MX2011003772A - METODOS PARA LA PREPARACION DE ß-HIDROXI-?-AMINOFOSFONATOS Y USOS DE LOS MISMOS. - Google Patents

METODOS PARA LA PREPARACION DE ß-HIDROXI-?-AMINOFOSFONATOS Y USOS DE LOS MISMOS.

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Miguel Angel Duarte Vazquez
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Abstract

La presente invención proporciona los ß-hidroxi-?-aminofosfonatos, ß-amino-?-aminofosfonatos y sus análogos los cuales inhiben la carnitina aciltransferasas. La invención también proporciona composiciones que comprenden aquellos ß-hidroxi-?-aminofosfonatos, ß-amino-?-aminofosfonatos y sus anólogos, y métodos de uso de cada uno de los compuestos y composiciones en el tratamiento, mejora o prevención de condiciones patológicas, enfermedades o desordenes que estén ligados con el metabolismo de ácidos grasos, tales como la diabétes no insulinodependiente u obesidad. La invención también proporciona procesos para la preparación de tales compuestos y composiciones.

Description

MÉTODOS PARA LA PREPARACIÓN DE ß-??^???-?- AM1NOFOSFONATOS Y USOS DE LOS MISMOS.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La invención pertenece al campo de la química médica. En particular, se refiere a los análogos de carnitina tales como los -Mdroxi-y-aminofosfonatos y los P-arriino-y-aminofosfonatos los cuales inhiben a la enzima carnitina aciltransferasa, intermediarios, precursores y sus derivados. En otra aplicación, la invención se refiere al uso de los P-hidroxi-y-ammofosfonatos y ß-amino-y-aminofosfonatos, análogos y sus derivados, para el tratamiento, mejora o prevención de condiciones patológicas, enfermedades o transtornos que estén relacionados con el metabolismo de ácidos grasos, tales como la obesidad o la diabetes no insulinodependiente. En otra incorporación, la invención relaciona a métodos para la preparación de los ß-hidroxi-y-aminofosfonatos e intermediarios, precursores, derivados y sus análogos.
Estado del Arte La L-carnitina también conocida como levocarnitina o vitamina ?7·, es un cofactor presente en tejido animal incluyendo el humano, cumple con varias funciones fisiológicas de vital importancia. En particular, la L-carnitina reacciona con los ácidos grasos de cadena larga los cuales no pueden atravesar la membrana mitocondrial. Después de reaccionar, los ácidos grasos de cadena larga son convertidos en derivados permeables a la membrana. En dicha ruta la L-carnitina desempeña un papel fundamental en la utilización de ácidos grasos en la mitocondria vía oxidación para la producción de energía en organismos eucarioticos. Este cofactor funciona por unión de ácidos grasos activados en forma de acil carnitina (salida de carnitina).
El uso de L-carnitina en el tratamiento de hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia y disfunción miocardica ha sido objeto de intensas investigaciones (por ejemplo, Carazza, U.S. Patent No. 4,255,449; Ramacci, U.S. Patent No. 4,315,944; Siliprandi, Hypolipidemic Drugs, G. Ricci (Ed.), New York; Raven, 1982; Pauly et al., Am. J. Kidney Dis. 47.S35-S43 (2003); Calvani et al., Basic fi.es. Cardiol. 95:75-83 (2000)). La L-carnitina también ha sido reportada como útil en la terapia combinada en el manejo de anemia renal (Ciancuaruso, et al., Contrib. Nephrol. 757:426-430 (2002)). Ciertos derivados y análogos de L-carnitina también han mostrado tener potencial actividad terapéutica. Por ejemplo la propionil camitina (éster propionico de camitina) ha demostrado mejorar la función cardiaca (por ejemplo, Wiseman et al, Drugs Aging 72:243-248 (1998); Ferrari et al, Developments in Cardiovascular Medicine 7(52:323 (1995)). La acetil camitina ha sido propuesta como un posible agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer ((Pettegrew et al., Expert Review of Neurotherapeutics 2:647-654 (2002)). La bromo acetil L-canútina ha demostrado in vitro tener un potente efecto contra el T. Bruceli, agente causante de la tripanosomiasis africana. (Gilbert et al., Biochem. Pharmacol. 32:3447-3451 (1983)). Sin embargo, -el beneficio potencial terapéutico del bromo acetil L-carnitina está limitado por la toxicidad causada por la liberación metabólica de bromo y/o bromoacetoacetato.
CPS 124, un derivado de monotiofosfato de camitina el cual es un inhibidor competitivo reversible de la camitina palmito iltransferasa 1, se encuentra en desarrollo clínico para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) (Anderson, Cwrr. Pharm. Des. 4:1-16 (1998)). Los derivados de la nicotinil camitina han sido estudiados como anticolesterolemicos e hipolipémicos (Chibata et al., U.S. Patent No. 4,032,641). La aminocarnitina acilada (Griffith, U.S. Patent No. 4,781,863; Giannessi et al., WO 2008/15081) ha sido estudiada como anticolesterolemico e hipolipémico.
La camitina aciltransferasas son un grupo de enzimas estructuralmente relacionadas que participan en el catabolismo de lípidos. Específicamente, participan en la oxidación de ácidos grasos, catalizando el intertambio de grupos acilos entre la camitina y Coenzima A (CoA) (Bieber, Ann. Rev. Biochem. 57:261-283 (1988); Kerner et al., Biochim. Biophys. Acta 1486:1-17 (2000); McGarry at al., Eur. 1 Biochem. 244:1-14 (1997); Ramsay et al., Biochim. Biophys. Acta 1546:21-43 (2001)). Entre las camitinas aciltransferasas, están la camitina acetiltransferasa (CRAT, conocida también como CAT), camitina octanoiltransferasa (COT) y la camitina palmitoiltransfersa (CPT) tienen preferencia por los ácidos grasos de cadena corta, cadena media y cadena larga como sustratos respectivamente. Estas enzimas generalmente contienen alrededor de 600 residuos de aminoácidos y tienen un peso molecular de 70 kD. Son el producto de una familia de multigenes la cual pudo haber evolucionado por duplicidad de un único gen ancestral. (Van der Ley et al., Mol. Genet. Metab. 77:139-153 (2000)).
La relevancia fisiológica de la carnitina aciltransferasa no solo es una fuente de patología cuando esta se encuentra deficiente, también ofrece oportunidades para el tratamiento de enfermedades relacionadas con transtornos en el metabolismo de ácidos grasos. La hiperglucemia que se encuentra en la diabetes resulta de la disminución en la eliminación de glucosa concomitante con un incremento en la producción de glucosa, la cual está a menudo asociadas con el incremento y descontrol de la oxidación de ácidos grasos. (Bebernitz et al., Curr. Pharm. Des. 8:1199-1227 (2002)). De esta manera, la inhibición de la oxidación de ácidos grasos ha surgido como una nueva estrategia para el tratamiento de la diabetes (Bebernitz et al., Curr. Pharm. Des. 8:1199-1227 (2002)) en particular de la diabetes mellitus no insulinodependiente (D NID, también conocida como diabetes madura) Por lo tanto, existe la necesidad de contar con inhibidores de la carnitina aciltransferasa para el tratamiento de diabetes, obesidad y otras enfermedades asociadas con el trastorno del metabolismo de ácidos grasos. También existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que comprendan inhibidores de carnitina aciltransferasa. Así también existe la necesidad de un método de preparación de inhibidores de carnitina aciltransferasa.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los ß-Wdroxi-y-aminofosfonatos y P-ammo-y-aminofosfonatos de Fórmula I y II, estereoisómeros o la mezcla de estereoisómeros. Los compuestos de la invención inhiben la carnitina aciltransferasa. Se ha observado que los inhibidores de la carnitina aciltransferasa son prometedores en el tratamiento, mejora o prevención de condiciones patológicas, enfermedades o transtornos relacionados con el metabolismo de ácidos grasos, incluyendp pero no limitado a diabetes mellitus tipo II, obesidad, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, transtornos cardiacos tales como disfunción miocardica, anemia renal y Alzheimer.
Así, en primer aspecto la presente invención se refiere a P-hidroxi-y-aminofosfonatos y ß-arn o-y-aminofosfonatos de Fórmula I: Particularmente cuando: R es seleccionado de un grupo consistente de hidrógeno y grupo alquilo inferior; R1 es seleccionado de un grupo formado por alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocíclico opcionalmente sustituido; R¿ y R3 son seleccionados independientemente de un grupo constituido de hidrógeno, alquilo opcionalrnente sustituido, aralquilo, arilo opcionalmente sustituido y catión monovalente farmacéuticamente aceptable o en conjunto R y R representan un catión divalente farmacéuticamente aceptable; R4 es seleccionado de un grupo constituido de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido y COR5, R5 es seleccionado de un grupo constituido por alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocíclico opcionalmente sustituido; X" es un anión farmacéuticamente aceptable, o X" y R2 están ausentes y el compuesto de Fórmula I es un zwitterión; Z es seleccionado de un grupo constituido de O y NR10; y R10 -es seleccionado de un grupo constituido de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalrnente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionamente sustituido, y heterociclo opcionalmente sustituido; O hidratos farmacéuticamente aceptables, formas cristalinas, o formas amorfas, o un estereoisómero o mezcla de los mismos estereoisómeros.
En incorporaciones adicionales, los -hidroxi-y-aminofosfonatos y p-amino-y-aminofosfonatos de la presente invención son compuestos seleccionados del grupo constituido de fórmulas: 3S-I; 3R-I; 2R.3S-I; 2S.3S-I; 2R,3RI; y 2S, 3R-I: o hidrato^ farmacéuticamente aceptables, formas cristalinas o formas amorfas cualquiera de ellas, en donde R, R1, R2, R3, R4, X" y Z tienen el significado descrito arriba para la Fórmula I.
En incorporaciones adiconales, los ß-hidroxi-y-aminofosfonato y los ß-amino-y-aminofosfonatos de la presente invención son compuestos zwiteriónicos de Fórmula II: o hidratos farmacéuticamente aceptables, formas cristalinas o amorfas o cualquiera de ellas, en donde R, R1, R2, R3, R4, X" y Z tienen los significados descritos arriba para la Fórmula I.
En incorporaciones adicionales, los ß-Wdroxi-y-aminofosfonatos y ß-amino-y-aminofosfonatos de la presente invención son compuestos zwitteriónicos seleccionados del grupo que consta de fórmulas 3S-II; 3R-II; 2R,3S-II; 2S,3S-II; 3R,3R-II; y 2S,3R-II: 2S,3S-II ZR4 O i OR3 +ÑR3 2R.3R-II o hidratos farmacéuticamente aceptable, formas cristalinas o formas amorfas o cualquiera de ellas, en donde R, R1, R3, R4, y Z tienen los significados descritos arriba para la fórmula I.
La presente invención también proporciona los métodos para la preparación de p-hidroxi-y-aminofosfpnatos de Fórmula III: Particularmente en donde: R es seleccionado del grupo formado por hidrógeno y un grupo alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloaquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalinente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R2a y R3a son seleccionados independientemente del grupo formado de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, y arilo opcionalmente sustituido; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable; Los métodos comprenden: (a) reaccionar un compuesto de Fórmula IV \ OR 3a NH2 IV con RX, para dar un compuesto de Fórmula III, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros; y (b) aislar dicho compuesto de la Fórmula III.
En tal incorporación, un compuesto de Fórmula III es una mezcla diastereomérica teniendo estereoquímica S en la posición 3, por ejemplo, un compuesto de Fórmula 3S-III: En otra pcorporación, un compuesto de Fórmula III es una mezcla diastereomérica de estereoquímica R en la posición 3, por ejemplo un compuesto de Fórmula 3R-III: En aún otra incorporación, un compuesto de Fórmula III está en la forma isomérica 2R,3S, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2R,3S-III: En aún otra incorporación, un compuesto de Fórmula III está en la forma isomérica 2S,3S, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2S,3S-III: En aún otpa incorporación, un compuesto de Fórmula III está en la forma isomérica 2R 3R, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2R,3R-III: i OR33 X" +ÑR3 2R.3R-III En aún otra incorporación, un compuesto de Fórmula III está en la forma isomérica 2S,3R, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2R,3R-III: La presente invención también proporciona los métodos para la separación de los estereoisómeros, por ejemplo, diastereoisómeros de un compuesto de Fórmula III. Así, en una incorporación, la presente invención proporciona métodos para la preparación de un compuesto de Fórmufa 2S,3S-III de un compuesto de Fórmula 3S-III, que comprende el aislamiento de un compuesto de la Fórmula 2S,3S-III, por ejemplo, el isómero 2S,3S sustancialmente libre de un compuesto de fórmula 2R,3S-III por ejemplo el isómero 2R.3S. En otra incorporación, la invención proporciona métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula 2R,3S-III de un compuesto de Fórmula 3S-III, que comprende el aislamiento de un compuesto de la Fórmula 2R.3S-III sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2S,3S-m. En otra incorporación, la invención proporciona métodos para la preparación de un compuesto de fórmula 2R,3R-III, de un compuesto de Fórmula 3R-III, que comprende el aislamiento de un compuesto de la Fórmula 2R,3R-III, por ejemplo el isómero 2R,3R, sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2S,3R-III, por ejemplo el isómero 2S,3R En otra incorporación, la invención proporciona los métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula 2S,3R-III de un compuesto de Fórmula 3R-III, comprendiendo el aislamiento de un compuesto de Fórmula 2S,3R-III sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2R,3R-II1.
La presente invención también proporciona los métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula IV, los métodos comprenden: (a) remoción de R , o remoción de R y R , de un compuesto de Fórmula V: Particularmente en donde: R6 es un grupo protector de aminas y R7 es seleccionado de un grupo formado por hidrógeno y un grupo protector de aminas, o R6 y R7 en conjunto representan un grupo protector de aminas y R1 y R2a y R3a tienen los mismos significados descritos arriba para la Fórmula III, para dar un conpuesto de Fórmula IV, o un estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros y (b) aislar dicho compuesto de Fórmula IV; o (c) utilizar dicho compuesto de Fórmula IV en la siguiente reacción sin aislar.
En tal incorporación, un compuesto de Fórmula V es un mezcla diastereomérica teniendo estereoquímica S en la posición 3, por ejemplo un compuesto de Fórmula 3S-V: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula V es una mezcla diastereomérica presentando estereoquímica R en la posición 3, por ejemplo un compuesto de Fórmula 3R-V: La presente invención también proporciona los métodos para la preparación de p-hidroxi-?-aminofosfonatos de Fórmula V; los métodos comprenden: (a) reducción del -ceto-y-aminofosfonato de Fórmula VI: Particularmente cuando R1, R2a y R3a tienen los significados descrito arriba para la Fórmula III, y R6 y R7 tienen el significado descrito arriba para la Fórmula V, para dar un compuesto de Fórmula VI, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros; y (b) Aislar dicho compuesto de Fórmula V; o (c) Utilizar dicho compuesto de Fórmula V en la siguiente reacción sin aislar.
En tal incorporación, un compuesto de Fórmula VI presenta una estereoquímica S en la posición 3, por ejemplo un compuesto de Fórmula 3S-VI: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula VI presenta una estereoquímica R en la posición 3, por ejemplo un compuesto de Fórmula 3R-VI: 3R-VI La presente invención también proporciona los métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula VI, los métodos comprenden: (a) condensación de un compuesto de Fórmula VII: con un compuesto de Fórmula VIII: Particularmente donde R1, R2a y R3 tienen los significados descrito arriba para la Fórmula III, R y R tienen los significados descritos arriba para la Fórmula V, and R es seleccionado del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, para dar un compuesto de Fórmula VI, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros; y (b) aislar dicho compuesto de Fórmula VI; o (c) utilizar dicho compuesto de Fórmula VI en la próxima reacción sin aislar.
En tal incorporación, un compuesto de Fórmula VII es el isómero S, por ejemplo, un compuesto de Fórmula S-VII: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula VII es el isómero R, por ejemplo es el isómero de Fórmula R-VII: OR8 ÑR6R7 R-Vn La presenjs invención también proporciona los métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula VIII, los métodos comprenden: (a) ^condensación de un compuesto de fórmula IX: Con LiR9» particularmente donde R2a y R3a tienen los significados descrito arriba para la Fórmula III, y R9 es seleccionado de un grupo que consiste de alquilos inferiores y arilo, para dar un compuesto de Fórmula VIII; y (b) aislar dicho compuesto de Fórmula VIII; o (c) utilizar dicho compuesto de Fórmula VIII en la próxima reacción sin aislar.
La presente invención también proporciona los métodos para la preparación del compuesto de Fórmula X: Particularmente donde R y R1 tienen el significado descrito arriba para la Fórmula III, R2b y R3b son seleccionados del grupo que contiene hidrógeno y catión monovalente farmacéuticamente aceptable, o en conjunto R2b and R3b representan un catión divalente farmacéuticamente acceptable, o X* y R2b están ausentes (por ejemplo un compuesto de Fórmula X es un zwitterion), el método comprende: (a) Remoción de R2a y R3a de un compuesto de Fórmula III, para dar un compuesto de Fórmula X, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros; y (b) Aislar dicho compuesto de Fórmula X.
En tal incprporación, un compuesto de Fórmula X es una mezcla diastereomérica presentando estereoquímica S en la posición 3, por ejemplo un compuesto de Fórmula 3S-X: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula X es una mezcla diastereomérica presentando estereoquímica R en la posición 3, por ejemplo un compuesto de Fórmula 3R-X.
En aun ojtra incorporación, un compuesto de Fórmula X es la forma isomérica 2R.3S, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2R.3S-X: En aun ot¡ra incorporación, un compuesto de Fórmula X es en la forma isomérica 2S,3S por ejemplo un compuesto de Fórmula 2S,3S-X: En aun o^ra incorporación, un compuesto de Fórmula X es en la forma isomérica 2R,3R por ejemplo un compuesto de Fórmula 2R,3R-X: : OR36 x" +ÑR3 2R.3R-X En aun otra incorporación, un compuesto de Fórmula X es en la forma isomérica 2S,3R por ejemplo un compuesto de Fórmula 2S,3R-X: La invención también proporciona los métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula VII, el méjtodo comprende: (a) Protección del grupo amino de un aminoácido de Fórmula XI; (b) Esterificación del ácido carboxílico de un aminoácido de Fórmula XI: Particularmente donde R tiene el significado descrito arriba para la Fórmula III, para dar un compuesto de Fórmula VII; y (c) Aislamiento de dicho compuesto de Fórmula VII; o (d) Usar dicho compuesto de Fórmula VII en la próxima reacción sin aislar.
En tal incorporación, el compuesto de Fórmula XI es el isómero S teniendo Fórmula S-XI: En otra incorporación, el compuesto de Fórmula XI es el isómero R teniendo Fórmula R-XI: La invención también proporciona los compuestos preparados en base a los métodos de la invención.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un método para la inhibición de la carnitina aciltransferasa en la célula al ponerse en contacto con el compuesto de la invención.
La invención también proporciona un método de tratamiento, mejorar o prevención a desordenes o condición de respuesta a la inhibición de carnitina acetiltransferasa en pacientes con necesidad del mismo, comprendiendo la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención.
La invención también proporciona un método para el tratamiento, mejora, o prevención a desordenes o condición de respuesta a la inhibición de la carnitina aciltransferasa en pacientes con necesidad del mismo, comprendende la administración al paciente de una dosis terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica del compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos.
La invención también proporciona el método para el tratamiento, mejora o prevención a desordene» o condición de respuesta a la inhibición de la carnitina aciltransferaza en pacientes con necesidad del mismo, comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva al paciente del compuesto de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos.
Otras características y ventajas de la invención serán obvias de la siguiente descripción detallada y de las réinvidicaciónes. Los materiales, métodos y ejemplos discutidos son solo para fines ilustrativos y no están destinados a ser limitante. Expertos en la materia apreciarán que los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí pueden ser utilizados en la práctica de la invención.
Salvo se disponga de lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados aqui tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece la invención. Todas las publicaciones, aplicaciones de patentes, patentes y otras referencias mencionadas aqui son incorporadas por referencias en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo definiciones, serán controladas DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a una cadena lineal o ramificada de hidrocarburos alifáticos saturados teniendo de uno a dieciocho carbonos o el número de carbonos designado, por ejemplo., Q.Cu significa de 1 a 18 carbonos, inclusive. En tal incorporación, el alquilo es de Q-Cio. En otra incorporación el alquilo es Q-Cg. En algunas incorporaciones, el alquilo es un alquilo inferior. No se limitan ejemplos de grupos alquilo de acuerdo con determinados aspectos de la invención incluyendo metil, etil, «-propil, isopropil, «-butil, sec-butil,isobutil, fer-butil, n-pentil, isopentil, w-hexil, isohexil, w-heptil, 4,4-dimetilpentil, w-octil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil y similares. Otros grupos alquilos apropiados serán familiar para aquellos con habilidad ordinaria el área.
El ténriino "alquilo inferior" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo significa que el alquilo definido arriba tiene de 1 a 6 carbonos, por ejemplo un alquilo de C1-C6. No hay limitantes de ejemplos de grupos alquilo inferiores incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, «-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, «-pentilo, isopentilo, «-hexilo y similares. Otros grupos alquilos apropiados serán familiar para aquellos con habilidad ordinaria el área.
El término alquilo "opcionalmente sustituido" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo significa que alquilo tal como se definió arriba se encuentra sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, es decir, -OH, nitro, es decir, -N02, ciano, es decir, -CN, halo, amino, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, aralquiltio, carboxamido o sulfonamido. En tal incorporación, el alquilo opcionalmente sustituido es insustituido. En otra incorporación el alquilo opcionalmente sustituido es sustituido con un subtituyente. En otra incorporación el alquilo opcionalmentes sustituido es sustituido con dos substituyentes. En algunas incorporaciones los sustituyentes son seleccionados apartir de hidroxi, es decir un hidroxialquilo, halo, es decir un haloalquilo o amino, es decir un aminoalquilo. En algunas incorporaciones, el aquilo opcionalmente sustituido, es un alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido. Por ejemplo de alquilos opcionalmentes sustituidos incluyen grupos pero no se limitan a -CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CN, -CH2CONH2, hidroximetü, hidroxietil, hidroxipropil, trifluorometil, etc. Otros grupos alquilo opcionalmente sustituido apropiados serán familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "aralquilo" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo opcionalmente sustituido, como se definió arriba, teniendo uno, dos o tres sustituyentes arilo s. En tal incorporación, el alquilo opcionalmente sustituido está insustituido. En otra incorporación, el arilo opcionalmente sustituido está insustituido. En alguna incorporación, el arilo opcionalmente sustituido es fenilo (abreviado como Ph). En otra incorporación, el aralquilo tiene un sustituyente arilo opcionalmente sustituido. En otra incorporación, el aralquilo tiene dos sustituyentes arilo opcionalmente sustituidos. En una particular incorporación, el aralquilo es un arilo (alquilo C1-C4). En alguna incorporación, el arilo (alquilo tiene un sustituyente arilo opcionalmente sustituido. No limitando ejemplos de grupos aralquilo s entre estos figuran por ejemplo, bencilo, feniletilo, (4-fluorofenil) etilo, fenilpropilo, difenilmetilo (es decir, Ph2CH2-), difeniletilo (es decir, Ph2CHCH2-) y similares. Otro grupo aralquilo adecuado serán familiar para aquellos con conocimiento en el área El término "cicloalquilo" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo se xefiere a grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente saturados (conteniendo uno o dos dobles enlaces) de uno a tres anillos teniendo de tres a doce átomos de carbono (es decir cicloalquilos C3-C12) o el número de carbonos designados. En tal incorporación, el cicloalquilo tiene un anillo. En otra incorporación, el cicloalquilo es un cicloalquilo de C3-C7. No se limitan ejemplos de grupos de cicloalquilos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbonilo, decalino, adamantilo y similares. Otros grupos cicloalquilos adecuados serán familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "cicloalquilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo, significa que el cicloalquilo, tal como se definió arriba es insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. El término "cicloalquilo opcionalmente sustituido" significa también los cicloalquilos tal como se definió arriba pueden ser fusionados a un arilo opcionalmente sustituido. No se limitan ejemplos a cicloalquilos opcionalmente sustituidos, incluyendo: y similares. Otro grupo de cicloalquilos opcionalmente sustituidos adecuados para su uso de acuerdo con este aspecto de la invención serán familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El ténnino "alquenilo" tal como se utiliza aquí por si solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo tal como se definió arriba conteniendo uno, dos o tres enlaces dobles carbono-carbono. En una incorporación, el alquenilo tiene un doble enlace carbono-carbono. No limitando ejemplos a grupos alquenilos incluyeno -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3 y similares. Otros grupos alquenilos adecuados serán familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "alquenilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo, significa que el alquenilo tal como se definió arriba es insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. No limitando ejemplos a grupos alquenilo opcionalmente sustituido, incluyen: -CH=CH-, -CH=CHPh, -CH2CH=CHPh y similares. Otro grupo de alquenilos opcionalmente adecuados serán familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "alquinilo" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo tal como se definió arriba conteniendo uno a tres enlaces triples carbono carbono. En una incorporación, el alquinilo tiene un enlace triple carbono-carbono. No limitando los ejemplos a grupos alquinilos incluye -C=CH, -C=CCH3, -C¾C=CH, -CH2CH2C=CH y -CH2CH2C=CCH3. Otros gupos alquinilos adecuados serán familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El térrnino "alquinilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo, significa que el alquinilo, tal como se definió arriba es insustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalqui opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. No imitando ejemplos a grupos de alquinilo opcionalmente sustituidos incluyen: -C=CPh, -CH2C=CPh y similares. Otros grupos alquinilos opcionalmente sustituidos adecuados serán familiares para aquellos con conocimiento en el área.
El término "arilo" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a sistemas de anillos aromáticos monocíclicos, bicíclicos teniendo de seis a catorce átomos de carbono (es decir arilos Ce-Cn) como fenilo (abreviado Ph), 1-naftil y 2-naftil y similares. Otros grupos arilos adecuados para su uso en conformidad con este aspecto de la invención será familiar para aquellos con competencia en el área.
