KR20210056361A - 인공 와우 수술에 따른 난청의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본원에는 인공 와우 수술의 부정적 효과의 완화를 필요로 하는 대상체에서 인공 와우 수술의 부정적 효과를 완화하는 방법으로서, 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 개시된다.
Description
난청(hearing loss)은 만연한 질병이며, 미국 성인의 약 17%는 어느 정도의 난청을 보고한다. 문헌[Weaver et al., Hearing J. 67:14-20 (2014)] 참조. 인공 와우(cochlear implant)는 내이독소 노출, 소음 외상 또는 노화와 관련된 난청으로 고통 받는 많은 환자에게 청력 향상을 제공할 수 있다. 문헌[Yawn et al. F1000 Prime Report, 7:45 (2015)] 참조. 와우 이식은 환자의 와우에 전극을 삽입하고 전극이 환자의 청신경계에 매우 근접해 있게 되는 수술 절차이다. 그 다음, 전극은 외부 마이크로폰으로부터 환자의 청각계로 직접 신호를 전송할 수 있다. 따라서, 와우 이식은 환자의 정상적인 청력을 디지털 청력 시스템으로 대체하고 이는 환자가 어느 정도 청력을 회복할 수 있도록 한다. 와우 이식은 환자의 청신경 섬유를 사용하기 때문에, 이 절차를 받을 수 있는 환자는 와우 이식이 작동하게 하기 위해 정상의 건강한 청신경 세포를 가져야 한다. 하이브리드 청력 기술의 이점을 허용하기 위한 음향 청력의 보존은, 인공 와우 삽입 외상에도 불구하고, 내유모세포(inner hair cell)와 외유모세포(outer hair cell)뿐만 아니라 와우 내의 구심성 뉴런의 보존을 필요로 한다.
와우 이식은 일반적으로 청력의 자연적인 메커니즘을 파괴하고 이를 디지털 청력으로 대체하는 것으로 믿어진다. 문헌[Yawn et al. F1000 Prime Report, 7:45 (2015)] 참조. 자연적인 청력을 보존하는 것은 향상된 언어 이해, 소리 위치 파악 및 복잡한 청취 환경에서의 청력을 유도한다. 자연적인 청력 메커니즘을 보존하기 위해, 인공 와우에 대한 많은 상이한 수술 절차가 시도되었다. 이러한 수술 절차들은 비외상성 고실계단 삽입을 최대화하는 방법, 정원창(round window)과 같은 자연적으로 존재하는 경로를 통해 와우 내로 전극을 삽입하는 것에 의존하는 방법 또는 와우에 별도의 개구부를 만드는 것에 의존하는 방법을 포함한다. 그러나, 인공 와우 환자의 자연적인 청력을 보존하는 데 있어 수술적 접근법들 간에 큰 차이는 발견되지 않았다.
와우 이식에 의해 유발되는 난청에 대한 한 연구에서, N-아세틸시스테인(NAC)의 국소 투여는 청력 향상에 그리 크지 않은 일시적인 효과만을 미치는 것으로 밝혀졌다. Eastwood et al., Hearing Research 259: 24-30 (2010). 상기 연구는 삽입 후 4주차에 최고 주파수(32 kHz)에서만 국소 NAC 투여로 인한 경미한 청력 향상만을 지적하였고 낮은 주파수에서의 보호 효과에 대해서는 어떠한 것도 지적하지 않았다.
따라서, 인공 와우 수술을 받는 환자가 겪는 청각 장애를 완화하기 위한 상당한 의학적 필요성이 남아있다.
본 발명자들은 인공 와우 수술의 부정적 효과의 완화를 필요로 하는 대상체에서 인공 와우 수술의 부정적 효과를 완화하기 위한 방법 및 조성물을 제공함으로써 전술한 의학적 요구를 성공적으로 충족시켰다. 따라서, 본 발명의 적어도 한 측면은 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN 또는 HPN-07) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 이의 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 또는 받은 후에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인공 와우 수술의 부정적 효과를 완화하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 인공 와우 수술의 부정적 효과로 고통 받는 대상체에게 국소 투여된다.
일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 인공 와우 수술의 부정적 효과로 고통 받는 대상체에게 전신 투여된다.
일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 인공 와우 수술의 부정적 효과로 고통 받는 대상체의 와우에 직접 투여된다.
일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 인공 와우 수술의 부정적 효과로 고통 받는 대상체에게 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 대상체가 전극의 와우 이식을 받기 전에 대상체에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HPN-07 및 NAC는 인공 와우 수술 전, 동안 및 후에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 수술 전, 동안 및 후에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 수술 전에 정맥내 또는 국소 투여되고, HPN-07 및 NAC는 수술 동안 및 후에 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 수술 전에 경구 투여되고, HPN-07 및 NAC는 수술 시에 또는 수술 직전에 정맥내 투여되고, HPN-07 및 NAC는 수술 후에 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, HPN-07과 NAC 및 추가로 윤활제를 포함하는 조성물은 대상체가 전극의 와우 이식을 받기 전에 대상체에게 국소 투여된다.
일부 실시형태에서, 와우 이식이 필요한 대상체는 HPN-07과 NAC의 조성물로 코팅된 전극을 수용한다.
일부 실시형태에서, 와우 이식이 필요한 대상체는 플루로닉(Pluronic) 하이드로겔과 같은 감열성 겔을 추가로 포함하는 HPN-07과 NAC의 조성물을 수용한다.
일부 실시형태에서, HPN-07과 NAC의 조성물은 인공 와우 수술 전, 동안 또는 후에 고실내 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 성인 집단에 속한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 소아청소년 집단에 속한다.
일부 실시형태에서, 소아청소년 집단은 신생아(출생부터 1개월까지), 유아(1개월 내지 2세), 성장하는 아동(2세 내지 12세) 및 청소년(12세 내지 16세)으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 또는 받은 후에 감각신경성 난청으로 진단된 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 이의 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 또는 받은 후에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 감각신경성 난청으로 진단된 인간 대상체를 치료하는 방법은 하나 이상의 시험 주파수에서 청성 뇌간 반응(auditory brainstem response: ABR) 역치 기록(ABR 반응을 유발하는 데 필요한 음압 수준(dB 단위)에 의해 측정됨)을 수행하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 감각신경성 난청으로 진단된 인간 대상체를 치료하는 방법은 하나 이상의 시험 주파수에서 대상체에 대해 기록된 ABR 역치를 동일한 하나 이상의 시험 주파수에서 미처리 또는 대조군 대상체에 대해 기록된 ABR 역치와 비교하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 시험 주파수에서 대상체에 대해 기록된 ABR 역치는 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 더 낮다.
일부 실시형태에서, ABR 역치 기록은 1 내지 8 kHz 범위의 하나 이상의 시험 주파수에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 투여는 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및 받은 후에 수행된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 대상체에서 복수의 유모세포 손실을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 이의 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 유모세포는 내유모세포, 외유모세포 또는 둘 다를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽(tonotopic) 주파수 위치에서 복수의 외유모세포 손실은 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 70% 감소된다.
일부 실시형태에서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 내유모세포 손실은 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 38% 감소된다.
일부 실시형태에서, 2 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 외유모세포 손실은 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 86% 감소된다.
일부 실시형태에서, 2 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 내유모세포 손실은 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 64% 감소된다.
이들 및 다른 특징은 그 작동의 구성 및 방식과 함께 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 실시예 1에 상응하고 와우 이식 직후 및 4주 후에 시험된 모든 주파수(2, 4, 8 및 16 kHz)에서의 평균 역치 이동을 나타낸다. 도 1에 도시된 결과는, 미처리된 상태로 방치된(비히클 단독) 또는 이식 후 7일 동안 1μL/시간의 속도로 치료제를 전달하는(고실내) 관류 및 펌프 시스템을 갖는 인공 와우 전극을 사용하여 10mM NAC, 10mM 2,4-DSPBN(HPN-07) 및 1 ㎍/mL 덱사메타손을 함유하는 용액이 투여된 성체 유색 기니피그로부터 수득되었다. 동물 12-35 및 12-36은 와우 이식 후 2,4-DSPBN (HPN-07) 및 NAC로의 처리를 받지 않았다. 동물 12-37 및 12-39는 와우 이식 후 2,4-DSPBN(HPN-07) 및 NAC를 투여 받았다.
