ES2385486T3 - Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico - Google Patents

Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico Download PDF

Info

Publication number
ES2385486T3
ES2385486T3 ES05014279T ES05014279T ES2385486T3 ES 2385486 T3 ES2385486 T3 ES 2385486T3 ES 05014279 T ES05014279 T ES 05014279T ES 05014279 T ES05014279 T ES 05014279T ES 2385486 T3 ES2385486 T3 ES 2385486T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
porphyrin
manganese
compound
cells
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05014279T
Other languages
English (en)
Inventor
James D. Crapo
Brian J. Day
Michael P. Trova
Polivini Jolicia F. Gauunm
Douglas B. Kitchen
Irwin Fridovich
Ines Batinic-Haberle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Jewish Health
Aeolus Sciences Inc
Duke University
Original Assignee
National Jewish Health
Aeolus Sciences Inc
Duke University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Jewish Health, Aeolus Sciences Inc, Duke University filed Critical National Jewish Health
Application granted granted Critical
Publication of ES2385486T3 publication Critical patent/ES2385486T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B47/00—Porphines; Azaporphines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto, de fórmula: **Fórmula**o uno de sus compuestos enlazado a un metal.

Description

Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico.
Campo técnico
Se describe un método para modular procesos patológicos y fisiológicos y, en particular, un método para modular concentraciones celulares de agentes oxidantes y, de este modo, procesos en los que participan tales agentes oxidantes. La invención también se refiere a compuestos y composiciones adecuadas para usar y para usar en tales métodos.
Antecedentes
Los agentes oxidantes se producen como parte del metabolismo normal de todas las células pero también son importantes componentes de la patogénesis de muchos procesos de enfermedades. Por ejemplo, las especies oxigenadas reactivas son elementos críticos de la patogénesis de enfermedades del pulmón, el sistema cardiovascular, el sistema gastrointestinal, el sistema nervioso central y el músculo esqueletal. Los radicales libres de oxígeno también juegan un papel en la modulación de los efectos del óxido nítrico (NO.). En este contexto, contribuyen a la patogénesis de trastornos vasculares, de enfermedades inflamatorias y al proceso de envejecimiento.
Para mantener las funciones normales de los órganos y de las células se requiere un equilibrio crítico de enzimas defensivas contra los agentes oxidantes. Las superóxido dismutasas (SODs) son una familia de metaloenzimas que catalizan la conversión intra y extracelular de O2-en H2O2 más O2 y representan la primera línea de defensa contra los efectos dañinos de los radicales superóxido. Los mamíferos producen tres SODs distintas. Una es una enzima dímera que contiene cobre y cinc (CuZn SOD) encontrada en el citosol de todas las células. Una segunda es una SOD tetrámera que contiene manganeso (Mn SOD) encontrada dentro de las mitocondrias, y la tercera es una enzima tetrámera glicosilada que contiene cobre y cinc (EC-SOD) encontrada en los fluidos extracelulares y enlazada a la matriz extracelular. Se sabe que existen varias otras enzimas antioxidantes importantes dentro de las células, incluyendo la catalasa y la glutatión peroxidasa. Aunque los fluidos extracelulares y la matriz extracelular sólo contienen pequeñas cantidades de estas enzimas, también se sabe que están presentes otros agentes antioxidantes extracelulares, que incluyen agentes eliminadores de radicales y agentes inhibidores de la peroxidación de los lípidos, tales como el ácido ascórbico, el ácido úrico y el a-tocoferol (Halliwell et al., Arch. Biochem. Biophys. 280:1 (1990)).
Hunt et al., Chemistry & Biology, vol. 4, nº 11, Noviembre 1997, pp 845-858, describen catalizadores anfifílicos para la descomposición del peroxinitrito en ensamblajes liposomales.
Lee et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 7, nº 22, Noviembre 1997, pp 2913-2918, describen la rápida descomposición de peroxinitrito por pares redox porfirina manganeso-agentes antioxidantes.
La presente invención se refiere, en general, a compuestos de porfirina de bajo peso molecular adecuados para usar en procesos de modulación intra y extracelulares en los que participan radicales superóxido u otros agentes oxidantes tales como el peróxido de hidrógeno o el peroxinitrito. Los compuestos y métodos de la invención de la invención encuentran aplicación en varios procesos fisiológicos y patológicos en los que juega un papel el estrés oxidante.
Sumario de la invención
Se describe un método para modular concentraciones intra y extracelulares de agentes oxidantes tales como radicales superóxido, peróxido de hidrógeno, peroxinitrito, peróxidos lipídicos, radicales hidroxilo y radicales tiilo. Más particularmente, se describe un método para modular procesos normales o patológicos que involucran a radicales superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico o peroxinitrito, que usa agentes antioxidantes de bajo peso molecular, y porfirinas sustituidas en el grupo metino (es decir, meso) adecuadas para usar en tal método.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula: o uno de sus compuestos enlazado a un metal.
La presente invención también proporciona un método para proteger células de la toxicidad inducida por agentes oxidantes, que comprende poner en contacto dichas células ex vivo con una cantidad protectora del compuesto anteriormente mencionado para que esa protección se efectúe.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
o uno de sus compuestos enlazado a un metal, para usar en:
(a)
Tratar a un paciente que padece de una afección que procede de, o que es exacerbada por, la toxicidad 10 inducida por agentes oxidantes;
(b)
Tratar una afección patológica de un paciente que procede de la degradación de NO o de una de sus formas biológicamente activas;
(c)
Tratar a un paciente de una enfermedad inflamatoria; o
(d)
Tratar a un paciente de una lesión por reperfusión isquémica. 15 La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
o uno de sus compuestos enlazado a un metal, en la fabricación de un medicamento para:
(a)
Tratar a un paciente que padece de una afección que procede de, o que es exacerbada por, la toxicidad inducida por agentes oxidantes;
(b)
Tratar una afección patológica de un paciente que procede de la degradación de NO o de una de sus formas biológicamente activas;
(c)
Tratar a un paciente de una enfermedad inflamatoria; o
(d)
Tratar a un paciente de una lesión por reperfusión isquémica.
Los objetos y las ventajas de la presente invención quedarán claras por la descripción que sigue.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1A-C muestran las estructuras de ciertos compuestos de la invención. Los valores de actividad de las SOD se determinaron usando el método de McCord y Fridovich, J. Biol. Chem. 244:6049 (1969). Los valores de la catalasa se determinaron usando el método de Day et al., Arch. Biochem. Biophys. 347:256 (1997). Los valores de las TBARS se obtuvieron como sigue:
Homogeneizados
Se homogeneizaron cerebros e hígados congelados de ratas Sprague-Dawley adultas y pulmones de ratón congelados (Pel-Freez Rogers, AR) con un politrón (Turrax T25, Alemania) en 5 volúmenes de disolución acuosa de fosfato de potasio 50 mM a pH 7,4 enfriada en hielo. La concentración de proteínas en el homogeneizado se determinó con el ensayo de proteínas Coormassie Plus (Pierce, Rockford, IL) usando albúmina de suero bovino como patrón. El volumen de homogeneizado se ajustó con una disolución amortiguadora del pH para dar una concentración final de proteínas de 10 mg/mL y se congeló a -80ºC dividiéndolo en partes alícuotas.
Oxidación de los homogenizados
Se incubaron a 37ºC durante 15 minutos tubos de microfugas (1,5 mL) que contenían 0,2 mL de homogeneizado (0,2 mg de proteína) y varias concentraciones de agente antioxidante. La oxidación del homogeneizado de cerebros de ratas se inició por adición de 0,1 mL de una disolución madre anaerobia recientemente preparada que contenía cloruro ferroso (0,25 mM) y ascorbato (1 mM). Las muestras se colocaron en un baño de agua agitado por sacudidas a 37ºC durante 30 minutos (volumen final 1 mL). Las reacciones se pararon mediante la adición de 0,1 !L de una disolución madre de hidroxitolueno butilado (60 mM) en etanol.
Medida de la peroxidación de lípidos
Como índice de la peroxidación de lípidos se usó la concentración de especies reactivas con el ácido tiobarbitúrico (TBARS) en homogenizados de cerebros de rata. Los patrones de malondialdehído se obtuvieron añadiendo 8,2 !L de 1,1,3,3-tetrametoxipropano en 10 mL de HCl 0,01 N y mezclando durante 10 minutos a temperatura ambiente. Esta disolución madre se diluyó más en agua para dar patrones cuya concentración varió de 0,25 a 25 !M. Las muestras o los patrones (200 !L) se acidificaron con 200 !L de una disolución madre de ácido fosfórico 0,2 M en tubos de microfugas cerrados de 1,5 mL. La reacción de formación de color se inició mediante la adición de 25 !L de una disolución madre de ácido tiobarbitúrico (0,11 M) que se mezcló y a continuación se colocó en un bloque de calentamiento a 90ºC durante 30 minutos. Las TBARS se extrajeron con 0,5 mL de n-butanol agitando hasta formar un vórtice durante 3 minutos y enfriando con hielo durante 1 minuto. A continuación, las muestras se centrifugaron a
12.000 x g durante 3 minutos y una parte alícuota de 150 !L de fase de n-butanol se colocó en cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se leyó a 535 nm en un equipo lector de placas Thermomax (Molecular Devices, Sunnydale, CA) a 25ºC. Las absorbancias de las muestras se convirtieron en equivalencia de MDA (!M) por extrapolación de la curva patrón de MDA. A las concentraciones empleadas en estos estudios, ninguno de los agentes antioxidantes afectó a la reacción de los patrones de MDA con el ácido tiobarbitúrico.
Análisis estadístico
5 Los datos se presentaron como sus medias ± DS. La concentración inhibidora de agentes antioxidantes que disminuyó el grado de peroxidación de lípidos en un 50% (IC50) y los respectivos intervalos del 95% de confianza (IC) se determinaron ajustando a los datos una curva sigmoidal de pendiente variable (Prizm, GraphPad, San Diego, CA). (Véase también Braughler et al., J. Biol. Chem. 262:10438 (1987); Kikugawa et al., Anal. Biochem. 202:249 (1992)).
10 La figura 2 muestra los datos obtenidos a partir de un estudio que supone el tratamiento de la displasia broncopulmonar usando Aeol-V.
Descripción detallada de la invención
Se describen métodos de protección contra los efectos dañinos de agentes oxidantes, particularmente de radicales superóxido, peróxido de hidrógeno y peroxinitrito, y métodos para prevenir y tratar enfermedades y trastornos que 15 involucran al o se producen por estrés oxidante. La invención también describe la modulación de procesos biológicos que involucran a agentes oxidantes, que incluyen radicales superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico y peroxinitrito. La invención se refiere a compuestos y composiciones, que incluyen agentes antioxidantes de bajo peso molecular (por ejemplo, compuestos miméticos de agentes eliminadores de especies oxigenadas reactivas, incluyendo los agentes miméticos de SODs, catalasas y peroxidasas) y sus formulaciones, adecuadas
20 para usar en tales métodos.
Los compuestos miméticos de los agentes eliminadores de especies oxigenadas reactivas, apropiados para usar en la presente invención incluyen porfirinas sustituidas en el grupo metino (es decir, meso), o sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de cloruro o bromuro). La invención incluye tanto porfirinas exentas de metales como enlazadas a metales. En el caso de porfirinas enlazadas a metales se prefieren los 25 derivados mangánicos de porfirinas sustituidas en el grupo metino (meso); sin embargo, también pueden usarse metales diferentes al manganeso tales como hierro (II o III), cobre (I o II), cobalto (II o III), o níquel (I o II). Se apreciará que el metal seleccionado puede tener varios estados de valencia, por ejemplo puede usarse manganeso II, III o V. También puede usarse Zn (II) incluso aunque no sufra un cambio de valencia y, por lo tanto, no elimine directamente el ion superóxido. La selección del metal puede afectar a la selectividad de las especies oxigenadas
30 que se eliminan. Por ejemplo, las porfirinas enlazadas con el hierro pueden usarse para eliminar NO., mientras que las porfirinas enlazadas con el manganeso eliminan peor el radical NO..
Los compuestos miméticos de la presente invención son de la fórmula I:
Ejemplos específicos que incluyen compuestos miméticos de la invención se muestran en la figura 1, junto con los 35 datos de actividad.
Cuando son posibles isómeros, todos tales isómeros de los compuestos miméticos descritos en la presente memoria están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos miméticos para usar en los métodos presentes pueden seleccionarse ensayándolos con respecto a la actividad de las SODs, la catalasa y/o la peroxidasa. Los compuestos miméticos también pueden seleccionase por 40 su capacidad de inhibir la peroxidación de los lípidos o la eliminación de ONOO-(que se determina por el método de Szabo et al., FEBS Lett. 381:82 (1996)).
La actividad de las SODs puede monitorizarse en presencia y ausencia de EDTA usando el método de McCord y Fridovich (J. Biol. Chem. 244:6049 (1969)). La eficacia de un compuesto mimético también puede determinarse midiendo el efecto del compuesto mimético sobre el crecimiento aerobio de una cepa de E. coli exenta de SODs frente a una cepa madre. Específicamente, la E. coli parental (AB1157) y la E. coli exenta de SODs (JII32) pueden hacerse crecer en medio M9 que contenga ácidos casamino al 0,2% y glucosa al 0,2% a pH 7,0 y 37ºC; el crecimiento puede monitorizarse en términos de turbidez seguida a 700 nm. Este ensayo puede hacerse más selectivo para los compuestos miméticos de las SODs omitiendo del medio (medio mínimo en glucosa (M9), más 5 aminoácidos esenciales) los aminoácidos de cadena ramificada, aromáticos y que contengan azufre.
