JPS59216857A - Ｆａ―５８５９関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生理活性を有するＦＡ−５８５９の関連化合
物およびその製法に関する。

近年、次第に増加を続ける糖尿病及びその合併症に対し
て、新しい作用機作に基き、且つより有効な糖尿病治療
薬の開発が期待されている。すなわち、糖尿病において
は、インスリン欠乏のため脂肪組織での脂肪酸の遊離が
促進されるので、肝臓への脂肪酸供給が増加し、同時に
脂肪酸の分解も亢進するためケトン体の生成も上昇し、
いわゆるケトン血症を呈する。また肝臓性組織ではグル
コースの利用が悪く、生成したケトン体をエネルギー源
としている。したがって脂肪酸の分解を阻止すれば、ケ
トン体の減少にともないグルコースの利用が亢進され、
結果的に血糖値の低下をきたすととが期待され、脂肪酸
分解の特異的阻害剤は新しい模作に基く新規糖尿病治療
薬として利用しうるものと考えられる。

とのような事情に澁み、本発明者らは新規糖尿病治療薬
の開発を目的として、種々検索したところ、式 で表わされる化合物の誘導体が有用な脂肪酸分解阻害作
用を有することを見い出し、これに基づいてさらに研究
した結果、本発明を完成した。

本発明は、（１）一般式 〔式中、Ｒｏ　は水素または置換基を有していてもよい
炭化水素残基を、Ｒ２は式−０Ｒ３（式中、Ｒ３は水素
または置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す。

）または式−ＮＨ−１１４（式中、Ｒ４は水素ま九は置
換基を有していてもよい炭化水素残基を示す。）で示さ
れる基を表わす。ただし、Ｐ工が水素またはアセチμで
かつ′Ｒ２がヒドロキシの場合を除く。〕で表わされる
化合物またはその塩。

（２）式 ％式％ で表わされる化合物またはその塩を■１■■園＝圓戻化
水素残基導入反応、エステル化反応および／またはアミ
ド化反応に付すことを特徴とする化合物（Ｉ）の製法。

（３）光学活性がＤ体である一般式 〔式中、Ｒ５は水素またはアセチルを示す。〕で表わさ
れる化合物またはその塩、および（４）エメリセラ属に
屈し一般式 〔式中、Ｒ６は−ＣＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３を示す。〕で表わされる化合物を生産する
能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中に化合物
（ｍＶ）を生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴
とする化合物（ＩＶ）の製法である。

本明細書においては、一般式（Ｉ）のＲ工がアセチ〃で
、′Ｒ２がヒドロキシでふつ光学活性がＬ体である化合
物を「ＦＡ−５８５９Ｊと、一般式（Ｉ）のＲ１が水素
で、Ｒ２がヒドロキシでかつ光学活性がＬ体である化合
物を「デアセチ／Ｌ’ＦＡ−５８５９Ｊとそれぞれ称す
ることもある。

上記式中、Ｆエ　、Ｒ３、Ｒ４で示される置換基を有し
ていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基として
は、炭素原子を有しており該要素原子が結合に関与する
基であればいずれのものでもよい。

該炭化水素残基の具体例としては、たとえばアルキル、
γμケ二μ、アリμ、アラルキμ、異項環基等が挙げら
れる。

上記アルキμとしては、炭素数１〜２０のものが好まし
く、その例としては、たとえば、メチμ。

エチμ、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピ／
ｌ／　、　ｎ−グチ／ｌ／。イソブチ／’　ｒ　ｔｅｒ
ｔ−ブチル、シクロブチ〃、ペンチ／Ｉ／、イソベンチ
〃、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシ／Ｉ／ｌシ
クロヘキシル、ヘプチ／ｌ／、シクロヘプチ／Ｌ／、オ
クチル。

シクロオクチル。ノニル、デシ／ｌ／、ウンデシ／Ｉ／
。

ドデシル、トリデシル、テトラデシ／ｌ／。ペンタデシ
ル、ヘキサデシル、ヘプタデシｆｉ／ｌオクタデシル、
ノナデシル、エイコシルなどが挙げられる。

上記アルケニルとしては、炭素数１〜１８のものが好ま
しく、その例としては、たとえばビニ都プロベニ〃、ア
リ−１ｖ（ａｌｌｙｌ）　、プテニ／ｌ／、オレイルな
どが挙げられる。

上記アリルとしては、たとえばフェニル、ナフチμなど
が挙げられる。

上記アラルキルとしては、たとえばベンジ／Ｉ’。

α−メチルベンジル、フエネチ／Ｌ／、ジフェニ〃メチ
／Ｌ’、１−フェニルプロピル、１−フェニルグチμな
どが挙げられる。

上記異項環基としては、たとえばピリジル、ピフジル、
ピロリジル、ピペリジルなどがあげられる。

上記炭化水素残基であるアルキルの置換基としては、た
とえば低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハイドロキ
シ、ニトロ、アミノ、シアノ、スルホ、アリル、アラル
キルオキシなどが挙げられる。

上記炭化水素残基であるアリル、アラルキル。

異項環基の置換基としては、たとえば低級アルキｉｖｌ
低級アルコキシ、オキソ、ハロゲン、ハイドロキシ、ニ
トロ、アミノ、シアノ、スルホ、フエ二μなどが挙げら
れる。

上記置換基としての低級アルキμとしては、炭素数１〜
６のものが好ましく、その例としては、たとえばメチル
、エチμ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−プ千μ、
イソブチ／Ｌ’＋ｔｅｒｔ−ブチ／Ｉ／、ｎ−ペンチ／
Ｌ／、イソペンチμ、シクロペンチル、ヘキシμ、イソ
ヘキシ〃、シクロヘキシμなどが挙げられる。

上記置換基としての低級アルコキシとしては、炭素数１
〜６のものが好ましく、その例としてはたとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキン、ｎ−ブト
キシ、５ｅｅ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキ
シなどが挙げられる。

上記ハロゲンとしては、クロ〃、ブロモ、ヨード、フル
オロが挙げられる。

上記置換基としてのアリルとしては、たとえばフェニル
などが挙げられる。

上記置換基としてのアラルキルオキシとしては、たとえ
ばベンジルオキシなどが挙げられる。

上記一般式におけるＲ工の好ましい例としては、たとえ
ば水素または式　−〇〇−Ｒ（式中、Ｒは７ 水素１次素数１〜１７のアルキル、フェニル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、フェニル−０１〜４アルキルオ
キシまたはアミノを示す。）で表わされる基が挙げられ
る。

上記炭素数１〜１７のアルキルの例としては、たとえば
、メチル、グチｌ’　＋　ｎ−プロピ／ｌ／、イソプロ
ピル、シクロプロピ、Ａ／　、　ｎ−ブチ〜、イソブチ
／Ｌ／、ｔｅｒｔ−ブチＡ／、シクロブチル、ペンチル
。

イソペンチμ、シクロペンチル、ヘキシル、イソへキシ
／Ｌ／、シクロヘキＶ〜、ヘプチル、シクロヘプチ！、
オクチル、シクロオクチ／Ｌ／、ノニμ、デシ／Ｉ／、
ウンデシル、ドデＶ／Ｉ／、トリデシ！、テトヲデシμ
、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシμなどが挙
げられる。

上記炭素数１〜４の低級アルコキシとしては、たとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、渡−ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブトキシなど
が挙げられる。

上記フエニ／Ｉ／−Ｃ工〜４アμキルオキシにおけるＣ
０〜４アμキ〃の例としては、たとえばメチμ。

エチル、ｎ−プロピμ、イソプロピ／Ｉ／　、　Ｈ−ブ
チル、イソブチ７＆、ｔｅｒｔ−グチ〃が挙げられる。

上記一般式におけるＲ３の好ましい例としては、九とえ
ば一０Ｒ８（式中、Ｒ８は水素または伏素数１〜６の低
級アルコキシを示す。）で表わされる基または−ＮＨ２
が挙げられる。

上記次素数１〜６の低級アルコキシの例としては、たと
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ。

インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、就−プトキシ。

ｔ６ｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが挙ケラれる。

本発明の炭化水素残基導入反応は、所望の法化水素残基
を有するハロゲン化物又はジメチル硫酸などのアルキ／
Ｌ’硫酸エステμが用いられる。該ハロゲン化物のハロ
ゲンとしては、たとえばブロム。

ヨード、クロ／ｌ’などが挙げられる。反応は通常、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、水、ジメ千μホルムア
ミド、クロロホルム、アセトニトリル。

酢酸エチル、ピリジン等の溶媒中で行なわれるが、上記
溶媒は混合して用いることもできる。たとえばアルキル
化反応においては、一般に、水酸化アルカリ、水素化ナ
トリウム等の塩基の存在下で行なわれ、反応温度は特に
限定されないが通常的−１０〜８０しで行なわれる。反
応時間は約５〜４８時間、好ましくは約５〜１２時間で
行なわれる。

上記度化水素残基Ｒ工がアルキμでありこれがオキソを
置換基として有している場合には、該炭化水素残基導入
反応は、通常用いられるアシル化反応に従って行なうこ
ともできる。

該アシル化反応において用いられるアシル化剤としては
、Ｐｏがアルキルでありこれがオキソを置換基として有
している基（アシμ基）を含有するアシル化剤が用いら
れる。該アシル化剤の例としては、たとえば該アシμ基
を有する酸類のハロゲン化物、無水物、活性エステル、
アジドなど常用のアシル化剤が挙げられる。該ハロゲン
化物のハロゲンとしては、たとえばクロμ、ブロムなど
が挙げられる。該活性エステルとしては、たとえばｐ−
ニトロフエニμエステＡ’＋Ｎ−ヒｔ’ａキｙサクシイ
ミドエステルなどが挙げられる。該アシル化反応は、溶
媒中で行なうのが好ましい。該溶媒としてはたとえば水
、アセトン、テトラハイドロフフン、ジオキサン、アセ
トニトリ／Ｉ／、ジエチμエーテ／Ｉ／、クロロ示μム
、ジクロロメタン、酢酸エチＡ／、ジメチμホルムアミ
ド、ピリジンなどが挙げられるが、上記溶媒類は単独又
は混合溶媒として用いることもできる。アシル化剤は、
原料化合物１モμに対し、通常約１〜５モ〃、さらに好
ましくは約１〜１．５七〃使用される。アシル化におい
ては、一般に吹酸水素アμカリ、次酸アμカリ、水酸化
アμカリ、トリア〃キμアミン、ピリジン等の塩基の存
在下に行うと好都合である。

反応温度は特に限定されないが、通常的−１０〜５０℃
、さらに好ましくは約５〜３０℃で行なわれる。反応時
間は約１〜４８時間、さらに好ましくは約１〜１２時間
である。反応系におけるｐ■は、約７〜１１、さらに好
ましくｔＡ”〜９に保たれる。

本発明におけるエステル化反応は、通常用いられるエス
テル化反応を適用することができる。該エステル化度−
とじては、たとえば、原料化合物を、Ｒ２で表わされる
アルコキシを含むアルコ−μに懸濁させ、これに塩化水
素ガス等のガスを吹き込む方法が挙げられる。この方法
においては、アルコ−μは原料化合物に対し大過剰用い
られる。

