podání, mohou být použity hladiny podobně jako u akutních stavů, ale obecně spíše na spodní hranici rozmezí.
V těchto případech může léčebný režim zahrnovat mnoho měsíců nebo let, takže je preferováno orální dávkování z důvodů pacientovy spokojenosti a tolerance. Při orálním dávkování se podávají jedna až tři orální dávky na den, každá od asi 0,02 do asi 50 mg/kg, s preferovanými dávkami asi 0,04 až asi 5,0 mg/kg.
Třetí sada stavů, které odpovídají na léčbu se 2,4-disulfonyl PBN jsou vedlejší účinky, které vznikají u pacientů z oxidačního poškození vzniklého rakovinovou (neoplastická choroba) terapií. Terapie, která produkuje oxidační poškození (a tím vedlejší účinky) zahrnuje radiační (např. gama ozařování) terapii a terapii s oxidačním poškozením způsobeným chemoterapeutickými činidly. Příklady těchto činidel zahrnují antibiotika jako je daunorubicin, doxorubicin ableomycin; prokarbazin; dusíkaté hořčiny jako je ifosfamid, melphalan a chlorambucil; alkylační činidla; antimetabolity; hormony a antagonisty.
Podání 2,4-disulfonyl PBN mohou působit snížení pacientova nepohodlí během těchto terapií. Navíc podání sloučeniny podle tohoto vynálezu může zvýšit pacientovu schopnost tolerovat tyto terapie. Často vedlejší účinky terapií zesilují nepříjemnost těchto terapií nebo brání podání optimálně vysokých dávek nebo rychlým frekvencím těchto terapií. V některých případech jsou tyto vedlejší účinky ničivé a vedou k srdečnímu selhání a ztrátě jiných hlavních funkcí. V testech
-7CZ 289629 B6 na zvířatech bylo pozorováno, že sloučenina podle vynálezu může zlepšit pacientovu toleranci k těmto antineoplastickým léčbám chorob.
V této terapii může být sloučenina podle vynálezu podávána před, během nebo po podání ozařování nebo chemoterapie. Podání může být parenterální nebo orální nebo jakoukoliv jinou metodou, která umožní 2,4-disulfonátu PBN vstoupit do pacientova krevního proudu.
Byl pozorován pozitivní vztah dávka-odezva. S přihlédnutím k nebezpečnosti vedlejších účinků a výhodám poskytnutí maximálně možné ochrany nebo zmírnění, je žádoucí v některých případech podávat větší množství 2,2-disulfonyl PBN než jsou ta, která jsou popsána výše pro stavy akutního intenzivního oxidačního CNS poškození. V jiných případech jako je terapie progresivní neuronální choroby mohou být použity nižší dávky.
Dále jsou uvedeny příklady reprezentativních režimů podávání: V monoterapii (samotný adriamycin) jsou dávkovány dvě reprezentativní dávkové kombinace 10 až 600 mg sloučeniny I na čtvereční metr plochy plus 60 mg adriamycinu na čtvereční metr povrchu s dávkováním adriamycinu každých sedm nebo dvacet jedna dnů. Sloučenina I může být podávána před adriamycinem, například až 60 minut před, současně nebo po něm, jako je hodinu po a následující dny. Pediatrická dávka je typicky nižší pro obě léčiva. Vyšší dávky mohou být použity pro léčbu multidávkových rezistentních tumorů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 2,4-disulfonylfenyl-N-terc.butylnitronu (sloučenina „1“ v následujících příkladech). Tato preferovaná syntéza je založena na práci R.H. Hintona a E.G. Janzena (J.Org.Chem. 57: 2646-2651, 1992). Jak je uvedeno na obr. 1 zahrnuje kondenzaci aldehydu s hydroxylaminem. Hydroxylamin je nestabilní a v den použití se připravuje čerstvý za použití aktivovaného zinkového katalyzátoru, syntéza se provádí následovně:
Potřebné chemikálie;
1. 95% ethanol
2. 2-methyl-2-nitropropan
3. zinkový prach
4. ledová kyselina octová
5. diethylether
6. nasycený chlorid sodný
7. síran hořečnatý, bezvodý pevný
8. kyselina 4-formyl-l,3-benzensulfonová (mol. hmotn. 310,21 g/mol), dvojsodná sůl, hydrát
9. methanol
10. dichlormethan
Postup
A. Příprava N-terc.butylhydroxylaminu
1. 500ml tříhrdlá baňka se opatří magnetickou míchací tyčinkou, teploměrovým adaptérem, teploměrem a kapací nálevkou.
2. 95% ethanol (350 ml) se vloží do banky a ochladí se na 10 °C na ledové lázni.
3. Najednou se přidají vždy 2-methyl-2-nitropropan (6,18 g, 0,060 mol) a prach zinku (5,89 g, 0,090 mol) 0,90 mol).
-8CZ 289629 B6
4. Do kapací nálevky se umístí ledová kyselina octová (10,8 g, 0,180 mol) a přikapává se takovou rychlostí za intenzivního míchání, že se teplota udržuje pod 15 °C.
5. Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti 3 h.
6. Rozpouštědlo se odtáhne ze směsi, zbude terc.butylhydroxylamin, octan zinečnatý a voda.
7. Přidá se dichlormetan (50 ml) a směs se filtruje přes Buchnerovu nálevku.
8. Koláč octanu zinečnatého na filtračním papíru se promyje 2 x 25 ml dichlormethanu.
9. Voda se oddělí od filtrátu v dělicí nálevce a organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým.
10. Síran hořečnatý se odstraní filtrací přes propláchnutý filtrační papír, pak se dichlormethan odtáhne na rotační odparce.
11. Produkt (100% výtěžek = 5,34 g), viskozní kapalina se rozpustí v methanolu (50 ml) před použitím v části B.
B. Příprava 2,4-disulfonylfenyl-N-terc.butylnitronu
1. 3-hrdlá 250ml baňka s kulatým dnem se opatří magnetickou tyčinkou, trubičkou pro dispergaci plynu, přikapávací nálevkou a Friedrichsovým chladičem chlazeným recirkulující vodou.
2. Do baňky se vloží 200 ml methanolu, kyselina 4-formyl-l,3-benzendisulfonová (9,31 g, 30 mmol) a N-terc.butylhydroxylamin (25 ml methanolového roztoku z části A, teoreticky 30 mmol).