도 2는 실시예 5에 상응하고 인공 와우 삽입 외상의 기니피그 모델에서 ABR 역치 이동의 NAC/HPN-07 처리-매개 약화가 있음을 나타낸다. 도 2에 도시된 결과는, 미처리된 상태로 방치된 또는 수술 전 2일 동안 위약(식염수) 또는 300mg/kg의 NAC/HPN-07을 함유하는 식염수 용액(i.p.)으로 처리된(b.i.d.) 성체 유색 기니피그로부터 수득되었다. 수술 등급의 은 와이어 와우 전극 모방체를 각 기니피그의 한쪽 귀에 수술에 의해 이식하고, 동물을 미처리된 상태로 방치하거나 수술 후 추가로 7일 동안 위약 또는 NAC/HPN-07로 처리하였다(b.i.d.). 수술 후 3주차에, ABR 기록을 수행하고, ABR 역치(도 2A) 및 역치 이동(도 2B)을 위약(식염수) 대조군 및 NHPN-1010-처리된 동물에서 측정하였다. 도 2A는 NHPN-1010-특이적 귀보호가 광역 시험 주파수 범위에서 관찰되었음을 보여준다. 위약 처리된 대조군에서, 삽입 외상은 나이브(naive) 대조군(검은색 점선)에 비해 광역 주파수 범위(빨간색 선)에 걸쳐 통계학적으로 유의한 역치 상승을 일관되게 유도하였다(각각, **, ****, p <0.01 및 0.001). 이러한 상승은 상기 시험 범위에 걸쳐 NAC/HPN-07로 수술 전후에(peri-surgically) 처리된 기니피그에서 유의하게 약화되었다(녹색 선, 주 효과, ##, p <0.01). 도 2B는 미처리된, 위약-처리된 또는 NAC/HPN-07-처리된 동물에서 측정된 상대적 역치 이동의 계산이 16kHz에서 측정된 통계학적으로 유의한 보호와 함께 전체 시험 주파수 범위에 걸쳐 광범위한 귀보호의 명확한 경향을 나타냈음을 보여준다(*, p <0.05).
도 3은 실시예 5에 상응하고 NAC/HPN-07 처리가 인공 와우 외상 수술에 의해 유도된 내유모세포 및 외유모세포의 손실 정도를 유의하게 감소시켰음을 보여준다. 성체 유색 기니피그를, 도 2에 설명된 바와 같이 인공 와우 수술 전에 2일 동안 위약(식염수) 또는 300mg/kg의 NAC/HPN-07을 함유하는 식염수 용액(i.p)으로 전처리한(b.i.d.) 후, 추가로 7일 동안 위약 또는 NAC/HPN-07로 수술 후 처리하였다(b.i.d.). 수술 후 3주차에, 동물을 안락사시키고, 와우 조직을 수거하고, HC 입체섬모를 표지하는 HC-특이적 항체(항-MyoVIIa) 및 TRITC-접합된 팔로이딘을 사용한 홀 마운트 제제 중의 내유모세포 및 외유모세포(각각, IHC 및 OHC) 손실의 조직학적 평가를 위해 고정하였다. 와우 HC 카운트는 각 표본에 대한 각 코르티 기관의 총 길이를 따라 수행하였으며, 도 3A에 도시된 OHC 손실 백분율(%) 및 도 3B에 도시된 IHC 손실 백분율(%)의 평균을 구하고 위약-처리된 코호트(삼각형 데이터 포인트)와 NAC/HPN-07-처리된 코호트(원형 데이터 포인트) 둘 다에 대한 세포와우청력계(cytocochleogram)로서 독립적으로 그래프로 작성하였다. 그래프 위의 숫자는 토노토픽 주파수 위치를 나타낸다. 위약 처리된 대조군(삼각형 데이터 포인트)에서, 삽입 외상은 나이브 대조군에 비해 8 내지 32 kHz 토노토픽 주파수 범위에 걸쳐 전반적 OHC(도 3A) 및 IHC(도 3B) 손실을 유도하였다. 이러한 CI 수술-유도된 HC 손실의 정도는 이러한 해부학적 범위에 걸쳐 NAC/HPN-07로 수술 전후에 처리된 기니피그에서 유의하게 약화되었다(원형 데이터 포인트, 주 효과, A에서 ###, p <0.001, B에서 ##, p <0.01).
도 2는 실시예 5에 상응하고 인공 와우 삽입 외상의 기니피그 모델에서 ABR 역치 이동의 NAC/HPN-07 처리-매개 약화가 있음을 나타낸다. 도 2에 도시된 결과는, 미처리된 상태로 방치된 또는 수술 전 2일 동안 위약(식염수) 또는 300mg/kg의 NAC/HPN-07을 함유하는 식염수 용액(i.p.)으로 처리된(b.i.d.) 성체 유색 기니피그로부터 수득되었다. 수술 등급의 은 와이어 와우 전극 모방체를 각 기니피그의 한쪽 귀에 수술에 의해 이식하고, 동물을 미처리된 상태로 방치하거나 수술 후 추가로 7일 동안 위약 또는 NAC/HPN-07로 처리하였다(b.i.d.). 수술 후 3주차에, ABR 기록을 수행하고, ABR 역치(도 2A) 및 역치 이동(도 2B)을 위약(식염수) 대조군 및 NHPN-1010-처리된 동물에서 측정하였다. 도 2A는 NHPN-1010-특이적 귀보호가 광역 시험 주파수 범위에서 관찰되었음을 보여준다. 위약 처리된 대조군에서, 삽입 외상은 나이브(naive) 대조군(검은색 점선)에 비해 광역 주파수 범위(빨간색 선)에 걸쳐 통계학적으로 유의한 역치 상승을 일관되게 유도하였다(각각, **, ****, p <0.01 및 0.001). 이러한 상승은 상기 시험 범위에 걸쳐 NAC/HPN-07로 수술 전후에(peri-surgically) 처리된 기니피그에서 유의하게 약화되었다(녹색 선, 주 효과, ##, p <0.01). 도 2B는 미처리된, 위약-처리된 또는 NAC/HPN-07-처리된 동물에서 측정된 상대적 역치 이동의 계산이 16kHz에서 측정된 통계학적으로 유의한 보호와 함께 전체 시험 주파수 범위에 걸쳐 광범위한 귀보호의 명확한 경향을 나타냈음을 보여준다(*, p <0.05).
도 3은 실시예 5에 상응하고 NAC/HPN-07 처리가 인공 와우 외상 수술에 의해 유도된 내유모세포 및 외유모세포의 손실 정도를 유의하게 감소시켰음을 보여준다. 성체 유색 기니피그를, 도 2에 설명된 바와 같이 인공 와우 수술 전에 2일 동안 위약(식염수) 또는 300mg/kg의 NAC/HPN-07을 함유하는 식염수 용액(i.p)으로 전처리한(b.i.d.) 후, 추가로 7일 동안 위약 또는 NAC/HPN-07로 수술 후 처리하였다(b.i.d.). 수술 후 3주차에, 동물을 안락사시키고, 와우 조직을 수거하고, HC 입체섬모를 표지하는 HC-특이적 항체(항-MyoVIIa) 및 TRITC-접합된 팔로이딘을 사용한 홀 마운트 제제 중의 내유모세포 및 외유모세포(각각, IHC 및 OHC) 손실의 조직학적 평가를 위해 고정하였다. 와우 HC 카운트는 각 표본에 대한 각 코르티 기관의 총 길이를 따라 수행하였으며, 도 3A에 도시된 OHC 손실 백분율(%) 및 도 3B에 도시된 IHC 손실 백분율(%)의 평균을 구하고 위약-처리된 코호트(삼각형 데이터 포인트)와 NAC/HPN-07-처리된 코호트(원형 데이터 포인트) 둘 다에 대한 세포와우청력계(cytocochleogram)로서 독립적으로 그래프로 작성하였다. 그래프 위의 숫자는 토노토픽 주파수 위치를 나타낸다. 위약 처리된 대조군(삼각형 데이터 포인트)에서, 삽입 외상은 나이브 대조군에 비해 8 내지 32 kHz 토노토픽 주파수 범위에 걸쳐 전반적 OHC(도 3A) 및 IHC(도 3B) 손실을 유도하였다. 이러한 CI 수술-유도된 HC 손실의 정도는 이러한 해부학적 범위에 걸쳐 NAC/HPN-07로 수술 전후에 처리된 기니피그에서 유의하게 약화되었다(원형 데이터 포인트, 주 효과, A에서 ###, p <0.001, B에서 ##, p <0.01).
