ITMI981075A1 - Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi - Google Patents

Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi Download PDF

Info

Publication number
ITMI981075A1
ITMI981075A1 IT98MI001075A ITMI981075A ITMI981075A1 IT MI981075 A1 ITMI981075 A1 IT MI981075A1 IT 98MI001075 A IT98MI001075 A IT 98MI001075A IT MI981075 A ITMI981075 A IT MI981075A IT MI981075 A1 ITMI981075 A1 IT MI981075A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
carbon atoms
chosen
saturated
alkyl
product
Prior art date
Application number
IT98MI001075A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Giannessi
Mauro Marzi
Patrizia Minetti
Maria Ornella Tinti
Angelis Francesco De
Piero Chiodi
Arduino Arduini
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to IT98MI001075A priority Critical patent/IT1299266B1/it
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority to KR1020007012826A priority patent/KR100585443B1/ko
Priority to EP04009193A priority patent/EP1484313B1/en
Priority to AT04009193T priority patent/ATE465988T1/de
Priority to DK04009193.6T priority patent/DK1484313T3/da
Priority to PT04009193T priority patent/PT1484313E/pt
Priority to JP2000549576A priority patent/JP5127093B2/ja
Priority to PT99921135T priority patent/PT1077925E/pt
Priority to AU38473/99A priority patent/AU3847399A/en
Priority to AT99921135T priority patent/ATE276230T1/de
Priority to DK99921135T priority patent/DK1077925T3/da
Priority to DE69920208T priority patent/DE69920208T2/de
Priority to CA2329930A priority patent/CA2329930C/en
Priority to PCT/IT1999/000126 priority patent/WO1999059957A1/en
Priority to ES04009193T priority patent/ES2345100T3/es
Priority to ES99921135T priority patent/ES2230854T3/es
Priority to DE69942315T priority patent/DE69942315D1/de
Priority to EP99921135A priority patent/EP1077925B1/en
Publication of ITMI981075A1 publication Critical patent/ITMI981075A1/it
Publication of IT1299266B1 publication Critical patent/IT1299266B1/it
Application granted granted Critical
Priority to US09/677,328 priority patent/US6369073B1/en
Priority to HK01102605A priority patent/HK1033573A1/xx
Priority to US09/986,327 priority patent/US6444701B1/en
Priority to US11/606,322 priority patent/USRE40861E1/en
Priority to US11/607,078 priority patent/USRE41226E1/en
Priority to CY20101100655T priority patent/CY1110200T1/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione descrive una nuova classe di composti ad azione inibitrice della carnitina palmitoil trasferasi; l’invenzione riguarda inoltre composizioni farmaceutiche che contengono almeno un nuovo composto secondo l'invenzione, ed il loro impiego terapeutico nel trattamento di stati iperglicemici quali il diabete e le patologie ad esso associate, e dell'insufficienza cardiaca congestizia.
TECNICA ANTERIORE
La terapia ipoglicemica nota si basa suH’utilizzo di farmaci a diverso meccanismo d’azione (Arch. Intern. Med. 1997, 157, 1802- 1817).
La terapia più diffusa è quella a base di insulina o suoi analoghi, che sfrutta l’azione ipoglicemica diretta di questo ormone.
Altri composti agiscono indirettamente stimolando il rilascio di insulina (solfoniluree), Un altro target dei farmaci ipoglicemici è la riduzione dell'assorbimento intestinale di glucosio tramite inibizione delle glucosidasi intestinali, o la riduzione dell insulino-resistenza.
L'iperglicemia viene anche trattata con inibitori della gluconeogenesi quali le biguanidi.
Alcuni lavori hanno evidenziato la relazione tra la gluconeogenesi e l'enzima carnitina palmitoil trasferasi.
La camitina palmitoil trasferasi catalizza la formazione nel citoplasma di palmitoilcarnitina (acido grasso attivato) a partire da carnitina e palmitoilcoenzima A. La palmitoilcarnitina, diversamente dall'acido paimitico in quanto tale, attraversa facilmente la membrana mitocondriale. All’interno della matrice mitocondriale, si ricostituisce il palmitoilcoenzima A, con rilascio di carnitina. Il palmitoil-Coenzima A è ossidato ad acetil-Coenzima A, il quale attiva la piruvico carbossilasi, enzima chiave della via gluconeogenetica.
Altri lavori riferiscono che i pazienti diabetici hanno elevati tassi ematici di acidi grassi che vengono ossidati a livello epatico producendo acetilcoenzima A, ATP e NADH. La elevata disponibilità di queste molecole causa una sovraregolazione della gluconeogenesi, con conseguente aumento del tasso di glucosio ematico. In queste situazioni, l’inibizione delle CPT permetterebbe di limitare l'ossidazione degli acidi grassi e quindi, dipendentemente, la gluconeogenesi e l'iperglicemia. Inibitori della CPT sono stati descritti in J.Med.Chem., 1995, 38(18), p.3448-50, e nella relativa domanda di brevetto europeo EP-A-574355 come potenziali derivati ad azione ipoglicemica.
Nonostante il meccanismo d’azione sopra ipotizzato, a tutt’oggi non esistono farmaci inibitori della CPT in grado di contrastare efficacemente l'iperglicemia. Per alcuni prodotti quali l’acido tetradecilglicidico, o l’etomoxir, sono state evidenziati effetti collaterali di ipertrofia miocardica (Life Sci. 1989, 44, 1897-1906).
Nessuna delle terapie attualmente utilizzate clinicamente è pienamente soddisfacente, in particolare a causa dell’insorgenza di effetti indesiderati quali severa ipoglicemia, fenomeni allergici, edema, diarrea, disturbi intestinali, tossicità renale, ecc. Rimane dunque viva la necessità di ottenere efficaci terapie alternative per il trattamento deH’iperglicemia..
SOMMARIO
La presente invenzione riguarda nuovi inibitori della camitina palmitoil trasferasi aventi la seguente formula (I):
dove X<+ >è scelto tra
sono scelti tra H ed alchili uguali o diversi, lineari o ramificati, aventi da 1 a 9 atomi di carbonio,
H; oppure uno o più tra formano con l’azoto un sistema eterociclico saturo o insaturo, monociclico o biciclico; con la condizione che almeno uno tra R, , R2, R3 è diverso da H;
Z è scelto tra :
-OR4,
-OCOOR4 ,
dove R4 è un alchile avente da 2 a 20 atomi di carbonio;
Y<' >è scelto tra , tetrazolato-5-il.
La domanda riguarda inoltre composizioni farmaceutiche contenenti almeno un inibitore di formula (I) come principio attivo, ed l’uso di detti inibitori nel trattamento deH’iperglicemia, del diabete, dei disturbi ad esso associati, e dell’insufficienza cardiaca congestizia.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda composti aventi la seguente formula (I):
*
dove X<+ >è scelto tra
sono scelti tra H ed alchili uguali o diversi, lineari o ramificati, aventi da 1 a 9 atomi di carbonio, oppure uno o più tra R1f R2 e R3 formano con l’azoto un sistema eterociclico saturo o insaturo, monociclico o biciclico; con la condizione che almeno uno tra R., , R2 , R3 è diverso da H;
Z è scelto tra :
Un gruppo N<+ >(R, , R2 , R3 ) preferito è trimetilammonio. Se presente, il sistema eterociclico formato da R„ R2 e R3 è preferibimente scelto tra morfolinio, piridinio, pirrolidinio, chinolinio, chinuclidinio.
In un altro caso preferito, R, ed R2 sono rappresentati da H, ed R3 è scelto tra -CH=NH(NH2), -NH2 , -OH.
Il gruppo R4 è preferibilmente un alchile lineare o ramificato, saturo o insaturo, contenente da 7 a 20 atomi di carbonio. Si è infatti osservato che la lunghezza della catena alchilica R4 aumenta in modo rilevante la selettività dei composti nei confronti della CPT. i gruppi R4 preferiti sono dunque scelti tra eptile, ottile, nonile, decile, undecile, dodecile, tridecile, tetradecile, pentadecile, esadecile, eptadecile, octadecile, nonadecile, eicosile.
Esempi preferiti di Z sono i gruppi ureido (-NHCONHRJ, e carbammato (-OCONHRJ.
In particolare si preferiscono i composti di formula (I) in cui X<+ >, R, , R2 , R3 hanno i significati sopra descritti, Z è ureido (-NHCONHRJ o carbammato (-OCONHRJ, ed R4 è un alchile lineare o ramificato, saturo 0 insaturo, avente da 7 a 20, preferibilmente da 9 a 18 atomi di carbonio.
1 prodotti di formula (I) posseggono un centro di asimmetria sull’atomo di carbonio legato al gruppo Z. Ai fini della presente invenzione, ciascuno dei prodotti di formula (I) può esistere sia come miscela racemica R,S, che nelle forme isomeriche separate R / S.
I prodotti di formula (I) sono derivati ammonici o fosfonici quaternari (X<+>) sempre contenenti un gruppo anionico (Y). Dipendentemente dal pH, ciascuno dei prodotti di formula (I) può esistere indifferentemente come anfoione (sale interno), o come prodotto in cui Y<' >è presente in forma YH.