3. Reakce se zahřívá pod refluxem topným pláštěm za probublávání reakční směsi dusíkem za míchání.
4. Směs se 2 hodiny refluxuje.
5. Přidá se zbytek hydroxylaminu z části A.
6. V refluxování se pokračuje za probublávání dusíkem po alespoň 18 hodin, ale ne více než 24 hodin.
7. Horká reakční směs se filtruje na Biichnerově nálevce a pevné látky se promyjí horkým methanolem.
8. Methanol se odtáhne na rotační odparce na žlutý, viskozní olej.
9. Přidá se horký 1; 1 ethanolraceton (200 ml) a směs se zahřívá pro rozpuštění oleje.
10. Roztok se ochladí pro krystalizaci produktu.
11. Produkt se oddělí na Biichnerově nálevce a suší za vakua přes noc.
12. Reakce typicky poskytne 75% výtěžek sloučeniny I, bílý prášek.
Příklad 2
Alternativní syntéza 2,4-disulfonylfenyl-N-terc.butylnitronu (sloučenina I). Toto je nejnovější vyvinutá metoda, která byla použita pro přípravu vzorků sloučeniny použité v několika pokusech uvedených v příkladech. Produkt z tohoto příkladu je shodný ve všem s produktem z příkladu 1. Metoda syntézy je následující:
Potřebné chemikálie:
1. hliníková fólie nařezaná do 5 cm širokých proužků a stočená do válce o průměru asi 1 cm
2. chlorid rtuťnatý (9,68 g v 476 ml vody)
3. ethanol
4. ether (61)
5. čistá voda
6. 2-methyl-2-nitropropan
7. hydroxid sodný, 2M (80 g v 1 1 vody)
8. síran hořečnatý, bezvodý pevný
9. kyselina 4-formyl-l,3-benzensulfonová (mol. hmotn. 310,21 g/mol)
-9CZ 289629 B6
Postup
A. Příprava N-terc.butylhydroxylaminu
1. Válečky hliníkové fólie se ponoří do roztoku. HgCl2 na 15 až 30 sekund, pak se ponoří do ethanolu, potom se ponoří do etheru a pak se umístí do 51 baňky, obsahující 500 ml diethyletheru a 21,4 ml vody.
2. Baňka se opatří 250 ml tlak vyrovnávající nálevkou, mechanickým míchadlem, přívodem dusíku a Fridrichsovým chladičem chlazeným recirkulující ledovou vodou.
3. Směs se 10 minut míchá.
4. Přidá se 2-methyl-2-nitropropan (71,68 g, 75,5 ml) za použití kapací nálevky takovou rychlostí, že se udržuje intenzivní reflux.
Poznámka: Přídavek musí být ukončen za méně než 20 minut jinak výtěžek významně klesá.
5. Jak probíhá adice, přidává se po 500ml podílech ether. Takto se postupuje pro udržování koncentrace produktu tak vysoké, jak je to možné bez tvorby gelu. Mohou být přidány až 2 1 etheru bez negativního vlivu na výtěžek.
6. Po ukončení přidávání 2-methyl-2-nitropropanu se reakční směs míchá dalších 30 minut.
7. Výsledná šedá suspenze se odsaje natřikrát pro odstranění soli hliníku.
8. Každý filtrační koláč se promyje 1 1 etheru.
9. Obě etherové frakce se promyjí 300 ml 2M NaOH, potom se suší (MgSO4) a zahuštěním ve vakuu se získá hebká bílá pevná látka.
10. Pevná látka taje právě při teplotě místnosti, ale mohla být dále sušena ve vakuové sušárně (ne více než několik minut), získá se 38 až 45 g pevné látky.
11. Pevná látka může být použita jako taková nebo být čištěna rekrystalizací z pentanu.
12. Molekulová hmotnost - 89 g/mol.
B. Příprava 2,4-disulfonylfenyl-N-terc.butylnitronu
1. 250ml baňka se opatří míchací tyčinkou a Fridrichsovým chladičem chlazeným recirkulující ledovou vodou.
2. Do baňky se vloží 71,8 ml methanolu, 14,5 g kyseliny 4-formyl-l,3-benzendisulfonové (46,7 mmol, 1 ekv.) a 5,0 g N-terc.butylhydroxylaminu (56,2 mmol, 1,2 ekv.).
3. Směs se přes noc refluxuje.
4. Reakční produkt se převede do banky s kulatým dnem a odpaří se dosucha.
5. Pevný zbytek se rozetře s etherem, ether se slije (žlutý).
6. Opakuje se stupeň 5.
7. Produkt („sloučenina I“) se krystaluje z methanolu a pak se filtruje z horkého methanolu a odstraní se nerozpustná sraženina a rekrystaluje dvakrát z methanolu.
Příklad 3
Byly provedeny série pokusů pro porovnání in vivo účinnosti 2,4-disulfonyl PBN („sloučenina I“), PBN a dvou monosulfonátových sloučenin jako činidel pro ochranu proti neuronové ztrátě po mozkové ischemii a reperfuzním poškození. Postup testu je stejný jak uvádí W. Cao, J.M. Camey, A. Duchon, R.A. Floyd a M. Chevion v „Oxygen free radical involvement in ischemia and reperfusion injury to brain, Neuroscience Letters, 88 (1988), 233. V pokusech byla testovaná sloučenina podávána skupinám šesti gerbilů jako jediná dávka 30 min před 5 min bilaterální okluzi karotidy. Byla měřena hustota nauronálních jader ve 100 mikrometrech. Byly provedeny dvě kontroly - kontroly, které nedostávaly žádnou testovanou sloučeninu a kontroly, které nedostávaly žádnou testovanou sloučeninu a žádné poškození mozku. Jak je uvedeno v tabulce 1
-10CZ 289629 B6 sloučenina podle vynálezu vykazuje neočekávané výhody ve srovnání se sloučeninami podle stavu techniky. Zaprvé je zřejmé, že při nízkých dávkových hladinách jako je 3,2 mg/kg je sloučenina I 2-3krát potentnější při prevenci neuronální ztráty. Při vysokých dávkových hladinách je zřejmé, že sloučenina I je schopna dosáhnout úplnou ochranu před neuronální 5 ztrátou protože testované mozky vykazují neuronální hustoty shodné s neischemickými kontrolami. Sloučeniny podle stavu techniky jsou buď při těchto dávkách toxické, nebo vykazují významně nižší stupně ochrany. Tyto výsledky ukazují jasné snížení potence pro neuronální ochranu pro sloučeninu I ve srovnání s PBN a dvěma blízce příbuznými analogy a neočekávané snížení toxicity ve srovnání s PBN.