反応温度は、通常的０６〜８０℃、さらに好ましくは約
２５〜６０℃であり、反応時間すなわちガスを吹き込む
時間は約１〜１２時間、さらに好ましくは約１〜４時間
である。エステル化反応においては、さらに、あらかじ
め塩化水素、硫酸、トルエンスルホン酸等の鉱酸又は有
機酸を含むアルコール（アルコールは、Ｒ２で表わされ
るアルコキシを含むものである。）に原料化合物を懸濁
させ、約０〜１００℃、さらに好ましくは約２５〜８０
℃、あるいは加熱還流下で、反応時間約５〜４８時間、
さらに好ましくは約５〜１２時間処理する方法が挙げら
れる。

エステル化反応として、さらに、約−４０〜−５℃、さ
らに好ましくは約−２０〜−５℃の低温下、１？２　で
表わされるアルコキシを含むアルコールにチオニルクロ
フィト、アセチルクロライド。

スルフイ二μクロライド、無水トリフルオロ酢酸などを
反応させ、その後、原料化合物をとれに加え、処理する
方法が挙げられる。該反応は、約０〜１００℃、さらに
好ましくは約２５〜８０℃で、あるいは加熱還流下に、
約１〜４８時間さらに好ましくは約４〜１２時間処理す
ることにより行なわれる。

本発明方法のアミド化は、たとえば上記エステル体をア
ンモニアあるいは弐ＮＨ３−１４（式中、Ｒ４け前記と
同意義を有する。）で表わされるアミン類と反応させる
ことにより行なわれる。該反応においては、エステル体
１七μに対し、アンモニアあるいはアミン類を約１〜２
０モル、さらに好ましくは約２〜１０モル使用される。

反応は、約０〜１００℃、さらに好ましくは約２５〜６
０℃で、約１２〜７２時間、さらに好ましくは約４〜１
２時間処理させることにより行なわれる。

また、アミド化は、たとえば、原料化合物のカルボキシ
ｌＬ／基を活性化して、これとアンモニア。

上記アミン類とを反応させることによっても行ない得る
。該活性化としては、原料化合物をたとえば五塩化リン
、チオニルクロリドなどを用いて酸塩化物とする、原料
化合物を塩化イソブチロキシカルボニル、塩化エトキシ
力〃ボニルなどを用いて混合酸無水物とする、原料化合
物のｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシサクシミド
、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−シカ〃
ボキシイミド等の活性エステルとすることにより行なわ
れる。このようにして活性化された原料化合物にアンモ
ニア、アミン類を反応させるが、該反応においては、活
性化された原料化合物１七μに対しアンモニア、あるい
はアミン類を約１〜２モル使用する。反応は、約０〜１
００℃、さらに好ましくは約２５〜６０℃で約１〜４８
間反応させることによシ行なわれる。

アミド化としては、さらに、たとえばジシクロヘキシμ
カμポジイミドなどの方μポジイミド類。

力μボニルイミダゾー／ｌ／、Ｎ−エチル−５−イソオ
キサゾリウム−３−スμホン酸塩などの縮合剤の存在下
に原料化合物とアンモニア、アミン類とを反応させて行
なうこともできる。縮合剤は、原料化合物１モルに対し
て１〜３モμ、さらに好ましくは１．２〜１．５モμ用
いられる。この反応は、約−１０〜５０ｕ、さらに好ま
しくは約−５〜２５℃で、約５〜４８時間さらに好まし
くは約１〜４８間反応させることにより行なわれる。

このようにして得られた化合物（１）を反応液から分離
、採取するには、通常用いられる手段たトエば、クロロ
ホルム、ｎ−ブタノール等の有機溶媒による抽出、イオ
ン交換樹脂や吸着性樹脂を用いたカヲム°クロマトグラ
フィーなどが採用される。

化合物（Ｉ）において、Ｒ工が置換基を有していてもよ
い炭化水素残基でありかつＲが式−〇Ｒ３（式中、Ｒ３
は置換基を有していてもよい膨化水素残基を示す。）ま
たは式−ＮＨ−Ｒ４（式中、Ｒ４は水素または置換基を
有していてもよい炭化水素残基を示す。）で示される基
である化合物を製造するには、（１）化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を炭化水素残基導入反応に付し、次いで得ら
れた化合物をエステル化反応またはアミド化反応に付す
ことにより、あるいは（ｉ）化合物（ＩＩ）またはその
塩をエステル化反応またはアミド化反応に付し、次いで
得られた化合物を炭化水素残基導入反応に付すことによ
り行うことができる。

光学活性が９体である化合物（ｍ）は、たとえは以下の
方法によシ製造することができる。

１ ＠Ｈ２ＩＣ−Ｃ）ｆ２−ＣＩ（−ＣＯＯＨ（Ｖ　）ＮＨ
−Ｒ９ （Ｄ）　　　ＮＵ、−ＣＨ２−ＣＭ−ＣＯＯＨ（Ｖｌ　
）ＭＨ−Ｒ９ ↓ ＮＨ−Ｉｔ　９ （Ｄ）　　　Ｒ□。−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ
ＯＯＨ（ＩＸ　）［−Ｒｏ ↓ （Ｄ）　　　Ｒ，。−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ３−Ｃ
ＯＯＨ（Ｘ　’Ｉ蒙 ＮＨ−ＯＣＨ３ 上記式中、Ｒ９はアセチ〃基以外の保護基を表わし、該
保護基としては、たとえばｔ−ブチμオキシカμボニル
、ペンジルオキシカルボニ／ｌ／、ｐ−メトキシベンジ
μオキシカｐポニμ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
二μなどが挙げられる。

Ｒｌｏは、Ｒ９で示される保護基と脱離の際の性質を異
にする保護基を示す。該Ｒ０で示される保護基としては
、たとえばベンジルオキシカルボ二μ。

ｔ−１トキシカルボニ／Ｉ／、ｐ−ニトロベンジ〃オキ
シカμボニ／ｌ／、ｐ−メトキシベンジルオキシカ〃ボ
ニ／Ｌ／ｌ）リチル、トシル、ｔ−アミルオキシカルボ
ニル、イソボルニルオキシカ〃ボニ〜、ジフェニルホス
フィニル、０−ニトロフェニ〜スルフエニ〃、フタロイ
ルなどが挙１．ｆうれる。

化合物（Ｖ）は、α−アミノ基がＲ９で示される保護基
で保護されたＤ−アスパラギンを示す。

化合物（Ｖ）は、Ｄ−アスパラギンに、Ｒ９を含む保護
基導入試薬（Ｒ−Ｘ：Ｘはハロゲン、活性エステ！、ア
ミド等を示す。）を反応させることにより製造できる。

反応は、水または水とテトフハイドロフヲン、アセトニ
トリ／ｌ／、ジオキサン等の有機溶媒との混合物中、水
酸化アルカリ（例、ＮａＯＨ，ＫＯＨ）、　）　！Ｊエ
チμアミン等の塩基の存在下、約Ｏ〜２５℃で、約１〜
２４時間反応させることにより行なわれる。

化合物（Ｖ）力１ら化合物（Ｖｌ）を製造するには、化
合物（Ｖ）とビストリフルオロアセトキシフェニルイオ
ジンとを、水とジメチルホルムアミドとの混合溶媒中で
反応させる方法が用いられる。反応はトリエチルアミン
、水酸化アルカリなどの塩基の存在下、約０〜５０℃好
ましくは約１０〜５ｂて、約１０〜４８時間の反応時間
で行なわれる。

ドロフラン、アセトニトリμ、ジメチルホルムアミド又
はこれらの混合溶媒中、約０〜５０℃、約５〜２４時間
反応させる。反応は通常トリエチルアミン、戻酸水素ナ
トリウムなどの塩基の存在下で行なわれる。

化合物（■）から化合物（■）を製造するには、まず力
μボン酸を混酸無水物とし、これをアゾ化Ｖ”て１ Ｌ　、ｍｙｖ　ｙ　（Ｗ。０．。転位す、員により行な
われる。

混酸無水物とするには、化合物（■）Ｋクロμ戻酸エチ
ル、クロル伏酸メチル、クロ〃次酸プロヒル、クロｐｊ
Ｊ酸ブチμ、クロル炭酸イソブチμ等の酸クロライドを
酢酸エチル、酢酸メチル、ジオキサン、テトラハイドロ
フラン、アセトニトリル等の有機溶媒中で作用させるこ
とによって行なわれる。この反応の際、Ｎ−メチルモル
ホリン。

Ｎ−エチμモ〃ホリン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン等の有機塩基を共存させてもよい。反
応温度は約−２０℃から３０℃、好ましくは約−１０℃
から口しである。

混酸無水物をアゾ化するには、該混酸無水物にジアゾメ
タンを反応させることによ勺製造される。

たとえば、該混酸無水物を酢酸エチル、酢酸メチル、テ
トラハイドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ／Ｉ／
、ジエチμエーテル等の有機溶媒中約−２０℃から３０
℃で好ましくは約−１０℃から２５℃で約１時間から２
４時間ジアゾメタンと反応させる。ジアゾメタンは反応
液に直接吹きこむか、又はジエチルエーテル、酢酸エチ
ル等の有機溶媒に飽和させた溶液を反応液に加えても良
い。

アゾ化された化合物をウオ〃フ転位するには、アゾ化さ
れた化合物のメタノ−μ溶液に安息香酸。

酢酸等の銀塩をＦリメチ〜アミン、）リエチμアミン、
Ｎ−メチμモ〃ホリン、Ｎ−エチμモμホリン、ピリジ
ン等の有機塩基に溶かし念溶液を約−５℃ホら５０℃で
好ましくは約ＯＣから２７℃で、暗所で約３０分から１
０時間作ルさせることによって行なわれる。

化合物（■）から化合物（ＩＸ）を製造するには、化合
物（■）をケン化することにより行なわれる。

該ケン化は、たとえば水、又はメタノール、エタノ−ｆ
ｉ／ｌジオキサン、テトフハイドロフラン、アセトニト
リル等の有機溶媒中で、又は水とこれら有機溶媒との混
合溶媒中で、化合物（■）とナトリウム、カリウム、バ
リウム等の水酸化物とを約−１０℃から５０℃、好まし
くは約０℃から２７しで約１時間ふら５時間反応させる
ことによって行なわれる。

化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）を製造するには、化合
物（ＩＸ）の保護基Ｒ０を脱離し、さらにアセチル基を
導入することにより行なわれる。

該保護基脱離反応は、たとえば加水分解９．又は接触還
元、酸処理等の従来ペプチド合成反応に適用されている
手段を適用しつる。該加水分解反応は、アミド結合を分
解するすべての方法を適用することができる。たとえば
、酸、塩基、イオン交換樹脂などを用いることにより行
なうことができる。該酸としては、たとえば硫酸、塩酸
などの無機酸が挙げられ、該塩基としては、たとえば水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなど
が挙げられ、該イオン交換樹脂としては、たとえばダウ
エックス−５０（ダウケミカル社製。

米国）、アンバーフィトエＲ−１２０（ローム・アンド
−ハース轡コンパニー社製、米国）　、／イヤイオンー
８ＫＩＡ、５ＫｉＢ　　（三菱化成工業株式会社製１日
本）などが挙げられる。

上記の酸を用いる場合には、水溶液中で該反応を行なう
のが好ましく、また含水溶媒としてたと工ば水とメタノ
ール、エタノール、ゲタノーμ等との混合溶媒中で行な
うのが好ましい。反応は、通常約６０〜２００℃、さら
に好ましくは約９０〜１２０℃で、約３０分〜３０時間
、さらに好ましくは約３〜１６時間で行なわれる。