In tal caso X<* >è salificato con l’anione di un acido farmacologicamente accettabile. La formula (I) copre tutte queste diverse possibilità di salificazione.
Prodotti preferiti di formula (I )sono i seguenti:
La struttura dei prodotti 1-23 è riportata nelle figure 5a-5c
I prodotti di formula (I) possono essere preparati utilizzando reazioni
note nello stato della tecnica.
In generale i derivati dove Z= carbonato, carbammato -OCONHR4,
tiocarbammato -OCSNHR4 tiocarbonato, si ottengono per reazione di
acidi idrossibutirrici, di acidi idrossipropanfosfonici, di idrossipropilfosfati,
di idrossi propantetrazoli di struttura desiderata, eventualmente protetti
sui gruppi acidi, rispettivamente con alchilcloroformiati, con alchil
isocianati, con alchiltioisocianati, con alchiltiocloroformiati in cui l'alchile
è R4
I derivati dove Z= carbammato -NHCOOR4, ureido, tiocarbammato -NHCSOR4, tioureido, solfinammide -NHSOR4, solfonammide -NHS02R4
e solfammide -NHS02NHR4 si ottengono per reazione di acidi . amminobutirrici, di acidi amminopropanfosfonici, di amminopropilfosfati,
di amminopropantetrazoli di struttura desiderata, eventualmente protetti sui gruppi acidi, rispettivamente con alchilcloroformiati, con aichilisocianati, con alchiltiocloroformiati, con alchiltioisocianati, con alchilsolfinilcloruri, con alchilsolfunilcloruri, con alchil solfamoilcloruri in cui l'alchile è R4. I derivati dove Z= -OR4 e -SR4 si ottengono per reazione di composti carbonilici di struttura desiderata rispettivamente con alcanoli e alcanetioli in cui l’alchile è R4 e successiva riduzione. I derivati dove Z = -NHR4 si ottengono per reazione di acidi amminobutirrici, di acidi amminopropanfosfonici, di amminopropilfosfati, di amminopropantetrazoli di struttura desiderata, eventualmente protetti sui gruppi acidi, con alcanecarbaldeidi in cui l’alchile è un omologo di R4 inferiore di un termine e successiva riduzione.
La sintesi dei composti 1-23 viene riportata dettagliatamente nella parte sperimentale.
I composti di formula (I) hanno attività inibitrice reversibile delle carnitina palmitoil trasferasi. Tale azione permette di utilizzarli nel trattamento e nella prevenzione dell iperglicemia, del diabete e dei disordini ad esso connessi come ad esempio la retinopatia diabetica, la neuropatia diabetica ed i disturbi cardiovascolari. I composti di formula (I) trovano impiego anche nella prevenzione e trattamento dei disordini cardiaci quali l’insufficienza cardiaca congestizia.
L’azione inibitrice dei composti di formula (I) si esplica prevalentemente a livello dell’isoforma I della carnitina palmitoil trasferasi (CPT-I).
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche contenenti uno o più tra i prodotti di formula (I) precedentemente descritti, in associazione con eccipienti e/o diluenti farmacologicamente accettabili. Le composizioni in oggetto possono contenere, in associazione con i composti di formula (I), principi attivi noti.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere adatte per la somministrazione orale, parenterale, rettale, transdermica. Le forme orali comprendono capsule, compresse, granulati, polveri, sciroppi, elisir. Le forme parenterali comprendono soluzioni o emulsioni.
1.1 dosaggio dei prodotti della presente invenzione varia in relazione al tipo di prodotto impiegato, alla via di somministrazione ed al grado di sviluppo della patologia da trattare. In generale si può ottenere un efficace effetto terapeutico a dosaggi mg/kg
L’invenzione comprende ulteriormente l'impiego dei prodotti di formula (I) per la preparazione di farmaci ad azione ipoglicemizzante. Ulteriore realizzazione dell’invenzione è un processo per la preparazione di composizioni farmaceutiche caratterizzato dal mescolare uno o più composti di formula (I) con opportuni eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
L’invenzione in oggetto viene ora illustrata mediante i seguenti esempi non limitativi.
PREPARAZIONE DEI COMPOSTI DI FORMULA (I)
Esempio 1
Preparazione di R,S-4-trimetilammonio-3-(nonilcarbamoil)-amminob ut irrato ST 1251
Nonilisocianato
A sodio azide (9.53 g, 146.6 mmoli) in H20 (30 mL) raffreddata con bagno a ghiaccio venne aggiunta goccia a goccia una soluzione di decanoil cloruro (20 g, 104.8 mmoli) in acetone (30 mL) mantenendo la soluzione a temperature comprese tra 10 e 15°C. Dopo un’ora la soluzione venne trasferita in imbuto separatore e la fase inferiore (acquosa) venne allontanata. La fase superiore venne travasata in un pallone contenente 100 mL di toluene preventivamente scaldato a 65°C. Dopo 1.5 ore la soluzione venne evaporata dando 13.47 g di prodotto grezzo che dopo distillazione sotto vuoto fornì 8.3.g di prodotto puro come liquido incolore (47%); <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.3 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.45-1.2 (m, 12H), 0.9 (brt, 3H).
R.S-4-trimetilammonio-3-fnonilcarbamoiO-ammino-butirrato
Ad amminocarnitina sale interno (7.3 g, 4.5 mmoli) in DMSO anidro (350 mL) venne aggiunto nonilisocianato (15.29 g, 9.0 mmoli) e la soluzione venne lasciata per 60 ore a 40 °C. La miscela risultante venne travasata in una beuta da 3 L contenente EtzO (2.5 L) e il solvente venne separato per decantazione dal precipitato formatosi che venne poi ripreso con poco CHCI3, trasferito in un pallone e riprecipitato con Et20. Il prodotto grezzo così ottenuto venne lavato varie volte con Et20 e purificato mediante cromatografia su gel di silice usando come eluente un gradiente da CHCI3:MeOH 9:1 a CHCI3:MeOH 3:7 fino a eluizione delle impurezze a Rf superiore, poi eluendo il prodotto con solo MeOH. Si
Esempio 2
Preparazione di R,S-4-chinuclidinìo-3-{tetradecilossicarbonil)-ossibutirrato ST 1265
R.S-4-Chinuclidinio-3-idrossi-butirrato di ter-butile ioduro
A R,S-4-iodo-3-idrossi-butirrato di ter-butile (6.18 g, 21.60 mmoli) in CH3CN (60 mL) venne aggiunta chinuclidina (2.40 g, 21.60 mmoli) e la soluzione venne scaldata a 60 °C per 20 ore sotto agitazione. Dopo evaporazione del solvente il residuo venne sciolto in CH3CN e precipitato con EtzO varie volte per dare 7.2 g di prodotto contaminato con circa il 13 % in peso (da NMR) di chinuclidina ioduro. Dopo cristallizzazione ripetuta da CH3CN/Et20 si ottennero 4.3 g di prodotto
La preparazione del 4-iodo-3-idrossi-butirrato di ter-butile è stata
effettuata come descritto in J. Pharm. Science 64/7, 1262-1264, 1975. Cloroformiato di tetradecile
Ad alcool tetradecilico (4 g, 18.66 mmoli) vennero aggiunti 29 mL di una soluzione di fosgene al 20 % (55.98 mmoli) in toluene e la reazione venne lasciata 20 ore sotto agitazione a T.A.. Dopo evaporazione del solvente il residuo venne ripreso con esano ed evaporato (varie volte) per dare 5.1 g di prodotto come liquido incolore (98%). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4.30 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.30 (m, 22H), 0.85 (brt, 3H).