La eficacia de los compuestos miméticos activos también puede evaluarse determinando su capacidad de proteger a las células de los mamíferos contra la toxicidad inducida por el metilviológeno (paraquat). Específicamente, pueden preincubarse células L2 de rata hechas crecer como se describe más adelante y sembradas en discos de 24 pocillos, con varias concentraciones del compuesto mimético de la SOD y a continuación incubarse con una concentración de metilviológeno que previamente se mostrado que produce un LC75 en células L2 testigo. La eficacia del compuesto mimético puede correlacionarse con una disminución de la liberación de LDH inducida por el metilviológeno (St. Clair et al., FEBS Lett. 293:199 (1991)).
La eficacia de los compuestos miméticos de las SODs puede ensayarse in vivo con modelos de ratones y/o ratas usando tanto la administración mediante aerosoles como la administración por inyección parenteral. Por ejemplo, ratones macho Balb/c pueden dividirse aleatoriamente en 4 grupos de 8 ratones cada uno para formar un modelo estadístico de contingencia estándar 2X2. Los animales pueden tratarse con paraquat (40 mg/kg, inyección parenteral) o con una disolución salina y tratarse con un compuesto mimético de las SODs o un vehículo testigo.
Las lesiones de los pulmones pueden evaluarse 48 horas después del tratamiento con paraquat por análisis de los parámetros (LDH, proteína y % de PMN) que dañan al fluido de lavado broncoalveolar (BALF) como se ha descrito previamente (Hampson et al., Tox. Appl. Pharm. 98:206 (1989); Day et al., Pharm. Methods 24:1 (1990)). Los pulmones de 2 ratones de cada grupo pueden fijarse por instilación con paraformaldehído al 4% y procesarse por histopatología al nivel de microscópico óptico.
La actividad de la catalasa puede monitorizarse midiendo la absorbancia a 240 nm en presencia de peróxido de hidrógeno (véase Beers y Sizer, J. Biol. Chem. 195:133 (1952)) o midiendo la evolución de oxígeno con un electrodo de oxígeno Clark (Del Río et al., Anal. Biochem. 80:409 (1977)).
La actividad de la peroxidasa puede medirse espectrofotométricamente como describieron previamente Putter y Becker: Peroxidases: En: Methods of Enzymatic Analysis, H.U. Bergmeyer (ed.), Verlag Chemie, Weinheim, pp. 286292 (1983). La actividad de la aconitasa puede medirse como describieron Gardner y Fridovich (J. Biol. Chem. 266:19328 (1991)). La desactivación, selectiva, reversible y sensible a las SOD, de la aconitasa mediante generadores conocidos de O2. puede usarse como un marcador de la generación intracelular de O2.. Así, pueden seleccionarse compuestos miméticos adecuados evaluando la capacidad de proteger la actividad de la aconitasa.
La capacidad de los compuestos miméticos de inhibir la peroxidación de los lípidos puede evaluarse como describieron Ohkawa et al. (Anal. Biochem. 95:351 (1979)) y Yue et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 263:92 (1992)). Para iniciar la peroxidación de los lípidos en homogeneizados de tejidos y la formación de especies medidas reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) pueden usarse hierro y ascorbato.
Los compuestos miméticos activos pueden ensayarse respecto a su toxicidad en cultivos de células de mamíferos midiendo la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH). Específicamente, las células L2 de ratas (una célula de los pulmones semejante al tipo II (Kaighn y Douglas, J. Cell Biol. 59:160a (1973)) pueden hacerse crecer en medio F-12 de Ham con suplemento de suero de ternero fetal al 10% a pH 7,4 y 37ºC; las células pueden sembrarse a densidades iguales en discos de cultivo de 24 pocillos y hacerse crecer hasta una confluencia de aproximadamente el 90%; los compuestos miméticos de las SODs pueden añadirse a las células en dosis logarítmicas (por ejemplo dosis micromolares en medio esencial mínimo (MEM)) e incubarse durante 24 horas. La toxicidad puede evaluarse por morfología y midiendo la liberación del marcador de la lesión citosólica, LDH (por ejemplo, sobre un lector termocinético de placas), como describieron Vassault (en: Methods of Enzymatic Analysis, Bergmeyer (ed) pp. 11826 (1983); la oxidación de NADH se mide a 340 nm).
Los compuestos miméticos de la presente invención son adecuados para usar en una variedad de métodos. Los compuestos de fórmula I, particularmente las formas enlazadas a metales (ventajosamente, las formas enlazadas a manganeso), se caracterizan por la capacidad de inhibir la peroxidación de los lípidos. Por consiguiente, estos compuestos son los preferidos para usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con niveles elevados de peroxidación de lípidos. Los compuestos son además los preferidos para usar en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por estrés oxidante. Son ejemplos las enfermedades inflamatorias, que incluyen el asma, la enfermedad inflamatoria de los intestinos, la artritis y la vasculitis.
Los compuestos de la invención (ventajosamente, sus formas enlazadas a metales) también pueden usarse en métodos diseñados para regular las concentraciones de NO. dirigiendo las porfirinas anteriormente descritas a localizaciones estratégicas. El NO. es una señal intercelular y, como tal, el NO. tiene que atravesar la matriz extracelular para ejercer sus efectos. Sin embargo, el NO. es muy sensible a la desactivación mediada por el O2.
presente en los espacios extracelulares. Las porfirinas de la invención sustituidas en el grupo metino (meso) pueden aumentar la biodisponibilidad del NO. impidiendo su degradación por el O2..
Se describe un método para inhibir la producción de radicales superóxido. Los compuestos miméticos de la invención (particularmente sus formas enlazadas a metales) se usan para inhibir a las oxidasas, tales como la xantina oxidasa, que son responsables de la producción de radicales superóxido. La capacidad de un compuesto mimético de proteger a las células de mamíferos de las lesiones inducidas por la xantina/xantina oxidasa puede evaluarse, por ejemplo, haciendo crecer células L2 de ratas en placas de 24 pocillos. Las células pueden preincubarse con varias concentraciones de un compuesto mimético y a continuación puede añadir xantina oxidasa (XO) al cultivo junto con xantina (X). La cantidad apropiada de XO/X usada en el estudio puede predeterminarse para cada linaje celular realizando una curva dosis-respuesta respecto a la lesión. El par X/XO puede usarse en una cantidad que produzca aproximadamente un LC75 en el cultivo. La eficacia del compuesto mimético puede correlacionarse con una disminución de la liberación de LDH inducida por el par XO/X.
Los compuestos miméticos de la invención (particularmente, sus formas enlazadas a metales) también pueden usarse como agentes catalíticos de eliminación de especies oxigenadas reactivas para proteger contra las lesiones isquémicas debidas a la reperfusión asociadas con el infarto de miocardio, la cirugía del baipás coronario, la apoplejía, el trauma agudo de cabeza, la reperfusión tras el transplante de órganos, la isquemia de los intestinos, la conmoción hemorrágica, el infarto pulmonar, la oclusión quirúrgica del flujo sanguíneo y las lesiones de los tejidos blandos. Los compuestos miméticos (particularmente, las formas enlazadas a metales) pueden además usarse para proteger contra las lesiones de los músculos esqueletales debidas a la reperfusión. Los compuestos miméticos (particularmente, las formas enlazadas a metales) también pueden usarse contra el daño a los ojos (y a la piel) debido a la luz solar así como contra el glaucoma, las cataratas y la degeneración macular de los ojos. Los compuestos miméticos (particularmente, las formas enlazadas a metales) también pueden usarse para tratar quemaduras y enfermedades de la piel, tales como la dermatitis, la psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel. Las enfermedades de los huesos también son susceptibles al tratamiento con los compuestos miméticos. Además, puede esperarse que los trastornos de los tejidos conjuntivos asociados con defectos en la síntesis o la degradación del colágeno sean susceptibles al tratamiento con los presentes compuestos miméticos (particularmente, las formas enlazadas a metales), así como las carencias generalizadas por la edad. La cirrosis hepática y las enfermedades renales (que incluyen la nefritis glomerular, la necrosis tabular aguda, la nefroderosis y las complicaciones inducidas por la diálisis) también son susceptibles al tratamiento con los presentes compuestos miméticos (particularmente, sus formas enlazadas a metales).
Los compuestos miméticos de la invención (particularmente, las formas enlazadas a metales) también pueden usarse como agentes catalíticos eliminadores de especies oxigenadas reactivas para aumentar la muy limitada viabilidad de almacenamiento de corazones, hígados, pulmones, riñones, piel y otros órganos y tejidos transplantados. La descripción también proporciona métodos de inhibir el daño debido a la auto-oxidación de sustancias que dan lugar a la formación de O2., que incluyen productos alimentarios, compuestos farmacéuticos, sangre almacenada, etc. Para efectuar este fin, los compuestos miméticos de la invención se añaden a los productos alimentarios, compuestos farmacéuticos, sangre almacenada, y semejantes, en una cantidad suficiente para inhibir o impedir el daño por oxidación y, de este modo, inhibir o impedir la degradación asociada con las reacciones de auto-oxidación. (Para otros usos de los compuestos miméticos de la invención, véase el documento USP 5.227.405). La cantidad de compuesto mimético a utilizar en un tratamiento particular o a asociar con una sustancia particular puede ser determinada por un experto en la técnica.
Los compuestos miméticos (particularmente, las formas enlazadas a metales) de la invención pueden además usarse para eliminar peróxido de hidrógeno y así proteger contra la formación del radical hidroxilo muy reactivo interfiriendo con la química de Fenton (Aruoma y Halliwell, Biochem. J. 241:273 (1987): Mello Filho et al., Biochem.
J. 218:273 (1984); Rush y Bielski. J. Phys. Chem. 89:5062 (1985)). Los compuestos miméticos (particularmente, las formas enlazadas a metales) de la invención también pueden usarse para eliminar peroxinitrito, como se demostró indirectamente mediante la inhibición de la oxidación de dihidrorrodamina 123 a rodamina 123 y directamente acelerando la degradación de peroxinitrito por análisis en flujo parado.
Otros ejemplos de enfermedades/trastornos específicos apropiados para el tratamiento usando los compuestos miméticos de la presente invención, ventajosamente las formas enlazadas a metales, incluyen enfermedades del sistema cardiovascular (que incluyen la cardiomiopatía, la isquemia y la enfermedad vascular aterosclerótica coronaria), del sistema nervioso central (que incluyen la demencia por SIDA, la apoplejía, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington) y las enfermedades de la musculatura (que incluyen las enfermedades del diafragma (por ejemplo, la fatiga respiratoria en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fatiga cardiaca del fallo congestivo del corazón, síndromes de debilidad muscular asociados con miopatías, ALS y esclerosis múltiple). Muchos trastornos neurológicos (que incluyen la epilepsia, la apoplejía, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, ALS, la demencia por enfermedad de Alzheimer y la demencia por SIDA) están asociadas con una sobre-estimulación del subtipo principal del receptor glutamato, el subtipo NMDA (o N-metil-D-aspartato). Tras la estimulación del receptor NMDA, las concentraciones excesivas de calcio neuronal contribuyen a una serie de sucesos citoplasmáticos y en la membrana que conducen a la producción de radicales libres de oxígeno y óxido nítrico (NO.). Se ha demostrado que las interacciones entre los radicales libres de oxígeno y de óxido nítrico (NO.) contribuyen a la muerte celular neuronal. Se han desarrollado modelos de cultivos corticales neuronales bien establecidos de toxicidad de NMDA y se han usado como base para el desarrollo de fármacos. En estos mismos sistemas, los compuestos miméticos de la presente invención inhiben las lesiones inducidas por NMDA. La formación de radicales O2. es una etapa obligada en los sucesos intracelulares que culminan en la muerte excitotóxica de las neuronas corticales y además demuestra que los compuestos miméticos de la invención pueden usarse para eliminar radicales O2. y, de este modo, sirven como agentes protectores contra las lesiones excitotóxicas.
Se describen métodos para tratar el SIDA. El virus HIV usa al promotor Nf Kappa B para su replicación. Este promotor es sensible a los pares redox; por lo tanto, un agente oxidante puede regular este proceso. Esto se ha mostrado previamente para dos metaloporfirinas distintas de las de la presente invención (Song et al., Antiviral Chem. and Chemother. 8:85 (1997)). También se describen métodos para tratar la hipertensión sistémica, la aterosclerosis, el edema, la conmoción séptica, la hipertensión pulmonar, incluyendo la hipertensión pulmonar primaria, la impotencia, la infertilidad, la endometriosis, las contracciones uterinas prematuras, las infecciones microbianas, la gota y en el tratamiento de la diabetes mellitus de Tipo I o Tipo II. Los compuestos miméticos de la invención (particularmente, las formas enlazadas a metales) pueden usarse para mejorar los efectos tóxicos asociados con la endotoxinas, por ejemplo, conservando el tono vascular e impidiendo el daño al sistema de múltiples órganos.