上記の塩基を用いる場合には、水溶液中で行なうのが好
ましく、さらに含水溶媒、例えば水とメタノ−μ、エタ
ノーμ、ブタノーｙ等との混合溶媒中で行なうのが好ま
しい。該反応は、通常約６０〜２００℃、さらに好まし
くは約９０〜１２０しで、約３０分〜３０時間、さらに
好ましくは約３〜１６時間で行なわれる。

上記のイオン交換樹脂を用いる場合には、原料化合物の
水溶液に該イオン交換樹脂を懸濁させた状態で加温する
ことにより行なわれる。該反応は通常約６０〜２００℃
、さらに好ましくは約９０〜１２０℃で約３０分〜３０
時間、さらに好ましくは約３〜１６時間で行なわれる。

該接触還元反応は、水又はメタノール、エタノール等の
アルコール中で、又は水とアルコールとの混合溶媒中、
パラジウム黒、パラジウム広葉等の触媒の存在下水素ガ
スを導入し、必要に応じて加圧して行なわれる。該接触
還元反応の温度は、約０〜５０℃、好ましくは約２０〜
３０℃で、反応時間は約０．５〜５時間、さらに好まし
くは約１〜３時間で行なわれる。該酸処理に用いられる
酸としては、たとえば臭化水素−酢酸、塩酸−酢酸。

塩酸−ジオキサン、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスμホン酸等があげられる。酸
処理の温度は約−１０ｔ３から５０℃。

好ましくは約０℃から２５℃で、反応時間は約３０分か
ら２４時間の間で、用いた酸により適当に変えるのが望
ましい。

該アセチμ基導入反応は、たとえば原料化合物と、無水
酢酸、アセチルクロフィト又は酢酸をクロｌｖ戻酸メチ
ｐ、クロ／Ｌ／決酸エチ／Ｌ／、クロ、Ｉｓ／戻酸ブチ
μ、クロ）ｖｐ酸プロピル、クロル炭酸イソプチル等の
アμコキシカ〃ボニμクロフィトと反応して得られる酢
酸の無水物とを、水又は水とアセトン、ジオキサン、ア
セトニトリ／ｌ／、ジメチμホ〃ムアＩド、テトラハイ
ドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒中反応させること
によって達成される。反応に際してはピリジン、トリエ
チルアミン。

トリメチルアミン等の有機塩基又はナトリウム。

カリウム、力〃シウム等のアルカリ金属、アルカリ土類
金属の水酸化物、酸化物１買戻酸塩等を脱酸剤として共
存させてもよい。反応温度としては約−１０℃から５０
℃、好ましくは約０℃ホら２５℃である。

化合物（Ｘ）から化合物（■′）を製造するには、化合
物（Ｘ）をトリメチル化反応に付すことにより行なわれ
る。該トリメチル化反応は、たとえば化合物（Ｘ）また
はその塩とジメチル硫酸、メチルブロマイド、メチルク
ロフィトまたはメチルヨーダイトとを水中又は水とアセ
トニトリμ、ジオキサン、テトフハイドロフヲン、ジメ
チルホμムアミド等の有機溶媒中で反応させることによ
って行なわれる。反応に際しては必要に応じてナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属。

アルカリ土類金属の水酸化物、酸化物等を共存させても
よい。反応温度は約−１０℃ｉ）１ら５０℃。

好ましくは約０℃２５）ら２０℃である。

上記の各反応によって生成した各目的物は、通常用いら
れる分離、精製手段、たとえばクロマトグラフィー、再
結晶などの方法によって採取、精製することができる。

化合物（■′）から化合物（Ｕｌ、”）を製造するには
、化合物（■′）を加水分解反応に付すことにより行な
われる。

該加水分解反応は、アミド結合を分解するすべての方法
を適用することができる。たとえば、酸。

塩基、イオン交換樹脂などを用いることにより行なうこ
とができる。該酸としては、たとえば硫酸。

塩酸などの無機酸が挙げられ、該塩基としては、たとえ
ば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水　　　　）酸
化バリウムなどが挙げられ、該イオン交換樹脂としては
、たとえばダウエックス−５０（ダウケミカル社製、米
国）、アンバーライトエＲ−１２０（ローム・アンド・
ハース・コンパニー社製、米国）、ダイヤイオｙ−８Ｋ
ｉＡ、５ＫｉＢ　　（Ｅ菱化成工業株式会社製１日本）
などが挙げられる。

上記の酸を用いる場合には、水溶液中で該反応を行なう
のが好ましく、また含水溶媒としてたと、ｔＩｄ　水と
メクノーμ、エタノーμ、ブタノーμ等との混合溶媒中
で行なうのが好ましい。反応は、通常約６０〜２００℃
、さらに好ましくは約９０〜１２０℃で、約３０分〜３
０時間、さらに好ましくは約３〜１６時間で行なわれる
。

上記の塩基を用いる場合には、水溶液中で行なうのが好
ましく、さらに含水溶媒、例えば水とメタノ−μ、エタ
ノー／Ｌ／、ブタノーμ等との混合溶媒中で行なうのが
好ましい。該反応は、通常約６０〜２００℃、さらに好
ましくは約９０〜１２０℃で、約３０分〜３０時間、さ
らに好ましくは約３〜１６時間で行なわれる。

上記のイオン交換樹脂を用いる場合には、原料化合物の
水溶液に該イオン交換樹脂を懸濁させた状態で加温する
ことにより行なわれる。該反応は通常約６０〜２００℃
、さらに好ましくは約９０〜１２０℃で約３０分〜３０
時間、さらに好ましくは約３〜１６時間で行なわれる。

反応液からデアセチ／Ｌ／ＦＡ−５８５９またはその塩
を得るには、通常用いられる手段、たとえばイオン交換
樹脂、吸着、！Ｉ！縮、縮高結晶化が用いられる。反応
液から目的物を採取する場合には、遊離形あるいは塩の
いずれでも単離できるが、塩の形で分離採取する方が容
易である。

反応終了液ふら目的物質を得る具体例としては、たとえ
ば強酸性イオン交換樹脂等を利用し、目的物質を吸着さ
せ、例えば塩酸等を利用して溶出を行いニンヒドリン反
応で陽性を示す区分を集めることによって目的物質を得
ることが出来るが、例えば塩酸による加水分解反応液か
らは更に簡単に反応液を減圧濃縮し過剰の塩酸を留去し
た後、メタノ−μ、エタノール、ジエチルエーテル等の
溶媒を加え結晶として本物質の塩酸塩を得ることが出来
る。

このようにして、遊離ま之は塩の形の化合物（ｍ）が得
られる。

本発明方法において、原料化合物として用いられる化合
物（ＩＴ）のうち光学活性がＬ体である化合物はデアセ
チμＦＡ−５８５９である。デアセチ／Ｌ／ＦＡ−５８
５９は、たとえば、まずエメリセラ属に属しＦＡ−５８
５９を生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培
養物中にＦＡ−５８５９を生成蓄積せしめ、これを採取
することによりＦＡ−５８５９を製造し、次いでこれを
加水分解反応に付すことにょ勺製造することができる。

本発明方法の原料化合物（Ｉ［）の化学的合成法として
は、Ｄ体を製造するには、化合物（Ｖ）から化合物（ｍ
）の製造法として前記したとおシであるが、Ｌ体につい
ては、化合物（Ｖ）のＬ体を用いれば、同様に製造する
ことができる。

ＦＡ−５８５９の製造、および化合物（ＩＶ）の製造に
用いられる微生物としては、たとえばエメリセラ（Ｅｍ
ｅｒｉｃｅｌｌａ　）属に属し、Ｆ　Ａ　−５８５９お
よび／または化合物（ＩＶ）を生産する能力を有する菌
であればいずれをも使用することができる。

その例としては、たとえばエメリセラ・カドリリネアタ
−（Ｅ、ｑｕａｃｊｒｉｌｉｎｅａｔａ）が挙げられ、
さらに具体的には、エメリセラ・カドリリネアターエＦ
Ｏ５８５９が挙げられる。

上記工Ｆ０　５８５９株は、財団法人発酵研究所（ｒＦ
ｏ）発行のリスト・オプ・カルチャーズ第６版１９７８
年（Ｉｎ、５ｔｉｔｕｔｅ　　ＦｏｒＥ’ｅｒｍｅｎｔ
ａｔｉｏｎ、＋　０ｓａｋａ＋　Ｌｉ５ｔ　ｏｆ　　Ｃ
ｕ１ｔｕｒｅｓ＋１９７８　、５ｉｘｔｈ　　Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ）に掲載されている。

エメリセラ・カドリリネアターの菌学的性状は、日本画
学会会報第２０巻第４号４８１頁（１９７９年）。

トランスアクションズ・オプーザ拳ミコロジカル・ソサ
エティ・オプ・ジャパン（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓｏ
ｆ　　Ｔｈｅ　　Ｍｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ　　５ｏｃｉ
ｅｔｙ　　ｏｆＪａｐａｎ　）　ｖｏｌ、　２０．　ｈ
　４，４８１　（１９７９）に記載の菌学的性状と同一
である。

エメリセラ属菌は、微生物の一般的性質として自然的に
ま念は変異剤によって変異を起し得る。

たとえばＸ線、ガンマ−線、紫外線等の放射線の照射、
更には単胞子分離、種々の薬剤による処理または薬剤を
含有する培地上での培養、その他の手段で変異させて得
られる多くの変異株、あるいは自然的に得られた突然変
異株等であってもＦＡ−５８５９および／または化合物
（■）を生産する性質を有するものはすべて使用できる
。

上記微生物の培養に用いられる培地は用いられる菌株が
利用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固状でもよ
いが、大量を処理するときには液体培地を用いるのがよ
り適当である。培地には同化し得る次素源、消化し得る
窒素源、無機物質。

微量栄養素が適宜配合される。伏素源としては、たとえ
ばブドウ糖、乳糖、シヨ糖、麦芽糖、デキストリン、で
ん粉、グリセリン、マンニド−μ。

ソμビトール、油脂類（例、大豆油、オリーブ油。

ヌカ油、ごま油、ラード油、チキン油など′）、各種脂
肪酸類（例、ラウリン酸、ミリヌチン酸、バｐミチン酸
、ステアリン酸、オレイン酸など）、窒素源としては、
たとえば肉エキス、酵母エキス。

乾燥酵母、大豆粉、コーン・スチーブ・リカー。

ペプトン、綿実粉、廃糖蜜、尿素、アンモニウム塩類（
例、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム。

硝酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなど）その他が用
いられる。さらにナトリウム、カリウム。

力μシウム、マグネシウムなどを含む塩類、鉄。

マンガン、亜鉛、コバルト、ニッケルなどの金属塩類、
リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸、プロピオン酸などの
有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、アミノ酸（例
、グルタミン酸、アスパラギン酸、アヲニン、リジン、
バリン、メチオニン。