R.S-4-Chinudidinio-3-(tetradecilossicarbonilVossi-butirrato di ter-butile cloruro
A R,S-4-chinuclidinio-3-idrossi-butirrato di ter-butile ioduro (2 g, 5.03 mmoli) in CH2CI2 anidro (20 mL) vennero aggiunti dimetilamminopiridina (922 mg, 7.55 mmoli) e cloroformiato di tetradecile (2.09 g, 7.55 mmoli). La soluzione venne lasciata sotto agitazione a T.A. per 20 ore, poi diluita con CHCI3, lavata con HCI 1N, NaCI s.s., e seccata su Na2S04 anidro. Il residuo ottenuto per evaporazione del solvente venne ripreso con Et20 e il residuo indisciolto venne allontanato per filtrazione. Per evaporazione del filtrato si ottenne un prodoto grezzo che dopo flash cromatografia su gel di silice (eluente CH2CI2:MeOH 9:1) ed eluizione con MeOH su resina Amberlyst A-21 (attivata in forma HCI) fornì 1.6 g di prodotto come
R.S-4-chinuclidinio-3-(tetradecilossicarbonin-ossi-butirrato
A R,S-4-chinuclidinio-3-tetradecilossicarbonilossibutirrato di ter-butile cloruro (1.05 g, 1.92 mmoli) venne aggiunto acido trifluoroacetico (6 mL) e la soluzione venne lasciata 1 ora sotto agitazione a T.A.. Dopo evaporazione sotto vuoto dell’acido trifluoroacetico il residuo venne ripreso con cicloesano e portato a secco di nuovo varie volte, quindi trasferito su resina Amberlite IRA 402 (in forma CI ) ed eluito con H20. Il prodotto grezzo ottenuto per liofilizzazione venne purificato per flash cromatografia su gel di silice (CHCI3: MeOH 8:2) fornendo 480 mg di
prodotto come sale interno (55 %) Pf = 132-134 °C; <1>H NMR (300 MHz
Esempio 3
Preparazione di R.S-A-trimetilammonio-S^nonilcarbamoi^-ossibutirrato ST 1298
Benzilestere dell’acido R.S-4 trimetilammonio-3-(nonilcarbamoil)-ossibutirrico oerclorato
A R,S-carnitina benzilestere perclorato (7.69 g, 21.86 mmoli) in toluene
(100 mL), venne aggiunto nonilisocianato (7.39 g, 43.36 mmoli) e la miscela venne riscaldata a riflusso sotto agitazione per 5 giorni. Venne aggiunto altro nonilisocianato (1.84 g, 10.86 mmol) e la reazione venne lasciata a riflusso per altri 5 giorni. Il solvente venne evaporato sotto vuoto, il residuo venne lavato con EtzO e successivamente ripreso con CHCI3I lavato con H20 e seccato su Na2S04 anidro. L’olio ottenuto per evaporazione della fase organica venne purificato per flash cromatografia usando come eluente un gradiente da CHCI3 a CHCI3-MeOH 95-5. Si ottennero 4.4 g di prodotto come olio denso (resa = 38,6
R.S-4-trimetilammonio-3-(nonilcarbamoiP-ossi-butirrato
Al benzilestere dell’acido R,S-4-trimetiiammonio-3-(nonilcarbamoil)-ossibutirrico perclorato (4.4 g; 8.44 mmoli) in MeOH (115 mL) venne aggiunto Pd/C al 10% (0.44 g) e la miscela venne idrogenata a 47 PSI per 4 ore. Dopo filtrazione su celite la soluzione venne concentrata sotto vuoto e percolata su resina Amberlyst A-21 eluendo con MeOH. Per evaporazione del solvente si ottennero 2.47 g di prodotto (resa =
Esempio 4
Preparazione dell’acido R,S-4-trimeti[ammonio-3- (nonilossi- carbonil)-ossi-butirrico cloruro ST 1297
Benzilestere dell’acido R.S-4-trimetilammonio-3-(nonilossicarboniO-ossi-butirrico cloruro
A R,S-carnitina benzilestere perclorato (7.33 g, 20.8 mmoli) in DMF anidra (50 ml_) a 0 °C vennero aggiunti nonilcloroformiato (6.45 g, 31.2 mmoli) e dimetilamminopiridina (3.8 g, 31.2 mmoli). La temperatura venne lasciata salire a T.A. e la miscela venne lasciata sotto agitazione per 3 giorni. Venne aggiunto CHCI3 e la soluzione venne lavata con HCI04 1N. La fase organica venne seccata su Na2S04 ed evaporata a secchezza per dare 6.02 g di prodotto grezzo che venne purificato per flash cromatografia usando con eluente CHCI3:MeOH 85:15. Si ottennero 3.52 g di olio denso che vennero disciolti in MeOH e percolati su resina Amberlyst A-21 (attivata con HCI) eluendo con MeOH. Per evaporazione del solvente sotto vuoto si ottennero 3.1 g di prodotto
La preparazione del nonilcloroformiato è stata effettuata come descritto
nell’esempio 2 per il cloroformiato di tetradecile.
Acido R.S-4-trimetilammonio-3-fnonilossicarbonil)-ossi-butirrico cloruro
Al benzilestere dell<’>acido R,S-4-trimetilammonio-3-(nonilossicarbonil)-ossi-butirrico cloruro (1.1 g, 2.4 mmoli) in MeOH (10 mL) venne aggiunto Pd/C al 10% (110 mg) e la miscela venne idrogenata a 47 PSI per 2 ore.
Dopo filtrazione su celite il solvente venne evaporato a secchezza sotto vuoto fornendo 883 mg di prodotto (resa = 100 %) che venne ulteriormente purificato per precipitazione da CH3CN/Et20. Si ottennero 600 mg di prodotto (resa = 68 %); Pf = 150 °C (decomp); <1>H NMR (D20,
Esempio 5
Preparazione di R,S-4-trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoil)-ossibutirrato ST 1300
Estere etilico dell'acido R.S-4-trimetilfosfonio-3-idrossi-butirrico ioduro All'etilestere dell'acido R,S-4-iodo-3-idrossi-butirrico (20 g, 77.5 mmoli) venne aggiunta una soluzione 1 M di trimetilfosfina in THF (93 mL) e la reazione venne lasciata per 5 giorni sotto agitazione a T.A.. Venne aggiunto EtzO, la soluzione venne allontanata dal precipitato formatosi
fìf per decantazione, il precipitato venne triturato con Et20 e asciugato
L'estere etilico dell’acido R,S-4-iodo-3-id rossi-butirrico è stato preparato come descritto in Tetrahedron 1990, 46,4277-4282 a partire da R,S-3-idrossi-4-butirrolattone.
Estere etilico dell’acido R.S-4-trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoi0-ossibutirrico ioduro
All'estere etilico dell'acido R,S-4-trimetilfosfonio-3-idrossi-butirrico ioduro (4 g, 11.97 mmoli) in DMF anidra (80 mL) venne aggiunto nonilisocianato ( 4.04 g, 23.86 mmoli) e la soluzione venne lasciata a 110 °C sotto agitazione per 7 giorni. Venne aggiunto CHCI3 (300 mL), la soluzione venne lavata con H20 e seccata su Na2S04. Il residuo ottenuto per evaporazione del solvente venne ripreso con acetonitrile, il solido formatosi venne allontanato per filtrazione e il filtrato venne purificato tramite flash cromatografia usando come.eluente CHCI3-MeOH 8-2. Si ottennero 2.07 g di prodotto come olio denso (resa = 34.3%). <1>H NMR
R.S-4-trimetilfosfonio-3-nonilcarbamoilossibutirrato
L’estere etilico dell’acido R,S-4-trimetilfosfonio-3-(nonilcarbamoil)-ossibutirrico ioduro (2.07 g, 4.11 mmoli) venne sciolto in HCI 1N (200 mL) e la soluzione vene scaldata a 70 °C per 3 ore . Il residuo ottenuto per
evaporazione sotto vuoto venne ripreso con MeOH e percolato su resina Amberlyst A-21 eluendo con MeOH. Si ottenne un prodotto grezzo che venne purificato per cromatografia flash usando come eluente MeOH
Esempio 6
Preparazione di R,S-4-trimetilammonio-3-(ottilossicarbonil)-ammino-butirrato ST 1253 (2a, figura 1)
stadio A
In mi 20 di CH2CI2 anidro, si solubilizzarono gr 3 ( 0.012 moli) di estere isobutilico dell' ammino camitina. Alla soluzione si addizionarono mi 2.48 (0.0178 moli) di trietilammina e gr 3.6 ( 0.0178 moli) di cloroformiato di ottile, a sua volta sintetizzato facendo reagire l'alcol con fosgene in soluzione toluenica. Si lasciò reagire per 4 ore e trenta minuti a temperatura ambiente. Quindi si evaporò il solvente e il solido che si ottenne venne solubilizzato in acetato d’etile e filtrato. Il solvente venne portato a secchezza sotto vuoto e si ottenne un solido che venne purificato su gel di silice eluendo prima con CHCI3 al 100% e
stadio B
L’estere 1a venne idrolizzato su colonna di resina IRA 402 attivata come OH eluendo con acqua. Si portò a secchezza l’acqua; il solido ottenuto venne triturato con acetone e poi filtrato. Si ottenne come solido bianco ST 1253 con la resa del 94%
Esempio 7: preparazione di R,S-4-trimetilammonio-3-(nonilossicarbonil)-ammino-butirrato ST 1285 (2b, figura 1)
stadio A
Il prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell' esempio 6 stadio A, utilizzando il cloroformiato di nonile.
Resa: 50%
stadio B
Il prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell' esempio 6 stadio B. Si ottenne ST 1285 con resa dell’ 80%
Esempio 8
Preparazione di R,S-4-trimetilammonio-3-ottilossi-butirrato
ST1207( 6a, figura 2)
stadio A
Vennero solubilizzati gr 39 (0.3 moli) di alcol ottilico in mi 25 di toluene e addizionati alla temperatura di -15°C di mi 14.5 (0.107 moli) di gcloroacetoacetato d’etile e mi 8 di cloruro di tionile. Terminata l'aggiunta si lasciò reagire a t.a. per 4 ore. Si aggiunse quindi alla reazione acetato di etile e la soluzione venne lavata per tre volte con NaOH 1N e successivamente con acqua. La fase organica venne trattata con sodio solfato anidro, filtrata e portata a secco. Il prodotto venne purificato per cromatografia su colonna di gel di silice usando un gradiente da solo Esano a Esano/Et20 95:5 . Si ottenne 1a con la resa dell'80%.