NAC 및 HPN-07의 이전에 확립된 상승작용적 귀보호 특성도 인공 와우 수술에 의해 유발된 난청으로부터 보호할 수 있다는 것은 본 개시내용의 발명자들의 놀라운 발견이다. 따라서, 본원에 기재된 개시내용은 와우 전극 이식의 부정적 효과를 완화하기 위한 방법을 제공한다. 구체적인 치료 방법이 본원에서 설명되지만, 요약하면, 이 방법은 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 및 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이하, "HPN-07"이라 지칭함)을 N-아세틸시스테인 및 이의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이하, "NAC"라 지칭함)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본원 실시예에 설명된 바와 같이, 와우 이식 수술에 의해 유발된 난청 완화에 미치는 HPN-07 및 NAC의 효과를 시험하기 위한 연구가 수행되었다. 와우 이식에 의해 유발된 청력 손상은 청성 뇌간 반응(ABR) 시험을 수행하고 유모세포 손실을 측정함으로써 밝혀낼 수 있다. 가장 놀랍게도, 실시예 1 및 실시예 5는, 덱사메타손의 존재 또는 부재 하의 HPN-07과 NAC의 공동투여가 ABR 측정 및 유모세포 손실 측정으로 결정되는 바와 같이 와우 이식-유도된 난청으로부터 보호할 수 있음을 보여준다. 본원에 개시된 방법이 유모세포 손실을 방지함으로써 인공 와우-유도된 난청에 대한 장기적인 보호를 또한 제공할 것이라는 것은 본 개시내용의 발명자들의 가설이다.
I. 약어
2,4-DSPBN(HPN-07), 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론; ABR, 청성 뇌간 반응; BHA, 부틸화 하이드록시아니솔; BHT, 부틸화 하이드록시톨루엔; EDTA, 에틸렌디아민테트라아세트산; CI, 인공 와우; COX-2, 사이클로옥시게나제-2; dB, 데시벨; DNA, 데옥시리보핵산; EIT(전극 삽입 외상); ICAM-1, 세포간 부착 분자-1; IHC, 내유모세포;; IL-1, 인터루킨-1; iNOS, 유도성-산화질소 신타제; kHz, 킬로 헤르츠; NAC, N-아세틸시스테인; NF-κB, 핵 인자 카파B; OC, 코르티 기관; OHC, 외유모세포; RWM, 정원창 막; TGF-β, 형질전환 성장 인자-베타; TNF-α, 종양 괴사 인자-알파.
II. 인공 와우 수술의 부정적 효과를 완화하기 위한 방법.
본원의 개시내용은 유효량의 HPN-07 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 NAC 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 와우 이식의 부정적 효과로 고통 받는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 와우 이식 수술로 인한 청력에 대한 부정적 효과를 완화하는 방법을 제공한다.
와우 이식 동안, 전극은 수술에 의해 와우 내로 삽입되고 청신경 섬유에 연결되어 와우 내부의 기관 및 조직에 외상을 유발한다. Yawn R. et al. F1000 Prime Report 7, 45 (2015). 이러한 와우 내부 기관의 외상은 난청을 유발할 수 있다.
인공 와우(CI) 전극 삽입 수술과 관련된 1차(기계적) 외상과 2차(분자적) 외상 둘 다는 잔존 청력의 급성 및 점진적 손실에 기여한다. 따라서, CI 수술은 난청에 기여하는 신체적 또는 기계적 외상을 유발할 수 있다.
본원 실시예 1에 나타낸 바와 같이 수행된 연구는 NAC와 조합된 유효량의 HPN-07을 투여하는 것이 와우 이식에 의해 유발된 난청을 예방할 수 있음을 입증하였다. NAC와 HPN-07의 병용 치료 요법(regimen)은 CI 전극 삽입 외상(EIT)과 관련된 이러한 각각의 중요한 병리학적 반응 패턴을 해결할 수 있는 잠재력을 가진다. 따라서, 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 와우 이식을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 대상체에게 투여된다.
와우 이식에 의해 유발된 난청에 대한 HPN-07 및 NAC에 의한 보호 효과는 청성 뇌간 반응(ABR) 측정에 의해 측정될 수 있다. ABR은 이하에서 추가로 설명된다. 간단히 말하면, ABR 측정은 활성 바늘 전극 및 기준 전극을 각각 우측 귀 및 좌측 귀에 근접하게 배치하는 반면 접지 전극은 두정에 배치되게 함으로써 수행하였다. 청각 자극은 고주파수 변환기에 연결된 컴퓨터 지원 시스템을 사용하여 생성하였다. 음향 자극은 2, 4, 8, 16 및 32 kHz의 주파수에서 톤 핍(tone pip)이었다. 청력 역치를 역치에 가까워질 때까지 10 dB 하행 단계로 시험한 다음, 5 dB 상행 단계를 수행하여 역치를 결정하였다. 역치는 명확한 반응의 최저 수준과 반응이 관찰되지 않은 그 다음 수준 사이의 중간점으로서 정의되었다. 역치 이동은 손상, 예를 들어 폭발, 큰 소리, 내이독소 등에의 노출 전과 후의 역치 차이를 의미한다. ABR 측정에 기초하여, 본원 실시예 1 및 실시예 5는 인공 와우와 함께 HPN-07 및 NAC를 투여 받은 동물이 대조군 동물보다 낮은 데시벨 값에서 시험 톤을 감지할 수 있었음을 보여주었다. HPN-07 및 NAC의 가장 현저한 효과는 더 낮은 2 및 4 kHz 주파수에서 발생하였다. 따라서, 본 개시내용은 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 감각신경성 난청으로 진단된 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 감각신경성 난청으로 진단된 인간 대상체를 치료하는 방법은 하나 이상의 시험 주파수에서 청성 뇌간 반응(ABR) 역치 기록(ABR 반응을 유발하는 데 필요한 음압 수준(dB 단위)에 의해 측정됨)을 수행하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 감각신경성 난청으로 진단된 인간 대상체를 치료하는 방법은 하나 이상의 시험 주파수에서 대상체에 대해 기록된 ABR 역치를 동일한 하나 이상의 시험 주파수에서 미처리 또는 대조군 대상체에 대해 기록된 ABR 역치와 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 시험 주파수에서 대상체에 대해 기록된 ABR 역치는 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 더 낮다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 시험 주파수에서 대상체에 대해 기록된 ABR 역치는 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 2배, 3배, 4배, 5배 또는 10배 더 낮다. 일부 실시형태에서, ABR 역치 기록은 1 내지 8 kHz 범위의 하나 이상의 시험 주파수에서 수행된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "청성 뇌간 반응(ABR) 역치"는 소정의 주파수에서 다수의 동물로부터 기록된 역치 이동의 평균을 의미한다. 이러한 경우에 역치 이동은 본래 기준선에서의 ABR 반응을 유발하는 데 필요한 음압 수준(dB)과 외상(이 경우에는 CI 수술) 후에 동일한 동물에서 반응을 유발하는 데 필요한 음압 수준과의 차이이다. 예를 들어, 동물이 8kHz에서 25dB의 기준선 ABR 역치 및 CI 수술 후 3주차에 8kHz에서 25dB의 역치를 갖는다면, 역치 이동은 그 주파수에서 50dB일 것이다.
기니피그에서 사용되는 시험 주파수가 인간 대상체에서 사용되는 임상적으로 관련된 시험 주파수보다 약 2배 더 높다는 것은 당업계에 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에서 기니피그에 대한 시험 주파수 2, 4, 8 및 16 kHz는 인간 대상체에서의 시험 주파수 1, 2, 3 또는 8 kHz에 각각 상응할 것이다.
실시예 5에서 유모세포 손실을 측정함으로써 와우 이식에 의해 유발된 난청에 대한 HPN-07 및 NAC의 보호 효과도 관찰되었다. 따라서, 본 개시내용은 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 대상체에서 복수의 유모세포 손실을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 유모세포는 내유모세포, 외유모세포 또는 둘 다를 포함한다.
일부 실시형태에서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 외유모세포 손실은 미처리 또는 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 70% 감소된다. 일부 실시형태에서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 외유모세포 손실은 미처리 또는 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소된다.
일부 실시형태에서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 내유모세포 손실은 미처리 또는 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 38% 감소된다. 일부 실시형태에서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 내유모세포 손실은 미처리 또는 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소된다.
일부 실시형태에서, 2 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 외유모세포 손실은 미처리 또는 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 86% 감소된다. 일부 실시형태에서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 외유모세포 손실은 미처리 또는 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소된다.
일부 실시형태에서, 2 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 내유모세포 손실은 미처리 또는 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 64% 감소된다. 일부 실시형태에서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 내유모세포 손실은 미처리 또는 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소된다.
이론에 구애됨이 없이, HPN-07 및/또는 NAC가 산화 스트레스, 염증 및 세포 사멸을 예방함으로써 난청을 예방할 수 있다는 것이 본 개시내용의 가설이다. 따라서, 와우 이식에 의해 유발된 난청에 대한 HPN-07 및 NAC의 보호 효과가 또한 하기에서 추가로 설명하는 바와 같은 산화 스트레스, 염증 및/또는 세포 사멸 경로에 대한 바이오마커의 조직학적 평가에 의해 관찰될 수 있다.