プロリン等）、ペプチド（例、ジペプチド、トリペプチ
ド等）、ビタミン類（例、Ｂ、、Ｂ２．ニコチン酸、Ｂ
工２．Ｃ等）、核酸類（例、プリン。

ピリミジンおよびその誘導体）等を含有させてもよい。

もちろん培地のｐｕを調節する目的で無機または有機の
酸、アルカリ類、緩衝剤等を加え、あるいは消泡の目的
で油脂類１表面活性剤等の適量が添加される。

培養の手段は静置培養でも、振艙培養あるいは通気攪拌
培養法等の手段を用いてもよい。大分の処理には、いわ
ゆる深部通気攪拌培養によるのが望ましいことはいうま
でもない。培養の条件は培地の状態９組成、菌株の種類
、培養の手段等によって一定しないのは当然であるが、
それらは通常的１５℃〜３７℃の温度で、初発ｐＨ約３
〜８付近に選択するのがよい。とりわけ、培養中期の温
度は約２３℃〜３２℃、また初発ｐＨは約４〜６の条件
が望ましい。培養期間も前記の諸条件により一定しない
が、該生理活性物質濃度が最大となるまで培養するのが
よい。これに要する時間は液体培地を用いる振盪培養ま
たは通気攪拌培養の場合は通常約１〜８日間程度である
。

生成したＦＡ−５８５９および化合物（ＩＶ）は主とし
て培養枦液中に存在するので、培養物を遠心分離あるい
は濾過によって上澄液と菌体とに分離し、その上清液か
ら精製するのが有利である。

しかし培養物から、直接に精製することも可能である。

さらにこのＦＡ−５８５９および／または化合物（ＩＶ
）を採取するには微生物が生産する代謝産物を採取する
のに通常用いられる手段を適宜利用することが出来る。

たとえば遠心分離によって菌体を除去したのち、その炉
液から一般に有効物質を分離、採取、精製する方法を用
いる。

すなわち、適当な溶媒に対する溶解性および溶解度の差
、溶液からの析出法および析出速度の差、種々の吸着親
和力の差、イオン交換体によるイオン交換クロマトグラ
フィー、あるいは減圧濃縮。

凍結乾燥、結晶化、再結晶、乾燥などの手段が単独ある
いけ任意の順序に組合わせて、または反復して利用され
る。

本発明の化合物（Ｉ）　、（ＩＩＩ）　、（ＴＶ）が遊
離形として得られた場合には、常套手段により薬理的に
許容し得る塩とすることができる。酸塩を形成させる酸
としては、たとえば塩酸、硫酸、硝酸。

蓚酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、ツマ−μ酸などが挙
げられる。

また、本発明の化合物（Ｉ）　、　（ＩＩＩ）　、　（
ＴＶ）が塩として得られた場合には、それらの塩を遊離
形に変換することもできる。この方法は、たとえばイオ
ン交換樹脂等を利用して、酸塩を形成している酸または
塩基をイオン交換樹脂に吸着させればよい。

次に化合物（１）　、　（ＩＩＩ）　、　（ＩＶ）また
はその塩の脂肪酸分解阻害能の測定を、ラット肝臓ホモ
ジネートを用い、日本生化学金網「生化学実験講座」第
９巻脂質の代謝、７５頁（１９７５年、東京化学同人）
記載の方法に準じて以下に記載の方法で行った。すなわ
ち、ＳＤ系ラット（６週令。

雄）を１日間絶食後、放血によって層殺し、直ちに肝臓
を取り出し１０倍量（Ｗ／Ｖ）の５ｍＭ）リス−塩酸緩
衝液（アＨ７，４）０．１ｍＭＥＤＴＡおよび１１１ｆ
／／ｗｌ濃度の牛血清アルブミンを含む０．２５ｙ蔗糖
溶液を加え、テフロン棒付ホモジナイザーでホモジナイ
ズする。８２０Ｘｇ、１０分間の遠心上澄みを８，００
０Ｘｇ、１０分間遠心し、生じたペレットを上記の蔗糖
溶液に、肝臓湿重量０，２ｆ１０．５ｗ！ｗｅとなる濃
度に懸濁し、その０．５　ｍｌを酵素液として反応に用
いた。

リン酸カリウム緩衝（ｌ！　（ｐＨ７，４）　３０　μ
ｍｏｌｅ　。

ＭＣＩ　　３００μｍｏｌｅ　＋　ＡＴＰ　　３μｍｏ
ｌｅ＋　ＭｇＣｌ２３μｍｏｌｅ　＋蔗糖１２０μｍｏ
ｌｅ＋　　１　　”Ｃバルミチン酸（０，２μＣ１，牛
血清アルブミンをモル比１：５になるように添加した溶
液Ｔ）Ｈ７，４）０．６μｍ０１ｅ。

Ｌ−力〃ニチン（Ｌ　−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）　３μｍ
ｏｌｅ　＋コエンザイムＡ　（Ｃｏｅｒ＋ｚｙｍｅ　Ａ
）　０．６μｍｏｌｅ　、　ＮＡＤ７．５μｍｏｌｅ＋
　Ｌ−リンゴ酸０．０３μｍｏｌｅ　、水又は阻害剤を
含有する水溶液ＣｐＨ７，０）　０．１　ｍｌ及び酵素
浴ｇ１０．５　ｄから成る反応混１＆２．５　ｗｅをハ
イアミンハイドロオキサイドＩ　０−ＸＣＣバラカード
（オランダ）製〕を浸した沖紙をつるした密閉試験管中
に入れ、３７℃２０分間好気的に振盪反応した。７０％
過塩素酸０．４　ｖｓｌを添加して反応を止めた後、生
成した　ＣＯを測定することによって酵素活性の測定を
した。■害能を第１表に示した。

なお、各化合物の阻害活性は、カルニチン添加によって
促進された脂肪酸分解活性に対する阻害能を化合物無添
加の場合と比較して、阻害パーセントで表示した。

表１　カルニチン依存性脂肪酸分解活性に対するＦＡ−
５８５９関連化合物の阻害能 表１に示したように、本発明の化合物は、著しい脂肪酸
分解阻害活性を示す。

本発明の化合物の毒性については、経口でマウスに４０
０ｑ／ｋｑを投与しても死亡例が認められず、低毒性と
考えられる。

したがって、化合物（Ｉ）、（Ｉ［［）、（ＩＶ）また
はその塩は、たとえば脂肪酸分解阻害剤として有用であ
る。化合物（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）またはその塩
を脂肪酸分解阻害剤として用いるには、たとえば哺乳動
物（例、マウス、ラット、人など）の糖尿病の治療を目
的として、約０．２ないし２００’Ｉ／ｋｌを１日投与
量として投与する。また、化合物（１）、（ｍ）、（Ｔ
Ｖ）またはその塩を投与するにあたっては、常套手段に
よってそれ自体あるいは適宜の薬理的に許容される担体
、賦形剤、希釈剤と混合し、たとえば錠剤、顆粒剤、カ
プセル剤、液剤などの剤型にして経口的に、またたとえ
ば注射剤として非経口的に投与することができる。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ３９− ドロキシプロヒルメチルセルロース、マクロゴーμなど
）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロー
スカルシウムなど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど
）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、りμりな
ど）などを適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソ〃ピトーμ、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）。

防腐剤（例、ベンジルアルコール、クロロブタノ−μ、
バラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することができる。

（以下余白） 一４〇− 以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。なお、以下の参考例において、培地の組
成物のパーセントは重量／容量パーセントを示す。又以
下の略号を用いる。

ＭｅＯＨ：　　メタノール ＥｔＯＩ（：　　エタノール Ａｃ０Ｅｔ：　　酢酸エチルエステル Ａ２ｐｒ　：　　ジアミノプロピオン酸残基Ａ２ｂｕ　
：　　β、ｒ−ジアミノ酪酸残基ＯＭｅ　　：　　メチ
ルエステル Ｚ　　：　ベンジルオキシカルボ二μ ＢＯＣ：　　ｔ−ブトキシカルボニル ＡＣ：　アセチル 参考例／ ポテト・シュークロズ寒天からなる斜面培地上に予め十
分に生育し胞子を形成したエメリセラ・カードリリネア
タ−ＩＦ’０　５８５９の一白金耳ヲ、クルコース２−
０％、マルトース３０％、生大豆粉１．５％、コンスチ
ーブリカー１．０％、ポリペプトン０．５％、酵母エキ
ス０３％及び食塩０．３％、ｐＩ（６，０からなる種培
養培地５００−を分注滅菌した２１容坂ロフラスコに接
種して、往復振帰機上、２Ｅｌで２日間培養した。この
培養液の１．５１を、オレイン酸３，０％、生大豆粉０
．５％。

麦芽エキス０．５％、ポリペプトン０．５％、酵母エキ
ス０．２％、Ｋ）１２Ｐ○４０，１％、　ＦｅＳＯ４７
Ｈ２００，０５９６、Ｍｎ５Ｏ４−ｎＨ２００，０５％
及びＭｇＳＯ４−７Ｈ２００，０５％、１４．５からな
る主培養培地１００Ｊを注入、滅菌した２００！容醸酵
槽に移植した。この主醗酵は２８℃１通気（１００Ｊ／
ｍ１ｎ）＋攪拌（２００ｒ、ｐ、ｍ、）　ｌ、て１１４
時間。

内圧１．　Ｑ　ｋｇ　／ｃ−下で培養した。同様にして
得られた主醗酵液の２バッチ分を合わせて、濾過によっ
て除菌体して、Ｆ’Ａ−５８５９を含有する培養炉液を
得た。

参考例２ 参考例／で得られた培養炉液のうちの１２５１をアンバ
ーライトＩＲ−１２０（Ｔ（＋型）（２０１）のカラム
に通し、水４０７１でカラムを洗滌後Ｎ−アンモニア水
６０７１で溶出した。溶出液を３０／ｌまで減圧濃縮し
てアンモニアを留去した後、クロマトグラフィー用活性
炭カラム（３０Ｊ）に通し、水６０１でカラムを洗？ｌ
１４！！後、５０％メタノール水９０１で溶出した。溶
出液をＩＯＪ宛分画し、有効区分フフクショＸ五５〜６
をあつめて減圧濃縮するとシロップ状の粗物質２５．！
Ｍが得られた。この粗物質をＴ）Ｈ４，０酢酸緩衝液（
０，０５Ｍ）１００ｍ／に溶解し、とれをｐＩ（４，０
の酢酸緩衝液（０，１Ｍ　）で緩所化したダウエックス
５０×２（５００ガｌ）のカラムに通した。同緩衝液ｐ
Ｈ４，０１４，ｐＨ４，３１，５１ｐＴ（４，６１，５
Ｊ、ｐＨ５，０１，４Ｍを用いて順次溶出を行った。

溶出液を１００ｇ／宛分画しフラクション＆３２〜６３
を集めてアンバーライトＴＲ−ｔ２ｏ（Ｈ”型）（３０
０ｍ／）のカラムに通し、水６００肩ｌで洗滌後０．５
　Ｎ−アンモニア水１．５１で溶出した。

溶出液を５００＊ｔまで減圧７１縮し、濃縮液をダウエ
ックスｌＸ２（Ｏ）！−型）（２００＊ｔ）に通し、７
１ｃ２００ｍ／で洗滌した。この通過液および洗滌液を
合わせて減圧１１縮後、凍結乾燥を行った。ここに得ら
れたシロップ状物質を室温放買すると無色吸湿性結晶状
のＰ’Ａ−５８５９遊離体１０．７ｇが得られた。この
物質の赤外線吸収スペクトルを第１図に示す。

参考例３ 参考例２で得られたＦＡ−５８５９遊離体２１０ｑを水
１０＋ｌに溶解し氷冷しながらＩＮ−塩酸１ゴを加え減
圧濃縮後エタノ−／ｌ／１０ゴを加えて室温に放置して
得られた結晶を水、エタノールから再結晶すると無色針
状晶のＦＡ−５８５９の塩酸塩２２５〜が得られた。ｍ
、ｐ、２１５℃（分解）。