Tabulka 1
Neuronukleámí jádra/100 mikrometrová oblast
| PBN | 2-sulfo | 4—sulfo | sloučenina I | |
| neischemická kontrola | 4,21 | 4,21 | 4,21 | 4,21 |
| (0,43) | (0,43) | (0,43) | (0,43) | |
| ischemická kontrola | 0,58 | 0,58 | 0,58 | 0,58 |
| (0,28) | (0,28) | (0,28) | (0,28) | |
| 3,2 mg/kg | 0,43 | 0,73 | 0,35 | 1,43 |
| (0,18) | (0,34) | (0,21) | (0,31) | |
| 10 mg/kg | 1,13 | 0,68 | 0,81 | 2,57 |
| (0,39) | (0,31) | (0,40) | (0,25) | |
| 32 mg/kg | 1,83 | 0,73 | 1,63 | 3,53 |
| (0,21) | (0,31) | (0,35) | (0,41) | |
| 50 mg/kg | 3,11 | 1,01 | 1,63 | 4,11 |
| (0,29) | (0,61) | (0,35) | (0,43) | |
| 100 mg/kg | 3,68 | 0,93 | 1,93 | 4,18 |
| (0,71) | (0,53) | (0,39) | (0,49) | |
| 320 mg/kg | 3,78 | 1,11 | 1,78 | 4,23 |
| (0,43) | (0,41) | (0,40) | (0,39) | |
| 1000 mg/kg | toxický | 0,98 | 1,58 | 4,11 |
| (0,43) | (0,38) | (0,41) | ||
| 3200 mg/kg | toxický | - | - | 4,18 |
Příklad 4
Byly provedeny série pokusů, ve kterých byla sloučenina I srovnávána s PBN a dvěma sulfonátovými analogy v post-ischemickém ošetření. Byla užita obecná metoda popsaná 20 v příkladu 1, ale testované sloučeniny byly podávány i.p. jako jediná dávka 30 min po reperfuzi po 5min ischemii. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2. Tabulka 2 ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je opět potentnější při nízkých dávkách a potentnější a méně toxická při vysokých dávkách. Také opět toxicita interferuje se schopností sloučenin podle stavu techniky použit vysokých dávek, při kterých hladina sloučeniny podle vynálezu poskytuje dramaticky účinnou 25 terapii.
-11 CZ 289629 B6
Tabulka 2
Neuronukleámí jádra/100 mikrometrová oblast
| PBN | 2-sulfo | 3-sulfo | sloučenina I | |
| neischemická kontrola | 4,18 | 4,18 | 4,18 | 4,18 |
| (0,59) | (0,59) | (0,59) | (0,59) | |
| ischemická kontrola | 0,85 | 0,85 | 0,85 | 0,85 |
| (0,19) | (0,19) | (0,19) | (0,19) | |
| 32 mg/kg | 1,09 | ND | ND | 1,83 |
| (0,32) | (0,41) | |||
| 50 mg/kg | 1,85 | 0,68 | 0,73 | 2,73 |
| (0,49) | (0,31) | (0,34) | (0,39) | |
| 100 mg/kg | 2,11 | 0,78 | 1,9 | 3,41 |
| (0,51) | (0,23) | (0,48) | (0,37) | |
| 320 mg/kg | 2,25 | 0,81 | 0,93 | 3,55 |
| (0,43) | (0,31) | (0,48) | ||
| 1000 mg/kg | toxický | ND | ND | 3,68 |
Příklad 5
Sloučenina I je porovnávána s PBN pro stanovení relativní účinnosti pro ochranu před neuronální ztrátou, je-li podávána i.v. 60 min po reperfúzi začínající 5 min po ischemii u gerbilů za použití obecné testovací metody popsané v příkladu 1. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3 a ilustrují, že sloučenina I je významně vyšším terapeutickým přínosem v klinických pokusech provedených po poškození mozku.
Tabulka 3
N = 6 na skupinu mg/kg jediná dávka
0,0 0,5 L0 10
| salinický roztok, | 4,11 | - | - | - |
| žádná ischemie | (0,28) | |||
| salinický roztok, | 0,93 | - | - | - |
| žádná ischemie | (0,17) | |||
| PBN | - | 0,83 | 1,07 | 1,23 |
| (0,23) | (0,29) | (0,31) | ||
| sloučenina I | - | 1,25 | 1,75 | 2,43 |
| (0,19 | (0,28) | (0,31) |
Jak PBN tak sloučenina I měly vliv na neuronální hustotu u kontrolních gerbilů bez poškození mozku.
Příklad 6
Mozkové poškození se může samo projevovat změnami v chování. V tomto pokuse byly testováni mladí dospělí (3-4 měsíce) gerbilové pro stanovení jejich schopnosti provádět test v 8-ramenném bludišti 24 hodin po ischemické příhodě popsané v příkladu 1. Ve srovnání s neischemickými zvířaty, se dopouštějí mnoha chyb, jestliže nebyla ošetřena. PBN a sloučenina I byly podávány některým testovaným zvířatům. Jak je uvedeno v tabulce 4, gerbilové ošetření vysokými dávkami sloučeniny I měli hladiny chyb nelišící se od neischemických zvířat. PBN byl méně účinný. Toto ukazuje, že sloučenina I může chránit před ztrátou časové/prostorové
-12CZ 289629 B6 krátkodobé paměti po ischemii (24 h po) v chybách v 8-ramenném radiálním bludišťovém testu u mladých gerbilů po 5min ischemii.