Como se indicó anteriormente, las inflamaciones, particularmente las inflamaciones de los pulmones, son susceptibles de tratamiento usando los presentes compuestos miméticos (particularmente, las formas enlazadas a metales) (particularmente, los trastornos de base inflamatoria de enfisema, asma, ARDS que incluye la toxicidad del oxígeno, la neumonía (especialmente, la neumonía relacionada con el SIDA), la fibrosis cística, la sinusitis crónica, la artritis y las enfermedades autoinmunes (tales como el lupus o la artritis reumatoide)). La fibrosis pulmonar y las reacciones inflamatorias de los músculos, tendones y ligamentos pueden tratarse usando los presentes compuestos miméticos (particularmente, sus formas enlazadas a metales). La EC-SOD está localizada en los espacios intersticiales que rodean a las vías respiratorias y a las células de los músculos lisos de la vasculatura. EC-SOD y los radicales O2. median el equilibrio antiinflamatorio-proinflamatorio en el septum alveolar. La liberación de radicales NO. por las células septales alveolares actúa para suprimir la inflamación a menos que reaccionen con radicales O2. para formar ONOO-. Eliminado los radicales O2., EC-SOD inclina el equilibrio en el septum alveolar contra la inflamación. Sólo se formarán cantidades significativas de ONOO-cuando EC-SOD sea deficiente o cuando haya una liberación de radicales O2. muy acrecentada. Los compuestos miméticos descritos en la presente memoria pueden usarse para proteger contra la destrucción provocada por hiperoxia.
Se describen métodos para tratar los trastornos de la memoria. Se cree que el óxido nítrico es un neurotransmisor involucrado en la potenciación de la memoria de largo plazo. Usado un modelo de ratones con EC-SOD anulada (Carlsson et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:6264 (1995)), puede mostrase que el deterioro del aprendizaje se correlaciona con la eliminación reducida del radical superóxido en espacios extracelulares del cerebro. La eliminación reducida da lugar a concentraciones extracelulares de O2. mayores. Se cree que el radical O2. reacciona con óxido nítrico impidiendo o inhibiendo de este modo la neurotransmisión mediada por el óxido nítrico y, así, la potenciación de la memoria de largo plazo. Los compuestos miméticos de la invención, particularmente las formas enlazadas a metales, pueden usarse para tratar las demencias y los trastornos de la memoria/aprendizaje.
La disponibilidad de los compuestos miméticos de la invención también hace posible estudios de procesos mediados por O2., peróxido de hidrógeno, óxido de nítrico y peroxinitrito.
Los compuestos miméticos anteriormente descritos, las formas enlazadas a metales y exentas de metales, pueden formularse en composiciones farmacéuticas adecuadas para usar en los métodos descritos. Tales composiciones incluyen el agente activo (compuesto mimético) junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar presente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo comprimidos, cápsulas o supositorios. La composición también puede estar en forma de una disolución estéril adecuada para administrar por inyección o nebulización. Las composiciones también pueden estar en una forma adecuada para uso oftálmico. La descripción también incluye composiciones formuladas para administración tópica, tomado tales composiciones la forma de, por ejemplo, una loción, crema, gel o ungüento. La concentración de ingrediente activo a incluir en la composición puede seleccionarse sobre la base de la naturaleza del agente, el régimen de dosificación y el resultado buscado.
La dosificación de la composición a administrar puede determinarse sin experimentación excesiva y dependerá de varios factores que incluyen la naturaleza del agente activo (incluyendo el enlazado a un metal o el exento de metales), la ruta de administración, el paciente, y el resultado buscado. Puede esperarse que una dosis adecuada de compuesto mimético a administrar intravenosa o tópicamente esté en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg/día. Para la administración en forma de aerosol, es de esperar que las dosis estén en el intervalo de 0,001 a 5,0 mg/kg/día, preferiblemente 0,01 a 1 mg/kg/día. Las dosis adecuadas de compuestos miméticos variarán, por ejemplo, con el compuesto mimético y con el resultado buscado.
En los ejemplos que siguen la numeración de los compuestos del ejemplo I es solamente para los fines de ese ejemplo.
Ejemplo 1
Síntesis
I. Cloruro de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-(tiazol-5-il)porfirinato]manganeso (III) (5) (no de la invención reivindicada)
5 1. meso(Tiazol-5-il)dipirrometano (2)
En un matraz de tres bocas de 250 mL cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una entrada de N2, se colocó 5-tiazolcarboxaldehído (1, 0,88 g, 7,81 mmoles) (Dondoni, A.; Fantin, G.; Fogagnolo, M.; Medici, A.; Pedrini P. Synthesis 1987, 998-1001), CH2Cl2 (30 mL), y pirrol (6 mL, 87 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, a continuación se añadió TFA (0,25 mL, 3,2 mmoles). Después 10 de un período de agitación de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL), H2O (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mL) y se adsorbió sobre gel de sílice (3 g). La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente 33-67% EtOAc/hexanos) dio el dipirrometano 2 (0,95 g, 52%) como un sólido gris: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8
15 5,74 (s, 1H), 6,02 (m, 2H), 6,17 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,19 (br s, 2H), 8,68 (s, 1H).
2. 5,15-Bis(4-carbometoxifenil)-10,20-(tiazol-5-il)-porfirina (4)
En un matraz de tres bocas de fondo redondo de 250 mL cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una salida de N2, se añadió 4-formilbenzoato de metilo (3, 180 mg, 1,09 mmoles), el dipirrometano 2 (249 mg, 1,09 mmoles) y CH2Cl2 (110 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y a 20 continuación se añadió TFA (0,25 mL, 3,25 mmoles). Después de un período de agitación de 2,5 h a temperatura ambiente, se añadió DDQ (372 mg, 1,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y el disolvente se separó a vacío. El residuo bruto se adsorbió sobre gel de sílice (3 g) y a continuación se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 0-1,5%/CH2Cl2) para dar la porfirina 4 (80 mg, rendimiento 10%) como un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -2,75 (s, 2H), 4,11 (s, 6H), 8,28 (d,
25 4H), 8,47 (d, 4H), 8,65 (s, 2H), 8,82 (d, 4H), 8,99 (d, 4H), 9,33 (s, 2H).
3. Cloruro de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-(tiazol-5-il)porfirinato]manganeso (III) (5)
Se calentó a 125ºC durante 14,5 h una disolución de la porfirina 4 (75 mg, 0,101 mmoles) y MnCl2 (129 mg, 1,03 mmoles) en DMF (15 mL). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una corriente de aire, y a continuación se concentró a vacío. La purificación cromatográfica repetida del producto (elución en gradiente MeOH 5-10%/CH2Cl2) dio la porfirina 5 (7 mg, 8%) como un sólido verde oscuro: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 466,0 nm, S = 1,34 x 105 L/cm-mol; API MS m/z = 797 [C42H26MnN6O4S2]+.
II. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(tiazol-5-il)porfirinato]manganeso (III) (7) y pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(3metiltiazolio-5-il)porfirinato]-manganeso (III) (9) (no de la invención reivindicada)
10 1. 5,10,15,20-Tetrakis(tiazol-5-il)porfirina (6)
Se calentó a reflujo un matraz de tres bocas de 250 mL equipado con un condensador y cargado con ácido propiónico (60 mL). Se añadieron 5-tiazolcarboxaldehído (1, 373 mg, 3,30 mmoles), pirrol (230 !L, 3,32 mmoles), y 5 mL adicionales de ácido propiónico. Después de 3,5 h a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una corriente de aire. El disolvente se separó a vacío, el residuo se redisolvió 15 en CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado (6:3:1, 100 mL), y el disolvente se separó a vacío. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice (3 g) y se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente, MeOH 1-2%/CH2Cl2)
para dar la porfirina 6 (123 mg, 14%) como un sólido: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -2,70 (s, 2H), 8,67 (s, 4H), 9,02 (S, 8H), 9,38 (s, 4H).
2. Cloruro de [5,10,15,20-Tetrakis(tiazol-5-il)porfirinato]manganeso (III) (7)
Se calentó a 125ºC durante 7,5 h una disolución de la porfirina 6 (61 mg, 0,115 mmoles) y MnCl2 (144 mg, 1,14 mmoles) en DMF (15 mL). Se introdujo una corriente de aire y la mezcla de reacción se calentó a 130ºC. Después de un período de agitación de 1,5 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se adsorbió en gel de sílice (2 g). La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente, MeOH 10-20%/CH2Cl2) dio la porfirina 7 (36 mg, 43%) como un sólido verde oscuro: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 466,5 nm, S = 3,55 x 104 L/cm-mol; FAB MS m/z = 695 [C32H16MnN8S4]-.
3. Tetracloruro de 5,10,15,20-tetrakis(3-metiltiazolio-5-il)porfirina (8)
Se calentó a 100ºC durante 24 h una disolución de 6 (123 mg, 0,19 mmoles), CH3I (5 mL) y DMF (5 mL) en un tubo sellado. La sal bruta de yoduro de porfirina que se separó por precipitación de la mezcla de reacción se filtró, se lavó alternativamente con CH2Cl2 y éter, y se secó a vacío a temperatura ambiente. El yoduro de disolvió en agua, se separó por precipitación como la sal de hexafluorofosfato (por adición gota a gota de una disolución acuosa de NH4+PF6-; 1 g/10 mL), se filtró, se lavó con agua e isopropanol y se secó a vacío a temperatura ambiente. La sal de hexafluorofosfato se disolvió en acetona y a continuación se filtró (para separar los sólidos insolubles). El producto se separó del filtrado por precipitación como la sal de cloruro por adición gota a gota de una disolución de Bu4NH4+Cl-en acetona (1 g/10 mL), se filtró, se lavó con cantidades copiosas de acetona, y se secó a vacío a temperatura ambiente, para dar la porfirina 8 (66 mg, 41%): 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) –3,1 (s, 2H), 4,6 (s, 12H), 9,49 (s, 4H), 9,58 (s, 8H), 10,85 (s, 4H).
4. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(3-metiltiazolio-5-il)porfirinato]-manganeso (III) (9)
Se disolvió en agua (15 mL) la porfirina 8 (60 mg, mmoles) y el pH de la disolución se ajustó a pH =12 por adición gota a gota de NaOH 6N. Se añadió MnCl2 (147 mg) a la mezcla de reacción (pH resultante = 8,7). Después de un período de agitación de 30-60 min, la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo fritado revestido con un papel de filtro. El pH del filtrado se ajustó a pH = 4-5 (HCl 1N) y a continuación la disolución se filtró. La purificación por el método de doble precipitación (que se describió para la preparación de 8) dio la porfirina 9 (6 mg, 8,2%) como un sólido marrón oscuro: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 460,0 nm, S = 1,25 x 105 L/cm-mol.
III. Cloruro de [5,15-bis(tiazol-5-il)porfirinato]manganeso (III) (12) (no de la invención reivindicada)
1. 5,15-Bis(tiazol-5-il)porfirina (11)
En un matraz de tres bocas, de fondo redondo y 500 mL cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una entrada de N2, se añadió EL dipirrometano 10 (288 mg, 1,97 mmoles) (Chong, R.; Cjezy, P.S.; Liepa, A.J.; Nichol, A.W. Aust. J. Chem. 1969, 22, 229), 5-tiazolcarboxaldehído (1, 223 mg, 1,97 mmoles), CH2Cl2 (198 mL), y cloruro de sodio (13 mg, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 5 vigorosamente durante 10 min, a continuación se añadió TFA (0,46 mL, 5,97 mmoles). Después de un período de agitación de 40 min se añadió DDQ (671 mg, 2,96 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h adicionales. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se adsorbió sobre gel de sílice (3 g). La purificación cromatográfica repetida (elución en gradiente MeOH 0,5-2%/CH2Cl2) dio la porfirina 11 (28 mg, 6%) como un sólido: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -3,07 (s, 2H), 8,69 (s, 2H), 9,21 (d, 4H), 9,39 (s, 2H), 9,43 (d, 4H), 10,35 (s,
10 2H).
2. Cloruro de [5,15-bis(tiazol-5-il)porfirinato]manganeso (III) (12)
Se calentó a 125ºC durante 15 h una disolución de la porfirina 11 (28 mg, 0,0587 mmoles) y MnCl2 (85 mg, 0,675 mmoles) en DMF (8 mL). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una corriente de aire, y el disolvente se separó por destilación en rotavapor. El residuo se disolvió en MeOH
15 10%/CH2Cl2 (50 mL) y se adsorbió sobre gel de sílice (500 mg). La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 5-10%/CH2Cl2) dio la porfirina 12 (29 mg, 86%) como un sólido marrón oscuro: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 457,5 nm, S = 3,75 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 529 [C26H14MnN6S2]+.
IV. Tricloruro de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-bis(3-metiltiazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (16) (no de la invención reivindicada)
1. meso(Tiazol-2-il)dipirrometano (14)
En un matraz de tres bocas de 250 mL cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una entrada de N2, se colocó 2-tiazolcarboxaldehído (13, 0,97 g, 8,6 mmoles) (Dondoni, A.; Fantin, G.; Fogagnolo, M.; Medici, A.; Pedrini P. Synthesis 1987, 998-1001), CH2Cl2 (35 mL), y pirrol (72 mL, 104 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, a continuación se añadió TFA (0,26 mL, 3,4 mmoles). Después de un período de agitación de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo se decantación y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL), H2O (50 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 mL) y se adsorbió sobre gel de sílice (3 g). La purificación por cromatografía en columna (éter/hexanos 1:1) dio el dipirrometano 14 (1,22 g, 62%) como un sólido: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 5,78 (s, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,15 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,81 (br s, 1H).