El término "arilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza aquí, por si solo o como parte de otro grupo, significa que el arilo, tal como se definió arriba es insustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. En tal incorporación, el arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido, que en ciertas incorporaciones tiene cuatro sustituyentes, tres sustituyentes, dos sustituyentes o un sustituyente. No limitando los ejemplos a grupos arilos sustituidos que incluyen 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-fiuorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fíuorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilo, 3-metoxifenilo, 2-etilo, 3-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifeniloo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfemlo y 3,5-dimetoxifenilo, 4-metilfenilo y similares. Tal como es usado aquí, el término "arilo opcionalmente sustituido" también significa incluir grupos cicloalquilos fusionados opcionalmente sustituido y grupos de anillos heterocíclicos fusionados opcionalmente sustituidos. No limitando ejemplos, incluyen: y similarep. Otros grupos de arilos opcionalmente sustituidos adecuados para su uso de acuerdo con este aspecto de la invención será familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "heteroarilo" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a sistema^ de anillos aromáticos monocíclicos y bicíclicos teniendo cinco a catorce átomos de carbono (heteroarilos C5-C14) y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno y azufre. En tal incorporación, el heteroarilo tiene cuatro heteroátomos. En otra incorporación, el heteroarilo tiene tres heteroátomos. En otra incorporación, el heteroarilo tiene dos heteroátomos. En otra incorporación, el heteroarilo tiene un heteroátomo. No limitando ejemplo a grupos heteroarilos, incluyen: l -pirro lil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, purinil, 2-benzimidazolil, 4-benzimidazolil, 5-benzimidazolil, 2-benzatiazolil, 4-benzatiazoUl, 5-benzatiazolíl, 5-indolil, 3-indazolil, 4-indazolil, 5-indazolil, 1-isoquinolil, 5-isoquinolil, 2-quinoxalinil, 5-quinoxalinil, 2-quinohl, 3-quinolil, 6-quinolil y similares. Otros grupos heteroarilos adecuados para su uso de acuerdo con este aspecto de la invención serán familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "heteroarilo opcionalmente sustituido" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo, significa que el heteroarilo, tal como es definido arriba es insustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes, por lo general uno a dos sustituyentes, los cuales normalmente son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituidoj arilo opcionalmente sustituido, heteroaril opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. En tal incorporación, el heteroarilo opcionalmente sustituido tiene un sustituyente. De acuerdo con este aspecto de la invención, cualquier átomo de carbono o de nitrógeno puede ser sustituido. No limitando ejemplos, los grupos heteroarilos opcionalmente sustituidos incluyen: y similares. Otros grupos de heteroarilos opcionalmente sustituidos adecuados para su uso de acuerdo con este aspecto de la invención será familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "heterociclo" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cíclicos saturado y parcialmente saturado (conteniendo uno a dos enlaces dobles) conteniendo uno a tres anillos teniendo dos a doce átomos de carbono (es decir heterociclos de Q-Cn) y de uno a dos átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. De acuerdo con este aspecto de la invención, el heterociclo puede estar enlazado opcionalmente a la molécula através de un átomo de carbono o de nitrógeno. No limitando ejemplos de grupos heterociclos, inlcuyen: y similares. Otros grupos de heterociclos opcionalmente sustituidos adecuados para su uso de acuerdo con este aspecto de Ja invención serán familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "heterociclo opcionalmente sustituido" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo, significa que el heterociclo tal como se definió arriba es insustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes los cuales normalmente son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilp, hidroxialquilo, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido o sulfonamido. La sustitución puede ocurrir en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. No limitan ejemplo de heterociclos sustituidos, incluyen: y similares. En cierta incorporación de la invención un hetereociclo opcionalmente sustituido puede estar fusionado a un grupo arilo para proporcionar un grupo aillo opcionalmente sustituido como se mencionó arriba.
El término "alcoxi" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a un haloalquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de oxigeno terminal. No limitando ejemplos de grupos alcoxi, incluye grupos metoxi, fórt-butoxi, OCH2CH=CH2 y similares.
El término" ariloxi" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a un arilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de oxígeno terminal. No limitando ejemplos de grupos ariloxi, grupos que incluyen fenoxi y similares.
El término "aralquiloxi" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a un aralquilo unido a un átomo de oxígeno terminal. No limitando ejemplos de grupos aralquiloxi, incluyen benciloxi y similares.
El término "alquiltio" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a un haloalquilo, aralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de azufre terminal. No limitando ejemplos de grupos alquilos incluyen -SCH3 y similares.
El término "halo o halógeno" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a flúor, cloro, bromo o iodo. En ciertas incorporaciones de la presente invención el halo es flúor o cloro.
El término "amino" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de otro grupo se refiere a un radical de fórmula -NRaRb en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, haloalquilo, aralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o Ra y Rb en conjunto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos forman heterociclos de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituidos. No limitando ejemplo de grupos amino incluyen: -NH2, -N(H)CH3, -N(CH3)2, N(H)CH2CH3, N(CH2CH3), -N(H)CH2Ph y similares.
El término "carboxamido" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de un grupo se refiere a un radical de fórmula -CO-arnino. No limitando ejemplo de grupos carboxamido, incluyen -CON¾, -CON(H)CH3, -CON(H)Ph, -CON(H)CH2CH2Ph, -CON(CH3)2, CON(H)CHPh2 y similares .
El término "sulfonamido" tal como es usado aquí, por si solo o como parte de un grupo se refiere al radical de fórmula -S02-amino. No limitando ejemplos de grupos sulfonamidos incluyen -S02NH2, -S02N(H)CH3, -S02N(H)Ph y similares.
El término "alrededor de" tal como es usado aqui, incluye la referencia al numero ± 10%. Asi " alrededor de 10" significa de 9 a 11.
El término "grupo saliente" tal como es usado aquí se refiere a un átomo o grupo que se desprende de un átomo o grupo en que es considerado ser el residuo o parte principal del sustrato en una reacción especifica. Una reacción de acoplamiento de amida es un ejemplo de grupo saliente en (por ejemplo grupo saliente se designa como L1) incluye -F, -Cl, -Br, -OH, -OC6F5, -0(CO)alquilo y similares. En otra incorporación, el grupo saliente, L1, es -Cl. En otra incorporación, el grupo saliente L1, es una forma activada de -OH (por ejemplo OBt, O-acilsourea). En cierta incorporación de la invención, un agente activador (por ejemplo diciclohexilcarrx>diimida (DCC), l-etU-3(3-dimetüammopropU)cannodiimida (EDC), berizotriazol-l-iloxi)tripin:olidinofosfonio hexafluorofosfato (PyBop)) pueden ser empleados para activar un ácido carboxflico (por ejemplo cuando el grupo saliente es -OH ) en la formación de amidas. Tales agentes activantes son del conocimiento por aquellos con experiencia en el área de síntesis orgánica. Otros aditivos, como el N-Waroxibenzotriazol (HOBt) o el N-hidroxisuccínimida (HOSu) también pueden ser adicionados para optimizar los parámetros de la reacción (por ejemplo, pureza, rendimiento y racemización). En reacciones de desplazamiento xiucleofílico (por ejemplo, reacciones SN2), ejemplo de grupo saliente (por ejemplo, el grupo saliente designado L2) incluye -Cl, -Br, -I, -OS02Me (mesilato), -OS02CF3 (triflato), -0S02C6H5 (besilato), -0S02CH3CéH4 (tosilato) y similares. En otra incorporación, el grupo saliente L es -OSO2CF3 o -I, En otra incorporación el grupo saliente L es -OSO2CF3. En otra incorporación el grupo saliente L es -I.
El término "grupo protector de amina" tal como es usado aquí, se refiere al grupo que bloquea (es decir que protege) la función amino, mientras que las otras reacciones se llevan acabo en otros grupos funcionales o en otra parte de la molécula. Aquellos expertos en el área sera familiar con la selección, protección y eliminación de grupos protectores de amina y entenderán que diferentes grupos proctectores de amina son conocidos en el área, la elección de un grupo protector u otro, depende en particular del esquema de síntesis planeado. Tratados sobre el tema están disponible para consulta, tal como en Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Ed., pp. 17-245 (J. Wiley & Sons, 1999). La discusión de los cuales es incorporado aquí por referencia. Grupos protectores de amina adecuados incluyen el carbobenciloxi (Cbz), terí-butiloxicarbonil (BOC), 9-fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC), ftalimida y bencilo (Bn). En lo que se refiere a un compuesto de fórmula VII, en una incorporación, el grupo protector de amina, R6, es el carbobenciloxi o tert-butiloxicarbonil y R7 es hidrógeno. En otra incorporación, el grupo protector de amina, R6 y R7, son bencilos. En otra incorporación, R6 y R7 en conjunto forman un grupo protector de amina, tal como un grupo ftalimida.
El término "alcohol C1-C4", tal como es usado aquí se refiere a un alcohol de 1 a 4 carbonos como el metanol, etanol, propanol, isopropanoL isobutanol, sec-butanol y tert-butanol. En una incorporación, el alcohol C1-C4 es metanol.
El término "catión monovalente farmacéuticamente aceptable" tal como es usado aqui se refiere a cationes inorgánicos, tales como, pero no limitados, a los iones de metales alcalinos por ejemplo Na+ y K+, así como de cationes orgánicos, tales como, pero no limitados a, amonio y iones sustituidos de aminio, por ejemplo, NH4+, NHMe3+, NH2Me2+, NHMe3+ and NMe4+.
El téraiino "catión divalente farmacéuticamente aceptable", tal como es usado aqui se refiere a cationes inorgánicos, tales como, pero no limitados a, cationes metálicos alcalinotérreos, por ejemplo, Ca2+ y Mg2+.
Ejemplos de cationes monovalentes y divalentes farmacéuticamente aceptable son discutidos en Berge et qi. J. Pharm. Sel, 66, 1997, 1-19, la discusión de las cuales es incorporado aquí por referencia.
El término "anión farmacéuticamente aceptable", tal como es usado aqui se refiere a un anión asociado a un compuesto de amonio cuaternario de la presente invención que sea aceptable para la admin stración de un paciente, por ejemplo, un mamífero, un ser humano. En una incorporación, el anión farmacéuticamente aceptable es el anión de un ácido inorgánico farmacéut^amente aceptable, por ejemplo clorhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, bromhídrico, iodihídrico o ácido nítrico y similares. En una incorporación, el anión farmacéuticamente aceptable, es el anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un ácido orgánico mono o polivalente, por ejemplo el cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, fenilacético, metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico o ácido p-toluensulfónico y similares.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como es usado aqui, se refiere a cualquier sal (por ejemplo, obtenida por reacción con un ácido o base) de un compuesto de la presente invención que es fisiológicamente tolerado en el animal blanco (por ejemplo, un mamífero, como un ser humano). Sales de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenida apartir de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados, incluyen, pero no se limitan a, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maléico, fosfórico, -glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, borónico, malónico, sulfónico, picolínico, naftalénicp-2-sulfónico, ácido bencenosulfónico, etc. Otros ácidos, como el oxálico, que no son farmacéuticamente aceptables por si solo, pueden ser empleados en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, metales alcalinos (por ejemplo, sodio) hidróxidos, metales alcalinos térreos (por ejemplo, magnesio), hidróxidos, amoniaco y compuestos de fórmula NW4+, en donde W es alquilo Cu y similares.
Ejemplos de dichas sales adecuadas, incluyen, pero no están limitadas a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, borato, boronato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloruro, bromuro, yoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesilato, metanosulfonato, 2-napftalensulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, nitrato, sulfato, picolinato, besilato, perclorato, salicilato, fosfatos y similares. Otros ejemplos de sales adecuados de acuerdo con la invención incluye aniones de los compuestos de la presente invención, compuestos con un catión como Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Mn2+, m + y NW4+ (en donde W es un grupo alquilo de CM) y similares, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables adicionalmente que son conocidas por expertos en el área, (véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995) y otros que son conocidos por aquellos con conocimiento en el área. Para usos terapéuticos las sales de los compuestos son contempladas como farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de los ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden también encontrar un uso, por ejemplo, en la preparación o en la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
El término '"Proceso One Pot" tal como es usado aquí, se refiere a una estrategia para mejorar la eficacia de la síntesis de un compuesto, en la cual un reactante está sometido a sucesivas reacciones químicas en un reactor. El uso de este proceso puede evitar la necesidad de largos procesos de separación y purificación de los productos intermedios de síntesis, además, un proceso químico One Pot puede aumentar el rendimiento. La conversión química de la leucina al yoduro del dimetU-(3-trimetüamino-2-hidroxi-5-metil hexil) fosfonato, sin aislar y/o purificar de cualquier intermediario sintético, es un ejemplo de un proceso One Pot.
El término "composición farmacéutica", tal como es usado aquí, se refiere a una composición que contiene uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, incluyendo pero no limitado a, uno o más compuestos de la invención el cual puede ser utilizado para tratar, prevenir o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición en un sujeto, por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano, que sufre, que es predispuesto a, o que haya sido expuesto a la enfermedad, trastorno o afección. Una composición farmacéutica generalmente, comprende una cantidad efectiva de uno o más agentes activos, por ejemplo, un compuesto de la presente invención, como un compuesto de Fórmula I o II, o un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede también incluir un compuesto de la invención y uno o más ingredientes adicionales, incluyendo pero no limitado a uno o más agentes terapéuticos, tales como uno o más anticolesterolémicos, una o más estatinas, por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina o simvastatina, uno o más anticoagulantes, por ejemplo warfarina, uno o más medicamentos antiobesidad, por ejemplo orlistat o sibutramina, o uno más medicamentos antidiabéticos, como uno o más sulfonilureas, por ejemplo, glimepirída, glibenclamida, uno o más biguanidas, por ejemplo metfonriina, o una o más glitazonas, por ejemplo pioglitazona o rosiglitazona.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", comprende cualquiera de los estándares farmacéuticos, buffers y excipientes, incluyendo solución salina de buffer de fosfatos, agua y emulsiones (por ejemplo una emulsión aceite/agua, agua/aceite) y varios tipos de agentes humectantes y/o adyuvantes. Vehículos farmacéuticos adecuados y sus formulaciones son descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Los vehículos farmacéuticos preferidos dependen del modo de aplicación del agente activo. Las formas típicas de administración de activos son descritas abajo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como es usado aquí, se refiere a la cantidad de un agente terapéutico suficiente para dar lugar a la mejora de uno o más síntomas de un trastorno o enfermedad, o prevenir la aparición o avance de un trastorno o condición, o causar la regresión o curación de la enfermedad o condición.
El término "agente terapéutico", tal como es usado aquí, se refiere a cualquier sustancia química que puede ser utilizada en el tratamiento, manejo, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno, o condición o uno o más síntomas de los mismos. Agentes terapéuticos adecuados incluyen, pero no están limitados, a moléculas pequeñas, drogas sintéticas, péptidos, polipéptidos, proteínas, ácidos nucleicos (por ejemplo el ADN y ARN, polinucleótidos, incluyendo, pero no limitados a las secuencias de nucleótidos antisentidos, triple hélices y codificación de las secuencias de la proteínas biológicamente activas, polipéptidos o péptidos), anticuerpos, moléculas inorgánicas sintéticas y naturales, agentes miméticos, moléculas orgánicas sintéticas o naturales. En algunas incorporaciones, el agente terapéutico es aquel que se sabe será útil para, o haya sido o es actualmente usado para el tratamiento, manejo, prevención o mejora de una condición o trastorno o uno o más síntomas del mismo.
El término "agente reductor borohidruro", tal como es usado aquí, se refiere a un agente reductor basado en borohidruro capaz de reducir una cetona a un alcohol secundario, por ejemplo, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borano, etc. En una incorporación, el agente reductor borohidruro es borohidruro de sodio.
Los términos de estereoquímica y convenciones usadas en las especificaciones son consistentes con aqueljas descritas en Puré & Appl. Chem 68:2193 (1996), a menos que se indique lo contrario.
El lérmino "pureza", tal como es usado aqui, se refiere a la pureza química y/o estereoisomérica (es decir diastereómeros o enantiómeros), salvo se indique lo contrario.
El términp "exceso enantiomérico'O "ee", se refiere a una medida de la cantidad de un enantiómero que está presente en comparación con el otro. Para una mezcla de enantiómeros R y S, el porcentaje de exceso enantiomérico es definido como | R - S | *100, en donde R y S son las respectivas fracciones molares o el peso de los enantiómeros en una mezcla tal que R + S = 1. Con el -conocimiento de la rotación óptica de una sustancia quiral, el exceso de porcentaje enantiomérico es definido como ([a]Obs [a]max)*100, en donde [a]0bs es la rotación óptica de la mezcla de enantiómeros y [ocjmax es la rotación óptica del enantiómero puro.
El término "exceso diastereomerico" o "ed", se refiere a una medida de la cantidad de un diastereómero que está presente comparado con los otros y es definido por analogía al exceso enantiomérico. Así, por una mezcla de diastereoisómeros DI y D2, el porcentaje de exceso diastereoejríco es definido como | D1 - D2 | *100, en donde DI y D2 son las respectivas fracciones molares o los pesos de los diastereómeros en una mezcla en la cual DI + D2 = 1.
La determinación del exceso diastereomérico y/o enantiomérico es posible usando una variedad de técnicas analíticas incluyendo la espectroscopia de RMN, cromatografía en columna quiral y/o polarimetría óptica, de acuerdo con los protocolos de rutina será familiar para aquellos con conocimiento en el área.
El término "sustancialmente libre", tal como es usado aquí, se refiere a una composición que comprende al menos cerca del 90% en peso de un estereoisómero, es decir, enantiómero o diastereomero, mas el correspondientes estereoisómero. En otra incorporación, la composición comprende, al menos, alrededor dé 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99 o alrededor de 99.5% en peso del estereoisómero deseado. Así, el término "un compuesto de Fórmula 2S,3S-III sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2R,3S-III", tal como es usado aquí, se refiere a una composición que comprende al menos un 90% de un compuesto de Fórmula 2S,3S -III y un máximo de alrededor del 10% de un compuesto de Fórmula 2R,3S-III. Sirnilarmente, la expresión "un compuesto de Fórmula 2R,3S-III sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2S,3S-III", tal como es usado aquí, se refiere a una composición que comprende al menos un 90% de un compuesto de Fórmula 2R,3S III y un máximo de alrededor del 10% de un compuesto de Fórmula 2S,3S-III.
El término "anti solvente" tal como es usado aquí, se refiere a un disolvente que reduce la solubilidad de un soluto, por ejemplo, un compuesto de Fórmula III, en una solución, de ese modo facilita su precipitación, es decir crecimiento de cristales. En una incorporación, el antisolvente es seleccionado del grupo que consiste en hexano, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metil t-butil-éter.
A travéz de la especificación, los grupos y los sustituyentes opcionales son escogidos para proporcionar compuestos y sus partes estables.
Los compuestos de la presente invención existen como estereoisómeros, incluyendo isómeros ópticos. La invención incluye todos los estereoisómeros, preparación de estereoisómeros puros, estereoisómeros enriquecidos y como mezcla racémica de cada esteroisómero, asi como los enantiómeros y diastereómeros individuales que pueden ser separados de acuerdo a los métodos ya conocidos por los que expertos en el área.
Descripción general La presente inveción proporciona ß-Wdroxi-y-aminofosfonatos y ß-ammo-y-aminofosfonatos o estereoisómeros o mezcla de estereoisómeros que inhiben a la enzima carnitina aciltransferasa. Asi, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento, mejora, o prevención de condiciones patológicas, enfermedades o trastornos que están relacionados con el metabolismo de ácidos grasos, incluyendo pero no limitado a, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, transtornos cardiacos, por ejemplo, disfunción miocardica, anemia renal y enfermedad de Alzhermeir. La presente invención también proporciona preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales. La presente invención también proporciona métodos de tratamiento, mejora o prevención de una afección o condición de respuesta a la inhibición de la carnitina aciltransferasa en un paciente, comprendiendo la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos. La presente invención también proporciona métodos para la preparación de los -hidroxi-y-aminofosfonatos y ß-amino-y-aminofosfonatos o estereoisómeros, o mezcla de sus estereoisómeros.
Así, en una incorporación la presente invención proporciona los ß-Mdroxi-y-aminofosfonatos y ß-ammo-y-aminfosfonatos de Fórmula I: Particularmente donde: R es seleccionado del grupo formado por hidrogeno y alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquijo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclp opcionalmente sustituido.
R2 y R3 son seleccionados de forma independiente del gupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo opcionalmente sustituido y catión monovalente farmacéuticamente aceptable, o en conjunto, R2 y R3 representan un catión diavalente farmaceút^camente aceptable.
R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido y COR5; R5 es selecionado del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalrnente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; X" es un anión farmacéuticamente aceptable, o X" y R están ausentes y el compuesto de Fórmula I es un zwitterion, Z es seleccionado del grupo que consiste de O y NR10; y R10 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, araJquiio, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicl opcionalmente sustituido; 0 hidratos farmacéuticamente aceptables, en forma cristalinas o amorfas del mismo, o estereoisómeros o una mezcla de sus estereoisómeros.
En una incorporación, un compuesto de Fórmula I es una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros. En otra incorporación, un compuesto de Fórmula I es una mezcla de diastereómeros. En otra incorporación, un compuesto de fórmula 1 es una mezcla de enantiómeros. En otra incorporación, un compuesto de Fórmula I es enantiómero simple.
En otra incorporación en particular, los análogos -hia^oxi-y-aminofosfonatos y ß-amino-y-aminofosfonatos de la presente invención son compuestos seleccionados del grupo que consiste de fórmulas 3S-I; 3R-I; 2R,3S-I;, 2S.3S-I; 2R,3R-I y 2S,3R-I: o hidratos farmacéuticamente acceptable, cualquier forma cristalina o amorfa, particularmente donde R, R1, R2, R3, R4, X" and Z tienen elsignifícado descrito arriba para la Fórmula I.
En una incorporación, un -Mdroxi-Y-aminofosfonato o ß-ammo-y-aminofosfonato de la presente reacción es un compuesto de Fórmula 3S-I, es decir, una mezcla diastereomérica teniendo estereoquímica S en la posición 3, es decir, la posición ?. En otra incorporación, un análogo de -Wdroxi-y-arninofosfonato o ß-ammo-y-aminofosfonato de la presente invención es un compuesto de Fórmula 3R-I, es decir, una mezcla diastereomérica teniendo estereoquímica R en la posición 3. En otra incorporación un análogo ß-tódroxi-y-aminofosfonato o ß-amino-y-aminofosfpnato de la presente invención es un compuesto de fórmula 2R,3S-I, es decir, el isómero 2R,3S. En otra incorporación, un análogo ß-tódroxi-y-aminofosfonato o ß-amino-y-aminofosfonato de la presente invención es un compuesto de Fórmula 2S,3S-I, es decir, el isómero 2S,3S. En otra incorporación, un análogo ß-hid^oxi-y-aminofosfonato o ß-amino-y-aminofosfonato de la presente invención es un compuesto de Fórmula 2R.3R-I, es decir, el isómero 2R,3R. En otra incorporación, un análogo ß-hidroxi-y-aminofosfonato o ß-amino-y-aminofosí nato de la presente invención es un compuesto de Fórmula 2S,3R-I, es decir, el isómero 2S,3R.
En algunas de esas incorporaciones, un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, tiene pureza alrededor del 90% o más, por ejemplo, alrededor de 91%, alrededor /de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99%, alrededor de 99,5% o más.
En relación a un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros, por ejemplo, compuestos de Fórmula 3S-I; 3R-I; 2R,3S-I; 2S,3S-I; 2R,3R-I; o 2S,3R-I, en una incorporación, R es un alquilo inferior. En otra incorporación, R es un metilo.
En otras incorporaciones adicionales, R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En incorporaciones adicionales, R1 es seleccionado del grupo formado por un alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalinente sustituido. En algunas de esas incorporaciones, R1 es seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, bencilo y fenilo. En otra incorporación, R1 es isobutilo.
En incorporaciones adicionales, R2 y R3 son seleccionados de forma independiente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En algunas de esas incorporaciones, R y R son seleccionados de forma independiente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo y arilo. En algunas de esas incorporaciones, R2 y R3 son seleccionados de forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo. En incorporaciones adicionales, R2 y R3 son seleccionados de forma independiente del grupo consistente en hidrógeno y metilo. En otra incorporación, R y R3 son hidrógenos.
En otra incorporación, R2 es un catión monovalente farmacéuticamente aceptable y R3 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituto, aralquilo y arilo opcionalinente sustituido. En tal incorporación, el catión monovalente farmacéuticamente aceptable es seleccionado del grupo formado de Na+ y K+.
En incorporaciones adicionales, R2 y R3 son cada uno un catión monovalente farmacéuticamente aceptable. En tal incorporación, el catión monovalente farmacéuticamente aceptable es seleccionado de un grupo formado der Na+ y K+.
En incorporaciones adicionales, R y R en conjunto representan un catión divalente farmacéuticamente aceptable. En tal incorporación, el catión divalente farmacéuticamente aceptable es seleccionado del grupo consistente de Mg2+ y Ca2+.
En incorporaciones adicionales, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido y COR5. En tal incorporación, R4 es hidrógeno. En otra incorporación, R4 es alquilo inferior opcionalmente sustituido. En aun otra incorporación, R4 es un alquilo inferior. En tales incorporaciones adicionales, R4 es COR5. En tal incorporación, R5 es alquilo inferior opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R5 es alquilo inferior, tal como un metilo, etilo, propilo o butilo.
En incorporaciones adicionales, X" es un anión farmacéuticamente aceptable que en algunas incorporaciones es seleccionado de un grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metasulfonato, besilato y p-toluensulfonato. En tal incorporación, X" es un anión farmacéuticamente aceptable seleccionado de un grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro y yoduro.
En otras incorporaciones, X" y R2 están ausentes y los compuestos de Fórmula I son un zwitterion.
En incorporaciones adicionales, Z es NR10. En tal incorporación, R10 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido, particularmente hidrógeno.
En incorporaciones adicionales Z es O.
En incorporaciones adicionales, R es un alquilo inferior y R1 es seleccionado del grupo formado por un alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En tal incorporación, R es metilo y R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R es metilo y R1 es seleccionado de un grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo. En otra incorporación, R es metilo y R1 es isobutilo.
En incorporaciones adicionales, R es un alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, y R y R son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En tal incorporación R es un metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, y R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalrnente sustituido. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, y R y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo y R2 y R3 son seleccionados del grupo consistente de hidrógeno o metilo. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo y R2 y R3 son hidrógenos.
En incorporaciones adicionales, R es un alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R y R son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido y R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5. En tal incorporación, R es alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado e alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R y R son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, y R4 es hidrógeno. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R y R son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido y R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalinente sustituido, y R4 es hidrógeno. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, iso^nilo, bencilo y fenilo, y R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5. En aun en otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isppropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, y R4 es hidrógeno. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son seleccionados del grupo consistente de hidrógeno o metilo, y R4 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno y COR5. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son hidrógenos, y R4 es seleccionado del grupo formado der hidrógeno y COR5. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son hidrógenos y R4 es hidrógeno.
En incorporaciones adicionales, R es alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido? aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5, Z es NR10, R10 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido y X" es un catión farmacéuticamente aceptable, que en algunas incorporaciones se ha seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. En tal incorporación, R es alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R4 y R10 son hidrógenos, y X" es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato.
En otra incorporación R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, R y R son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5, R10 es hidrógeno y X" es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato^ trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. Aun en otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, R2 y R3 son seleccionados de forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, R4 y R10 son hidrógenos, y X" es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrató, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato.
En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y metilo, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5, R10 es hidrógeno, y X" es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. En aun otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son seleccionados de forma independiente del grupo consistente de hidrógeno y metilo, R4 y R10 son hidrógenos y X es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son hidrógenos, R4 y R10 son hidrógenos y X" es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato.
En incorporaciones adicionales, R es un alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado por alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido^ aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5, Z es O, y X" es un catión farmacéuticamente aceptable, que en algunas incorporaciones es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. En tal incorporación, R es un alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son seleccionados de forma independiente del grupo constituido de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, Z es O, y X' es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, fprmiato, acetato, maleato, fiimarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5, Z es O, y X" es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fiimarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. Aun en otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pee-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, R4 es hidrógeno, Z es O, y X es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fiimarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y metilo, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5, Z es O, y X" es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fiimarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. En aun otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y metilo, R4 es hidrógeno, Z es O, y X es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nijtrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fiimarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfpnato. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R2 y R3 son de hidrógeno, R4 es hidrógeno, Z es O, y X" es seleccionado del grupo compuesto de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fiimarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato.