TLC: Esano/Etere Etilico 85/15 Rf=0.75
A.E. = conforme per C^H^CIO*
stadio B
A una miscela di 0.066 moli (gr 26.8) del composto proveniente dallo stadio A e mi 13.5 di trietilsilano a 0°C vennero aggiunti goccia a goccia mi 9 di BF3.Et20. Terminata l'aggiunta si mise a riflusso per 4 ore. Si raffreddò; si aggiunse etere e la soluzione venne lavata due volte con NaOH 1N, poi con acqua; la fase organica venne essiccata su Na2SO„ anidro, filtrata e portata a secco sotto vuoto. Si ottenne un olio che fu purificato per cromatografia su gel di silice usando un gradiente da solo Esano a Esano/Et2095.5 si ottenne 2a con resa del 70%.
Il composto proveniente dallo stadio B (0.041 moli; gr 11.4) venne solubilizzato in mi 100 di DMF, e addizionato di gr 5.2 di NaN3 (0.08 moli) e di una quantità catalitica di tetrabutilammonio ioduro.
La reazione venne tenuta per tre notti alla temperatura di 60°C. La soluzione venne portata a secco; sì ottenne una soluzione densa scura che fu purificata per cromatografia su gel di silice usando un gradiente da solo Esano a Esano/EtzO 95:5: 3a con resa 83%
TLC: Esano/Etere Etilico 95/5 Rf=0.23
Si solubilizzarono 0.054 moli (gr 15.39) del composto proveniente dallo stadio C in mi 31 di CH3COOH e la soluzione risultante venne sottoposta a idrogenazione catalitica con Pd/C al 10% a 60 psi per 7 ore. Il procedere della reazione venne seguito tramite TLC, fino a scomparsa del prodotto di partenza (esano/etere 95:5).
Si aggiunsero quindi mi 4.6 (0.167 moli) di aldeide formica, Pd/C al 10% e la miscela così ottenuta venne sottoposta a idrogenazione a 30 psi, per due giorni. Si filtrò il catalizzatore e si portò a secco. Si ottenne un liquido giallino che venne ripreso con CHZCIZ; si fecero dei lavaggi prima con NaOH 1N e poi con NaCI soluzione satura; la fase organica venne essiccata su NazS04 anidro, filtrata e portata a secco. Si ottenne come olio denso 4a con resa 98%
Si solubilizzarono 0.053 moli (gr 15.21) del prodotto ottenuto dallo stadio
D in mi 98 di THF e si addizionarono mi 8 di CH3I. La reazione venne lasciata per una note a temperatura ambiente. Si portò a secchezza soto vuoto otenendo 5a come solido giallino: resa : 98%.
Il prodotto ottenuto dallo stadio precedente, venne idrolizzato su colonna di resina IRA 402 attivata come OH<' >ed eluendo con acqua. Si portò a secchezza l’acqua; il solido otenuto venne tratato per tre volte con isopropanolo. Si ottenne Γ ST1207 come solido bianco: resa:93 %.
KF= 5.7% H20
Esempio 9
Preparazione di R,S-4-trimeti]ammonio-3-tetradecilossi-butirrato ST 1228( 6b, figura 2)
stadio A
Il prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell’ esempio 8 stadio A utilizzando l’alcol tetradecilico. Si ottenne il composto 1 b con resa del 73%
stadio C
Il prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell’ esempio 8 stadio C. Si ottenne il composto 3b con resa del 79%.
TLC: esano /etere (90:10) Rf= 0.36
Il prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell’ esempio 8 stadio D. Si ottenne il composto 4b con resa del 98%
Il prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell’ esempio 8 stadio E. Si ottenne il composto 5b con resa del 99%
Il prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell' esempio 8 stadio F. Si ottenne il composto ST 1228 con resa del 99%
Esempio 10
Preparazione di R,S-1 -guanidinio-2-tetradecilossi-3-(tetrazolato-5-il) -propano ST 1263 (10, figura 3B)
stadio A
Vennero solubilizzati gr 6.65 (0.0179 moli) dell’ intermedio preparato nell’esempio 9 (stadio C della figura 2), in mi 10 di metanolo e alla soluzione vennero aggiunti mi 10 di NaOH 4 N . Si lasciò reagire per 16 ore a temperatura ambiente. La soluzione venne addizionata con mi 20 di HCI 6 N e quindi estratta con AcOEt. La fase organica venne essiccata su Na2S04 anidro, filtrata e concentrata sotto vuoto. Si ottenne 1 come solido bianco con resa del 95.6%.
Ad una soluzione di gr 2.79 (8.19 mmoli) del composto proveniente dallo stadio A, di ammino propionitrile (gr 0.58 = 8.2 mmoli) e DEPC (dietilfosfocianidato) (mi 1.71) in mi 4.2 di DMF anidra, si aggiunsero a 0° C e goccia a goccia mi 4.96 di TEA. La reazione venne tenuta per 1 ora a temperatura ambiente. Si evaporò il solvente; si solubilizzò in AcOEt e si lavò con HzO per due volte, quindi con una soluzione satura di NaCI. La fase organica venne essiccata ,su Na2S04, filtrata e concentrata sotto vuoto. Si ottenne 2 che venne purificato su colonna di gel di silice eluendo con esano:etere (7:3 /1:1 / 3:7) resa: 71%.
TLC: eluente Et20 100% Rf = 0.42
Ad una soluzione di gr 2.99 di prodotto ottenuto dallo stadio precedente ( 7.62 mmoli) in mi 70 di THF si aggiunsero gr 2.99 (0.0114 moli) di trifenilfosfina e mi 0.2 di acqua. Si lasciò reagire per una notte a temperatura ambiente. Si portò a secchezza il solvente sotto vuoto e si ottenne 3 che fu purificato per cromatografia su gel di silice eluendo
Si fecero reagire gr 1.69 (4.6 mmoli) dei composto proveniente dallo stadio C con gr 1.2 di (BOC)20 (5.52 mmoli) e mi 9.2 di NaOH 1 N , per 30 minuti a temperatura ambiente. Si versò la miscela di reazione in AcOEt e si effettuarono quattro lavaggi con HCI 1N, quindi con acqua e con una soluzione satura di NaCI. La fase organica venne essiccata su sodio solfato anidro, filtrata e portata a secco. Si ottenne 4 come solido bianco: resa: 100%.
stadio E
Una soluzione di gr 1.19 (2.56 mmoli) del composto provenienté dallo stadio precedente, in mi 12 di THF anidro, sotto argon, venne
addizionata nell’arco di tre giorni, di gr 3.062 di trifenilfosfina, mi 1.54 di trietiisililazido e mi 1.49 di DEAD (dietilazodicarbossilato) (a 0°C e goccia a goccia), fino a scomparsa del prodotto di partenza. La miscela venne quindi trattata con una soluzione acquosa di cerio ammonio nitrato e diluita con CH2CI2. Si lasciò sotto agitazione per 2 ore; si separò la fase organica, che venne lavata con una soluzione satura di NaCI, seccata su Na2S04 e concentrata sotto vuoto. Il residuo fu cromatografato su gel di silice eluendo con esano/AcOEt (9:1 /8:2 /7:3).Si ottenne 5 con resa del 66%.
Una soluzione di gr 0.969 (1.97 mmoli) di prodotto proveniente dallo stadio E, in mi 13.09 di THF, venne addizionata di mi 13.1 di HCI 3N. La miscela di reazione fu lasciata sotto agitazione a 50°C per 2 ore. Si portò a secco; il residuo venne ripreso con CH2CI2 e trattato con una soluzione di NaOH 1N. Si separò la fase organica che venne essiccata su Na2S04 anidro, filtrata e concentrata sotto vuoto a secchezza. Si ottenne 6 con resa 92%.
Ad una soluzione di gr 2.78 (7.1 mmoli) del composto proveniente dallo stadio precedente in mi 20 di MeOH anidro, vennero aggiunti, nell'arco di tre giorni, gr 2,34 di acido ammino immino metansolfonico (a sua volta sintetizzato con tecniche note). La sospensione ottenuta, venne concentrata sotto vuoto quindi trattata con NaOH 1N e lasciata sotto agitazione per 30 minuti.
Il solido venne filtrato, lavato prima con acqua e poi con acetone. Si ottenne ST1263 con resa del 45%.
Esempio 11
Preparazione di R.S-1 -trimetilammonio-2-tetradecilossi-3-(tetrazolato-5-il)-propano ST 1287 (9, figura 3B)
stadi A - F
I prodotti vennero sintetizzati secondo le tecniche descritte nell’ esempio 10 dallo stadio A fino allo stadio F.
stadio H
II composto ottenuto dallo stadio F dell’esempio 10 (gr 2.79 = 7.14 mmoli) venne sospeso in mi 18 di H20 e addizionato di mi 1.47 di HCOOH e mi 1.57 di H2CO. Si fece reagire per una notte a riflusso. La miscela di reazione venne raffreddata e addizionata con CH2CI2; il pH venne portato al valore dì 9 con NaOH 0.5 N. Si fecero tre estrazioni con CH2CI2.. La fase organica venne lavata con NaOH 0.5 N, H20 ed essiccata su Na2S04 anidro e quindi portata a secco. Si ottenne il solido 7 con resa 100%.