2. 5,15-Bis(4-carbometoxifenil)-10,20-(tiazol-2-il)-porfirina (15)
En un matraz de tres bocas de fondo redondo de 500 mL cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una salida de N2, se añadió el dipirrometano 14 (771 mg, 3,39 mmoles), 4formilbenzoato de metilo (3, 0,557 g, 3,36 mmoles), y CH2Cl2 (350 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y a continuación se añadió TFA (0,8 mL, 10,4 mmoles). Después de un período de agitación de 3 h a temperatura ambiente, se añadió DDQ (1,16 g, 1,64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días y a continuación el disolvente se separó a vacío. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice (4 g) y se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 0-1,5%/CH2Cl2) para dar la porfirina 15 (140 mg, 11%) como un sólido púrpura: (300 MHz, CDCl3) 8 -2,29 (s, 2H), 4,12 (s, 6H), 8,02 (d, 2H), 8,30 (d, 4H), 8,44 (d, 2H), 8,47 (d, 4H), 8,84 (d, 4H), 9,05 (d, 4H).
3. Tricloruro de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-bis(3-metiltiazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (16)
Se calentó a 135ºC durante toda la noche una disolución de la porfirina 15 (26 mg, 0,054 mmoles) y MnCl2 (40 mg, 0,40 mmoles) en DMF (20 mL). La mezcla se enfrió a 45ºC mientras y se añadió CH3I (0,8 mL, 11,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 36 h a 45ºC y la DMF se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente con EtOAc, CHCl3, MeOH, NH4OH concentrado) para dar el producto contaminado con impurezas. Tras una segunda purificación por cromatografía en columna (CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado 6:3:1) se recogieron fracciones no polares que dejaron la masa de producto en la parte superior de la columna. El gel de sílice de la parte superior que contenía el producto se recogió y se lavó con CHCl3/MeOH/HCl 1N (6:4:1). La evaporación de la disolución ácida dio el producto que contenía exceso de sales inorgánicas. La purificación por el método de doble precipitación y el secado a vacío a 35ºC durante 2 días dio la porfirina 16 (9 mg, 28%) como un sólido negro: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 459,0 nm, S =
-
]-2
1,36 x 105 L/cm-mol; API MS m/z = 886 [C44H32MnN6O4S2+CH3CO2 .
V. Tricloruro de [5,15-bis(3-metiltiazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (19) (no de la invención reivindicada)
1. 5,15-Bis(tiazol-2-il)porfirina (17)
En un matraz de tres bocas, de fondo redondo y 500 mL cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una entrada de N2, se añadió el dipirrometano 10 (677 mg, 4,6 mmoles) 25 tiazolcarboxaldehído (13, 524 mg, 4,6 mmoles) y CH2Cl2 (450 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, a continuación se añadió TFA (1 mL, 16,9 mmoles). Después de un período de agitación de 1 h, se añadió DDQ (1,58 g, 7 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se adsorbió sobre gel de sílice (3 g). La purificación repetida por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 1-2%/CH2Cl2) dio la porfirina 17 (51 mg, 4,62%) como un sólido púrpura: 1H-RMN
10 (300 MHz, CDCl3) 8 -3,05 (s, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,51 (d, 2H), 9,35 (d, 4H), 9,45 (d, 4H), 10,40 (s, 2H).
2. Dicloruro de 5,15-bis(3-metiltiazolio-2-il)porfirina (18)
Se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 48 h una disolución de la porfirina 17 (140 mg, 0,29 mmoles), CH3I (4 mL) y DMF (20 mL). El precipitado que se formó durante la reacción se filtró y se lavó con éter. La purificación del precipitado sólido por el método de doble precipitación dio la porfirina 18 (120 mg, 71%) como
15 un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -3,4 (s, 2H), 4,09, 4,06 (2s, 6H, atropisómero N-CH3), 9,07 (d, 2H), 9,2 (d, 2H), 9,4 (d, 4H), 9,9 (d, 4H), 10,96 (s, 2H).
3. Tricloruro de [5,15-bis(3-metiltiazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (19)
Se disolvió en agua (25 mL) la porfirina 18 (120 mg, 0,21 mmoles) y el pH de la disolución se ajustó a pH = 12 por adición gota a gota de NaOH 6N. Se añadió MnCl2 sólido (147 mg) (pH resultante = 8,7) y la mezcla de 20 reacción se agitó durante 30-60 min. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo fritado revestido con
un papel de filtro. El pH del filtrado se ajustó a pH = 4-5 (HCl 1N) y la disolución se filtró. El filtrado se sometió al método de doble precipitación para dar una mezcla de las porfirinas 18 y 19. La mezcla resultante se separó por cromatografía en columna (CH3CN/agua/KNO3 saturado 9:0,5:0,5) para dar la porfirina 19 (25 mg, 18%) como un sólido oscuro: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 450,5 nm, S = 5,99 x 104 L/cm-mol.
VI. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (22) y pentacloruro de [5,10,15,20tetrakis(1,3-dimetilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (24) (no de la invención reivindicada)
1. 5,10,15,20-Tetrakis(1-metilimidazol-2-il)porfirina (21)
En un matraz de tres bocas de 1 L cubierto con una fina lámina metálica y equipado con un agitador magnético,
10 un termómetro y un condensador se colocó el aldehído 20 (2,0 g, 18,2 mmoles) y ácido propiónico (400 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC, en cuyo momento se añadió pirrol (1,26 mL, 18,2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4,5 h adicionales y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El ácido propiónico se separó a vacío, el residuo oscuro se disolvió en una disolución de MeOH 5%/CH2Cl2 y se adsorbió sobre gel de sílice (18 g). La purificación cromatográfica repetida en columna dio la porfirina 21 (280
15 mg, 10%) como un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -2,94, -2,90, -2,84 (3s, atropisómero NH), 3,393,58 (múltiple s, 12H, atropisómero N-CH3), 7,50 (d, 4H), 7,71 (d, 4H), 8,92 (m, 8H).
2. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (22)
Se calentó a 120ºC durante 14 h una disolución de porfirina 21 (29,9 mg, 0,047 mmoles) y MnCl2 (61 mg, 0,48 mmoles) en DMF (12 mL). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una corriente de
20 aire, y se concentró por evaporación en rotavapor. La purificación por cromatografía en columna (CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado/EtOAc) dio la porfirina 22 (12,5 mg, 37%) como un sólido negro: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 463,0 nm, S = 9,35 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 683 [C36H28MnN12]-.
3. Tetracloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3-dimetilimidazolio-2-il)porfirina] (23)
Se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 14 h una disolución de la porfirina 21 (589 mg, 0,934 mmoles) y CH3I (3 mL, 48 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (200 mL) provocando que la porfirina 23 precipitara como la sal de yoduro. La disolución se filtró y el sólido marrón se lavó con EtOAc y éter. El productos se purificó por cromatografía en columna (CH3CN/agua/KNO3 saturado) y
5 se sometió al método de doble precipitación para dar la porfirina 23 (540 mg, 69%) como un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 –3,22 (s, 2H), 3,78 (s, 24H), 8,60 (s, 8H), 9,44 (s, 8H).
4. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3-dimetiltimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (24)
Se disolvió en MeOH (550 mL) la porfirina 23 (1,0 g, 0,83 mmoles) y a continuación se añadió MnCl2 (1,57 g, 12,5 mmoles). El pH de la disolución se ajustó a pH = 7,3 con NaOH 6N mientras que por la mezcla de reacción
10 se borboteaba una corriente de aire. El pH de la disolución se mantuvo a pH > 7,3 durante 1 h y a continuación se ajustó a pH = 4,5 con HCl 1N. La disolución se filtró y el precipitado se sometió al método de doble de precipitación y se secó para dar la porfirina 24 (0,570 g, 74%) como un sólido: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 460,5 nm, S = 8,38 x 104 L/cm-mol: FAB MS m/z = 778 [C40H40MnN12]-4.
VII. Cloruro de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (27) y tricloruro
15 de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-bis(1,3-dimetilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (29) (no de la invención reivindicada)
1. 5,15-Bis(4-carbometoxifenil)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirina (26)
En un matraz de tres bocas de 500 mL cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y un entrada de N2 se colocó el dipirrometano 25 (0,71 g, 3,09 mmoles), CH2Cl2 (310 mL), el aldehído 4 (50 mg, 3,09 mmoles) y NaCl (22,4 mg, 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió TFA (1,48 mL, 19,2 mmoles). Después de un período de agitación de 4 h a temperatura ambiente, se añadió DDQ (1,05 g, 4,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y el disolvente se separó a vacío. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice (10 g) y a continuación se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente EtOAc 2-4%/hexanos) para dar la porfirina 26 (220
5 g, 24%) como un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -2,85 (s, 2H), 3,43, 3,49 (2s, 6H, atropisómero N-CH3), 4,14 (s, 6H), 7,49 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 8,30 (d, 4H), 8,48 (d, 4H), 8,87 (m, 8H).
2. Cloruro de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (27)
Se calentó a 120ºC durante 14 h una disolución de la porfirina 26 (50,7 mg, 0,071 mmoles) y MnCl2 (88,6 mg, 0,70 mmoles) en DMF (20 mL). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una
10 corriente de aire y a continuación se concentró por evaporación en rotavapor. La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 5-10%/CH2H2) dio la porfirina 27 (25 mg, 42%) como un sólido negro: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 463,0 nm, S = 6,70 x 104 L/cm-mol; FAB MS m/z = 791 [C44H32MnN8O4]-.
3. Dicloruro de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-bis(1,3-dimetilimidazolio-2-il)porfirina (28)
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h una disolución de la porfirina 26 (80 mg, 0,11 mmoles), DMF (7
15 mL) y CH3I (0,150 mL). El disolvente se separó por evaporación en rotavapor para dar un residuo coloreado de oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado/EtOAc) para dar la porfirina 28 (21 mg, 18%) como un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 –3,02 (s, 2H), 3,73 (s, 12H), 4,08 (s, 6H), 8,45 (q, 8H), 8,56 (s, 4H), 9,13 (s, 8H); API MS m/z = 384 [C46H40MnN8O4]-2.
4. Tricloruro de [5,15-bis(4-carbometoxifenil)-10,20-bis(1,3-dimetilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (29)
20 Se calentó a 120ºC durante 14 h una disolución de la porfirina 28 (19,5 mg, 0,022 mmoles) y MnCl2 (22,4 mg, 0,18 mmoles) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una corriente de aire y a continuación se concentró por evaporación en rotavapor. La purificación por cromatografía en columna (CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado/EtOAc) dio la porfirina bruta 29. La purificación por el método de doble precipitación y el secado dio la porfirina 29 (6,5 mg, 37%) como un sólido: pf > 300ºC;
25 UV-vis Amax = 447,5 nm, S = 1,27 x 105 L/cm-mol; FAB MS m/z = 856 [C46H38MnN8O4]-2.
VIII. Cloruro de [5,15-bis(4-carboetoxi)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (32) (no de la invención reivindicada)
1. 5,15-Bis(carboetoxi)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirina (31)
En un matraz de tres bocas de 500 mL cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una entrada de N2, se colocó el dipirrometano 25 (0,5 g, 2,2 mmoles), CH2Cl2 (220 mL) y el aldehído 30 (225 mg, 2,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió TFA (1,0 mL, 12,9 mmoles). Después de un período de agitación de 2 h a temperatura ambiente, se añadió DDQ (750 mg, 3,3 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió trietilamina (2,0 mL), el disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se adsorbió sobre gel de sílice (10 g). La purificación por cromatografía en columna (EtOH 5%/CHCl3) dio la porfirina 31 (86 mg, 13%) como un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -3,08, -3,06 (s, 2H, atropisómero NH), 1,82 (t, 6H), 3,40, 3,49 (2s, 6H, atropisómero N-CH3), 5,11 (q, 4H), 7,53 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,94 (m, 4H), 9,50 (d, 4H).
5 2. Cloruro de [5,15-bis(4-carboetoxi)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (32)
Se calentó a 120ºC durante 14 h una disolución de la porfirina 31 (27,7 mg, 0,045 mmoles) y MnCl2 (59,1 mg, 0,47 mmoles) en DMF (12,5 mL). Se añadió MnCl2 adicional (29 mg, 0,23 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una corriente de aire y a continuación se concentró por evaporación en rotavapor. Se borboteó aire por la disolución
10 del producto disuelto en etanol con dos gotas de HCl 1N. El disolvente se evaporó a vacío para dar un residuo oscuro coloreado. La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente EtOH 10-30%/CHCl3) dio la porfirina 32 (6,5 mg, 35%) como un sólido negro: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 458,5 nm, S = 6,01 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 667 [C34H28MnN8O4]-.
IX. Cloruro de [5,15-Bis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (34) y tricloruro de [5, 15-bis(1,315 dimetilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (36) (no de la invención reivindicada)
1. 5,15-Bis(1-metilimidazol-2-il)porfirina (33)
En un matraz de tres bocas de 1 L cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una entrada de N2 se colocó el dipirrometano 10 (1,0 g, 6,84 mmoles), CH2Cl2 (680 mL) y el aldehído 20 (753 mg, 6,84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, y a continuación se añadió TFA (3,1 mL, 40,2 mmoles). Después de un período de agitación de 2 h a temperatura ambiente se añadió DDQ (2,3 g, 10,1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió trietilamina (5,75 mL) a la mezcla de reacción, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se adsorbió sobre gel de sílice (15 g). La purificación por cromatografía en columna (MeOH 6%/CH2Cl2) dio la porfirina 33 (0,120 g, 7%) como un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -3,28 (3s, 2H), 3,45, 3,52 (2s, 6H, atropisómero N-CH3), 7,53 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 9,07 (m, 4H), 9,46 (d, 4H), 10,37 (s, 2H).