Tabulka 4
| N = 6 na skupinu | 0,0 | 1,0 | mg/kg/h po 24 h 32 | 50 | 100 |
| kontrola | 4,1 (0,38) | - | - | - | - |
| postischemická | 37,6 (4,85) | ||||
| PBN | • | 29,8 (7,27) | 18,19 (5,83) | 6,23 (0,71) | 5,83 (0,49) |
| sloučenina I | - | 14,63 (3,81) | 7,19 (0,81) | 4,28 (0,29) | 4,11 (0,19) |
Příklad 7
Byla schopnost sloučeniny podle vynálezu redukovat objem infarktu po ischemické příhodě. Jak je uvedeno v tabulce 5 bylo pozorováno, že zatímco PBN a sloučenina I jsou oba účinné v nízkých dávkách, poskytuje I při vysokých dávkách nejlepší ochranu a PBN je toxický. Tabulka 5 ukazuje objem infarktu pozorovaný při podání testované sloučeniny i.v. po mírné cerebrální okluzi a pokračování po 24 hodin u C57BL/6J myší.
Tabulka 5
| post ošetření (mg/kg/h) | 0,0 | objem infarktu v mm3 | ||
| 1,0 | 10 | 100 | ||
| kontrola, žádná ischemie | 0 | - | - | - |
| salinický roztok, ischemie | 23 (2) | - | - | |
| PBN | 17,7 (2,8) | 13,8 (2,3) | toxický | |
| sloučenina I | 16,8 (1,7) | 12,7 (3,93) | 8,3 (0,71) |
Příklad 8
V této studii byly srovnávány sloučenina I a PBN pokud jde o schopnost ochránit před letalitou (% přežití) u starých gerbilů (18 až 24 měsíců, n = 12/skupina) po 10 minutové ischemii, jsou-li podávány 30 minut před ischemii. Jak je uvedeno v tabulce 6, sloučenina I je vynikající ve všech hladinách dávek a dosahuje úplné ochrany při vysokých hladinách, zatímco PBN je bez zvláštního účinku.
-13CZ 289629 B6
Tabulka 6 předběžné ošetření (mg/kg)______0,0_________10_________32_________100320 salinický roztok11
PBN - 42 50 7592 sloučenina I - 50 75 100100
Příklad 9
Důležitou výhodou sloučeniny podle vynálezu ve srovnání se sloučeninou podle stavu techniky, PBN, je významně snížená toxicita. Jak je podrobně uvedeno v tabulce 7 byla stanovena akutní letalita u C57BL/6L myši na základě měnících se velikostí jediné i.p. dávky nitronu. PBN vykazuje významnou toxicitu při dávce 560 mg/kg. Sloučenina I nevykazuje žádnou toxicitu při dávkách dvacetkrát vyšších.
Tabulka 7 % přežití n = 20 myší PBN sloučenina I mg/kg
320 560 1000 3000 10 000
IČO 25 Ó 0 Ó
100 100 100 100 100
Příklad 10
Dalším nežádoucím vedlejším účinkem, který byl pozorován in vivo s nitronovým lapačem radikálů, je snížení tělesné teploty. Tato toxicita může mít nebezpečné zdravotní následky a může také komplikovat diagnosu jiných stavů. Jak je podrobně uvedeno na obr. 2 a 4, byla sloučenina podle vynálezu podávána myši a gerbilům v hladinách tak vysokých jako je 1000 mg/kg s neměřitelným snížením teploty. Naopak sloučenina podle stavu techniky, PBN poskytla 8 °C snížení tělesné teploty v dávce pouhých 500 mg/kg.
Příklad 11
Sloučenina podle vynálezu byla testována na stanovení její účinnosti při léčbě stavů charakterizovaných protrahovaným oxidačním stresem nízkého stupně v centrálním nervovém systému a postupnou progresivní ztrátou funkce testováním její účinnosti v modelu Alzheimerovy choroby („AD“). Tento model má následující základ: Studie z poslední doby demonstrují, že existuje s věkem spojené zvýšení v oxidaci proteinu a ztrátou enzymových aktivit v mozku starých individui. Tkáňové kultury fibroblastů od starých jednotlivců a červené krvinky různého stáří oboje vykazují exponenciální zvýšení obsahu proteinového karbonylu (měření proteinové oxidace) a snížení v markéru enzymových aktivit. Oxidace mozkového proteinu progresivně stoupá během délky života jednotlivce.
Úloha opracování abnormálního amyloidního prekurzorového peptidu a metabolismus v AD byly také provedeny v mnoha různých modelech. In vitro studie za použití embryonických hipokampálních neuronálních a neuronál/gliových kultur demonstrují, že βΑΡ 1-40 produkuje cytotoxicitu během prodloužené periody ko-inkubace. Při infuzi peptidu do krysích mozků vznikají léze. Některé z předpokládaných fragmentů rozkladu βΑΡ jsou také neurotoxické (např. βΑΡ (25-35)). Neurotoxicita se jeví být zprostředkována jak mechanismem glutamátových receptorů, tak také neglutamátových receptorů. Konfokální mikroskopické studie neuronálních
-14CZ 289629 B6 kultur demonstrovaly, že vystavení βΑΡ (1-40) vede k oxidačnímu stresu (dichlorfluorescein a zvýšený intracelulámí volný vápník Fura-2).
Bylo demonstrováno, že βΑΡ fragmenty mohou přímo inaktivovat glutamin syntetasu (GS) a kreatin kinasu (CK) ve tkáňových extraktech a v kultivovaných hipokampálních neuronech a gliích (viz A a B na obr. 4). A a B na obr. 4 představují na dávce závislou inaktivaci glutamin syntetasy a kreatin kinasy působením AP (25-35). Byly připraveny cytosolické frakce zneocortexu gerbilů a byly stanoveny enzymové aktivity. Vzorky byly inkubovány za přítomnosti různých koncentrací peptidů 10 minut před eseji. Plné symboly představují účinky přirozeně se vyskytujícího 25-35 fragmentu. Prázdné kroužky znamenají, že reverzní sekvence (32-25) nemá žádný vliv na enzymovou aktivitu. Prázdné trojúhelníky znamenají, že divoká aminokyselinová sekvence nemá žádný vliv na enzymové aktivity ve srovnání s účinkem 25-35. Každý bod představuje průměr (± s.e.) z 5 stanovení. βΑΡ příbuzný a jiné celulámí zdroje volných radikálů jsou důležitým determinantem počátku progrese AD.