En incorporaciones adicionales, los P-hidroxi-y-arninofosfonatos y ß-an^o-y-aminofosfonatos de la presente invención son compuestos zwitteriónicos de Fórmula II o hidratos farmacéuticamente aceptables, formas cristalinas o amorfas, particularmente donde R, R1, R3, R4 y Z tienen el significado descrito arriba para la Fórmula I.
En tal incorporación, un compuesto de Fórmula II es una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo, una mezcla de diasteroisómeros y/o enantiómeros. Así, en una incorporación particular, un compuesto de Fórmula II es una mezcla de diasteroisómeros. En otra incorporación particular, un compuesto de Fórmula I es una mezcla de enantiómeros. Aun en otra incorporación, un compuesto de la Fórmula II es un solo enantiómero.
En incorporaciones adicionales los -hidroxi-y-aminofosfonatos y P-arnmo-y-aminofosfonatos de la presente invención son compuestos zwitteriónicos de Fórmulas 3S-II; 3R-II; 2R,3S-II, 2S,3S-II; 2R,3R-II, o 2S,3R-II ZR4 O +NR3 2S S-H o hidratos farmacéuticamente aceptables, formas cristalinas o amortas de cualquiera de ellos, particularmente donde R, R1, R3, R4 y Z tienen el significado descrito arriba para la Fórmula I.
En tal incorporación, un análogo P-hid^oxi-y-aminofosfonato o ß-animo-y-aminofosfonato es un compuestp zwitteriónico de fórmula 3S-II, por ejemplo, una mezcla diastereomérica teniendo estereoquímica S en la posición 3. En otra incorporación, un análogo ß-hidroxi-y-arninofosfonato o ß-amino-y-aminofosfonato es un compuesto zwitteriónico de fórmula 3R-II, es decir, una mezcla de diastereomérica que tiene estereoquímica R en la posición 3. En otra incorporación, un análogo ß-tódroxi-y-aminofosfonato o ß-arnmo-y-aminofosfonato es un compuesto zwitteriónico de fórmula 2R,3S-11, es decir, el isómero 2R,3S. En otra incorporación, un análogo ß-tódroxi-y-aminofosfonato o ß-arnmo-y-arninofosfonato es un compuesto zwitteriónico de Fórmula 2S,3S-II, es decir, el isómero 2S,3S. En otra incorporación, un análogo ß-tódroxi-y-aminofosfonato o ß-animo-y-aminofosfonato es un compuesto zwitteriónico de la Fórmula 2R,3R-II, es decir, el isómero 2R,3R. En otra incorporación, un análogo ßt??t???-?-ßt??????ß???ß?? o ß-amino-y-aminofosfonato es un compuesto zwitteriónico de fórmula 2S,3R-II, es decir,el isómero 2S.3R.
En algunas incorporaciones, un compuesto de Fórmula II, o un estereoisómero o una mezcla de sus esterepisómeros, tiene una pureza de alrededor de 90% o más, por ejemplo, alrededor de 90%, alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93% alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99%, alrededor de 99,5% o más.
En referencia a un compuesto de Fórmula II, o un estereoisómero o una mezcla sus eslereoisómeros, por ejemplo, compuestos de Fórmulas 3S-II; 3R-II; 2R,3S-II, 2S,3S-II; 2R,3R-II o 2S,3R-II, en una incorporación, R es un alquilo inferior. En otra incorporación, R es metilo.
En incorporaciones adicionales, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido.
En incorporaciones adicionales, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En tal incorporación, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, y en particular isobutilo.
En incorporaciones adicionales, R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido.
En incorporaciones adicionales, R es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo y arilo. En tal incorporación, R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, particularmente hidrógeno o metilo y más particularmente hidrógeno.
En incorporaciones adicionales, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido y COR5. En tal incorporación, R4 es hidrógeno. En otra incorporación, R4 es alquilo inferior opcionalmente sustituido. En una incorporación, R4 es un alquilo inferior. Aun en otra incorporación, R4 es COR5. En aun otra incorporación, R5 es un alquito inferior opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R5 es alquilo inferior, como por ejemplo metilo.
En incorporaciones adicionales, Z es NR10. En tal incorporación, R10 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R10 es hidrógeno.
En incorporaciones adicionales, Z es O.
En incorporaciones adicionales, R es un alquilo inferior y R es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En tal incorporación, R es metilo y R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R es metilo y R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo. En otra incorporación, R es metilo y R1 es isobutilo.
En incorppraciones adicionales, R es alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, y R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En tal incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-prppilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, y R3 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, y R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno o metilo, particularmente hidrógeno.
En adicionales incorporaciones, R es un alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5, Z es NR10, y R10 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido. En tal incorporación, R es un alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, Z en NR10, y R4 y R10 son hidrógenos. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, bencilo, y fenilo, R3 es seleccionado de un grupo formado de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, Z es NR10, R10 es hidrógeno, y R4 es seleccionado de un grupo formado de hidrógeno y COR5. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, R es seleccionado de un grupo formado der hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, y R4 es hidrógeno. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno o metilo, Z es NR10, R10 es hidrógeno, y R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5. En otra incorporación, R es metilo, R1 es isobutilo, R3 es hidrógeno, Z es NR10, R10 es hidrógeno, y R4 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno y COR5. En una incorporación particular, R es metilo, R1 es isobutilo, Z es NR10, y R3, R4 y R10 es hidrógeno.
En incorporaciones adicionales, R es alquilo inferior, R1 se seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5, y Z es O. En tal incorporación, R es alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R3 es seleccionado del grupo compuesto de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, Z es O, y R4 es hidrógeno. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y fenilo, R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, Z es O, y R4 es seleccionado del grupo compuesto de hidrógeno y COR5. En otra incorporación, R es metilo, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tei -butilo, bencilo y fenilo, R3 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isopenyl, bencilo y fenilo, Z es , y R es hidrógeno. En otra incorporación, R es metilo, R es isobutilo, R es seleccionado del grupo formado de hidrógeno o metilo, Z es O, y R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR . En otra incorporación, R es metilo, R es isobutilo, R es hidrógeno, Z es O, y R4 es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y COR5. En una incorporación particular, R es metilo, R1 es isobutilo, Z es O, y R3 y R4 son hidrógenos.
En determinadas incorporaciones de la invención el compuesto es seleccionado del grupo consistente de: o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, zwiteriones u otros derivados farmacéuticamente aceptables, o formas variantes de la misma.
En otra incorporación el compuesto es seleccionado del grupo consistente de: o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, zwiteriones u otros derivados farmacéuticamente aceptables, o formas variantes de la misma.
En otra incorporación el compuesto es: o sus sales farmacéuticamente acceptables, ésteres, zwiteriones u otros derivados farmacéuticamente aceptable, o formas variantes de la misma.
Métodos de Síntesis: En incorporaciones adicionales, la presente invención también proporciona los métodos para la preparación de un p-hidroxi-y-eiminofosfonato de fórmula III: Particularmente en donde: R es seleccionado de un grupo compuesto de un hidrógeno y un alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R2a y R3a son seleccionados independientemente del grupo compuesto de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido; X" es un anión farmacéuticamente aceptable, los métodos comprenden: (a) reacción de un compuesto de Fórmula IV con RX para dar un compuesto de Fórmula III, o estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros. (b) aislar dicho compuesto de fórmula III.
En una incorporación, un compuesto de Fórmula III es una mezcla diastereomérica que tiene estereoquímica S en la posición 3, referida como el "isómero 3S", por ejemplo, un compuesto de Fórmula 3S-III: En otra incorporación, un compuesto de fórmula III es una mezcla diastereomérica que presenta estereoquímica R en la posición 3, referida como el "isómero 3R", por ejemplo un compuesto de Fórmula 3R-III: i OR33 X *NR¾ 3R-ffl En otra incorporación, un compuesto de Fórmula III está en la forma isomérica 2R,3S, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2R.3S-III: 2R S-IH En otra incorporación, un compuesto de Fórmula III está en la forma isomérica 2S,3S, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2S,3S-III: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula III está en la forma isomérica 2R,3R, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2R,3R-III: i OR33 X +ÑR3 2R.3R-III En otra incorporación, un compuesto de Fórmula III está en la forma isomérica 2S,3R, por ejemplo un compuesto de Fórmula 2R,3R-III: £ OR33 x *ÑR3 2S^R-m En una incorporación, particularmente en lo que se refiere a un compuesto de Fórmula III, o un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros, RX es un halogenuro de alquilo inferior. En otra incorporación, RX es un yoduro de alquilo inferior. En aun otra incorporación, RX es el yoduro de metilo. En determinadas incorporaciones, alrededor de 3 veces o más porciones de RX es usada en la reacción entre un compuesto de fórmula IV y RX, por ejemplo, alrededor de 4 veces, alrededor de 5 veces, alrededor de 6 veces, alrededor de 7 veces, alrededor de 8 veces, alrededor de 9 veces o alrededor de 10 veces o más.
En incorporaciones adicionales la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, que puede ser, por ejemplo, carbonato de potasio.
En incorporaciones adicionales la reacción se lleva acabo en un disolvente seleccionado del grupo de alcoholes de -C4, (por ejemplo metanol), tetrahidrofurano, acetonitrilo y diclorometano.
En incorporaciones adicionales, la reacción es efectuada a una temperatura alrededor de 20°C a 50°C, tal como como una temperatura de alrededor de 37°C a 42°C.
En incoporporaciones adicionales la mezcla de reacción es filtrada y el solvente es removido por evaporación para dar un compuesto de Fórmula III.
En otra incorporación, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, incluyendo pero no limitado a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert -butilo, bencilo y fenilo, y en particular isobutilo.
En incorporaciones adicionales, R2 y R3 son seleccionados de forma independiente del grupo consistente de alquilo inferior, aralquilo y arilo, incluyendo pero no limitado a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, y en particular metilo.
El progreso de la reacción entre un compuesto de fórmula IV o estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros y RX pueden ser monitoreado por métodos analíticos conocidos en el área conocido como TLC, LC, LC/MS, HPLC, RMN, etc., de acuerdo con los protocolos de rutina que serán ¿amillares por aquellos con conocimiento en la materia. Un compuesto de Fórmula III, o un estereoisómeros o una mezcla de sus estereoisómeros puede ser aislado y purificado por cualquier medio conocido en el área tal como de cromatografía de fase normal y de fase reversa (por ejemplo, cromatografía en columna de sílica gel o HPLC en fase inversa), cristalización, extracción, etc, de acuerdo con los protocolos de rutina que serán familiares por aquellos con competencias en la materia. El producto asi aislado puede ser sometido a una purificación adicional (por ejemplo, la recristalización) hasta que se logre el nivel de pureza deseado. Asi, en determinadas incorporaciones, los compuestos de Fórmula III, o un estereoisómero o la mezcla de sus estereoisómeros, tienen una pureza de alrededor de 90% o más, por ejemplo alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99%, alrededor de 99,5% o más. En tales incorporaciones, el nivel de pureza puede ser determinada por cualquier técnica de análisis adecuado, por ejemplo, RMN, LC, HPLC, etc, de acuerdo a los protocolos que serán familiares a los normalmente conocidos en el área.
En incorporaciones adicionales, la presente invención también proporciona métodos para la separación de estereoisómeros, por ejemplo, diastereoisómeros, de un compuesto de Fórmula III. Así, en algunas incorporaciones, la presente invención proporciona métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula 2S,3S-ID de un compuesto de Fórmula 3S-III, por ejemplo, que comprende el aislamiento de un compuesto de Fórmula 2S,3S-III, por ejemplo, el isómero 2S,3S, que es sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2R,3S-III, es decir, el isómero 2R,3S. En otras incorporaciones, la invención proporciona métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula 2R,3S-III de un compuesto de Fórmula 3S-III, por ejemplo, que comprende el aislamiento de un compuesto de Fórmula 2R,3S-III, que es sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2S,3S-III. En otras incorporaciones, la invención proporciona métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula 2R,3R-III de un compuesto de Fórmula 3R-III, por ejemplo, que comprende el aislamiento de un compuesto de Fórmula 2R,3R-III? por ejemplo, el isómero 2R,3R, que es sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2S,3R-III, es decir, el isómero 2S,3R. En otras incorporaciones, la invención proporciona métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula 2S,3R-III de un compuesto de Fórmula 3R-III, por ejemplo, que comprende el aislamiento de un compuesto de Fórmula 2S,3R-III, que es sustancialmente libre de un compuesto de Fórmula 2R,3R-III.
De acuerdo con este aspecto de la invención, los diastereoisómeros de un compuesto de Fórmulas 3S-III o 3R-III pueden ser aislados por cualquier técnica de separación adecuada conocido en el área de la síntesis química, por ejemplo, la cromatografía o cristalización, como se describe en mayor detalle en este documento. En tal incorporación, los diasteroisómeros son aislados por cromatografía, por ejemplo, cromatografía de fase inversa. En otra incorporación, los diasterpisómeros son aislados por cristalización.
En una incorporación, un compuesto de Fórmula 2R,3S-III es aislado con un exceso diastereomérico de alrededor de 90% o más, por ejemplo, alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93, alrededor de 94%, alrededor de 95% , alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99% o más. En otra incorporación, un compuesto de Fórmula 2S,3S-III es aislado con un exceso diastereomérico de alrededor de 90% o más, por ejemplo, alrededor e 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96 %, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99% o más. En otra incorporación, un compuesto de Fórmula 2R,3R-III es aislado con un exceso diastereomérico de alrededor de 90% o más, por ejemplo, alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor áe 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99% o más. En otra incorporación, un compuesto de Fórmula 2S, R-III es aislado con un exceso diastereomérico de alrededor de 90% o más, por ejemplo, alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99% o más. En tal incorporación, el nivel de exceso diastereomérico puede ser determinado por cualquier técnica de análisis adecuado, por ejemplo, la RMN, LC, HPLC, etc, de acuerdo a los protocolos que se conoce normalmente en el área.
En una incorporación particular, de acuerdo con este aspecto de la invención, los diasteroisómeros de un compuesto de Fórmula 3S-III o 3R-III son separados por cristalización. En tal incorporación, la cristalización comprende: (a) la disolución de un compuesto de Fórmula 3S-III o 3R-III en un disolvente o sistema de disolventes, es decir, una mezcla de disolventes, por ejemplo, metanol/agua, etanol/agua, tetrahidrofurano/agua o acetonitrilo/agua, etc, para dar una solución: (b) permitiendo que se produzcan precipitaciones para formar un precipitado y (c) separación del producto cristalino en dicho precipitado de la solución.
En algunas incorporaciones, la solución es una solución homogénea, es decir, el compuesto de Fórmula 3S-III o 3R-III es disuelto completamente. En determinadas incorporaciones, el disolvente o el sistema de disolventes es seleccionado del grupo consistente en diclorometano, metano 1, metanol/agua, etanoL, etanol/agua, isopropanol, isopropanol/agua, tetrahidrofurano, tetrahidroftirano/agua, acetonitrilo y acetonitrilo/agua.
En otras incorporaciones de la invención, la precipitación del producto deseado, es decir, un compuesto de Fórmula 2R,3S-IÜ, 2S,3S-III, 3R,3R-III o 2S,3R-III, es inducido por la adición de una anti-s lvente a dicha solución. En algunas de esas incorporaciones, el anti-solvente es seleccionado del grupo compuesto de hexano, acetato de etilo, acetona, metil etilcetona, y t-butil metiléter y en particular acetato de etilo.
En incorporaciones adicionales, la precipitación del producto durante la cristalización es inducida por enfriamiento de la solución, por ejemplo alrededor de 10°C, alrededor de 5°C o alrededor de 0°C. En algunas incorporaciones, la solución es calentada antes, durante o después de la adición del anti-solvente.
En algunas incorporaciones adicionales el producto cristalino es aislado por filtración.
La presenjte invención también proporciona métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula IV, los métodos comprenden: (a) Remoción de R6, o remoción de R6 y R7, de un compuesto de Fórmula V Particularmente donde: R6 es un grupo amino protector; y R7 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y un grupo protector de aminas, o R6 y R7, considerados en conjunto representan un grupo protector de aminas, y R', R2a y R3a tienen el significado como se ha descrito arriba para la Fórmula III, para dar un compuesto de Fórmula IV, o estereoisomeros o mezcla de estereoisómeros y. (b) aislar dicho compuesto de fórmula IV o, (c) utilizar dicho compuesto de fórmula IV sin aislar en la siguiente reacción.
En tal incorporación, un compuesto de fórmula V es una mezcla diastereomérica teniendo estereoquímica S en la posición 3, es decir, un compuesto de fórmula 3S-V: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula V es una mezcla diastereomérica teniendo estereoquímica R en la posición 3, por ejemplo un compuesto de Fórmula 3R-V: Lo que se refiere a un compuesto de fórmula V, o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, en algunas incorporaciones, -NR6R7 representan una amina mono protegida, por ejemplo, R6 es un grupo protector de amina y R7 es hidrógeno. En otra incorporación, R6 es seleccionado de un grupo compuesto de carbobenciloxi y fórt-butiloxicarbonilo, por ejemplo NR6R7 es -N(H)CBz o -N(H)Boc. En otra incorporación, -NR6R7 representa un grupo amino diprotegido en donde R6 y R7 son cada uno un grupo amino protector independiente. En aun otra incorporación R6 es seleccionado de un grupo que consiste de carbobenciloxi y tert-butiloxicarbonil, y R7 es bencilo, es decir -NR6R7 es -N(Cbz)Bn o -N(Boc)Bn. En incorporaciones adicionales, -NR6R7 representa un grupo amino diprotegido, en donde R6 y R7 ambos en conjunto representan un grupo amino protegido por un grupo ftalimida.
En una incorporación particular, R6 y R7 son bencilos, es decir, -NR6R7 es -NBn2.
En otra incorporación el grupo bencilo es removido, es decir el grupo amino es desprotegido para dar -NH2, por ejemplo, bajo una atmósfera de gas hidrógeno y utilizando paladio sobre carbono como catalizador. En tal incorporación la desprotección es llevada acabo en un solvente seleccionado del grupo de alcoholes compuestos por C1-C4 (por ejemplo metano!), tetraWdrofurano, acetonitrilo y diclorometano. En algunas incorporaciones dicha desprotección es llevada acabo a una temperatura entre los 20°C y 50°C, por ejemplo de 30°C a 42°C.
En algunas incorporaciones la mezcla de reacción es filtrada atravéz de una capa de ceüta y el o los solventes son removidos por evaporación. En otra incorporación, sin embargo, un compuesto de Fórmula IV es utilizado en el próximo paso sin purificación adicional.
En algunas incorporaciones, de acuerdo a este aspecto de la invención, R1 en un compuesto de Fórmula V, o un estereoisómero, o mezcla de sus estereoisómeros, es seleccionado del grupo compuesto de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R1 es seleccionado del grupo compuesto de un alquilo inferior, aralquilo, y arilo opcionalmente sustituido. En otras incorporaciones, R1 es seleccionado del grupo compuesto de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, ter-butilo, bencilo y fenilo, y particularmente isobutilo. En otra incorporación, R2 y R3 son seleccionados independientemente de un grupo consistente de alquilo inferior, aralquilo y arilo, incluyendo pero no limitado a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, isofenilo, bencilo y fenilo. En ciertas incorporaciones R 2 y R 3 son metilos.
El avance de la remoción, es decir de la desprotección del grupo R6, o grupos R6 y R7 de un compuesto de Fórmula V para dar un compuesto de Fórmula IV puede ser monitoreado por métodos analíticos ya conocidos en el área tales como TLC, LC, LC/MS, HPLC, RMM, etc., de acuerdo a los protocolos de rutina que serán familiares a aquellos con conocimiento en el área. Un compuesto de fórmula IV o un isómero o mezcla de isoméros, puede ser aislado y purificado de diversas maneras ya conocidas en el área tales como cromatografía en columna normal y fase inversa, (tal como cromatografía en columna de silica gel o por HPLC fase inversa), cristalización, extracción, etc., de acuerdo a los protocolos de rutina ya establecidos por los que conocen del campo. El producto aislado puede ser opcionalmente sometido a futuras purificaciones (tales como recristalización) hasta lograr el nivel de pureza deseado. Así, en determinadas incorporaciones de la invención, un compuesto de Fórmula IV, o un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros, tiene una pureza alrededor de 90%, alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93 alrededor de 94%, alrededor de 95 %, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99%, alrededor de 99,5% o más. En tales incorporaciones, el nivel de pureza puede ser determinada por cualquier técnica analítica adecuado, por ejemplo, RMN, LC, HPLC, etc, de acuerdo a los protocolos que se conocen normalmente en el área.
La presente invención también proporciona métodos para la preparación de -hidroxi-y-aminofosfonatos de Fórmula V, los métodos comprenden: (a) reducción de un -ceto-y-aminofosfonato de Fórmula VI: Particularmente cuando R , R ' y R a presentan el mismo significado descrito arriba para la fórmula III, y R6 y R7 tienen el mismo significado descrito arriba para la fórmula V, para dar un compuesto de Fórmula V, o un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros y, (b) aislar dicho compuesto de Fórmula V; o (c) utilizar dicho compuesto de Fórmula V en la siguiente reacción sin aislar.
En tal incorporación, un compuesto de Fórmula VI tiene estereoquímica S en la posición 3, como el compuesto de Fórmula 3S-VI: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula VI tiene estereoquímica R en la posición 3, por ejemplo, el compuesto de Fórmula 3R-VI: 3R-VI Lo que se refiere a un compuesto de fórmula VI, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, en algunas de sus incorporaciones, el grupo oxo, por ejemplo C=0, de un compuesto de fórmula VI es reducido usando borohidruro como agente reductor. En tal incorporación, el agente reductor de borohidruro es borohidruro de sodio.
En incorporaciones adicionales, la reacción se lleva acabo en un sistema de solventecomprendiendo un alcohol de C1-C4 (por ejemplo metanol) y tetrahidrofurano. En tal incorporación, el sistema de solventes es compuesto por una cantidad del 5% al 15% de tetrahidrofurano en metanol (v/v). En otra incorporación, el sistema de solventes es compuesto por alrededor del 10% de tetrahidrofurano y cerca del 90% de metanol (v/v).
En incorporaciones adicionales, la reducción es efectuada a una temperatura entre -30°C y 20°C, y particularmente de -10°C a alrededor de 5°C.
En algunas incorporaciones, de acuerdo a este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula V es usado en la siguiente reacción sin purificación.
En algunas incorporaciones de acuerdo a este aspecto de la invención, R1 es seleccionado del grupo compuesto de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En tal incorporación, R1 es seleccionado del grupo compuesto de un alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En tal incorporación, R1 es seleccionado del grupo compuesto de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, ter-butilo, bencilo y fenilo, y particularmente isobutilo.
En incorporaciones adicionales, R2 y R3 son seleccionados de manera independiente del grupo compuesto de alquilo inferior, aralquilo, y arilo. En tal incorporación, R2 y R3 son seleccionados de manera independiente de un grupo compuesto de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, £ec-butilo, ter-butilo, iso-fenilo, bencilo y fenilo. En otra incorporación R" y RJ son metilos. En aun otra incorporación R2 y R3 son bencilos.
El progreso de la reducción de un p-ceto-y-aminofosfonato de Fórmula VI a un p-hidroxi-y-aminofosfonato de Fórmula V puede ser monitoreada por métodos analíticos ya conocidos en el área tales como TLC, LC, LC/MS, HPLC, RMN, etc., de acuerdo a los protocolos de rutina ya establecidps por los que conocen y están familiarizados en el área. Un compuesto de Fórmula V, o estereoisómero o la mezcla de sus estereoisómeros, puede ser aislado y purificado por diversos métodos ya conocidos en el área tales como cromatografía en columna en fase normal y reversa (por ejemplo, cromatografía en columna en silica gel o HPLC en fase reversa), cristalización, extracción, etc., de acuerdo a los protocolos de rutina que ya son conocidos por los expertos en el área. El producto así aislado puede ser sujeto opcionalmente a futuras purificaciones (tales como la recristalización) hasta obtener el nivel de pureza deseado. Así, en algunas incorporaciones de la invención un compuesto de Fórmula V tiene una pureza de alrededor de 90% o mas, por ejemplo, alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99% o más. En tales incorporaciones, el nivel de pureza puede ser determinada por cualquier técnica de análisis adecuado, por ejemplo, la RMN, LC, HPLC, etc, de acuerdo a los protocolos que se conoce normalmente por los expertos en el área.
Alternativamente un compuesto de fórmula V puede ser utilizado en subsecuentes transformaciones químicas sin purificar.
La presente invención también proporciona los métodos para la preparación de un compuesto de fórmula VI, los métodos comprenden: (a) condensación de un compuesto de Fórmula VII: con un compuesto de Fórmula VIII: VIII Particularmente en donde R1, R2a y R3a tienen el mismo significado descrito arriba para la Fórmula III, R6 y R7 tienen el significado descrito arriba para la Fórmula V, y R8 es seleccionado de un grupo compuesto de un alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, para dar un compuesto de fórmula VI, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros o (b) aislar dicho compuesto de Fórmula VI; o (c) usar dicho compuesto de Fórmula VI en la próxima reacción sin aislar.
En tal incorporación, un compuesto de Fórmula VII es el isómero S, tal es el compuesto de fórmula S-VII: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula VII es el isómero R tal es el compuesto de fórmula R-VII: Lo que se refiere a un compuesto de Fórmula VII, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, en algunas incorporaciones, la condensación con un compuesto de fórmula VIII es llevada a cabo en un solvente orgánico inerte. En tal incorporación, el solvente orgánico inerte es tetrahidrofurano.
En incorporaciones adicionales, la condensación es llevada acabo a rangos de temperaturas desde los -78°C a -20°C, particularmente a -50°C.
En algunas incorporaciones de acuerdo a este aspecto de la invención, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R1 es seleccionado del grupo formado de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En aun otra incorporación, R1 es seleccionado del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, bencilo y fenilo, y particularmente isobutilo.
En incorporaciones adicionales, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo inferior, aralquilo y arilo. En otras incorporaciones, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo formado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, isopentilo, bencilo y fenilo. En aun otra incorporación, R2 y 3 son metilos.
En incorporaciones adicionales, R6, R7 y R8 son bencilos.
El avance de la condensación de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII puede ser monitoreada por métodos analíticos ya conocidos en el área tales como TLC, LC, LC/MS, HPLC, RMN, etc., de acuerdo a los protocolos de rutina ya conocidos por los expertos en el área. Un compuesto de fórmula VI, un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros puede ser aislado y purificado por cualquier método ya conocido en el área, tales como cromatografía en columna en fese normal y reversa (por ejemplo, cromatografía en columna de silíca gel p HPLC de fase reversa), cristalización, extracción, etc., en base a los protocolos de rutina que ya son conocidos por los expertos en el área. El producto así aislado puede ser opcionalmente sometido a una mayor purificación (tal como recristalización) hasta lograr el nivel de pureza deseada. Así, en determinadas incorporaciones de la invención, un compuesto de fórmula VI, o un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros, tiene una pureza alrededor de 90% o más, por ejemplo alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94 %, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99% o más. En tales incorporaciones, el nivel de pureza puede ser determinada por cualquier técnica de análisis adecuado, por ejemplo, RMN, LC, HPLC, etc, de acuerdo a los protocolos que se conoce normalmente por los expertos en el área.
Alternativamente un compuesto de Fórmula VI puede ser utilizado en una subsecuente reacción química sin purificación.