2. Cloruro de [5,15-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (34)
Se calentó a 120ºC durante 14 h una disolución de la porfirina 33 (50 mg, 0,106 mmoles) y MnCl2 (180 mg, 1,4
5 mmoles) en DMF (20 mL). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una corriente de aire y a continuación se concentró por evaporación en rotavapor. La purificación por cromatografía en columna (MeOH 33%/CHCl3) dio la porfirina 34 (32 mg, 53%) como un sólido oscuro: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 454,5 nm, S = 4,98 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 523 [C28H20MnN8]-.
3. Dicloruro de 5,15-bis(1,3-dimetilimidazolio-2-il)porfirina (35)
10 Se disolvió la porfirina 33 (95 mg, 0,20 mmoles) en DMF (15 mL), se añadió CH3I (0,5 mL, 8,03 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h. La DMF se evaporó a vacío y el residuo oscuro coloreado se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 30%/CH2Cl2 a CHCl3/MeOH/HCl 1N 6:4:1 para dar la porfirina 35 (150 mg, 99%) como un sólido púrpura: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 –3,54 (s, 2H), 3,79 (s, 12H), 8,55 (s, 4H), 9,28 (d, 4H), 11,0 (s, 2H).
15 4. Tricloruro de [5,15-bis(1,3-dimetiltimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (36)
Se disolvió en agua (50 mL) la porfirina 35 (150 mg, 0,198 mmoles) y el pH de la disolución se ajustó a pH = 12 con NaOH 6N. Se añadió cloruro de manganeso (375 mg, 2,98 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La disolución se filtró por un embudo con un filtro fritado fino, el pH del filtrado se ajustó a pH = 4 (HCl 1N) y la disolución se filtró. La purificación de la torta sólida del filtro mediante el método de doble de
20 precipitación y el secado dieron la porfirina 36 (25,5 mg, 20%) como un sólido: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 447,5 nm, S = 8,66 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 554 [C30H26N8 ' H]-2.
X. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,4,5-trimetilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (39) y pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3,4,5-tetrametilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (41) (no de la invención reivindicada)
1. [5,10,15,20-Tetrakis(1,4,5-trimetilimidazol-2-il)porfirina (38)
En un matraz de tres bocas y fondo redondo de 250 mL equipado con un termómetro y un condensador se disolvió en ácido propiónico (120 mL) 1,4,5-trimetilimidazol-2-carboxaldehído (37, 750 mg, 5,42 mmoles) preparado según un procedimiento de la bibliografía (Alcalde, E. et al., Tetrahedron 52:15171-15188 (1996)). La disolución se calentó a reflujo y a continuación se añadió pirrol (0,38 mL, 5,42 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h adicionales, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a aire durante toda la noche. El ácido propiónico se separó por destilación a vacío dando un residuo sólido oscuro que se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 5-10%/CH2Cl2) dio la porfirina 38 como una mezcla de atropisómeros (108 mg, 10,7%). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -2,90, -2,85, -2,78 (3s, 2H, atropisómero NH), 2,50 (s, 12H), 2,57 (s, 12H), 3,15-3,42 (múltiple s, 12H, atropisómero N-CH3), 8,91 (múltiple s, 8H, atropisómero).
2. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,4,5-trimetilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (39)
En un matraz de fondo redondo de 25 mL equipado con un condensador se disolvió en MeOH (7 mL) la porfirina 38 (40 mg, 0,05 mmoles). Se añadió cloruro de manganeso (II) (101 mg, 0,81 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se borboteó aire por la mezcla de reacción durante 20 min y a continuación el metanol se evaporó a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna dio la porfirina 39 (12 mg, 27%) como un sólido negro: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 474,5 nm, S = 9,74 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 795 [C44H44MnN12]-.
3. Tetrayoduro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3,4,5-tetrametilimidazolio-2-il)porfirina] (40)
Se disolvió en DMF (5 mL) la porfirina 38 (40 mg, 0,05 mmoles) en un reactor tipo tubo sellado. Se añadió yoduro de metilo (1 mL, 16 mmoles) y el tubo sellado se calentó a 60ºC durante toda la noche. La dilución de la mezcla de reacción con EtOAc (100 mL) dio lugar a la precipitación del producto bruto 40 que se recogió por filtración a vacío y a continuación se purificó por cromatografía en columna para dar la porfirina 40 (25 mg, 35%) como un sólido púrpura oscuro: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 –3,20 (s, 2H), 2,72 (s, 24H), 3,58 (s, 24H), 9,40 (s, 8H).
4. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3,4,5-tetrametilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (41)
Se disolvió en metanol (7 mL) la porfirina 40 (25 mg, 0,02 mmoles) en un matraz de fondo redondo (25 mL). Se añadió cloruro de manganeso (II) (50 mg, 0,4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 6 h. Se añadió NaOH (2N, 2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con MeOH. El análisis del filtrado por espectroscopia UV-vis indicó que la reacción estaba incompleta. El disolvente se separó por evaporación y el residuo se redisolvió en MeOH (7 mL) y a continuación se añadió MnCl2 (50 mg, 0,4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3 h. Se borboteó aire por la mezcla de reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con MeOH. La evaporación de los disolventes a vacío dio un residuo marrón. La purificación del producto por el método de doble precipitación dio la porfirina 41 (10 mg, 51%) como un sólido marrón: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 451,5 nm, S = 9,29 x 104 L/cm-mol.
XI. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)porfirinato]manganeso (III) (44) (no de la invención reivindicada)
1. 5,10,15,20-Tetrakis(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)porfirina (43)
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 mL cubierto con una fina lámina metálica y equipado con un condensador se disolvió en ácido propiónico (180 mL) 4-metil-1,2,4-triazol-2-carboxaldehído (42, 1,06 g, 9,5 mmoles) preparado según un procedimiento de la bibliografía (Moderhack, D.; Hoppe-Tichy, T. J. Prakr. 5 Chem/Chem-Ztg. 1996, 338(2), 169-171). La disolución se calentó a reflujo y a continuación se añadió pirrol (0,66 mL, 9,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2,5 h adicionales. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a aire durante 2 días. La evaporación del ácido propiónico a presión reducida dio un residuo oscuro que se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación repetida por cromatografía en columna (elución en gradiente, CHCl3, MeOH, NH4OH concentrado, EtOAc) dio la porfirina
10 43 (219 mg, 14,6%) como una mezcla de atropisómeros). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -3,36, -3,13, -3,09 (3s, 2H, atropisómero NH), 3,43-3,64 (múltiple s, 12H, atropisómero N-CH3), 9,03 (s ancho, 8H), 9,20 (s, 4H).
2. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)porfirinato]manganeso (III) (44)
En un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con un condensador se disolvió en DMF (30 mL) la porfirina 43 (77 mg, 0,12 mmoles). Se añadió cloruro de manganeso (II) (156 mg, 1,24 mmoles) y la mezcla de
15 reacción se calentó a 130ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se expuso a una corriente de aire conforme se enfriaba a temperatura ambiente. La porfirina se separó por precipitación tras la adición de CH2Cl2 (5-10 mL). Los sólidos se filtraron y lavaron con EtOH y CH2Cl2 para dar la porfirina 44 (45 mg, 51%) como un sólido marrón: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 452,5 nm, S = 8,10 x 104 L/cm-mol; FAB-MS m/z = 787 [C32H24MnN16]-.
XII. Cloruro de [5,15-bis(trifluorometil)-10,20-bis(imidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (47) (no de la invención 20 reivindicada)
1. 5,15-Bis(trifluorometil)-10,20-bis(imidazol-2-il)porfirina (46)
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un
agitador magnético y una salida de N2, se añadió el dipirrometano 45 (1,13 g, 5,28 mmoles), 1-metilimidazol-225 carboxaldehído (20, 582 mg, 5,28 mmoles), cloruro de sodio (32 mg, 0,54 mmoles) y CH2Cl2 (530 mL). La
mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió TFA (2,40 mL, 31,1 mmoles). Después
de un período de agitación de 105 min se añadió DDQ (1,81 g, 7,97 mmoles) y la mezcla se agitó durante toda
la noche. El disolvente se separó por evaporación rotatoria y el residuo bruto se adsorbió sobre gel de sílice (3
g). La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 5-10%/CH2Cl2) dio la porfirina 46 30 (455 mg, 34%) como un sólido negro: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -2,87 (s, 2H), 3,56 (m, 6H), 7,85 (d, 2H),
8,05 (d, 2H), 8,99 (m, 4H), 9,81 (m, 4H); API-MS m/z = 607 [C30H20F6N8 ' H]-.
2. Cloruro de [5,15-bis(trifluorometil)-10,20-bis(imidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (47)
Se calentó a 120ºC durante 6 h una disolución de la porfirina 46 libre (113 mg, 0,186 mmoles) y MnCl2 (360 mg,
2,86 mmoles) en DMF (15 mL). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente mientras se exponía a una 35 corriente de aire y a continuación se concentró por evaporación en rotavapor. El residuo bruto se disolvió en
MeOH 10%/CH2Cl2 (100 mL), y a continuación se adsorbió sobre gel de sílice (1 g). La purificación por cromatografía en columna (MeOH 10%/CH2Cl2) dio la porfirina 47 (45 mg, 35%) como un sólido verde oscuro: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 456,5 nm, S = 1,98 x 104 L/cm-mol; API-MS m/z = 659 [C30H18F6MnN8]-.
XIII. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1-metilpirazol-4-il)porfirinato]manganeso (III) (50) y pentacloruro de [5,10,15,20tetrakis(1,2-dimetilpirazolio-4-il)porfirinato]manganeso (III) (52) (no de la invención reivindicada)
1. 5,10,15,20-Tetrakis(1-metilpirazol-4-il)porfirina (49)
A una disolución mantenida a reflujo de ácido propiónico (200 mL) y 1-metilpirazol-4-carboxaldehído (48, 0,92 g, 8,32 mmoles), preparado según un procedimiento de la bibliografía (Finar, I.L.; Lord, G.H. J. Chem. Soc. 1957, 3314-3315) se añadió pirrol (0,63 mL, 8,32 mmoles). La reacción se cubrió con una fina lámina metálica y se
10 calentó a reflujo durante 3,5 h adicionales. Tras enfriar, la mezcla de reacción se expuso a aire durante toda la noche. A continuación, el ácido propiónico se separó por destilación a vacío. El residuo bruto se disolvió en MeOH 5%/CH2Cl2 y a continuación se adsorbió sobre gel de sílice (5,3 g). La purificación por cromatografía en columna (MeOH 5%/CH2Cl2) dio la porfirina 49 como un sólido púrpura (231 mg, 17,5%): 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -2,74 (s, 2H), 4,28 (s, 12H), 8,31 (s, 4H), 8,67 (s, 4H), 9,16 (s, 8H).
15 2. Cloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1-metilpirazol-4-il)porfirinato]manganeso (III) (50)
En un matraz de fondo redondo de 25 mL equipado con un condensador se disolvió en DMF (10 mL) la porfirina 49 (50 mg, 7,93 x 10-2 mmoles). Se añadió cloruro de manganeso (II) (150 mg, 1,19 mmoles) y la reacción se calentó a 125ºC durante 4 h. Se introdujo una corriente de aire y la reacción se calentó durante 2 h adicionales. La reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y el producto bruto se recogió por filtración a vacío. La purificación
20 del residuo por cromatografía en columna (MeOH 10%/CH2Cl2) seguida por intercambio de contraiones dio la porfirina 50 (15 mg, 25%) como un sólido verde: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 471,0 nm, S = 9,55 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 683 [C36H28MnN12]-.
3. Tetracloruro de 5,10,15,20-tetrakis(1,2-dimetilpirazolio-4-il)porfirina (51)
Se disolvió en DMF (15 mL) la porfirina 49 (200 mg, 0,32 mmoles) en un reactor tipo tubo sellado. Se añadió yoduro de metilo (2 mL, 32 mmoles) y el tubo sellado se calentó a 125ºC durante 6 h. La dilución de la mezcla de reacción con EtOAc dio lugar a la precipitación del producto bruto que se recogió por filtración a vacío y se
5 purificó inicialmente por cromatografía en columna (CH3CN/agua/KNO3 saturado 8:1:1). La purificación adicional por el método de doble precipitación dio la porfirina 51 (45 mg, 17%) como un sólido púrpura oscuro: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -3,16 (s, 2H), 4,55 (s, 24H), 9,45 (s, 8H), 9,50 (s, 8H).
4. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,2-dimetilpirazolio-4-il)porfirinato]manganeso (III) (52)
Se disolvió en agua (10 mL) la porfirina 51 (40 mg, 4,80 x 10-2 mmoles). Se añadió cloruro de manganeso (II)
10 (90 mg, 0,72 mmoles) y la reacción se calentó a 50ºC. El análisis de la mezcla de reacción por espectroscopía UV-vis mostró reacción incompleta. Se añadió MnCl2 adicional (210 mg, 1,67 mmoles) y se continuó el calentamiento de la mezcla de reacción hasta que el análisis por UV-vis indicó la finalización de la reacción. La filtración seguida por la purificación del producto por el método de doble precipitación dio la porfirina 52 (25 mg, 57%) como un sólido marrón: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 461,0 nm, S = 7,82 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 683
15 [C40H40MnN12 –4CH3]-.