この物質の赤外線吸収スペク）μを第２図に示す。

上記参考例２で得られたＦＡ−５８５９（遊離体）の物
理化学的性質を以下に記載する。

（ａ）　　元素分析（％）（五酸化リン上で６０℃。

１０時間減圧乾燥したもの）： Ｃ：　　　５２．４８％ Ｈ：９．０４％ Ｎ：１３．２５％ （ｂ）　　分子量：２．４〜３．３ｘ１ｏ”（Ｈ２０）
（ｖｐｏ法による） （Ｑ）　　推定分子式：Ｃ９１■１８Ｎ２０３（ａｌ　
　比旋光度：　（α）２，１−１７４°（ｃ　＝　１　
、　Ｈ２０）（ｅ）　　紫外線吸収スペク）／し：２１
０ｎｍ以上に特異吸収を示さない。

（ｆ）　　赤外線吸収スペクト＃：主な吸収（波数）は
次のとおりである。

３４２０（ｓ）、　３２６０（ｓｈ）、　３０８（１（
ｍ）、　１６６０（ｓ）。

１５９０（ｓ）、　　１４．８５（Ｆｌ）、　　１４．
００（ａ）、　　１３２５（ｍ）。

１２９５（ｍ）、　　１１４５（Ｗ）、　　１１．０５
（Ｗ）、　　１０１０６０（。

９７０（ｍ）、　　９４５（ｍ）　　（ｃｍ　’）Ｗ：
弱１ｍ：中、８：強、８ｈ：肩 第１図（臭化カリウム錠）参照。

（ｇ）　　溶剤に対する溶解性： 不溶二石油エーテル、ヘキサン、ジエチルエーテμ、ベ
ンゼン、酢酸エチル、クロロホルム 難溶：ピリジン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド 可溶：エタノーμ、メタノール 易溶：水 （ｈ）　　呈色反応： 陽性：ヨード反応 陰性：ブレイブ・リーバツク反応、ニンヒドリン試薬、
坂口反応、モーリッシュ試薬。

エールリッヒ試薬 （１）塩基性、酸性、中性の区別二両性物質（ｊ）　　
物質の色：無色 （ｋ）　　結晶の外観：無色吸湿性結晶状物質（１）核
磁俄共鳴スヘクトＩＶ　：　（ＣＤ３０Ｄ　１００ＭＨ
ｚ）１．９８（：Ｈ（，８）、２．４２（２Ｈ，ｄ）、
３．１９（９Ｈ。

ａ）、３．５６（２Ｈ，ｄ）、４．７（ＩＴ（、ｍ）８
ニ一重線、　ｄ：二重線、　ｍ：多重線ｆｍ）　　安定
性：ｐＵ３〜ｐｎ９の水溶液は１００℃１０分加熱で安
定。

上記参考例３で得られた１’Ａ−５８５９塩酸塩の理化
学的性質を以下に記す。

（ａ）　　元素分析（％）　：　（五酸化リン上で６０
℃。

１０時間減圧乾燥したもの） ｃ　　：　　４５．２９％ ）１：８．１８％ Ｎ　　　：　　　１１．２４％ Ｃ１：１４．３６％ （ｂ）　　推定分子式”　９Ｈ１８Ｎ２０３・ＨＣｌ（
ｃｌ　　融点：２１１（分解） （ｄ）　　比旋光度：　Ｃａ〕２３−２０．５°（Ｃ＝
１．Ｈ２Ｏ）ｆｅ）　　紫外線吸収スペクトル：　２１
０　ｎｍ以上に特異な吸収を示さない。

（ｆ）　　赤外線吸収スベク）／し：主な吸収（波数）
は次のとおりである。

３４ｏｏ（ｍ）、　３２５０（８）、　３１９０（ｓｈ
）、　３０４５（８）。

２６０（）−２４００（Ｗ）、　１７３０（Ｅｌ）、　
１６６０（８）。

１５３０（ｍ）、　１４８０（８）、　　１４２０（ｍ
）、　　１４０５（８）。

１３７５（ｍ）、　１２９０（ｍ）、　　１２０５（ｍ
）、　　１１６０（８）。

１１４０（ｓｈ）、　１１３５（ａ）、　　１０１０４
０（、９６０（ｗ）。

９３５（ｍ）、　　９１５（ｍ）、　　８６５（ｗ）、
　　８００（ｍ）。

６６５（ｍ）、　　６２５（Ｗ）、　　６００（ｓ）、
　　５６０（ｗ）（ｃｍｌ） （ｗ：弱１ｍ：中、８：強） 第２図（臭化カリウ五錠）参照。

（ｇ）　　溶剤に対する溶解性： 不溶：石油エーテ／Ｉ／、ヘキサン、ジエチルエーテル
、ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルム 難溶−ピリジン、アセトン、ジメチルスルフオキシド、
ジメチルホルムアミド 可溶：エタノール、メタノ−μ 易溶：水 （ｈ）　　呈色反応： 陽性：ヨード反応 隘性：グレイグ・リーバツク反応、ニンヒドリン試薬、
坂口反応、モーリッシュ試薬。

エールリッヒ試薬 （１）物質の色：無色 （ｊ）　　結晶の外観：無色針状結晶 （ｋ）　　安定性：　ｐＨ３〜９の水溶液は、１００′
Ｃ。

１０分加熱で安定。

Ｆ’Ａ−５８５９の分子式および核磁電共鳴スペクトμ
でみとめられるδ３．１９ｐｐｍ（９ＴＩ、ａ）のシグ
ナルからその分子中にトリメチルアンモニウム基の存在
が推定され、捷たδ１．９８　ｐｐｍ（３）Ｔ、ｓ）に
アセチルのメチルプロトン（ＣＨ３Ｃｏ−）２．４２１
１）Ｔｌｍ　　（２１（、ｄ）、３．５６ｐｐｍ（２）
！。

ｄ）に２組のメチレンプロトン（−ＣＨ２−Ｘ　２　）
　。

δ４．７ｐｐｍ（ｘＨ，ｍ）にメチンプロトン（−ＣＨ
−）の存在がみとめられる。寸た該２組のメチレンプロ
トンはδ４．７　ｐｐｍのメチンプロトンとそれぞれカ
ップリングしていることがデカップリングにより明らか
にされ、−ＣＦＴ２０Ｈ−ＣＨ２−の部分式の存在が推
定される。その分子式から力ｌレボン酸の存在が推定さ
れ、これは遊離体で１５９０ｃｍ−１に、塩酸塩で１７
３０ｃｍ　　　Ｋｃ＝Ｑの吸収がみとめられることから
も明らかである。

したがって、ｒＡ−５８５９の平面構造式として ＣＨ３ＮＨ−ＣＯＣＨ３ が推定され、また比旋光度から、ＦＡ−５８５９はＬ体
であると考えられる。その塩も同様である。

参考例り 参考例λで得られたＦ’Ａ−５８５９遊離体１．６０９
を定沸点塩酸４０ｗ１に溶解し、９５℃で１６時間放置
した。反応液を減圧濃縮し、残留物に少量の水を加えて
再び減圧濃縮した。残留物にメタノ−μとジエチルエー
テルとの混合溶媒を加工、析出する結晶をろ取した。メ
タノールより再結晶すると、１．２０９のデアセチ／Ｌ
／ＦＡ−５８５９の二塩酸塩が得られた。融点　２１９
−２２０℃。

〔α〕贅＋６．３°（ｃ　＝　１．０　、　Ｎ−ＡｃＯ
Ｈ）元素分析：Ｃ７Ｈ工８０．Ｎ２Ｃ１２ 理論値：　Ｃ３６，０５ｉ　Ｈ７，７７ｉ　Ｎ　１２．
０１ｉＣ１３０，４０％ 実測値：　Ｃ３６，０９ｉ　Ｈ７，７２；　Ｎ　１１．
８１ｉＣ１２９，８０％ 吸収スペクトｌｖ：２１０ｎｍから７００ｎｍまでの紫
外および可視領域には特徴的な吸収は示さない。

このものは、比旋光度からＬ体であると考えられる。

実施例／ Ｃ（Ｒ）−３−カルボキシ−２−ホルミルアミノプロピ
ル〕トリメチルアンモニウム・ピクラートの製造： ても同様。）９３（ｌをギ酸１０πｔに溶かし、ＯＣに
冷却してＮａＨＣＯ３３３６Ｑと無水酢酸２．８ｔｎｌ
とを加えて１時間かきまぜた。室温でさらに４時間かき
まぜた後反応液を冷却して、水５０＋＋／を加え、溶媒
を減圧留去した。残留物を水１００＊Ｚに溶かしてダウ
エックス５０Ｗ×２（ダウ・ケミカルズ社製−米国）の
カラム（Ｈ＋型、８０ｍ／）に通した。カラムを水３ｎ
ｎｍｔで洗った後０．５　Ｎアンモニア水で溶出した。

溶出液を減圧留去して得た８８０ｑの油状物をメタノ−
〜１０ｍ１に溶かしこれにピクリン酸１．１０１ｉ’の
エタノール溶液３０ゴを加えて析出した結晶をろ取した
。メタノ−μから再結晶して標記化合物１．２５９を得
た。

融点１７４−１７６ｔｌ’３．（α）２ｏ４−３．３°
（ｃ　＝　１．０　＋ジメチルホルムアミド中）。

元素分析：　Ｃ：ｕＨ１ｃ＋Ｎ５ｏ１ｏとして計算値：
　Ｃ４０，２９；　Ｈ４，５９；　Ｎ　１６．７８％実
測値：　Ｃ４０，１８纂Ｈ４，６４ｉ　Ｎ　１６．７５
％実施例λ Ｃ（Ｒ）−３−カルボキシ−２−プロピオニルアミノプ
ロピμ〕トリメチルアンモニウム・クロフィトの製造： デフーｔ！チ／ｌ’ＦＡ−５８５９−Ｊ酸塩７００ｗｖ
を水２０ｇ／に溶かし０℃に冷却してＮ　ａＨＣＯ３１
，１０１Ｆ、アセトニトリ／Ｌ／２０ｔｔｔ１．無水プ
ロピオン酸０．５８　ｍｌを加えて０℃で１時間、室温
で５時間かきまぜた。アセトニトリルを留去して、水１
００ｇ／を加え、ダウエックス５０ＷＸ２のカラム（Ｈ
＋型、８０ｍ／）Ｋ通した。水２４０ｍ１で洗った後、
０．５Ｎアンモニア水で溶出した。溶出液を減圧留去し
て得た油状物０．６３９をｌＮ−ＨＣｌ２．８４に溶か
し、水を減圧留去した。残渣をメタノールーエチルエー
テμで処理して０．５９９の標記化合物を無色の結晶と
して得た。

融点１６１−１６３″ｃ、〔α）”１）’−１６．７°
　（ｃ＝１．０．水中）。

元素分析：Ｃ１ｏＨ２、Ｎ２０３ｃ１として計算値：Ｃ
４７，５２ｉ　Ｈ８゜３７；　Ｎ　１１．０８ｉＣ１１
４，０３％ 実測値：　Ｃ４７，１８ｉ　ＨＦｌ、　４０ｉ　Ｎ　１
０．９０ｉＣ１１３，８８％ 実施例３ （（１−３−カルボキシ−２−ｎ−ブチリ〃アミノプロ
ピル〕トリメチルアンモニウム・ビクヲートの製造： デアセチＡ／Ｆ’Ａ−５８５９−二塩酸塩７００ｑを水
２０ｇ／に溶かし、冷却しテＮａＨｃＯ３１，１゜ｇ、
アセトニトリ＃２０ｔｘｔ、無水ｎ−酪酸０．７　ｗｅ
を加えて０℃で１時間室温で６時間かきまぜた。