Gr 2.99 del composto ottenuto nello stadio H ( 7.14 mmoli), vennero solubilizzati in THF e addizionati di mi 2.5 di CH3I. Si lasciò reagire per tre ore a t.a. Si portò a secco e il solido ottenuto venne lavato a caldo con etere, lasciato sotto agitazione per una notte e quindi filtrato. Si
ottenne il solido 8 con la resa del 100%.
Si solubìlizzarono gr 2.99 (5.33 mmoli) del composto proveniente dallo stadio precedente in MeOH e si passarono su resina IRA 402 sotto forma OH<' >condizionata in MeOH. Si ottenne un solido ST1287, che venne successivamente triturato con AcOEt: resa 88%.
Esempio 12
Preparazione di R,S-3-chinuclidinio<2-(tetradecilossicarbonil)- ossi-1 -propanfosfonato monobasico ST 1260 (4b, figura 4)
stadio A
in ambiente anidro e a -70° C, venne preparata una soluzione di dibenzilfosfito (5.8 gr., 0.022 moli) in THF in cui fu gocciolata una soluzione in esano, di BuLi 1.6M (14 mi, 0.022 moli) .Dopo 15 minuti, furono aggiunti 1.8 mi di epibromidrina disciolta in 5 mi di THF (0.022moli). Terminata l'aggiunta, molto lentamente, venne gocciolato il BF3 eterato (3.6 mi, 0.022 moli). La reazione fu lasciata proseguire a 70°C per altre 3h. Scaduto il termine fu aggiunta alla miscela una soluzione satura di ammonio cloruro e quindi si lasciò salire la temperatura fino a quella ambiente. Questa soluzione fu estratta più volte con AcOEt e le fasi organiche riunite furono trattate con NaHC03 soluzione satura e anidrificate su sodio solfato anidro. Concentrando la soluzione organica si ottenne un olio dal quale, dopo purificazione su colonna cromatografia, (eluente AcOEt/ Esano 1:1) si recuperarono gr 1.1 di dibenzilfosfito non reagito e gr 5.3 di prodotto 1 : resa 60 %.
TLC: AcOEt/Esano 7:3; Rf = 0.54
Una soluzione al 10% di 1 (2 gr, 5 mmoli) fu raffreddata a 0°C; a questa temperatura fu gocciolata una soluzione di mi 1,4 di TEA (trietilammina) (10 mmoli) e gr 0,62 di DMAP (dimetilamminopiridina) (5 mmoli). Subito dopo, si aggiunsero 5.2 mmoli di cloroformiato di tetradecile e quindi si lasciò salire la temperatura fino a quella ambiente. La reazione fu seguita su TLC e lavorata alla scomparsa completa di 1. Si aggiunse altro cloroformio e si lavò la fase organica con HCI 1N e acqua. Dopo aver seccato su sodio solfato anidro, la soluzione cloroformica fu concentrata sotto vuoto ottenendo un olio che venne ulteriormente purificato per flash cromatografia usando come eluente Esano/EtOH 7:3. Si ottenne 2b con resa del 75%.
Il composto proveniente dallo stadio precedente (gr 6.39 = 10 mmoli), venne prima solubilizzato in DMF (12 mi), poi si aggiunse la chinuclidina gr 2.2 (20 mmoli) insieme al TBAI (tetrabutilammonio ioduro) in quantità catalitiche (1% in peso rispetto al substrato). La reazione venne
condotta ad una temperatura di 50° C fino a scomparsa del prodotto di partenza. Al termine della reazione, la soluzione fu concentrata all’alto vuoto ottenendo un semisolido contenente il prodotto. Quest’ultimo fu isolato e purificato tramite flash cromatografia su gel di silice usando come eluente CHCI3/MeOH 8:2.
Si ottenne 3b con resa dei 15%.
Dopo aver disciolto in MeOH il composto proveniente dallo stadio precedente, venne aggiunto il Pd/C al 10% (in quantità del 5 % in peso rispetto al substrato); si ottenne una dispersione che fu posta sotto pressione di H2 (60 psi) a temperatura ambiente per 18 ore. Scaduto il termine, la soluzione venne filtrata e concentrata. Si ottenne ST 1260 senza ulteriori purificazioni, con resa del 99%.
TLC: CHCI3/Me0H/isPr0H/H20/CH3C00H (42:28:7:10.5:10.5)/acetone (8:2) Rf = 0.57
Esempio 13
Preparazione di R,S-3-trimetilammonio-2-(nonilamminocarbonil) -ossi-1 -propanfosfonato monobasico ST 1286 (4a, figura 4) stadio A
Il prodotto venne sintetizzato come descritto nell'esempio 12 stadio A. stadio C
Si solubilizzarono gr 4 di 1 (10 mmoli) in CH2CI2 (soluzione al 10%) e si aggiunsero, a t.a. 20 mmoli (gr 3.38) del nonilisocianato e mi 1,6 di BF3 eterato.
La reazione venne lavorata dopo 30 minuti, aggiungendo prima altro CHZCIZ e poi lavando più volte con NaOH 1 N la fase organica. Il prodotto fu purificato tramite flash cromatografia su gel di silice usando come eluente Esano-EtOAc 7:3. Si ottenne 2a con resa dell’85%. TLC = AcOEt/Esano (6:4) Rf= 0.28
A.E. = conforme per C27 H40 sP
stadio F
I! composto proveniente dallo stadio precedente (gr 5.68 = 10 mmoli), venne prima solubilìzzato in DMF (11 mi) , insieme al TBAl (tetrabutilammonio ioduro) in quantità catalitiche (1% in peso rispetto al substrato). Questa soluzione fu poi saturata con trimetilammina gassosa. La reazione venne condotta ad una temperatura di 50° C fino a scomparsa del prodotto di partenza. Al termine della reazione, la soluzione fu concentrata all'alto vuoto ottenendo un semisolido contenente il prodotto. Quest'ultimo fu isolato e purificato tramite flash cromatografia su gel di silice usando un gradiente da solo CH2Cl2 a
Dopo aver disciolto in MeOH il composto proveniente dallo stadio precedente, venne aggiunto il Pd/C al 10% (5% in peso rispetto al substrato); si ottenne una dispersione che fu posta sotto pressione di Hz (60 psi) a temperatura ambiente per 18 ore. Scaduto il termine la soluzione venne filtrata e concentrata. Si ottenne ST 1286 senza necessità di ulteriori purificazioni, con resa del 99%.
Esempio 14
Preparazione dell’acido R,S-3-piridinio-2-(nonilamminocarbonil)-ossi-1 -propanfosfonico cloruro ST 1268 (4'a, figura 4)
stadio A
11 prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell’ esempio 12 stadio A
stadio C
Il prodotto venne sintetizzato secondo la tecnica descritta nell' esempio 13 stadio C
stadio H
Il composto proveniente dallo stadio precedente (gr 5.68 = 10 mmoli),
venne solubilizzato in piridina anidra (una soluzione al 50%), insieme al TBAI (tetrabutilammonio ioduro) in quantità catalitiche (1% in peso rispetto al substrato). La reazione venne condotta ad una temperatura di 50° C fino a scomparsa del prodotto di partenza. Al termine della reazione, la soluzione fu concentrata all'alto vuoto ottenendo un semisolido contenente il prodotto 3'a che fu isolato e purificato tramite flash cromatografìa su gel di silice usando un gradiente CH2CI2 -MeOH da 9:1 a 1 :1. Resa = 20%.
stadio I
Il composto proveniente dallo stadio precedente (gr 4.76 = 10 mmoli) venne solubilizzato in 100 mi CH2CI2 e alla soluzione risultante furono aggiunte 20 mmoli di TMSI (trimetilsilil ioduro). Dopo 30 minuti la reazione terminò; alla miscela successivamente vennero aggiunti 0.5 mi di H20 e venne concentrata sotto vuoto. Il prodotto finale fu purificato e isolato tramite cromatografia su gel di silice RP-18 usando come eluente un gradiente H20/MeOH da 9:1 a solo MeOH. Il solido ottenuto venne ridisciolto in acqua e passato su resina IRA 402 attivata sotto forma di
CI<'>. Si ottenne ST 1268 con resa dell’ 80%.
PF =202°- 204° C
Esempio 15
Preparazione di R-4-trimetilammonio-3-(tetradecilcarbamoil)-ammino-butirrato ST 1326
Il prodotto venne preparato come descritto nell'esempio 1 a partire da
tetradecilisocianato e R-amminocarnitina sale interno, ad eccezione del
fatto che il grezzo ottenuto per precipitazione con Et20 dall’ambiente di
i
Esempio 16
Preparazione di R-4-trimetilammonio-3-(undeciicarbamoil)-amminobutirrato ST 1327
Il prodotto venne preparato come descritto nell’esempiol a partire da undecilisocianato e R-amminocamitina sale interno e ulteriormente
di ritenzione = 17.37 min.
Esempio 17
Preparazione di R-4-trimetilammonio-3-(eptìlcarbamoil)-amminobutirrato ST1328
Il prodotto venne preparato come descritto nell'esempio 1 a partire da
eptilisocianato e R- amminocamitina sale interno e ulteriormente purificato dopo cromatografia per cristallizzazione da CH3CN. Resa = 47
min.