XIV. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3-dimetilimidazolio-5-il)porfirinato]manganeso (III) (56) (no de la invención reivindicada)
1. 5,10,15,20-Tetrakis(1-metilimidazol-5-il)porfirina (54)
A una disolución mantenida a reflujo de ácido propiónico (400 mL) y 1-metilimidazol-5-carboxaldehído (53, 2,0 g, 18,16 mmoles), preparado según un procedimiento de la bibliografía (Dener, J.M.; Zhang, L-H.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1993, 58, 1159-1166) se añadió pirrol (1,26 mL, 18,16 mmoles). La reacción se cubrió con una fina lámina metálica y a continuación se calentó a reflujo durante 5 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se expuso a aire durante 60 h. A continuación, el ácido propiónico se separó por destilación a vacío. El residuo se disolvió en MeOH 10%/CH2Cl2 y a continuación se adsorbió sobre gel de sílice (6 g). La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 5-10%/CH2Cl2) dio la porfirina 54 como un sólido púrpura (600 mg, 21%). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 -2,80, -2,75 (s, 2H, atropisómero NH), 3,42-3,58 (s múltiple, 12H,
5 atropisómero N-CH3), 7,87-7,98 (s múltiple, 4H, atropisómero), 8,06 (s, 4H), 8,95-8,99 (s múltiple, 8H, atropisómero).
2. Tetrayoduro de 5,10,15,20-tetrakis(1,3-dimetilimidazolio-5-il)porfirina (55)
Se disolvió en DMF (15 mL) la porfirina 54 (395 mg, 0,63 mmoles) en un reactor tipo tubo sellado. Se añadió yoduro de metilo (2 mL, 32 mmoles) y el tubo sellado se calentó a 100ºC durante toda la noche. La dilución de la
10 mezcla de reacción con EtOAc (200 mL) dio lugar a la precipitación del producto bruto que se recogió por filtración a vacío. La purificación por cromatografía en columna (CH3CN/agua/KNO3 saturado 8:1:1) dio la porfirina 55 (250 mg, 33%) como un sólido púrpura oscuro: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 –3,25 (s, 2H), 3,463,64 (múltiple s, 12H, atropisómero), 4,30 (s, 12H), 8,68 (s, 4H), 9,48 (s, 8H), 9,78 (s, 4H).
3. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3-dimetilimidazolio-5-il)porfirinato]manganeso (III) (56)
15 Se disolvió en metanol (100 mL) la porfirina 55 (200 mg, 0,17 mmoles). Se añadió cloruro de manganeso (II) (315 mg, 2,50 mmoles) y se introdujo una corriente de aire en la mezcla de reacción. El pH de la disolución se mantuvo a 8 mediante la adición gota a gota de NaOH 6N durante el período de la reacción, después de cuyo tiempo se ajustó el pH a 5 con HCl 6N. La reacción se filtró por un embudo fritado. La purificación del producto por el método de doble precipitación dio la porfirina 56 (63 mg, 41%) como un sólido marrón: p.f. > 300ºC; UV
20 vis Amax = 454,0 nm, S = 1,23 x 105 L/cm-mol.
XV. Cloruro de [5,15-bis(4-fluorofenil)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (59) y tricloruro de [5,15-bis(4-fluorofenil)-10,20-bis(1,3-dimetilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (61) (no de la invención reivindicada)
1. 5,15-Bis(4-fluorofenil)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirina (58)
En un matraz de tres bocas de fondo redondo de 1 L cubierto con una fina lámina metálica, equipado con un agitador magnético y una salida de N2, se añadió el dipirrometano 25 (1,00 g, 4,43 mmoles), 4fluorobenzaldehído (57, 550 mg, 4,43 mmoles), cloruro de sodio (30 mg, 0,5 mmoles) y CH2Cl2 (450 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió TFA (2,0 mL, 26 mmoles). Después de un período de agitación de 105 min, se añadió DDQ (1,51 g, 6,65 mmoles) y la mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se separó por evaporación en rotavapor y el residuo bruto se adsorbió sobre gel de sílice (3 g). La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 5-10%/CH2Cl2) dio la porfirina 58 (229 mg, 16%) como un sólido negro: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -3,05 (s, 2H), 3,70, 3,72 (2s, 6H, atropisómero N-CH3), 7,73 (m, 8H), 8,19 (s, 2H), 8,30 (m, 4H), 9,02 (m, 6H); API-MS m/z = 659 [C40H28F2N8 ' H]-.
2. Cloruro de [5,15-bis(4-fluorofenil)-10,20-bis(1-metilimidazol-2-il)porfirinato]manganeso (III) (59)
En un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con un condensador se disolvió en DMF (7 mL) la porfirina 58 (85 mg, 0,13 mmoles). Se añadió cloruro de manganeso (II) (215 mg, 1,71 mmoles) y la reacción se calentó a 120ºC durante 3,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se concentró por evaporación en rotavapor. El residuo bruto se disolvió en MeOH 20%/CH2Cl2 (100 mL) y se adsorbió sobre gel de sílice (2 g). La purificación por cromatografía en columna (elución en gradiente MeOH 3-8%/CH2Cl2) dio la porfirina 59 (15 mg, 16%) como un sólido verde: pf > 300ºC; UV-vis Amax = 463,0 nm, S = 4,05 x 104 L/cm-mol; API MS m/z = 711 [C40H26F2MnN8]-.
3. Dicloruro de 5,15-bis(4-fluorofenil)-10,20-bis(1,3-imidazolio-2-il)porfirina (60)
Se disolvió en DMF (7 mL) la porfirina 58 (170 mg, 0,26 mmoles) en un reactor tipo tubo sellado. Se añadió yoduro de metilo (6 mL, 96 mmoles) y el tubo sellado se calentó a 100ºC durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró por evaporación en rotavapor. El residuo se precipitó en acetona como la sal de cloruro mediante la adición de una disolución de Bu4NCl en acetona (0,3 g/mL). El sólido se recogió en un embudo fritado, se lavó con cantidades copiosas de acetona y se secó a vacío a temperatura ambiente para la porfirina 60 como un sólido púrpura oscuro (196 mg). El producto se usó sin más purificación.
4. Tricloruro de [5,15-bis(4-fluorofenil)-10,20-bis(1,3-dimetilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (61)
Se calentó lentamente a 55ºC la porfirina 60 (196 mg, 0,26 mmoles) disuelta en metanol (30 mL) y a continuación se añadió Mn(OAc)3.2H2O (694 mg, 2,59 mmoles). Después de un período de agitación de 3h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró por evaporación en rotavapor. El residuo se purificó por el método de doble precipitación para dar la porfirina 61 (102 mg, 46% en dos etapas) como un sólido verde oscuro: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 458,0 nm, S = 1,30 x 104 L/cm-mol; ES-MS m/z = 967 [(C42H32F2MnN8)-3 ' 2(CF3CO2-)]-.
XVI. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3-dietilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (65)
1. 5,10,15,20-Tetrakis(1-etilimidazol-5-il)porfirina (63)
A una disolución mantenida a reflujo de ácido propiónico (450 mL) y 1-etilimidazol-2-carboxaldehído (62, 2,5 g,
5 20,0 mmoles, preparado de manera similar al derivado 20 de metil-imidazol) se añadió pirrol (1,40 mL, 20,0 mmoles). La reacción se cubrió con una fina lámina metálica y a continuación se mantuvo a reflujo durante 5 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se expuso a aire durante toda la noche. A continuación, el ácido propiónico se separó por destilación a vacío. La purificación repetida por cromatografía en columna (elución en gradiente CHCl3/MeOH/NH4OH concentrado/EtOAc) dio la porfirina 63 como un sólido púrpura (281 mg, 8,1%). 1H-RMN
10 (300 MHz, CDCl3) 8 -2,95, -2,90, -2,87 (3s, 2H, atropisómero NH), 0,85-1,25 (t múltiple, 12H, atropisómero CH3), 3,61-3,88 (q múltiple, 8H, atropisómero CH2), 7,55 (d, 4H), 7,70 (d, 4H), 8,98 (s múltiple, 8H, atropisómero).
2. Tetrayoduro de 5,10,15,20-tetrakis(1,3-dietilimidazolio-2-il)porfirina (64)
Se disolvió en DMF (5 mL) la porfirina 63 (106 mg, 0,15 mmoles) en un reactor tipo tubo sellado. Se añadió yoduro de etilo (2 mL, 25 mmoles) y el tubo sellado se calentó a 65ºC durante 6 h. La dilución de la mezcla de 15 reacción con EtOAc (100 mL) dio lugar a la precipitación del producto bruto que se recogió por filtración a vacío, se lavó con cloroformo y a continuación se purificó por cromatografía en columna (CH3CN/agua/KNO3 saturado
8:1:1) para dar la porfirina 63 (140 mg, 69%) como un sólido púrpura oscuro: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 – 3,22 (s, 2H), 1,17 (t, 24H), 4,01 (s, 16H), 8,70 (s, 8H), 9,43 (s, 8H).
3. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1,3-dietilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (65)
Se disolvió en metanol (15 mL) la porfirina 64 (106 mg, 8,09 x 10-2 mmoles) y a continuación se añadió
5 Mn(OAc)3.2H2O (216 mg, 0,81 mmoles) y la reacción se calentó a 55ºC durante 2,5 h. La reacción se filtró a través de celite y a continuación se evaporó a vacío. La purificación del producto por el método de doble precipitación dio la porfirina 65 (65 mg, 78%) como un sólido marrón: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 446,5 nm, S = 1,35 x 105 L/cm-mol; ES-MS m/z = 1307 [(C42H56MnN12)-5 + 4(CF3CO2-)]-.
XVII. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1-etil-3-metilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (67) (no de la 10 invención reivindicada)
1. Tetracloruro de 5,10,15,20-tetrakis(1-etil-3-metilimidazolio-5-il)porfirina (66)
Se disolvió en DMF (8 mL) la porfirina 21 (371 mg, 0,588 mmoles) en un reactor tipo tubo sellado. Se añadió yoduro de etilo (7 mL, 88 mmoles) y el tubo sellado se calentó a 60ºC durante toda la noche. La mezcla se
15 enfrió a temperatura ambiente y se concentró por evaporación en rotavapor. El residuo se disolvió en agua (20 mL) y se purificó por el método de doble precipitación para dar la porfirina 66 (349 mg, 67%) como un sólido púrpura oscuro: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 –3,23 (s, 2H), 1,17 (m, 12H), 3,77 (m, 12H), 4,03 (m, 8H), 7,01, 7,18, 7,35 (s múltiple, 8H), 8,63 (d, 4H), 9,36 (s, 4H).
2. Pentacloruro de [5,10,15,20-tetrakis(1-etil-3-metilimidazolio-2-il)porfirinato]manganeso (III) (67)
20 Se disolvió en metanol (45 mL) la porfirina 66 (340 mg, 0,39 mmoles) y a continuación se añadió Mn(OAc)3.2H2O (680 mg, 2,53 mmoles) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 3,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite (para separar los sólidos insolubles) y se concentró por evaporación en rotavapor. El residuo se purificó por el método de doble precipitación para dar la porfirina 67 (324 mg, 85%) como un sólido marrón: p.f. > 300ºC; UV-vis Amax = 446,5 nm, S = 5,11 x 104 L/cm-mol; ES-MS
25 m/z = 1251 [(C44H48MnN12)+5 + 4(CF3CO2-)]+.
Ejemplo 2
Tratamiento de la displasia broncopulmonar usando Aeol-V (10123)
Se extrajeron prematuramente babuinos neonatales por cesárea y a continuación se trataron con oxígeno 100% o sólo con suficiente PRN FIO2 para mantener una adecuada oxigenación arterial. Para establecer el modelo, se estudiaron trece animales tratados con oxígeno 100% y siete animales testigo tratados con PRN. El tratamiento con oxígeno 100% da lugar a una lesión extensa de los pulmones manifestada a los 9 ó 10 días de la exposición y 5 caracterizada por alveolarización retrasada, inflamación parenquimal de los pulmones, y mala oxigenación. Esto es característico de la enfermedad humana, displasia broncopulmonar, y se piensa que está mediada, al menos en parte, por estrés oxidante sobre el pulmón en desarrollo del individuo neonatal. En una primera prueba de Aeol-V, se extrajo un babuino neonatal a los 140 días de gestación y se le colocó en oxígeno 100%. El animal recibió 0,25 mg/kg/24 h dados por inyección intravenosa en una infusión continua durante el período completo de estudio de 10
10 días (véase la fig. 2).
Este animal mostró una marcada mejora del índice de oxigenación. No hubo ninguna evidencia de descompensación clínica de los pulmones en los días 9 y 10. Esto sugiere que Aeol-V puede usarse para tratar el estrés oxidante en los recién nacidos prematuros.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, de fórmula:
    o uno de sus compuestos enlazado a un metal.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el metal es manganeso.
    5 3. Un método para proteger a las células de la toxicidad inducida por agentes oxidantes, que, para que se efectúe dicha protección, comprende poner en contacto a dichas células ex vivo con una cantidad protectora de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.
  3. 4.
    El método según la reivindicación 3, en el que dichas células son células de mamíferos.
  4. 5.
    El método según la reivindicación 4, en el que dichas células son células de un órgano aislado.
    10 6. El método según la reivindicación 4, en el que dichas células son células de un órgano transplantado.
  5. 7. Un compuesto, de fórmula:
    o uno de sus compuestos enlazado a un metal, para usar en:
    (a)
    Tratar a un paciente que padece de una afección que procede de, o que es exacerbada por, la 15 toxicidad inducida por agentes oxidantes;
    (b)
    Tratar una afección patológica de un paciente que procede de la degradación de NO o de una de sus formas biológicamente activas;
    (c)
    Tratar a un paciente de una enfermedad inflamatoria; o
    (d)
    Tratar a un paciente de una lesión por reperfusión isquémica.