La presente invención también proporciona los métodos para la preparación de un compuesto de fórmula VIII, los métodos comprenden: (a) Condensación de un compuesto de Fórmula IX: con LiR9, particularmente en donde R2a y R3a tienen el significado descrito en la Fórmula III y R9 es seleccionado del grupo compuesto de alquilo inferior y arilo, para dar un compuesto de Fórmula VIII; y (b) Aislar dicho compuesto de Fórmula VIII; o (c) Utilizar dicho compues de Fórmula VIII sin aislar.
En tal incorporación de acuerdo con este aspecto de la invención, R2a y R3a son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo inferior y aralquilo. En otra incorporación, R2a y H3a son alquilo inferior, particularmente metilo. En una incorporación, alquilo R9 es alquilo inferior, particularmente n-butilitio (por ejemplo, en particular incorporación, LiR9 es n-butillitio).
En algunas incorporaciones, la condensación es llevada acabo en un solvente orgánico inerte tal como el tetrahidrofurano.
En algunas incorporaciones la condensación es llevada acabo a rangos de temperarura de -78°C hasta -20°C, mas particularmente de -60°C hasta -30°C, y aun más particularmente de entre -60°C hasta -50°C, y más específicamente a -50°C.
El progreso de la condensación de un compuesto de fórmula IX con LiR9 puede ser monitoreada por métodos analíticos conocidos en el área de aplicación tales como TLC, LC, LC/MS, HPLC, RMN, etc, de acuerdo con los protocolos de rutina ya familiarizados para aquellos con conocimientos normales en la materia. Un compuesto de fórmula VIII, se suele utilizar in situ, sin aislamiento o purificación.
La presente invención también proporciona los métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula X: particularmente cuando R y Rl tienen el significado descrito arriba para la Fórmula III, R2 y R son seleccionados del grupo compuesto de hidrógeno y de catión monovalente farmacéuticamente aceptable; en conjunto R2b y R3¾ representan un catión divalente farmacéuticamente aceptable; o X" y R2b están ausentes (por ejemplo, un compuesto de Fórmula X es un z^viterión), el método comprende: (a) remover R2a y R3a de un compuesto de Fórmula III, para dar un compuesto de Fórmula X, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros ; y (b) aislar dicho compuesto de Fórmula X.
En tal incorporación, un compuesto de Fórmula X es una mezcla diastereomérica que tiene estereoquímica S en la posición 3, tal es el compuesto de Fórmula 3S-X: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula X es una mezcla diastereomérica que tiene estereoquímica R en la posición 3, por ejemplo el compuesto de Fórmula 3R-X: En otra ^corporación, un compuesto de Fórmula X es el isómero 2R,3S, por ejemplo el compuesto de Fórmula 2R,3S-X: En otra incorporación , un compuesto de Fórmula X es el isómero 2S,3S como el compuesto de Fórmula 2S,3S-X: En otra incorporación, un compuesto de Fórmula X es el isómero 2R,3R tal es el compuesto de Fórmula 2R,3R-X: i OR3b X- +ÑR3 2R R-X En otra incorporación, un compuesto de Fórmula X es el isómero 2S,3R tal es el compuesto de Fórmula 2S,3R-X: Lo que se refiere a un compuesto de Fórmula X, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, en algunas de las incorporaciones, R es un alquilo inferior, particularmente metilo. En incorporaciones adicionales, R1 es seleccionado del grupo consistente de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. En otra incorporación, R1 es seleccionado del grupo compuesto de alquilo inferior, aralquilo y arilo opcionalmente, particularmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, bencilo y fenilo. En aun otra incorporación, R1 es isobutilo. En incorporaciones adicionales, R2b y R3 son hidrógenos.
En alguna incorporación, de acuerdo a este aspecto de la invención, R2b y R3b son cada uno un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero no limitado a Na+ y K+.
En otra incorporación, R2b y R3b en conjunto representan un catión divalente farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero no limitado a Mg2+ y Ca +.
En otra incorporación, X" y R2b están ausentes y el compuesto de Fórmula X, o el estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, es un zwiterión.
En incorporaciones adicionales, R a y R3a de un compuesto de Fórmula III, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, son bencilos. En algunas incorporaciones, el grupo bencilo es removido hajo una atmósfera de gas hidrógeno, y paladio sobre carbón como catalizador. En una incorporación los grupos bencilos son removidos en un solvente seleccionado del grupo de alcoholes compuesto de Q-C4 (por ejemplo, metanol), tetrahidrofurano, acetonitrilo y diclorometano.
En incorporaciones adicionales, los grupos bencilos son removidos a una temperatura de 20°C a 50°C, por ejemplo de 37°C a 42°C.
En incorporaciones adicionales, la mezcla de la reacción es filtrada atravéz de una capa de celita y el o los solvente(s) son removidos a través de evaporación para dar un compuesto de Fórmula X, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros cuando R2b y R3b son hidrógenos.
En incorporaciones adicionales, R2" y R3a de un compuesto de Fórmula III, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, son metilo. En algunas incorporaciones, el grupo metilo es removido utilizando bromotrimetilsilano. En unaa incorporación el grupo metilo es removido en un solvente seleccionado del grupo compuesto por tetrahidrofurano y diclorometano.
En otra incorporación, el grupo metilo es removido a una temperatura entre 20°C a 50°C, tal como 37°C a 42°C.
En incorporaciones adicionales, los solventes son removidos por evaporación. En incorporaciones adicionales, la mezcla de reacción es disuelta en agua.
En incorporaciones adicionales, la mezcla de reacción es filtrada y el o los solventes son removidos por evaporación dando como resultado un compuesto de Fórmula X, o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros, cuando R 2b y R 3b son hidrógenos.
El progreso de la remoción de los grupos R a y R3a de un compuesto de Fórmula III para dar un compuesto de Fórmula X puede ser monitoreada por los métodos analíticos ya conocidos en el área como TLC, LC, LC/MS, HPLC, RMN, etc., de acuerdo con los protocolos de rutina ya conocidos por aquellos que están familiarizados en el área. Un compuesto de Fórmula X, o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, puede ser aislado y purificado por cualquier medio conocido en el área, tales como columna cromatográfica en fase normal o reversa (tal como cromatografía en columna en silicagel o HPLC en fase reversa), cristalización, extracción, etc., de acuerdo a los protocolos de rutina ya conocidos por aquellos que son expertos en el área. El producto asi aislado puede ser opcionalmente sujeto a futuras purificaciones (tal como la recristalización) hasta obtener el nivel de pureza deseado. Así, en determinadas incorporaciones de la invención, un compuesto de la Fórmula X, o un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros, tiene una pureza alrededor de 90%, alrededor de 91%, alrededor de 92%, alrededor de 93%, alrededor de 94%, alrededor de 95%, alrededor de 96%, alrededor de 97%, alrededor de 98%, alrededor de 99%, alrededor de 99.5% o más. En tales incorporaciones, el nivel de pureza puede ser determinada por cualquier técnica analítica adecuada, por ejemplo, RMN, LC, HPLC, etc, de acuerdo a los protocolos que se conoce normalmente en el área de experiencia.
En incorporaciones adicionales, la invención también proporciona métodos para la preparación de un compuesto de Fórmula VII, el método comprende: (a) protección del grupo amino de un aminoácido de Fórmula XI; y (b) esterificación del ácido carboxílico de un aminoácido de Fórmula XI: ??2 ?? Para dar un compuesto de Fórmula VII, particularmente en donde R1 tiene el significado descrito arriba para la Fórmula III; y (c) aislar dicho compuesto de Fórmula VII; o (d) utilizar dicho compuesto de Fórmula VII en la siguiente reacción sin aislar.
En tal incorporación, el compuesto de Fórmula XI es el isómero S teniendo Fórmula S-XI: En otra incorporación, el compuesto de Fórmula XI es el isómero R que tiene una Fórmula R- XI: En algunas incorporaciones, la esterificacion y protección de un compuesto de Fórmula XI son realizadas simultáneamente por condensación con un halogenuro de bencilo. En tal incorporación, cerca de un exceso de 3 veces o más (es decir, cerca de 4, 5, 6, 7 , 8, 9 y 10 veces de exceso o más) de un halogenuro de bencilo, tal como bromuro de bencilo, es utilizado en la condensación. En algunas incorporaciones, la condensación con un halogenuro de bencilo es llevada a¾abo en un sistema de solventes seleccionado del grupo de alcoholes consistente por C1-C4 /agua o acetonitrilo/agua. En tal incorporación, el alcohol C1-C4 es metanol. En alguna incorporación el sistema de solventes comprende alrededor de un 5% a 50% de solvente en agua. En incorporaciones adicionales, la condensación con un halogenuro de bencilo es llevada acabo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio.
En ciertos aspectos de la presente invención, compuestos de fórmula I y II, o estereoisómeros o mezcla de sus estereoisómeros, inhiben la carnitina acetiltransferasa. Por lo tanto, esto es contemplado por la presente invención que tales compuestos pueden ser útiles como agentes terapéuticas, tal como agentes anticolesterolémicos, hipolipidémicos, antidiabéticos o antiobesidad. Así, la presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para el uso en pacientes, particularmente mamíferos tales como humanos, que tienen enfermedades, condiciones o desordenes ligados con el metabolismo de ácidos grasos.
Así, en algunas incorporaciones de la invención, el compuesto de fórmula I es seleccionado del grupo consistente de: o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas o zwiteriones u otros derivados farmacéuticamente aceptables, variantes o sus formas.
En incorporaciones adicionales, los compuesto, composiciones y métodos de la presente invención son usados en métodos proveídos por la invención para tratar enfermedades celulares, tejidos, órganos, sistemas de órganos, o condiciones patológicas desordenes y/o estados de enfermedad en pacientes (tales como un mamíferos, incluyendo, pero no limitado a humanos y animales) En este sentido, diversas patologías y/o enfermedades son susceptibles de tratamiento, prevención o mejora utilizando los métodos y las composiciones de la invención.
En algunas incorporporaciones, la condición patológica y/o estado de enfermedad que es susceptible a tratamiento, mejora o prevención utilizando los métodos y composiciones es la que está relacionada con desordenes en el metabolismo de ácidos grasos. En otras incorporaciones las condiciones patológicas y/o estado de enfermedad, son susceptible de tratamiento, mejora o prevención usando los presentes métodos y composiciones, incluidos pero no limitados a, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, desordenes cardiacos, tales como disfunción miocardial, anemia renal, enfermedad de Alzheimer, diabetes mellitus no insulino dependiente y obesidad. Los métodos en función de tales aspectos de la invención incluyen, por ejemplo, (a) identificar los pacientes que sufren de, una afección con, o predisposición a una condición, trastorno o enfermedad asociada con trastornos en el metabolismo de los ácidos grasos (incluyendo pero no limitado a las condiciones, los trastornos y las enfermedades que se han señalado arriba), y (b) su administración a dicho paciente uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención en una cantidad eficaz para tratar, aliviar y/o prevenir la aparición, los efectos, los síntomas y/o progresión de la enfermedad, condición o trastorno en el paciente. De acuerdo a algunos aspectos de la invención, la aproximación de la forma farmacéutica(s), modo(s) de administración, dosis y regímen(es) de dosificación para uso en estos métodos incluyen aquellas descritas en este documento, aunque formas de dosificación adicionales, modos de administración, dosis y regímenes de dosificación cantidades será la adecuada para aquellos con conocimientos sobre el tema y/o puede ser empíricamente determinado por el médico clínico utilizando los métodos conocidos por el experto normalmente basado en la orientación proporcionada en este documento y en vista de la información que está fácilmente disponible en la materia.
Composiciones en el ámbito de la presente invención incluyen todos las composiciones donde uno o más de los compuestos de la presente invención están contenidas en una cantidad la cual es eficaz para lograr su propósito. Si bien las necesidades individuales varían, la determinación de rangos óptimos efectivos de las cantidades de cada componente se encuentra dentro de la experiencia de los expertos en la materia. Normalmente, los compuestos pueden ser administrados a mamíferos, por ejemplo, los seres humanos, oralmente en una dosis de alrededor de 0.0025 a 50 mg/kg o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma. Por ejemplo, alrededor de 0.01 a 25 mg kg puede ser administrado por vía oral para tratar, aliviar o prevenir ese tipo de trastornos. Para inyección intramuscular, la dosis es generalmente alrededor de la mitad de la dosis oral, por ejemplo, una dosis intramuscular adecuada sería de cerca de 0.0025 a 25 mg/kg, por ejemplo, de alrededor de 0.01 a 5 mg/kg.
Composiciones en el ámbito de aplicación de la presente invención también incluyen todas las composiciones donde uno o más de los compuestos de la presente invención se combinan con uno o más agentes terapéuticos (por ejemplo, anticolesterolémicos, anticoagulantes, antiobesidad o antidiabéticos) en cantidades terapéuticamente eficaz. Además de agentes activos (por ejemplo, una o más compuestos de la invención y uno o más agentes terapéuticos), tales composiciones pueden, opcionalmente comprender, uno o más excipientes farmacéuticos conocidos en el área. Normalmente, tales composiciones son administradas por vía oral. La cantidad óptima de cada agente activo en la composición puede ser determinada por el médico clínico utilizando métodos conocidos sobre la base de la orientación proporcionada en este documento y en vista de la información que está fácilmente disponible en el área.
La unidad de dosis oral puede comprender de cerca de 0.01 a alrededor de 1000 mg, por ejemplo, alrededor de 0.1 a alrededor de 100 mg del compuesto. La unidad de dosis pueder ser administrada una o más veces al día, como una o más tabletas o cápsulas que contienen cada una alrededor de de 0.1 a 10, convenientemente cerca de 0.25 a 50 mg del compuesto o de sus solvatos.
En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente a una concentración de alrededor de 0.01 a 100 mg por gramo de soporte. En una incorporación, el compuesto está presente en una concentración de alrededor de 0.07-1.0 mg/ml, por ejemplo, alrededor de 0.1-0.5 mg/ mi, por ejemplo, alrededor de 0.4 mg/ml.
Además de la administración de los compuestos como materias primas, los compuestos de la invención puede ser administrados como parte de una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención y uno o más soportes adecuados farmacéuticamente aceptables, como uno o más excipientes o auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos en las preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente. Preferentemente, tales composiciones farmacéuticas contienen de 0.01 a alrededor de 99 por ciento, por ejemplo, alrededor de 0.25 a 75 por ciento del compuesto activo(s), junto con los excipientes, particularmente aquellas composiciones pueden ser administradas por vía oral o tópica y la cual puede ser utilizada por el tipo de administración preferido, tales como tabletas, grageas, cápsulas de liberación lenta, enjuagues bucales y lavados bucales, geles, suspensiones líquidas y también preparaciones que pueden ser administradas rectalmente, como supositorios, así como las soluciones para administración por vía parenteral, por ejemplo, a través de la infusión intravenosa, inyección subcutánea o intramuscular.
La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada a cualquier paciente quien puede experimentar el efecto benéfico de los compuestos y/o composiciones de la invención. La mayoría de tales pacientes son humanos, aunque la invención no está destinada a ser limitada. Otros pacientes incluyen animales domésticos (vacas, ovejas, credos, caballos, perros, gatos y similares).
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administrados por cualquier medio que alcance su destino. Por ejemplo, puede ser por administración parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, transdérmica, bucal, sublingual, intratecal, intracraneal, intranasal, ocular, pulmonar (por ejemplo, a través de la inhalación), o rutas tópicas. Alternativa o recurrentemente, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud y el peso del paciente, tipo de tratamiento concurrente, en su caso, frecuencia del tratamiento y la naturaleza de los efectos deseados.
Las composiciones farmacéuticas orales apropiadas de la presente invención son manufacturadas en una forma la cual es conocida en el área, por ejemplo, por medio de la mezcla convencional, granulación, grageado, disolución o proceso de liofilización. Así, los preparados farmacéuticos sólidos para uso oral pueden ser obtenidos por combinación de uno o más de los compuestos de la invención y opcionalmente, uno o más ingredientes farmacéuticos activos con uno o más excipientes sólidos, opcionalmente la mezcla resultante de molienda y procesamiento de la mezcla de granulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener las tabletas o grageas.
Los expicientes adecuados son, en particular, de relleno, como sacáridos, por ejemplo lactosa, sacarosa, fructosa y similares; alcoholes de azúcar como manitol, sorbitol, xilitol y similares; preparativas de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes tales como pasta de almidón, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, fécula de papa, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o de polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden ser añadidos agentes desintegrantes tal como se menciona antes y también carboximetil almidón, fécula, enlaces cruzados de pirrolidona de polivinilo, agar o ácido algínico o una sal del mismo, como el alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, los agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, como magnesio o calcio y/o polietilenglicol. Los núcleos están provistos de revestimientos adecuados, los cuales, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, pueden sjer utilizadas soluciones de sacáridos concentradas, lo que puede contener, opcionalmente, goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio solución de laca y solventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Con el fin de producir revestimientos resistentes a los jugos gástricos, pueden ser usadas las soluciones de los preparados de celulosa, tales como, ftalato de acetilcelulosa, o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa. Colorante de alimentos o pigmentos pueden añadirse a los comprimidos o revestimientos, por ejemplo, para la identificación o con el fin de caracterizar las combinaciones de ingredientes activos o la misma dosis.
Otras preparaciones farmacéuticas las cuales pueden ser utilizadas por vía oral incluyen las cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina suave y un plastificante como el glicerol o sorbitol. En determinadas incorporaciones, las cápsulas de gelatina dura pueden incluir uno o más de los compuestos de la invención en forma de granulos que pueden mezclarse con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o magnesio y opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, uno o más ingredientes farmacéuticos (por ejemplo, uno o más compuestos de la invención y opcionalmente, uno o más ingredientes farmacéuticos activos) son preferentemente disueltos o suspendidos en el líquido adecuado, tal como aceites grasos o parafina líquida. Además, pueden ser añadidos estabilizantes.
Preparaciones farmacéuticas apropiadas las cuales pueden ser usadas en forma rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, la cual comprende una combinación de uno o más de los compuestos de la invención con un supositorio base. El supositorio base apropiado, es natural o sintético, de triglicéridos o de hidrocarbonos de parafina. En adición, también es posible el uso de cápsulas de gelatina rectal que consisten con una combinación del compuesto activo con una base. Los materiales para la posible base incluyen, triglicéridos líquidos, polietilenglicol o parafina.
Además de las formas farmacéuticas sólidas descritas, la presente invención también proporciona formulaciones orales masticables. En algunas de esas incorporaciones, las formulaciones comprenderán (o consisten esencialmente de) una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención junto con excipientes adecuados que permitan a las formulaciones ser masticable por el paciente. En incorporaciones adicionales, las formulaciones pueden llevar uno o más sabores enmascarantes o edulcorantes, tales como los descritos en este documento. En una incorporación, la sucralosa es usada en las formulaciones de masticables. Agentes activos adicionales, como los descritos en este documento, también puede, opcionalmente, ser adicionados a la formulación masticable. La cantidad de una o más compuestos de la invención, otros agentes activos opcionales (por ejemplo, anticolesterolémicos, anticoagulantes, antiobesidad o antidiabéticos), y agentes edulcorantes (por ejemplo, la sucralosa) en las formulaciones de comprimidos masticables de la presente invención son fácilmente determinables por los expertos en la materia, e incluyen las cantidades y combinaciones descritas en este documento. Por ejemplo, las formulaciones masticables de la presente invención comprenden (o se componen esencialmente de) alrededor del 0.05% a alrededor del 5% de uno o más compuestos de la invención, opcionalmente, alrededor del 0.01% a un 10% de otros agentes activos (o más de ser necesario), y alrededor de 0.05% a 0.15% de sucralosa. Tales formulaciones masticables son especialmente útiles en poblaciones de pacientes donde llevar a cabo el cumplimiento es un problema, como los niños, los ancianos y los pacientes que pueden tener dificultad para tragar o el uso de formulaciones de spray o inhalables.
Las formulaciones también pueden contener colorantes para mejorar la apariencia de las formulaciones masticables, especialmente una atractiva coloración impartida por un colorante el cual podría mejorar el cumplimiento del paciente. La cantidad relativa del colorante seleccionado variará dependiento del color particular de los colorantes individuales y el color resultante deseado.
Cualquier excipiente estándar farmacéuticamente aceptable puede ser utilizado en la formulacipn de tabletas masticables, los cuales proporcionan una adecuada compresión, tales como los diluyentes (por ejemplo, el manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, lactosa, sucrosa y azúcares compresibles como el DiPac® (sacarosa y dextrina).de Austin Products Inc. (Holmdel, N.J.), desintegrantes, endurecedores, agentes de partición, agentes de agrandamiento, por ejemplo la polivinilpirrolidona, croscarmelosa de sodio (tales como Ac-Di-Sol disponible de FMC BioPolymer, Filadelfia, Pa), almidones y derivados, celulosa y derivados, celulosa microcris|#lína, tal como el Avicel PH 101 o Avicel CE- 15 (goma guar microcristalina modificada) ambos disponibles por FMC BioPolymer, (Filadelfia, Pa), agentes lubricantes (tales como el estearato de magnesio), y agentes de flujo (tales como dióxido de silicio coloidal, tal como Cab-O-Sil M5® de Cabot Corporation, Kokomo, Ind.).
Las cantidades adecuadas de edulcorante (por ejemplo sucralosa) usadas en las formulaciones masticables, serán familiares para, y pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en el área. En algunas incorporaciones, el edulcorante está presente en cantidades de alrededor de 0.05% a alrededor de 5.0% (por ejemplo, alrededor de 0.05%, alrededor de 0.1%, alrededor de 0.125%, alrededor de 0.15%, alrededor de 0.2%, alrededor de 0.3%, alrededor de 0.4%, alrededor de 0.5%, alrededor de 0.6%, alrededor de 0.7%, alrededor de 0.8%, alrededor de 0.9%, alrededor de 1%, alrededor de 1.25% alrededor de 1.5%, alrededor de 1.75%, alrededor de 2%, alrededor de 2.25%, alrededor de 2.5%, alrededor de 2.75%, alrededor de 3%, alrededor de 3.25%, alrededor de 3.5%, alrededor de 3.75%, alrededor de 4%, alrededor de 4.25%, alrededor de 4.5%, alrededor de 4.75% o alrededor de 5%). Los expertos en el área apreciarán que la cantidad de edulcorante puede variar dependiendo de la fuerza de los edulcorantes utilizados y los niveles aprobados por las autoridades reguladoras para su uso en productos farmacéuticos.
Ciclodextrinas adecuadas para el uso en formulaciones masticables de la presente invención incluyen a, ß, o ? ciclodextrinas, o derivados alquilados o hidroxialquilados, tales como heptakis (2,6-di-o-metil)- -ciclodextrina (DIMEB), ß-ciclodextrina metilada al azar (RAMEB) e hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD). Una ciclodextrina adecuada es la ß-ciclodextrina (disponible de Cerestar USA, Inc., Hammond, Ind.o de Roquette America, Inc., Keokuk. IA bajo el nombre de Kleptose™). Si se desea, el complejo puede ser preparado de la sustancia activa con ciclodextrina desde antes, por ejemplo, por mezclado o por granulación de los compuestos de la invención y alguna sustancia activa adicional y la ciclodextrina en presencia de agua o preparando una solución acuosa que contenga uno o más compuestos de la invención y alguna sustancia activa adicional y la ciclodextrina, en la relación molar deseada. Alternativamente, los compuestos de la invención y alguna sustancia activa y la ciclodextrina pueden simplemente mezclarse con otro excipiente y adyuvante. La relación molar de los compuestos y alguna sustancia activa adicional a ciclodextrina es apropiada a una relación de 1.0:1.0 a cerca de 4.0:1.0.
Un proceso típico de fabricación para hacer una capa sencilla o bicapa de tableta masticable, generalmente comprende la mezcla de los ingredientes para formar una distribución uniforme del o los compuestso de la invención (y algún otro agente activo), excipientes (tales como colorantes y saborizantes, así como otros), si se desea, incluir un complejo del o los productos de la invención y otro u otros agentes activos y ciclodextrina (tal como ß-ciclodextrina) podría ser formada antes de la mezcla por mezclado del o los compuestos de la invención y otro agente activo y ciclodextrina en presencia de agua en una mezcladora por alrededor de 20 minutos. La mezcla se seca en un horno de secado. Después del secado el complejo es mezclado con algún color o sabor. La mezcla es entonces comprimida dentro de una tableta de capa sencilla o bicapa, utilizando métodos estándar ya conocidos por los expertos en el área (tales como Kilian T-100 tablet press o Courtoy 292/43 rotary bi-layer press). Los agentes colorantes y saborisantes podrían ser agregados a las dos capas para formar una presentación uniforme de la tableta. Los métodos para la preparación de tabletas masticables y varios componentes para utilizar en tabletas pueden ser encontrada de manera detallada en la sección de descripción y los ejemplos de la publicación de patente de EUA No. 2003/0215503, la divulgación de la cual es incorporada como referencia en este documento para todos los propósitos, adicionalmente disolución de tabletas y métodos para su fabricación están disponibles en U.S. Patent Publication No.2004/0265372 y U.S. Patent No. 6,270,790, dicha documentación esta incorporado por referencia en este documento para cualquier proposito.
En otra incorporación, la presente invención proporciona tabletas orales de desintegración/dispersables, como el mencionado en la patente U.S. No. 6,723,348, la divulgación el cual es incorporado al documento por referencia en su totalidad para todos los propósitos. Las tabletas oralmente desintegrante/dispersable debidamente comprimida se desintegra en la cavidad bucal al ponerse en contacto con saliva de esta manera forma una suspensión fácilmente de tragar. Dichas tabletas comprimidas se componen esencialmente del o los compuestos de la invención, y opcionalmente de uno o más agentes activos (tales como los descritos en el documento), en la forma de gránulos revestidos y una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente desintegrante, un agente diluyente, un lubricante y opcionalmente un agente de inchamiento, y un agente antiestático (de flujo fluido), un agente permeable, un agente enmascarante, edulcorante y saborizante. En algunas incorporaciones, las tabletas comprimidas desintegrantes/dispersables, la sucralosa es un agente enmascarante del sabor. Las cantidades del o los compuestos de la invención, otros agentes activos opcionales (tales corno anticolesterolémicos, anticoagulantes, antiobesidad o antidiabeticos), agentes edulcorantes (por ejemplo la sucralosa) en las formulaciones de tabletas de desintegración oral de la prespnte invención son fácilmente determinables por los expertos en el área, e incluyen las cantidades y combinaciones descritas en este documento. Por ejemplo, la desintegración de la tableta de formulación oral, la cual comprende alrededor de 0.1% al 0.15% del o de los compuestos de la invención, opcionalmente alrededor deO.01% al 10% de otro u otros agentes activos (o más si es requerido), y alrededor del 0.05% al 0.15% de sucralosa.
En incorporaciones adecuadas, las partículas/gránulos del o los compuestos de la invención (y algunos otros agentes activos opcionales) tienen un tamaño de partícula tal, que alrededor del 100% de las partículas tiene un tamaño promedio inferior a 50 µp?. En tales incorporaciones adecuadas, el o los compuestos de la invención (y algún otro agente activo opcional) está presente como gránulo recubierto.