Jak je doloženo na obr. 4 C a D, sloučenina I a PBN každý vykazuje schopnost bránit GS a CK proti účinkům βΑΡ fragmentů. A a D na obr. 4 představuje chránící účinky ko-inkubace cytosolických frakcí s βΑΡ (0,4 mg/ml) v kombinaci s různými koncentracemi PBN (prázdné kroužky) nebo sloučeninou I (plné kroužky). Každý bod je průměr (± s.e.) ze 3 stanovení. Jak je z C a D zřejmé, poskytuje sloučenina I plnou ochranu a ve skutečnosti by i mohla být schopna zvrátit účinky oxidace. Naopak PBN účinnost je velmi omezená protože je asymptomaticky nastavena při v podstatě neúplné hladině ochrany.
Příklad 12
Byly provedeny pokusy pro další demonstraci účinnosti sloučeniny podle vynálezu při prevenci poškození centrálního nervového systému způsobeného mrtvici.
Výsledky krysí fokální ischemie
Byl proveden pár studií pro stanovení účinnosti sloučeniny I v modelu krysí fokální ischemie. V tomto modelu byly krysy Sprague Dawley (200 až 300 g) podrobeny permanentní mírné cerebrální arteriální okluzi (MCAO) pro vyvolání fokální mrtvice. Sloučenina I byla podána po permanentní okluzi nejprve jako intraperitoneální (i.p.) bolusová dávka a pak intravenózně (i .v.) kontinuální infuzí během zbývajícího času do 24 hodin po mrtvici. Použité dávky sloučeniny I byly buď 100 mg/kg i. p., pak 4,2 mg/kg/h, i.v ., nebo 10 mg/kg i.p. a pak 0,42 mg/kg/h i.v.
Krysy byly usmrceny 3 dny po mrtvici, tkáň byla zpracována histologicky za použití techniky trifenyltetrazoliového vybarvování a za použití zobrazovací analýzy byl stanoven objem infarktu, plocha celkové buněčné nekrózy. Výsledky těchto pokusů jsou znázorněny graficky na obr. 5 a demonstrují, že sloučenina 1 poskytuje významnou ochranu, přibližně 70 % v obou studiích.
Porovnání s výsledky z literatury.
Podobné údaje byly uváděny v poslední době pro sloučeninu ne podle tohoto vynálezu, PBN, Cao-em a Phillis-em (Brain Research 664: 267-272, 1994). V těchto studiích byly krysy podrobeny permanentní střední cerebrální arteriální okluzi (MCAO) a běžné okluzi arteria carotis. PBN byl podáván i.p. v dávce 100 mg/kg v různých časech po mrtvici. Krysy byly usmrceny 2 dny po mrtvici a objem infarktu byl kvalifikován použitím trifenyltetrazoliového vybarvení.
Při podání PBN 0,5, 5, 17, 29 a 41 hodin po mrtvici nebo 5, 17, 29 a 41 hodin po mrtvici byl objem infarktu snížen v každém případě přibližně na 50 %. Kumulativní dávka podávaného PBN pro dosažení 50% ochrany je minimálně čtyřnásobek množství sloučeniny I vyžadované pro 70%
-15CZ 289629 B6 ochranu. Sloučenina I je zcela vynikající vzhledem k PBN v poskytnutí ochrany v modelu krysí MCAO fokální ischemie.
Příklad 13
V tomto příkladu byla sloučenina podle vynálezu (sloučenina I) hodnocena pro stanovení její schopnosti zmírnit oxidací způsobené vedlejší účinky protirakovinové terapie.
Adriamycinové studie
Adriamycin je rozsáhle používaným protirakovinovým činidlem. Je známo, že je velmi účinný, aleje také známo, že má nebezpečné vedlejší účinky vznikající z jeho sklonu působit oxidační poškození. Tyto vedlejší účinky zahrnují vyvolání nebezpečných hladin srdečního poškození při vysokých dávkových hladinách. Tyto vedlejší účinky často omezují použití tohoto činidla nebo omezují dávkové hladiny, které mohou být použity na hladiny, které jsou pod hladinami potřebnými pro maximální antineoplastickou účinnost.
Byly provedeny pokusy pro demonstraci, že sloučenina podle vynálezu je účinná, při snížení vedlejších účinků protirakovinových činidel jako je adriamycin a umožňuje, aby byly vyšší dávkové hladiny adriamycinu tolerovány živočichy.
Byly testovány C57BL/6J a DBA/2J samci myší (35-40 g) na akutní letální účinky adriamycinu a prevenci akutní letality při předběžném ošetření dávkami sloučeniny I. Myším byl injektován buď salinický roztok, nebo sloučenina I 30 minut před podáním adriamycinu. Všechny injekce byly intraperitoneální. Akutní letalita adriamycinu byla v rozmezí 10 až 30 mg/kg. LD50 pro adriamycin v těchto testech byla zjištěna 25 mg/kg u obou kmenů myší. Dávky sloučeniny I až 300 mg/kg bez ošetření adriamycinem, neměly žádný vliv na přežití u dvou kmenů myší.
Předběžné ošetření se 30 a 100 mg/kg sloučeninou I produkuje s dávkou spojené posuny ve křivce dávkové adriamycinové letality. Obr. 6 představuje výsledky získané za použití DBA/2J myši. Dávka 100 mg/kg sloučeniny I produkuje 5-násobný posun doprava (ve směru redukované letality). Kombinace sloučeniny I s adriamycinem vede k významnému zvýšení maximální tolerované dávky. Tyto vyšší dávky jsou v rozmezí, které by mohlo účinně potlačovat tumory odolné vůči mnoha léčivům.
Srovnávací testy
Předběžné ošetření s PBN vede ke slabému posunu doprava ve křivce dávka adriamycinu-účinek. Zatímco dávka sloučeniny by mohla být zvýšena na 300 mg/kg v kombinaci s adriamycinem, je zde horní hranice pro tuto kombinaci s PBN. Dávka PBN 100 mg/kg produkuje slabou sedací a 300 mg/kg poskytuje významnou sedací a určitou kombinovanou toxicitu (10 až 20% letalita). Sloučenina I/adriamycin neprodukuje žádnou kombinovanou toxicitu v dávkách sloučeniny I až 300 mg/kg.