NAC는 산화 스트레스, 글루타티온 결핍, 신경염증, 미토콘드리아 손상 및 카스파제-매개(아폽토시스) 세포 사멸을 표적으로 할 수 있다(Kopke et al., Hear Res. 226(1-2):114-25 (2007)). NAC는 (친핵성 상호작용을 통해) H2O2 및 OH·와 같은 반응성 산소 종의 강력한 스캐빈저로서 직접적인 역할을 할 수 있다. 중요하게도, NAC는 글루타티온 합성에서 속도-제한 대사산물인 시스테인의 전구체로서 역할을 함으로써 항산화제로서 작용을 할 수도 있다. 글루타티온은 결국 글루타티온 퍼옥시다제에 의해 및 인체의 고유한 항산화 및 항-아폽토시스 방어 시스템에 필수적인 과정인 글루타티온-S-트랜스퍼라제에 의해 촉매되는 접합 반응에 의해 촉매되는 하이드로퍼옥사이드를 감소시킨다(Dodd et al., Expert Opin. Biol. Ther. 8(12):1955-1962 (2008); Franco and Cidlowski, Cell Death and Differentiation 16: 1303-1314 (2009)).
NAC는 또한 핵 인자 카파B(NF-κB)와 같은 염증촉진(pro-inflammatory) 전사 인자의 유도를 상당히 제한함으로써 강력한 소염 특성을 가질 수 있다(Shahripour et al., Brain and Behavior 4(2): 108-122 (2014)). 게다가, NAC는 TNFα, 인터루킨-1(IL-1), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), 세포간 부착 분자-1(ICAM-1) 및 카스파제 3을 비롯한 수많은 기타 스트레스-유도 염증촉진 및 아폽토시스촉진 조정제를 차단하거나 약화시킬 수 있다((Chen et al., Mediators Inflamm. 2008 : 716458 (2008); Lindblad, Noise Health. 13 (55) : 392-401 (2011); Kopke et al., Hear Res. 323 : 40-50 (2015)).
더욱이, NAC는 증식성 섬유증 및 형질전환 성장 인자-베타(TGF-β) 활성을 억제할 수 있고(Sugiura et al., Pulm Pharmacol Ther. 22(6): 487-91 (2009); Li et al., Respiration 84(6): 509-17 (2012); Shen et al., Acta Pharmacol Sin. 37(5): 637-44 (2016), 더욱 구체적으로, NAC는 설치류 수막염 모델에서 와우 섬유증 및 골화를 감소시킬 수 있다(Klein et al., Ann Neurol. 54(4):451-8 (2003); Wilk et al., PLoS One 11(2): e0147552 (2016)).
HPN-07 또는 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN)은 자유 라디칼을 제거(scavenge)하고 중화시켜 안정적이고 신체로부터 쉽게 배출되는 니트록사이드 접합체를 생성하는 기능을 할 수 있다(Williams et al., Free Radic. Res. 41:1047-52(2007)). HPN-07은 유도성-산화질소 신타제(iNOS), COX-2 및 NF-kB를 직접 및 간접적으로 억제하여 글루타메이트 흥분독성을 감소시킬 수 있다(Floyd et al., Anticancer Agents Med Chem. 1; 11(4): 373-379 (2011)). 이론에 구애됨이 없이, HPN-07에 의한 iNOS 발현의 억제는 부분적으로 스트레스-유도 NF-κB DNA 결합을 억제하는 HPN-07의 능력 때문일 수 있고(Kotake et al., Biochim Biophys Acta. 1448:77-84 (1998)) 다양한 기타 염증촉진 경로의 직접 및 간접적 억제로 확장될 수 있다는 것이 본원의 가설이다.
따라서, 스트레스-유도 염증 및 세포 사멸에 미치는 NAC 및 HPN-07의 효과의 조직학적 평가에 유용한 바이오마커는 TNFα, 인터루킨-1(IL-1), 사이클로옥시게나제-2(COX-2), NF-κB DNA 결합, 세포간 부착 분자-1(ICAM-1), 카스파제 3 및 TGF-β를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
A. 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN 또는 HPN-07)
2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론은 2,4-디설포닐 PBN, 2,4-DSPBN, NXY-059 또는 HPN-07로도 지칭된다. 이것은 다음 구조를 갖는다:
화합물의 산 형태는 다음 구조를 갖는다:
산 형태는 고체이거나 낮은 pH 용액에서 발견될 수 있다. 화합물의 이온화된 염 형태는 더 높은 pH에서 존재하며 다음 구조 중 하나로 표시될 수 있다:
염 형태에서, X는 약학적으로 허용되는 양이온이다. 가장 일반적으로, 이러한 양이온은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄과 같은 1가 물질이지만, 이것은 또한 다가 단독이거나 약학적으로 허용되는 1가 음이온과 조합된 양이온, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 하이드록실, 니트레이트, 설포네이트, 아세테이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 파모에이트 등의 음이온과의 칼슘; 이러한 음이온과의 마그네슘; 이러한 음이온과의 아연 등일 수 있다. 이들 물질 중에서, 유리산 및 단순 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염이 가장 바람직하고, 칼슘 및 마그네슘 염이 또한 바람직하지만 어느 정도는 덜 하다. 2,4-DSPBN은 미국 특허 제5,488,145호에 상세히 설명되어 있고 상기 특허는 본원에 참조로 포함된다. 2,4-DSPBN의 염은 또한 본원에 설명된 바와 같은 2.4-DSPBN의 사용과 유사한 방식으로 와우 이식에 의해 유발된 난청을 완화하기 위해 사용될 수 있다.
2,4-DSPBN 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 양 또는 이의 일부분, 예를 들어, 변형된 방출 투여 형태가 2개의 캡슐로 투여되도록 의도되는 경우에 약학적으로 허용되는 양의 50%로 변형된 방출 투여 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 2,4-DSPBN 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 250 mg 내지 약 3000 mg의 양으로 변형된 방출 투여 형태에 함유된다. 예를 들어, 일부 실시형태는 약 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 또는 3000 mg, 및 그 사이의 값 또는 범위의 2,4-DSPBN 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 중량의 2,4-DSPBN 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중량은 2,4-DSPBN 모이어티의 중량을 기준으로 하므로 약학적으로 허용되는 염의 카운터-이온은 2,4-DSPBN의 몰량에 영향을 미치지 않는다.
와우 이식의 청력에 대한 부정적 효과를 완화하기 위해, 2,4-DSPBN은 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 체중, 약 50 mg/kg 내지 약 800 mg/kg 체중, 약 100 mg/kg 내지 약 600 mg/kg 체중, 약 200 mg/kg 내지 약 400의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 2,4-DSPBN의 용량은 약 50 mg/kg 체중, 약 100 mg/kg 체중, 약 200 mg/kg 체중, 약 300 mg/kg 체중, 약 400 mg/kg 체중, 약 500 mg/kg 체중, 약 600 mg/kg 체중, 약 700 mg/kg 체중, 약 800 mg/kg 체중, 약 900 mg/kg 체중 또는 약 1000 mg/kg 체중일 수 있다.
인간 대상체에서 와우 이식의 청력에 대한 부정적 효과를 완화하기 위해, 2,4-DSPBN은 예를 들어 약 100mg 내지 약 20,000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 10,000 mg, 또는 약 1,000 mg 내지 약 5,000 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 1,000 mg, 또는 약 2,000 mg, 또는 약 3,000 mg, 또는 약 5,000 mg, 또는 약 8,000 mg, 또는 약 10,000 mg의 1일 용량으로 투여될 수 있다.
대상체는 1일 1회 용량, 또는 1일 2회 용량, 또는 1일 3회 용량, 또는 1일 4 회 용량, 또는 1일 5회 용량을 투여 받을 수 있다.
B. N-아세틸시스테인(NAC)
일부 실시형태에서, NAC는 N-아세틸-L-시스테인의 이성체적으로 순수하거나 농축된(예를 들어, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.9 거울상이성체 과량(enantiomeric excess), 각 거울상이성체의 몰 분율 간의 절대 차이로서 정의됨) 형태이다. 일부 실시형태에서, NAC는 N-아세틸시스테인의 라세미 혼합물이다.
와우 이식의 청력에 대한 부정적 효과를 완화하기 위해, NAC는 예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 체중, 약 50 mg/kg 내지 약 800 mg/kg 체중, 약 100 mg/kg 내지 약 600 mg/kg 체중, 약 200 mg/kg 내지 약 400의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, NAC의 용량은 약 50 mg/kg 체중, 약 100 mg/kg 체중, 약 200 mg/kg 체중, 약 300 mg/kg 체중, 약 400 mg/kg 체중, 약 500mg/kg 체중, 약 600mg/kg 체중, 약 700mg/kg 체중, 약 800mg/kg 체중, 약 900mg/kg 체중 또는 약 1000mg/kg 체중일 수 있다.