En una incorporación, la desintegración de las tabletas de acuerdo a la invención comprende los gránulos recubiertos del o de los compuestos de la invención (y opcionalmente, uno o más agentes activos), un agente enmascarante como la sucralosa, y una mezcla de excipientes, la proporción de la mezcla de excipientes de los granulos recubiertos es de alrededor de 0.4:1 a 9:1, mas adecuado alrededor de 1.5:1.a 5:1, o alrededor de 2 a 3 partes por peso, la mezcla de excipientes adecuada comprende: al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un lubricante y opcionalmente un agente permeable, un agente de linchamiento, agente antiestático, agentes saborizantes y uno o más agentes colorantes.
En incorporaciones adecuadas, el agente desintegrante es seleccionado del grupo compuesto por croscarme^osa, disponible como Ac-di-sol™, crospovidona disponible como Kollidon CL™, almidón glicolato de sodio y sus mezclas.
De acuerdo a una incorporación de la invención, el agente diluyente es un poliol que tiene menos de 13 átomos de carbono y que está en forma de un producto directamente compresible con un tamaño promedio de partícula de 100 a 500 µ?? o en la forma de un polvo con tamaño medio de partícula de menos de ???µ??, este poliol adecuadamente seleccionado del grupo compuesto por manitol, xilitol, sorbitol y maltitol. La proporción adecuada de agente desintegrante es de 3 a 15% por peso, por ejemplo de 5 a 15% por peso, y en el caso de una mezcla cada agente desintegrante está presente alrededor del 1 al 10% por peso, por ejemplo alrededor ¿del 5 al 10% por peso y en la proporción de agente diluyente es de alrededor de 30 al 90% por peso, por ejemplo alrededor del 40 a 60% por peso, basado en cada caso por el peso de la tableta.
Lubricantes adecuados para su uso en la desintegración de las tabletas, incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio, ácido estéarico, fumarato de sodio, polioxietilenglicol micronisado (Macrogol micronisado 6000), leucina, benzoato de sodio y sus mezclas. La cantidad de lubricante generalmente es de alrededor de 0 a 3%, por ejemplo de 1 a 2% por peso basado en el peso de la tableta. El lubricante puede estar disperso con la mezcla de los excipiente*, o de acuerdo a una incorporación, esparcido sobre la superficie de la tableta. Así, según una incorporación las tabletas desintegrantes de la invención, el lubricante es un polvo, y en parte es elimado sobre la superficie de las tabletas.
El agente permeable permite la creación de una red hidrofílica que facilita la penetración de saliva y ppr lo tanto, la desintegración de la tableta. Los agentes permeables adecuados incluyen, pero no se limitan a: sílica con una alta afinidad por los solventes acuosos como la sílica coloidal (Aerosil™), sílica precipitada (Syloid™ FP244), maltodextrinas, ß-ciclodextrinas y sus derivados, la cantidad adecuada del agente permeable está entre 0 y cerca del 5% por ejemplo de 0.5 a 2% por peso, basado en el peso de la tableta.
Se puede incorporar un agente de hinchamiento, en la mezcla de excipientes. Los agentes de hinchamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidones modificados o celulosa microcristalina.
Un agente antiestático también puede ser incorporado como auxiliar de flujo. Agentes antiestáticos adecuados, incluyen pero no se limitan a, talco micronizado o no micronizado, sílica pirogena (Aerosil R97), sílica coloidal (Aerosil 200), silica precipitada (Syloid FP244) y sus mezclas.
De acuerdo con una de las incorporaciones de la invención, los granulos del o los compuestos de la invención (y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos aquí) son caracterizados en que los granulos son recubiertos y constan de microcristales de o los compuestos de la invención, sucralosa y opcionalmente un agente diluyente, agente antiestático y un agente colorante. Además la granulación de los excipientes puede incluir también agentes desintegrantes y/o surfactantes.
Aglutinantes adecuados, incluyen pero no se limitan a polímeros de celulosa, tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros acrüicos, tal como un copolimero de acrilato de amoniometacrilato insoluble, poliacrilato o copolimero polímetacrilato, povidones, copovidones, polivinilalcoholes, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, jalmidón pregelatinizado, sucrosa y sus derivados, goma guar, polietilenglicol, por ejemplo un poliméro acrílico como el Eudragit™ El 00 y sus mezclas.
Opcionalmente, con el fin de mejorar la granulación del o de los compuestos de la invención (y de uno o más agentes activos adicionales), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede utilizar un agente diluyente, agentes diluyentes adecuados incluyen pero no se limitan a celulosa microcristalina, sucrosa, fosfato dicálcico, almidones, lactosa y polio les de menos de 13 átomos de carbono, tales como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol y aminoácidos farmacéuticamente aceptables como glicina y sus mezclas.
En una incorporación, un granulo del o de los compuestos de la invención (así como de cualquier agente activo adicional, tales como los ya descritos en este documento), pueden estar en la forma de un núcleo de microcristales granulados de o los compuestos granulados de la invención recubierto con al menos una capa comprendiendo del o de los compuestos de la invención. El núcleo recubierto es caracterizado en que el núcleo y la capa comprenderá del 70% al 95% preferentemente del 80% al 95% de peso del o de los compuestos de la invención, el balance al 100% está dado por al menos una parte, la cual opcionalmente puede ser sucralosa, el núcleo es una esfera adecuada. Véase.por ejemplo: la patente francesa de aplicación FR 00 14803, la cual está incorporada como referencia en el presente documento.
En una incorporación de la invención, los gránulos pueden incluir (o consistir esencialmente de): del 10% hasta casi el 95%, por ejemplo, del 50% al 70% de uno o más compuestos de la invención, y opcionalmente uno o más agentes activos, como los ya descritos en el presente documento, en mas del 20% en peso de la cubierta, relativo al peso de uno o más de los compuestos de la invención, en al menos 5% convenientemente cerca al 2% de peso del agente antiestático, en relación al peso de dichos gránulos, adecuado cerca al 0.05% a 5% de sucrosa y opcionalmente un agente diluyente para el balance al 100%.
Los gránulos pueden ser recubiertos con una capa, la cual puede estar compuesta por al menos conteniendo uno de los pólimeros seleccionados del grupo que consiste en polímeros de celulosa, polímeros acrílicos y sus mezclas. Entre los pólimeros de célulosa que pueden ser utilizados e encuentran etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Entre los polímeros acrílicos se pueden utilizar, acrilato insoluble, copolimero de amonio-metilacrilato (Eudragit™ RL100 o RS100, Eudragit™ RLD30D o RS30D), poliacrilato (Eudragit™NE30D), o copolimeros metacrilicos (por ejemplo Eudragit™L100-55, Eudragit™ L30D, Eudragit™ E100 y Eudragit™ EPO) los cuales pueden ser utilizados solos, en combinación, o en una mezcla con polímeros dependientes de pH. Eudragit™ 100 o una mezcla de Eudragit™ EPO y Eudragrit™NE30D son apropiadamente usados. En una incorporación la capa y el recubrimiento son del mismo polímero.
Opcionalmente el agente permeable, agente plastificante, agente solubilizador, agentes desintegrantes y surfactantes, pueden ser adicionados como recubrimiento. Plastificantes adecuados incluyen pero no se limitan a triacetina, trietilacetato, trietilcitrato (Eudraflex™), etilftalato o sus mezclas. El plastificante es utilizado en proporciones de mas del 30%, preferentemente 10% por peso del polímero de recubrimiento. Agentes solubilizantes adecuados incluyen a los polio les de menos de 13 átomos de carbono. Los agentes surfactantes pueden ser, amónicos, no iónicos, cationicos, zwiterionicos o surfentantes anfotéricos. Agentes desintegrates adecuados, incluyen, pero no se limitan a croscarmelosa, por ejemplo Ac-di-sol™, crosprovidon, disponible por Kollidon CL™ y sus mezclas.
Adecuadamente, los granulos recubiertos de acuerdo a la presente invención tienen un tamaño de partícula distribuida entre 150µp? y cerca a 500µ?t, adecuadamente entre 150µ?? y cerca a 425µp?, de tal manera que al menos el 50%, más adecuadamente el 70% de los gránulos tienen un tamaño de párticula de entre 150 y 425µp?, y menos del 15% de los gránulos tiene un tamaño de partícula de menos de 150µp?.
En una incorporación, los gránulos recubiertos de acuerdo a lo que comprende la invención, de un 10% a un 95% preferiblemente de 40 a 75% de los gránulos del o de los compuestos de la invención y opcionalmente de uno a más agentes activos adicionales como los ya mencionados en este documento, la sucralosa de un 0.05% a cerca de un 5%, de un 5 a un 90%, adecuadamente de un 10% a un 70%y mas adecuadamente de 25% a 55% de un poliméro de recubrimiento, tal como el Eudragit™ El 00, el porcentaje es expresado por el peso relativo al peso del granulo del o de los compuestos de la invención, de un 0 a un 10% de un agente permisible, tal como la silica coloidal, el porcentaje es expresado por peso relativo a el peso del polímero de recubrimiento.
En otra incorporación, la presente invención provee una forma de un sólido efervescente de rápida disolución, de uno o más compuestos de la invención para la administración en forma oral, tal como se menciona en la patente EUA No.6,245,353, la cual es incorporada al presente documento como referencia. En dicha incorporación, la formulación efervecente comprende (o consiste esencialmente en) (a) uno o más de los compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales ya mencionados anteriormente, (b) una base efervescente compuesta básicamente de (i) al menos uno de (1) un ácido orgánico comestible (2) una sal de (ii) de almenos un metal alcalino y un metal alcalino terreo de carbonato o bicarbonato, y (c) opcionalmente un ingrediente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En otras incorporaciones adecuadas la formulación efervescente comprende uno o más agentes enmascarantes, tales como la sucralosa y/o agentes enmascarantes de sabor ya descritos en el presente documento, las cantidades de uno o más compuestos de la invención, otros agentes activos opcionales (por ejemplo anticolesterolémicos, anticoagulantes, antiobesidad o antidiabeticos y sus combinaciones), agentes edulcorantes (como la sucralosa) en las formulaciones efervescente de la presenjc invención son fácilmente determinables por aquellos expertos en la materia, e incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo la formulación efervescente de la presente invención comprende alrededor del 0.1% al 0.15% de uno o más compuestos de la invención, opcionalmente del 0.01% al 10% de otros agentes activos (o más si es requerido) y alrededor del 0.05% al 0.1 % de sucralosa.
Una solución o una suspensión de uno o más compuestos de la invención se forma por la adición de agua a .las tabletas efervescentes solubles o dispersables o granulos solubles, con evolución de gas C02. El resultado es una solución o suspensión efervescente que puede ser ingerida fácilmente, incluso por los pacientes que tienen dificultades para tragar. La tableta rápidamente desintegrable también puede ser administrada directamente a fin de que sea desintegrada en la boca. Una rápida liberación del ingrediente activo es de gran importancia, para garantizar un rápido inicio de la acción.
Agentes efervescentes capaces de liberar C02, pueden ser utilizados en la presente invención, incluyen a los carbonatos de metales alcalinos o los bicarbonatos de metales alcalinos, tales como el carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. Agentes para inducir la liberación de C02 adecuadamente empleados como los ácidos orgánicos comestibles o sus sales de ácidos, que están presentes en forma sólida y que pueden ser formulados con uno o más compuestos de la invención del o los ingredientes activos y los otros ingredientes auxiliares (también algunos otros agentes activos) para proporcionar granulos o tabletas, sin la prematura evolución de C02.
Los ácidos orgánicos comestibles que pueden ser utilizados incluyen por ejemplo, ácido tartárico, ácido málico, ácido rumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maléico o ácido cítrico. Las sales de ácidos farmacéuticamente aceptable incluyen, por ejemplo, sales de ácidos polibásicos, los cuales están presentes en forma sólida y en los que al menos una función ácida está presente, como el dihidrogeno de sodio o fosfato hidrógeno disódico o monosódico o citrato disódico.
En una incorporación, la presente invención proporciona formulaciones efervecentes de uno o más compuestos de la invención, incluyendo las formulaciones y composiciones que se describen en el presente documento, tienen una base efervescente comprendiendo (a) una mezcla de carbonato de calcio con un ácido orgánico comestible; (b) una mezcla de carbonato de calcio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y un ácido orgánico comestible; o (c) una mezcla de bicarbonatos de sodio, carbonato de sodio y un ácido orgánico comestible.
Las tabletas efervescentes solubles o dispersables de uno o más compuestos de la invención o el gránulo soluble comprenden (o consisten esencialmente de) de cerca de 0.5 mg a cerca de 10 mg de uno o más compuestos de la invención y de alrededor de 500 mg a 3000 mg de una base efervescente, opcionalmente, junto con otros agentes activos (tales como aquellos descritas en el presente documento) y excipientes, incluyendo agentes enmascarantes de sabor, tales como la sucrosa, adecuadamente de 0.05% a cerca del 5%.
Las bases eferverscentes adecuadas comprenden de alrededor de lOOmg a 500mg como iones de calcio, como por ejemplo carbonato de calcio, y alrededor de 20 mg a 1500 mg de ácido cítrico y/o su sal. En otra incorporación, la base efervescente comprende alrededor de 50 mg a cerca de 2000 mg de bicarbonato de sodio, de alrededor de 20 mg a 200mg de carbonato de sodio y de alrededor de 20 mg a cerca de 1500 mg de ácido cítrico y/o de 20mg a cerca de 500 mg de ácido tartárico.
Una adecuada composición de la base efervescente puede comprender alrededor de 50mg a 500mg de bicarbonato de sodio, de 20 mg a alrededor de 100 mg de carbonato de sodio y de 50 mg a cerca de 750mg de carbonato de calcio y de 100 mg a 1500 mg de ácido cítrico.
Las tabletas solubles/dispersables pueden ser preparadas por un proceso conocido para preparar bases efervescentes, tales como las mencionadas en la patente de E.U.A. No. 6,245,353, la divulgación la cual es incorporada aquí por referencia en su totalidad.
Otra incorporación de la presente invención es dirigido una película fisiológicamente aceptable, que es particularmente bien adaptada para disolverse en la cavidad oral de un animal de sangre caliente, incluido el ser humano y adherirse a la mucosa de la cavidad oral, para permitir la liberación de uno o más compuestos de la invención y opcionalmente a uno o mas agentes activos tajes como aquellos descritos aquí. Tales películas fisiológicamente aceptables son adecuadas para el uso en concordancia con este aspecto de la presente invención, están divulgadas en la Patente de aplicación de E.U.A. No. 2004/0247648, divulgación la cual está incorporada aquí por referencia en su totalidad.
En tal incorporación de la presente invención, una película oralmente comestible/disolvible, comprende un almidón modificado, uno o más compuestos de la invención, y opcionalmente uno o más agentes activos tales como aquellos ya descritos aquí, uno o más enmascarantes de sabor como la sucralosa, y opcionalmente, un polímero soluble en agua. Las cantidades de uno o más compuestos de la invención, otros agentes activos (por ejemplo esteroides, descongestionantes, antagonistas de los leucotrienos y sus combinaciones), y agentes edulcorantes (por ejemplo sucralosa) las formulaciones de las películas orales consumibles/disolvibles de la presente invención son facimente determinables por los expertos en el área^ e incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas en el presente documento. Por ejemplo, las formulaciones de las películas consumibles/disolvibles en forma oral de la prsente invención comprenden de 0.5mg a 10 mg de uno o más de los compuestos de la invención, opcionalmente de 0.50 mg a 50 mg de otro u de otros agentes activos, y cerca de 0.05% a 0.15% de sucralosa.
La película consumible de la presente invención puede comprender uno o más de los siguientes ingredientes: agua, agentes antimicrobianos, adicionalmente agentes formadores de películas o polímeros solubles en agua, agentes plastificantes, saborizantes, agentes precipitantes de azufre, agentes estimulantes de saliva, agentes refrescantes, tensoactivos, agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, espesantes, agentes colorantes, triglicéridos, óxidos de polietileno, propilenglicol, agentes adicionales enmascarantes de sabor o edulcorantes, fragancias, preservativos y similares, tal como ese descrito en la Patente E.U.A. No.6,596,298, divulgación del cual es incorporada por referencia aquí en su totalidad.
En tal incorporacións, la película consumible de la presente invención incluye, almidón modificado. Los almidones modificados de acuerdo con la presente invención puede ser preparado^ mecánicamente, químicamente o modificarlos térmicamente sin modificar los almidones. Por ejemplo, los almidones modificados podrían ser preparados por tratamiento químico para producir, por ejemplo, almidones de tratamiento ácido, almidones de tratamiento enzimático, almidones oxidativos, almidones de enlaces cruzados y otros almidones derivados. Los almidones por modificación adecuados, para producir almidones modificados pueden ser obtenidos de productos naturales tales como el maíz, papas, tapioca también como formas modificadas genéticamente de los mismos, tales como la alta amilosa y la cerosa de maíz, también como de las variedades de sorgo.
Los ejemplos de almidones modificados para el uso en la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, almidones de maíz modificados, almidones modificados de tapioca, ¾eidos y enzimas hidrolizadas de almidones de maíz y/o papa, almidones hipoclorito-oxidativos, almidones de ácido débil, almidones etilados, almidones de enlaces cruzados, almidones de hidroxipropilato de tapioca, almidones de hidroxipropilato de maíz, almidones modificados pregelatinizados, y similares. Preferentemente los almidones modificados son seleccionados de almidones modificados pregelatinizados de maíz, y almidones pregelatinizados modificados de tapioca.
Ejemplos representativos de almidones modificados comerciales, que se pueden utilizar en la presente invención incluyen PURE-COTE™ B793 (un almidón modificado pregelatinizado de maíz) y PURE-COTE™ B795 (un almidón pregelatinizado modificado de maíz) por ejemplo, de Grain Processing Corporation 1600 Oregon Street, Muscatine, Iowa 52761-1494 USA.
En otra incorporación, de la presente invención, el almidón modificado está presente en rangos de cantidades que van desde el 1% hasta el 90% por peso, en otra incorporación, va del 10% al 90% por peso, y en otra incorporación del 35% al 80% por peso de la película.
Los almidones modificados pueden ser incluidos en la película ya sea solos o en combinación con una película soluble en agua formando polímeros, tales como aquellos seleccionados de, por ejemplo, pullulan, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpjrrolidona, carboximetil celulosa, alcohol polivinílico, alginato de sodio, poli-(etilenglicol), goma tragacanto, goma guar, goma acacia, goma arábiga, ácido poliacrílico, copolimeros de metilmetacrilatos, polímeros carboxivinílicos, amilosa, almidón con alta amilosa, almidón con alta amilosa hidroxipropilada, pectina, dextrina, quitina, quitosan, levan, elsinan, colágeno, gelatina, gluten, zeina, aislado de proteína de soya, aislado de suero de proteína de leche, caseína y sus combinaciones. Un polímero preferido soluble en agua es el pululan. La cantidad de polímero típicamente soluble en agua es arriba del 99% en peso, adecuadamente arriba del 80% por peso, más adecuadamente arribad del 50% por peso, y más de manera adecuada es de arriba del 40% por peso de la película.
Las formulaciones adecuadas para la administración en forma oral y/o parenteral, incluyen soluciones acuosas de uno o más de los compuestos de la invención, y opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, solubles en agua, por ejemplo, soluciones alcalinas y sales solubles en agua. Además, las suspensiones del o los ingredientes activos podrán ser apropiadamente administradas como suspensiones de inyección aceitosa. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo etil oleato o triglicéridos o poli(etilenglicol)-400. Las suspensiones acuosas inyectables pueden opcionalmente incluir sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, incluyendo, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrqno. Opcionalmente la solución puede también contener uno o más estabilizadores, uno o más prese tadores (por ejemplo edeteato de sodio, cloruro de benzalconio y similares), y/o otros componentes comúnmente utilizados en las composiciones de las formulaciones farmacéuticas.
Composiciones farmacéuticas tópicas adecuadas de la invención están formuladas preferiblemente como aceites, cremas, lociones, ungüentos y similares elegidos como vehículos apropiados. Tales composiciones de la invención por lo tanto comprenden uno o más compuestos de la invención, opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente activos, y uno o más vehículos adecuados para usarse en composiciones farmacéuticas para admnistración tópica, Tales vehículos adecuados inlcuyen aceites minerales o vegetales, vaselina blanca (paraftna blanca suave), aceites y grasas de cadenas ramificadas, grasas animales y alcoholes de alto peso molecular (más de 12 carbonos). Los vehículos preferidos son aquellos en los cuales el ingrediente farmacéuticamente activo son solubles. Emulsificantes, estabilizantes, humectantes y antioxidantes así como agentes que imparten color y fragancia pueden ser incluidos, si así se desea. Además, uno o más potencializadores de penetración transdérmica pueden ser empleados en estas formulaciones tópicas. No limitando ejemplos de adecuados potencializadores, pueden encontrarse en U.S. Pat. No. 3,989, 816 y 4,444,762, los cuales son incorporados por referecua aquí y sus partes relevantes.
Las cremas son formuladas preferiblemente de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas y emulsificantes en la que se mezcla el ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de aceite, como el aceite de almendras. Un ejemplo típico de crema es aquella que incluye cerca de 40 partes de agua, 20 partes de cera y 40 partes de de aceite mineral y 1 parte de aceite de almendras.
Los ungüentos pueden formularse mediante una mezcla de solución del ingrediente activo en aceite vegetal como el aceite de almendras con parafina levemente caliente, permitiendo que la mezcla se£nfrie. Un ejemplo típico de este tipo es un ungüento que incluye alrededor de un 30% de aceite de almendras y el 70% de parafina suave, en peso.
Las lociones pueden ser convenientemente preparadas por disolución del ingrediente activo en un adecuado alcohol de alto peso molecular como el propilenglicol o polietilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración ocular comprenden (o consisten esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, al menos uno de los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables sea la sucralosa, que al menos la composición este libre, o adecaduamente libre de preservadores, y que al menos la composición esté presentada en un contenedor de una sola dosis única. Adecuamente la cantidad de uno o más compuestos de la invención en cada unidad-dosis, la composición farmacéutica es alrededor de 0.05% a 0.15% de peso y la cantidad de sucralosa en cada unidad-dosis de composición farmacéutica es de alrededor de 0.05% a 0.15% de peso. Contenedores unidad-dosis adecuados, incluyen pero no se limitan a, contenedores de polietileno de alta densidad, por ejemplo, contenedores de polietileno de alta densidad producidos utilizando un técnica de fabricación de llenado-sellado con una capacidad de volumen de alrededor de lmL.
Composiciones farmacéuticas líquidas adecaudas para la administración por vía nasal en configuración de unidad-dosis, o multidosis, comprenden (o consisten esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, de los cuales por lo menos uno de los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptable es la sucralosa, que la composición sea libre o excenta de preservadores, y que la composición se presenta en una unidad, ya sea en contenedores de una dosis, o de una dosis múltiple. La cantidad adecuada de uno o más compuestos de la invención en tal líquido, de contenedores de una dosis o de dosis múltiple en composiciones farmacéuticas es alrededor de 0.05% a 0.15% de peso y la cantidad de sucralosa en «1 líquido del contenedor de unidad-dosis o dosis múltiple de las composiciones farmacéuticas es alrededor de 0.05% a 0.15% de peso. Los contenedores de las unidades-dosis o multidosis adecuados incluyen pero no se limitan a, botellas de polietileno de alta densidad, con una capacidad de volumen de lmL a lOmL. Provisto con una bomba de spray diseñado específicamente para su uso en formulaciones libres de preservadores.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas en polvo inhalable, que comprenden (o que consisten esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde el o los compuestos de la invención se encuentran en forma de partículas micronizadas y en donde por lo menos uno de los vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptable es sucralosa, por ejemplo partículas micronizadas de sucralosa. Composiciones farmacéuticas de polvo inhalable adecuadas comprenden partículas micronizadas de uno o más compuestos de la invención con un tamaño de partícula de alrededor de 1 µ?? a 5 µp? y partículas micronizadas de sucralosa con un tamaño de partícula de alrededor de 1 µp? a 20 µp?. Las composiciones farmacéuticas de polvo inhalable de la presente invención pueden ser formuladas para el uso de entrega pulmonar, por ejemplo, un inhalador de polvo seco. Adecuadamente, la cantidad de uno o más compuestos de la invención en la composición farmacéutica de polvo inhalable es de alrededor de 0.1% a 20% por peso y la cantidad de sucralosa en la composición de polvo farmacéutico es de alrededor de 0.05% a 20.0% por peso.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica de spray inhalable, la cual comprende (o consiste esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, estabilizadores o excipientes, donde el o los compuestos de la invención es o están en forma de solución y por lo menos uno de los vehículos o excipientes fennacéuticamente aceptables es sucralosa disuelta en solución. Tales composiciones farmacéuticas de spray inhalable cuando son utilizados con un dispositivo adecuado proporcionan un fino rocío de los componentes (incluyendo componentes activos o no activos) presentando un tamaño de partícula de alrededor de ?µp? a 5 µp?. Tales composiciones farmacéuticas de spray inhalable de la presente invención pueden ser formuladas para el uso de entrega pulmonar, mediante, por ejemplo, un dispositivo o inhalador adecuado. Las cantidades adecuadas de uno o más compuestos de la invención en la forma farmácéutica de spray inhalable es de alrededor de 0.1% a 10% por peso y la cantidad de sucralosa en la composición farmacéutica del spray inhalable es de alrededor de 0.05% al 0.15% por peso.
La forma dosificación líquida administración nasal, ocular u oral incluyen, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente para uno o más compuestos activos de la invención, la forma de dosificación líquida podría contener diluentes inertes y/o solventes de uso común en el área. El agua es el solvente que se escoge para las formulaciones de la invención, sin embargo, las combinaciones de agua con otros solventes fisiológicamente aceptable también son satisfactorio para su uso. Otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes adecuados para su uso en lugar de, o adicionalmente a el agua, incluyen pero no se limitan a, alcoholes alifáticos mono y polivalentes que contienen de 2 a 6 átomos de carbono (incluyendo pero no se limitan a, etanol, 1,2- propilenglicoL, sorbitol y glicerina), poliglicoles tales como los poli(etilenglicoles) y surfactantes/emulsificantes como los ésteres de ácidos grasos de sorbitan y sus mezclas. Los aceites, en particular, de algodón, cacahuate, o también se puede adcionar a la composición aceite de maíz. La combinación de solventes adico nales en soluciones acuosas podría no exceder preferiblemente al 15% (peso/volumen) del total de la composición. Además de los diluentes inertes, la composición oral puede también incluir adyuvantes como, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes de suspensión (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hipromelosa, carbopol y similares), agentes surfactantes, edulcorantes, saborizantes, y perfumantes, incluidos los que se describen con detalle más adelante. Las formas de dosificación líquida que proporciona el ingrediente activo en suspensión podrían contener, adicionalmente a uno o más de los compuestos activos de la invención, uno o más agentes de suspensión tales como la celulosa microcristalina, silicato de aluminio de magnesio, bentonita, agar-agar, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbopol/carbomero, pectina, acacia, tragacanto o sus mezclas.
Determinadas composiciones líquidas de la invención pueden contener uno o más agentes conservadores y/o uno o más agentes estabilizantes. Los conservadores adecuados para su uso en la composición de la invención incluyen, pero no se limitan al ácido edetetico y sus sales alcalinas, tales como el disodio EDTA (también referidas como "edetato disódico" o "la sal disódica de ácido edético") y el calcio EDTA (también referidas como "edeteato de calcio") alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, feniletil alcohol, cloruro de benzalconio, timerosal, propoilenglicol, ácido sórbico, ácido benzoico y sus derivados. Los conservadores podrían ser utilizados en una concentración de alrededor de 0.001% al 0.5% (peso/volumen) en la composición final. La combinación de cloruro de benzalconio, utilizado en una concentración de alrededor de 0.001% al 0.5% o preferiblemente de 0.005% al 0.1% (w/v), y ácido edético (como sal de sodio), usado a una concentración de alrededor del 0.005% al 0.1% (w/v) son una combinación adecuada como conservad r/estabilizante en la composición de la presente invención.