Esempio 18
Preparazione di R,S-4-trimetilammonio-3-(noniltiolcarbamoil)-ammino-butirrato ST1329
Il prodotto venne preparato come descritto nell’esempio .1 a partire da noniltioisocianato e R,S-amminocamitina sale interno. La cromatografia
6.0 (H3P04), flusso = 0.75 mL/min, rivelatori = RI, UV 205 nm, tempo di ritenzione = 8.87 min.
Esempio 19
Preparazione di R-4-trimetilammonio-3-(nonilcarbamoil)-amminobutirrato ST1283
Esempio 20
Preparazione di S~4-trimetilammonio-3-(nonilcarbamoil)-amminobutirrato ST1338
Il prodotto venne preparato come descritto nell'esempio 1 a partire da nonilisocianato e da S-amminocamitina sale interno. Pf = 146-147 °C;
Esempio 21
Preparazione di S-4-trimetilammonio-3-(tetradecilcarbamoil)-ammino-butirrato ST1340
Il prodotto venne preparato come descritto nell’esempio 1 a partire da
tetradecilisocianato e S-amminocarnitina sale interno, ad eccezione del fatto che il grezzo ottenuto per precipitazione con Et20 dall'ambiente di reazione venne direttamente lavato con Et20 e purificato per cromatografia. Resa = 57%; Pf = 166-167 °C; [a^<20 >= 20.7° (c = 0.5, MeOH); A.E. conforme per C^H^NgOg; KF = 1.7 % H20; I rimanenti dati erano coincidente con quelli della forma R ST1326 (esempio 15).
Esempio 22
Preparazione di R,S-4-trimetilammonio-3-tetradecilamminobutirrato ST 1252
Estere isobutilico dell'acido R.S~4-trimetilammonio-3-tetradecilamminobutirrico acetato
In mi 250 di metanolo, si solubilizzarono gr 5 (0.0198 moli) di estere isobutilico deH'amminocarnitina racema e gr.4,6 (0.0217 moli) di tetradecanale. Alla soluzione si addizionarono mi 1.13 (0.0198 moli) di acido acetico glaciale e gr 1 di Pd/C al 10%. La miscela venne sottoposta a idrogenazione ad una pressione di 30 p.s.i. di idrogeno, per una notte. Si filtrò il catalizzatore e il solvente venne evaporato sotto pressione ridotta. Si ottenne un olio giallo pallido che venne purificato su colonna di gel di silice eluendo prima con acetato di etile e successivamente con acetato di etile/metanolo 9:1.
Si ottennero gr 4 di prodotto.
Resa : 47 %
R.S-4-trimetilammonio-3-tetradecilammino-butirrato
Furono sottoposti ad idrolisi gr 3.3 di estere isobutilico dell'acido R,S-4-trimetilammonio-3-tetradecilammino butirrico sotto forma di acetato, su resina IRA 402 attivata sotto forma di OH<'>. Il prodotto fu eluito con acqua, l’acqua fu evaporata sotto pressione ridotta e il solido bianco che si ottenne venne lavato con metanolo, filtrato e essiccato sotto vuoto. Si ottennero gr. 1.95 di prodotto..
Resa: 70%
Esempio 23
Preparazione di R,S,4-trimetilammonio-3-ottilammino-butirrato
Estere isobutilico dell’acido R.S-4-trimetilammonio-3-ottilamminobutìrrico acetato
In mi 250 di metanolo, si solubilizzarono gr 5 (0.0198 moli) di estere isobutilico deli'ammino carnitina cloruro racema e gr 2.79 (0.0217 moli) di ottanalaldeide. Alla soluzione vennero aggiunti mi 1.13 (0.0198 moli) di acido acetico glaciale e la miscela venne sottoposta a idrogenazione catalitica con Pd/C al 10% e ad una pressione di idrogeno di 30 psi. Dopo una notte il catalizzatore venne filtrato su celite e il solvente venne evaporato sotto pressione ridotta, fino a secchezza. Si ottennero gr 8.5 di prodotto, che venne purificato su colonna di gel di silice eluendo prima con acetato di etile al 100% e successivamente con acetato di etile/metanolo (9:1) (8.5:1.5)
Si ottennero gr. 3 di prodotto.
Resa: 40%
R.S.- 4-trimetiiammonio-3-ottilammino-butirrato
Furono sottoposti a idrolisi gr 2.8 (0.00719 moli) di estere isobutilico dell’acido R,S-4-trimetilammonio-3-ottilammino-butirrico sotto forma di acetato, su resina IRA 402 attivata sotto forma di OH<">. Il prodotto fu
eluito con acqua, l’acqua evaporata a secchezza e il solido bianco residuo fu lavato con metanolo, filtrato e essiccato sotto vuoto. Si ottennero gr.1.8 di prodotto.
Resa: 70%
DETERMINAZIONE DELL’ATTIVITÀ' FARMACOLOGICA
Test 1: Determinazione dell'attività inibitoria della CPT
L’inibizione della CPT è stata valutata su preparazioni mitocondriali fresche ottenute da fegato o cuore di ratto Fischer, normalmente alimentato; i mitocondri prelevati dal fegato o cuore vengono sospesi in tampone saccarosio 75 mM, EGTA 1 mM, pH 7.5. 100 μ! di una sospensione mitocond riale, contenente 50 μΜ di [<14>C] palmitoil-CoA (att.spec. 10000 DPM/mole) e 10 mM di L-carnitina, sono incubati a 37 °C in presenza di concentrazioni scalari (0-3 mM) di prodotto in esame.
Tempo di reazione: 1 minuto.
La ICso viene quindi determinata. I risultati sono riportati in tabella 1. Si osserva che i prodotti secondo la presente invenzione hanno attività inibitoria sorprendemente superiore a quella del composto SDZ-CPI-975, esempio 1 del brevetto EP-A-574355 da noi scelto come composto di riferimento.
Test 2: Determinazione della produzione di B-idrossibutirrato stimolata da oleato
La sintesi di β-idrossibutirrato è indice della attività della CPT. Difatti la produzione di corpi chetonici, prodotti terminali della beta-ossidazione mitocondriale, è legata all’attività della CPT.
Si utilizzano preparazioni mitocondriali ottenute secondo la tecnica descritta Venerando R. et al. (1994) Am. J. Physiol. 266: C455-C461] Gli epatociti vengono incubati a 37°C in KRB tampone bicarbonato a pH 7.4, glucosio 6 mM, 1% BSA in atmosfera 02 / C02 95/5% alla concentrazione di 2.5 x 10<6 >cellule/ml. Dopo una preincubazione di 40 min. con in composto da saggiare a diverse concentrazioni si preleva la prima serie di campioni (T0 min ) e si aggiunge l’oleato (1 mM finale in KRB BSA 1.4%). Dopo 20 min viene effettuato il secondo prelievo (T20
min)·
I risultati sono riportati in tabella 2. I valori presentati sono la media di tre diversi esperimenti, ognuno condotto in doppio.
Si osserva che i prodotti della presente invenzione hanno attività inibitoria della produzione di β-idrossibutirrato sorprendentemente superiore rispetto a quella del composto SDZ-CPÌ-975, esempio 1 del brevetto EP-A-574355, da noi scelto come composto di riferimento. Test 3: Glucosio e B-idrossibutirrato nel siero di rati trattati
Ratti Fischer, alimentati normalmente, vengono lasciati a digiuno per 24 ore e successivamente trattati con i composti in esame. Ad un ora dal trattamento gli animali vengono sacrificati e le concentrazioni seriche di Glucosio e β-idrossibutirrato vengono determinate.
I risultati sono riportati in tabella 3. Per il composto ST 1326 sono state utilizzate dosi di 14.5mg/ 2ml / Kg. Per gli altri composti le dosi utilizzate sono molarmente equivalenti a quelle di ST 1326.
Tabella 1: IC^ della curva di inibizione della CPT1 in mitocondri epatici di ratto.
Tabella 2: IC della curva di inibizione della produzione di βidrossibutirrato in epatociti di ratto.
Tabella 3: concentrazione di β-idrossibutirrato e di glucosio (mg/dl) nel siero di ratti digiuni da 24 h, ad un’ora da trattamento intraperitoneale

Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti nella forma racemica (R.S) o nelle loro forme enantiomeriche R ed S, aventi la struttura descritta dalla formula (I): * ; ;dove R4 è un alchile avente da 2 a 20 atomi di carbonio; Y<' >è scelto tra -COO<'>, -P03H<'>, - 0P03H<'>, tetrazolato-5-il.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, dove R, , R2, R3 sono metile.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, dove il sistema eterociclico formato insieme con l’azoto da R, R2 e R3 è scelto tra morfolinio, piridinio, chinolinio, pirrolidinio, chinuclidinio.
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 1, dove R1 ed R2 sono rappresentati da H, ed il gruppo R3, è scelto tra -CH=NH(NH2), -NH2 , -OH.
  5. 5. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, dove Z è scelto tra ureido (NHCONHR4) o carbammato (-OCONHR4 ) ed R4 è un alchile lineare o ramificato, saturo o insaturo, avente da 7 a 20 atomi di carbonio.