인간 대상체에서 와우 이식의 청력에 대한 부정적 효과를 완화하기 위해, NAC는 예를 들어 약 100 mg 내지 약 20,000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 10,000 mg, 또는 약 1,000 mg 내지 약 5,000 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 200 mg, 또는 약 500 mg, 또는 약 1,000 mg, 또는 약 2,000 mg, 또는 약 3,000 mg, 또는 약 5,000 mg, 또는 약 8,000 mg, 또는 약 10,000 mg의 1일 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 방출 투여 형태는 NAC 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복수의 펠릿을 포함한다. 펠릿은 예를 들어 0.5mm의 표적 크기 내지 2.5mm ± 10%의 표적 크기일 수 있으며, 2.8mm를 초과하는 펠릿은 없다.
NAC 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 양 또는 이의 일부분, 예를 들어, 변형된 방출 투여 형태가 2개의 캡슐 또는 정제(예를 들어, 압축 정제)로 투여되도록 의도되는 경우에 약학적으로 허용되는 양의 50%로 변형된 방출 투여 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, NAC 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 300 mg 내지 약 2400 mg의 양으로 변형된 방출 투여 형태에 함유된다. 예를 들어, 일부 실시형태는 약 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300 또는 2400 및 그 사이의 값 또는 범위의 mg NAC를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 NAC 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중량은 N-아세틸시스테인 모이어티의 중량을 기준으로 하므로 약학적으로 허용되는 염의 카운터-이온은 NAC의 몰량에 영향을 미치지 않는다.
C. 투여 경로
HPN-07 및 NAC의 투여 경로도 인공 와우-유도된 난청에 대한 보호 효과에 영향을 줄 수 있다. 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 혼합물로서 공동 투여된다. 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 별개의 투여 형태로서 순차적으로 또는 동시에 투여된다.
한 측면에서, HPN-07 및 NAC의 유효 용량은 와우에 직접 국소 투여될 수 있다. 한 실시형태에서, HPN-07 및 NAC의 유효 용량은 고실내로 전달될 수 있다. 예를 들어, HPN-07 및 NAC의 유효 용량은 고막을 통한 주사에 의해 중이로 직접 전달될 수 있다. 대안적으로, 활성 조성물은 와우 이식을 받는 대상체에서 전극이 이식되기 전에 전극을 활성 조성물로 코팅함으로써 투여될 수 있다. 또한, 활성 조성물은 나노 입자 또는 덴드리머 제형으로서 투여될 수 있다. 나노입자는 다기능성일 수 있고 중합체와 상자성 산화철 입자로 구성되어, 외부 자기력을 적용하여 약물을 내이와 같은 원하는 표적으로 전달하는 데 도움이 되게 할 수 있다.
한 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 중이의 정원창 막(RWM)으로 간접적으로 전달될 수 있다. RWM은 중이의 RWM에 적용될 때 많은 물질, 특히 저분자량 물질이 내이로 침투할 수 있게 하는 반투과성 막으로서 기능하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Duan et al., 4(1): 34-43 (2009)] 참조.
또 다른 측면에서, HPN-07 및 NAC의 유효 용량은 전신 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구로, 비강내로 또는 주사에 의해 수행할 수 있다. 주사를 통한 투여는 복강내로, 정맥내로 또는 근육내로 수행될 수 있다. 다른 전달 방법은 흡입, 설하, 피하 또는 척수강을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
한 측면에서, HPN-07 및 NAC의 투여는 와우 이식 수술 전, 동안 또는 후에 수행될 수 있다.
또 다른 측면에서, HPN-07 및 NAC의 투여는 와우 이식 수술 전, 동안 및 후에 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 수술 전, 동안 및 후에 경구 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 수술 전에 정맥내 또는 국소 투여될 수 있고, 수술 동안 또는 후에 경구 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, HPN-07 및 NAC는 수술 전에 경구 투여될 수 있고, 수술 시 또는 수술 직전에 정맥내 투여될 수 있고, 수술 후에 경구 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, HPN-07 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 NAC는 와우 이식 후 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 또는 적어도 2년 동안 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, HPN-07 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 NAC는 와우 이식의 부정적 효과로 고통 받은 대상체에게 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 또는 적어도 2년 동안 투여된다.
D. 대상체 집단
개시된 조성물은 광범위한 인간 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료될 인간 대상체는 성인 집단에 속할 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료될 인간 대상체는 소아청소년 집단에 속할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "소아청소년 집단"은 신생아(출생부터 1개월까지), 유아(1개월 내지 2세), 성장하는 아동(2세 내지 12세) 및 청소년(12세 내지 16세)의 집단을 의미한다. 따라서, 출생 내지 16세의 연령 범위 내의 임의의 대상체는 소아청소년 집단에 속할 것이다. 16세 초과의 대상체는 성인 집단에 속할 것이다.
E. 조성물 성분
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 수성 담체, 완충제 및/또는 희석제와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 글리세린과 같은 단순 폴리올 화합물을 추가로 포함한다. 폴리올 화합물의 다른 예는 당 알코올을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 수성 담체 및 글리세린을 약 2:1 비로 포함한다.
제형은 편의상 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐이다. 예시적인 비강내 투여 형태는 액체 또는 분말 비강 스프레이이다. 비강 스프레이는 약물을 상부 비강으로 전달하도록 설계되며 액체 또는 분말 제형일 수 있고 에어로졸, 액체 스프레이 또는 분말과 같은 투여 형태일 수 있다.
HPN-07 및/또는 NAC는 투여 경로에 따라 적합한 담체 또는 비히클과 조합되거나 공동 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "담체"는 약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 물-함유 액체 담체는 약학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 산성화제, 알칼리성화제, 항미생물 보존제, 항산화제, 완충제, 킬레이팅제, 착화제, 용해제, 보습제, 용매, 현탁화제 및/또는 점도-증가제, 등장화제, 습윤제 또는 기타 생체적합성 물질을 포함할 수 있다. 상기 카테고리별로 열거된 성분들의 목록은 문헌[U.S. Pharmacopeia National Formulary, pp. 1857-1859, and (1990)]에서 찾아볼 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무-발열원 물; 등장성 염수; 링거액, 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액뿐만 아니라, 약학적 제형에서 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질이다. 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트뿐만 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 조제자의 요망에 따라 조성물 내에 또한 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속-킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 하나 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 보존제, 완충액, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 충전제의 예로는 락토스 1수화물, 무수 락토스 및 다양한 전분이 포함되고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로스 및 가교 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로스, 예컨대, Avicel® PH101 및 Avicel® PH102, 미정질 셀룰로스 및 규화 미정질 셀룰로스(ProSolv SMCC™)가 포함된다. 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제를 포함하는 적합한 윤활제는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대, Avicel® 200, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 실리카 겔을 포함할 수 있다. 감미제의 예로는 임의의 천연 또는 인공 감미제, 예컨대, 슈크로스, 자일리톨, 나트륨 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐 및 아세설팜이 포함될 수 있다. 향미제의 예는 Magnasweet®(MAFCO의 상표), 풍선껌 향 및 과일 향 등이다. 보존제의 예로는 칼륨 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 이의 염, 파라하이드록시벤조산의 기타 에스테르, 예컨대, 부틸파라벤, 알콜, 예컨대 에틸 또는 벤질 알콜, 페놀성 화합물, 예컨대, 페놀 또는 4급 화합물, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드가 포함된다.
치료적 투여에 사용되는 임의의 약제는 멸균일 수 있다. 멸균성은, 예를 들어, 멸균 여과 막(예를 들어, 0.2μ 막)을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 본 발명의 조성물에서는 임의의 약학적으로 허용되는 멸균 방법이 사용될 수 있다.
HPN-07 유도체 또는 이의 염 또는 NAC 유도체 또는 이의 염을 포함하는 약 학적 조성물은 개개의 환자의 임상 상태, 투여 방법, 투여 일정 및 전문가에게 알려진 기타 요소를 고려하여 우수 의료 규범(good medical practice)과 일치하는 방식으로 제형화 및 투여될 것이다.