Příklad 14
Testy bezpečnosti
Sloučenina I a PBN byly testovány na svoji akutní toxicitu na samcích kiys Sprague Dawley (200 - 300 g). Sloučeniny byly podávány v dávce 1000 mg/kg i.p. skupinám 6 krys. Po 3 dnech byla hodnocena letalita. Sloučenina I nepůsobí žádnou letalitu, zatímco PBN byl letální pro 5 ze 6 krys použitých v tomto testu. Tyto údaje potvrzují údaje z gerbilů, že sloučenina I je bezpečnější než PBN.
Claims (21)
1. 2,4-Disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitron.
2. Sloučenina vzorce
3. Farmaceuticky přijatelná sůl
4. Sůl podle nároku 3 vzorce
O~
XO3S----CH=Nj—-C ( CH3 ) 3 ^SO3X ve kterém
X je vybrán ze skupiny, zahrnující Na, K, NH4, Ca, Mg,
CaYaMgY, kde Y je farmaceuticky přijatelný jednovazný aniont.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném parenterálně injikovatelném nosiči.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 2 ve farmaceuticky přijatelném parenterálně injikovatelném nosiči.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sůl podle nároku 3 ve farmaceuticky přijatelném parenterálně injikovatelném nosiči.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sůl podle nároku 4 ve farmaceuticky přijatelném parenterálně injikovatelném nosiči.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném orálním nosiči.
- 17CZ 289629 B6
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 2 ve farmaceuticky přijatelném orálním nosiči.
11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sůl podle nároku 3 ve farmaceuticky přijatelném orálním nosiči.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sůl podle nároku 4 ve farmaceuticky přijatelném orálním nosiči.
13. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k parenterálnímu podávání pacientovi postiženému mrtvicí.
14. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k intravenóznímu podávání pacientovi postiženému mrtvicí.
15. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k orálnímu podávání pacientovi postiženému mrtvicí.
16. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k parenterálnímu podávání pacientovi postiženému stavem progresivní ztráty funkce centrálního nervového systému.
17. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k intravenóznímu podávání pacientovi postiženému stavem progresivní ztráty funkce centrálního nervového systému.
18. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k orálnímu podávání pacientovi postiženému stavem progresivní ztráty funkce centrálního nervového systému.
19. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k orálnímu podávání ke zmírnění vedlejších účinků vyvolaných u pacienta oxidačním poškozením způsobeným antineoplastickou léčbou choroby.
20. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k parenterálnímu podávání ke zmírnění vedlejších účinků vyvolaných u pacienta oxidačním poškozením způsobeným antineoplastickou léčbou choroby.
21. Použití 2,4-disulfonyl-a-fenyl-terc.butylnitronu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 až 4 pro výrobu farmaceutické kompozice k intravenóznímu podávání ke zmírnění vedlejších účinků vyvolaných u pacienta oxidačním poškozením způsobeným antineoplastickou léčbou choroby.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/173,579 US5488145A (en) | 1993-12-23 | 1993-12-23 | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ177596A3 CZ177596A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ289629B6 true CZ289629B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=22632663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961775A CZ289629B6 (cs) | 1993-12-23 | 1994-12-22 | 2,4-Disulfonyl-alfa-fenyl-terc.butylnitron, jeho soli, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a pouľití |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5488145A (cs) |
| EP (1) | EP0736004B1 (cs) |
| JP (3) | JP3412821B2 (cs) |
| KR (1) | KR100370522B1 (cs) |
| CN (1) | CN1070176C (cs) |
| AT (1) | ATE192736T1 (cs) |
| AU (1) | AU679835B2 (cs) |
| BR (2) | BR9408378A (cs) |
| CA (1) | CA2179521C (cs) |
| CZ (1) | CZ289629B6 (cs) |
| DE (1) | DE69424441T2 (cs) |
| DK (1) | DK0736004T3 (cs) |
| ES (1) | ES2145264T3 (cs) |
| FI (1) | FI111718B (cs) |
| GR (1) | GR3034134T3 (cs) |
| HR (1) | HRP950358B1 (cs) |
| HU (1) | HU221167B1 (cs) |
| MY (1) | MY114178A (cs) |
| NO (1) | NO306457B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ279025A (cs) |
| PL (1) | PL185189B1 (cs) |
| PT (1) | PT736004E (cs) |
| RU (1) | RU2159231C2 (cs) |
| SG (1) | SG64903A1 (cs) |
| SK (1) | SK282403B6 (cs) |
| TW (1) | TW299315B (cs) |
| UA (1) | UA45964C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995017876A2 (cs) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723502A (en) * | 1985-07-18 | 1998-03-03 | Proctor; Peter H. | Topical spin trap composition and method |
| ATE110565T1 (de) * | 1989-10-17 | 1994-09-15 | Oklahoma Med Res Found | Verfahren und zubereitungen zur hemmung von mit oxidativer schädigung assoziierten krankheiten. |
| US5622994A (en) * | 1989-10-17 | 1997-04-22 | Oklahoma Medical Research Foundation | Spin trapping pharmaceutical compositions and methods for use thereof |
| US6002001A (en) * | 1991-06-18 | 1999-12-14 | Oklahoma Medical Research Foundation | Spin trapping pharmaceutical compositions and methods for use thereof |
| US20050107366A1 (en) * | 1991-06-18 | 2005-05-19 | Carney John M. | Spin trapping pharmaceutical compositions and methods for use thereof |
| US20040208875A1 (en) * | 1995-03-15 | 2004-10-21 | Queen's University At Kingston | Method for treating amyloidosis |
| US5488145A (en) * | 1993-12-23 | 1996-01-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps |
| PT1288203E (pt) * | 1995-09-11 | 2005-08-31 | Aventis Pharma Inc | Nitronas ciclicas e composicoes farmaceuticas que as contem |
| AU7739796A (en) | 1995-11-17 | 1997-06-11 | Florida International University | Azulenyl nitrone spin trapping agents, methods of making and using same |
| WO1997038683A1 (en) * | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | Nitrone free radical trap treatment of dementia associated with aids virus (hiv-1) infection |
| US6376540B1 (en) * | 1996-07-19 | 2002-04-23 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Furan nitrone compounds |
| TW429241B (en) * | 1996-09-26 | 2001-04-11 | Sumitomo Pharma | Nitrone derivatives |
| MA26553A1 (fr) | 1997-10-17 | 2004-12-20 | Centaur Pharmaceuticals Inc | Alpha-aryl-n-alkylnitrones et compositions pharmaceutiques contenant ceux-la |