  6. 6. Composti secondo la rivendicazione 5 dove R4 è un alchile lineare o ramificato, saturo o insaturo, avente da 9 a 18 atomi di carbonio. ; ; ;dove X<+ >è scelto tra = N<+ >(R, , Rz , R3 ) e P<+>(R1 ,R2, R3), in cui R, , Rz , R3 sono scelti tra H ed alchili uguali o diversi, lineari o ramificati, aventi da 1 a 9 atomi di carbonio, -CH=NH(NH2), -NH2 , -OH; oppure uno o più tra Rr R2 e R3 formano con l’azoto un sistema eterociclico saturo o insaturo, monociclico o biciclico; con la condizione che almeno uno tra R1 , R2, R3 è diverso da H; ;-SR4 ) (tioetere) dove R4 è un alchile avente da 2 a 20 atomi di carbonio; Y <' >è scelto tra -COO<'>, -P03H<‘>, - 0P03H', tetrazolato-5-il per uso in terapia. 31. Composizione farmaceutica contenente come principio attivo uno o più tra i composti di formula (I) (I) nella forma racemica (R,S) o nelle loro forme enantiomeriche R ed S, dove X<* >è scelto tra
    sono scelti tra H ed alchili uguali o diversi, lineari o ramificati, aventi da 1 a 9 atomi di carbonio,
    oppure uno o più tra formano con l’azoto un sistema eterociclico saturo o insaturo, monociclico o biciclico; con la condizione che almeno uno tra R1 , R2 , R3 è diverso da H;
    dove R4 è un alchile avente da 2 a 20 atomi di carbonio; Y<' >è scelto tra <' >tetrazolato-5-il in associazione con eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili. 32. Composizione secondo la rivendicazione 31, dove R, , R2 , R3 sono metile. 33. Composizione secondo la rivendicazione 31, dove il sistema eterociclico formato insieme con l’azoto da R„ R2 e R3 è scelto tra morfolinio, piridinio, chinolinio, pirrolidinio, chinuclidinio. 34. Composizione secondo la rivendicazione 31 , dove R, ed R2 sono rappresentati da H, ed il gruppo R3, è scelto tra -OH. 35. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 31-34, dove Z è scelto tra ureido (NHCONHR4) o carbammato ) ed R4 è un alchile lineare o ramificato, saturo o insaturo, avente da 7 a 20 atomi di carbonio. 36. Composizione secondo la rivendicazione 35 dove R4 è un alchile lineare o ramificato, saturo o insaturo, avente dà 9 a 18 atomi di carbonio. 37. Composizione secondo la rivendicazione 31, dove il principio attivo è scelto tra
    nella forma racemica (R,S) o nelle loro forme enantiomeriche R ed S, dove X<+ >è scelto tra ), in cu
    sono scelti tra H ed alchili uguali o diversi, lineari o ramificati, aventi da 1 a 9 atomi di carbonio, -
    oppure uno o più tra formano con l’azoto un sistema eterociclico saturo o insaturo, monociclico o biciclico; con la condizione che almeno uno tra R, , R2 , Ra è diverso da H;
    -SR4 , (tioetere) dove R4 è un alchile avente da 2 a 20 atomi di carbonio; V è scelto tra - <' >tetrazolato-5-ile per la preparazione dì un medicamento per il trattamento delle patologie legate ad una iperattività della carnitina palmitoil trasferasi. 39. Uso secondo la rivendicazione 38, per la prevenzione ed il trattamento deil’iperglicemia, del diabete e delle patologie ad esso correlate, e dell’insufficienza cardiaca congestizia.
IT98MI001075A 1998-05-15 1998-05-15 Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi IT1299266B1 (it)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT98MI001075A IT1299266B1 (it) 1998-05-15 1998-05-15 Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi
ES04009193T ES2345100T3 (es) 1998-05-15 1999-05-11 Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitina palmitoiltransferasa.
EP04009193A EP1484313B1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
ES99921135T ES2230854T3 (es) 1998-05-15 1999-05-11 Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitin.-palmitoil transferasa.
PT04009193T PT1484313E (pt) 1998-05-15 1999-05-11 Compostos que apresentam acã†o inibidora reversvel das carnitina-palmitoil transferases
JP2000549576A JP5127093B2 (ja) 1998-05-15 1999-05-11 カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼの可逆的阻害活性を有する化合物
PT99921135T PT1077925E (pt) 1998-05-15 1999-05-11 Compostos possuindo actividade de inibicao reversivel de palmitoil-transferasede carnitina
AU38473/99A AU3847399A (en) 1998-05-15 1999-05-11 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
AT99921135T ATE276230T1 (de) 1998-05-15 1999-05-11 Verbindungen, die als reversible inhibitoren der carnitin palmitoyltransferase wirsam sind
DK99921135T DK1077925T3 (da) 1998-05-15 1999-05-11 Forbindelser med reversibel inhiberende aktivitet af carnitinpalmitoyltransferase
DE69920208T DE69920208T2 (de) 1998-05-15 1999-05-11 Verbindungen, die als reversible inhibitoren der carnitin palmitoyltransferase wirsam sind
CA2329930A CA2329930C (en) 1998-05-15 1999-05-11 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
KR1020007012826A KR100585443B1 (ko) 1998-05-15 1999-05-11 카르니틴 팔미토일-트랜스퍼라제의 활성을 가역적으로억제하는 화합물
AT04009193T ATE465988T1 (de) 1998-05-15 1999-05-11 Verbindungen, die als reversible inhibitoren der carnitin palmitoyltransferase wirksam sind
DK04009193.6T DK1484313T3 (da) 1998-05-15 1999-05-11 Forbindelser, som har reversibel inhiberende aktivitet af carnitin-palmitoyltransferase
DE69942315T DE69942315D1 (de) 1998-05-15 1999-05-11 Verbindungen, die als reversible Inhibitoren der Carnitin Palmitoyltransferase wirksam sind
EP99921135A EP1077925B1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
PCT/IT1999/000126 WO1999059957A1 (en) 1998-05-15 1999-05-11 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
US09/677,328 US6369073B1 (en) 1998-05-15 2000-10-02 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
HK01102605A HK1033573A1 (en) 1998-05-15 2001-04-11 Compounds having reversible inhibiting activity ofcarnitine palmitoyl-transferase.
US09/986,327 US6444701B1 (en) 1998-05-15 2001-11-08 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
US11/606,322 USRE40861E1 (en) 1998-05-15 2006-11-30 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
US11/607,078 USRE41226E1 (en) 1998-05-15 2006-12-01 Compounds having reversible inhibiting activity of carnitine palmitoyl-transferase
CY20101100655T CY1110200T1 (el) 1998-05-15 2010-07-13 Ενώσεις που εχουν παρεμποδιστική δραση της παλμιτοϋλ-τρανσφερασης της καρνιτίνης

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT98MI001075A IT1299266B1 (it) 1998-05-15 1998-05-15 Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI981075A1 true ITMI981075A1 (it) 1999-11-15
IT1299266B1 IT1299266B1 (it) 2000-02-29

Family

ID=11380036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT98MI001075A IT1299266B1 (it) 1998-05-15 1998-05-15 Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi

Country Status (15)

Country Link
US (4) US6369073B1 (it)
EP (2) EP1484313B1 (it)
JP (1) JP5127093B2 (it)
KR (1) KR100585443B1 (it)
AT (2) ATE465988T1 (it)
AU (1) AU3847399A (it)
CA (1) CA2329930C (it)
CY (1) CY1110200T1 (it)
DE (2) DE69920208T2 (it)
DK (2) DK1077925T3 (it)
ES (2) ES2230854T3 (it)
HK (1) HK1033573A1 (it)
IT (1) IT1299266B1 (it)
PT (2) PT1484313E (it)
WO (1) WO1999059957A1 (it)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1299266B1 (it) 1998-05-15 2000-02-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi
US6822115B2 (en) * 1999-06-30 2004-11-23 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Synthesis of (R) and (S)-aminocarnitine, (R) and (S)-4-phosphonium-3-amino-butanoate, (R) and (S) 3,4-diaminobutanoic acid, and their derivatives starting from D- and L-aspartic acid
IT1317885B1 (it) * 2000-08-01 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso di fibrati per la preparazione di un medicamento utile neltrattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia.
ITRM20010456A1 (it) * 2001-07-26 2003-01-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la preparazione di (r)- o (s)- amminocarnitina sale interno, dei suoi sali e dei suoi derivati.
US7045547B2 (en) * 2002-08-20 2006-05-16 University Of Delaware Acyl-CoA dehydrogenase allenic inhibitors
ITRM20030053A1 (it) * 2003-02-10 2004-08-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Associazione di farmaci antidiabetici.
JP2006519229A (ja) * 2003-02-13 2006-08-24 アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オヴ・メディシン・オヴ・イェシヴァ・ユニヴァーシティ 視床下部内の長鎖脂肪アシルＣｏＡレベルの変調による摂食量およびグルコース産生量の調節
US7041286B2 (en) * 2003-07-23 2006-05-09 Nerenberg Arnold P Composition for mitigating a pernicious thrombotic event
US8314144B2 (en) 2004-02-12 2012-11-20 Defiante Farmaceutica, S.A. Compounds having antitumor activity
ITMI20040230A1 (it) * 2004-02-12 2004-05-12 Defiante Farmaceutica Lda Composti ad attivita' antitumorale
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
WO2006088875A2 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Intranasal administration of modulators of hypothalamic atp-sensitive potassium channels
ITRM20050090A1 (it) * 2005-03-02 2006-09-03 Sigma Tau Ind Farmaceutiche Riunite Spa Derivati dell'acido ammino-butanoico inibitore della cpt.