F. 키트
본 발명의 HPN-07, NAC 및/또는 HPN-07과 NAC 제형 또는 조성물의 조합물은 함께 포장되거나 설명서 또는 패키지 삽입물과 함께 키트에 포함될 수 있다. 이러한 설명서 또는 패키지 삽입물에는, HPN-07 또는 이의 유도체 또는 염과 NAC 또는 이의 유도체 또는 염의 저장 수명을 고려하여, 시간, 온도 및 빛과 같은 권장되는 저장 조건이 기재될 수 있다. 이러한 설명서 또는 패키지 삽입물에는 또한 PN-07 또는 이의 유도체 또는 염과 NAC 또는 이의 유도체 또는 염의 특정 이점, 예컨대 관리되는 병원, 진료소 또는 사무실 조건 외의 현장에서의 사용을 요구할 수 있는 제형의 저장 용이성이 기재될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 하나 이상의 HPN-07 및/또는 NAC 약학적 조성물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 키트 는 예를 들어, 용해될 분말, 정제로서 또는 멸균 용액으로서 적절한 양의 HPN-07 및/또는 NAC 약학적 조성물로 충전된 용기를 포함할 수 있다. 이러한 용기(들)과 관련하여 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지가 있을 수 있으며, 이러한 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다. 또한, HPN-07 및/또는 NAC는 다른 치료 화합물과 함께 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 비강 분무 장치를 포함하는 키트가 개시된다. 한 측면에서, 키트는 개시된 저용량 HPN-07 및/또는 NAC 조성물을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 장치를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 장치는 대기의 영향으로부터 장치를 보호하기에 충분한 용기 내에 밀봉된다. 용기는, 예를 들어, 포일 또는 플라스틱 파우치, 특히 포일 파우치 또는 열-밀봉된 포일 파우치일 수 있다. 장치를 적절하게 보호하기에 충분한 적합한 용기는 당업자에 의해 쉽게 인식될 것이다.
한 측면에서, 키트는 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 장치를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 장치는 제1 보호 포장 또는 제2 보호 포장 또는 제3 보호 포장 내에 밀봉될 수 있으며, 이는 제품의 물리적 무결성을 보호한다. 제1, 제2 또는 제3 보호 포장 중 하나 이상은 포일 파우치를 포함할 수 있다. 키트는 장치의 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 한 측면에서, 키트는 둘 이상의 장치를 포함한다.
한 측면에서, 키트는 본원에 개시된 장치를 포함할 수 있고 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 한 측면에서, 설명서는 장치의 관리자에 대한 시각적 보조/도식 및/또는 서면 지침을 포함할 수 있다.
III. 정의
본 발명의 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a," "and," 및 "the"는 상호교환적으로 사용되며, 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함할 뿐만 아니라 각 의미에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같이, "및/또는"은 열거된 항목 중 하나 이상의 임의의 모든 가능한 조합뿐만 아니라 대안으로 해석될 때 조합의 결여("또는")를 지칭하고 또한 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 이것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 용어가 사용되는 문맥을 고려하여 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우에, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "유효량"은 약물이 이러한 치료를 필요로하는 상당한 수의 대상체에게 투여될 때 특정 약리학적 반응을 제공하는 약물 용량을 의미한다. 특정 경우에 특정 대상체에게 투여되는 약물의 치료적 유효량은, 이러한 용량이 당업자에 의해서 치료적 유효량으로 간주되더라도, 본원에 기재된 병태/질환을 치료하는데 항상 효과적인 것은 아니라는 점이 강조된다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하는"은 투여를 처방하는 것뿐만 아니라 실제로 투여하는 것을 포함하고 치료받는 대상체 또는 다른 이에 의한 물리적 투여를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체", "환자" 또는 "개체"는 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 지칭하고, 상기 용어들은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이와 관련하여, 용어 "대상체", "환자" 및 "개체"는 포유동물, 특히 인간을 포함한다. "이를 필요로 하는"과 함께 사용되는 경우, 용어 "대상체", "환자" 또는 "개체"는 특정 증상 또는 장애를 앓거나 앓을 위험에 처한 임의의 대상체, 환자 또는 개체를 의도한다.
용어 "치료", "치료하는" 또는 이의 임의의 변형어는 (i) 하나 이상의 특정 증상 및/또는 (ii) 특정 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과를 감소시키거나 개선하거나 제거하는 것을 포함한다. 용어 "예방", "예방하는" 또는 이의 임의의 변형어는 (i) 하나 이상의 특정 증상 및/또는 (ii) 특정 장애의 하나 이상의 증상 또는 효과의 발생 위험을 감소시키거나 개선하거나 제거하는 것을 포함한다.
IV. 등가물
본 개시내용이 상기 실시형태와 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명 및 예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시하기 위한 것임을 이해하여야 한다. 본 개시내용의 범위 내의 다른 측면, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 예시적으로 설명된 실시형태는 본원에서 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 및 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적절하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, "포함하는(comprising)", "비롯한(including)", "함유하는(containing)" 등의 용어는 광범위하게 제한 없이 판독될 것이다. 추가로, 본원에서 사용되는 용어들 및 표현들은 한정이 아니라 설명의 용어로서 사용되고, 이러한 용어들 및 표현들의 사용에 있어서 도시되고 설명된 특징들 또는 이의 일부분의 어떠한 등가물이라도 배제하고자 하는 의도는 없지만, 본 개시내용의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인정된다.
따라서, 본 개시내용이 특정 실시형태 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 실시형태의 변형, 향상 및 변경은 당업자에 의존할 수 있으며, 이러한 변형, 향상 및 변경은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 제공된 재료, 방법 및 예는 특정 실시형태를 대표하고 예시적이며 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.
본 개시내용의 범위는 본원에서 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 포괄적인 개시내용에 포함되는 각각의 더 좁은 종 및 아속 또한 본 발명의 일부분을 형성한다. 이것은, 삭제된 자료가 본원에서 구체적으로 언급되어 있는지 여부와 관계없이, 그 속으로부터 임의의 청구대상을 제외한다는 단서 조건 또는 소극적인 한정사항과 함께 본 발명의 포괄적인 설명을 포함한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬(Markush) 군의 방식으로 기재되는 경우, 당업자는 이에 의해서 본 개시내용의 실시형태가 또한 해당 마쿠쉬 군의 임의의 개별적 구성원 또는 구성원들의 하위군 방식으로도 기재된다는 것을 인식할 것이다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 마치 각각이 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참고로 명백하게 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
실시예
청성 뇌간 반응의 수행 방법
청력은 AAT 1일 내지 3일 전 및 AAT 후 다음 시점 중 하나 이상에서 측정된 청성 뇌간 반응(ABR)을 사용하여 평가하였다: 1시간, 8시간, 24시간, 7일 및 21일. 21일 시험 시점에서 ABR 역치 이동은 영구 역치 이동(PTS)으로 간주하였다. ABR 기록은 케타민(90mg/kg) 및 자일라진(9mg/kg) 마취 하에 수행하였다. 필요한 경우 소량의 보충 용량(초기 용량의 ⅓)의 마취를 제공하였다. ABR은 두피에 위치한 피하 바늘 전극을 통해 기록하였으며, 여기서 활성 전극은 두정에 위치한 반면, 기준 전극 및 접지 전극은 각각 동측 및 대측 유양돌기에 배치하였다. 전극으로부터 얻은 전기적 반응을 증폭시키고(×100,000) 필터링하고(100 내지 3,000Hz) 신호 처리 보드에서 디지털화하였다. 이것들은 각 자극 수준에 대해 21/s의 속도로 1024회 반복에 걸쳐 평균을 구하였다. 음향 자극은 2, 4, 8, 16 및 32 kHz의 주파수에서 5-ms 플래토 및 0.5-ms cos2 상승-하강 엔벨로프를 갖는 교번 극성의 톤 버스트(tone burst)였다. 자극은 말단에 외이도를 밀봉하는 고무 팁이 장착된 고주파 변환기를 통해 전달되었다. 변환기는 소음측정계에 설치된 성체 대상체 귀의 것과 동등한 음량의 커플러 캐비티를 사용하여 보정하였다. 자극 생성 및 데이터 수집은 컴퓨터 지원 SmartEP(Intelligent Hearing Systems, 플로리다주 마이애미)를 사용하여 달성하였다.
청력 역치를 역치에 가까워 질 때까지 10 dB 하행 단계에서 시험한 다음, 5 dB 상행 단계를 수행하여 역치를 결정하였다. 역치는 명확한 반응의 최저 수준과 반응이 관찰되지 않은 그 다음 수준 사이의 중간점으로서 정의되었다. 역치 이동은 AAT 전과 후의 역치 차이를 의미한다. ABR 측정을 수행하는 조사자들은 동물 군의 정체에 대해 알지 못하였다.
실시예 1
본 실시예의 목적은 2,4-디설포닐 PBN(HPN-07), N-아세틸시스테인(NAC) 및 덱사메타손을 포함하는 조성물이 기니피그에서 인공 와우 외상에 의해 유도된 난청을 완화할 수 있음을 입증하는 것이었다.