    20 8. Uso de un compuesto, de fórmula:
    o uno de sus compuestos enlazado a un metal, en la fabricación de un medicamento para:
    (a) Tratar a un paciente que padece de una afección que procede de, o que es exacerbada por, la toxicidad inducida por agentes oxidantes;
    5 (b) Tratar una afección patológica de un paciente que procede de la degradación de NO o de una de sus formas biológicamente activas;
    (c)
    Tratar a un paciente de una enfermedad inflamatoria; o
    (d)
    Tratar a un paciente de una lesión por reperfusión isquémica.
  6. 9. Un compuesto o uso según la reivindicación 8, en los que dicho compuesto está complejado con manganeso.
    10 10. Un compuesto según la reivindicación 7 ó un uso según la reivindicación 8, en los que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de los pulmones.
  7. 11. Un compuesto o un uso según la reivindicación 10, en los que dicha enfermedad inflamatoria de los pulmones es una enfermedad broncopulmonar, asma o fibrosis pulmonar.
  8. 12. Un compuesto según la reivindicación 7 ó un uso según la reivindicación 8, en los que dicha lesión isquémica 15 por reperfusión procede de una apoplejía.
ES05014279T 1999-01-25 2000-01-25 Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico Expired - Lifetime ES2385486T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11701099P 1999-01-25 1999-01-25
US117010P 1999-01-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2385486T3 true ES2385486T3 (es) 2012-07-25

Family

ID=22370524

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00905776T Expired - Lifetime ES2254142T3 (es) 1999-01-25 2000-01-25 Porfirinas sustituidas y su uso terapeutico.
ES05014279T Expired - Lifetime ES2385486T3 (es) 1999-01-25 2000-01-25 Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00905776T Expired - Lifetime ES2254142T3 (es) 1999-01-25 2000-01-25 Porfirinas sustituidas y su uso terapeutico.

Country Status (17)

Country Link
US (7) US6544975B1 (es)
EP (3) EP2295435A1 (es)
JP (1) JP4501128B2 (es)
KR (1) KR100753184B1 (es)
CN (1) CN1156478C (es)
AT (2) ATE312103T1 (es)
AU (1) AU779283B2 (es)
BR (1) BR0007720B1 (es)
CA (1) CA2359116C (es)
DE (1) DE60024588T2 (es)
DK (2) DK1616869T3 (es)
ES (2) ES2254142T3 (es)
IL (3) IL144503A0 (es)
MX (1) MXPA01007451A (es)
NZ (1) NZ513164A (es)
WO (1) WO2000043395A1 (es)
ZA (1) ZA200106107B (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747026A (en) * 1993-10-15 1998-05-05 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Antioxidants
US6127356A (en) 1993-10-15 2000-10-03 Duke University Oxidant scavengers
WO1999023097A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Duke University Substituted porphyrins
EP1071474B1 (en) 1998-04-24 2005-11-30 Duke University Substituted porphyrins
CN1156478C (zh) 1999-01-25 2004-07-07 国家犹太医疗及研究中心 取代的卟啉
FR2806911B1 (fr) * 2000-03-28 2003-01-10 Univ Rene Descartes Utilisation de mimetiques de la sod dans le traitement d'insuffisances hepatocellulaires
US20030069281A1 (en) * 2000-06-14 2003-04-10 Irwin Fridovich Tetrapyrroles
WO2002060383A2 (en) 2001-01-19 2002-08-08 National Jewish Medical And Research Center Cancer therapy
ES2280530T3 (es) * 2001-04-27 2007-09-16 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Compuesto heterociclico y agente antitumoral que contiene el mismo como principio activo.
JP2005508864A (ja) * 2001-06-01 2005-04-07 ナショナル・ジュウィッシュ・メディカル・アンド・リサーチ・センター 糖尿病の治療、または移植術における使用、または免疫寛容の誘導のためのオキシダントスカベンジャー
US20030086916A1 (en) * 2001-10-12 2003-05-08 Goligorsky Michael S. Use of peroxynitrite scavengers or peroxynitrite formation inhibitors that do not diminish nitric oxide synthesis or activity to reverse or prevent premature vascular senescence
AU2003237500A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Duke University Substituted porphyrins
US20040127479A1 (en) * 2002-08-27 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Peroxynitrite rearrangement catalysts
CN1717234A (zh) * 2002-12-06 2006-01-04 爱尔康公司 用于治疗眼紊乱和疾病的超氧化物岐化酶模拟物
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
EP1452175A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-01 Medesis Pharma S.A. Manganese based organometallic complexes, pharmaceutical compositions and dietetic products
WO2005037990A2 (en) * 2003-05-29 2005-04-28 Albert Einstein College Of Medecine Of Yeshiva University Use of parp inhibitors for prevention and treatment of diabetic and insulin resistance complications
US7299082B2 (en) 2003-10-31 2007-11-20 Abbott Diabetes Care, Inc. Method of calibrating an analyte-measurement device, and associated methods, devices and systems
US7807825B2 (en) 2004-02-09 2010-10-05 Duke University Substituted porphyrins
US7699964B2 (en) 2004-02-09 2010-04-20 Abbott Diabetes Care Inc. Membrane suitable for use in an analyte sensor, analyte sensor, and associated method
US8165651B2 (en) 2004-02-09 2012-04-24 Abbott Diabetes Care Inc. Analyte sensor, and associated system and method employing a catalytic agent
BRPI0509359A (pt) * 2004-03-29 2007-09-04 Inotek Pharmaceuticals Corp compostos de porfirina substituìda por piridila e métodos de empregos destes
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
WO2006037050A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Metaphore Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating congestive heart failure
GB0424294D0 (en) * 2004-11-03 2004-12-01 Elam T Ltd Buffer layer
US7582751B2 (en) * 2005-07-29 2009-09-01 North Carolina State University Methods and intermediates for the synthesis of porphyrins
US7501508B2 (en) * 2005-07-29 2009-03-10 North Caroline State University Methods and intermediates for the synthesis of porphyrins
US7885698B2 (en) 2006-02-28 2011-02-08 Abbott Diabetes Care Inc. Method and system for providing continuous calibration of implantable analyte sensors
AU2007329539A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-12 George Mason University Inhibition of brain enzymes involved in cerebral amyloid angiopathy and macular degeneration
US20080289053A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 The Regents Of The University Of California Methods and systems for identifying modulators of longevity
WO2009004339A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Imperial Innovations Limited Compositions and methods relating to manipulation of the myeloid immune compartment during respiratory infection
WO2009027965A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-05 Technion Research And Development Foundation Ltd. Transition metal complexes of corroles for preventing cardiovascular diseases or disorders
US8598150B1 (en) 2008-04-02 2013-12-03 Jonathan R. Brestoff Composition and method for affecting obesity and related conditions
US8987245B2 (en) 2008-04-02 2015-03-24 Jonathan R. Brestoff Parker Composition and method for affecting obesity and related conditions
US11382895B2 (en) * 2008-05-23 2022-07-12 National Jewish Health Methods for treating injury associated with exposure to an alkylating species
EP2435387A4 (en) * 2009-05-26 2013-03-20 Univ Duke PROCESS FOR PROVIDING NERVE PROTECTION THROUGH THE USE OF PORPHYRINES
CA2772218A1 (en) * 2009-09-02 2011-03-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods of treating mitochondrial disorders using metalloporphyrins
HUE029083T2 (en) * 2010-10-06 2017-02-28 Aeolus Sciences Inc Treatment of neurodegenerative diseases with porphyrin
WO2012105483A1 (ja) * 2011-01-31 2012-08-09 国立大学法人宇都宮大学 ポルフィリン型骨格を有する化合物の金属錯体の製造方法
AU2012371568B2 (en) 2011-12-02 2017-06-08 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Metalloporphyrin neurological treatments
CN102775415B (zh) * 2012-07-10 2014-10-22 西北大学 一种卟啉的合成方法
US20140085895A1 (en) * 2012-08-16 2014-03-27 Thomas Frawley LED Bracket Apparatus for High-Output LED Lighting Systems
EP3488871B1 (en) 2013-03-14 2020-09-02 Profusa, Inc. Oxygen sensors
WO2015034778A1 (en) * 2013-09-03 2015-03-12 Biomimetix J.V., Llc Methods of treating erectile dysfunction
RU2016124554A (ru) * 2013-11-22 2017-12-27 Аеолус Сайенсиз, Инк. Синтез и композиции порфириновых соединений
AU2014374361B9 (en) 2013-12-31 2019-07-04 Abbott Diabetes Care Inc. Self-powered analyte sensor and devices using the same
US10080759B2 (en) 2014-01-22 2018-09-25 Duke University Methods of treating pruritus
US10064871B2 (en) 2014-01-22 2018-09-04 Biomimetix Jv, Llc Methods of treating skin disorders
AT516549B1 (de) * 2014-11-20 2017-05-15 Wenatex Forschung - Entw - Produktion Gmbh Antimikrobielles Mittel zum biociden Ausrüsten von Polymeren
EP3365349B1 (en) 2015-08-18 2022-06-15 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Viologen-functionalized porphyrins for reducing biofouling on surfaces
CA3046357A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Duke University Methods of making substituted porphyrin pharmaceutical compounds and compositions
CN115505280A (zh) * 2016-12-21 2022-12-23 普罗菲尤萨股份有限公司 可聚合的近红外染料
CA3104346A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Profusa, Inc. Near-ir glucose sensors
CN110028514B (zh) * 2019-05-30 2021-07-02 湖南科技大学 5,10,15,20-四芳基-2,3-咪唑稠合-21-碳叶绿素化合物及制备方法
WO2020250207A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Universidade De Coimbra Small cationic ortho-5,15-di-heteroaryl-porphyrins derivatives and their applications in photoinactivation of microorganisms
US12201649B2 (en) 2021-11-12 2025-01-21 Villanova University Pharmaceutical composition comprising oxidizable biphenol and manganese porphyrin, and method of using the same
CN116284017B (zh) * 2023-03-27 2024-03-22 中国科学院青岛生物能源与过程研究所 一种利用仿酶高效催化氧化制备酰胺化合物的方法

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US437221A (en) * 1890-09-30 Circular-saw-smithing machine
US2951799A (en) 1957-11-13 1960-09-06 Monsanto Chemicals Photoxidation processes using heterocyclic photosensitizers
JPS5641611B2 (es) * 1973-04-19 1981-09-29
DE3464252D1 (en) 1983-06-03 1987-07-23 Hoffmann La Roche Labelled molecules for fluorescence immunoassays and processes and intermediates for their preparation
US4829984A (en) 1983-12-15 1989-05-16 Gordon Robert T Method for the improvement of transplantation techniques and for the preservation of tissue
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5087438A (en) 1984-07-03 1992-02-11 Gordon Robert T Method for affecting intracellular and extracellular electric and magnetic dipoles
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
GB8429845D0 (en) 1984-11-26 1985-01-03 Efamol Ltd Porphyrins & cancer treatment
US4758422A (en) 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4657902A (en) 1985-03-25 1987-04-14 The Rockefeller University Therapeutic use of tin mesoporphyrin
EP0223831B1 (en) 1985-05-22 1992-07-15 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
DK402785D0 (da) 1985-09-03 1985-09-03 Syn Tek Ab Fremgangsmaade til fremstilling af et enzym
US5248603A (en) 1985-09-03 1993-09-28 Symbicom Aktiebolag Superoxide dismutase
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US4866054A (en) 1986-05-13 1989-09-12 Chai-Tech Corporation Antioxidant metallo-organic treatment of inflammation
US4746735A (en) 1986-11-21 1988-05-24 The Dow Chemical Company Regiospecific aryl nitration of meso-substituted tetraarylporphyrins
US5162231A (en) 1989-10-25 1992-11-10 Cole Dean A Method of using 5,10,15,20-tetrakis(carboxyphenyl)porphine for detecting cancers of the lung
DE3854872D1 (de) 1987-03-14 1996-02-22 Boehringer Ingelheim Int Humane Mangan-Superoxiddismutase (hMn-SOD)
DE3800973C2 (de) * 1987-03-25 1992-03-19 Degussa Ag, 6000 Frankfurt, De Oxowolfram(v)-porphyrin-komplexe wo(p)x
US5227405A (en) 1987-03-31 1993-07-13 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5223538A (en) 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
US4892941A (en) 1987-04-17 1990-01-09 Dolphin David H Porphyrins
US4851403A (en) 1987-04-21 1989-07-25 Johnson Matthey, Inc. Radiation sensitizers
US4885114A (en) 1987-04-22 1989-12-05 Barnes Engineering Co. Metallized tetra((meso)-5-methyl-2-thiophene)porphines, platinum (5-bromo octaethylporphine) and optical filters containing same
US5051337A (en) 1987-06-10 1991-09-24 Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology Optical recording material
DE3805697A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von p-hydroxy-benzaldehyden
GB8805849D0 (en) 1988-03-11 1988-04-13 Efamol Holdings Porphyrins & cancer treatment
US5162519A (en) 1988-03-11 1992-11-10 Efamol Holdings Plc Porphyrins and cancer treatment
US5284647A (en) 1988-03-18 1994-02-08 Schering Aktiengesellschaft Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5109016A (en) 1988-05-23 1992-04-28 Georgia State University Foundation, Inc. Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions
US5192788A (en) 1988-05-23 1993-03-09 Georgia State University Foundation, Inc. Porphyrin antiviral compositions
FR2632187B1 (fr) 1988-06-02 1990-09-14 Centre Nat Rech Scient Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides
US5171680A (en) 1988-06-14 1992-12-15 Chiron Corporation Superoxide dismutase analogs having novel binding properties
JPH0746212B2 (ja) 1988-12-03 1995-05-17 工業技術院長 異方性ｌｂ膜の製造法
JPH02213088A (ja) * 1989-02-13 1990-08-24 Nec Corp 有機薄膜ｅｌ素子及びその製造方法
EP0414915B1 (en) 1989-03-06 1996-06-12 Suntory Limited New superoxide dismutase
DK455789D0 (da) 1989-09-15 1989-09-15 Symbicom Ab Polypeptid
US5010073A (en) 1989-10-05 1991-04-23 The Rockefeller University Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins
EP0424033A3 (en) 1989-10-19 1991-07-31 Pola Chemical Industries Inc External skin preparation
US5236915A (en) 1990-05-31 1993-08-17 Health Research, Inc. Meso poly(4-sulfonatophenyl) porphines as MRI image enhancing agents
EP0462836A3 (en) 1990-06-20 1992-08-26 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Recombinant vector plasmid capable of expressing human manganese superoxide dismutase, and process of producing this enzyme
US5417111A (en) * 1990-08-17 1995-05-23 Analog Devices, Inc. Monolithic chip containing integrated circuitry and suspended microstructure
US5202317A (en) 1990-09-13 1993-04-13 The Regents Of The University Of California Synthetic drug molecules that mimic metalloenzymes
US5217966A (en) 1990-09-13 1993-06-08 The Regents Of The University Of California Synthetic drug molecules that mimic metalloenzymes
AU8947791A (en) 1990-11-01 1992-05-26 Scripps Research Institute, The Glycosaminoglycan-targeted fusion proteins, their design, construction and compositions
EP0557417A4 (en) 1990-11-14 1994-06-08 Uab Research Foundation Compositions for reducing oxidative injury
US5192757A (en) 1990-12-20 1993-03-09 Glaxo Inc. Cobalt porphyrins
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
GB9103991D0 (en) 1991-02-26 1991-04-10 Nat Res Dev Molecular electronic devices
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
FR2676738B1 (fr) 1991-05-22 1995-05-05 Ir2M Nouveau derive organique de metal de transition a structure porphyrinique, composition therapeutique le contenant, en particulier a activite hypoglycemiante.