Ciertas composiciones de la invención pueden comprender además de uno o más agentes que incrementen la solubilidad que se utilizan para mejorar la solubilidad de uno o más compuestos de la invención usados como un ingrediente activo. Los agentes que aumentan la solubilidad que son adecuados para su uso en la composición de la invención incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrohdona (preferiblemente grado 25, 30, 60 o 90), poloxamer, polisorbato 80, monooleato sorbitano 80 y poli(etilenglicoles) (de pesos moleculares de 200 a 600).
Algunas composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes que confieren una composición isotónica, particularmente en aquellas composiciones en las que el agua se utiliza como disolvente. Dichos agentes son particularmente usados en composiciones formuladas para aplicaciones nasales u oculares, ya que ajustan la presión osmótica de las formulaciones a la misma presión osmótica como secreciones nasales u oculares. Dichos agentes adecuados para su uso en la composición de la invención incluyen, pero no se limitan a cloruro de sodio, sorbitol, propilenglicol, dextrosa, sucrosa, glicerina y otros agentes isotónicos ya conocidos en el área (ver, por ejemplo, Reich et al, "Chapter 18: Tonicity, Osmoticity, Osmolality and Osmolarity," in: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA (2000)).
Es deseable que las composiciones de la presente invención que sean administradas en forma líquida (incluyendo formulaciones aplicadas por vía intranasal, oral u ocular) tengan un pH de alrededor de 4.5 a 7.4 y que preferentemente tengan un pH de alrededor de 5.5 a 7.1, por razones fisiológicas. Por consiguiente, en otras incorporaciones, las composiciones de la invención pueden contener uno o más agentes buffer, o combinaciones de los mismos, que se utilizan para ajustar y/o mantener las composiciones en el rango de pH deseado. Los ajustadores de pH o agentes buffers que son adecuados para uso en las composiciones de la invención incuyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, citrato de sodio, fosfato de sodio (formas de heptahidratado y dibásico) y ácido bórico o buffers convencionales equivalentes, o combinaciones de los mismos. Las cantidades adecuadas de buffers y agentes buffers, o combinaciones de ambos, que sean utilizados en las composiciones de la invención son fácilmente detenninadas por aquellas técnicas ordinarias sin la experimentación debida, particularmente en la revisión de las guias y en las formulaciones estándares como en United States Pharmacopoeia, Remington: The Sience and Practice of Phamacy, y similares, los cuales están incorporados como referencia en su totalidad.
En ciertas incorporaciones, las formulaciones líquidas de la invención, particularmente en aquellas para ser administradas por vía nasal, ocular o de forma oral, además comprenden uno o más agentes enmascarantes de sabor, uno o más agentes saborizantes, y/o uno o más agentes edulcorantes, o una combinación de dichos agentes, los ejemplos no se limitan a aquellas sustancias que incluyen: sucralosa (de 0.001 a 1%) sucrosa (del 0.5 al 10%), sacarina (incluyendo las formas de sales de: sodio, calcio, etc.) (cerca 0.01 a 2%), fructuosa (del 0.5 al 10%), dextrosa (del 0.5 al 10%), jarabe de maíz (del 0.5 al 10%), aspartame (0.01 al 2%), acesulfame-K (del 0.01 al 2%), xilitol (del 0.1 al 10%), sorbitol (de 0.1 a 10%), eritritol (del 0.1 al 10%), glicirricinato de amonio (del 0.01 al 4%), taumatina (Talin™) (del 0.01 al 2%), neotamo (alrededor de 0.01 al 2%), manitol (del 0.5 al 5%), mentol (del 0.01 al 0.5%), aceite de eucalipto (alrededor del 0.01 al 0.5%), alcanfor (alrededor del 0.01 al 0.5%), sabores naturales y/o artificales, tales como el sabor artificial de natilla de crema #36184 de International Flavors and Fragrances, Inc.(New York, NY) (alrededor del 0.01 al 1.0%) y similares. La sucralosa, un intenso edulcorante comercializado como edulcorante para bebidas y alimentos usado como SPLENDA® por McNeil Nutritionals LLP (Fort Washington, PA), es especialmente efectivo como agente edulcorante y enmascarante de sabor en las composiciones de la presente invención, particularmente cuando es utilizado a concentraciones de alrededor de 0.001% a 1%, preferentemente a concentraciones desde 0.01% a 0.5%, y más preferentemente a concentraciones desde alrededor de 0.02% al 0.2% y más preferentemente de alrededor del 0.05% a 0.15% (por ejemplo alrededor del 0.05% al 0.06%, del 0.07%, del 0.08%, del 0.09%, del 0.10%, del 0.11%, del 0.12%, del 0.13%. 0.14% o del 0.15%), del total de la composición. La sucralosa ha mostrado ser útil como agente que modifica el sabor en algunas composiciones farmacéuticas orales, por ejemplo en productos en forma de spray para el dolor de garganta (ver U.S. Patent No. 6,319,513), suspensiones orales (ver U.S. Patent No. 5,658,919 y 5,621,005), dosificación en forma de sólido (ver U.S. Patent No. 6,149,941), formas que se funden rápidamente (ver U.S. Patent No. 6,165,512) y de las mucosas (ver U.S. Patent No.6,552,024), pero hasta hoy no ha sido demostrada su utilidad en aplicaciones por vía nasal u ocular como los de la presente invención. Adicionalmente dichas composiciones de la invención podrían comprender uno o más agentes enmascarantes o agentes saborizantes, tales como los ya descritos en aquellos documentos, por ejemplo el mentol a concentraciones que van desde 0.01% a 1%, preferiblemente a concentraciones alrededor de 0.05% al 0.1%. Adecuadas composiciones de la invención incluyen, por ejemplo, cerca del 0.1% al 0.15% de uno o más compuestos de la invención y alrededor del 0.05%-0.15% de sucralosa, por ejemplo alrededor de 0.1% de uno o más compuestos de la invención y alrededor del 0.05%-0.15% de sucralosa, o alrededor de 0.125%-0.15% de uno o más compuestos de la invención y alrededor del 0.05%-0.15% sucralosa, o alrededor del 0.10% de uno o más compuestos de la invención y alrededor de 0.15% de sucralosa, o alrededor de 0.15% de uno o más compuestos de la invención y alrededor de 0.15% de sucralosa.
En subsecuentes incorporaciones, la presente invención proporciona formulaciones y composiciones para administración pulmonar de uno o más compuestos de la invención, y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales, como los ya descritos aquí. Por ejemplo, preparaciones que comprenden inhalables de uno o más compuestos de la invención, y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales tales como los ya descritos, pueden ser producidos.
Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, contenedores de medición de propulsión en aerosol o soluciones inhalables sin propulsores. Los polvos inhalables contienen de acuerdo a la invención uno o más compuestos de la invención, y opcionalmente uno o más ingredientes activos incluyendo los descritos anteriormente en el documento, podrían comprender los ingredientes activos por si solos, o en una mezcla de los ingredientes activos con excipientes fisiológicamente aceptables. En algunas incorporaciones, las fórmulas inhalables comprenden la composición de la presente invención, en forma inhalable. En el ámbito de aplicación de la presente invención. Con el término solución inhalable libre de propulsor incluye soluciones inhalables concentradas o estériles para su fácil uso. Las preparaciones de acuerdo a la invención, pueden comprender uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales incluyendo los descritos en el presente documento, en una formulación, o en dos o más formulaciones separadas.
Excipientes fisiológicamente aceptables que pueden ser utilizados en la preparación de polvos inhalables de acuerdo a la presente invención, incluyen pero no se limitan a, monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa), oligo y polisacáridos (por ejemplo dextran), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol ), sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos excipientes con algunos otros. Se utilizan mono o disacáridos adecuados, por ejemplo, lactosa o glucosa en forma de sus hidratos. Lactosa y lactosa monohidratada representan ejemplos de excipientes. Excipientes para uso en preparaciones de inhalables pueden tener un tamaño de partícula superior de 250 µ?t, adecuadamente entre 10 µ?? y alrededor de 150 um, más adecuadamente entre 15 µp? y 80 µp?.
En algunas de esas incorporaciones, se pueden adicionar fracciones finas de excipientes con un tamaño de partícula de alrededor de 1 µp? a 9 µp?. Estas fracciones finas de excipientes también son seleccionados del grupo de posibles excipientes. Finalmente, a fin de preparar el polvo inhalable de acuerdo a la presente invención, los ingredientes activos micronisados (por ejemplo uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes adicionales ya descritos anteriormente), adecuadamente con un tamaño de partícula de alrededor de 0.5 µp? a 10 µ??, más adecuadamente de alrededor de 1 µ?? a 5 µp?, son adicionadas a la mezcla de excipientes. El proceso para producir los polvos inhalables de acuerdo a la presente invención por molienda y micronización y para finalmente mezclar los ingredientes juntos son de rutina y también conocidas ordinariamente por aquellos expertos en la materia. Los polvos inhalables de acuerdo a la presente invención puede ser preparados y administrados en forma de una simple mezcla de polvo el cual contiene uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos como los ya descritos en el documento, o en la forma de polvos inhalables por separado, en la cual un polvo contiene solo uno o más compuestos de la invención, y otro polvo contiene uno o más agentes activos como los ya descritos. Los métodos de preparación de los polvos inhalables de la presente invención, asi como los dispositivos para su aplicación, son discutidos en la Patente E.U.A. No. 6,696,042 y 6,620,438; Patente de Aplicación E.U.A No. 2002/0009418, 2005/0121032, 2005/0121027 y 2005/0123486, las discusiones de cada uno son incorporadas en el presente documento como referencias.
El polvo inhalable de acuerdo a la presente invención puede ser administrado usando inhaladores ya conocidos en el área. Los polvos inhalables de acuerdo a la presente invención contienen un excipiente fisiológicamente aceptable en adición al agente activo, el cual podría ser administrado, por ejemplo, por medio de inhaladores los cuales proporcionan una dosis única por medio de una cámara de medición, descrita en la Patente E.U.A. No. 4,570,630, o por otras formas descritas en las Patentes E.U.A. No. 5,035,237 y 4,811,731, las discusiones son incorporadas como referencias en el presente documento. Los polvos inhalables de la presente invención pueden ser administrados por inhaladores de polvo seco (DPIs) o pre-medido DPIs (ver patepte E.U.A. No. 6,779,520, 6,715,486 y 6,328,034, la discusión de cada uno es incorporado como referencia en el presente documento). Los polvos inhalables adecuados de acuerdo a la presente invención los cuales contienen excipientes fisiológicamente aceptables además de los agentes activos son envasados en cápsulas (para producir la llamada inhalettes) los cuales son utilizados en inhaladores tal como se describe, por ejemplo, en U.S. Patent No. 5,947,118, la discusión de este es incorporado como referencia. Además un DPI que se puede utilizar con las Formulaciones en polvo de la presente invención es el Novalizer® de Sofotec (Bad Hoinburg, Germany). Una descripción de este DPI, así como los métodos de formulaciones de polvos para su aplicación, están discutidos en las patentes E.U.A. No. 5,840, 279; 5, 881,719; 6,071, 498 y 6,681,768, los cuales se incorporaron como referencia en el presente documento.
De acuerdo a otra incorporación de la presente invención, la inhalación de aerosoles que contienen gas comprimido (o que consisten esencialmente de) uno o más compuestos de la invención, y opcionalmente uno o más ingredientes activos como los ya descritos en el documento, puede ser producido disuelto en un propulsor de gas o en forma dispersa. Uno o más compuestos de la invención, y opcionalmente uno o más ingredientes activos, tales como los ya mencionados en este documento, puede presentarse en formulaciones separadas o en una preparación única, en la cual todos los ingredientes activos están disueltos, cada uno disperso o uno o más componentes activos esta disueltos y algunos otros dispersos. Los propulsores de gases que pueden ser utilizados para preparar los aerosoles de inhalación de acuerdo a la invención son conocidos en el área. Los impulsores de gases adecuados, pero no se limitan a, hidrocarburos como n-propano, n-butano, o isobutano y halohidrocarburos tales como derivados fluorados como metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los propulsores de gases puede ser usado solos o en sus propias mezclas. Los propulsores de gases adecuados son los derivados de aléanos halogenados seleccinados de TG134a y TG227.
El propulsor dirigido por los aerosoles de inhalación de acuerdo a la presente invención también puede contener otros ingredientes tales como co-solventes, estabilizantes, surfactantes, antioxidantes, lubricantes y ajustadores de pH. Todos estos ingredientes y las fuentes comerciales son conocidas en el área.
Los aerosoles para inhalación que contienen gas propulsor de acuerdo con la presente invención puede contener arriba del 5% en peso de sustancias activas (o más si es requerida). Los aerosoles de acuerdo a la invención contienen, por ejemplo, alrededor de 0.002% en peso a a cerca de 5% en peso, alrededor de 0.01% en peso a cerca de 3% en peso, alrededor de 0.015 % en peso a 2% en peso, de 0.1% en peso a alrededor de 2%e n peso, del 0.5% en peso a 2% en peso, alrededor de 0.5% a alrededor de 2% en peso, o alrededor de 0.5% a alrededor de 1% en peso de las sustancias activas (por ejemplo uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos como los ya descritos en el presente documento).
En incorporaciones en donde la o las sustancias activas están presentes en forma dispersa, las partículas del o de las sustancias activas adecuadas tienen un tamaño de partícula superior a 10 µ??, más adecuada de 0.1 µp? a 5 µ?t, de manera más adecuada 1 µ?? a 5 µ??.
Los propulsores que son dirigidos por aerosoles para inhalación de acuerdo a algunas incorporaciones de la presente invención pueden ser administradas usando inhaladores ya conocidos en el área (por ejemplo, MDIs: inhaladores de dosis medida, ver, ejemplo en U.S.
Patent No, 6,380,046, 6,615,826 y 6,260,549, las cuales son incorporadas como referencias en el presente documento). Por lo tanto en otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas en forma de aerosoles impulsados combinados con uno o más inhaladores adecuados para administrarse en aerosol. Además la presente invención proporciona inhaladores los cuales se caracterizan en contener el gas propulsor del aerosol anteriormente descrito. La presente invención también proporciona cartuchos los cuales están equipados con una válvula adecauada la cual puede ser utilizada en un inhalador y que contenga uno o más de los gases propulsores que contienen los aerosoles inhalables. Los cartuchos adecuados y los métodos de llenado de los mismos con el aerosol inhalable contienen gas propulsor de acuerdo con la invención, son ya conocidos en el área.
En otras incorporaciones, la presente invención proporciona formulaciones de inhalables sin propulsor, las cuales son soluciones y suspensiones, que comprenden (o que consisten esencialmente en) uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos tales como los ya descritos. Solventes adecuados para su uso en dichas incorporaciones incluyen solventes acuosos y alcohólicos tales como las soluciones etanólicas. Estas soluciones pueden ser con agua o una mezcla de agua y etanol. La proporción adecuada de etanol comparada con agua es de 70 % de volumen, más adecuado arriba de alrededor del 60% de volumen, o de 30 % de volumen. El resto del volumen se ajusta con agua. Las soluciones o suspensiones contienen uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos, tales como los ya descritos, por separado o juntos, se ajustan a un pH de 2 a 7, usando un ácido o base adecuado. El pH puede ser ajustado usando ácidos seleccionados de los ácidos orgánicos o inórganicos. Por ejemplo ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen al ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, etc. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. También es posible utilizar los ácidos los cuales han formado una sal por adición con uno o más de las substancias activas. Los ácidos orgánicos incluyen ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. También se pueden utilizar mezclas de algunos ácidos, podrían usarse, particularmente en el caso de ácidos en los cuales presenten otras propiedades aparte de la de acidificar, por ejemplo, como saborizantes, antioxidantes, o agentes acomplejantes, como el ácido cítrico o ascórbico, por dar un ejemplo. También el ácido clorhídrico puede ser utilizado para ajustar el pH.
Los co-solventes y/o otros excipientes pueden ser adicionados a las formulaciones de inhalables libres de propulsor de la presente invención. Los co-solventes adecuados son aquellos que contienen grupos hidroxilos u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes como el alcohol isopropílipo, glicoles como el propilenglicol, poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), glicol éter, glicerol, poli(oxietilen alcoholes) y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Los términos excipientes y aditivos en este contexto denotan una sustancia farmacológicamente aceptable la cual no es una sustancia activa pero la cual puede ser formulada con la o las sustancias activas en el solvente adecuado farmacológicamente para mejorar las propiedades cualitativas de las formulaciones de las sustancias activas. Estas sustancias tienen un efecto no farmacológico, o una conexión con la terapia deseada, no se aprecia o al menos no tienen un efecto farmacológico indeseable. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, surfactantes como la lecitina de soya, ácido oléico, ésteres de sorbitan, como el polisorbato, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes acomplejantes, antioxidantes y/o conservadores los cuales prolongan la vida útil de las formulaciones finales, saborizantes, vtaminas y/o otros aditivos ya conocidos en el área. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables como el cloruro de sodio el cual es un agente isotónico.
Ejemplos de excipientes incluyen, antioxidantes como el ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas del cuerpo humano.
Los conservadores que se utilizan para proteger de contaminación por patógenos a las formulaciones inhalables que se mencionan en este documento, son aquellos ya conocidos en el área, particularmente cetil cloruro de piridina, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como el benzoato de sodio en concentraciones conocidas en el área. Los conservadores están presentes en concentraciones de arriba de 50 mg/100ml, más adecuadamente entre 5 y 20 mg/100 mi. Alternativamente, las formulaciones de inhalables pueden ser preparadas sin conservadores, por ejemplo, en dosis única como las ya descritas en el presente documento.
Las formulaciones de inhalables libres de propulsor de acuerdo a la presente invención, pueden ser administradas usando inhaladores de los que son capaces de nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosis terapéutica en pocos segundos para producir un aerosol adecuado para la inhalación terapéutica. Los inhaladores adecuados son aquellos los cuales una cantidad de menos de 100 µ?, menos de 50 µ?, o entre 10 y 30 de una solución de sustancia activa pueden ser nebulizados por la acción de un spray para formar un aerosol con un tamaño de partícula de alrededor de 20 µ??, adecuado a 10 µ? , de tal manera que la parte del aerosol inhalable corresponde a la cantidad terapéuticamente efectiva.
Los aparatos adecuados para propulsores libres sin una cantidad medida de una composición farmacéutica líquida de acuerdo a la presente invención están descritas por ejemplo en las Patentes E.U.A. No. 5,497,944; 5,662,271; 5,964,416; 6,402,055; 6497,373; 6726,124; y 6,918,547, las discusiones son incorporadas al documento como referencias. En otra incorporación, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas en forma de formulaciones farmacéuticas inhalables sin propulsor, tales como soluciones o suspensiones, ya descritas anteriormente, combinado con un dispositivo adecuado para la administración de dichas formulaciones.
Las formulaciones inhalables sin propulsor, por ejemplo, soluciones o suspensiones, de acuerdo a la presente invención podrían están en forma de soluciones concentradas, o soluciones inhalables o suspensiones ya listas para su uso. Las formulaciones listas para usarse pueden ser producidas de los concentrados, por ejemplo, de la adición de soluciones salinas isotónicas. Las formulaciones estériles listas para usarse podrían ser administradas usando la energía de mecanismos fijos o nebulizadores portátiles los cuales producen aerosoles inhalables por medio de aire comprimido o ultrasonido por el principio de Venturi o de otros principios.
La presente invención también proporciona dosis de pequeñas partículas de uno o más compuestos de la invención y opcionalmente de uno o más agentes activos como los ya descritos. Una dosis de partículas finas (FDP) de uno o más compuestos de la invención administrada por inhalación no se ha limitado, y en general, podrían estar en un rango de 1 a 50 µg, incluyendo 5, 10, 15, 20, 30 y 40 µg. La medida correcta de la dosis que se utilizará con los fines de administrar puede ser ajustado para predecir las pérdidas como la retención y más o menos la suma eficiente de la dosis inhalada.
Excipientes con tamaño de partícula físicas de alrededor de 25 µp? y el tamaño de partícula es muy estrecho, con distribución de partícula con generalemente menos del 5% de partículas por masa por debajo de los 10 µp? generalmente muestra buenas propiedades de flujo, y son adecuadas para su uso en mezclas con uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales como los ya descritos en el documento. Para propósitos de inhalación, las partículas de estos vehículos presentan un tamaño de masa media en un rango de 10 a 250 µp? son seleccionados normalmente, inlcuyendo de 30, 50, 70, 100, 130, 160, 190, y 220 um. El tamaño medio de partícula elegido dentro de este rango depende de varios factores, por ejemplo, tipo de sustancia a transportar, grado de fluidez que se desea alcanzar, el tipo de inhalador y facilidad de agregación durante la inhalación de los medicamentos. La categoría de comercialización de Respitos que se encuentran disponibles (la lactosa monohidratada de DMV se define de varios tamaños de partícula de arriba de 400 µp?), excipientes adecuados en particular que pueden ser utilizados en formulaciones que contienen uno o más compuestos de la invención, por ejemplo, grado SV003. Homogéneamente uniforme uno o más compuestos de la invención en la formulación en polvo tienen un tamaño de partícula medio por debajo de 10 µp?, los cuales proveen buenas propiedades de flujo cuando las partículas han sido modificadas para tener una superficie muy lisa, modificando así las propiedades de flujo de la formulación.
Un límite inferior práctico para la formación de la dosis en volumen de las formulaciones en polvo inhalable es en un rango de 0.5 a 1 mg. Las dosis más pequeñas pueden ser difíciles de producir y mantener una relación baja entre la desviación estándar de la dosis en un rango de 10%. Normalmente las dosis de masa están en rango de 1 a 10 mg.
Los excipientes adecuados para su inclusión en formulaciones de polvos de uno o más compuestos de la invención, incluyen, pero no se limitan a, monosacáridos, disacáridos, polilacticos, oligo y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales o mezclas de estos grupos, por ejemplo, glucosa, arabinosa, lactosa, lactosa monohidratada, lactosa anhidra (es decir que no hay agua cristalina presente en la molécula de lactosa), sacarosa, dextrosa, maltosa, sorbitol, manitol, xilitol, cloruro de sodio y carbonato de calcio.
Los excipientes para su uso en uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos, tales como los descritos anteriormente, generalmente son seleccionados de una cantidad de excipientes que tengan buenas características en el sentido de que la sustancia no cause algún efecto al agente activo en las dosis de partículas finas (FDP) para la vida útil del producto, independientemente de los cambios normales en las condiciones ambientales durante el almacenamiento. Los excipientes adecuadamente "secos" son conocidos en el área e incluyen a los ya mencionados en el presente documento. Por ejemplo, la lactosa puede ser seleccionada como un excipiente seco, o lactosa monohidratada también puede ser seleccionada para una formulación con uno o más compuestos de la invención (y opcionalmente uno o mas compuestos agentes como los ya descritos en el presente documento) la lactosa presenta la propiedad inherente de tener una baja isoterma de absorción de agua. Se pueden utilizar los excipientes que tienen una isoterma de absorción de agua mas baja o similar.
Como se discutió, y en aspectos futuros de la invención, uno o más compuestos de la invención puede estar mezclado o formulado con uno o más agentes activos adicionales descritos anteriormente en el polvo seco o en otras formulaciones inhalables. La presente invención también comprende el uso de uno o más compuestos de la invención donde una combinación de uno o más compuestos de la invención en combinación con otros agentes, como aquellos que ya se describieron, constituye una formulación con la dosis medida que se produce, el llenado y sellado en seco, evitando la humedad en los envases por la inserción de un DPI para ser administrado de acuerdo a un régimen de administración o cuando sea necesario por el usuario.
Los agentes adicionales adecuados, incluyen por ejemplo, anticolesterolémicos, anticoagulantes, antiobesidad, y/o antidiabéticos.
Un sellado, en seco puede ser cargado conteniendo una barrera alta con un polvo de uno o más compuestos de la invención y opcionalmente uno o más agentes activos como los ya descritos anteriormente, en forma de blíster y podría comprender una dosis de cama plana o una cavidad formada en lámina de aluminio o una cavidad moldeada en un material de polímero, usando un sello de lámina de alta barrera contra el ingreso de la mezcla, por ejemplo de aluminio o una combinación de aluminio y materiales de polímero. El sellado aluminio de barrera contra la penetración de humedad, por ejemplo, de aluminio o una combinación de aluminio y de materiales poliméricos. El sellado, en seco, y los contenedores de barrera alta podrían formar parte de una pieza por separado por inserción dentro de un inhalador para administrarse en la dosis pre-medida.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas de spray inhalable que comprenden (o que consisten básicamente en), una concentración adecuada para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, y de uno o más vehículos farmacéuticamente admisible, estabilizadores o excipientes donde uno o más compuestos de la invención se encuentra en forma de solución y en donde almenos uno de los vehículos farmacéuticamente aceptable o los excipientes es la sucralosa disuelta en solución. Las composiciones farmacéuticas en spray inhalables cuando son utilizados con un dispositivo adecuado proporcionan un fino spray de los componentes (incluidos los compuestos activos y no activos) con un tamaño medio de partícula de alrededor de ?µp? a cerca de 5 µ??. Aquellas composiciones farmacéuticas de spray inhalable de la presente invención pueden estar formuladas para enfermedades pulmonares utilizando, por ejemplo, un dispositivo o inhalador. Proporcionando la cantidad adecuada de uno o más compuestos de la invención en las composiciones farmacéuticas de spray inhalable de alrededor de 0.1% a 10% por peso y la cantidad de sucralosa en las composiciones farmacéuticas de spary inhalable es de 0.05% a 0.15% por peso, aunque otras cantidades adecuadas serán determinadas fácilmente por los expertos en el área.
En algunas incorporaciones, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales serán administrado a un paciente.
En algunas incorporaciones, los compuestos de la invención y uno o mas agentes terapéuticos adicionales son administrados a un pacientes en composiciones separadas bajo uno o más de las siguientes condiciones: a diferentes tiempos, en diferentes duraciones, en diferentes concentraciones, por diferentes vías de administración, etc. En otra incorporación, el compuesto de Fórmula I es administrado antes de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, o 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 días, 1, 2, 3, o 4 semanas antes de la administración del o de los agentes terapéuticos. En otra incorporación, el compuesto es administrado después de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, o 18 horas, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 días, 1, 2, 3, o 4 semanas después de la administración del o de los agentes terapéuticos. En otra incorporación, el compuesto de Fórmula I y uno o más de los agentes terapéuticos adicionales son administrados simultáneamente pero en diferentes horarios, por ejemplo el compuesto de Fórmula I es administrado diariamente mientras que uno o los agentes terapéuticos son administrados una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada 4 días, una vez cada 5 días, una vez cada 6 días, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, etc.
Síntesis general de P-hidroxi-y-aminofosfonatos.
Esquema 1 d Formula A El esquema 1 muestra la síntesis general de los análogos p-hidroxi-y-aminofosfonato y ß-hidroxi-y-aminofosfonato de Fórmula A, en donde R es seleccionado del grupo formado de hidrógeno y de alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido, R2a y R3a son seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y COR5, R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido, y X" es un anión farmacéuticamente aceptable.