수술 절차. 본 실험을 위해, 한쪽 귀에 기니피그 실리콘 와우 전극 및 미니-삼투 펌프 장치를 이식하였다. 먼저, 피부 절개 및 미니 펌프 배치 시에 자일로카인의 피하 주사로 완성된 자일라진과 케타민의 혼합물에 의해 전신 마취하였다. 그 다음, 이개후 영역을 면도하고 요오드 및 70% 알코올로 소독하였다. 이개후 접근법을 사용하여 융기 및 두정을 노출시켰다. 그 다음, 융기 개구부에 2mm 다이아몬드 버(burr)로 구멍을 뚫어 와우의 정원창 및 기저 회전부를 노출시켰다. 그 다음, 외림프가 가시화될 때까지, 0.5mm 다이아몬드 버를 사용하여 정원창 틈새의 1 내지 2 mm 아래에서 와우개창술(cochleostomy)을 수행하였다. 그 다음, 실리콘 전극을 미세 집게를 사용하여 고실계단 내로 3mm 삽입하였다. 흉쇄유돌근으로부터 채취한 작은 근육 이식편(약 1x1 mm)으로 전극 캐리어 주위를 둘러싸고, 한 방울의 2-옥틸 시아노아크릴레이트(Dermabond, Ethicon)를 사용하여 임의의 내이액 누출을 방지하였다. 상처는 두 층으로 완전히 봉합하였다.
표 1은 본 실시예의 처리 프로토콜을 보여준다. 시험군 T-1의 2마리의 기니피그에 전달 비히클(인공 외림프)만을 이식하였다. 인공 외림프 지정 시험군 T-2에서는 2마리의 기니피그에 HPN07 (10mM) + NAC (10mM) + 덱사메타손 (1㎍ / ml)의 활성 처리제를 이식하였다. 군 C의 동물은 인공 와우 수술이 수행되지 않은 정상 대조군이었다. 표 2는 인공 와우 수술을 수행한 직후 및 4주 후 2kHz, 4 kHz, 8 kHz 및 16 kHz에서 청성 뇌간 반응으로서 청력에 미치는 효과에 대한 결과를 나열한 것이다. 표 3은 정상 기니피그의 ABR 결과를 보여준다.
| 시험군 | 동물 ID | 좌측 귀에 대한 처리 프로토콜 |
| T-1 | GP 12-35 | 인공 와우 |
| GP 12-36 | ||
| T-2 | GP 12-37 | 인공 와우와 NAC 및 HPN-07 |
| GP 12-39 | ||
| C | GP 12-34 | 정상 대조군 |
| GP 12-38 |
표 3은 정상 기니피그의 ABR 결과를 보여준다.
도 1은 모든 시험된 주파수에 걸친 역치를 대조군 동물과 비교하여 도시한다. 도 1에 나타난 바와 같이, HPN-07/NAC/덱사메타손 처리의 가장 두드러진 효과는 2 및 4 kHz에서 발생하였다. 이는 HPN-07/NAC/덱사메타손 처리를 받은 동물이 대조군 동물보다 낮은 데시벨 값에서 시험 톤을 감지할 수 있음을 시사한다.
실시예 2
본 실시예의 목적은 인공 와우를 갖는 동물에 미치는 NAC 및 HPN-07의 영항을 결정하는 것이다. 실험 프로토콜은 하기 표 4에 나타낸다.
| 군 (n=6/군) |
개입 1 | 개입 2 | 측정 | 결과 |
| 1. 대조군 | 수술 없음 | 없음 | ABR 및 조직학 | 와우 조직학 및 기능에 미치는 처리 존재/부재 하의 인공 와우의 효과 |
| 2. 실험군 | 인공 와우 | 비히클 | ||
| 3. 실험군 | 인공 와우 | NAC + HPN07 수술 전과 후에 IP 복강내 투여되고 2주 동안 1일 2회 처리됨 |
표 4에 나타낸 바와 같이, 3개의 동물 군이 비교된다. 군 1은 수술을 받지 않은 대조군 동물을 포함한다. 군 2는 인공 와우 수술이 수행되었지만 미처리된 동물을 포함한다. 군 3은 인공 와우 수술이 수행되었고 수술 전과 후 모두 복강내 주사에 의해 HPN-07 및 NAC로 2주 동안 1일 2회 처리된 동물을 포함한다. 동물은 이식 후 4주 동안 관찰할 것이다.
동물을 300 mg/kg의 HPN-07 및 300 mg/kg의 NAC로 처리한다. 이러한 용량은 각 약물에 대해 600 mg/kg까지 증가될 수 있다.
HPN-07 및 NAC의 효과는 이식 4주 후 ABR 및 조직학적 분석에 의해 결정된 유모세포 손실에 의해 측정한다.
실시예 3
본 실시예의 목적은 인공 와우를 갖는 동물에 미치는 NAC 및 HPN-07의 장기적 영향을 결정하는 것이다. 본 실험은 인공 와우에 의해 유발된 손상의 시간 경과를 정의하고 와우 삽입 외상과 관련된 세포 메커니즘을 결정하는 것을 목표로 한다. 와우 이식의 초기 효과와 지연된 효과 둘 다를 조사한다.
실험 설계는 동물의 한쪽 귀에 와우 이식을 수행하고, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 시간 경과에 따른 청력을 미처리 동물과 HPN-07 및 NAC로 처리된 동물 사이의 병렬 비교에 의해 수술을 받지 않은 대조군 동물과 비교하여 평가하는 것이다. 난청은 와우 이식 후 48시간, 10일, 8주 및 12주차에 동물에서 평가하였다. 난청은 ABR 분석에 의해 결정한다. 조직학적 분석은 유모세포 및 나선신경절 뉴런 수를 측정하기 위해 수행한다. 또한, 조직학적 분석은 산화 스트레스, 염증 및 세포 사멸 경로에 대한 바이오마커를 측정하기 위해 수행한다.
| 군 | 개입 | 시간 간격 | 측정 | 결과 | ||
| 대조군 | 수술 없음 | 48 h | 10d | 8w 12 w | ABR 및 조직학(8주 및 12주) | 와우 구조 및 기능에 미치는 처리 존재/부재 하의 인공 와우의 장기적 효과 |
| 실험군 | 인공 와우 + 비히클 | 48 h | 10d | 8w 12 w | ||
| 실험군 | 인공 와우와 NAC + HPN-07 처리 | 48 h | 10d | 8w 12 w | ||
실시예 4
본 실시예의 목적은 와우 이식에 의해 유발된 난청에 대한 NAC 및 HPN-07(NAC와 HPN-07의 조합물은 때때로 NHPN-1010으로 지칭됨)의 전달 방식의 영향을 결정하는 것이다.
본 실험은, 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, NAC 및 HPN-07을 복강내 주사를 이용한 전신 경로, 정원창 막(RWM)을 통한 국소 전달, 와우내 경로 및 전극으로부터의 용리에 의해 투여한 효과를 비교한다. 실험 동물은 한쪽 귀에만 이식되고 처리되었다. 각 처리군에는 불활성 비히클 대조가 있으며 적절할 경우 모의 대조가 있을 수 있다. 인공 와우 유도된 난청에 미치는 NAC 및 HPN-07의 장기적 효과를 처리 기간 전반에 걸쳐 ABR 및 유모세포 손실의 조직학적 분석에 의해 측정한다.
| 투여 방식 | 시간 간격 | 측정 | 결과 | |||
| 전신(IP) | 48h 또는 2 wk | 4 wk | 8 wk | 12 wk | ABR(48h 또는 2주?), 4주, 8주 및 12주 | 인공 와우 외상의 최적 완화를 위한 NAC 및 HPN-07 처리 전달 방식의 효과를 결정 |
| RWM | 48h 또는 2 wk | 4 wk | 8 wk | 12 wk | ||
| 와우내 | 48h 또는 2 wk | 4 wk | 8 wk | 12 wk | ||
| 전극으로부터 용리 | 48h 또는 2 wk | 4 wk | 8 wk | 12 wk | ||
실시예 5
본 실시예의 목적은 성체 유색 기니피그에서 수행된 파일럿 연구에서 와우 전극 이식-유도 청성 뇌간 반응(ABR) 역치 상승 및 유모세포 손실에 대한 NAC 및 HPN-07의 예측된 보호 효과를 평가하는 것이었다.
실험 설계
수술 후 ABR 역치 이동을 측정하기 위해, 실험을 시작하기 전 연구의 모든 기니피그에 대해 기준선 ABR 기록을 수행하였다. 그 다음, 기니피그를 미처리 상태로 방치하거나 수술 전 2일 동안 위약(식염수) 또는 300mg/kg(각각)의 NAC 및 HPN-07(i.p.)을 함유하는 식염수 용액으로 전처리하였다(b.i.d.). 퍼플루오로알콕시 알칸(PFA)으로 코팅된 은 와이어(0.0055")를 사용하여 전극 모방체를 만들었다(A-M System Inc, 워싱턴주 칼스버그). 이식을 위한 말단을 프로판/산소 토치를 사용하여 볼(300-400um)로 용융하였다. 수술 당일에, 수술 등급의 은 와이어 와우 전극 모방체를 각 기니피그의 한쪽 귀에 수술에 의해 이식하였다. 이개후 접근법을 사용하여 융기 및 두정을 노출시켰다. 그 다음, 융기 개구부에 2mm 다이아몬드 버(burr)로 구멍을 뚫어 와우의 정원창 및 기저 회전부를 노출시켰다. 그 다음, 외림프가 가시화될 때까지, 0.5mm 다이아몬드 버를 사용하여 정원창 틈새의 1 내지 2 mm 아래에서 와우개창술을 수행하였다. 은 와이어를 미세 집게를 사용하여 고실계단 내로 3.5 내지 4 mm 삽입하였다. 흉쇄유돌근으로부터 채취한 작은 근육 이식편(약 1x1 mm)으로 전극 캐리어 주위를 둘러쌌다. 상기 와이어를 치과용 시멘트를 사용하여 융기에 고정시켰다. 상처는 두 층으로 완전히 봉합하였다.