アセトニトリルを留去して残渣を１００ｇ／の水に溶か
しダウニックＸ５０ＷＸ２（Ｈ＋型、８０＋ｗ／）のカ
ラムに通した。カラムを水３００＋／で洗った後、０．
５Ｎアンモニア水で溶出した。溶出液を減圧留去して得
た０、６５９の油状物をメタノール１０ｔｓｌに溶かし
、これにピクリン酸１．０９のエタノール溶液４０ｓｙ
／を加えて析出する結晶をろ取した。エタノールから再
結晶して０．９１４の標記化合物を得た。

融点１７６−１７７℃、〔α〕も４−ｏ、９°　（Ｃ＝
＝１．０．ジメチμホμムアミド中）。

元素分析”　１７Ｈ２５Ｎ５０１０として計算値：　Ｃ
４４，４４蓚Ｈ５，４９ｉ　Ｎ　１５．２９％実測値：
　Ｃ４４，２２ｉ　Ｈ５，２２ｉ　Ｎ　１５．３０％実
施例グ （Ｒ）−３−バルミトイルアミノ−４−トリメチルアン
モニオブチレイトの製造： デアセチ７１／１’Ａ−５８５９・二塩酸塩４６６■を
水２０ｇ１？に溶かして冷却し、Ｎ　−ＮａＯＨ８ｔｔ
ｔｌとアセトニトリＩＶ　２０　ｔｓｌを加えかきまぜ
ながらバμミトイμクロリド５５０ｑを滴下した。０℃
で１時間、室温で１０時間かきまぜた後、不溶物をろ別
し、アセトニトリμを減圧留去した。Ｎ−ＨＣｌで酸性
とし、ｎ−ブタノ−／’（５０ｍｌ×２　）で抽出した
。ｎ−ブタノールを減圧留去して、残留物を少量の水に
とかして不溶物をろ別し、ろ液を凍結乾燥して１Ｏ５ｑ
の無色粉末を得た。この粉末９０ｑを５％（Ｖ　／　Ｖ
　）　ｎ−ブタノール水１０ｔｎｌに溶かし、アンバー
ライトＩＲＡ−４０２（ローム・アンド・ハース社製、
米国）（酢酸型、５対／）のカラムに通した。通過液と
洗液を合して濃縮。

凍結乾燥して８１敗の標記化合物の二水和物を得だ。

〔α〕’７−ｔｔ、２°（ｃ＝０．５　、　ＮａＯＨ中
）元素分析’　Ｃ２３Ｈ４６Ｎ２０３・２Ｈ２０として
計算値：　Ｃ６３，５５ｉ　Ｈ１１，５９ｉ　Ｎ　６．
４４％実測値：　０６３．　＄２＋　Ｈ１１，１０ｉ　
Ｎ　６．１３％実施例ｊ Ｃ（Ｒ）−３−カルボキシ−２−メトキシカルボニμア
ミノプロピル〕トリメチルアンモニウム・クロフィトの
製造： デアセチ／ｌ’Ｆ’Ａ−５８５９・二塩酸塩８１６ｑを
水２０ゴにとかし冷却してＮａＨＣＯ３１，２９ｆとメ
トキシカルボニルクロリド３９５岬を加え、０℃で３０
分室温で終夜かきまぜた。反応液をＩＮＩ（Ｃ１で中和
してＡｃ０Ｅｔ　　５０　ｔｅｌで洗い、水層をダウエ
ックス５０ＷＸ２のカラム（Ｈ＋型、１００ｇ／）に通
した。カラムを水４００ｍ１で洗った後、０．５Ｎ−ア
ンモニア水で溶出した。溶出液を減圧留去して残留物を
水３０＊／に溶かしてアンバーライトＩＲＣ−５０（Ｈ
型、１０耐）に通した。カラムを水２００ｍ／で洗い、
通過液と洗液を合して減圧留去し、得られた油状物０．
７５１７をＩ　Ｎ　−ＨＣｌ３ｔＩｔに溶かし再び減圧
留去した。残留物にエチルエーテルを加えて結晶化し、
標記化合物０．６５９を得た。

融点２０１〜２０５℃（分解）。

（α〕２５−２２．３＠（ｃ＝　　Ｑ、７５　、水中）
元素分析：　ＣｇＨ１９Ｎ２０４Ｃ１として計算値：　
Ｃ４２，４３ｉ　Ｈ７，５２ｉ　Ｎ　１０．９９ｉＣＩ
　　１３．９２％ 実測値：　Ｃ４２，１０蟇Ｈ７，２３ｉ　Ｎ　１０．６
４ｉＣ１１３，８４％ 実施例乙 （Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ト
リメチルアンモニオブチレイトの製造：デアセチ／Ｌ／
Ｆ’Ａ−５８５９・二塩酸塩１．６ｍ（ｇをＩ　Ｎ−Ｎ
ａＯＨ２８ｍｌに溶かし、冷却してアセトニトリｙｖ　
５ｔｓｔ　（！：ベンジルオキシ力ルポニルクロリド１
．７（ｌを加え０℃で２時間はげしくかきまぜた。さら
に室温で１２時間かきまぜた後、反応液をエチルエーテ
ル５０＋ｓ／で洗った。水層をダウエックス５０ＷＸ２
のカラム（Ｈ＋型、１５０１／）に通し、水３００ｍ１
で洗い、０．５Ｎ−アンモニア水で溶出を行った。溶出
液を減圧留去し、残留物を水３０ｔｓｌに溶かした。ｎ
−ブタノールで抽出（１００Ｍ／Ｘ３）Ｌ、ｎ−ブタノ
ールを減圧留去して析出した結晶をろ取した。ｎ−プロ
パノ−μ〜エチルエーテルより再結晶して０゜９０ｇの
標記化合物を得た。

融点１９６−１９’ｌ、（α）”、７−１９．８°　（
ｃ−０，５１，水中） 元素分析：　Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２０４として計算値：　Ｃ
６１，ｚｏｉ　Ｈ７，５３；　Ｎ　９．５２％実測値：
　Ｃ６１，ｏ４ｔ　Ｆｌ　７．７１ｉ　Ｎ　９．５１％
実施例Ｚ Ｃ（Ｒ）−３−カルボキシ−２−カルバモイμアミノプ
ロピル〕トリメチルアンモニウム・クロフィトの製造： デアセチ／Ｌ’Ｆ’Ａ−５８５９・二塩酸塩７００　ｍ
Ｗを水２０ｇ／に溶かし、シアン酸カリウム３６４ｑを
加えて室温で１２時間放置した。反応液をダウエックス
５０ＷＸ２のカラム（Ｈ＋型、８０胃ｌ）に通し、水２
４Ｏｆｆ／で洗い、０．５Ｎ−アンモニア水で溶出した
。溶出液を減圧留去して残留物をＩＮ−Ｉ（ＣＩ：３ｙ
ｆ？に溶かし、再び水を減圧留去した。

得た油状物をＭｅＯＨ〜エチμエーテルで結晶化し、Ｍ
ｅＯＨ−Ｅ　ｔ、ＯＴＴで再結晶して０．５３ｇの標記
化合物を得た。

融点２１５〜２１７°Ｇ（分解）。

元素分析：Ｃ８Ｈ工８Ｎ３０３Ｃ１として計算値：　Ｃ
４０，０７ｉ　Ｈ７，５６ｉ　Ｎ　１７．５２９Ｃ１１
４，８０％ 実測！　：　Ｃ４０，０４ｉ　Ｈ７，５５ｉ　Ｎ　１７
．１４ｉＣＩ　　１４．８７Ｌ３６ 実施例ｇ ［１：（Ｒ）−２−アンモニオ−３−カルボメトキシプ
ロピμ］トリメチルアンモニウム・ジビクラートの製造
： デアセチ／Ｌ／Ｆ’Ａ−５８５９・二塩酸塩１．０ｇを
ＭｅＯＨ２０ｍｌにけんだくし、６　Ｎ　ＦＴＣＩ−Ｍ
ｅＯＨ５Ｎ／を加えて室温で２日間放置した。ＭｅＯＨ
を減圧留去して残留物をＭｅＯＨ５０ｍｌに溶かし、ピ
クリン酸２．０ｇのエタノール溶液５０πｌを加えて析
出した結晶をろ取した。ＭｅＯＴ（から再結晶して１６
０ｑの標記化合物のジピクヲートを得た。

融点１３９−１４０　Ｃ、Ｃａ）２ｔｐ−ｎ７°　（ｃ
−１，０，ジメチルホルムアミド中）。

元素分析：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ８０１６として計算値：　ｃ
　３７．９８；　１（３，８２；　Ｎ　１７．７１％実
測値：　Ｃ３７，８１；　Ｈ４，ｏ４ＨＮ　１７．４５
％実施例り （：（Ｒ）−２−７ンモニオー３−カルホエトキシプロ
ビル〕トリメチルアンモニウム・モノクロフィト・モノ
ビクラートの製造： １ｉ１：ｔｏｎ　１０１／を一２０℃に冷却してチオニ
ルクロリド０．４　ｍｌを滴下した。これにデアセチ／
Ｌ／ＦＡ−５８５９・二塩酸塩０．９２９を加えて０℃
で１時間、６０℃で８時間かきまぜた。ＥｔＯＴ（を減
圧留去して、残留物をＥｔＯＨ１０ｆｆ／に溶解し、ピ
クリン酸２．ＯＱのＫ　ｔＯＨ溶液５０ｔｅｌを加えて
析出する結晶をろ取した。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨから再結
晶して１．２０９の標記化合物を得た。

融点２０４−２０８℃。

元素分析：　Ｃ１５Ｔ（２４Ｎ５０９Ｃ１として計算値
：　Ｃ３９，６９＋　Ｈ５，３２；　Ｎ　１５．４３；
Ｃ１７，８２％ 実測値：　Ｃ３９，４４ｉ　Ｔ（４，９０；　Ｎ　１５
．４３ｉＣ１７，０９％ 実施例１０ （（Ｒ）−２−アンモニオ−３−カルボプロポキシプロ
ビルジトリメチルアンモニウム・ジビクツートの製造： ｎ−プロパノ−／Ｌ’２０ゴを−２（ｌに冷却してチオ
ニルクロリド０４ゴを滴下した。これにデア＋ｆｌＶＦ
ｋ−５８５９・−Ａ酸塩０．７０９を加えて０℃で１時
間、６０ｔＥで２４時間かきまぜた。

ｎ−プロパツールを減圧留去して残留物をｎ−プロパノ
−／Ｌ／１０Ｉ！ｌｌに溶かし、これにピクリン酸０、
）のＦ：　ｔＯＨ溶液２０ｍ１を加えて析出した結晶を
ろ取した。ＭｅＯＨ−Ｅ　ｔＯＨから再結晶して標記化
合物のジビクラー）１．０９を得た。