En la reacción 1 (p.e. rxn), la funcionalidad de un amino en un aminoácido racémico (por ejemplo I?,L-leucina) es protegido y el ácido carboxílico es convertido a un éster para dar b, donde R6 es un grupo protector de amino y R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo protector de amino, o R6 y R7 en conjunto representan un grupo protector de amino y, R8 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. Los grupos protectores de aminas adecuados y los métodos usados para introducir grupos protectores de aminas son conocidos en el área de síntesis orgánica. Ver por ejemplo, Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Ed., pp. 17-245 (J. Wiley & Sons, 1999). Asi mismo, los métodos sintéticos usados para la esterificación de un ácido carboxílico son también ya conocidos en el área. El grupo amino de a puede ser protegido antes de la esterificación, después de la esterificación o simultáneamente con la esterificación. En una incorporación ilustrativa, el aminoácido a es tratado con bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio para dar b, donde R6, R7 y R8 son cada uno bencilos. En algunas incorporaciones la reacción es llevada acabo en un sistema de solventes que comprende alcoholes de Ci a C4 (por ejemplo metano!) y agua o acetonitrilo y agua. En algunas incorporaciones la reacción es llevada a temperatura de reflujo. En algunas incorporaciones, b es usado en el próximo paso de síntesis sin purificar.
En la reacción 2, b es condensado con Li+("CH2P(0)(OR2a)(OR3a) para dar un ß-ceto-y-aminofosfonato c. En algunas incorporaciones, R28 y R3a son cada uno un alquilo inferior (por ejemplo, metilo) o aralquilo (por ejemplo, bencilo). En algunas incorporaciones, la condensación es efectuada en tetrahidrofurano a rangos de temperatura que van desde -78° hasta -20°C, por ejemplo, -50°C. El producto c puede ser utilizado en la próxima reacción sin purificación.
En la reacción 3, el grupo oxo, es decir C=0, de un P-ceto-y-aminofosfonato c. es reducido para dar un pjudroxi-y-arninofosfonato d. En algunas incorporaciones, el agente reductor es un agente reductor de borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio. En algunas incorporaciones, la reacción es llevada acabo en un sistema de solventes que comprende del 5 al 15% de metanol en tetrahidrofurano (v/v). En otras incorporaciones, la reducción es efectuada a temperaturas que van desde -30°C a -20°C, por ejemplo de -10°C a 5°C. En algunas incorporaciones, un compuesto de Fórmula d es utilizado en la siguiente reacción de síntesis sin purificar.
En la reacción 4, el grupo hidroxilo del p-rndroxi-y-aminofosfonato d es alquilado o acilado para dar e, donde R4 es un alquilo opcionalmente sustituido o COR5, respectivamente. El grupo alquilo opcionalmente sustituido puede ser introducido vía reacción de d con R L2 donde L2 es un grupo saliente, por ejemplo, triflato de metilo, es decir, MeOS02CF3. En otras incorporaciones, la reacción es efectuada en un solvente orgánico inherte, por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, etc. El grupo COR5 puede ser introducido vía reacción de d con I^COL1 donde L1 es un grupo saliente. Por ejemplo, cloruro de acetilo, tal como el MeCOCl. Alternativamente, el -hidroxi-y-aminofosfonato d puede ser usado en la próxima reacción de síntesis sin modificaciones químicas, por ejemplo R4 es hidrógeno.
En la reacción 5, el grupo amino protector de e es (o son) removidos, por ejemplo, R6 es un grupo arnjno protector y R7 es hidrógeno, o R6 y R7 son ambos grupos aminoprotectores, o R6 y R7 en conjunto representan un grupo arninoprotector, para dar una amina f. En algunas incorporaciones R6 y R7 son bencilos. En una siguiente incorporación el grupo bencilo es removido, de tal manera que la amina es desprotegida, bajo una atmósfera de gas hidrógeno usando paladio sobre carbono como catalizador. En otra incorporación, la desprotección es llevada acabo en un solvente seleccionado del grupo consistente de alcoholes de C1-C4 (por ejemplo metanol) tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano. En otra incorporación, la desprotección es llevada acabo a una temperatura de 20°C a 50°C, por ejemplo de 37°C a 42°C. En algunas incorporaciones, la mezcla de reacción es filtrada a través de una capa de celita y el o los solventes son removidos por evaporación. En otras incorporaciones, la amina f es utilizada en el próximo paso sin purificar.
En la reacción 6, la amina f es alquilada con RX para dar un compuesto amino cuaternario de Fórmula A. En algunas incorporaciones, R es un alquilo inferior y X es un halógeno. En otra incorporación, el halógeno es yodo. En otra incorporación, RX es yodometano, por ejemplo, el compuesto de Fórmula A es un compuesto trimetilamino. En otras incorporaciones, la alquilación es efectuada en presencia de una base, tal como carbonato de potasio. En otras incorporaciones, la alquilación es efectuada en un solvente seleccionado del grupo de alcoholos que consiste en C1-C4 (por ejemplo, metanol), tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano. En algunas incorporaciones, la alquilación es efectuada a temperaturas de 20°C a 50°C, por ejemplo de 37°C a 42°C. En algunas incorporaciones, la mezcla de reacción es filtrada y el solvente es removido por evaporación para dar un compuesto de Fórmula A. En algunas incorporaciones, el compuesto A es purificado por cristalización. En otras incorporaciones, el compuesto de Fórmula A es disuelto en un solvente seleccionado del grupo consistente de alcoholes de C1-C4 (por ejemplo, metanol), tetraWdrofurano, acetonitrilo o diclorometano para dar una solución y un solvente por ejemplo, un anti-solvente seleccionado del grupo consistente de acetona, metil etil cetona y acetato de etilo es adicionado para inducir la cristalización. En otras incorporaciones, el anti-solvente es acetato de etilo. El compuesto amino cuaternario puede formar una sal fermacéuticamente aceptable con cualquier anión X" apropiado farmacéuticamente aceptable, para proporcionar el compuesto de Fórmula A.
Esquema 2 Formula A Formula B El esquema 2, muestra la síntesis de compuestos de Fórmula B donde R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y alquilos inferiores, R1 es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido, R2b y R3b son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno y cationes monovalentes farmacéuticamente aceptables, o en conjunto R2b y R3b representan cationes divalentes farmacéuticamente aceptables y X" es un anión farmacéuticamente aceptable, o X" y R2b no se encuentran en el compuesto de Fórmula B el cual es un zwitterion, y R4 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y COR5.
En el esquema 2, R2a y R3a son removidos de un compuesto de Fórmula A para dar un compuesto de Fórmula B. Los compuestos de Fórmula B en donde R2b y R3b son hidrógeno pueden ser preparados de ésteres de fosfonatos utilizando métodos de eliminación ya conocidos. Por ejemplo, los haluros de silicio son generalmente utilizados para hidrólisis de varios ésteres fosfónicos y asi dar el ácido fosfónico deseado, de la hidrólisis suave de los ésteres de silil fosfonáto resultantes. Cuando sea necesario, en compuestos sensibles a ácidos, se puede ser utilizar compuestos atraparlo (por ejemplo, HMDS). Tales haluros de silicio incluyen el TMSCI (J. Org. Chem. 28:2975 (1963)), TMSBr (Tetrahedron Lett. 155 (1977)) y TMSI (J. Chem. Soc, Chem. Commu. 870 (1978)). Alternativamente, los ésteres fosfónicos pueden ser hidrolizados bajo condiciones ácidas fuertes (Tetrahedron Lett. 53:4137 (1992); Synthesis-Stuttgart 70:955 (1993)). Estos ésteres de fosfónicos también pueden ser hidrolizados vía diclorofosfonatos, preparados por tratamiento de los ésteres fosfónicos con agentes halogenantes como el PCI5, SOCI2 y BF3 (J. Chem. Soc. 238 (1961)) seguido de una hidrólisis acuosa para dar el ácido fosfónico. Los ésteres fosfónicos de arilo y bencilo pueden ser hidrolizados bajo condiciones de hidrogenójisis (Synthesis 412 (1982); J. Med. Chem. 28:1208 (1985)) o condiciones de reducción metálica (J. Chem. Soc. 99:5118 (1977)), condiciones electroquímicas (J. Org. Chem. 44:4508 (1979)) y pirólicas (Synth. Commu. 70:299 (1980)) han sido utilizadas también para hidrolizar varios ésteres fosfónicos.
Así, en una incorporación, R2a y R3a son bencilos. En otra incorporación, los grupos bencílicos son removidos bajo una atmósfera de gas hidrógeno y carbono sobre paladio como catalizador. En otra incorporación, los grupos bencilos son removidos en un solvente seleccionado del grupo consistente de alcoholes de C1-C4 (por ejemplo, metanol), tetrahidrofurano, acetonitrilo y diclorometano. En otras incorporaciones, los grupos bencilos son removidos a temperaturas que van desde los 20°C a 50°C, por ejemplo de 37°C a 42°C. En otras incorporaciones, la mezcla de reacción es filtada através de una capa de celita y el o los solventes son removidos por evaporación para dar el compuesto de Fórmula B en donde R2a y R3b son hidrógenos.
En incorporaciones adicionales, R a y R3b de un compuesto de Fórmula III, o un estereoisómero o mezcla de sus estereóisómeros, son grupos metilos. En otras incorporaciones, los grupos metilos son removidos utilizando bromotrimetilsilano. En una incorporación, los grupos metilos son removidos utilizando un solvente seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurano y diclorometano. En incorporaciones adicionales, los grupos metilos son removidos a temperaturas que van desde los 20°C a 50°C, por ejemplo de 37°C a 42°C. En incorporaciones adicionales, el solvente es removido por evaporación. En incorporaciones adicionales, la mezcla de reacción es disuelta en agua. En incorporaciones adicionales, la mezcla de reacción es filtrada y los solventes son removidos por evaporación para dar el compuesto de Fórmula B, o un estereoisómero o la mezcla de sus estereóisómeros, donde R2b y R3b son hidrógenos.
En algunas incorporaciones, un compuesto de Fórmula B es purificado por cristalización. En algunas incorporaciones, un compuesto de Fórmula A es disuelto en un solvente seleccionado del grupo consistente de alcoholes de C1-C4 (por ejemplo, metanol) tetrahidrofurano y acetonitrilo, para dar una solución, y un solvente, por ejemplo un antisolvente, seleccionado del grupo consistente de acetona, metil etil cetona y acetato de etilo es adicionado para inducir la cristalización. En otra incorporación, el antisolvente es acetato de etilo. El compuesto aminocuaternario puede formar una sal farmacéuticamente aceptable con cualquier anión X" adecuado farmacéuticamente aceptable para proporcionar un compuesto de Fórmula B.
Esquema 3 9 Formula C En el esquema 3, un compuesto de Fórmula C es preparado como se describió arriba en el esquema 1, a partir de un aminoácido g, por ejemplo un ¿-aminoácido, por ejemplo, la L-leucina.
Esquema 4 Formula C Formula D Formula E En el esquema 4, los diastereómeros de un compuesto de fórmula C son separados en compuesto de Fórmula D, por ejemplo, el isómero 2R,3S y Fórmula E, por ejemplo, el isómero 25,35. En otras incorporaciones, los diastereómeros de un compuesto de Fórmula D son separados por cristalización. En algunas incorporaciones, la cristalización comprende: (a) disolución de un compuesto de Fórmula C en un solvente o sistema de solventes, por ejemplo, una mezcla de solventes, por ejemplo, metanol/agua, etanol agua, tetrahidrofiirano/agua, acetonitrilo/agua, etc., para dar una solución, (b) permitir que se produzca la precipitación y, (c) la separación de dicho producto cristalino de la solución. En otras incorporaciones, la solución es una solución homogénea. En otras incorporaciones, el solvente o sistema de solventes es seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, metanol, metanol/agua, etanol, etanol/agua, isopropanol, isopropanol/agua, tetrahidrofurano, tetrahidrofur ano/agua, acetonitrilo, acetonitrilo/agua. En otras incorporaciones, la precipitación del producto deseado, por ejemplo un compuesto de Fórmula D o E, es inducido por la adición de un antisolvente. En otra incorporación, el antisolvente es seleccionado del grupo compuesto de hexano, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona y metil butil éter, particularmente acetato de etilo.
En incorporaciones adicionales, la precipitación del producto durante la cristalización es inducida por enfriamiento de la solución. En otra incorporación, la solución es enfriada alrededor de 10°C, alrededor de 5°C o alrededor de 0°C.
En incorporaciones adicionales, la solución es calentada antes de la adición del antisolvente, durante la adición o después de la adición.
En algunas incorporaciones el producto cristalino es aislado por filtración.
Esquema 5 Formula D see Formula F Scheme 2 Formula E Formula G En el esquema 5, un compuesto de la Fórmula F es preparado como se describió arriba en el esquema 2, a partir de un compuesto de Fórmula D. En una forma similar, un compuesto de Fórmula G es preparado de un compuesto de Fórmula E.
Esquema 6 En el esquema 6, un compuesto de Fórmula H es preparado tal como se describe en el esquema 1, partiendo de un aminoácido h, por ejemplo un D-aminoácido, por ejemplo., D-leucina.
Esquema 7 Formula L En el esquema 7, un compuesto de Fórmula K, por ejemplo, el isoméro 2R,3R y uno de fórmula L, por ejemplo el isómero 2S, 3R se preparan tal como se describe en el esquema 4, a partir de un compuesto de Fórmula J.
Esquema 8 Sc eme 2 Formula L Formula N En el esquema 8, un compuesto de Fórmula M es preparado como se describe en el esquema 2, partiendo de un compuesto de Fórmula . De manera similar un compuesto de Fórmula N es preparado de un compuesto de Fórmula L.
Esquema 9 a b Scheme 1 Formula O El esquema 9 muestra la síntesis de análogos P-amino-y-aminofosfonato y p-amino-y-aminofosfonato de Fórmula O. En la reacción 1, el grupo oxo, tal como, C=0, de un ß-ceto-y-aminofosfonato a es convertido a P-amino-y-aminofosfonato b vía aminación reductiva. En una incorporación, a es puesto a reaccionar con H2NR10 en presencia de un agente reductor, tal como, pero no limitado a NaCNBH3, o NaBH(OAc)3, en un solvente orgánico tal como, pero no limitado a tetrahidrofurano. Un compuesto de Fórmula O puede ser preparado de b utilizando el método descrito en el esquema 1 y la estrategia de de protección/desprotección del grupo amino es conocido en el área.
Será fácilmente aparente a cualquiera con conocimiento en el área que otras modificaciones y adaptaciones adecuadas al método y las aplicaciones descritas pueden ser hechas sin alejarse del ámbito del campo de la invención, o cualquiera incorporación del mismo. Esto será del conocimiento que aunque la invención ha sido descrita en conjunción con la descripción detallada del mismo, la precedente descripción esta intencionada a ilustrar y no limitar el alcance de la invención, la cual es definida por el alcance de las reinvidacaiones añadidas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro de los alcances de las reinvicaciones. Teniendo ahora descrita la presente invención a detalle, la misma puede ser entendido más claramente por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales son inclidos en el presente documento para propósitos de ilustración solamente y no están intencionados a limitar a la invención.
EJEMPLO 1 Síntesis de Ioduro de (2R,3S)-(2-hidroxi-5-metil-3-trimetilamonio-hexil) dimetil fosfonato.
Esquema 10. title compound El esquema 10 ilustra la síntesis de Ioduro de (2/?,3S)-(2-tódroxi-5-metil-3-trimetilamonio-hexil) dimetilfosfonato.
Reacción 1 : 2.5 g de Z-leucina (19.05 mmol) fiieron puestos en metanol (10 mi) y K2C03 (32.40 mmol) fue adicionado. La mezcla fue agitada y bromuro de bencilo (62.89 mmol) fue añadido lentamente. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo por 24 h. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida. Se adicionó acetato de etilo, las sales fueron removidas por flitración y el filtrado fue concentrado a presión reducida para dar el compuesto 2. El aceite residual fue disuelto en THF anhidro (12 mi) (solución A).
Reacción 2: Una solución de dimetilmetilfosfonato (60.98 mmol) en THF anhidro (12 mi) fue enfriada a -50°C y fue adicionada lentamente una solución de «-BuLi en hexano (2.4 M, 67.08 mmol). La solución resultante fue agitada -50°C por 1 hora. Después de este tiempo fue adicionada la solución de la reacción 1. La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de -50°C por 3 horas, posteriormente se adicionó una solución de HC1 5% (v/v). La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El aceite residual fue disuelto en acetato de etilo y lavado con porciones de 10 mi de agua. La fase orgánica fue secada sobre Na2SÜ4 y filtrada. El solvente fue evaporado para dar un compuesto 3 como un aceite crudo.
Reaccion 3: Una mezcla del aceite crudo (3-dibencüamino-5metil-2oxohexil)-dimetil fosfonato, por ejemplo, el compuesto 3, obtenido en la la reacción 2, fue disuelto en cerca de 10% de metanol y cerca de 90% de THF (v/v) (20 mi) y enfriado a -10°C. NaBH, (19.05 mmol) fue adicionadp a la mezcla en pequeñas prociones con agitación vigorosa. La mezcla fue agitada a temperatura de -10 a 5°C por 4 horas posteriormente fue adicionado HCl al 5% (v/v). La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El aceite residual fue disuelto en acetato de etilo y lavado con porciones de 10 mi de agua. La fase orgánica fue secada sobre Na2SC>4 anhidro y filtrada. El solvente fue evaporado para obtener el (3-dibencilamino-2-hidroxi-5-metil-hexil) dimetilfosfonato, compuesto 4, como un aceite crudo. El análisis de RMN P (a 200 MHz, CDC13) indica urna relación 80:20 de los isómeros 2R,3S (d 34.53) y 25, JS (d 35.15). El (3-dibencüamino-2-hidroxi-5-metil-hexil) dimetilfosfonator puede ser aislado por cromatografía o usado en el siguiente paso de hidrogenólisis directamente sin aislar.
Reacción 4: Una mezcla diastereomérica del crudo (3-dirjencilamino-2-hidroxi-5-metil-hexil) dimetilfosfonato, compuesto 4, obtenido en la reacción 3, fue tratado con paladio sobre carbono (2.0% wt) como catalizador, en metanol (40 mi). La mezcla de reacción fue agitada por 12 horas bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 37-42°C, y después de este periodo de tiempo, la mezcla fue filtrada através de una capa de celita, el solvente fue removido bajo presión reducida para dar eJ (3-amino-2-hidroxi-5metil-hexil) dimetilfosfonato compuesto 5, como un aceite crudo.
Reacción 5: Una mezcla del crudo (3-amino-2-hidroxi-5-metil-hexil) dimetilfosfonato, tal como el compuesto de fórmula 5, obtenido en la reacción 4 fue disuelto en metanol (30 mi) y K2CO3 (33.38 mmol) y CH3I (66.67 mmol) fueron adicionados. La mezcla de reacción fue agitada por 12 horas a 34-37°C, y después de este tiempo fue filtrada y el solvente fue removido bajo presión reducida para obtener el Ioduro de (2-Wdroxi-5metü-3-trimetüarnino-hexil)-dimetilfosfonato, compuesto 6, como aceite crudo. La mezcla diastereomérica se análizó por RMN de 31P (a 200 MHz, CDC13), para dar un compuesto de fórmula 2R,3S (6 31.35) y 25,35 (d 30.91) con una relación 76:24, respectivamente.
Reacción 6: El Ioduro de (2Wdroxi-5metU-3-trimetüamino-hexil) dimetilfosfonato, por ejemplo el compuesto de fórmula 6, de la reacción 5 fue disuelto en metanol. La cristalización fue inducida por la adición de acetato de etilo. El producto cristalizado fue filtrado y secado bajo presión reducida para dar 2.1 g (26.93%) de un compuesto. RMN de ? (400 MHz, CDC13) d 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H, (CH3)2CH), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 3H, (CH3)2CH), 1.50 (dd, J= 13.6, 9.2 Hz, 1H, CH2CH), 1.73 (m, 1H, CH(CH3)2), 1.89 (ddd, J = 13.6, 8.8, 4.2 Hz, 1H, CH2CH), 2.49 (ddd, J= 18.6, 15.6, 8.6 Hz, 1H, CH2P), 2.63 (ddd, J = 19.2, 15.6, 4.8 Hz, 1H, CH2P), 3.45 (s, 9H, (CH3)3N), 3.78 (d, J = 10.8 Hz, 3H, (CH30)2P), 3.80 (d, J = 10.8 Hz, 3H, (CH30)2P), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CHN), 4.43 (m, 1H, CHOH). RMN de 13C (100 MHz, CDC13) d 21.95 ((CH3)2CH), 23.76 ((CH^CH), 26.78 (CH(CH3)2), 32.47 (d, J = 135.1 Hz, CH2P), 38.03 (CH2CH), 53.35 ((CHsO^P), 54.12 ((CH3)3N), 67.30 (CHN), 73.63 (CHOH). RMN de 31P (200 MHz, CDC13) 5 31.31.
EJEMPLO 2 Síntesis de loduro de Acido (2R,3S)-(2-hidroxi-5-metil-3-trimetilamonio-hexil) fosfónico Esquema 11.
L-leucine 2 3 3S-4 2R. 3S-5 2R, 3S-6 title compound El esquema 11 muestra la síntesis del loduro del ácido (2R,3S)-(2 hidroxi-5-metil-3- trimetilamomo-hexil) fosfónico; Reacción 1 : 10 g de Z,-leucina (76.23 mmol) fueron puestos en metano 1 (40 mi) y fue adicionado 2CO3 (129.60 mmol). La mezcla fue agitada y bromuro de bencilo (251.56 mmol) fue adicionado lentamente La mezcla de reacción fue calentada a reflujo por 24 horas. El solvente fue removido a presión reducida. Posteriormente fue adicionado acetato de etilo y las las sales fueron eliminadas por filtración y el filtrado fue concentrado a presión reducida para dar el compuesto 2. El aceite residual fue disuelto en THF anhidro (45 mi) (solución A).
Reacción 2: una solución de dimetilmetilfosfonato (243.93 mmol) en THF anhidro (45 mi) fue enfriada a -50°C y fue adicionada lentamente una solución de n-BuLi en hexano (2.4 M, 268.32 mmol). La solución resultante fue agitada a -50°C por 1.5 h y adicionada a la solución A de la reacción 1. La mezcla de reacción fue agitada a -50°C por 3 horas. Posteriormente fue adicionado HC1 5% (v/v). La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida. El aceite residual fue disuelto en acetato de etilo y lavado con porciones de 30 mi de agua. La fase orgánica fue secada con Na2S04 y filtrada. El solvente fue evaporado para dar el compuesto 3 como aceite crudo.
Reacción 3: Una mezcla del aceite crudo (3-dibencilamino-5-metil-2-oxo-hexil) dimetilfosfonato, por ejemplo, el compuesto 3, obtenido en la reacción 2, fue disuelto en cerca de 10% de metanol y cerca de 90% de THF (v/v) y enfriado a -10°C. NaB¾ (68.58 mmol) fue adiconado a la mezcla en pequeñas porciones con agitación vigorosa. La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de -10°C a 5°C por 4 h y después fue adiconado HC1 al 5% (v/v). La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida, el aceite residual fue disuelto en acetato de etilo y fue lavado con porciones de 30 mi de agua. La fase orgánica fue secada con Na2S04 y filtrada. El solvente fue evaporado para obtener el (3-dibencilamino-2-hidroxi-5-metil-hexil) dimetilfosfonato como aceite crudo. El análisis de RMN de 1P (a 200 MHz CDI3) indica una relación 80:20 de los isómeros 2i?,3S (6 34.53) y 2S,3S (d 35.15) respectivamente, la mezcla diastereomérica fue purificada por cromatografía en columna con sílica gel utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente para obtener el compuesto 2R,3S-4 (20.753 g; 64.9% de rendimiento); RMN 31 P (a 200 MHz, CDC13); d 34.61.
Reacción 4: 10.365 g de (2R,3S)-(3-dibencilammo-2-Wdroxi-5-metü-hexil)-dimetilfosfonato, compuesto 2R,3S-4, obtenido en la reacción 3, fue tratado con paladio sobre carbono(2.0% wt) como catalizador, en metanol (40 mi). La mezcla de la reacción fue agitada por 12 h bajo una atmósfera de gas hidrógeno a una temperatura de 37-42°C, y después de este periodo de tiempo, la mezcla fue filtrada através de una capa de celita, y el solvente fue removido a presión reducida para obtener el (2i?,3S)-(3-ammo-2-hidroxi-5-metil-hexil)-dimetilfosfonato, compuesto 2R,3S-5, como un aceite crudo.
Reacción 5: el crudo (2R,3S)-(3amino-2-hidroxi-5-metil-hexil) dimetilfosfonato, por ejemplo, el compuesto 2R,3S-5, obtenido de la reacción 4 fue disuelto en metanol (30 mi), K2C03 (43.26 mmol) y CH3I ( 86.52 mmol) fueron adicionados. La mezcla de reacción fue agitada por 12 horas a 32-35°C, y después de este periodo de tiempo fue filtrada y el solvente fue removido a presión reducida para obtener el Ioduro de (2R,3S)-(2-hidroxi-5-metil-3-trimetilamonio-hexil) dimetil fosfonato, compuesto 2R,3S-6, como aceite crudo. El análisis de RMN de 31P (a 200 MHz, CDC13) indica que el producto tiene estereoquímica 2R,3S (d 31.23).
Reacción 6: El crudo del Ioduro de (2R,3S)-(2-hidroxi-5-metil-3-trimetilamonio- hexil) dimetilfosfonato, tal como el compuesto 2R,3S-6, obtenido en la reacción 5 fue tratado con bromotrimetilsilano (54.39 mmol) en diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada por 4 h a 37-42°C, y después de este periodo de tiempo el material volátil fue evaporado bajo presión reducida y fue adicionada agua. Después de 2 h el solvente fue removido a presión reducida para obtener el Ioduro del ácido (2i?,3S)-(2-hidroxi-5-metil-3-trimetilamomo-hexil) fosfónico; compuesto 7. El compuesto 7 fue disuelto en metanol y la cristalización fue inducida por la adición de acetato de etilo. El producto cristalizado fue filtrado y secado a presión reducida para dar 5.8 g (61.63%) del compuesto. RMN de 1H (200 MHz, CD3OD) d 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 6H, (CH3)2CH), 1.73 (m, 3H, CH2CH, CH(CH3)2), 2.29 (m, 2H, CH2P), 3.28 (s, 9H, (CH3)3N), 3.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CHN), 4.33 (m, 1H, CHOH). RMN de 13C (50 MHz, CD3OD) d 21.64 ((CH3)2CH), 23.92 ((CH3)2CH), 27.43 (CH(CH3)2), 36.48 (d, J= 134.1 Hz, CH2P), 38.52 (CH2CH), 53.98 ((CH3)3N), 68.89 (CHN), 73.48 (d, J= 11.0 Hz, CHOH). RMN de 31P (81 MHz, CD3OD 3) d 24.898.
Ejemplo 3 Inducción de cambios en la utilización de glucosa en células hepáticas.