| EP1047683A1 (en) * | 1998-01-16 | 2000-11-02 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Thioether furan nitrone compounds |
| CA2318555A1 (en) * | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Yong-Kang Zhang | Thiophene nitrone compounds |
| US6255353B1 (en) * | 1998-03-13 | 2001-07-03 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of angiogenesis |
| CA2333190A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-25 | Beverly Greenwood-Van Meerveld | Furan nitrone therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| US6083989A (en) * | 1999-05-18 | 2000-07-04 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Aryl nitrone therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease |
| UA66401C2 (en) | 1998-12-02 | 2004-05-17 | Sentor Pharmaceuticals Inc | 3,4,5-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical composition containing the same |
| US6730700B2 (en) * | 1998-12-02 | 2004-05-04 | Renovis, Inc. | 3,4,5,-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| DK1155019T3 (da) | 1999-01-25 | 2006-04-18 | Nat Jewish Med & Res Center | Substituerede porphyriner og deres terapeutiske anvendelse |
| DE60042896D1 (de) * | 1999-04-28 | 2009-10-15 | Bellus Health Int Ltd | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von amyloidosis mit sulphonatderivaten |
| BR9904931A (pt) * | 1999-10-18 | 2001-06-12 | Sergio Teixeira Ferreira | Inibição de amiloidoses |
| AU1574701A (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-30 | Wrair Walter Reed Army Institute Of Research | A pharmaceutical composition containing pglu-glu-pro-nh2 and method for treating diseases and injuries to the brain, spinal cord and retina using same |
| US6815425B1 (en) | 1999-10-22 | 2004-11-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Pharmaceutical composition containing pGLU-GLU-PRO-NH2 and method for treating diseases and injuries to the brain, spinal cord and retina using same |
| WO2001051459A1 (en) * | 2000-01-10 | 2001-07-19 | Centaur Phamaceuticals, Inc. | Method for the purification of aryl sulfonic acids and salts |
| SE0000055D0 (sv) | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Centaur Pharmaceuticals Inc | Novel process |
| SE0000056D0 (sv) | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Astrazeneca Ab | Novel process |
| SE0001916D0 (sv) * | 2000-05-23 | 2000-05-23 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| US6664297B1 (en) | 2000-10-18 | 2003-12-16 | Universidade Federal Do Rio De Janeiro | Methods for inhibition and dissolution of amyloidoses by administration of compositions comprising 2,4-dinitrophenol |
| WO2002065993A2 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-29 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Use of aryl nitrone compounds in methods for treating neuropathic pain |
| WO2003010154A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| US20030045461A1 (en) * | 2001-09-06 | 2003-03-06 | Jen-Chang Hsia | Composition and methods of esterified nitroxides gated with carboxylic acids |
| FR2846968B1 (fr) * | 2002-11-08 | 2005-02-04 | Salles Jean Pierre | Nouveaux derives amphiphiles de l'alpha-c-phenyl-n-tert- butyl nitrone |
| US7244764B2 (en) * | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20070010573A1 (en) * | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7414076B2 (en) * | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20050059638A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-03-17 | Kelly Michael G. | Aryl, heteroaromatic and bicyclic aryl nitrone compounds, prodrugs and pharmaceutical compositions of the same to treat human disorders |
| US20050182060A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Kelly Michael G. | 2-Substituted and 4-substituted aryl nitrone compounds |
| MX2007005507A (es) * | 2004-11-12 | 2008-03-13 | Neurochem Int Ltd | Metodos y composiciones fluoradas para el tratamiento de padecimientos relacionados con amiloides. |
| AU2005310979A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-06-08 | Bellus Health (International) Limited | Compounds for the treatment of CNS and amyloid associated diseases |
| WO2006085149A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-08-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20060235370A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-19 | Oblong John E | Method of regulating mammalian keratinous tissue |
| TW200716088A (en) * | 2005-04-15 | 2007-05-01 | Neurochem Int Ltd | Formulations and methods for treating amyloidosis |
| WO2007013841A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-((tert-butylimine)methyl) benzene-1,3-disulfonate n-oxide against cerebral oedema |
| WO2007013843A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-[(tert-butylimino)methyl]benzene-1,3-disulfonate n-oxide against myocardial ischaemia |
| WO2007013842A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-((tert-butylimino)methyl) benzene-1,3-disulfonate n-oxide against maemorrhagic changes in the brain |
| WO2007013844A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Astrazeneca Ab | Use of 4-[(tert-butylimino)benzene-1,3-disulfonate n-oxide against nausea |
| AU2006342958A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-11-08 | Bellus Health (International) Limited | Treatment of renal disorders, diabetic nephropathy and dyslipidemias |
| WO2008013866A2 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Hough Ear Institute | Methods for treating acute acoustic trauma |
| SI2089417T1 (sl) | 2006-10-12 | 2015-04-30 | Bhi Limited Partnership | Metode, spojine, sestavki in vektorji za dostavo 3-amino-1-propansulfonske kisline |
| MX2009006768A (es) * | 2006-12-22 | 2009-08-31 | Bellus Health Int Ltd | Metodos, compuestos, y composiciones para tratar trastornos metabolicos y diabetes. |
| US20090082454A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched disufenton |
| EP3443938B1 (en) | 2007-09-26 | 2024-01-24 | St. Jude Medical, LLC | Collapsible prosthetic heart valves |
| EP2242360B1 (en) * | 2008-02-12 | 2015-04-08 | Tosk, Inc. | Doxorubicin adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same |
| AU2009280042B2 (en) * | 2008-05-23 | 2015-06-04 | National Jewish Health | Methods for treating injury associated with exposure to an alkylating species |