수술 당일에, 동물을 미처리 상태로 방치하거나 단일 용량의 NAC/HPN-07(각각 300 mg/kg) 또는 동등한 용적의 식염수(위약) 용액을 수술 후에 투여(i.p.)하였다. 그 다음, 동물을 미처리 상태로 방치하거나 추가 7일 동안 NAC/HPN-07(b.i.d.) 또는 식염수로 처리하였다. 수술 후 3주차에, 최종 ABR 기록을 수행하고, 각 실험 코호트의 각 동물에 대해 역치 이동을 측정하였다. 그 다음, 동물을 안락사시키고, 와우 조직을 수거하고 HC-특이적 항체(항-MyoVIIa)를 사용한 홀 마운트 제제 중의 내유모세포 및 외유모세포(각각, IHC 및 OHC) 손실의 조직학적 평가를 위해 고정하였다.
결과
도 2A에 요약된 바와 같이, 수술 후 3주차에, ABR 역치는 와우 전극 모방체가 이식되고 위약으로 처리된 기니피그 와우에서 광역 주파수 범위에 걸쳐 유의하게 상승하였으며(10 내지 40 dB), 난청의 단계적 변화는 첨단에서 기저(저주파에서 고주파) 방식으로 발생하였다. 이들 동물에서 2 내지 16 kHz 주파수 범위에 걸친 평균 ABR 역치 이동(수술 전 수준에 비해 25.0 dB)은, 도 2B에 도시된 바와 같이, 동일한 방식으로 수술에 의해 이식되었지만 위약 또는 NAC/HPN-07로 처리되지 않은 미처리 대조군에 대해 측정된 것(25.6 DB)과 유사하였다. 그러나, 수술 전후에 NAC/HPN-07로 처리된 기니피그로부터의 수술로 이식된 와우에서, 평균 ABR 역치는 동일한 시험 주파수 범위에 걸쳐 유의하게 낮아서(도 2A, 주 효과, p < 0.01) 현저하게 감소된 평균 역치 이동(10.4 dB)이 야기되었으며, 이는 지속적인 처리-특이적 귀보호 효과를 나타낸다. 본 연구에서 동물의 수는 적었지만(군당 n = 3), 광역 시험 주파수 범위에서 청력 기능의 NAC/HPN-07-특이적 보호는 명확하였으며, 2 및 4kHz 시험 주파수에서 3배 감소된 평균 역치 이동 및 16 kHz에서 ABR 역치 이동의 통계학적으로 유의한 감소가 있었으며, 이는 위약 또는 미처리 대조군에서 측정한 것보다 2배 이상 낮은 민감성 역치를 나타낸다.
도 3의 세포와우청력계에 도시된 바와 같이, 와우 전극 이식 수술 후 3주차에 미처리 및 위약 처리된 귀에서 유의한 외유모세포(OHC) 및 내유모세포(IHC) 손실이 측정되었으며, 이러한 손실의 대부분은 8 내지 32 kHz 토노토픽 주파수 위치에서 발생하였다. NAC/HPN-07로 수술 전후에 처리된 기니피그 중에서는, 상기 토노토픽 범위에 걸쳐 병변의 상대적 크기가 극적으로 감소하여 통계학적으로 유의한 처리 효과가 야기되었다(OHC의 경우 주 효과, ###, p <0.001 및 IHC의 경우 ##, p <0.01). 놀랍게도, 8 내지 32 kHz에 상응하는 토노토픽 주파수 위치에 걸쳐 평균 CI-수술 관련된 OHC 손실은 위약-처리된 대조군의 85.1(± 3.9 SEM)로부터 NAC/HPN-07로 처리된 기니피그의 26.1(± 5.4 SEM)로 감소하였다. 유사하게, 위약-처리된 대조군(43.4 ± 4.8)에서 동일한 토노토픽 주파수 범위에 걸친 평균 IHC 손실은 NAC/HPN-07-처리된 동물(26.9 ± 4.4)에서 38% 감소하였다. 위약-처리된 기니피그에서 와우(16 내지 32 kHz 주파수 범위)의 기저 회전부를 따라 NAC/HPN-07 처리의 치료 효과가 훨씬 더 현저하였고, 위약-처리된 대조군에서 평균 OHC 및 IHC 손실에 미치는 CI 수술-유도 효과는 각각 86%(97.0 ± 1.7 대 13.4 ± 3.8) 및 64%(50.5 ± 6.4 대 18.0 ± 3.8) 감소하였다.
Claims (32)
- 인공 와우(cochlear implant) 수술의 부정적 효과의 완화를 필요로 하는 대상체에서 인공 와우 수술의 부정적 효과를 완화하는 방법으로서, 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 받은 후에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 경구로 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 국소적으로 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 와우 내로 직접 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 전신적으로 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 고실내로 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 전극을 포함하는 인공 와우를 수용하고, 상기 투여가 대상체가 상기 인공 와우를 수용하기 전에 수행되는, 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 투여가, 대상체가 상기 인공 와우를 수용하기 전에 윤활제를 추가로 포함하는 조성물을 국소 주입함으로써 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 전극을 포함하는 인공 와우를 수용하고, 상기 인공 와우가 조성물을 포함하는 외부 코팅을 갖는, 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 감열성 겔을 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 인공 와우 수술 전에 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 인공 와우 수술 동안 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 인공 와우 수술 후에 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 인공 와우 수술 전, 동안 및 후에 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 초기에 정맥내 또는 국소적으로 수행된 후, 경구 투여가 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 투여가 인공 와우 수술 전에 경구로 수행되고, 인공 와우 수술 시에 또는 인공 와우 수술 직전에 정맥내로 수행되고, 인공 와우 수술 후에 경구로 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 전극을 포함하는 인공 와우를 수용하고, 상기 투여가 인공 와우 수술 후 및 전극을 켜기 전에 수행되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 성인 집단에 속하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 소아청소년 집단에 속하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 소아청소년 집단이 신생아(출생부터 1개월까지), 유아(1개월 내지 2세), 성장하는 아동(2세 내지 12세) 및 청소년(12세 내지 16세)으로부터 선택되는, 방법.
- 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및/또는 또는 받은 후에 감각신경성 난청으로 진단된 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 이의 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 또는 받은 후에 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, 하나 이상의 시험 주파수에서 청성 뇌간 반응(auditory brainstem response: ABR) 역치 기록(ABR 반응을 유발하는 데 필요한 음압 수준(dB 단위)에 의해 측정됨)을 수행하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제22항에 있어서, 하나 이상의 시험 주파수에서 대상체에 대해 기록된 ABR 역치를 동일한 하나 이상의 시험 주파수에서 미처리 또는 대조군 대상체에 대해 기록된 ABR 역치와 비교하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 하나 이상의 시험 주파수에서 대상체에 대해 기록된 ABR 역치가 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 더 낮은, 방법.
- 제22항에 있어서, ABR 역치 기록이 1 내지 8 kHz 범위의 하나 이상의 시험 주파수에서 수행되는, 방법.
- 제21항에 있어서, 투여가 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 및 받은 후에 수행되는 방법.
- 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 또는 받은 후에 대상체에서 복수의 유모세포 손실을 감소시키는 방법으로서, 유효량의 2,4-디설포닐 α-페닐 3급 부틸 니트론(2,4-DSPBN) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이의 약학적으로 허용되는 이의 염을 인공 와우 수술을 받기 전, 받는 동안 또는 받은 후에 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 유모세포가 내유모세포(inner hair cell), 외유모세포(outer hair cell) 또는 둘 다를 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽(tonotopic) 주파수 위치에서 복수의 외유모세포 손실이 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 70% 감소되는 방법.
- 제28항에 있어서, 1 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 내유모세포 손실이 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 38% 감소되는 방법.
- 제28항에 있어서, 2 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 외유모세포 손실이 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 86% 감소되는 방법.
- 제28항에 있어서, 2 내지 8 kHz 범위의 토노토픽 주파수 위치에서 복수의 내유모세포 손실이 미처리 또는 대조군 대상체의 것과 비교하여 적어도 약 64% 감소되는 방법.
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