融点１０９〜１１１゜ 〔α〕１５−０．４″’（ｃ＝０．９３．ジメチルホル
ムアミド中）元素分析’　Ｃ２２Ｈ２８Ｎ８０１６とし
て計算値：　Ｃ４０，ＯＯｉ　Ｈ４，２７ｉ　Ｎ　１６
．９６％実測値：　Ｃ３９，７３ｉ　Ｈ４，３２；　Ｎ
　１６．７６％実施例／／ （（Ｒ）−２−アンモニオ−３−カルバモイルプロピル
シトリメチルアンモニウム・ジピクヲートの製造： ＭｅＯＨ２０ｍｌを一２０℃に冷却してかきまぜながら
チオニルクロリド０．４　ｔｔｔｔを滴下した。これに
デアセチ／ｌ／Ｆ’Ａ−５８５９・二塩酸塩１．３０９
を加えＯＬで１時間、６０℃で３時間かきまぜた。

ＭｅＯＨを減圧留去して、残留物をＭｅＯＨ１ｆ）ｙｔ
に溶かし、これにピクリン酸２．ＯｑのＭｅＯＨ溶液３
０Ｉ！＋／を加えて析出した結晶をろ取した。得た結晶
２．２０９をＭｅＯＨより再結晶して１．８０９の〔（
Ｒ）−２−アンモニオ−３−カμボメトキシプロピμ〕
トリメチμアンモニウム・ジピクフートを得た。とのう
ち１．ＯｑをＭｅＯＨ２０ｙｎｌに溶かし、１５Ｎ−ア
ンモニア水１０耐を加えて室温で２日間放置した。反応
液を減圧留去して残留物にＥｔＯＨを加え析出した結晶
をろ取した。含水Ｍ　ｅＯＴＩから再結晶して標記化合
物０．６５９を得た。

醜点２２６−２２７℃ 〔α〕曾　＋２．９°（ｃ＝１．０．ジメチルホルムア
ミド中）元素分析：　Ｃｘｃ＋Ｈ２３Ｎｃ＋０．５とし
て計算値：　Ｃ３６，９６；　Ｔ（３，７５ｉ　Ｎ　２
０．４２％実測［：　Ｃ３６，９９；　Ｉ（３，７３；
　Ｎ　２０．４４％実施例１２ （Ｒ）−３−ミリストイルアミノ−４−トリメチルアン
モニオブチレイトの製造： デアセチ／ｖＦＡ−５８５９−二塩酸塩４６６Ｈｙとミ
リストイルクロフィト５２０呼を用い、実施例４のバμ
ミｌ−イル体の場合と同様の方法で標記化合物１１０ｑ
を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＤ中）δｐｐｍ：０．８５　（
３Ｈ。

ｔ　、−ＣＨ３）　、１．２７　（２０Ｈ１ｍ　、（Ｃ
Ｈ２）１０−Ｃ）（３）　＋３．１５（９Ｈ，８，（Ｃ
Ｈ３）３Ｎ−）、３．５２（２Ｈ，ｄ、。

−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）５） 実施例１３ ［（Ｒ）−２−カプリルアミノ−３−力ルポメトキシブ
ロピル〕トリメチルアンモニウム・クロライドの製造： 実施例８で得たＣ（Ｒ）−２−アンモニオ−３−カμボ
メトキシプロピμ〕トリメチルアンモニウム・ジビクラ
ート（５００１１ｙ）をジメチルホルムアミド（４ｇ／
）に溶かし、トリエチルアミン（０，６厘り、ジメチル
ホ〃ムアミド（４ｇ／）に溶かしたカブリ！クロッイド
（５２８ｑ）を順次加えた。室温で３時間攪拌後、溶媒
を減圧上留去した。残留物に水（５０ｄ　）を加え、Ｉ
Ｎ塩酸でｐＨ調整後、酢酸エチ／Ｌ／：エーテ／Ｌ／−
１＝１（１５０Ｉｆ／Ｘ２）で抽出し、水洗後、溶媒を
留去した。残留物を２０％メタノ−〃水（５０ｇ／）に
溶かし、Ｉ　ＲＡ　−４０２（Ｃ１型＋　５　ｇ！　）
のカラムに通した。

通過液と２０％メタノール水洗液（２０ｍ）を合わせ、
濃縮凍乾し、Ｕ＆湿性の粉末（４０１Ｆ）を得た。

ＫＥｒ　　−１ １１’ｌ　　Ｊ／　　　ｆｆｉ　　：２９３０．２８６
０．１７５０゜ａｘ ６６５ １Ｈ−Ｍ　Ｍ　ｌ’？　　δｐｐｍ（重水中）：０．８
８（３Ｈ，ｔ。

ＣＨ，−（ＣＨ２）、　−）　、　ｆ、３０　（１２１
１、Ｃ’１１３−（ＣＨ２）６−）　。

１．６３（２Ｈ，ｍ＋　　−（ＣＨ２）６−Ｃ）Ｉ２−
）、　２．３０（２ｕ。

−ＣＯＯＣＨ３） 実施例１４ （Ｒ）−３−ペンシイルアミノ−４−トリメチルアンモ
ニオブチレイトの製造： デアセチ／ｌ／ＦＡ−５８５９・二塩酸塩７００ｑを水
２０ｇ１に溶かして、これにアセトニトリル２０　ｍｌ
　、無水安息香酸１．　Ｏｆ　、ＮａＨＣＯ３１，１ｆ
を加えて０℃で１時間、室温で５時間かきまぜた。

溶媒を留去して、残渣にＮ−塩酸水を加えて酸性としエ
ーテルで洗った。水層をダウエックス５０ＷＸ２のカラ
ム（Ｈ型、８０厘ｔ）に通した。

２　Ｑ　Ｏｍｌの水で洗った後、０．５Ｎ−アンモニア
水で溶出した。溶出液を減圧留去して残留物を水に溶分
・して凍結乾燥して４５０１Ｉｌの標記化合物を得た。

１Ｈ−１℃ＭＲＪｐｐｍ（重水中）＋　２．６５（２Ｈ
、ａ。

−ＣＨ−Ｃｏｏ−）、　３．２４（９１（、Ｂ、　（Ｃ
Ｈ，）　Ｎ”−）。

」 ３．７０　（２Ｈ、ｑ　−（ＣＨ３）３　Ｎ＋ＣＨＵ−
）　、７−７０　（５Ｈｌｍ、（い 実施例１５ Ｃ（Ｒ）−２−ベンゾイルアミノ−３−カルボメトキシ
プロピル〕トリメチルアンモニウム・クロッイドの製造
： ＭｅＯ）ＩＩＱｄを一２０℃に冷却してかきまぜながら
チオ二μクロリド０．１５　ｍｌを加えた。これに実施
例１３で得た（Ｒ）−３−ペンシイ！アミノー４−トリ
メチμアンモニオグチレイト３００ｑを加え０℃で１時
間、室温で１０時間かきまぜた。

溶媒を留去して残留物を１０％ＭｅＯＨ水５０ゴに溶か
しアンバーフィトＩＲＡ−４０２（Ｃ１型。

５ｉｌ）のカラムに通した。通過液と１０％ＭｅＯＨ洗
液を合して減圧留去し、残留物を水に溶かして凍乾して
２５０ｖｖの標記化合物の吸湿性粉末を得た。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　ＲＪｐｐｍ　（重水中）：２．８６（２
Ｈ，ｄ。

−ｃｚ−ｃｏｏｃｕ３）、　３．２５（９Ｈ，ｓ　、　
（ＣＨ３）　Ｎ’−＞。

３．７２（３Ｈ，ｓ、−ＣＯＯＣＨ３）、７．７０（５
Ｈ，ｍ。

→■） 実施例１６ （Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−カμボキシプロピ／
Ｌ’））リメチ〃アンモニウム・クロフィトの製造： （１）　　Ｚ　−Ｄ−Ａ２　ｐｒ−ＯＨの製造：ビスト
リフルオロアセトキシフエニμイオジン１２．９Ｆをジ
メチルホルムアミドと水の混合溶媒（５０１１／　−５
０ｉｌ　）に溶かしてはげしくかきまぜた。１５分後ピ
リジン３．２　ｍｌを加え室温で４時間かきまぜた。溶
媒を減圧留去して析出した結晶をろ取した。ＥｔＯＨか
ら再結晶して３．５ｆのＺ−Ｄ−Ａ２．ｐｒ−ｆ）Ｈを
得た。

融点２２７〜２２８℃。

元素分析：　Ｃ工１’ｈ４Ｎ２０４として計算値：　ｃ
、５５．４４ｔ　ｕ、５．９２＋　Ｎ、１１．７６％実
測値：　Ｃ，５４，９６＋　ｕ、５．７６；　Ｎ、１１
．３０％（２）Ｚ−Ｄ−Ａ２ｐｒ（ＢＯＣ）−ＯＨの製
造：Ｚ−Ｄ−Ａ２ｐｒ−ＯＨ３，３ｆを水とアセトニト
リルの混合溶媒にけんだくして０℃に冷却し、Ｆリエチ
ルアミン４ｍｌを滴下した。これに２−ｔ−１トキシカ
μボニμオキシイミノ−２−フエニμア七ト二トリＩＶ
ｃ　ＢＯＣ−ＯＮ）　　４．１　ｆを加えて室温で終　
　　　　夜かきまぜた。溶媒を留去してエーテＮ　１０
０　ｍｌで洗い、水層を１０％クエン酸水で酸性とした
。

Ａｃ０Ｅｔ　　ＩｏＯｓ／で抽出して、水洗し無水Ｎａ
２　Ｓ　０４で乾燥した。Ａｃ０Ｅｔを留去して石油エ
ーテμで結晶化した。収量２．９０ｆ０ 融点１４２−１４３℃ 〔α）２５　＋　１１．０°　（ｃ−０，５＋メタノー
ル中）元素分析　Ｃ工。■２２Ｎ２０６として計算値：
　Ｃ１５６，７９＋　Ｈ，６，５５＋　Ｎ、８．２８％
実測値：　Ｃ，５６，７７＋　Ｈ，６，６６；　Ｎ、８
−０４％（３）　　Ｚ−Ｄ−Ａ２ｂｕ（ＢＯＣ）−ＱＭ
ｅの製造：Ｚ−Ｄ−Ａ２ｐｒ（ＢＯＣ）−０Ｈ２，８Ｏ
ｆと■−メチｐモμホリン０．９２　ｍｌをＡｃ０Ｅｔ
　６０　ｍｌに溶かし、−１０℃に冷却し、クロ／Ｉ’
戻酸エチ／Ｉ’１１０ｇ／を加えて０℃で３０分かきま
ぜた。不溶物をろ別して、ろ液に過剰のジアゾメタンー
エチμエーテル溶液を加えて０℃で１時間、室温で終夜
かきまぜた。溶媒を減圧留去して残渣をＭｅＯＨ５０ｓ
ｔ／に溶かし、これに安息香酸銀１００岬のトリエチル
アミン溶液１ｍｌを加えて暗所で４時間かきまぜた。

不溶物をろ別してろ液を減圧濃縮し、残留物をＡｃ０Ｅ
ｔ　　２００ｉｌで抽出した。Ａｃ０Ｅｔ　　溶液を１
０％クエン酸水、５％ＮａＨＣＯ３水、水の順で洗い、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。Ａ、ｃＯＥｔを會去して
析出した結晶をろ取し、さらにＡｃ０Ｅｔ−石油ベンジ
ンで再結晶した。収量１．５　Ｏｆ。