CA2072934C (en) 1991-07-19 2007-08-28 Karl William Aston Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
JP3155552B2 (ja) 1991-07-19 2001-04-09 モンサント カンパニー 超酸化物の不均斉変化に有効な触媒としての窒素含有−大環状リガンドのマンガン錯体
US5262532A (en) 1991-07-22 1993-11-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. Paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for magnetic resonance imaging
US5212300A (en) 1991-09-12 1993-05-18 Sun Company, Inc. (R&M) Cyano- and polycyanometallo-porphyrins as catalysts for alkane oxidation
US5976551A (en) 1991-11-15 1999-11-02 Institut Pasteur And Institut Nationale De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and method of using the determinant
US5599924A (en) 1992-08-14 1997-02-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same
US5371199B1 (en) 1992-08-14 1995-12-26 Univ Pennsylvania Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor
US5493017A (en) 1992-08-14 1996-02-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Ring-metalated porphyrins
WO1994005285A1 (en) 1992-09-03 1994-03-17 The Regents Of The University Of California Metallo porphyrin compositions
US5403834A (en) 1992-12-07 1995-04-04 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US5834509A (en) 1992-12-07 1998-11-10 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US5696109A (en) 1992-12-07 1997-12-09 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US6204259B1 (en) 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
DE4305523A1 (de) 1993-02-17 1994-08-18 Diagnostikforschung Inst Meso-Tetraphenylporphyrin-Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5428037A (en) 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
JP3273082B2 (ja) 1993-06-18 2002-04-08 三和電気工業株式会社 光コネクタ用スリ−ブホルダ
JPH0743337A (ja) * 1993-07-30 1995-02-14 Toppan Printing Co Ltd マンガンポルフィリン錯体を感応物質とする陰イオン選択性電極
US6417182B1 (en) 1993-08-25 2002-07-09 Anormed Inc. Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
US5747026A (en) 1993-10-15 1998-05-05 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Antioxidants
US5994339A (en) 1993-10-15 1999-11-30 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Oxidant scavengers
US6127356A (en) 1993-10-15 2000-10-03 Duke University Oxidant scavengers
US5488145A (en) 1993-12-23 1996-01-30 Oklahoma Medical Research Foundation 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps
US5608054A (en) 1993-12-29 1997-03-04 Sun Company, Inc. (R&M) Porphyrins and metal complexes thereof having haloalkyl side chains
US5405369A (en) 1994-01-25 1995-04-11 Medical College Of Ohio Photochemical ablation of gastro-intestinal tissue for augmentation of an organ
US5604199A (en) 1994-03-29 1997-02-18 The Nemours Foundation Method of treating fibrosis in skeletal muscle tissue
BR9507643A (pt) * 1994-05-13 1997-09-23 Monsanto Co Métodos de uso para catalisadores de decomposição de peroxinitrito composições farmacéuticas para os mesmos
US6245758B1 (en) 1994-05-13 2001-06-12 Michael K. Stern Methods of use for peroxynitrite decomposition catalysts, pharmaceutical compositions therefor
US5563132A (en) 1994-06-21 1996-10-08 Bodaness; Richard S. Two-step cancer treatment method
AU3758695A (en) 1994-09-20 1996-04-09 Duke University Oxidoreductase activity of manganic porphyrins
CA2132690A1 (en) 1994-09-22 1996-03-23 Dean Willis Control and modulation of inflammatory response in humans in need of such control and modulation
US6013241A (en) 1995-01-23 2000-01-11 Schering Aktiengesellschaft Use of porphyrin-complex or expanded porphyrin-complex compounds as an infarction localization diagnosticum
ES2249784T3 (es) * 1995-06-07 2006-04-01 Duke University Antioxidantges de oxidantes.
CZ39898A3 (cs) 1995-08-17 1998-07-15 Monsanto Company Biokonjugáty manganových komplexů makrocyklických ligandů obsahujících dusík účinné jako katalyzátory dismutace superoxidu
WO1997006830A1 (en) 1995-08-17 1997-02-27 Monsanto Company Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
JPH11514971A (ja) 1995-08-17 1999-12-21 モンサント カンパニー 窒素含有大環状リガンドの金属錯体を使用する診断造影検査方法
US5648523A (en) 1995-10-26 1997-07-15 Chiang Long Y Fullerene derivatives as free-radical scavengers
US5948771A (en) 1996-01-31 1999-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating heart failure using tetrapyrroles and metallotetrapyrroles
AU1962497A (en) 1996-03-13 1997-10-01 Monsanto Company Bioconjugates of manganese or iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
CA2248964A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Monsanto Company Iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
JPH1062350A (ja) * 1996-08-14 1998-03-06 Ebara Corp ガス反応性色素を用いたガス検知方法及びガス検知装置
US5756492A (en) 1996-09-09 1998-05-26 Sangstat Medical Corporation Graft survival prolongation with porphyrins
AU6650198A (en) 1997-02-05 1998-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Porphyrin compounds as telomerase inhibitors
US6180620B1 (en) 1997-06-20 2001-01-30 G.D. Searle & Co. Analgesic methods using synthetic catalysts for the dismutation of superoxide radicals
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
GB9716446D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Agrevo Uk Ltd Fungicides
ATE292112T1 (de) 1997-08-26 2005-04-15 Kumiai Chemical Industry Co Biarylalkylencarbaminsäurederivate als bakteriozide in landwirtschaft und gartenbau
JP3564962B2 (ja) * 1997-08-26 2004-09-15 松下電器産業株式会社 光記録媒体及びその光記録再生方法
WO1999023097A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Duke University Substituted porphyrins
EP1071474B1 (en) 1998-04-24 2005-11-30 Duke University Substituted porphyrins
CA2337756A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Otto F. Schall Libraries of polyhydroxamates and their analogs
WO2000023568A2 (en) 1998-10-06 2000-04-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods and compositions for decreasing mitochondrial overproduction of reactive oxygen species in cells
CN1156478C (zh) 1999-01-25 2004-07-07 国家犹太医疗及研究中心 取代的卟啉
WO2000072893A2 (en) 1999-05-27 2000-12-07 Monsanto Company Biomaterials modified with superoxide dismutase mimics
US6448239B1 (en) 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US6608050B2 (en) 1999-07-20 2003-08-19 Pharmacia & Upjohn Company Lyophilizate of lipid complex of water insoluble porphyrins
AU1087401A (en) 1999-10-13 2001-04-23 Uab Research Foundation Metalloporphyrin treatment of neurologic disease
US6548045B2 (en) 1999-11-30 2003-04-15 Photochemical Co., Ltd. Nitroimidazole substituted porphyrin complex
JP3383839B2 (ja) 2000-03-13 2003-03-10 奈良先端科学技術大学院大学長 新規なメルカプト置換イミダゾリルポルフィリン金属錯体単量体及びこれを繰り返し単位として有する重合体並びにこれらの製造方法
US6624187B1 (en) 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
AU2001268366A1 (en) 2000-06-14 2001-12-24 Duke University Tetrapyrroles
US6403788B1 (en) 2000-07-11 2002-06-11 Eukarion, Inc. Non-genotoxic metalloporphyrins as synthetic catalytic scavengers of reactive oxygen species
US6573258B2 (en) 2000-09-27 2003-06-03 Frontier Scientific, Inc. Photodynamic porphyrin antimicrobial agents
WO2002060383A2 (en) 2001-01-19 2002-08-08 National Jewish Medical And Research Center Cancer therapy
WO2002078670A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 Neuron Therapeutics, Inc. Neuroprotectants formulations and methods
WO2002096366A2 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy
US6566517B2 (en) 2001-06-06 2003-05-20 Brookhaven Science Associates, Llc Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy
DE10240343A1 (de) 2002-08-27 2004-03-11 Schering Ag Peroxynitrit-Umlagerungskatalysatoren
US7807825B2 (en) 2004-02-09 2010-10-05 Duke University Substituted porphyrins
KR20080028357A (ko) 2005-04-21 2008-03-31 글렌 에이. 골드스타인 산화성 스트레스에 관련된 질병 및 증상 치료용ｎ-아세틸시스테인 아미드(ｎａｃ 아미드)
CA2772218A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods of treating mitochondrial disorders using metalloporphyrins

Also Published As

Publication number Publication date
US8946202B2 (en) 2015-02-03
EP2295435A1 (en) 2011-03-16
US20150231150A1 (en) 2015-08-20
BR0007720A (pt) 2001-10-30
CN1355802A (zh) 2002-06-26
MXPA01007451A (es) 2004-03-10
EP1616869B1 (en) 2012-04-04
IL183953A (en) 2010-12-30
US7189707B2 (en) 2007-03-13
US20070197496A1 (en) 2007-08-23
DE60024588T2 (de) 2006-08-17
EP1155019A4 (en) 2002-07-03
KR100753184B1 (ko) 2007-08-30
AU779283C (en) 2000-08-07
US20120214780A1 (en) 2012-08-23
NZ513164A (en) 2006-03-31
IL144503A (en) 2007-10-31
EP1616869A1 (en) 2006-01-18
IL144503A0 (en) 2002-05-23
ATE312103T1 (de) 2005-12-15
EP1155019B1 (en) 2005-12-07
ZA200106107B (en) 2002-12-24
AU2740700A (en) 2000-08-07
HK1047744A1 (en) 2003-03-07
US9289434B2 (en) 2016-03-22
DE60024588D1 (de) 2006-01-12
AU779283B2 (en) 2005-01-13
WO2000043395A8 (en) 2000-08-31
DK1616869T3 (da) 2012-05-07
DK1155019T3 (da) 2006-04-18
ES2254142T3 (es) 2006-06-16
HK1083626A1 (en) 2006-07-07
JP4501128B2 (ja) 2010-07-14
BR0007720B1 (pt) 2014-04-08
US20040023941A1 (en) 2004-02-05
US8546562B2 (en) 2013-10-01
US7820644B2 (en) 2010-10-26
US8217026B2 (en) 2012-07-10
US6544975B1 (en) 2003-04-08
US20110065679A1 (en) 2011-03-17
US20140011794A1 (en) 2014-01-09
CN1156478C (zh) 2004-07-07
CA2359116C (en) 2009-03-17
KR20010108130A (ko) 2001-12-07
IL183953A0 (en) 2007-10-31
CA2359116A1 (en) 2000-07-27
EP1155019A1 (en) 2001-11-21
ATE552260T1 (de) 2012-04-15
JP2002535332A (ja) 2002-10-22
WO2000043395A1 (en) 2000-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2385486T3 (es) Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico
ES2257858T3 (es) Porfirinas sustituidas.
ES2198767T3 (es) Porfirinas sustituidas.
ES2244793T3 (es) Analogos no centrosimetricos de ftalocianina sustituidos por metales, su preparacion y su utilizacion en terapia fotodinamica y diagnostico in vivo.
KR101164138B1 (ko) 광역학 치료용 수용성 나노구조체
HK1083626B (en) Substituted porphyrins and their therapeutic use
KR20050048216A (ko) 활성 산소 억제제