Las células WRL-68 fueron descongeladas y mantenidas en cultivo con Medio Esencial Mínimo (Gibco BRL) conteniendo 4 mM de glutamina, 1% de aminoácidos no esenciales, 10% de suero bovino fetal (FCS), y 10 de ampicilina. Las células WRL-68 fueron sembradas a 2x106 células/cm2 en medio total en 75 cm2 de un matraz con cultivo celular, las células fueron mantenidas por 24 horas a 37°C bajo una atmósfera de 5% de C02. El medio fue cambiado después de 24 hr. Las células fueron pasadas por tripsinización usando una solución de tripsina al 0.025% conteniendo 0.01% de sal de sodio de ácido N,N,-di-etilditiocardámico (EDTA). Se desarrolló un modelo de hiperglicemia in vitro para evaluar el efecto del análogo de carnitina sobre los niveles de glucosa. Dos días después del sembrado, el medio fue cambiado a F-12K conteniendo 7 mM D-glucosa y 10% de suero bovino fetal, y el cultivo fue continuado por 2 días más. Las células fueron entonces cultivadas en suero libre de medio F-12 conteniendo 30 mM D-glucosa por 24 H. Las células fueron tratadas con una mezcla racémica del compuesto 7 (compuesto 7 del esquema 11) a las siguientes concentraciones: 0.01, 0.1, 1.10, 100 µ? y lmM y 2mM durante 24 horas. Las muestras de medio acondicionado y las células Usadas fueron guardadas a menos 8°C. Los niveles de glucosa y glicógeno fueron medidos usando un kit de Glucosa PAP-SL (Tech, USA) y un kit de ensayo de glicógeno (Biovision Research Products, California, USA).
El compuesto 7 en concentraciones de 1, 10 y 100 µ? redujo los niveles de glucosa extracelular en un 16%, 18% y 23%, respectivamente; mientras que las concentraciones de 1 y 2 mM produjeron una reducción del 30 y 32% respectivamente en los niveles de glucosa. (Figura 1). No se observaron cambios en glucosa celular con ninguna concentración (Figura 2). Un incremento en los niveles de glicógeno celular fue observado con el compuesto 7 a una concentración de 2 mM (Figura 3).
Ejemplo 4 Seguridad en células humanas y evaluación de teratogenicidad.
Se utilizaron dos líneas celulares para el estudio: las células 293Q derivadas de células epiteliales normales de un riñon fetal humano (CRL-1573 ATCC) y células WRL-68 derivadas de células de epiteliales de hígado humano (CRL-48 ATCC). Las líneas celulares fueron cultivadas en medio mínimo esencial (MEM, GIBCO BRL Inc., Grand Island, NY), suplementado con arninoácidos no esenciales (GIBCO BRL Inc., Grand island, NY), 10% de suero bovino fetal (GIBCO BRL Inc., Grand Island, NY), L-glutamina (2 mol/L), y antibióticos.
Las células fueron cultivadas en platos de cultivo de 100-mm (106 células/plato), y mantenidas a 37°C bajo una atmósfera de 5% de C02 en aire humidificado. Los subcultivos fueron obtenidos por tripsinización (0.025% de solución de tripsina conteniendo 0.01% de sales de sodio de ácido ?,?-dietilditiocarbámico, EDTA). Para la investigación cito lógica, se utilizaron 105 células por mL de medio MEM. Las células fueron tratadas con diferentes concentraciones de la mezcla diastereomérica del compuesto 7: 0.01, 0.1, 1, 10 y 100 µ?, y 1 y 2 mM. Después de la incubación, las células fueron colectadas para más investigaciones citológicas.
Las células fueron incubadas en 96-platos. Después de 24 h, el medio fue removido; las células fueron lavadas dos veces con PBS y entonces incubadas con el análogo. Después de 24 h, las células y el medio acondicionado, fueron colectadas y procesadas. La viabilidad celular fue medida por ensayo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-bromuro difeniltetrazolio (MTT) (Wang y col., 1996). En resumen, 20 µ?, de MTT (5 g/L) fue adicionado en cada plato e incubado con el cultivo por unas 4 h más a 37 °C, a 5% de C02 y entonces el medio de cultivo fue desechado, seguido por la adición de 200 µ? de DMSO (dimetil sulfóxido) con 25 µ? de búfer de glicina de Sorensen's (glicina 0.1 M, NaCl 0.1 M, pH 10.5) para cada plato. Cuando los cristales azules fueron disueltos, se determinó la densidad óptica sobre un lector de microplato a 450 nm. Con la finalidad de evaluar el efecto del compuesto 7 sobre la proliferación celular se utilizó el método MTT, para esto las células fueron colectadas todos los días durante 4 días para células hepáticas y siete días para células renales. Las células expuestas al compuesto 7 no mostraron citotoxicidad o efectos sobre la proliferación celular (Figura 4, 5 y 6).
El ensayo de teratogenicidad, se llevó a cabo de acuerdo con el método propuesto por Jelinek y Marthan (1994). Para esto, se obutiveron huevos blancos de pollo Leghorn (A.L.P.E., S.A., Puebla, México) y fueron almacenados a 6 °C. Se pesaron 60 huevos fértiles y se dividieron en 6 grupos. El primer grupo sirvió como grupo control no tratado. Los siguientes tres grupos recibieron la mezcla diastereomérica del compuesto 7 (1, 10 y 100 µ?). El último grupo recibió cafeína (10 mg/mL) y fue considerado como control positivo. Las soluciones prueba (1 mL) fueron adicionadas bajo condiciones de aire estéril. Cada solución fue inyectada después de perforar el cascarón en la punta del huevo; después de la inyección, el agujero fue inmediatamente sellado con parafina derretida. Los huevos fueron entonces trasladados y mantenidos en una incubadora de corriente de aire forzada a 37.5 °C con una humedad relativa de 55% hasta que el desarrollo del estadio deseado fue alcanzado.
Para determinar la concentración dependencia del compuesto 7, se desarrolló un análisis histológico. Los embriones de cada grupo fueron preparados en un buffer formal salino (pH 7.4) deshidratado, e incrustado en bloques de parafina. Las secciones de tejido con parafina de 6 um, fueron teñidos con acetocarmín para la examinación histológica de rutina. Los embriones fueron montados y examinados de acuerdo al criterio morfológico previamente esquematizado por Hamburger y Hamilton (Hamburger y Hamilton, 1951). Los estadios embriogénicos a la vez de la aplicación del compuesto 7 variaron de 14-16, el cual corresponde aproximadamente al desarrollo de somitas numeradas de 22-28.
Ejemplo 5 El ensayo de teratogenicidad, se llevó a cabo de acuerdo con el método propuesto por Jelinek y Marthan (1994). Para esto, se obutiveron huevos blancos de pollo Leghorn (A.L.P.E., S.A., Puebla, México) y fueron almacenados a 6 °C. Se pesaron 60 huevos fértiles y se dividieron en 6 grupos. El primer grupo sirvió como grupo control no tratado. Los siguientes tres grupos recibieron la mezcla diastereomérica del compuesto 7 (1, 10 y 100 µ?). El último grupo recibió cafeína (10 mg/mL) y fue considerado como control positivo. Las soluciones prueba (1 mL) fueron adicionadas bajo condiciones de aire estéril. Cada solución fue inyectada después de perforar el cascarón en la punta del huevo; después de la inyección, el agujero fue inmediatamente sellado con parafina derretida. Los huevos fueron entonces trasladados y mantenidos en una incubadora de corriente de aire forzada a 37.5 °C con una humedad relativa de 55% hasta que el desarrollo del estadio deseado fue alcanzado.
Para determinar la concentración dependencia del compuesto 7, se desarrolló un análisis histológico. Los embriones de cada grupo fueron preparados en un buffer formal salino (pH 7.4) deshidratado, e incrustado en bloques de parafina. Las secciones de tejido con parafina de 6 µt?, fueron teñidos con acetocarmín para la examinación histológica de rutina. Los embriones fueron montados y examinados de acuerdo al criterio morfológico previamente esquematizado por Hamburger y Hamilton (Hamburger y Hamilton, 1951). Los estadios embriogénicos a la vez de la aplicación del compuesto 7 variaron de 14-16, el cual corresponde aproximadamente al desarrollo de somitas numeradas de 22-28.
Tabla 1. Evaluación teratogénica de la mezcla diastereomérica del compuesto 7 1 Control Negativo 2 Control Positivo Las fracciones representan el número de embriones anormales y el total examinados por cada región de desarrollo del embrión.
La presente invención ha sido descrita con referencia a ciertas incorporaciones del mismo. Sin embargo, el alcance de la invención no se limita a las incorporaciones descritas o ejemplificadas. Las personas familiarizadas en aspectos relevantes en el área apreciaran fácilmente que otras incorporaciones y ejemplos pueden ser practicados sin apartarse del ámbito de aplicación de la presente invención. Todas estas variaciones son consideradas parte de, y por tanto, abarcado por, la presente invención.
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Claims (1)

  1. REINVINDICACIONES: 1. Un compuesto de Fórmula I Donde: R es seleccionado de un grupo consistiendo de hidrógeno y de un alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo consistiendo de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R¿ y R3 son seleccionados independientemente del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, arilo opcionalmente sustituido y un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, o en conjunto R2 y R3 representan un catión divalente farmacéuticamente aceptable. R4 es seleccionado del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquemlo opcionalmente sustituidos, alquinilo opcionalmente sustituidos y COR5; R5 es seleccionado del grupo consistiendo de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; X' es un anión farmacéuticamente aceptable, o X" y R2 se encuentran ausentes cuando el compuesto de Fórmula I es un zwitterion; Z es seleccionado del grupo consistiendo de O y NR10; y R10 es seleccionado del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido, o un hidrato farmacéuticamente aceptable, forma cristalina o amorfa o un estereoisómero o mezcla de sus estereoisómeros. 2. El compuesto de la reinvidicación 1, donde R es un alquilo inferior 3. El compuesto de la reinvidicación 2, donde R es metilo. 4. El compuesto de la reinvidicación 1, donde R'es seleccionado del grupo consistiendo de alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. 5. El compuesto de la reinvidicación 4, donde R1 es seleccionado del grupo consistiendo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, tertbutilo, bencilo y fenilo. 6. El compuesto de la reinvidicación 5, donde R1 es isobutilo. 7. El compuesto de la reinvidicación 1, donde Z es NR10. 8. El compuesto de la reinvidicación 7, donde R10 es seleccionado del grupo consistiendo de hidrógeno y alquilo opcionalmente sustituido. 9. El compuesto de la reinvidicación 8, donde R10 es hidrógeno. 10. El compuesto de la reinvidicación 9, donde R4 es seleccionado del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y COR5. 11. El compuesto de la reinvidicaciónlO, donde R4 es hidrógeno. 12. El compuesto de la reinvidicación 1 , donde Z es O. 13. El compuesto de la reinvidicación 12, donde R4 es seleccionado del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido y COR5. El compuesto de la reinvidicación 13, donde R4 es hidrógeno. 15. El compuesto de la reinvidicación 1, donde R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo y arilo. 16. El compuesto de la reinvidicación 15, donde, R2 y R3son seleccionados independientemente del grupo consistiendo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butio, tert-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo. 17. El compuesto de la reinvidicaciónló, donde R2 y R3 son hidrógenos. 18. El compuesto de la reinvidicación 1, donde, X" es seleccionado del grupo consistiendo de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, fiimarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, maleato, mandelato, lactato, gluconato, trifluoroacetato, metanosulfonato, besilato y p-toluensulfonato. 19. El compuesto de la reinvidicación 1, donde R es un alquilo inferior, R1 es seleccionado del grupo consistiendo de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, R2 y R son seleccionados independientemente del grupo consistiendo de hidrógeno, alquilo inferior, aralquilo y arilo, y R4 es hidrógeno. 20. El compuesto de la reinvidicación 3, donde R1 es seleccionado del grupo consistiendo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, bencilo y fenilo, R2 y R3 son seleccionados independientemente del grupo consistiendo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, ter-butilo, isofenilo, bencilo y fenilo, y R4 y R,0son hidrógenos. 21. El compuesto de la reinvidicación 20, donde R1 es isobutilo, y R2 y R3 son seleccionados del grupo consistiendo de hidrógeno o metilo. 22. El compuesto de la reinvidicación 21, en donde X" es seleccionado del grupo consistiendo de hidróxido, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, maleato, furnarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, maleato, trifuoroacetato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. 23. El compuesto de la reinvidicación 21 , donde Z es O. 24. El compuesto de la reinvidicación 1, donde dicha compuesto de Fórmula I está e la forma isomérica 2R,3S 25. El compuesto de la reinvidicación 1, donde dicho compuesto de Fórmula I está en la forma isomérica 2S,3S. 26. El compuesto de la reinvidicaciónl, donde dicho compuesto de Fórmula I está en la forma isomérica 2R,3R. 27. El compuesto de la reinvidicaciónl, donde dicho compuesto de Fórmula I está en la forma isomérica 28,3R. ti compuesto de la reinvidicación 1 , donde dicho compuesto tiene la estructura de Fórmula II: 29. El compuesto de la reinvidicación 28, donde dicho compuesto de Fórmula II está en la forma isomérica 2R,3S. 30. El compuesto de la reinvidicación 28, donde dicho compuesto de Fórmula 11 está en la forma isomérica 2S,3S. 31. El compuesto de la reinvidicación 28. donde dicho compuesto de Fórmula 11 está en la forma isomérica 2R.3R. 32. El compuesto de la reinvidicación 28, donde dicho compuesto de Fórmula 11 está en la forma isomérica 2S.3R. EI compuesto de ta reinvidicación 28, donde R es un alquilo inferior, R es seleccionado del grupo está alquilo inferior opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido, y R3 y R4 son hidrógenos. 34. El compuesto de la reinvidicación 33, donde R es metilo y R es seleccionado del grupo consistiendo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butiio, isofautiio, secbutilo, ter-butilo, bencilo y tenüo. 35. Ei compuesto de la reinvidicación 34, donde Rl es isobutilo. 36. El compuesto de la reinvidicación 35, donde Z es O. 37. El compuesto de la reinvidicación 1, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: El compuesto de la reinvidicación 37, donde X" es seleccionado del grupo consistiendo de G, Br", El compuesto de la reinvidicación 1, donde dicho compuesto es: Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula ??: m Donde: R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y de alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R& y R3a son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalemente sustituido; y X" es un anión farmaceúticamente aceptable: dicho método comprende: (a) reacción» de un compuesto de Fórmula IV : con RX, para dar dicho compuesto de fórmula III, y (b) aislar dicho compuesto de fórmula III. 41. El proceso- de la reinvidicación 40, donde dicho compuesto de fórmula IIÍ es el isómero 3S y dicho compuesto de fórmula IV es ei ísómero3S. 42. El proceso de la reinvidicación 40, donde R es un aiquiio inferior. 43. El proceso de la reinvidicación 42, donde R es metilo. 44. El proceso de la reinvidicación 40. donde R es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente. aralquilo y arilo opcionalmente. 45. Ei proceso- de la reinvidicación 44, donde R1 es seleccionado del grupo consistente de metilo, etilo, n-propilo, isopropiio,: n-butilo. isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, bencilo y íenilo. 46. El proceso de la reinvidícación 45, donde R* es isobutilo. 47. El proceso de la reinvidícación 40, donde R2* y R¾ son seleccionados del grupo consistente de alquilo inferior y aralquilo. 48. El proceso de la reinvidícación 40, donde X* es seleccionado del grupo consistente de bromuro y yoduro. 49. El proceso de la reinvidícación 40, donde dicha reacción es efectuada en un solvente seleccionado del grupo consistente de alcoholes de C1 -C4, tetrahidro forano, acetonitrilo y diclorometano. 50. El proceso de la reinvidícación 49, donde dicho solvente es metanol. 51. El proceso de la reinvidícación 40, donde dicha reacción es efectuada a una temperatura de alrededor de 20°C a alrededor de 50°C. 52. El proceso de la reinvidícación 51 , donde dicha temperatura de alrededor de 37°C a alrededor de 42°C. 53. El proceso de la reinvidícación 40, donde dicha reacción es efectuada en presencia de una base. 54. El proceso de la reinvidícación 53, donde dicha base es carbonato de potasio. 55. El proceso de la reinvidícación 41 comprende adicionalmente: (c) el aislamiento del isómero 2S.3S substancialmente libre del isómero2R.3S, o (d) el aislamiento del isómero 2R.3S substancialmente bre del isómeroZS jS. 56. Ei proceso» de ia reinvidícación o5. donde dicho aislamiento es logrado por cristalización. 57. Jbi proceso de la reinvidícación 56. donde dicha cristalización comprende: (a) disolver de dicho isómero 3S de Fórmula III en un solvente o sistema de solventes para producir una solución; (b) permitir la precipitación para asi formar un precipitado; y (c) separar el producto cristalino en dicho precipitado de dicha solución. 58. El proceso de la reinvidicación 57, donde dicho solventa o sistema de solventes es seleccionado del grupo consistente de diclorometano, metanol, metanol/agua, etanol, etanol/agua, isopropanol, isopropanol/agua, terrahidrofurano, tetrahidrofiirano/agua, acetonitrilo y acetonitrilo/agua. 59. El proceso de la reinvidicación 58, donde dicho precipitado es inducido por la adición un antisolvente & dicha solución. 60. El proceso de la reinvidicación 59, donde dicho antisolvente es seleccionado del grupo consistente de hexano, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona y metü terbutil éter. 61. El proceso de la reinvidicación 57, donde dicha precipitación es inducida por enfriamiento de dicha solución. 62. El proceso de la reinvidicación 59, donde dicha solución es calentada antes, durante o después de la adición de dicho antiso!vente. 63. El proceso de la reinvidicación 57, donde dicha separación es hecha por filtración. 64. El proceso de la reinvidicación 55 adicionalmente comprende: (e) remoción» de; R2a y R3a de dicho isómero 2S.3S para dar un compuesto de Fórmula 28,38-X: o, (í) remoción de R2a y R3a de dicho isómero 2R,3S para dar un compuesto de Fórmula 2R,3S- X: Donde R y R son seleccionados del grupo consistente de hidrógeno y un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, o en conjunto R2b y R3b representan un catión divalente farmacéuticamente aceptable, o X" y R2b están ausentes. 65. El proceso de reinvidicación 40, donde dicho proceso comprende la remoción de R6, o R6 y R7, de un compuesto de Fórmul V : Donde: R6 es un grupo aminoprotector; y R7 es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y un grupo aminoprotector, o R6 y R7 en conjunto representan un grupo arxdnoprotector, para dar un compuesto de Fórmula FV. 66. El proceso de la reinvidicación 65, donde dicho compuesto de fórmula V está en la forma isomérica 3S. 67. El proceso de la reinvidicación 65, donde R6 y R7 son bencilos y dicha remoción es efectuada bajo atmósfera de gas hidrógeno y paladio sobre carbono como catalizador. 68. El proceso de la reinvidicación 65, donde dicho proceso comprende la reducción de un compuesto de fórmula VI: VI para dar un compuesto de fórmula V. 69. El proceso de la reinvidicación 68, donde dicho compuesto de fórmula VI está en la forma isomérica 3S. 70. El proceso de la reinvidicación 68, donde dicha reducción efectuada usando borohidruro como agente reductor. 71. El proceso de la reinvidicación 70, donde dicho agente reductor de borohidruro es borohidruro de sodio. 72. El proceso de la reinvidicación 68, donde dicha reducción es efectuada en un sistema de solventes que comprende tetrahidrofiirano y alcohol de C1-C4. 73. El proceso de la reinvidicación 72, donde el alcohol de C1-C4 es metanol. 74. El proceso de la reinvidicación 73, donde dicho solvente comprende alrededor de 5% al 15% de metanol en tetrahidrofurano (v/v). 75. El proceso de la reinvidicación 74", dónde dicho solvente consiste esencialmente: de alrededor de 10% de metanol y cerca de 90% tetrahidrofurano (v/v). 76. El proceso de la reinvidicació 68, donde la reducción es llevada a cabo a una temperatura de alrededor de -30°C a 20°C. 77. El proceso de la reinvidicación 76, donde la temperature es de - 10°C a 5°C. 78. El proceso de la remvidicación 68, donde dicho proceso comprende la condensación de un compuesto de Fórmula VII: con un compuesto de Fórmula VIII: para dar un compuesto de Fórmula VI, donde: R8es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido. 79. El proceso de la reinvidicación 78, donde dicho compuesto de Fórmula VII está en la forma isomérica S. 80. El proceso de la reinvidicación 78, donde R8 es bencilo. 81. El proceso de la reinvidicación 78, donde R2* y R3* son metilos. 82. El Proceso de la reinvidicación 78, donde dicha condensación es efectuada en tetrahidrofurano. 83. El proceso de la reinvidicación 78, donde dicha condensación es llevada a cabo en rangos de temperatura de -78°C a -20°C. 84. El proceso de la reinvidicación 83, donde dicha condensación es llevada a cabo a -50*0. 85. El proceos de la reinvidicación 78, donde dicho compuesto comprende la condensación a un compuesto de Fórmula IX: con LiR9, para dar un compuesto de Fórmula VIII, donde R9 es seleccionado de un grupo consistente de alquil inferior y arilo. 86. El proceso de la reinvidicación 85, donde R9 es n-butilo. 87. El proceso de la reinvidicación 85, donde dicha condensación es efectuada en tetrahidrofurano. 88. El proceso de la reinvidicación 87, donde dicha condensación es efectuada en rangos de temperatura de alrededor de -78°C a -20°C. 89. El proceso de la reinvidicación 88, donde dicha condensación es efectuada alrededor de -50°C. 90. El proceso de la reinvidicación 78, donde dicho proceso comprende: (a) protección de la amina; y (b) esterificación del ácido carboxilíco de un aminoácido de fórmula XI: para dar un compuesto de fórmula VIL 91. El proceso de la reinvidicación 90, donde dicho compuesto de Fórmula XI está en la forma isomérica S. 92. El proceso de la reinvidicación 90, donde R1 es seleccionado del grupo consistente de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, bencilo y fenilo. 93. El proceso de la reinvidicación 82, donde R1 es isobutilo. 94. El proceso de la reinvidicación 90, donde dicha protección y esterificación son realizadas de manera simultanea por la reacción de un compuesto de formula XI con un halogenuro de bencilo. 95. El proceso de la reinvidicación 94, donde el halogenuro de bencilo es bromuro de bencilo. 96. El proceso de la reinvidicación 94, donde la reacción es llevada a cabo en un sistema de solventes seleccionado del grupo compuesto de mezcla de alcohol de Ci-Gj/agua y aceto nitr ¡lo/ agua. 97. El proceso de la reinvidicación 96, donde el alcohol de C1-C4- es metanol. 98. El proceso de la reinvidicación 97, donde dicha reacción es efectuada en presencia de una base. 99. El proceso de la reinvidicación 98, donde la base es carbonato de potasio. 100. El proceso de la reinvidicación 40, donde dicho compuesto de Fórmula III es obtenido vía un proceso one pot de un compuesto de Fórmula XI: 101. El proceso de la reinvidicación 100 en donde dicho compuesto de Fórmula XI es el isómero S y dicho compueto Fórmula III es el isómero 3S. 102. El compuesto preparado de acuerdo con el proceso de la reinvidicación 40. 103. El compuesto de la reinvidicación 102, donde dicho compuesto tiene la estructura de Fórmula III: III donde: R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y de alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarflo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R2a y R3* están seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituidos; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable. 104. Un compuesto producido por el proceso de la reinvidicación 55. 105. El compuesto de la reinvidicación 104, donde dicho compuesto tiene la estructura de Fórmula 2S,3S-IH donde: R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R2* y R3a son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable. 106. El compuesto de la reinvidicación 104, donde dicho compesto tiene la estructura de la Fórmula 2R,3S-m: donde: R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilp opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R2* y R3a son seleccionados independientemente del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo y arilo opcionalmente sustituido; X" es un anión farmacéuticamente aceptable. 107. Un compuesto producido por el proceso de la reinvidicación 64. 108. El compuesto de la reinvidicación 107, donde dicho compuesto presenta la estructura de Fórmula 2S.3S-X: donde: R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R2b y R3b son seleccionados del grupo consistente de hidrógeno y un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, o en conjunto R2* y R3 representan un catión divalente farmacéuticamente acceptable, o X y R están ausentes; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable. 109. El compuesto de la reinvidicación 107, donde dicho compuesto presenta la estructura de Fórmula 2R.3S-X: donde: R es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno y alquilo inferior; R1 es seleccionado del grupo consistente de alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido; R y R son seleccionados del grupo consistente de hidrógeno y cationes monovalentes farmacéuticamente aceptable, o en conjunto R2b y R3b representan un catión divalente farmacéuticamente aceptable, o X ~ y R2* están ausentes; y X" es un anión farmacéuticamente aceptable. 110. Una composición farmacéutica comprendiendo el compuesto de la reinvidicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 111. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reinvidicación 37 y un vehículo farmacéuticamente. 112. Una composición farmacéutica comprendiendo el compuesto de la reinvidicación 39 y un vehículo farmacéuticamente. 113. La composición farmacéutica de cualquiera de las reinvidicaciónes 110-112, donde la misma composición comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales. 114. La composición farmacéutica de la reinvidicación 113, donde uno o más agentes terapéuticos adicionales es seleccionado del grupo cosistente de agentes anticolesterolémicos, anticoagulantes, antiobesidad o antidiabéticos, y las combinaciones de ellos. 115. Un método para inhibir la camitina acihransferasa en una célula comprendiendo el contacto de dicha célula con el compuesto de la reinvidicación 1. 116. Un método de inhibición de la camitina acihransferasa en una célula comprendiendo el contacto de dicha célula con el compuesto de la reinvidicación 37. 117. Un método de inhibición de la camitina acihransferasa en una célula comprendiendo el contacto de dicha célula con el compuesto de la reinvidicación 39. 118. Un método de tratamiento, mejora o prevención de un desorden o condición responsable de la inhibición de la camitina acihransferasa en un paciente con necesidad del mismo, comprendiendo la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reinvidicación 1. 119. Un método de tratamiento, mejora o prevención de un desorden o condición responsable de la inhibición de la camitina acihransferasa en un paciente con necesidad del mismo, comprendiendo la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reinvidicación 37. 120. Un método de tratamiento, mejora o prevención de un desorden o condición responsable de la inhibición de la camitina acihransferasa en un paciente con necesidad del mismo, comprendiendo la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reinvidicación 39. 121. Un método de tratamiento, mejora, o prevención de un desorden o condición responsable de la inhibición de la carnitina aciltransferasa en un paciente con necesidad del mismo, comprendiendo la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica del compuesto de la reinvidicación 1 y uno o más agentes terapéuticos adicionales. 122. Un método de tiramiento, mejora, o prevención de un desorden o condiciónn responsable de la inhibición de la carnitina aciltransferasa en un paciente con necesidad del mismo, comprendiendo la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reinvidicación 1 y uno o más agentes terapéuticos adicionales. 123. El método de la reinvidicación 121 o 122, donde uno o más agentes terapéuticos adicionales es seleccionado del grupo consistente de fármacos anticolesterolémicos, anticoagulantes, antiobesidad o antidiabéticos, o sus conbinaciones. 124. El método de la reinvidicación 120, donde dicho desorden o condición es asociada con desordenes en el metabolismo de ácidos grasos. 125. El método de la reinvidicación 124, donde dicho desorden o condición es seleccionado del grupo consistente de diabetes mellitus no insulinodependiente, obesidad, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, disfunción miocardica, anemia renal y enfermedad de Alzheirmer. 126. El método de la reinvidicación 125, donde dicho desorden o condición es diabetes mellitus no insulinodependiente. 127. El método de la reinvidicación 125, donde dicho desorden o condición es obesidad.
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