融点１０１〜１０３℃。

Ｃ”）２４−５．６・（ｃ＝０　、９　、シＪｆｌＶｙ
ｈｌＶＪ−ｆ　Ｅ　）”Ｆ　）元素分析：Ｃ工。”２６
”２０６として計算値：　Ｃ，５９，００＋　Ｈ１７，
１５！　Ｎ、７．６５％実測値：　Ｃ，５９，１３；　
Ｈ，７，０６；　Ｎ、７．６０％（４）　　Ｚ　−Ｄ　
−Ａ　２　ｂ　ｕ　（Ｂ　ＯＣ）　−’ＯＨの製造：Ｚ
−Ｄ−Ａ２ｂｕ（ＢＯＣ）−ＱＭｅ　　１．４５ｆＴｈ
ＭｅＯＨ３０＋ｌに溶かして０℃に冷却し、ｌＮ−Ｎａ
ＯＨ６ｉｌを滴下した。室温で２時間かきまぜた後、Ｍ
ｅＯＨを減圧留去して１０％クエン酸水で酸性とした。

Ａｃ０Ｅｔ　　１００ｘｌで抽出し、水洗後無水Ｎａ　
８０で　　４ 乾燥した。Ａｃ０Ｅｔを留去し、残留物に石油ベンジン
を加えて結晶化した。Ａｃ０Ｅｔ〜石油ベンジンより再
結晶した。収量１．１５ｆ０ 融点１３６〜１３７℃ 〔α〕’６’　−１２−０＠（ｃ　−１−０、ジメ千ル
ホ〃ムアミド）元素分析：　Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２　Ｏ６と
して計算値：　ｃ、５７．９４；　Ｌ６．８７＋　Ｎ、
７．９５％実測値：　Ｃ，５Ｂ、２５；　Ｈ，６，７５
；　Ｌ７．７８％（５）　　Ａｃ−Ｄ−Ａ２ｂｕ（ＢＯ
Ｃ）−ＯＨの合成Ｚ　Ｄ−Ａ２　ｂｕ（ＢＯＣ）−０Ｈ
１，１Ｏｆを１０％ＭｅＯＨ水（Ｖ／Ｖ）に溶かし、パ
ラジウム黒の存在下接触還元を行った。触媒をろ別し、
ろ液を減圧濃縮して残留物を水−ジオキサンの混合溶媒
（２０−２０ｇｌ　）に溶かし、これにトリエチμアミ
ン０、８０　ｗｌとＮ−アセチルオキシ−５−ノ〃ボμ
ネンー２．３−シカμボキシイミド０．８０ｆを加えて
室温で５時間かきまぜた。ジオキサンを留去してＡｃ０
Ｅｔ　５０　ｍｌで洗い、水層を１０％クエン酸水で酸
性としてＡｃ０Ｅｔで抽出した（　１００１１／Ｘ２　
）。

ＡｃｏＥｔ層を５％食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４テ
乾燥した。Ａｃ０Ｅｔを留去して石油ベンジンで結晶化
した。Ａｃ０Ｅｔより再結晶した。収量０．５７ｆ。

融点１３９−１４０℃ 〔α）２４−２５．４°（ｃ−０，８０，ジメチμホ〃
ムアミド中） 元素分析”　：ＬＩＨ２０”２０５として計算値：　Ｃ
，５Ｑ、７５；　Ｈ，７，７５；　ｍ、１０．７６％実
測値：　ｃ、５１．１１；　Ｈ，７，４３；　Ｎ、１０
．７９％（６）Ｃ（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−力
μボキシプロヒル〕トリすチルアンモニウム・クロライ
ド Ａｃ−Ｄ−Ａ２ｂｕ（ＢＯＣ）−ＯＨＯ，５３Ｆをトリ
フルオロ酢酸２０ｇ／に溶かし室温で１５分放置した。

トリフルオロ酢酸を減圧留去して残留物をエチルエーテ
ルで粉末とした。この粉末を８％ＮａＯＨ水８ｍｌに溶
かし、０℃に冷却してジメチル硫酸０．５ｍｌを滴下し
、０℃で３０分、室温で３時間はげしくかきまぜた。反
応液を１００露ｌの水で希釈してダウエックス５０ＷＸ
２のカラム（Ｈ型、１００ｍ１　）に通した。カラムを
水３００ＩＩＩ／で洗い、０．５Ｎ−アンモニア水で溶
出した。溶出液を減圧留去して残留物をｌＮ−ＨＣｌ　
　３＋ｗ／に溶かし、減圧濃縮した。得た油状物をＭｅ
ＯＨ〜エチルエーテルで結晶化して４１５岬の標記化合
物を得た。

融点２１Ｂ−２２０℃ ７１− 〔α）２４＋２０．５°（ｃ−０，９２，水中）元素分
析：Ｃ９■、９Ｎ２０３Ｃ１として計算値：　Ｃｌ４５
．２ＥＩ　Ｈ，８，０２；　ｙ、１１．７３；Ｃ１，１
４，８５％ 実測［：　Ｃ，４５，２０；　Ｈ，８，１０ｉ　Ｎ、１
１．４７ｉＣＩ、１４．８５　％ 実施例１Ｔ Ｃ（Ｓ）−２−アンモニオ−３−カルボキシプロピル〕
トリメチルアンモニウム・ジクロフィトの製造： 実施例ＩＣで得たＣ（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−
カμボキシブロピ！〕トリメチルアンモニウム、クロ”
Ｆイ）’２０５１９を５．５ＮＨＣ’ｌ　　１０ｇ／に
溶かし、１００℃で１０時間処理した。反応液を減圧濃
縮して残留物をＭｅＯＨ〜エチμエーテ〃で結晶化した
。収量１７３ダ。

融点２１４〜２１６℃（分解） 〔α）２４−　ａ。２’　　（Ｃ＝０．５８．　　水中
）元素分析：Ｃ７■１８Ｎ２０２Ｃ１，として計算値；
　Ｃ，３６，０５＋　Ｈ９７，７７＋　Ｎ、１２．Ｏｌ
；７２− Ｃ１，３０，４０％ 実測値：　Ｃ，３５，９４＋　ＨＪ、６１＋　Ｎ、１２
．１４蔓Ｃ１，２８，９２％ 実施例１８ （１）参考例１および２と同様の方法を行なって得られ
た凍結乾燥品８．Ｏｆをエチμアルコールーエチμエー
テルより２回再結晶を行った。母液を減圧留去して得た
油状物をダウエックス５０ＷＸ８（１００−２００メツ
シユ、４００屑ｌ）を用いるカラムクロマトグラフィー
に付した。０．０５Ｍクエン酸バッファーで溶出を行い
５．７〜６．２４の溶出液を合して、ダウエックス５０
ＷＸ２のカラム（１００ｇ／、Ｈ型）に通した。３０ｏ
ＩＩｌノ水で洗った後０．５Ｎ−アンモニア水で溶出し
た。溶出液を濃縮して得た油状物をメタノールに溶かし
、５％ピクリン酸−エタノール溶液を加えて析出した結
晶をろ取した。メタノールから再結晶して、Ｃ（Ｒ）−
３−カルボキシ−２−プロピルアミノプロヒル〕トリメ
チルアンモニウム・ヒリラート２１０ｍ！！’を得た。

元素分析”　１６”２３Ｎ５０□。とじて計算値：　ｃ
、４３．１５；　Ｈ，５，２Ｑ；　ｕ、１５．７２％実
測値：　Ｃ，４３，３２；　Ｌ５．２７；　Ｎ、１５．
６９％（２）父上記ダウエックス５０ＷＸ８（１００−
２００メツシユ）のカラムクロマトグラフィーにおいて
、６．４〜６，８１の溶出液を合して上述の場合と同様
にダウエックス５０ＷＸ２（Ｈ型）を用い脱塩後、ピク
リン酸を用いて結晶化し、Ｃ（Ｒ）−３−カμポ千シー
２−ブチリμアミノプロピｐ〕トリメチルアンモニウム
・ピクラー）　９５Ｍｙｔ？得た。

元素分析：　”１７■２５”５０□。として計算値：　
Ｃ，４４，４５；　Ｈ，５，４８＋　Ｎ、１５．２４％
実測値：　Ｃ，４４，３８；　Ｈ，５，４３＋　Ｎ、１
５．３０％参考例５ 下記の成分を用いて、常套手段によシ錠剤を製造する。

（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ト
リメチルアンモニオブチレイト００ＴＢｙ コーン−スターチ　　　　　　　　　　５０ｑヲクトー
ス　　　　　　　　　　　　　　２８ダヒドロキシプロ
ビルセルロースＬ　　　　　　　　２０１１１１Ｆマグ
ネシウム・ステアレート　　　　　　　２り００Ｍ１ （１錠あた＃）） 成人−人あたり一日４〜８錠を毎食後（−日３回）服用
する。

参考例６ 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。

（Ｒ）−３ニパルミトイルアミノ−４−トリノチルアン
モニオグチレイト　　　　　３００〜コーン・スターチ
　　　　　　　　　　５（１’フクトース　　　　　　
　　　　　　　　２８ダヒドロキシプロビルセルロース
Ｌ　　　　　　　　２０９マグネシウム・ステアレート
　　　　　　２ＩＩｖ００ｑ （１錠あたり）　　　　　゛ 成人−人あたり一日２〜４錠を毎食後（−日３回）服用
する。

４、図面の簡単な説明　　　　　　゛ 第１図は参考例２で得られたＦＡ−５８５９の赤外線吸
収スペクトルを、第２図は参考例３で得られたＦＡ−５
８５９の塩酸塩の赤外線吸収スペク）／９をそれぞれ表
わす。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 Ｃ式中、Ｂｌ　は水素または置換基を有していてもよい
   炭化水素残基を、Ｒ１２は式−○Ｒ３（式中、Ｒ３は水
   素または置換基を有していてもよい炭化水素残基を七翁
   →―示す。）または式−ＷＨＩＲ４（式中、′Ｒ４は水
   素ま九は置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す
   。）で示される基をそれぞれ表わす。ただし、Ｒ１が水
   素またはアセチｙでかつＲ２がヒドロキシの場合を除く
   。〕で表わされる化合物またはその塩。
2. （２）式 ％式％ で表わされる化合物またはその塩を炭化水素残基導入反
   応、エステル化反応および／またはアミド化反応に付す
   ことを特徴とする一般式 〔式中、Ｒｏ　は水素または置換基を有していてもよい
   炭化水素残基を、Ｒは式−〇Ｂ３（式中、Ｒ３は水素ま
   たは置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す。）
   または式−ＮＨ−Ｒ，（式中、Ｒ４は水素または置換基
   を有していてもよい炭化水素残基を示す。）で示される
   基を表わす。ただし、Ｒ工が水素またはアセチμでかつ
   Ｒ３がヒドロキシの場合を除く。〕で表わされる化合物
   またはその塩の製法。
3. （３）　　光学活性がＤ体である一般式バ５ 〔式中、Ｒ５は水素またはアセチルを示す。〕で表わさ
   れる化合物またはその塩。
4. （４）エメリセラ属に属し一般式 〔式中、′ｆ？６　は　−ＣＯＣＨ３ＣＨ３または−Ｃ
   ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を示す。〕で表わされる化合物を
   生産する能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中
   に上式の化合物を生成蓄積せしめ、これを採取すること
   を特徴とする上式の化合物の製法。