| EP2326320B1 (en) * | 2008-09-02 | 2012-10-24 | Oklahoma Medical Research Foundation | 2, 4-disulfonyl pheny tert-butyl nitrone for the treatment of gliomas |
| US10555915B2 (en) * | 2009-08-24 | 2020-02-11 | Hough Ear Institute | Methods for treating acute acoustic trauma |
| CA2826602C (en) | 2011-02-04 | 2019-06-11 | Hough Ear Institute | Methods for treating brain injury |
| EP3532042A4 (en) * | 2016-10-31 | 2020-06-24 | Hough Ear Institute | Methods for enhancing synaptogenesis and neuritogenesis |
| CN110392568A (zh) | 2017-01-19 | 2019-10-29 | 耳科制药公司 | N-乙酰半胱氨酸的制剂及其用途 |
| EP3684345A4 (en) * | 2017-09-20 | 2021-06-23 | Oklahoma Medical Research Foundation | TREATMENT OF DRUG-RESISTANT GLIOMAS |
| US10829441B2 (en) | 2017-11-14 | 2020-11-10 | The University Of Toledo | Reactive oxygen species-sensitive nitric oxide synthase inhibitors for the treatment of ischemic stroke |
| US20210137861A1 (en) * | 2018-05-03 | 2021-05-13 | Hough Ear Institute | Methods for reducing accumulated pathologic tau protein |
| CA3111793A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Hough Ear Institute | Methods for treating hearing loss incident to cochlear implant surgery |
| JP2023514742A (ja) * | 2020-02-24 | 2023-04-07 | オブラート，インコーポレーテッド | がん及び腫瘍を処置する組成物及び方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3914650A1 (de) * | 1989-05-03 | 1990-11-08 | Basf Ag | Neue phenylendiamine sowie ein verfahren zur herstellung von phenylendiaminen |
| ATE110565T1 (de) * | 1989-10-17 | 1994-09-15 | Oklahoma Med Res Found | Verfahren und zubereitungen zur hemmung von mit oxidativer schädigung assoziierten krankheiten. |
| US5025032A (en) * | 1989-10-17 | 1991-06-18 | Oklahoma Medical Research Foundation | Phenyl butyl nitrone compositions and methods for treatment of oxidative tissue damage |
| US5036097A (en) * | 1989-10-17 | 1991-07-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | Phenylbutyl nitrone compositions and methods for prevention of gastric ulceration |
| DE3937342A1 (de) * | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-aminobenzol-disulfonsaeuren-(1,4) und die neue verbindung 6-chlor-2-aminobenzol-disulfonsaeure-(1,4) |
| EP0590072B1 (en) * | 1991-06-18 | 2001-12-05 | Oklahoma Medical Research Foundation | Use of spin trapping for the treatment of diseases associated with oxidation of lipids and proteins |
| US5488145A (en) * | 1993-12-23 | 1996-01-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps |
-
1993
- 1993-12-23 US US08/173,579 patent/US5488145A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-22 PL PL94315154A patent/PL185189B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 ES ES95907224T patent/ES2145264T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 PT PT95907224T patent/PT736004E/pt unknown
- 1994-12-22 BR BR9408378A patent/BR9408378A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-22 CZ CZ19961775A patent/CZ289629B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 SG SG1996007103A patent/SG64903A1/en unknown
- 1994-12-22 KR KR1019960703367A patent/KR100370522B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 AT AT95907224T patent/ATE192736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 DK DK95907224T patent/DK0736004T3/da active
- 1994-12-22 JP JP51809895A patent/JP3412821B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 UA UA96072885A patent/UA45964C2/uk unknown
- 1994-12-22 AU AU15527/95A patent/AU679835B2/en not_active Ceased
- 1994-12-22 DE DE69424441T patent/DE69424441T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 EP EP95907224A patent/EP0736004B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 SK SK788-96A patent/SK282403B6/sk unknown
- 1994-12-22 RU RU96115200/04A patent/RU2159231C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 HU HU9601739A patent/HU221167B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-22 CN CN94194993A patent/CN1070176C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-22 WO PCT/US1994/014545 patent/WO1995017876A2/en active IP Right Grant
- 1994-12-22 CA CA002179521A patent/CA2179521C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-22 NZ NZ279025A patent/NZ279025A/en unknown
- 1994-12-22 US US08/663,316 patent/US5780510A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-27 TW TW084100747A patent/TW299315B/zh active
- 1995-04-24 US US08/426,961 patent/US5475032A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/468,564 patent/US5508305A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-20 MY MYPI95001668A patent/MY114178A/en unknown
- 1995-06-23 HR HR950358A patent/HRP950358B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-20 FI FI962589A patent/FI111718B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 NO NO962637A patent/NO306457B1/no unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100626-9A patent/BR1100626A/pt active IP Right Grant
-
2000
- 2000-05-22 JP JP2000150128A patent/JP2001010953A/ja not_active Withdrawn
- 2000-08-07 GR GR20000401829T patent/GR3034134T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-02 JP JP2003403744A patent/JP2004075696A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289629B6 (cs) | 2,4-Disulfonyl-alfa-fenyl-terc.butylnitron, jeho soli, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a pouľití | |
| US6355661B1 (en) | Methods for treatment of sickle cell anemia | |
| JP2007524683A (ja) | ２位置換および４位置換アリールニトロン化合物 | |
| US20030022923A1 (en) | Methods for treatment of sickle cell anemia | |
| US20100222376A1 (en) | Chelerythrine, analogs thereof and their use in the treatment of bipolar disorder and other cognitive disorders | |
| ES2398339T3 (es) | 2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona para el tratamiento de gliomas | |
| JP2024099790A (ja) | 血管拡張剤およびその用途 | |
| JP2009535410A (ja) | ピロロキノリンキノンおよびその使用 | |
| JP2000509375A (ja) | 眼炎症の処置における使用のためのニトロン化合物を含む組成物 | |
| TW200301100A (en) | Treatment of neurodegenerative and cardiovascular disorders | |
| CN109939116B (zh) | Rock2抑制剂在制备药物中的用途 | |
| HK1008294B (en) | (2-4-disulfophenyl) n-tertiary butyl nitrone its salts, and their use as pharmaceutical radical trapping agents | |
| JPH06509556A (ja) | エタノール摂取を妨げるチオカルバメートスルホキシド組成物 | |
| KR20230152480A (ko) | 췌장암 또는 유방암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| AU672364B2 (en) | Use of spin trapping for the treatment of diseases associated with oxidation of lipids and proteins | |
| JPS59196818A (ja) | 腎炎治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20061222 |