AU2006256825B2 (en) * 2005-06-06 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide derivatives useful as liver carnitine palmitoyl transferase (L-CPT1) inhibitors
CA2658797A1 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Derivatives of 4-trimethylammonium-3-aminobutyrate and 4-trimethylphosphonium-3-aminobutyrate as cpt-inhibitors
CA2680366C (en) 2007-03-09 2016-06-21 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2009002433A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Dara Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating skin disorders
WO2009015485A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2009019199A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Crystalline teglicar
US20100064413A1 (en) * 2008-03-14 2010-03-18 Simply Weights, LLC Exercise clothing and accessories
KR101225320B1 (ko) * 2008-04-29 2013-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 카르니틴-의존성 팔미토일 트랜스퍼라제 2 억제제로서 4-트라이메틸암모니오-뷰티레이트
WO2009132978A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-dimethylaminobutyric acid derivatives
JP2011525530A (ja) * 2008-06-24 2011-09-22 ダラ・バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 酵素阻害剤およびその使用
EP2326619B1 (en) 2008-08-01 2019-02-27 Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. Methionine analogs and methods of using same
MX2011003772A (es) * 2008-10-08 2011-08-12 Nucitec Sa De Cv METODOS PARA LA PREPARACION DE ß-HIDROXI-?-AMINOFOSFONATOS Y USOS DE LOS MISMOS.
EP3466438A1 (en) 2009-08-03 2019-04-10 Incube Labs, Llc Swallowable capsule and method for stimulating incretin production within the intestinal tract
US8721620B2 (en) 2009-12-24 2014-05-13 Rani Therapeutics, Llc Swallowable drug delivery device and methods of drug delivery
US9402807B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809271B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising liraglutide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9284367B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9629799B2 (en) 2010-12-23 2017-04-25 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9415004B2 (en) 2010-12-23 2016-08-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9402806B2 (en) 2010-12-23 2016-08-02 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9259386B2 (en) 2010-12-23 2016-02-16 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic preparation comprising somatostatin or somatostatin analogoue for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10639272B2 (en) 2010-12-23 2020-05-05 Rani Therapeutics, Llc Methods for delivering etanercept preparations into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9861683B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8809269B2 (en) 2010-12-23 2014-08-19 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising insulin for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8980822B2 (en) 2010-12-23 2015-03-17 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising pramlintide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8846040B2 (en) 2010-12-23 2014-09-30 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising etanercept for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8969293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-03 Rani Therapeutics, Llc Therapeutic agent preparations comprising exenatide for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US9283179B2 (en) 2010-12-23 2016-03-15 Rani Therapeutics, Llc GnRH preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US8734429B2 (en) 2010-12-23 2014-05-27 Rani Therapeutics, Llc Device, system and methods for the oral delivery of therapeutic compounds
US9492466B2 (en) 2012-06-14 2016-11-15 Nucitec S.A. De C.V. Beta-hydroxy-gamma-aminophosphonates for treating immune disorders
JP6473352B2 (ja) * 2015-03-10 2019-02-20 利幸 糸井 虚血性疾患治療薬
CA3152868A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Institute Of Zoology, Chinese Academy Of Sciences Composition used for combating metabolic diseases and uses of composition

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3810994A (en) * 1972-06-01 1974-05-14 Ethyl Corp Method and composition for treating obesity
JPS59216857A (ja) 1983-05-25 1984-12-06 Takeda Chem Ind Ltd Ｆａ―５８５９関連化合物
CH655005A5 (it) * 1983-02-16 1986-03-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare.
DE3476656D1 (en) 1983-05-25 1989-03-16 Takeda Chemical Industries Ltd Derivatives of beta-amino-gamma-trimethylammonio-butyrate, their production and use
DE3574867D1 (de) * 1984-04-02 1990-01-25 Cornell Res Foundation Inc Aminokarnitine.
IT1190163B (it) * 1986-01-13 1988-02-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati fosforilalcanolammidici della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5196418A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Board Of Supervisors, Louisiana State University Agricultural & Mechanical College Hemicholinium lipids and use thereof
HUT65327A (en) * 1992-06-11 1994-05-02 Sandoz Ag Process for producing phosphinyloxy-propyl-ammonium inner sact derwatives ang pharmateutical preparations containing them
AU4534593A (en) * 1992-06-12 1994-01-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
IT1263004B (it) * 1992-10-08 1996-07-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego della l-carnitina e acil l-carnitine nel trattamento a lungo termine di pazienti diabetici non insulino-dipendenti.
JP2000514055A (ja) * 1996-07-02 2000-10-24 ジュウ，サング，スプ ２―ヒドロキシプロピオン酸誘導体及びその製造方法
IT1299266B1 (it) 1998-05-15 2000-02-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi
US6822115B2 (en) * 1999-06-30 2004-11-23 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Synthesis of (R) and (S)-aminocarnitine, (R) and (S)-4-phosphonium-3-amino-butanoate, (R) and (S) 3,4-diaminobutanoic acid, and their derivatives starting from D- and L-aspartic acid
IT1306162B1 (it) * 1999-06-30 2001-05-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sintesi di (r) e (s)-amminocarnitina e di suoi derivati a partire daacido d e l-aspartico.
ITRM20010456A1 (it) * 2001-07-26 2003-01-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento per la preparazione di (r)- o (s)- amminocarnitina sale interno, dei suoi sali e dei suoi derivati.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999059957A9 (en) 2002-06-13
KR100585443B1 (ko) 2006-06-02
USRE40861E1 (en) 2009-07-21
US20020052348A1 (en) 2002-05-02
DE69942315D1 (de) 2010-06-10
DK1077925T3 (da) 2005-01-24
ATE276230T1 (de) 2004-10-15
DE69920208T2 (de) 2005-10-20
US6444701B1 (en) 2002-09-03
ES2230854T3 (es) 2005-05-01
ES2345100T3 (es) 2010-09-15
JP5127093B2 (ja) 2013-01-23
US6369073B1 (en) 2002-04-09
PT1484313E (pt) 2010-07-21
JP2003513002A (ja) 2003-04-08
USRE41226E1 (en) 2010-04-13
EP1484313B1 (en) 2010-04-28
PT1077925E (pt) 2004-12-31
ATE465988T1 (de) 2010-05-15
DK1484313T3 (da) 2010-07-19
CY1110200T1 (el) 2015-01-14
EP1077925B1 (en) 2004-09-15
EP1484313A1 (en) 2004-12-08
AU3847399A (en) 1999-12-06
DE69920208D1 (de) 2004-10-21
KR20010034862A (ko) 2001-04-25
CA2329930C (en) 2010-02-23
IT1299266B1 (it) 2000-02-29
WO1999059957A1 (en) 1999-11-25
EP1077925A1 (en) 2001-02-28
CA2329930A1 (en) 1999-11-25
HK1033573A1 (en) 2001-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI981075A1 (it) Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi
EP0236872B1 (de) Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel
US9421237B2 (en) Tripeptide boronic acid or boronic ester, preparative method and use thereof
DD201783A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten zweibasischen iminosaeuren
SE445352B (sv) Forfarande for framstellning av dipeptider, vilka inhiberar overforing av angiotensin i till angiotensin ii
DE69632194T2 (de) Galanthamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzmittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
UA64740C2 (uk) Похідні 2-амінопіридинів, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб лікування (варіанти), спосіб інгібування nos у ссавця та проміжні сполуки (варіанти)
JPS6112911B2 (it)
CA2266514A1 (en) Novel (alpha-aminophosphino) peptide derivatives, method for making same and therapeutic applications thereof
MXPA98000407A (en) New derivatives of galantamine, its procedure for preparation, its application as medications and pharmaceutical compositions that conti
JPH0348695A (ja) ペプチド誘導体
US4963682A (en) Novel radiopharmaceuticals and chelating agents useful in their preparation
AU2006220097B2 (en) Derivatives of aminobutanoic acid inhibiting CPT
CA2323047C (en) Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk, antagonists
EP0559625A2 (en) Esters of L-carnitine and acyl L-carnitine endowed with muscle relaxant activityselective on gastrointestinal tract and pharmaceutical compositions containing same
US7214794B2 (en) Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents
HU200783B (en) Process for producing peptide-substituted heterocyclic compounds having immunostimulating action and pharmaceutical compositions comprising same
GB2143128A (en) Antineoplastic organogermanium compounds
JPH02189A (ja) １‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物
WO1993006127A1 (en) Novel amino acid prodrug renin inhibitors
EP0252030B1 (en) Derivatives of l-amino acyl l-carnitine, process for their preparation and pharmaceutical compositions having hepatoprotecting activity containing same
US5136038A (en) Radiopharmaceuticals and chelating agents useful in their preparation
JPS62114946A (ja) フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤
US3927001A (en) D-glucaro-1,5-lactam derivatives
WO2000038673A1 (en) Compositions containing and methods of using n-acyl-1h-aminoindenes

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted