TW201702253A - 磷酸肌酸類似物前藥、其組成物及用途 - Google Patents

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Abstract

本發明描述膜滲透性磷酸肌酸類似物前藥、包含膜滲透性磷酸肌酸類似物前藥之醫藥組合物及治療諸如局部缺血、心臟衰竭、神經退化性病症及影響肌酸激酶系統之遺傳性病症之疾病的方法，該等方法包括投與磷酸肌酸類似物前藥或其醫藥組合物。本發明亦描述治療影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病，諸如例如肌酸轉運體病症或肌酸合成病症，該治療包括投與磷酸肌酸類似物前藥或其醫藥組合物。

Description

磷酸肌酸類似物前藥、其組成物及用途 相關申請案之交叉引用
本申請主張2015年3月30日申請且標題為「CREATINE PHOSPHATE ANALOG PRODRUGS,COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF」之美國臨時申請案第62/140,441號之優先權權益，該案之揭示內容出於所有目的以全文引用之方式併入在此。
本發明描述膜滲透性磷酸肌酸類似物前藥、包含膜滲透性磷酸肌酸類似物前藥之醫藥組合物及治療諸如局部缺血、心臟衰竭、神經退化性病症及影響肌酸激酶系統之遺傳性病症之疾病的方法，該等方法包括投與磷酸肌酸類似物前藥或其醫藥組合物。在一些實施例中，本發明描述治療影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病，諸如例如肌酸轉運體病症或肌酸合成病症，該治療包括投與磷酸肌酸類似物前藥或其醫藥組合物。
肌酸在細胞能量代謝中起重要作用，從而使高能量磷酸基肌酸構成除三磷酸腺苷以外(ATP)之重要肌肉能量儲備。在肌肉之靜止狀態下，ATP可將磷酸基轉移至肌酸上，如此形成磷酸基肌酸，隨後與ATP呈直接平衡。在肌肉活動期間，儘可能快速地補足ATP儲備極具重要性。磷酸基肌酸在最大肌肉負載之前數秒期間可用於此目的；此物質能夠用於藉由酶肌酸激酶將磷酸基轉移至二磷酸腺苷上之極快速反應中，如此重新形成ATP。肌酸激酶系統在細胞內能量代謝中起雙重作用：充當能量緩衝劑以便在高ATP水解位點處恢復有所消耗之ATP水準，及藉由涉及中間能量載體、若干酶促反應及經由不同的細胞內結構進行擴散之過程將能量以磷酸基肌酸形式自粒線體轉移至細胞之其他部分。
許多病理學疾病狀態起因於能量代謝方面之功能障礙。ATP儲備之細胞消耗，如例如在組織缺血期間發生時，導致組織功能受損及細胞死亡。關於首要醫學相關性，在北美洲及歐洲，局部缺血相關之心血管疾病，諸如中風及心臟病發作，仍為死亡及發病率之主要原因。因而，預期可預防或逆轉局部缺血相關之組織損傷的策略將對公共衛生具有重大影響。能量消耗在手術期間亦促成組織損傷且為器官移植失效之常見原因。此外，含氧溶液之再灌注可能因產生氧自由基而進一步加重組織健康問題。因此，快速恢復ATP水準而不造成再灌注損傷之方法可能具有許多治療應用。神經退化性疾病，諸如帕金森氏病 (Parkinson's disease)、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)及杭丁頓氏病(Huntington's disease)，與能量代謝受損相關，且用於改良ATP代謝之策略可能將神經元損失減至最小且從而改良患有此等疾病之患者的預後。最後，能量代謝受損為肌肉疲勞之一個重要因素且限制身體耐力。因此，預防或逆轉缺血性或代謝活性組織中之ATP消耗的方法可能在多種適應症中具有廣泛臨床效用。
大量研究表明，局部缺血期間由於氧及葡萄糖剝奪所致之細胞ATP損失為一個組織死亡原因。為了防止此問題，哺乳動物細胞暗藏保護性生物化學機制，以便將如代謝活性腦或肌肉組織中發生之具有高代謝需求之局部缺血及急性發作期間的ATP消耗減至最少。肌酸激酶系統為可預防哺乳動物細胞中之ATP消耗關鍵生物化學機制。磷酸原，諸如磷酸肌酸(A)： 為當ATP之細胞內水準下降時可再生ATP之高能量磷酸源。細胞中之磷酸肌酸水準為對缺血性損傷之抗性的重要預測因數，且剩餘磷酸肌酸儲備與組織損傷程度相關。研究已記錄磷酸肌酸水準在心臟及腦局部缺血、神經元退化、器官移植活力及肌肉疲勞中之重要性(參見例如Wyss及Kaddurah-Daouk,Physiological Reviews 2000, 80(3),1107-1213，其係以全文引用之方式併入本文中)。因此，正探索投與肌酸或磷酸肌酸以治療此等及其他疾病(參見例如Kaddurah Daouk等人，美國申請公開案第2005/0256134號及第2003/0018082號以及美國專利第6,075,031號(肌酸激酶類似物用於治療葡萄糖代謝病症之用途)；Kaddurah-Daouk，美國申請公開案第2004/0116390號及美國專利第5,998,457號(肥胖及相關病症)；Kaddurah-Daouk，美國申請公開案第2004/0054006號(傳播性海綿狀腦病)；Kaddurah-Daouk等人，美國申請公開案第2004/0102419號、第2004/0106680號及第2002/0161049號以及美國專利第6,706,764號(中樞神經系統疾病)；及Lambert等人，Adv Phys Med Rehab,2003,84(8),1206-1210(多發性硬化)。
補充會增加細胞內磷酸肌酸水準(Harris等人，Clinical Sci 1992,83,367-74)。在大運動量耐力訓練期間向運動員給與磷酸肌酸(2g/d)已允許運動員訓練更久而具有較少肌肉僵硬。因為磷酸肌酸當經口投與時容易代謝，因此其必須經肌肉內或靜脈內投與方能有效。肌酸容易越過血腦屏障，且腦肌酸水準可經由經口投與而得以增加(Dechent等 人，Am J Physiol 1999,277,R698-704)。長期肌酸補充可升高磷酸肌酸之細胞庫且增加對組織缺血及肌肉疲勞之抗性。然而，肌酸補充典型地花費數週來增加磷酸肌酸水準，且總體增加程度一般相當小(<50%)。舉例而言，人類研究顯示，在健康志願者中，藉由經口肌酸投與，大腦磷酸肌酸可僅增加約10%(Dechent等人，Am J Physiol 1999,277,R698-R704)。令人感興趣的是，經口肌酸補充後之組織磷酸肌酸水準增加較為持久(>14天)，表明增加磷酸肌酸之策略可能具有持久之有益效應並且將在不頻繁給藥之情況下有效。然而，肌酸之急性應用在恢復組織ATP水準方面無效且因此在緊急照護情形下可能具有有限之價值。另外，由於SLC6A8基因之基因突變而缺乏功能肌酸轉運體(CRT)之個體具有極低腦肌酸-磷酸基肌酸水準以及低肌肉中水準，從而導致嚴重神經學及發育不足以及肌肉低張症。投與肌酸或磷酸肌酸在治療患有肌酸轉運體缺乏之患者方面無效，因為此等高載荷分子不能藉由被動擴散而滲透細胞膜及尤其血腦屏障之緊密結合處。向細胞施用磷酸肌酸不會升高細胞內磷酸肌酸，此係因為由於其高極性(親水性)，磷酸肌酸不會被攝入細胞中且不容易越過諸如血腦屏障之屏障組織。磷酸肌酸在生物流體中亦快速代謝。已提出磷酸肌酸與蛋白質部分結合作為一種增強通過屏障組織之易位的策略(參見例如Kaddurah-Daouk等人，美國申請公開案第2004-0126366號)。因而，儘管投與磷酸肌酸可能具有一定的治療適用性，但更穩定且對屏障組 織及細胞膜更具滲透性之經修飾磷酸肌酸分子將具有增強之治療價值。
本發明之磷酸肌酸類似物前藥經設計以便在生物流體中穩定，藉由被動擴散或主動轉運進入細胞及將肌酸釋放至細胞之細胞質中。此種前藥亦可越過諸如腸黏膜、血腦屏障及血液-胎盤屏障之重要屏障組織。因為能夠穿過生物膜，磷酸肌酸類似物前藥可經由肌酸激酶系統在ATP經消耗之細胞中恢復並維持能量體內平衡，且快速恢復ATP水準以保護組織免受進一步局部缺血壓力。亦揭示具有較高自由能或較低肌酸激酶親和力且可在較嚴重之能量消耗條件下再生ATP的磷酸肌酸類似物前藥。本發明之磷酸肌酸類似物前藥亦可用於遞送持續全身肌酸濃度。本發明係針對此等以及其他重要目標。
本發明係關於膜滲透性磷酸肌酸類似物前藥、包含該等膜滲透性磷酸肌酸類似物前藥之醫藥組合物，以及使用膜滲透性磷酸肌酸類似物前藥及其醫藥組合物之方法。在一些實施例中，本發明描述治療影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病，諸如例如肌酸轉運體病症或肌酸合成病症，該治療包括投與磷酸肌酸類似物前藥或其醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明描述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異 構體：其中該式(I)化合物為：
其中：R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12)N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、-COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12烷基；R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環 烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基；Y為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基。
另一實施例描述式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(IA)化合物為：
其中：R為-CH3或-CD3；Y為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12烷基；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20 芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R11為胺基酸側鏈；R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基； R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12)N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、-COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷 基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；且R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基。
另一實施例描述式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(II)化合物為：
其中R為-CH3或-CD3；Y及Z各自獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12烷基；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷 基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R11為胺基酸側鏈； R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12)N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、-COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；且 R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基。
另一實施例描述式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(III)化合物為：
R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12)N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、-COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12烷基；R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12 環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基；Y1及Z1各自獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其限制條件為Y1及Z1不能同時為： X為O或S；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、 C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12 芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基。
在某些實施例中，式(I)、式(IA)、式(II)及式(III)之化合物可包括以下特徵：各R獨立地為-CH3。
各R獨立地為-CD3。
各n獨立地為整數1。
各n獨立地為整數2。
各m獨立地為整數0。
各m獨立地為整數1。
各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C5-7芳基或經取代之C5-7芳基。
各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、萘基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十 二基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、苯甲基、萘基、環己基或3-吡啶基。
各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、新戊基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或十二基。
各R9及R22獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、第三丁基、十二基、苯甲基、苯基或環己基。
各R5為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基。
各R9為乙基、異丙基、新戊基、苯甲基、十二基或第三丁基。
各R23為甲基。
各R22為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯基、苯甲基或萘基。
各R25為乙基、異丙基、十二基、苯甲基、萘基或苯基。
各R3及R4獨立地為氫。
各R1為氫、-OH或-OC2H5。
各R11、R12及R13獨立地為胺基酸丙胺酸、纈胺酸、白胺酸或甘胺酸之側鏈。
各Y及Z獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、 -OR25、 其中：R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OH或-OC2H5；R11為胺基酸丙胺酸、纈胺酸、白胺酸或甘胺酸之側鏈；R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二基、 或；且 R5、R6、R9、R22及R25各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
各R23為甲基。
各R22為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新 戊基、十二基、苯基、苯甲基或萘基。
各Y1及Z1獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其中：R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OH或-OC2H5；R11為胺基酸丙胺酸、纈胺酸、白胺酸或甘胺酸之側鏈；R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二基、 或；且 R5、R6、R9、R22及R25各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基；其限制條件為Y1及Z1不能同時為：
各取代基獨立地為鹵素、-NO2、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-OCF3、=O、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12烷氧基或經取代之C1-12烷氧基、-COOR10'，其中R10'為氫、C1-3烷基或-(NR11')2，其中各R11'獨立地為氫或C1-3烷基。
在一個實施例中，該式(I)化合物為式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化合物、式(VIII)化合物、式(IX)化合物或式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(IV)化合物為：
其中該式(V)化合物為： 其中該式(VI)化合物為： 其中該式(VII)化合物為： 其中該式(VIII)化合物為： 其中該式(IX)化合物為： 其中該式(X)化合物為： 其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基； R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
在一個實施例中，該式(IA)化合物為式(LI)化合物、式(LII)化合物、式(LIII)化合物、式(LIV)化合物、式(LV)化合物、式(LVI)化合物或式(LVII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(LI)化合物為： 其中該式(LII)化合物為： 其中該式(LIII)化合物為： 其中該式(LIV)化合物為： 其中該式(LV)化合物為： 其中該式(LVI)化合物為： 其中該式(LVII)化合物為： 其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
在另一實施例中，該式(II)化合物為式(XI)化合物、式(XII)化合物、式(XIII)化合物、式(XIV)化合物或式(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變 異構體或立體異構體：其中該式(XI)化合物為： 其中該式(XII)化合物為： 其中該式(XIII)化合物為： 其中該式(XIV)化合物為： 其中該式(XV)化合物為： 其中每次出現之： R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OH或-OC2H5；R14獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
在另一實施例中，該式(III)化合物為式(XVI)化合物、式(XVII)化合物、式(XVIII)化合物、式(XIX)化合物或式(XX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(XVI)化合物為： 其中該式(XVII)化合物為： 其中該式(XVIII)化合物為： 其中該式(XIX)化合物為： 其中該式(XX)化合物為： 其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
在一個實施例中，本發明描述用於在患者中治療與能量代謝功能障礙相關之疾病的方法，該疾病諸如有患者之局部缺血、氧化應激、神經退化性疾病，包括肌萎縮性側索硬化(ALS)、杭丁頓氏病、帕金森氏病或阿爾茨海默氏病、局部缺血性再灌注損傷、心血管疾病、多發性硬化(MS)、精神病性病症、影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病或肌肉疲勞，該等方法包括向需要該治療的患者投與治療有效量之至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII) 及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體。在一個實施例中，本文中所描述之任一種方法，該方法包括向需要其的患者投與包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物。
在另一實施例中，描述用於在患者中治療影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病之方法，該疾病諸如有例如肌酸轉運體病症或肌酸合成病症，該等方法包括向需要該治療之患者投與治療有效量之至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，或包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物。
在其他實施例中，描述用於在患者中增強肌力之方法，該等方法包括向需要該增強之患者投與治療有效量之至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，或包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物。
在再一實施例中，描述用於增加組織或器官 之活力的方法，該等方法包括使該組織或該器官與有效量之至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，或包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物接觸。
在再一實施例中，描述用於改良經分離之細胞之活力的方法，該等方法包括使該等細胞與有效量之至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體或包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物接觸。
在另一實施例中，描述用於治療與氧化應激相關之疾病的方法，該等方法包括向需要該治療之患者投與有效量之至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，或包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物。
在再一實施例中，描述用於治療在能量代謝 方面體現出功能障礙之組織或器官的方法，該治療包括使至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，或包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物與該組織或器官接觸。
在再一實施例中，描述用於在組織或器官中實現能量體內平衡的方法，該等方法包括使至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，或包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物與該組織或該器官接觸。
在另一實施例中，描述用於治療受到氧化應激之組織或器官的方法，該治療包括使至少一種式(I)至式(XX)、式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體，或包含至少一種式(I)至式(XX)或式(LI)至式(LVII)及其任何亞屬或種類之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體的醫藥組合物與該組織或器官接觸。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技 術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域技術者通常所理解的含義相同的含義。除非上下文另外清楚指出，否則在本說明書中，單數形式亦包括複數形式。儘管與本文中所描述者類似或等效之方法及材料可用於本發明之實施或測試中，但適合之方法及材料描述如下。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻係以引用之方式併入。不承認本文中所引用之參考文獻為所主張之發明的先前技術。在矛盾之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲具有限制性。
本發明之其他特徵及優勢將由以下詳細描述及申請專利範圍中顯而易見。
圖1顯示磷酸肌酸以及作為磷酸肌酸前藥之實例的化合物1及化合物2的計算pKa及logD值。
定義
介於兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示部分或取代基之連接點。舉例而言，-CONH2係經由碳原子連接。
「烷基」自身或作為另一取代基之一部分時係指藉由自母體烷烴、烯烴或炔烴之單一碳原子移除一個 氫原子而得到之飽和或不飽和、分支鏈或直鏈單價烴基。烷基之實例包括但不限於甲基；乙基，諸如乙烷基、乙烯基及乙炔基；丙基，諸如丙烷-1-基、丙烷-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，諸如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及其類似基團。
術語「烷基」特定言之意欲包括具有任何飽和程度或水準之基團，亦即，僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳-碳三鍵之基團，以及具有碳-碳單鍵、碳-碳雙鍵及碳-碳三鍵之混合物的基團。在意指特定飽和水準之情況下，使用術語「烷基」、「烯基」及「炔基」。在某些實施例中，烷基可具有1至20個碳原子，在某些實施例中具有1至12個碳原子，在某些實施例中具有1至10個碳原子，在某些實施例中具有1至6個碳原子，且在某些實施例中具有1至3個碳原子。
「烷氧基」自身或作為另一取代基之一部分係指基團OR31，其中R31係選自如本文中所定義之烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環己 氧基及其類似基團。
「胺基酸」係指任何「天然胺基酸」或「非天然胺基酸」。天然胺基酸係指天然存在蛋白質中所發現之常見天然存在L-胺基酸中之任一種：甘胺酸(Gly)、丙胺酸(Ala)、纈胺酸(Val)、白胺酸(Leu)、異白胺酸(Ile)、離胺酸(Lys)、精胺酸(Arg)、組胺酸(His)、脯胺酸(Pro)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、苯丙胺酸(Phe)、酪胺酸(Tyr)、色胺酸(Trp)、天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)、天冬醯胺(Asn)、麩胺醯胺(Gln)、半胱胺酸(Cys)及甲硫胺酸(Met)。「非天然胺基酸」係指非天然胺基酸之任何胺基酸。此包括例如包含α、β、ω、D、L胺基醯基殘基之胺基酸。更一般而言，非天然胺基酸包含以下通式之殘基： ，其中側鏈R並非自然界中存在之胺基酸側 鏈。例示性非天然胺基酸包括但不限於肌胺酸(N-甲基甘胺酸)、瓜胺酸(cit)、高瓜胺酸、β-脲基丙胺酸、硫代瓜胺酸、羥基脯胺酸、別蘇胺酸(allothreonine)、哌啶甲酸(高脯胺酸)、α-胺基異丁酸、第三丁基甘胺酸、第三丁基丙胺酸、別異白胺酸、正白胺酸、α-甲基白胺酸、環己基甘胺酸、β-環己基丙胺酸、β-環戊基丙胺酸、α-甲基脯胺酸、苯基甘胺酸、α-甲基苯丙胺酸及高苯丙胺酸。
「芳基」自身或作為另一取代基之一部分時係指藉由自母體芳族環系統之單一碳原子上移除一個氫原子而得到的單價芳族烴基團。芳基涵蓋5員及6員碳環芳 族環，例如苯；雙環狀環系統，其中至少一個環為碳環及芳族，例如萘、茚滿及四氫萘；及三環狀環系統，其中至少一個環為碳環及芳族，例如芴。芳基涵蓋具有與至少一個碳環芳族環、環烷基環或雜環烷基環稠合的至少一個碳環芳族環的多環系統。舉例而言，芳基包括與含有一或多個選自N、O及S之雜原子的5員至7員雜環烷基環稠合的5員及6員碳環芳族環。關於其中僅一個環為碳環芳族環之此種稠合雙環狀環系統，連接點可在碳環芳族環或雜環烷基環上。芳基之實例包括但不限於來源於乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、蔻、螢蒽、芴、并六苯、己芬、己烯、不對稱-吲丹烯(as-indacene)、對稱-吲丹烯(s-indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、辛嗒烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并環戊二烯、苝、萘并蒽、萉、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉紅省、聯伸三苯、聯伸三萘及其類似物之基團。在某些實施例中，芳基可具有6至20個碳原子、6至12個碳原子且在某些實施例中具有6至8個碳原子。然而，芳基不涵蓋或以任何方式與本文中單獨定義之雜芳基重疊。
「芳基烷基」本身或作為另一取代基之一部分時係指脂族烷基，其中與碳原子、典型地末端或sp3碳原子鍵結之氫原子之一經芳基置換。芳基烷基之實例包括但不限於苯甲基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯乙-1-基及類似基團。在意指特定烷基部分之情況下， 使用命名芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基。在某些實施例中，芳基烷基為C6-30芳基烷基，例如芳基烷基之烷基、烯基或炔基部分為C1-10且芳基部分為C6-20，在某些實施例中，芳基烷基為C6-20芳基烷基，例如芳基烷基之烷基、烯基或炔基部分為C1-8且芳基部分為C6-12。
「AUC」為表示化合物或其代謝物在患者之生物流體中之濃度隨該化合物投與該患者後之時間變化的曲線下面積。在某些實施例中，該化合物可為前藥且該代謝物可為藥物。生物流體之實例包括血漿及血液。AUC可藉由在不同的時間間隔下使用諸如液相層析-串聯質譜(LC/MS/MS)之方法量測化合物或其代謝物在諸如血漿或血液之生物流體中的濃度且計算血漿濃度相對於時間曲線下面積來測定。適用於由藥物濃度相對於時間曲線計算AUC之方法在此項技術中為熟知的。在與本發明有關時，藥物或其代謝物之AUC可藉由在本發明之相應化合物投與患者後隨時間量測該藥物在患者血漿、血液或其他生物流體或組織中之濃度來測定。
「生物利用率」係指在藥物或其前藥投與患者後達到患者之系統循環的藥物速率及量且可藉由評估例如藥物之血漿或血液濃度相對於時間輪廓來確定。適用於表徵血漿或血液濃度相對於時間曲線之參數包括曲線下面積(AUC)、達到最大濃度之時間(Tmax)及最大藥物濃度(Cmax)，其中Cmax為向患者投與藥物或藥物形式劑量後患者血漿或血液中藥物之最大濃度，且Tmax為向患者投與 藥物或藥物形式劑量後患者血漿或血液中達到藥物之最大濃度(Cmax)之時間。
「Cmax」為向患者投與藥物或前藥劑量後患者血漿或血液中藥物之最大濃度。
「Tmax」為向患者投與藥物或前藥劑量後患者血漿或血液中達到藥物之最大(峰值)濃度(Cmax)之時間。
「本發明化合物」包括此等式內之任何特定化合物。化合物可藉由其化學結構及/或化學名稱加以鑑別。當化學結構與化學名稱時矛盾時，化學結構決定該化合物之鑑別。本文中所描述之化合物可包含一或多個手性中心及/或雙鍵，且因此可作為立體異構體存在，諸如雙鍵異構體(亦即，幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體。因此，本說明書之範疇內完全或部分以相對構型描繪之任何化學結構均涵蓋所說明化合物之所有可能對映異構體及立體異構體，包括立體異構純形式(例如幾何純、對映異構純或非對映異構純)及對映異構與立體異構混合物。對映異構與立體異構混合物可使用熟習此項技術者所熟知的分離技術或手性合成技術解析成其組分對映異構體或立體異構體。本發明化合物亦稱為「肌酸前藥」或「本發明前藥」。
本發明化合物包括但不限於本發明化合物之立體異構體或光學異構體、其外消旋物及其其他混合物。在此種實施例中，單一對映異構體或非對映異構體，亦即，光學活性形式，可藉由不對稱合成或藉由解析外消旋 物來獲得。外消旋物之解析可例如藉由習知方法來實現，諸如在解析劑存在下結晶或使用例如手性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析法。另外，本發明化合物包括具有雙鍵之化合物的Z形式及E形式(或順式及反式形式)。在本發明化合物以各種互變異構形式存在之實施例中，該等化合物包括該化合物之所有互變異構形式。
「立體異構體」係指由相同鍵所鍵合之相同原子組成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物，且包括「對映異構體」，其係指其分子為彼此之不可疊加鏡像的兩種立體異構體。
本發明化合物亦可以若干種互變異構形式存在，且本文中描繪一種互變異構體僅為便利起見，且亦應理解為涵蓋所顯示形式之其他互變異構體。因此，本文中所描繪之化學結構涵蓋所說明化合物之所有可能互變異構形式。如本文中所使用之術語「互變異構體」係指非常容易變成彼此以致於其可呈平衡狀態共同存在的異構體。舉例而言，酮及烯醇為一種化合物之兩種互變異構形式。在另一實例中，經取代之1,2,4-三唑衍生物可呈如下所示之至少三種互變異構形式存在： ，R'為視情況經取代之烷 基。
本發明化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子具有與自然界中慣常發現之原子品 質不同的原子品質。可併入本文中所揭示之化合物中的同位素之實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可呈非溶劑合物形式以及溶劑合物形式(包括水合形式)以及作為N-氧化物存在。一般而言，化合物可為水合物、溶劑合物或N-氧化物。某些化合物可呈多種結晶或非晶形式存在。本發明化合物包括其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之游離酸形式的醫藥學上可接受之溶劑合物，以及上述任一者之結晶形式。
「肌酸激酶系統」包括但不限於肌酸轉運體、肌酸、肌酸激酶、磷酸肌酸及肌酸、肌酸激酶及/或磷酸肌酸之細胞內能量轉運。肌酸激酶系統包括粒線體及細胞質肌酸激酶系統。影響肌酸激酶系統係指構成肌酸激酶系統之化合物及蛋白質的轉運、合成、代謝、易位及類似過程。
「磷酸肌酸類似物」係指式(I)化合物至式(XX)化合物及式(LI)化合物至式(LVII)化合物。
「環烷基」自身或作為另一取代基之一部分時係指飽和或部分不飽和環狀烷基。在意指特定飽和水準時，使用命名「環烷基」或「環烯基」。環烷基之實例包括但不限於來源於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷及其類似物之基團。在某些實施例中，環烷基為C3-15環烷基、C5-12環烷基且在某些實施例中為C3-7環烷基。
「環烷基烷基」本身或作為另一取代基之一部分時係指脂族烷基，其中與碳原子、典型地末端或sp3 碳原子鍵結之氫原子之一經環烷基置換。在意指特定烷基部分之情況下，使用命名環烷基烷基、環烷基烯基或環烷基炔基。在某些實施例中，環烷基烷基為C7-30環烷基烷基，例如環烷基烷基之烷基、烯基或炔基部分為C1-10且環烷基部分為C6-20，且在某些實施例中，環烷基烷基為C7-20環烷基烷基，例如環烷基烷基之烷基、烯基或炔基部分為C1-8且環烷基部分為C4-20或C6-12。
「疾病」係指疾病、病症、病狀、症狀或適應症。
「鹵素」係指氟基、氯基、溴基或碘基。
「雜烷基」自身或作為另一取代基之一部分時係指一或多個碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同的雜原子基團置換的烷基。雜原子基團之實例包括但不限於-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR57R58-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR59R60、-PR61-、-P(O)2-、-POR62-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR63R64-及其類似基團，其中R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63及R64各自獨立地選自氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C6-12芳基、經取代之C6-12芳基、C7-18芳基烷基、經取代之C7-18芳基烷基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C3-7雜環烷基、經取代之C3-7雜環烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C6-12雜芳基、經取代之C6-12雜芳基、C7-18雜芳基烷基或經取代之C7-18雜芳基烷基。在意指特定飽和水準時，使用命名「雜烷基」、「雜烯基」或R60、 R61、R62、R63及R64「雜炔基」。在某些實施例中，R57、R58、R59各自獨立地選自氫及C1-3烷基。
「雜芳基」自身或作為另一取代基之一部分時係指藉由自母體雜芳族環系統之單一原子上移除一個氫原子而得到的單價雜芳族基團。雜芳基涵蓋具有與至少一個可為芳族或非芳族之其他環稠合的至少一個雜芳族環的多環系統。雜芳基涵蓋5至7員芳族單環狀環，其含有一或多個，例如1至4個或在某些實施例中1至3個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳；及雙環雜環烷基環，其含有一或多個，例如1至4個或在某些實施例中1至3個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳且其中至少一個雜原子存在於芳族環中。舉例而言，雜芳基包括與5員至7員環烷基環稠合的5員至7員雜芳族環。關於其中僅一個環含有一或多個雜原子之此種稠合雙環狀雜芳基環系統，連接點可在雜芳族環或環烷基環上。在某些實施例中，當雜芳基中N、S及O原子之總數超過一時，雜原子彼此不相鄰。在某些實施例中，雜芳基中N、S及O原子之總數不超過二。在某些實施例中，芳族雜環中N、S及O原子之總數不超過一。雜芳基不涵蓋或重疊如本文中所定義之芳基。
雜芳基之實例包括但不限於來源於吖啶、砷哚、咔唑、β-哢啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二 唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、哌喃、哌嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸及其類似物之基團。在某些實施例中，雜芳基為5員至20員雜芳基，在某些實施例中為5員至10員雜芳基，且在某些實施例中為6員至8員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為來源於噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或哌嗪之彼等雜芳基。
「雜芳基烷基」本身或作為另一取代基之一部分時係指脂族烷基，其中與碳原子鍵結之氫原子之一經雜芳基置換。典型地，末端或sp3碳原子為經雜芳基置換之原子。在意指特定烷基部分時，使用命名「雜芳基烷基」、「雜芳基烯基」及「雜芳基炔基」。在某些實施例中，雜芳基烷基為6員至30員雜芳基烷基，例如雜芳基烷基之烷基、烯基或炔基部分為1員至10員且雜芳基部分為5員至20員雜芳基，且在某些實施例中為6員至20員雜芳基烷基，例如雜芳基烷基之烷基、烯基或炔基部分為1員至8員且雜芳基部分為5員至12員雜芳基。
「雜環烷基」自身或作為另一取代基之一部分時係指一或多個碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同的雜原子置換的部分飽和或不飽和環狀烷基。用於置換碳原子之雜原子的實例包括但不限於N、P、O、S、Si等。在意指特定飽和水準時，使用命名「雜 環烷基」或「雜環烯基」。雜環烷基之實例包括但不限於來源於環氧化物、氮雜環丙烯、硫雜環丙烷、咪唑啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、奎寧環及其類似物之基團。
「雜環烷基烷基」本身或作為另一取代基之一部分時係指脂族烷基，其中與碳原子、典型地末端或sp3碳原子鍵結之氫原子之一經雜環烷基置換。在意指特定烷基部分之情況下，使用命名雜環烷基烷基、雜環烷基烯基或雜環烷基炔基。在某些實施例中，雜環烷基烷基為6員至30員雜環烷基烷基，例如雜環烷基烷基之烷基、烯基或炔基部分為1員至10員且雜環烷基部分為5員至20員雜環烷基，且在某些實施例中為6員至20員雜環烷基烷基，例如雜環烷基烷基之烷基、烯基或炔基部分為1員至8員且雜環烷基部分為5員至12員雜環烷基。
「離去基」係指能夠由親核試劑置換之原子或基團且包括鹵素(諸如氯、溴、氟及碘)、烷氧基羰基(例如乙醯氧基)、芳氧基羰基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、芳氧基(例如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羥基胺基及其類似基團。
「母體芳族環系統」係指具有共軛π電子系統之不飽和環狀或多環狀環系統。「母體芳族環系統」之定義內包括其中一或多個環為芳族且一或多個環為飽和或不飽和的稠合環系統，諸如，例如芴、茚滿、茚、萉等。母體芳族環系統之實例包括但不限於乙烯合蒽、乙烯合 萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、蔻、螢蒽、芴、并六苯、己芬、己烯、不對稱-吲丹烯、對稱-吲丹烯、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、辛嗒烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并環戊二烯、苝、萘并蒽、萉、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉紅省、聯伸三苯、聯伸三萘及其類似物。
「母體雜芳族環系統」係指芳族環系統，其中一或多個碳原子(及任何相關氫原子)各自獨立地經相同或不同的雜原子置換。用於置換碳原子之雜原子的實例包括但不限於N、P、O、S及Si等。「母體雜芳族環系統」之定義內尤其包括其中一或多個環為芳族且一或多個環為飽和或不飽和的稠合環系統，諸如，例如砷哚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色滿、色烯、吲哚、吲哚啉、呫噸等。母體雜芳族環系統之實例包括但不限於砷哚、咔唑、β-哢啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、哌喃、哌嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸及其類似物。
「患者」係指動物，較佳哺乳動物，最佳人類，且包括男性及女性，以及兒童及成人。
「醫藥組合物」係指至少一種本發明化合物及與至少一種本發明化合物一起投與患者、與組織或器官 接觸或與細胞接觸的至少一種醫藥學上可接受之媒劑。「醫藥學上可接受」係指由或可由聯邦政府或州政府之管理機構批准或者列於美國藥典或其他一般認可之藥典中以供用於動物且更特定言之用於人類。
「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之鹽，其具有母體化合物之所要藥理學活性。此種鹽包括：(1)酸加成鹽，與無機酸形成，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或與有機酸形成，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；及(2)當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。在某些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
「醫藥學上可接受之媒劑」係指醫藥學上可接受之稀釋劑、醫藥學上可接受之佐劑、醫藥學上可接受之賦形劑、醫藥學上可接受之載劑或上述任一者之組合， 其可與本發明化合物一起投與患者且不破壞其藥理學活性並且當以足以提供治療有效量之化合物的劑量投與時為無毒的。
「前藥」係指需要在體內轉化以釋放活性藥物之藥物分子衍生物。前藥往往但未必為藥理學上非活性的，直至轉化成母體藥物。式(I)至式(XX)及式(LI)至式(LVII)之化合物及其任何亞屬或種類為可在患者體內代謝以釋放肌酸的磷酸肌酸類似物前藥。
「前體部分」係指經由可在所說明之使用條件下裂解的鍵與藥物、典型地與藥物之官能基鍵結的基團。藥物與前體部分之間的鍵可藉由酶促或非酶促手段裂解。在使用條件下，例如在投與患者後，藥物與前體部分之間的鍵可裂解以釋放母體藥物。前體部分之裂解可自發進行，諸如經由水解反應，或其可由另一試劑加以催化或誘導，諸如藉由酶、藉由光、藉由酸或藉由物理或環境參數之變化或暴露，諸如溫度、pH值等之變化。該試劑對使用條件可為內源性的，諸如投與該前藥之患者的系統循環中所存在的酶或胃之酸性條件，或該試劑可由外源供應。
「保護基」係指一組原子，其當與分子中之反應性基團連接時可遮蔽、減少或預防反應性。保護基之實例可見於Wuts及Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons，第4版2006；Harrison等人，「Compendium of Organic Synthetic Methods」，第1卷至第11卷，John Wiley & Sons 1971-2003；Larock「Comprehensive Organic Transformations」,John Wiley & Sons，第2版2000；及Paquette,「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」,John Wiley & Sons，第11版2003。胺基保護基之實例包括但不限於甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基(CBZ)、第三丁氧基羰基(Boc)、三甲基矽烷基(TMS)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基(NVOC)及其類似基團。羥基保護基之實例包括但不限於羥基經醯化或烷基化之彼等保護基，諸如苯甲基及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚及烯丙基醚。
「溶劑合物」係指化合物與一或多個溶劑分子以化學計算量或非化學計算量之分子複合物。此種溶劑分子為常用於醫藥技術中之彼等溶劑分子，已知其對受體無害，例如水、乙醇及其類似物。化合物或化合物部分與溶劑之分子複合物可藉由非共價分子內力，諸如，例如靜電力、凡得瓦爾力或氫鍵加以穩定。術語「水合物」係指一或多個溶劑分子為水的複合物，包括單水合物及半水合物。
「實質上一種非對映異構體」係指含有兩個或更多個立體源中心，使得化合物之非對映異構過量(d.e.)大於或為約至少90%的化合物。在某些實施例中， d.e.例如大於或為至少約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%。
「經取代」係指一或多個氫原子各自獨立地經相同或不同的取代基置換的基團。取代基之實例包括但不限於-M、-R70、-O-、=O、-OR70、-SR.70、-S-、=S、-NR70R71、=NR70、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R70、-OS(O2)O-、-OS(O)2R70、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR70)(O-)、-OP(O)(OR70)(OR71)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(O)OR70、-C(O)NR70R71、-C(O)O-、-C(S)OR70、-NR72C(O)NR70R71、-NR72C(S)NR70R71、-NR72C(NR73)NR70R71及-C(NR72)NR70R71，其中M獨立地為鹵素；R70、R71、R72及R73各自獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基，或R70及R71與其所連接之氮原子一起形成選自雜環烷基環之環。在某些實施例中，R70、R71、R72及R73各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C6-12芳基及C6-12雜芳基。在某些實施例中，各取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、C1-3烷氧基、C1-3烷基、-COOR80，其中R80選自氫、C1-3烷基及(NR74)2，其中各R74獨立地為氫或C1-3烷基。
在某些實施例中，經取代之芳基及經取代之雜芳基包括以下取代基中之一或多者：F、Cl、Br、C1-3烷基、經取代之烷基、C1-3烷氧基、-S(O)2NR50R51、 -NR50R51、-CF3、-OCF3、-CN、-NR50S(O)2R51、-NR50C(O)R51、C5-10芳基、經取代之C5-10芳基、C5-10雜芳基、經取代之C5-10雜芳基、-C(O)OR50、-NO2、-C(O)R50、-C(O)NR50R51、-OCHF2、C1-3醯基、-SR50、-S(O)2OH、-S(O)2R50、-S(O)R50、-C(S)R50、-C(O)O-、-C(S)OR50、-NR50C(O)NR51R52、-NR50C(S)NR51R52及-C(NR50)NR51R52、C3-8環烷基及經取代之C3-8環烷基，其中R50、R51及R52各自獨立地選自氫及C1-4烷基。
在某些實施例中，取代基可選自鹵素、-NO2、-OH、-COOH、-NH2、-CN、-CF3、-OCF3、C1-8烷基、經取代之C1-8烷基、C1-8烷氧基及經取代之C1-8烷氧基，其中經取代之C1-8烷基及C1-8烷氧基之各取代基獨立地選自鹵素、-NO2、-OH、-COOH、-NH2、-CN、-CF3、-OCF3。
在某些實施例中，各取代基獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、C1-3烷氧基、C1-3烷基、-COOR80，其中R80選自氫、C1-3烷基及(NR74)2，其中各R74獨立地為氫或C1-3烷基。
「治療有效量」係指當投與個體以治療疾病或病症或者疾病或病症之至少一種臨床症狀時足以影響對該疾病、病症或症狀之此種治療的化合物用量。「治療有效量」可視例如以下因素而變化：化合物；疾病、病症及/或疾病或病症之症狀；疾病、病症及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度；欲治療之患者的年齡、體重及/或健康狀 況；及處方醫師之判斷。適量在任何指定情況下均可由熟習此項技術者容易地確定或能夠藉由常規實驗確定。
「治療有效劑量」係指在患者中提供對疾病或病症之有效治療的劑量。治療有效劑量可因化合物及患者而各異，並且可視諸如患者病狀及遞送途徑之因素而定。治療有效劑量可根據熟習此項技術者已知的常規藥理學程式來確定。
「治療」任何疾病或病症係指阻滯或改善疾病、病症或者疾病或病症之至少一種臨床症狀；降低罹患疾病、病症或者疾病或病症之至少一種臨床症狀的風險；減緩疾病、病症或者疾病或病症之至少一種臨床症狀的發展；或降低發展疾病或病症或者疾病或病症之至少一種臨床症狀的風險。「治療」亦係指在物理上(例如穩定可辨別症狀)、生理學上(例如穩定物理參數)或兩方面抑制疾病或病症及抑制對患者可能或可能不可辨別之至少一個物理參數。在某些實施例中，「治療」係指在可能暴露於或傾向於疾病或病症之患者中延遲疾病或病症或其至少一或多種症狀之發作，縱使該患者尚未經歷或顯示該疾病或病症之症狀。
現詳細參考化合物、組合物及方法之某些實施例。所揭示之實施例不意欲限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍意欲涵蓋所有替代方案、修改及等效物。
磷酸肌酸類似物前藥
在某些實施例中，磷酸肌酸類似物前藥為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(I)化合物為：
其中：R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12)N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、 -COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12 烷基；R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基；Y為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、-C(R3R4)-(O)C(O)R22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 、或；且 R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20 雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基。
在式(I)化合物之某些實施例中，R為-CH3。
在式(I)化合物之某些實施例中，至少一次出現的R為-CD3。
在式(I)化合物之某些實施例中，n為整數1。
在式(I)化合物之某些實施例中，n為整數2。
在式(I)化合物之某些實施例中，m獨立地為整數0。
在式(I)化合物之某些實施例中，m獨立地為整數1。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C5-7芳基或經取代之C5-7芳基。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、萘基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊 基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、苯甲基、萘基、環己基或3-吡啶基。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、苯基、苯甲基、萘基或十二基。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R5為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R9及R22獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯甲基、苯基或環己基。
在式(I)化合物之某些實施例中，R9在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
在式(I)化合物之某些實施例中，R9在每次出現時為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R25為乙基、異丙基、十二基、苯甲基、萘基或苯基。
在式(I)化合物之某些實施例中，R23為甲基。
在式(I)化合物之某些實施例中，R22為甲基、 乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯基、苯甲基或萘基。
在式(I)化合物之某些實施例中，R22在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R3及R4獨立地為氫。
在式(I)化合物之某些實施例中，R1為氫、-OH或-OC2H5。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R11、R12及R13獨立地為胺基酸L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸或L-甘胺酸之側鏈。
在式(I)化合物之某些實施例中，各R11、R12及R13獨立地為胺基酸D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸或D-甘胺酸之側鏈。
在式(I)化合物之某些實施例中，Y為NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其中：R為-CH3或-CD3；X為O或S；R1為氫、-OH或-OC2H5；R25為甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基；R11為胺基酸L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-甘胺酸、D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸或D-甘胺酸之側鏈；R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二基、 或；且 R5、R6、R9、R22及R25各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
在一個實施例中，該式(I)化合物為式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化合物、式(VIII)化合物、式(IX)化合物或式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(IV)化合物為： 其中該式(V)化合物為： 其中該式(VI)化合物為： 其中該式(VII)化合物為： 其中該式(VIII)化合物為： 其中該式(IX)化合物為： 其中該式(X)化合物為： 其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
在一個實施例中，磷酸肌酸類似物前藥為式(IA)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(IA)化合物為：
其中：Y為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12烷基；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20 芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R11為胺基酸側鏈；R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、 -C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12)N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、-COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取 代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；且R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，Y為NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其中：X為O或S；R1為氫、-OH或-OC2H5；R11為胺基酸L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-甘胺酸、D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸或D-甘胺酸之側鏈；R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二基、 或；且 R5、R6、R9、R22及R25各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，R為-CH3。
在式(IA)化合物之某些實施例中，至少一次出現的R為-CD3。
在式(IA)化合物之某些實施例中，n為整數1。
在式(IA)化合物之某些實施例中，n為整數2。
在式(IA)化合物之某些實施例中，m獨立地為整數0。
在式(IA)化合物之某些實施例中，m獨立地為整數1。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C5-7芳基或經取代之C5-7芳基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊 基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、萘基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、苯甲基、萘基、環己基或3-吡啶基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、苯基、苯甲基、萘基或十二基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R5為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R9及R22獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯甲基、苯基或環己基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，R9在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、十二基、新戊基、第三丁基或苯甲基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R25為乙基、異丙基、十二基、苯甲基、萘基或苯基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，R23為甲基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，R22為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯基、苯甲基或萘基。
在式(IA)化合物之某些實施例中，R22在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R3及R4獨立地為氫。
在式(IA)化合物之某些實施例中，R1為氫、-OH或-OC2H5。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R11、R12及R13獨立地為胺基酸L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸或L-甘胺酸之側鏈。
在式(IA)化合物之某些實施例中，各R11、R12及R13獨立地為胺基酸D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸或D-甘胺酸之側鏈。
在另一實施例中，該式(IA)化合物為式(LI)化合物、式(LII)化合物、式(LIII)化合物、式(LIV)化合物、式(LV)化合物、式(LVI)化合物或式(LVII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體： 其中該式(LI)化合物為：
其中該式(LII)化合物為：
其中該式(LIII)化合物為：
其中該式(LIV)化合物為：
其中該式(LV)化合物為：
其中該式(LVI)化合物為：
其中該式(LVII)化合物為：
其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
在另一實施例中，磷酸肌酸類似物前藥為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(II)化合物為：
其中：R為-CH3或-CD3；Y及Z各自獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12烷基；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12 環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R11為胺基酸側鏈；R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12)N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、-COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；且R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基。
在式(II)化合物之某些實施例中，Y及Z各自獨立地為NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其中：R為-CH3或-CD3；X為O或S；R1為氫、-OH或-OC2H5；R11為胺基酸L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-甘胺酸、D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸或D-甘胺酸之側鏈；R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二基、 或；且 R5、R6、R9、R22及R25各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯 基、苯甲基、萘基或環己基。
在式(II)化合物之某些實施例中，R為-CH3。
在式(II)化合物之某些實施例中，至少一次出現的R為-CD3。
在式(II)化合物之某些實施例中，n為整數1。
在式(II)化合物之某些實施例中，n為整數2。
在式(II)化合物之某些實施例中，m獨立地為整數0。
在式(II)化合物之某些實施例中，m獨立地為整數1。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C5-7芳基或經取代之C5-7芳基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、萘基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R2、R5、 R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、苯甲基、萘基、環己基或3-吡啶基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、苯基、苯甲基、萘基或十二基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R5為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R9及R22獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯甲基、苯基或環己基。
在式(II)化合物之某些實施例中，R9在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、十二基、新戊基、第三丁基或苯甲基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R25為乙基、異丙基、十二基、苯甲基、萘基或苯基。
在式(II)化合物之某些實施例中，R23為甲基。
在式(II)化合物之某些實施例中，R22為甲 基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯基、苯甲基或萘基。
在式(II)化合物之某些實施例中，R22在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R3及R4獨立地為氫。
在式(II)化合物之某些實施例中，R1為氫、-OH或-OC2H5。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R11、R12及R13獨立地為胺基酸L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸或L-甘胺酸之側鏈。
在式(II)化合物之某些實施例中，各R11、R12及R13獨立地為胺基酸D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸或D-甘胺酸之側鏈。
在另一實施例中，該式(II)化合物為式(XI)化合物、式(XII)化合物、式(XIII)化合物、式(XIV)化合物或式(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(XI)化合物為：
其中該式(XII)化合物為：
其中該式(XIII)化合物為：
其中該式(XIV)化合物為：
其中該式(XV)化合物為：
其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OH或-OC2H5；R14在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
在一些實施例中，磷酸肌酸類似物前藥為式 (III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(III)化合物為：
其中：R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12)N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、-COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12烷基；R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12 環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基；其中Y1及Z1各自獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其限制條件為Y1及Z1不能同時為： X為O或S；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、 C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 、或；且 R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12 芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基。
在式(III)化合物之某些實施例中，R為-CH3。
在式(III)化合物之某些實施例中，至少一次出現的R為-CD3。
在式(III)化合物之某些實施例中，n為整數1。
在式(III)化合物之某些實施例中，n為整數2。
在式(III)化合物之某些實施例中，m獨立地為整數0。
在式(III)化合物之某些實施例中，m獨立地為整數1。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為C1-6烷基、經取代之C1-6烷基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C5-7芳基或經取代之C5-7芳基。
在式(III)化合物之某些實施例中，R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、萘基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、苯甲基、萘基、環己基或3-吡啶基。
在式(III)化合物之某些實施例中，R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、苯基、苯甲基、萘基或十二基。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R5為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R9及R22獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、新戊基、苯甲基、十二基、苯基或環己基。
在式(III)化合物之某些實施例中，R9在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R25為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基。
在式(III)化合物之某些實施例中，R23為甲 基。
在式(III)化合物之某些實施例中，R22為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯基、苯甲基或萘基。
在式(III)化合物之某些實施例中，R22在每次出現時獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R3及R4獨立地為氫。
在式(III)化合物之某些實施例中，R1為氫、-OH或-OC2H5。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R11、R12及R13獨立地為胺基酸L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸或L-甘胺酸之側鏈。
在式(III)化合物之某些實施例中，各R11、R12及R13獨立地為胺基酸D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸或D-甘胺酸之側鏈。
在式(III)化合物之某些實施例中，Y1及Z1各自獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其限制條件為Y1及Z1不能同時為： 其中：R為-CH3或-CD3；X為O或S；R1為氫、-OH或-OC2H5；R11為胺基酸L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-甘胺酸、D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸或D-甘胺酸之側鏈；R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二 基、 或；且 R5、R6、R9、R22及R25各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、十二基、第三丁基、新戊基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
在一個實施例中，該式(III)化合物為式(XVI)化合物、式(XVII)化合物、式(XVIII)化合物、式(XIX)化合物或式(XX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(XVI)化合物為：
其中該式(XVII)化合物為：
其中該式(XVIII)化合物為：
其中該式(XIX)化合物為：
其中該式(XX)化合物為：
其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
磷酸肌酸類似物前藥之合成
在某些實施例中，膜滲透性磷酸肌酸類似物前藥可包括其中磷酸肌酸或其類似物之四個帶電基團得以遮蔽之化合物。用可裂解部分遮蔽該等帶電基團可提供與相應母體化合物，例如磷酸肌酸類似物相比具有更大生物流體中穩定性且具有增強之生物膜滲透率的磷酸肌酸類似物前藥。磷酸肌酸含有三個帶電酸性基團(pKa值為3.2、4.0及-1.1)以及鹼性胍氮(pKa為13.6)。預期大部分酸性 磷酸酯氧原子及鹼性氮在生理pH值下超過99.99%帶電，且因此具有非常不良的膜滲透性。如圖1中所示，向磷酸酯氧原子添加可裂解部分不僅遮蔽酸性氧原子，而且亦預計使鹼性氮pKa自13.6顯著變化至4.3(化合物1)及3.0(化合物2)。舉例而言，在化合物1中，肌酸已經環化至磷酸酯原子，從而消除一個酸性磷酸酯羥基，而以酯遮蔽另一羥基。分子量(351amu)及logD(0.93)兩者均在對膜滲透性而言良好之範圍內，且預計該分子在適合生理吸收及分佈之pH值範圍(5.0-7.3)內<20%電離。在化合物2中，酸性磷酸酯羥基已遮蔽為胺基酸酯及芳基酯。另外，鹼性亞胺基已遮蔽為肟。由此導致鹼性胍基氮pKa自13.6至3.05之預計降低，且增加計算logD。分子量(486amu)及計算logD(2.0)兩者均在對膜滲透性而言良好之範圍內，且預計該分子在適合生理吸收及分佈之pH值範圍(3.8-8.9)內<20%電離。最佳磷酸肌酸類似物前藥可含有具有可獲得化學穩定性、酶促可裂解性、分解產物低毒性及高膜滲透性之組合的基團的可裂解部分。
式(I)化合物、式(IA)化合物、式(II)化合物及式(III)化合物及其任何亞屬或種類或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體可經由流程1至流程4中所說明之合成方法來獲得。一般熟習此項技術者應瞭解，所揭示之化合物的較佳合成途徑由連接前體部分與磷酸肌酸類似物組成。合成肌酸類似物、磷酸肌酸、磷酸肌酸類似物及環肌酸之方法為已知的(參見例如Wang, J.Org.Chem. 1974,39,3591-3594；Rowley等人，J.Am.Chem.Soc. 1971,93,5542-5551；Mclaughlin等人，J.Biol.Chem. 1972,247,4382-4388；Nguyen,「Synthesis and enzyme studies using creatine analogues」,Thesis,Dept.Pharmaceutical Chemistry,Univ.Calif.San Francisco(1983)；Lowe等人，J..Biol.Chem. 1980,225,3944-51；Roberts等人，J.Biol.Chem. 1995,260,13502-13508；Roberts等人，Arch.Biochem.Biophy. 1983,220,563-571；Griffiths等人，J.Biol.Chem. 1976,251,2049-2054；以及Kaddurah-Daouk等人，PCT國際公開案第2004/0054006號、第WO 92/08456號及第WO 90/09192號，以及美國專利第5,324,731號及第5,321,030 6號，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)。磷酸肌酸化合物亦可用化學或酶方式合成(參見例如Annesley等人，Biochem.Biophys.Res.Commun. 1977,74,185-190；Cramer等人，A.Chem.Ber., 1962,95,1670-1682；及Anatol，法國專利第75327號，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)。合成肌酸酯之方法描述於以下文獻中：Miller等人，PCT國際公開案第WO 2004/07146號；Vennerstrom，美國專利第6,897,334號及美國公開申請案第2005/049428號；Mold等人，J.Am.Chem.Soc. 1955,77,178-80，各文獻係以全文引用之方式併入本文中。合成磷醯胺酯、磷醯胺基氯酸酯或磷醯二胺酯之方法描述於以下文獻中：Slusarcyk等人，Curr.Protoc.Nucleic Acid Chem. 2013,15.5.1-15.5.15；Nilsson等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2012,22,3265-3268；McGuigan等人，Antiviral.Chem.Cemother. 2000,11,111-116；McGuigan等人，Chem.Med.Chem. 2013,8,415-425；McGuigan等人，J.Med.Chem. 2011,54,8632-8645；PCT國際公開案第WO 2013/070887號；及美國專利第8,202,852號，各文獻係以全文引用之方式併入本文中。
適用於合成本文中所描述之化合物的一般合成方法可獲自此項技術(例如，Wuts及Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons，第4版2006；Harrison等人，「Compendium of Organic Synthetic Methods」，第1至11卷，John Wiley & Sons 1971-2003；Larock「Comprehensive Organic Transformations」,John Wiley & Sons，第2版2000；及Paquette,「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」,John Wiley & Sons，第11版2003)。
適用於製備本文中所描述之化合物及其中間物及/或及/或實踐本文中所描述之方法的起始物質可購自市面，或可藉由熟知合成方法來製備。用於合成本文中所描述之前藥的其他方法描述於此項技術中，或鑒於以上所提供之參考文獻將對熟習此項技術者顯而易見，且可用於合成本文中所描述之化合物。因此，本文中之流程1至流程4中所提供之方法為說明性的而非詳盡的。
流程1至流程4中所描述之反應的產物可使 用熟習此項技術者所熟知的標準方法加以分離，諸如，例如用氯化鈉溶液萃取、用無水硫酸鈉乾燥有機相、過濾、蒸發至乾燥及經由矽膠管柱層析法進行純化。
應理解，可進行且涵蓋熟習有機化學技術者所熟知的對流程1至流程4中所描述之程式的改變，包括但不限於溶劑取代、反應物及試劑比及溫度優化。
在某些實施例中，可如流程1中所描繪來合成式(I)化合物：
其中：R、R1、R5、R9、R11、R20、R22及R25如本文中所定義。
在某些實施例中，可使式(XXII)之氯磷醯胺酯逐一地與適當胺基酸酯、肌酸類似物酯、烷基及芳基醇反 應以產生式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)或式(XXVI)之磷酸肌酸類似物前藥。
在某些實施例中，如流程1中所示，藉由式(XXI)之肌酸類似物與氧氯化磷(POCl3)在諸如例如三乙胺(TEA)之非親核性鹼存在下之反應來製備式(XXII)之氯磷醯胺酯。在一個實施例中，此反應可在非質子性溶劑，諸如，例如二氯甲烷(DCM)、乙醚、磷酸三乙酯、甲基第三丁基醚(MTBE)或四氫呋喃(THF)中，在低溫下，諸如，例如在0℃至-78℃下或較佳在-25℃下進行。除三甲胺(TEA)以外，亦可使用其他非親核性鹼，諸如N,N-二異丙基乙胺(DIEA)或DBU。所使用之溶劑應高品質且無水，且該反應應免受水分影響。可經由31P NMR監測反應物中POCl3之消失。式(XXII)之產物可如流程1中所示直接用於後續反應中。
在某些實施例中，可藉由與本文中所描述者大體上類似之反應條件，分別由肌酸類似物酯及胺基酸酯製備式(XXIV)及式(XXV)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯二胺酯。在一個實施例中，用無水DCM稀釋式(XXII)化合物(1.0莫耳當量)於如本文中所列出之非質子性溶劑中之溶液，並且冷卻至約-100℃至0℃且較佳約-78℃。此後添加胺基酸酯或肌酸類似物酯(1.0莫耳當量)及無水TEA(1.0至2.0莫耳當量)，且允許反應物升溫至室溫並攪拌約1h至48h，較佳約24h。可藉由31P NMR監測反應完畢。
在某些實施例中，可藉由式(XXII)之氯磷醯胺 酯與適當醇之反應來製備式(XXIII)及式(XXVI)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯胺酯。可藉由使用強非親核性鹼，諸如，例如第三丁基氯化鎂(t-BuMgCl)，在非質子性溶劑，諸如，例如THF中達成式(XXII)化合物與所選醇之偶合。亦可使用其他強質子選擇性鹼，諸如，例如正丁基鋰、第三丁醇鉀、DBU或2,4,6-三甲基吡啶，以及其他非質子性溶劑，諸如，例如DCM、乙醚或MBE。在氬氣氛圍下向適當醇(1.0莫耳當量)於無水THF或其他非質子性溶劑中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl(2.0莫耳當量)及式(XXII)之氯磷醯胺酯。在一個實施例中，可在-78℃至40℃下且較佳在約0℃至25℃下進行該反應。在一個實施例中，可將反應混合物攪拌0至2h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或其他非質子性溶劑的式(XXII)之氯磷醯胺酯(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。
在其他實施例中，可藉由使用親核性催化劑，諸如，例如N-甲基咪唑(NMI)，在諸如本文中所描述之彼等非質子性溶劑中達成式(XXII)之氯磷醯胺酯與所選醇之偶合，得到式(XXIII)化合物。亦可使用其他親核性催化劑，諸如DMAP、TMA、吡啶或4-(吡咯啶-1-基)吡啶。在一些實施例中，可在0℃至50℃下且較佳在25℃下進行該等反應。在氬氣氛圍下，在含有催化濃度之N-甲基咪唑(NMI)(或其他親核性催化劑)的無水THF(或其他非 質子性溶劑)中攪拌適當醇(1.0莫耳當量)。在一個實施例中，可在0℃至50℃下且較佳在15℃至25℃下進行此反應。可將反應混合物攪拌0至1h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或其他非質子性溶劑中的式(XXII)之氯磷醯胺酯(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。
在某些實施例中，可如流程2中所描繪來合成式(IA)化合物：
其中：R、R1、R5、R9、R11、R20、R22及R25如本文中所定義。
在某些實施例中，可使式(XLVI)之氯磷醯胺 酯逐一地與適當胺基酸酯、肌酸類似物酯、烷基及芳基醇反應以產生式(XLVII)、式(XLVIII)、式(XLIX)或式(L)之磷酸肌酸類似物前藥。
在某些實施例中，如流程2中所示，藉由式(XLV)之肌酸類似物與氧氯化磷(POCl3)在諸如例如三乙胺(TEA)之非親核性鹼存在下之反應來製備式(XLVI)之氯磷醯胺酯。在一個實施例中，此反應可在非質子性溶劑，諸如，例如二氯甲烷(DCM)、乙醚、磷酸三乙酯、甲基第三丁基醚(MTBE)或四氫呋喃(THF)中，在低溫下，諸如，例如在0℃至-78℃下或較佳在-25℃下進行。除三甲胺(TEA)以外，亦可使用其他非親核性鹼，諸如N,N-二異丙基乙胺(DIEA)或DBU。所使用之溶劑應高品質且無水，且該反應應免受水分影響。可經由31P NMR監測反應物中POCl3之消失。式(XLVI)之產物可如流程2中所示直接用於後續反應中。
在某些實施例中，可藉由與本文中所描述者大體上類似之反應條件，分別由肌酸類似物酯及胺基酸酯製備式(XLVIII)及式(XLIX)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯二胺酯。在一個實施例中，用無水DCM稀釋式(XLVI)化合物(1.0莫耳當量)於如本文中所列出之非質子性溶劑中之溶液，並且冷卻至約-100℃至0℃且較佳約-78℃。此後添加胺基酸酯或肌酸類似物酯(1.0莫耳當量)及無水TEA(1.0至2.0莫耳當量)，且允許反應物升溫至室溫並攪拌約1h至48h，較佳約24h。可藉由31P NMR監測反應完 畢。
在某些實施例中，可藉由式(XLVI)之氯磷醯胺酯與適當醇之反應來製備式(XLVII)及式(L)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯胺酯。可藉由使用強非親核性鹼，諸如，例如第三丁基氯化鎂(t-BuMgCl)，在非質子性溶劑，諸如，例如THF中達成式(XLVI)化合物與所選醇之偶合。亦可使用其他強質子選擇性鹼，諸如，例如正丁基鋰、第三丁醇鉀、DBU或2,4,6-三甲基吡啶，以及其他非質子性溶劑，諸如，例如DCM、乙醚或MBE。在氬氣氛圍下向適當醇(1.0莫耳當量)於無水THF或其他非質子性溶劑中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl(2.0莫耳當量)及式(XLVI)之氯磷醯胺酯。在一個實施例中，可在-78℃至40℃下且較佳在約0℃至25℃下進行該反應。在一個實施例中，可將反應混合物攪拌0至2h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或其他非質子性溶劑中的式(XLVI)之氯磷醯胺酯(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。
在其他實施例中，可藉由使用親核性催化劑，諸如，例如N-甲基咪唑(NMI)，在諸如本文中所描述之彼等非質子性溶劑中達成式(XLVI)之氯磷醯胺酯與所選醇之偶合，得到式(XLVII)及式(L)之化合物。亦可使用其他親核性催化劑，諸如DMAP、TMA、吡啶或4-(吡咯啶-1-基)吡啶。在一些實施例中，可在0℃至50℃下且較佳 在25℃下進行該等反應。在氬氣氛圍下，在含有催化濃度之N-甲基咪唑(NMI)(或其他親核性催化劑)的無水THF(或其他非質子性溶劑)中攪拌適當醇(1.0莫耳當量)。在一個實施例中，可在0℃至50℃下且較佳在15℃至25℃下進行此反應。可將反應混合物攪拌0至1h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或其他非質子性溶劑中的式(XXII)之氯磷醯胺酯(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。
在某些實施例中，可如流程3中所描繪來合成式(II)化合物：
其中：R、R1、R5、R9、R11、R20、R22及R25如本文中所定義。
在某些實施例中，可使式(XXVIII)之磷醯胺二氯逐一地與適當胺基酸酯、肌酸類似物酯、烷基及芳基醇反應以產生式(XXIX)、式(XXX)、式(XXXI)、式(XXXII)、式(XXXIV)、式(XXXV)或式(XXXVI)之磷酸肌酸類似物前藥。
在某些實施例中，如流程3中所示，藉由式 (XXVII)之3-胺基-4-甲基-4,5-二氫-6H-1,2,4-噁二嗪-6-酮(如2014年8月7日申請之美國申請案第62/034,733號中所描述而製備)與氧氯化磷在非親核性鹼，諸如，例如三乙胺(TEA)存在下之反應來製備磷醯胺二氯(XXVIII)。可在非質子性溶劑，諸如，例如DCM、乙醚、磷酸三乙酯、MTBE或THF中且在低溫下，諸如在0℃至-78℃下且較佳在-25℃下進行此反應。除TEA以外，亦可使用其他非親核性鹼，諸如，例如DIEA或DBU。所使用之溶劑應高品質且無水，且該反應應免受水分影響。可經由31P NMR監測反應物中POCl3之消失。此反應之式(XXVIII)之產物可如流程3中所示直接用於後續反應中。
在某些實施例中，可藉由式(XXVIII)之化合物與適當醇之反應來製備式(XXIX)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯胺酯。可藉由使用強非親核性鹼，諸如，例如第三丁基氯化鎂(t-BuMgCl)，在非質子性溶劑，諸如，例如THF中達成式(XXVIII)化合物與所選醇之偶合。亦可使用其他強質子選擇性鹼，諸如，例如正丁基鋰、第三丁醇鉀、DBU或2,4,6-三甲基吡啶，以及其他非質子性溶劑，諸如，例如DCM、乙醚、MBE)。
在一個實施例中，在氬氣氛圍下向適當醇(1.0莫耳當量)於無水THF或其他非質子性溶劑中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl(2.0莫耳當量)。可在-78℃至40℃下且較佳在0℃至25℃下進行此反應。可將反應混合物攪拌0至2h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或如本 文中所描述之其他非質子性溶劑中的式(XXVIII)之化合物(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。在第一醇添加完畢後，可在不分離中間磷醯胺基氯酸酯之情況下藉由重複上述程式來添加第二醇，產生式(XXIX)之磷醯胺酯。
在另一實施例中，可藉由使用親核性催化劑，諸如，例如N-甲基咪唑(NMI)，在如本文中所描述之非質子性溶劑中達成式(XXVIII)之化合物與所選醇之偶合。亦可使用其他親核性催化劑，諸如，例如DMAP、TMA、吡啶或4-(吡咯啶-1-基)吡啶。可在0℃至50℃下且較佳在25℃下進行該等反應。在氬氣氛圍下，在含有催化濃度之NMI或其他親核性催化劑之無水THF或如本文中所描述之其他非質子性溶劑中攪拌所選醇(1.0莫耳當量)。可在0℃至50℃下且較佳在15℃至25℃下進行此反應。可將反應混合物攪拌0至1h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或如本文中所描述之其他非質子性溶劑中的式(XXVIII)之化合物(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。在第一醇添加完畢後，可在不分離中間磷醯胺基氯酸酯之情況下藉由重複上述程式來添加第二醇，產生式(XXIX)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯胺酯。
在某些實施例中，可藉由式(XXVIII)化合物 與適當醇之反應以分別產生中間磷醯胺基氯酸酯，諸如，例如式(XXX)或式(XXXII)化合物，隨後與胺基酸酯或肌酸類似物酯反應以分別產生式(XXXIII)或式(XXXV)之所要產物來製備式(XXXIII)或式(XXXV)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯二胺酯。
在氬氣氛圍下向所選醇(1.0莫耳當量)於無水THF或如本文中所描述之其他非質子性溶劑中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl(2.0莫耳當量)。可在-78℃至40℃下且較佳在0℃至25℃下進行此反應。可將反應混合物攪拌0至2h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或如本文中所描述之其他非質子性溶劑中的式(XXVIII)之化合物(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。在所選醇添加完畢後，添加所選胺基酸酯或肌酸類似物酯(5.0莫耳當量)，隨後在-78℃下添加TEA(5.0至10.0莫耳當量，較佳10.0莫耳當量)。在室溫下攪拌8h至24h(較佳12h至16h)之後，或直至證實完畢，諸如，例如藉由31P NMR。
在某些實施例中，可藉由式(XXVIII)化合物與肌酸類似物酯及胺基酸酯在與上文所描述大體上類似之反應條件下之反應來製備式(XXXIV)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯三胺。用無水DCM稀釋式(XXVIII)化合物(1.0莫耳當量)於如本文中所描述之非質子性溶劑中之溶液，並且冷卻至約-100℃至0℃(較佳約-78℃)。此後添加胺基酸 酯或肌酸類似物酯(1.0莫耳當量)及無水TEA(2.0莫耳當量)，且使反應物升溫至室溫並藉由31P NMR加以監測。當NMR指示反應完畢時，添加第二胺基酸酯或肌酸類似物酯(5.0莫耳當量)，隨後在-78℃下添加TEA(10.0莫耳當量)。在室溫下將反應混合物攪拌12h至24h以產生式(XXXIV)之化合物。
在某些實施例中，可如流程4中所描繪來合成式(III)化合物：
其中：R、R1、R5、R9、R11、R20、R22及R25如本文中所定義。
在某些實施例中，可使式(XXXVII)之磷醯胺二氯逐一地與適當胺基酸酯、肌酸類似物酯、烷基及芳基醇反應以產生式(XXXVIII)、式(XXXIX)、式(XL)、式(XLI)、式(XLII)、式(XLIII)或式(XLIV)之化合物。
在某些實施例中，如流程4中所示，藉由式(XXXVI)之所選肌酸酯與氧氯化磷在諸如例如三乙胺(TEA)之非親核性鹼存在下之反應來製備式(XXXVII)之磷醯胺二氯。可在非質子性溶劑，諸如，例如DCM、乙醚、磷酸三乙酯、MTBE或THF中且在低溫下，較佳在0℃至-78℃下且較佳在-25℃下進行此反應。除TEA以外，亦可使用其他非親核性鹼，諸如，例如DIEA或DBU。所使用之溶劑應高品質且無水，且該反應應免受水分影響。可經由31P NMR監測反應物中POCl3之消失。式(XXXVII)之產物可如流程4中所示直接用於後續反應中。
在某些實施例中，可藉由式(XXXVII)之化合物與適當醇之反應來製備式(XXXVIII)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯胺酯。可藉由使用強非親核性鹼，諸如，例如第三丁基氯化鎂(t-BuMgCl)，在非質子性溶劑，諸如，例如THF中達成式(XXXVII)化合物與所選醇之偶合。亦可使用其他強質子選擇性鹼，諸如，例如正丁基鋰、第三丁醇鉀、DBU或2,4,6-三甲基吡啶，以及其他非質子性溶劑，諸如，例如DCM、乙醚、MBE。在氬氣氛圍下向適當醇(1.0莫耳當量)於無水THF(或其他非質子性溶劑中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl(2.0莫耳當量)。可在-78℃至40℃下且較佳在0℃至25℃下進行此反應。可將反應混合物攪拌0至2h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或如本文中所描述之其他非質子性溶劑中的式(XXXVII)之化合物(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混 合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。在第一醇添加完畢後，可在不分離中間磷醯胺基氯酸酯之情況下藉由重複上述程式來添加第二醇，產生式(XXXVIII)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯胺酯。
在其他實施例中，可藉由使用親核性催化劑，諸如，例如N-甲基咪唑(NMI)，在諸如本文中所描述之彼等非質子性溶劑中達成式(XXXVII)化合物與所選醇之偶合。亦可使用其他親核性催化劑，諸如，例如DMAP、TMA、吡啶或4-(吡咯啶-1-基)吡啶。可在0℃至50℃下且較佳在25℃下進行該等反應。在氬氣氛圍下，在含有催化濃度之NMI或如本文中所描述之其他親核性催化劑之無水THF或如本文中所描述之其他非質子性溶劑中攪拌所選醇(1.0莫耳當量)。可在0℃至50℃下且較佳在15℃至25℃下進行此反應。可將反應混合物攪拌0至1h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或其他非質子性溶劑中的式(XXXVII)化合物(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。在第一醇添加完畢後，可在不分離中間磷醯胺基氯酸酯之情況下藉由重複上述程式來添加第二醇，產生式(XXXVIII)之化合物。
在某些實施例中，可藉由式(XXXVII)化合物與適當醇之反應以產生中間磷醯胺基氯酸酯，諸如，例如式(XXXIX)或式(XLI)化合物，隨後與胺基酸酯或肌酸類似物酯反應以分別產生式(XLII)或式(XLIV)之產物來製備式 (XLII)或式(XLIV)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯二胺酯。在氬氣氛圍下向所選醇(1.0莫耳當量)於無水THF或如本文中所描述之其他非質子性溶劑中之攪拌溶液中逐滴添加t-BuMgCl(2.0莫耳當量)。可在-78℃至40℃下且較佳在0℃至25℃下進行此反應。可將反應混合物攪拌0至2h且較佳0.5h，隨後添加處於無水THF或如本文中所描述之其他非質子性溶劑中的式(XXXVII)之化合物(1.0至2.0莫耳當量，較佳1.2莫耳當量)。將反應混合物攪拌1h至24h且較佳6h至8h。可藉由31P NMR監測反應完畢。在所選醇添加完畢後，添加所選胺基酸酯或肌酸類似物酯(5.0莫耳當量)，隨後在-78℃下添加TEA(5.0至10.0莫耳當量，較佳10.0莫耳當量)。在室溫下攪拌8h至24h(較佳12h至16h)之後，或直至藉由諸如，例如31P NMR)證實完畢，在某些實施例中，可藉由式(XXXVII)化合物與肌酸類似物酯及胺基酸酯在與上文所描述大體上類似之反應條件下之反應來製備式(XLIII)之磷酸肌酸類似物前藥磷醯三胺。用無水DCM稀釋式(XXXVII)化合物(1.0莫耳當量)於諸如本文中所描述之彼等非質子性溶劑中之溶液，並且冷卻至約-100℃至0℃，較佳約-78℃。此後添加所選胺基酸酯或肌酸類似物酯(1.0莫耳當量)及無水TEA(2.0莫耳當量)，且使反應物升溫至室溫並藉由31P NMR加以監測。當NMR指示反應完畢時，添加第二胺基酸酯或肌酸類似物酯(5.0莫耳當量)，隨後在-78℃下添加TEA (10.0莫耳當量)。在室溫下將反應混合物攪拌12h至24h以得到式(XLIII)之化合物。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物可包含本發明化合物及醫藥學上可接受之媒劑。醫藥組合物可包含治療有效量之本發明化合物及醫藥學上可接受之媒劑。在某些實施例中，醫藥組合物可包括多於一種本發明化合物。醫藥學上可接受之媒劑包括稀釋劑、佐劑、賦形劑及載劑。
可使用標準程式產生醫藥組合物(參見例如「Remington's The Science and Practice of Pharmacy」，第21版，Lippincott,Williams & Wilcox,2005)。可藉由習知混合、溶解、粒化、製錠、研磨、乳化、囊封、嵌埋或凍乾製程來製造醫藥組合物。藥物組合物可使用一或多種有助於將本文中所揭示之化合物處理成藥學上可使用之製劑的生理學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑用習知方式加以調配。適當配方可部分視投與途徑而定。
本發明之醫藥組合物可在投與患者後提供肌酸之治療血漿濃度。磷酸肌酸類似物前藥之前體部分可在活體內化學及/或酶裂解以釋放肌酸。哺乳動物之腸腔、腸組織、血液、肝臟、腦或任何其他適合組織中所存在的一或多種酶可酶裂解所投與之前藥的前體部分。舉例而言，前體部分可在由胃腸道吸收之後(例如在哺乳動物之腸組織、血液、肝臟或其他適合組織中)裂解。在某些實 施例中，肌酸在越過腸黏膜屏障傳輸期間仍與前體部分結合以提供免受循環前代謝影響之保護。在某些實施例中，磷酸肌酸類似物前藥在腸細胞內基本上未代謝以釋放相應肌酸，但在系統循環內代謝成母體藥物。磷酸肌酸類似物前藥之前體部分在由胃腸道吸收後裂解可允許前藥藉由主送輸送、被動擴散或藉由主動和被動過程之組合吸收至系統循環中。
磷酸肌酸類似物前藥可保持完整，直至前藥通過諸如血腦屏障之生物學屏障之後。在某些實施例中，本發明之前藥可部分裂解，例如，一或多個而非所有前體部分可在通過生物學屏障之前或在由細胞、組織或器官吸收之前裂解。
磷酸肌酸類似物前藥可在系統循環中保持完整且被動地或藉由主動輸送機制由器官之細胞吸收。在某些實施例中，磷酸肌酸類似物前藥將為親脂性的且可被動地易位通過細胞膜。在細胞吸收後，前藥可化學及/或酶裂解以便向細胞質中釋放相應肌酸，從而增加肌酸之細胞內濃度。在某些實施例中，前藥可滲透至細胞內膜，諸如粒線體膜，且從而有助於遞送前藥，且在前體部分裂解後，將肌酸遞送至細胞內細胞器，諸如粒線體。
在某些實施例中，醫藥組合物可包括有助於經由胃腸上皮吸收本發明化合物的佐劑。此種增強劑可例如打開胃腸道中之緊密接合處或調節諸如p-糖蛋白及其類似物之細胞組分的效應。適合之增強劑可包括水楊酸之鹼 金屬鹽(諸如水楊酸鈉)、辛酸或癸酸之鹼金屬鹽(諸如辛酸鈉或癸酸鈉)及其類似物。增強劑可包括例如膽酸鹽，諸如去氧膽酸鈉。各種p-糖蛋白調節劑描述於美國專利第5,112,817號及美國專利第5,643,909號中。各種吸收增強化合物及材料描述於美國專利第5,824,638號及美國申請案第2006/0046962號中。可增強對細胞膜之滲透性的其他佐劑包括間苯二酚、介面活性劑、聚乙二醇及膽酸。
在某些實施例中，醫藥組合物可包括減少本發明化合物之酶促降解的佐劑。使用類蛋白微球體、脂質體或聚糖之微囊封亦可有效減少所投與化合物之酶促降解。
醫藥組合物亦可包括一或多種醫藥學上可接受之媒劑，包括賦形劑、佐劑、載劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、穩定劑、介面活性劑、填充劑、緩衝劑、增稠劑、乳化劑、潤濕劑及其類似物。可選擇媒劑以改變醫藥組合物之孔隙度及滲透率、改變水合及崩解性質、控制水合、增強可製造性等。
在某些實施例中，醫藥組合物可經調配以用於經口投與。經調配以經口投與之醫藥組合物可提供本發明化合物經由胃腸道或在胃腸道之特定區域中吸收。在某些實施例中，醫藥組合物可經調配以增強本發明化合物自上胃腸道及在某些實施例中自小腸吸收。此種組合物可用醫藥技術中已知的方式製備，且除本發明化合物以外可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之媒劑、滲透率增強劑 及/或第二治療劑。
在某些實施例中，醫藥組合物可進一步包含用於增強、調節及/或控制釋放、生物利用率、治療功效、治療效力、穩定性及其類似性質之物質。舉例而言，為了增強治療功效，本發明化合物可與一或多種活性劑共同投與以增加藥物自胃腸道之吸收或擴散或抑制藥物在系統循環中之降解。在某些實施例中，本發明化合物可與可增強本發明化合物之治療功效的具有藥理學效應之活性劑共同投與。
在某些實施例中，醫藥組合物可進一步包含用於增強、調節及/或控制釋放、生物利用率、治療功效、治療效力、穩定性及其類似性質之物質。舉例而言，為了增強治療功效，本發明化合物可與一或多種活性劑共同投與以增加本發明化合物自胃腸道之吸收或擴散或抑制藥物在系統循環中之降解。在某些實施例中，本發明化合物可與可增強本發明化合物之治療功效的具有藥理學效應之活性劑共同投與。
醫藥組合物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、球粒、膠囊、含液體之膠囊、粉劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧、懸浮液形式或任何其他適合使用之形式。用於經口遞送之醫藥組合物可例如呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、顆粒劑、粉劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑形式。經口投與之組合物可含有一或多種視情況選用之藥劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿斯 巴特或糖精；調味劑，諸如薄荷油、冬青油或櫻桃油；著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上適口之製劑。此外，當呈錠劑或丸劑形式時，組合物可經塗覆以延遲胃腸道中之崩解及吸收，從而在較長時間段內提供持續作用。經口組合物可包括標準媒劑，諸如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。此種媒劑可為醫藥等級。對於經口液體製劑，諸如，例如懸浮液、酏劑及溶液，適合之載劑、賦形劑或稀釋劑包括水、生理食鹽水、烷二醇(例如丙二醇)、聚烷二醇(例如聚乙二醇)、油、醇、介於pH 4與pH 6之間的微酸性緩衝劑(例如介於約5mM至約50mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽)等。另外，可添加調味劑、防腐劑、著色劑、膽酸鹽、醯基肉鹼及其類似物。
當本發明化合物為酸性時，其可呈游離酸、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物形式包括在任何上述調配物中。醫藥學上可接受之鹽實質上保留游離酸之活性，可藉由與鹼反應來製備，並且傾向於比相應游離酸形式更可溶於水性及其他質子性溶劑中。在一些實施例中，將本發明化合物之鈉鹽用於上述調配物中。
本發明之醫藥組合物可經調配以用於非經腸投與，包括藉由注射投與，例如注入靜脈(靜脈內)、動脈(動脈內)、肌肉(肌肉內)中、皮膚下(皮下或呈貯庫調配物形式)、心包膜、冠狀動脈，或用作溶液用於遞送至組織或器官，例如用於心肺旁路機器或浸泡移植組織或器官。 可注射組合物可為用於任何可注射投與途徑之醫藥組合物，包括但不限於靜脈內、動脈內、冠狀動脈內、心周、血管周、肌肉內、皮下、皮內、腹膜內及關節內。在某些實施例中，可注射醫藥組合物可為對於直接投與心臟、心包膜或冠狀動脈而言在醫藥學上適當之組合物。
適合非經腸投與之本發明醫藥組合物可包含一或多種本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性、水混溶性或非水性媒劑的組合。用於非經腸用途之醫藥組合物可包括增加並維持藥物溶解度之物質，諸如複合劑及表面作用劑；使溶液等張或接近生理pH值之化合物，諸如氯化鈉、葡萄糖及甘油；增強溶液之化學穩定性的物質，諸如抗氧化劑、惰性氣體、螯合劑及緩衝劑；增強化學及物理穩定性之物質；將自聚集或介面誘導之聚集減至最少的物質；將蛋白質與介面之相互作用減至最小的物質；防腐劑，包括抗微生物劑；懸浮劑；乳化劑；及上述任一者之組合。用於非經腸投與之醫藥組合物可調配為溶液、懸浮液、乳液、脂質體、微球體、奈米系統及有待復原為溶液之粉劑。非經腸製劑描述於「Remington,The Science and Practice of Pharmacy」，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins，第41-42章，第802-849頁，2005中。
在某些實施例中，醫藥組合物可經調配以用於在輸送至預定受體之前、期間或之後浸泡移植組織或器官。可在製備移植用組織或器官之前或期間使用此種組合 物。在某些實施例中，醫藥組合物可為在心臟手術期間投與之心臟停搏液。在某些實施例中，醫藥組合物可例如與心肺旁路機聯合使用以便向心臟提供醫藥組合物。此種醫藥組合物可在心臟手術之誘導、維持或再灌注階段期間使用(參見例如Chang等人，Masui 2003,52(4),356-62；Ibrahim等人，Eur.J.Cardiothorac Surg 1999,15(1),75-83；von Oppell等人，J Thorac Cardiovasc Surg.1991,102(3),405-12；及Ji等人，J.Extra Corpor Technol 2002,34(2),107-10)。在某些實施例中，醫藥組合物可經由機械裝置遞送，諸如泵或灌注器(參見例如Hou及March,J Invasive Cardiol 2003,15(1),13-7；Maisch等人，Am.J Cardiol 2001,88(11),1323-6；以及Macris及Igo,Clin Cardiol 1999,22(1,Suppl 1),136-9)。
對於長期遞送，醫藥組合物可提供為貯庫製劑，以便藉由植入投與，例如經皮下、皮內或肌肉內注射。因而，在某些實施例中，醫藥組合物可用適合之聚合或疏水性物質一起調配例如為處於醫藥學上可接受之油、離子交換樹脂中之乳液或為難溶性衍生物，例如，呈本發明化合物之難溶性鹽形式。
本發明之醫藥組合物可經調配以便在藉由採用此項技術中已知的程式投與患者之後提供式(I)、式(IA)、式(II)及/或式(III)化合物之即時、持續或延遲釋放(參見例如Allen等人，「Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」，第8版，Lippincott, Williams & Wilkins,August 2004)。
劑型
本發明之醫藥組合物可調配成單位劑型。單位劑型係指適合作為單一劑量用於進行治療之患者的物理離散單位，其中各單位含有經計算可產生預定治療效應之預定量之本發明化合物。單位劑型可用於單一日劑量或多個日劑量之一，例如2至4次/天。當使用多個日劑量時，各劑量之單位劑量可相同或不同。一或多個劑型可包含在單一時間點或在一段時間間隔期間投與患者之劑量。
本發明之醫藥組合物可用於提供本發明化合物之立即釋放及/或控制釋放的劑型。劑型之適當類型可視所治療之疾病、病症或病狀及投與方法而定。舉例而言，對於治療諸如心臟衰竭或中風之急性局部缺血性病狀，使用非經腸投與之立即釋放醫藥組合物或劑型可為適當的。對於治療慢性神經退化性病症，經口投與控制釋放醫藥組合物或劑型可為適當的。
在某些實施例中，劑型可適於投與患者不超過每天兩次且在某些實施例中僅每天一次。給藥可單獨或與其他藥物組合提供，且只要有效治療疾病、病症或病狀有需要便可繼續。
對於非經腸投與、經口投與或藉由任何其他適當投與途徑，包含本發明化合物之醫藥組合物可經調配以便立即釋放。
可設計控制藥物遞送系統以便以在一個時段內只要系統繼續以特定速率遞送藥物便維持藥物水準在治療視窗內且維持有效而安全之血液水準的方式遞送藥物。與在立即釋放劑型下所觀測之波動相比，控制藥物遞送可產生實質上恆定之藥物血液水準。對於一些藥物，在療法過程中維持恆定血流及組織濃度為最理想之治療模式。此等藥物之立即釋放可能造成血液水準達到高於引發所要反應所需之水準的峰值，由此浪費藥物且可造成或加重毒性副作用。控制藥物遞送可獲得最佳療法，且不僅可減少給藥頻率，而且亦可降低副作用之嚴重程度。控制釋放劑型之實例包括溶解控制系統、擴散控制系統、離子交換樹脂、滲透控制系統、可侵蝕性基質系統、非pH值依賴性調配物、胃滯留系統及其類似物。
在某些實施例中，本發明之經口劑型可為控制釋放劑型。控制遞送技術可改良藥物在胃腸道特定區域中之吸收。本發明之特定醫藥組合物之適當經口劑型可至少部分視本發明化合物之胃腸吸收性質、本發明化合物在胃腸道中之穩定性、本發明化合物之藥物動力學性質及預定治療輪廓而定。可針對本發明之特定化合物來選擇適當控制釋放經口劑型。舉例而言，胃滯留經口劑型可適用於主要自上胃腸道吸收之化合物，且持續釋放經口劑型可適用於主要自下胃腸道吸收之化合物。
某些化合物主要自小腸吸收。一般而言，化合物在約3至5小時內經過小腸之長度。對於不容易由小 腸吸收或不容易溶解之化合物，小腸中之活性劑吸收視窗可能過短而無法提供所要治療效應。胃滯留劑型，亦即，經設計可於胃中滯留持續較長時間段之劑型，可增加最容易由上胃腸道吸收之藥物的生物利用率。習知劑型在胃中之滯留時間為1至3小時。在經過胃之後，在劑型到達結腸之前存在大約3至5小時之生物利用率視窗。然而，若劑型滯留於胃中，則藥物在其到達小腸且將以更容易吸收其之溶液狀態進入腸之前均可釋放。胃滯留劑型之另一用途為改良對腸中之鹼性條件不穩定之藥物的生物利用率(參見例如Hwang等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1998,15,243-284)。為了增強自上胃腸道之藥物吸收，已開發若干胃滯留劑型。實例包括水凝膠(參見例如美國申請案第2003/0008007號)、漂浮基質(參見例如美國申請案第2006/0013876號)、聚合物片(參見例如美國申請案第2005/0249798號)、微孔發泡體(參見例如美國申請案第2005/0202090號)及可膨脹劑型(參見例如美國申請案第2005/0019409號；美國專利第6,797,283號；美國申請案第2006/0045865號；美國申請案第2004/0219186號；美國專利第6,723,340號；美國專利第6,476,006號；美國專利第6,120,803號；美國專利第6,548,083號；美國專利第6,635,280號；美國專利第5,780,057號)。生物黏附聚合物亦可提供用於向許多黏膜表面以及胃黏膜控制遞送藥物之媒劑(參見例如美國專利第6,235,313號；美國專利第6,207,197號；美國申請案 第2006/0045865號及美國申請案第2005/0064027號)。離子交換樹脂已顯示可能藉由黏附而延長胃滯留。
在膨脹及擴展系統中，膨脹並改變相對於周圍胃內容物之密度的劑型與習知劑型相比可在胃中保留更久。劑型可吸收水並膨脹，以形成凝膠狀外表面且浮在胃內容物表面之表面上，同時在釋放藥物之前維持完整性。當單獨水合及膨脹不足夠時，可添加脂肪物質以阻礙潤濕且增強漂浮。亦可併入釋放氣體之物質以降低胃滯留劑型之密度。膨脹亦可顯著增加劑型之尺寸且從而阻礙未崩解之膨脹固體劑型經由幽門排入小腸中。可膨脹劑型可藉由囊封含藥物核心及膨脹劑或藉由組合藥物、膨脹劑及一或多種可侵蝕聚合物而形成。
胃滯留劑型亦可呈含有藥物及水不溶性可擴散聚合物的摺疊薄片形式，其在胃中展開至其原始尺寸及形狀，由此變得足夠大從而防止或抑制擴展劑量通過幽門括約肌。
漂浮性及浮揚性胃滯留劑型可經設計以便將氣體圍閉在可浮在胃內容物上之密封囊封核心中，且從而在胃中保留更長時間，例如9至12小時。由於浮力效應，此等系統可提供保護層，從而預防胃內容物回流至食道區中，且亦可用於控制釋放裝置。浮式系統可例如含有含包覆有保護膜之藥物的中空核心。核心中圍閉之空氣使劑型浮在胃內容物上，直至可溶性成分釋放且該系統萎陷。在其他浮式系統中，核心含有藥物及當活化時能夠產 生氣體之化學物質。舉例而言，含有碳酸鹽及/或碳酸氫鹽之經塗覆核心在與胃中之鹽酸或系統中併入之有機酸反應時可產生二氧化碳。保留由該反應產生之氣體以使劑型漂浮。充氣之劑型稍後萎陷且當所產生之氣體慢慢透過保護層時自胃中清除。
生物黏附聚合物亦可提供用於向許多黏膜表面以及胃黏膜控制遞送藥物的媒劑(參見例如美國專利第6,235,313號及美國專利第6,207,197號)。可藉由將藥物及其他賦形劑併入生物黏附聚合物內來設計生物黏附系統。攝入後，聚合物水合並黏附於胃腸道之黏液膜。可選擇黏附於胃腸道之所要區域的生物黏附聚合物。可選擇生物黏附聚合物以優化對胃腸道，包括胃及小腸之目的地區域的遞送。認為黏附機制為藉由在聚合物-黏液邊界上形成靜電及氫鍵結。美國申請案第2006/0045865號及第2005/0064027號揭示適用於向上胃腸道及下胃腸道進行藥物遞送之生物黏附遞送系統。
離子交換樹脂已顯示可能藉由黏附而延長胃滯留。
胃滯留經口劑型可適用於遞送主要自上胃腸道吸收之藥物。舉例而言，某些本發明化合物可展現有限之結腸吸收，且主要自上胃腸道吸收。因而，在上胃腸道中釋放本發明化合物及/或延遲劑型經過上胃腸道之劑型將傾向於增強本發明化合物之經口生物利用率。本文中所揭示之磷酸肌酸類似物前藥之其他形式可與胃滯留劑型一 起適當地使用。
聚合物基質亦已用於達成藥物在較長時間段內之控制釋放。此種持續或控制釋放可藉由限制周圍胃液可擴散通過基質且達到藥物、溶解藥物及與溶解之藥物一起再次擴散出之速率或藉由使用慢慢侵蝕從而連續使新藥物暴露於周圍流體之基質來達成。藉由此等方法起作用之聚合物基質之揭示內容見於例如以下文獻中：Skinner，美國專利第6,210,710號及第6,217,903號；美國專利第5,451,409號；美國專利第5,945,125號；PCT國際公開案第WO 96/26718號；美國專利第4,915,952號；美國專利第5,328,942號；美國專利第5,783,212號；美國專利第6,120,803號；及美國專利第6,090,411號。
保留在胃中較長時間段之其他藥物遞送裝置包括例如含有顆粒之水凝膠儲器(美國專利第4,871,548號)；可膨脹羥丙基甲基纖維素聚合物(美國專利第4,871,548號)；平坦生物可侵蝕聚合物(美國專利第4,767,627號)；複數個可壓縮滯留臂(美國專利第5,443,843號)；親水性水膨脹性交聯聚合物顆粒(美國專利第5,007,790號)；及白蛋白交聯聚乙烯吡咯啶酮水凝膠(Park等人，J.Controlled Release 1992,19,131-134)。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可用許多不同的劑型實施，該等劑型可適於在經口投與後提供本發明化合物之持續釋放。持續釋放經口劑型可用於在較長時間段內釋放藥物，且當需要遞送至下胃腸道之藥物或 藥物形式時適用。持續釋放經口劑型包括擴散控制系統(諸如儲器裝置及基質裝置)、溶解控制系統、滲透系統及侵蝕控制系統。持續釋放經口劑型及其製備方法在此項技術中為熟知的(參見例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」,Lippincott,Williams & Wilkins，第21版，2005，第46章及第47章；Langer,Science 1990,249,1527-1533；及Rosoff,「Controlled Release of Drugs」,1989，第2章)。
持續釋放經口劑型包括在較長時間段內維持藥物在諸如血漿、血液、腦脊髓液之生物流體中或在組織或器官中之治療濃度的任何經口劑型。持續釋放經口劑型包括擴散控制系統(諸如儲器裝置及基質裝置)、溶解控制系統、滲透系統及侵蝕控制系統。持續釋放經口劑型及其製備方法在此項技術中為熟知的(參見例如「Remington's：The Science and Practice of Pharmacy」,Lippincott,Williams & Wilkins，第21版，2005，第46章及第47章；Langer,Science 1990,249,1527-1533；及Rosoff,「Controlled Release of Drugs」,1989，第2章)。
在擴散控制系統中，水不溶性聚合物控制流體之流動及隨後之已溶解藥物自劑型中溢出。擴散及溶解過程均涉及藥物自劑型中釋放。在儲器裝置中，包含藥物之核心塗覆有聚合物，且在基質系統中，藥物分散在基質中。諸如乙基纖維素或乙酸纖維素之纖維素聚合物可用於儲器裝置。適用於基質系統之材料的實例包括甲基丙烯酸 酯、丙烯酸酯、聚乙烯、丙烯酸共聚物、聚氯乙烯、高分子量聚乙烯醇、纖維素衍生物及脂肪族化合物，諸如脂肪酸、甘油酯及巴西棕櫚蠟。
在溶解控制系統中，藉由慢溶性聚合物或藉由微囊封控制藥物之溶解速率。在包覆層溶解後，藥物可進行溶解。藉由改變包覆層之厚度及/或組成，可控制藥物釋放速率。在一些溶解控制系統中，總劑量之一部分可包含即時釋放組分。溶解控制系統包括囊封/儲器溶解系統及基質溶解系統。囊封溶解系統可藉由用不同厚度的慢溶性聚合物塗覆藥物顆粒或藉由微囊封來製備。適用於溶解控制系統之塗覆材料之實例包括明膠、巴西棕櫚蠟、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素及醋酸丁酸纖維素。基質溶解裝置可例如藉由將藥物與慢溶性聚合物載劑一起壓製成錠劑形式來製備。
藥物自滲透泵系統釋放之速率由越過半透膜進入含有滲透劑之儲器的流體流入決定。藥物與該藥劑混合或位於儲器中。該劑型含有一或多個小孔口，已溶解藥物以由水由於滲透壓而進入之速率決定的速率由此泵出。在劑型內之滲透壓增加時，藥物經由孔口釋放。釋放速率為恆定的且可控制在嚴格界限內，從而產生相對恆定的血漿及/或血液藥物濃度。滲透泵系統可與胃腸道環境無關地提供藥物之恆定釋放。可藉由改變滲透劑及一或多個孔口之尺寸來調節藥物釋放之速率。
藥物自侵蝕控制系統釋放由載劑基質之侵蝕 速率決定。藥物分散在聚合物中，且藥物釋放之速率視聚合物之侵蝕速率而定。含藥物之聚合物可自本體及/或自劑型表面降解。
持續釋放經口劑型可呈任何適用於經口投與之形式，諸如，例如呈錠劑、丸劑或顆粒劑形式。顆粒劑可填充至膠囊劑中，壓製成錠劑或包括在液體懸浮液中。持續釋放經口劑型可另外包括外部塗覆層以提供例如酸保護、易吞嚥性、調味劑、標識及其類似作用。
在某些實施例中，持續釋放經口劑型可包含治療有效量之本發明化合物及醫藥學上可接受之媒劑。在某些實施例中，持續釋放經口劑型可包含少於治療有效量之本發明化合物及醫藥學上有效之媒劑。可單次或在一個時間段內投與多個持續釋放經口劑型(各劑型包含少於治療有效量之本發明化合物)，以提供治療有效劑量或方案從而在患者中治療與能量代謝功能障礙相關之疾病，諸如，例如局部缺血、氧化應激、神經退化性疾病(包括肌萎縮性側索硬化(ALS)、杭丁頓氏病、帕金森氏病或阿爾茨海默氏病)、局部缺血性再灌注損傷、心血管疾病、多發性硬化(MS)、精神病性病症、影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病或肌肉疲勞。
本發明之持續釋放經口劑型可自該劑型釋放本發明化合物以促進本發明化合物自胃腸道之適當區域，例如在小腸或結腸中吸收的能力。在某些實施例中，持續釋放經口劑型可在至少約4小時、至少約8小時、至少約 12小時、至少約16小時、至少約20小時及在某些實施例中至少約24小時之時段內自該劑型釋放本發明化合物。在某些實施例中，持續釋放經口劑型可以在約0至約4小時內約0重量%至約20重量%、在約0至約8小時內約20重量%至約50重量%、在約0至約14小時內約55重量%至約85重量%及在約0至約24小時內約80重量%至約100重量%之遞送模式自該劑型釋放本發明化合物。在某些實施例中，持續釋放經口劑型可以在約0至約4小時內約0重量%至約20重量%、在約0至約8小時內約20重量%至約50重量%、在約0至約14小時內約55重量%至約85重量%及在約0至約20小時內約80重量%至約100重量%之遞送模式自該劑型釋放式(I)、式(IA)、式(II)及/或式(III)化合物。在某些實施例中，持續釋放經口劑型可以在約0至約2小時內約0重量%至約20重量%、在約0至約4小時內約20重量%至約50重量%、在約0至約7小時內約55重量%至約85重量%及在約0至約8小時內約80重量%至約100重量%之遞送模式自該劑型釋放本發明化合物。
包含本發明之磷酸肌酸類似物前藥化合物之持續釋放經口劑型可在經口投與患者後在一定時間內在患者之血漿、血液或組織中提供肌酸濃度。肌酸之濃度輪廓可展現與相應本發明化合物之劑量成比例之AUC。
不考慮所使用之控制釋放經口劑型的特定形式，本發明化合物可在足以在患者之血漿及/或血液中提 供本發明化合物之長期治療濃度的時間段內自經口投與之劑型釋放。在經口投與後，包含本發明化合物之劑型可在向患者經口投與該劑型後至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時、至少約16小時及在某些實施例中至少約20小時之連續時間段內在該患者之血漿及/或血液中提供治療有效濃度之肌酸。維持治療有效濃度之肌酸的連續時間段可相同或不同。維持治療有效血漿濃度之肌酸的連續時間段可在經口投與之後不久或在一定時間間隔之後開始。
在某些實施例中，用於在患者中治療疾病、病症或病狀之經口劑量可包含本發明化合物，其中該經口劑型適於在向該患者單次投與該經口劑型之後在選自至少約4小時、至少約8小時、至少約12小時及至少約16小時及至少約20小時之第一連續時間段內在該患者之血漿中提供治療有效濃度之肌酸。
使用方法
肌酸激酶(肌酸-磷酸肌酸)系統在維持細胞內能量體內平衡方面提供多種功能(參見例如Walsh等人，J Physiol,2001,537,971-978)。磷酸基肌酸在當粒線體呼吸導致ATP利用速率大於ATP產生速率時運轉之高能易位的細胞內位點上充當暫時能量緩衝劑。粒線體肌酸激酶允許新合成之ATP的高能磷酸鍵轉移至肌酸，因而產生比ATP更穩定之磷酸基肌酸。磷酸基肌酸可在細胞內擴散且 其高能磷酸鍵可用於在戰略上安置有其他肌酸激酶之高能量利用位點上由ADP再生ATP。此等位點包括參與離子轉運之膜、涉及沿微管向及自突觸前末梢輸送物質之軸突區及需要能量以進行神經傳遞之突觸前末梢。神經元合成肌酸，然而在損傷期間肌酸之量可嚴重消耗。如同骨骼及心肌，可藉由經口補充肌酸而在一定程度上增加神經元肌酸儲備。肌酸激酶系統亦充當細胞內空間能量輸送機制。在此種作為能量載體之作用中，由粒線體內之ATP-ADP系統產生之能量與胞質液中之肌酸-磷酸肌酸系統偶合，此又與高細胞內能量傳遞位點上之粒線體外ATP-ADP系統偶合。據信肌酸-磷酸肌酸系統亦充當在亞細胞位置上維持ATP-ADP濃度比之低臨限值ADP感測器，其中肌酸激酶在功能上與ATP消耗及ATP產生途徑偶合。舉例而言，已顯示肌酸可在由粒線體肌酸激酶催化之反應中與來源於粒線體呼吸之ATP反應且在功能上與腺嘌呤核苷酸易位酶偶合，從而導致局部ADP濃度之增加及對粒線體呼吸之刺激。肌酸激酶系統因此在維持諸如神經元及肌肉之具有高能量消耗需求之細胞、組織及器官中的能量體內平衡，包括ATP體內平衡方面尤其重要。
本發明之化合物及本發明之醫藥組合物可適用於在患者中治療與能量代謝功能障礙相關之疾病、病症或病狀。在某些實施例中，能量代謝功能障礙包括受該疾病影響之組織或器官中的細胞內ATP濃度消耗、細胞內磷酸肌酸濃度降低、細胞內磷酸肌酸與ATP濃度比降低 及/或肌酸激酶系統中之功能障礙。在某些實施例中，能量代謝功能障礙包括受該疾病影響之組織或器官中的細胞內ATP濃度降低。在某些實施例中，能量代謝功能障礙包括受該疾病影響之組織或器官中的細胞內磷酸肌酸濃度降低。在某些實施例中，能量代謝功能障礙包括受該疾病影響之組織或器官中的肌酸激酶系統及/或其他細胞內能量途徑的功能障礙。在某些實施例中，與能量代謝功能障礙相關之疾病係選自局部缺血、氧化應激、神經退化性疾病、局部缺血性再灌注損傷、心血管疾病、多發性硬化、精神疾病及肌肉疲勞。在某些實施例中，治療疾病包括在受該疾病影響之組織或器官中實現能量體內平衡。
本發明化合物及其醫藥組合物可用於在患者中治療與氧化應激相關之疾病，該治療係藉由向需要此種治療的患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。在某些實施例中，氧化應激與局部缺血或神經退化性病症相關。本發明之方法包括治療受到氧化應激之組織或器官，該治療係藉由使該組織或器官與本發明化合物或其醫藥組合物接觸。
本發明之化合物及醫藥組合物可適用於治療細胞內肌酸水準快速增加具有治療效應之疾病、病症或病狀。
局部缺血
本發明之化合物及醫藥組合物可用於治療急 性或慢性局部缺血性疾病、病症或病狀。局部缺血為細胞、組織或器官中之氧供應與需要不平衡。局部缺血之特徵在於缺氧，包括缺氧症、正常細胞生物能量之代謝受質不足及代謝廢物積聚。組織或器官中之局部缺血可由以下各項造成：血管功能不全，諸如動脈硬化、血栓形成、栓塞、扭曲或壓迫；低血壓，諸如休克或出血；組織品質增加(肥大)；工作負載增加(心跳過速、鍛煉)；及/或藉由減少組織壓力，諸如心臟擴張。局部缺血亦可由創傷或手術程式引起。視損傷之嚴重程度及持續時間而定，局部缺血可導致可逆之細胞功能喪失或不可逆之細胞死亡。不同的細胞類型對局部缺血性損傷具有不同的臨限值，至少部分視受影響之組織或器官的細胞能量需求而定。與基質細胞相比，實質細胞，諸如神經元(3至4分鐘)、心肌細胞、肝細胞、腎小管細胞、胃腸上皮細胞(20至80分鐘)及纖維母細胞、表皮及骨骼肌(數小時)，對局部缺血性損傷更敏感。許多研究表明肌酸激酶系統之功能容量與指定組織之局部缺血耐受性之間的相關性，並且指示針對改良肌酸激酶系統之功能容量的策略可能對改良組織中之局部缺血耐受性有效(參見例如Wyss及Kaddurah-Daouk,Physiological Reviews,2000,80(3),1107-1213，其係以全文引用之方式併入本文中)。舉例而言，經口肌酸補充抑制粒線體細胞色素C釋放及下游凋亡蛋白酶-3活化，從而產生局部缺血性神經保護。與對細胞色素C釋放及凋亡蛋白酶-3活化之抑制及神經保護相關，肌酸投與抑制局部 缺血介導之ATP消耗。
本發明之化合物及醫藥組合物可用於治療急性或慢性局部缺血。在某些實施例中，化合物或組合物可尤其適用於諸如腦、神經元、心臟、肺、腎臟或腸之以高能量需求為特徵之組織或器官中的局部缺血的急性或緊急治療。
高能量需求相比低能量儲備使得腦尤其易受低氧條件傷害。儘管腦僅構成總體重之一小部分(約2%)，但其在O2消耗方面佔大得不成比例的百分比(約20%)。在生理條件下，藉由增加腦血流量快速且充分地補償增加之O2需求。缺氧/局部缺血之持續時間愈久，受影響腦區域愈大且愈擴散。最易受局部缺血性損傷傷害之區域為腦幹、海馬體及大腦皮層。如果不恢復增氧，損傷將進展且最終變得不可逆。急性細胞死亡主要經由壞死而發生，但缺氧亦造成延遲之細胞凋亡。另外，來自突觸前神經元之麩胺酸釋放可進一步增強Ca2+流入且在突觸後細胞中導致災難性萎陷。若局部缺血不太嚴重，則細胞可在稱為半影之過程中抑制一些功能，亦即，蛋白質合成及自發性電活性，該過程在恢復O2供應之前提下可得以逆轉。然而，對受到局部缺血壓力之組織恢復氧水準之過程，例如再灌注，亦可誘導不可逆之細胞死亡，主要藉由產生反應性氧物質及炎性細胞浸潤。
神經元受其能量產生受質之利用率限制，從而受主要使用葡萄糖、酮體或乳酸限制。神經元不產生或 儲存葡萄糖或酮體，且不能倖存於任何無受質之重要時間段，該受質係直接或間接自血流中吸收並使用。因而，無論何時，血液中必須存在能量產生受質之恆定供應，其量足以向整個腦及身體其餘部分供應能量產生受質。腦細胞需要約5mM葡萄糖之濃度(或其等效物)以便維持其最佳氧化磷酸化速率以產生ATP。營養藉由通過細胞膜而進入細胞。營養遞送往往依賴於諸如經口攝入、吸收、循環輸送及間質流出之細胞膜外機制。一旦位於細胞附近，膜特異性過程便在營養隨後越過血腦屏障輸送及隨後進入細胞內部及進入各種亞細胞器中起作用。ATP酶分解ATP使得營養輸送有可能發生。由Na+/K+ ATP酶產生之Na+梯度可由細胞用於輸送營養分子越過細胞膜。
缺乏氧或葡萄糖防止或限制神經元合成ATP之能力。細胞內肌酸/磷酸基肌酸系統可在一定程度上補償氧或葡萄糖之缺乏。肌酸激酶在正常腦組織中催化由肌酸合成磷酸基肌酸。在ATP消耗之條件下，磷酸基肌酸可將其磷酸基捐贈給ADP以再合成ATP。然而，神經元磷酸基肌酸含量在完全缺氧或局部缺血後受限制，磷酸基肌酸亦快速消耗。據信ATP消耗阻斷Na+/K+ ATP酶，從而導致神經元去極化且喪失膜電位。
消耗氧水準對細胞生物能量及功能具有若干其他後果，從而可能最終造成細胞死亡。舉例而言，功能障礙生物能量亦涉及鈣體內平衡受損。鈣調節在神經元之正常工作及存活中起重要作用。位於細胞膜上之鈣泵使用 ATP將鈣離子輸送出神經元。鈣泵之適當活性在維持神經元、粒線體及內質網體內平衡方面為必要的。鈣泵功能之變化調節細胞內之酶活性，且亦在觸發可能導致細胞死亡之粒線體滲透性轉運方面起重要作用。舉例而言，據信在阿爾茨海默氏病中，細胞內Ca2+代謝促成細胞死亡。舉例而言，在氧化應激之條件下，氧自由基之產生超出內源性自由基保護機制。此藉由對重要細胞生物分子(包括膜脂質、核酸及功能蛋白)之直接自由基破壞及藉由調節重要信號轉導途徑而損害神經元代謝及功能。神經功能視細胞之間的電脈衝的傳輸而定。此活性依賴於懸浮於磷脂雙層中之多種膜蛋白各自的確切作用。此動態膜微環境之最佳活性視脂質組分之確切狀態及化學組成而定。缺乏適當磷脂環境，細胞通道蛋白質、酶及受體不能夠達成持續最佳功能水準。另外，氧化應激及/或異常甲基代謝可降低膜脂質雙層之流動性，從而對嵌埋功能蛋白具有後續不利影響。功能障礙生物能量亦可不利地影響高能量電子沿呼吸鏈傳遞。
細胞凋亡係指程式化細胞死亡之需要能量之過程，在個別神經細胞處於適當情形下時引發導致細胞死亡之過程。某些上述機制可引發細胞凋亡途徑，包括氧化應激、鈣超載、細胞能量缺乏、營養因數撤出及異常類澱粉前驅蛋白處理。在局部缺血中，腦組織區域中受低氧損傷影響最嚴重之神經元藉由壞死而快速死亡，而暴露於次要程度缺氧之神經元藉由細胞凋亡而死亡。自壞死性細胞 死亡變成細胞凋亡性細胞死亡與細胞內ATP水準增加相關。已顯示，肌酸補充可使得更能夠緩衝ATP水準及減少細胞死亡，且從而提供免受缺氧性及局部缺血性損傷之保護(Balestrino等人，Amino Acids,2002,23,221-229；及Zhu等人，J Neurosci 2004,24(26),5909-5912，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)。
在某些實施例中，本發明之化合物及醫藥組合物可用於治療心血管疾病，包括大腦局部缺血(中風)及心肌局部缺血(心臟梗塞)。在所有工業化國家，缺血性心臟病作為急性心肌梗塞、充血性心臟衰竭、心律不整及心源性猝死之許多情況之潛在原因而成為發病率及死亡率之主要原因。在美國，缺血性心臟病導致所有死亡之幾乎20%(每年約600,000例死亡)，其中此等死亡有許多在患者到達醫院前便發生。估計每年將有110萬美國人患有新或復發性急性心肌梗塞，且許多倖存者將經歷持續發病，伴隨進展至心臟衰竭及死亡。隨著人口年齡增長及諸如肥胖及糖尿病之共發病變得更盛行，由缺血性心臟病造成之公眾健康負擔可能增加。
最佳細胞生物能量依賴於：(1)充足氧及受質遞送至粒線體；(2)粒線體之氧化容量；(3)足量高能磷酸及磷酸肌酸/ATP比；(4)自粒線體至能量利用位點之有效能量轉移；(5)對ATP酶附近之ATP/ADP比的充足局部調節；及(6)用於在細胞中維持能量體內平衡之自利用位元點之有效回饋信號傳遞。此等心臟能量途徑之缺陷已見於 心血管疾病中，諸如多種原因性擴張型及過度生長性心肌病、心臟傳導缺陷及局部缺血性心臟病(Saks等人，J Physiol 2006,571.2,253-273；Ventura-Clapier等人，J Physiol 2003,555.1,1-13；以及Ingwall及Weiss,Circ Res 2004,95,135-145，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)。在衰竭之人類心臟及實驗心臟衰竭中一貫報導磷酸肌酸/ATP比降低，即使在適度工作負載下。在先天性心臟衰竭中，肌酸、肌酸轉運體、磷酸肌酸及ATP顯著減少且磷酸肌酸/ATP比降低為死亡預測因數。此外，心臟病之實驗動物模型以及衰竭之人類心肌中已顯示肌酸轉運體蛋白表現下調，表明在衰竭之心臟中所量測的總體上降低之磷酸肌酸及肌酸水準與下調之肌酸轉運體容量有關。
心血管疾病包括高血壓；心臟衰竭，諸如充血性心臟衰竭或心肌梗塞後心臟衰竭；心律不整；舒張功能障礙，諸如左心室舒張功能障礙、舒張性心臟衰竭或舒張期充血受損；收縮功能障礙；局部缺血，諸如心肌局部缺血；心肌病，諸如肥厚型心肌病及擴張型心肌病；心源性猝死；心肌纖維化；血管纖維化；動脈順應性受損；心肌壞死性病變；心臟血管損傷；心臟血管炎症；心肌梗塞，包括急性心肌梗塞後及慢性心肌梗塞後病狀；冠狀血管成形術；左心室肥厚；射血分數降低；冠狀動脈血栓形成；心臟病變；心臟血管壁肥大；內皮增厚；心肌炎；及冠狀動脈病，諸如纖維素樣壞死或冠狀動脈。由於系統高 血壓所致之心室肥厚聯合冠狀缺血性心臟病被視為猝死、梗塞後心臟衰竭及心臟破裂之主要風險因數。具有嚴重左心室肥厚之患者對缺氧或局部缺血尤其敏感。
本發明化合物之神經保護效應可使用大腦局部缺血動物模型測定，諸如，例如以下文獻中所描述之彼等模型：Cimino等人，Neurotoxicol 2005,26(5),9929-33；Konstas等人，Neurocrit Care 2006,4(2),168-78；Wasterlain等人，Neurology 1993,43(11),2303-10；及Zhu等人，J Neuroscience 2004,24(26),5909-5912。
局部缺血性再灌注損傷
當局部缺血一段時期後血液供應返回組織時，再灌注損傷為對組織之破壞。組織或器官中不存在來自血液之氧及營養會產生循環恢復導致炎症及由氧所致之氧化性損傷而非恢復正常功能之病狀。局部缺血性再灌注損傷之損傷部分係由於損傷組織之炎性反應。再灌注促成腦中涉及中風及腦外傷之局部缺血性級聯。據信局部缺血及再灌注之重複亦為導致諸如褥瘡及糖尿病性足部潰瘍之慢性創口形成及痊癒失效的因素(Mustoe,Am J Surgery 2004,187(5),S65-S70，其係以全文引用之方式併入本文中)。在某些實施例中，本發明之方法及組合物可保護肌肉及器官，諸如，例如心臟、肝臟、腎臟、腦、肺、脾及類固醇來源器官，例如甲狀腺、腎上腺及生殖腺，免受由於局部缺血性再灌注損傷所致的損傷。
局部缺血後再灌注為哺乳動物中之骨骼及心肌損傷的主要原因。局部缺血係由血流量減少導致供應至組織或器官之氧減少造成且可造成器官功能障礙。血液供應減少可由由於血管血栓形成所致的堵塞或血液改道，諸如心肌梗塞、狹窄、意外血管損傷或手術程式引起。隨後恢復對組織或器官之充足含氧血液供應可能加重損傷，此過程稱為局部缺血性再灌注損傷或堵塞再灌注損傷。由局部缺血性再灌注損傷所致之併發症包括中風、致死性或非致死性心肌梗塞、心肌重塑、動脈瘤、周圍性血管疾病、組織壞死、腎衰竭及手術後肌張力損失。
短暫局部缺血時段後恢復冠狀動脈血流(再灌注)儘管對肌細胞存活及恢復需氧代謝為必需的但引入可能加重細胞損傷之不同系列的壓力。再灌注期間產生之反應性氧物質損傷心肌細胞內之蛋白質及膜結構且可活化會導致細胞凋亡之信號轉導途徑。白細胞黏附於局部缺血後內皮細胞可阻塞毛細血管並釋放炎性介體。在再灌注後，血漿中所含有之或心肌壁內局部精製之活化補體兒茶酚胺及其他信號傳遞分子之流入亦可能影響心肌細胞內之事件程序。如同局部缺血之直接後果，再灌注損傷為急性冠狀動脈症候群之重要特徵。此種損傷可由於冠狀動脈血栓形成之纖維蛋白溶解及由於急性血管成形術(現常用於打開阻塞血管之治療)之纖維蛋白溶解藥物而自發地發生。
在某些實施例中，本發明化合物及其組合物可用於治療與局部缺血性再灌注損傷相關之病狀或減輕局 部缺血性再灌注損傷。局部缺血性再灌注損傷可與氧剝奪、嗜中性粒細胞活化及/或骨髓過氧化物酶產生相關。局部缺血性再灌注損傷可為許多疾病狀態之結果或可為醫源性誘導，例如由血液凝結、狹窄或手術。
在某些實施例中，本發明化合物及其組合物可用於治療中風、致死性或非致死性心肌梗塞、周圍性血管疾病、組織壞死及腎衰竭，以及由局部缺血性再灌注損傷引起之手術後肌張力損失。在某些實施例中，本發明之方法及組合物減輕或緩解局部缺血性再灌注損傷之程度。
在某些實施例中，本發明化合物及其組合物可用於治療、減輕或預防與由於血管狹窄、血栓形成、意外血管損傷或手術程式所致之堵塞或血液改道相關的局部缺血性再灌注損傷。
在某些實施例中，本發明化合物及其組合物亦可用於治療與局部缺血性再灌注相關之任何其他病狀，諸如心肌梗塞、中風、間歇性跛行、周圍動脈病、急性冠狀動脈症候群、心血管疾病及由於血管堵塞所致之肌肉損傷。
在某些實施例中，本發明化合物或其組合物可用於治療與心肌梗塞、狹窄、至少一個血液凝塊、中風、間歇性跛行、周圍動脈病、急性冠狀動脈症候群、心血管疾病或由於血管堵塞所致之肌肉損傷相關的再灌注損傷。
在某些實施例中，本發明化合物及其組合物 可與心臟手術聯合使用，例如於心臟停搏液中或與心臟停搏液一起用於預防或最小化局部缺血或對心肌之再灌注損傷。在某些實施例中，該等方法及組合物可在心臟手術期間與心肺旁路機一起用於預防或減輕對心肌之局部缺血性再灌注損傷。
在某些實施例中，本發明之方法及組合物可保護肌肉及器官，諸如，例如心臟、肝臟、腎臟、腦、肺、脾及類固醇來源器官，例如甲狀腺、腎上腺及生殖腺，免受由於局部缺血性再灌注損傷所致的損傷。
本發明之化合物及醫藥組合物可藉由使組織或器官與有效量之該化合物或醫藥組合物接觸而用於在組織或器官中治療局部缺血性再灌注損傷。該組織或器官可在患者中或在患者外，亦即，體外。該組織或器官可為移植組織或器官，且該化合物或醫藥組合物可在移出之前、在輸送期間、在移植期間及/或在該組織或器官移植於受體中之後與該移植組織或器官接觸。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物可用於治療由諸如心臟手術之手術引起的局部缺血性灌注損傷。化合物或醫藥組合物可在手術之前、期間及/或之後投與。在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物可用於治療對肌肉(包括心肌、骨骼肌或平滑肌)之局部缺血性再灌注損傷且在某些實施例中用於治療對器官(諸如心臟、肺、腎臟、脾、肝臟、神經元或腦)之局部缺血性再灌注損傷。本發明之化合物或其醫藥組合物可在手 術之前、期間及/或之後投與。
在某些實施例中，本發明之化合物或本發明之醫藥組合物可用於治療對肌肉(包括心肌、骨骼肌及平滑肌)之局部缺血性灌注損傷。
本發明化合物對治療局部缺血性再灌注損傷之功效可使用動物模型及在臨床試驗中加以評估。適用於評估在治療局部缺血性再灌注損傷方面之功效的方法的實例揭示於例如以下文獻中：Prass等人，J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(3),452-459；Arya等人，Life Sci 2006,79(1),38-44；Lee等人，Eur.J.Pharmacol 2005,523(1-3),101-108；及美國申請案第2004/0038891號。適用於評估移植灌注/再灌注之方法描述於例如以下文獻中：Ross等人，Am J.Physiol-Lung Cellular Mol.Physiol.2000,279(3),L528-536。
移植灌注
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥組合物可用於藉由用本發明化合物或其醫藥組合物灌注器官來增加器官移植物之活力。預期磷酸肌酸水準增加預防或最小化對器官之局部缺血性損傷。在器官移出期間、在供體器官移出後、在植入期間及/或在器官移植後用磷酸肌酸類似物前藥灌注可增強器官，尤其是諸如心臟或胰臟之代謝活性器官的活力且從而降低排斥率，及/或增加器官移植之時間視窗。
在某些實施例中，本發明化合物及其組合物可用於在體外組織或器官中治療、預防或減輕局部缺血再灌注損傷。體外組織或器官為步驟個體中(亦稱為離體)，諸如在移植中之組織或器官。對於組織及器官移植，供體組織及器官移出亦對移出期間、輸送時、植入期間及移植至受體中後的再灌注損傷敏感。該等方法及組合物可用於藉由例如補充用於維持或保存可移植組織或器官之溶液而增加可移植組織或器官之活力。舉例而言，該等方法及組合物可用於在輸送期間浸泡可移植組織或器官或可在移植之前、期間或之後經置放而與可移植組織或器官接觸。
神經退化性疾病
以細胞死亡為特徵之神經退化性疾病可分類為急性，例如中風、外傷性腦損傷、脊髓損傷；及慢性，例如肌萎縮性側索硬化、杭丁頓氏病、帕金森氏病及阿爾茨海默氏病。儘管此等疾病具有不同的原因且影響不同的神經元群體，但其在細胞內能量代謝方面共有類似損傷。舉例而言，ATP之細胞內濃度降低，從而導致Ca2+之胞質液積聚及對即用型氧物質形成之刺激。Ca2+及反應性氧物質又可觸發細胞凋亡性細胞死亡。對於此等病症，腦肌酸代謝損傷亦顯而易見，如總肌酸濃度、磷酸肌酸濃度、肌酸激酶活性及/或肌酸轉運體含量降低所體現(參見例如Wyss及Kaddurah-Daouk,Physiol Rev 2000,80,1107-1213；Tarnopolsky及Beal,Ann Neurol 2001,49,561- 574；以及Butterfield及Kanski,Mech Ageing Dev 2001,122,945-962，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)。
急性及慢性神經退化性疾病為與高發病率及死亡率相關之疾病且極少選擇可用於其治療。許多神經退化性疾病，包括中風、腦外傷、脊髓損傷、肌萎縮性側索硬化、杭丁頓氏病、阿爾茨海默氏病及帕金森氏病之特徵在於神經元細胞死亡。細胞死亡藉由壞死或細胞凋亡而發生。中樞神經系統中之壞死性細胞死亡在急性局部缺血或對腦或脊髓之外傷性損傷之後發生。其在受可導致自由基及興奮毒素產生之爆發性生物化學萎陷影響最嚴重之區域中發生。粒線體及核膨脹、細胞器溶解及核周圍染色質凝聚後為由隨機酶促切割所致之核及胞質膜破裂以及DNA降解。細胞凋亡性細胞死亡可為急性及慢性神經學疾病之特徵。細胞凋亡發生在受損傷影響不嚴重之區域中。舉例而言，在局部缺血之後，缺氧最嚴重之病變核心處存在壞死性細胞死亡，而側枝血流會降低缺氧度之半影中發生細胞凋亡。細胞凋亡性細胞死亡亦為腦或脊髓損傷後出現之病變的分量。在慢性神經退化性疾病中，細胞凋亡為細胞死亡之主要形式。在細胞凋亡中，生物化學級聯活化可破壞細胞存活所需之分子的蛋白酶及介導細胞死亡程式之其他酶。凋亡蛋白酶直接及間接促成細胞在細胞凋亡期間之形態變化(Friedlander,N Engl J Med 2003,348(14),1365-75)。經口肌酸補充已顯示在大腦局部缺血中可抑制粒線體細胞色素C釋放及下游凋亡蛋白酶-3活化以及凋亡蛋 白酶介導之細胞死亡級聯的ATP消耗抑制(Zhu等人，J Neurosci 2004,24(26),5909-5912)，表明肌酸激酶系統之操縱在慢性神經退化性疾病中可有效控制細胞凋亡性細胞死亡。
肌酸投與顯示神經保護效應，尤其在帕金森氏病、杭丁頓氏病及ALS之動物模型中(Wyss及Schulze,Neuroscience 2002,112(2),243-260，其係以全文引用之方式併入本文中)，且認為氧化應激水準在多種神經退化性疾病中可為代謝決定之決定因素。關於肌酸介導之神經保護之機制的當前假設包括增強能量儲存以及藉由肌酸激酶之八面體構形來穩定粒線體滲透性轉運孔。因此據信較高細胞內肌酸水準改良細胞之總體生物能量狀態，致使細胞對損傷更具抗性。
帕金森氏病
帕金森氏病為以當肌肉處於靜止狀態時會顫抖(靜止性震顫)、主動運動緩慢及肌張力增加(僵化)為特徵之神經系統緩慢漸進性退化性病症。在帕金森氏病中，基底神經節，例如黑質中之神經細胞退化且從而減少多巴胺產生及基底神經節中之神經細胞之間的連接數。結果，基底神經節不能夠進行平滑肌運動及配合姿勢變化，從而導致顫抖、不協調及緩慢減少運動(運動徐緩)(Blandini等人，Mol.Neurobiol.1996,12,73-94)。
據信氧化應激可為帕金森氏病組織中所見之 代謝退化的因素(Ebadi等人，Prog Neurobiol 1996,48,1-19；Jenner及Olanow,Ann Neurol 1998,44 Suppl 1,S72-S84；以及Sun及Chen,J Biomed Sci 1998,5,401-414，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)，且肌酸補充已顯示展現神經保護效應(Matthews等人，Exp Neurol,1999,157,142-149，該文獻係以全文引用之方式併入本文中)。
投與本發明化合物對治療帕金森氏病之功效可使用帕金森氏病之動物及人類模型以及臨床研究加以評估。帕金森氏病之動物及人類模型為已知的(參見例如O'Neil等人，CNS Drug Rev.2005,11(1),77-96；Faulkner 等人，Ann.Pharmacother.2003,37(2),282-6；Olson等人，Am.J.Med.1997,102(1),60-6；Van Blercom等人，Clin Neuropharmacol.2004,27(3),124-8；Cho等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2006,341,6-12；Emborg,J.Neuro.Meth.2004,139,121-143；Tolwani等人，Lab Anim Sci 1999,49(4),363-71；Hirsch等人，J Neural Transm Suppl 2003,65,89-100；Orth及Tabrizi,Mov Disord 2003,18(7),729-37；Betarbet等人，Bioessays 2002,24(4),308-18；以及McGeer及McGeer,Neurobiol Aging 2007,28(5),639-647)。
阿爾茨海默氏病
阿爾茨海默氏病為以腦組織退化，包括神經細胞損失及老年斑發展及神經原纖維纏結為特徵之漸進性 心智功能喪失。在阿爾茨海默氏病中，腦之一部分退化，從而破壞神經細胞且減少維持神經元對神經傳導物之反應。腦組織異常由老年斑或神經炎斑點(例如含有異常不溶性蛋白(稱為類澱粉)之死神經細胞塊)及神經原纖維纏結(神經細胞中之不溶性蛋白之多股扭結)組成。
據信氧化應激可為阿爾茨海默氏病組織中所見之代謝退化的因素，其中肌酸激酶為氧化損傷之目標之一(Pratico等人，FASEB J 1998,12,1777-1783；Smith等人，J Neurochem 1998,70,2212-2215；及Yatin等人，Neurochem Res 1999,24,427-435，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)，且研究已顯示磷酸肌酸之細胞內水準與癡呆進展之間的相關性(Pettegrew等人，Neurobiol Aging 1994,15,117-132，該文獻係以全文引用之方式併入本文中)。
投與本發明化合物對治療阿爾茨海默氏病之功效可使用阿爾茨海默氏病之動物及人類模型以及臨床研究加以評估。適用於評估化合物對治療阿爾茨海默氏病之功效的動物模型揭示於例如以下文獻中：Van Dam及De Dyn,Nature Revs Drug Disc 2006,5,956-970；Simpkins等人，Ann NY Acad Sci,2005,1052,233-242；Higgins及Jacobsen,Behav Pharmacol 2003,14(5-6),419-38；Janus及Westaway,Physiol Behav 2001,73(5),873-86；及Conn編，「Handbook of Models in Human Aging」,2006,Elsevier Science & Technology。
杭丁頓氏病
杭丁頓氏病為常染色體顯性神經退化性病症，其中特定細胞死亡發生於新紋狀體及皮層中(Martin,N Engl J Med 1999,340,1970-80，該文獻係以全文引用之方式併入本文中)。發作通常在人生之四十多歲或五十多歲期間發生，該年齡發作之平均存活率為14至20年。杭丁頓氏病為致死性的，且不存在有效治療。症狀包括特徵性運動障礙(杭丁頓氏舞蹈病)、認知功能障礙及精神症狀。該疾病係由編碼蛋白質杭丁頓蛋白中CAG編碼之聚麩醯胺重複之異常擴增的突變造成。許多研究表明，存在能量代謝之漸進性損傷，可能由作為自由基產生之結果的氧化應激所致之粒線體損傷引起。杭丁頓氏病之動物模型中的臨床前研究已記錄肌酸投與之神經保護效應。舉例而言，肌酸之神經保護與腦中之較高磷酸肌酸及肌酸水準及較低乳酸水準相關，此與改良之能量產生一致(參見Ryu等人，Pharmacology & Therapeutics 2005,108(2),193-207，該文獻係以全文引用之方式併入本文中)。
投與本發明化合物對治療杭丁頓氏病之功效可使用杭丁頓氏病之動物及人類模型以及臨床研究加以評估。杭丁頓氏病之動物模型揭示於例如以下文獻中：Riess及Hoersten，美國申請案第2007/0044162號；Rubinsztein,Trends in Genetics,2002,18(4),202-209；Matthews等人，J.Neuroscience 1998,18(1),156-63； Tadros等人，Pharmacol Biochem Behav 2005,82(3),574-82；及美國專利第6,706,764號及美國申請案第2002/0161049號、第2004/0106680號及第2007/0044162號。評估肌酸補充對治療杭丁頓氏病之功效的安慰劑控制之臨床試驗揭示於Verbessem等人，Neurology 2003,61,925-230中。
肌萎縮性側索硬化
肌萎縮性側索硬化(ALS)為以腦、腦幹及脊髓中之運動神經元的漸進性及特異性損失為特徵之漸進性神經退化性病症(Rowland及Schneider,N Engl J Med 2001,344,1688-1700，該文獻係以全文引用之方式併入本文中)。ALS以虛弱開始，通常在手部且不常在足部，一般向上進展至臂或腿。隨時間流逝，虛弱加重且以肌肉攣縮及緊繃繼之以肌肉痙攣及可能之顫抖為特徵的痙攣性發展。發作之平均年齡為55歲，且臨床發作後平均壽命預期為4年。ALS之唯一認可治療為利魯唑，其可將存活時間延長僅約三個月。經口肌酸已顯示在ALS之轉殖基因動物模型中可提供神經保護效應(Klivenyi等人，Nat Med 1999,5,347-50，該文獻係以全文引用之方式併入本文中)。
投與本發明化合物對治療ALS之功效可使用ALS之動物及人類模型以及臨床研究加以評估。ALS之天然疾病模型包括小鼠模型(運動神經元退化、漸進性運動 神經病及不穩)及遺傳性犬脊髓性肌萎縮犬模型(Pioro及Mitsumoto,Clin Neurosci,19954996,3(6),375-85)。ALS之實驗產生及基因工程改造動物模型亦可適用於評估治療功效(參見例如Doble及Kennelu,Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.2000,1(5),301-12；Grieb,Folia Neuropathol.2004,42(4),239-48；Price等人，Rev Neurol(Paris),1997,153(8-9),484-95；及Klivenyi等人，Nat Med 1999,5,347-50)。特定言之，SOD1-G93A小鼠模型為已獲認可之ALS模型。適用於評估ALS治療之臨床試驗方案的實例描述於例如以下文獻中：Mitsumoto,Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.2001,2 Suppl 1,S10-S14；Meininger,Neurodegener Dis 2005,2,208-14；以及Ludolph及Sperfeld,Neurodegener Dis.2005,2(3-4),215-9。
多發性硬化
多發性硬化(MS)為由對中樞神經系統之孤立軸突髓鞘的自體免疫侵襲所致的中樞神經系統多層面炎性自體免疫性疾病。脫髓鞘造成傳導破環及伴隨局部軸突破壞及不可逆神經元細胞死亡之嚴重疾病。MS之症狀隨各個別患者而顯著變化，展現出特定運動、感知及感覺紊亂模式。MS之病理學特徵在於腦及脊髓內之多個炎性病灶、脫髓鞘斑塊、神經膠瘤病及軸突病變，其全部促成神經失能之臨床體現(參見例如Wingerchuk,Lab Invest 2001,81,263-281；及Virley,NeruoRx 2005,2(4),638-649)。儘管尚不充分理解促成疾病之原因性事件，但大部分證據暗示自體免疫病因學連同環境因素，以及特定遺傳素因。功能損傷、失能及殘障表現為癱瘓、感覺及認知紊亂、痙攣狀態、顫抖、缺乏協調性及視覺缺陷，由此影響個體之生活品質。MS之臨床過程可因個體而各異，但不變的是，該疾病可分類為三種形式：復發-緩解型、繼發性漸進性及原發性漸進性。若干研究暗示磷酸肌酸代謝功能障礙伴隨疾病之病因及症狀(Minderhoud等人，Arch Neurol 1992,49(2),161-5；He等人，Radiology 2005,234(1),211-7；Tartaglia等人，Arch Neurology 2004,61(2),201-207；Duong等人，J Neurol 2007,Apr.20；及Ju等人，Magnetic Res Imaging 2004,22,427-429)，但單獨肌酸攝入在改良患有MS之個體的鍛煉能力方面看似無效(Lambert等人，Arch Phys Med Rehab 2003,84(8),1206-1210)。
在臨床試驗中評估MS治療功效可使用諸如擴展殘疾狀況量表(Kurtzke,Neurology 1983,33,1444-1452)及MS功能組合(Fischer等人，Mult Scler,1999,5,244-250)以及磁共振成像病變負載、生物標記物及自身報告之生活品質(參見例如Kapoor,Cur Opinion Neurol 2006,19,255-259)之工具來實現。顯示適用於鑑別及驗證潛在治療劑之MS動物模型包括類比MS之臨床及病理體現的實驗自體免疫/變應性腦髓炎(EAE)齧齒動物模型(Werkerle 及Kurschus,Drug Discovery Today：Disease Models,Nervous System Disorders,2006,3(4),359-367；Gijbels等人，Neurosci Res Commun 2000,26,193-206；及Hofstetter等人，J Immunol 2002,169,117-125)及非人類靈長類EAE模型('t Hart等人，Immunol Today 2000,21,290-297)。
精神病性病症
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥組合物可用於治療精神病性病症，諸如，例如精神分裂症、雙極性病症及焦慮症。
精神分裂症
精神分裂症為影響世界上約百分之一人口，包括320萬美國人的慢性嚴重致殘性腦病。精神分裂症涵蓋以思維過程功能障礙為特徵之一組神經精神障礙，諸如錯覺、幻覺及患者對其他人澈底不感興趣。精神分裂症包括以伴隨錯覺或幻聽之偏見為特徵的妄想型精神分裂症亞型；以言語混亂、行為混亂及平淡或不當情緒為特徵之青春型或混亂型精神分裂；由諸如不活動、過度運動活動或採取奇異姿勢之軀體症狀支配之緊張型精神分裂症；以其他亞型所特有的症狀之組合為特徵的未分型精神分裂症；及其餘精神分裂症，其中個人目前未受陽性症狀困擾但體現精神分裂症之陰性及/或認知症狀(參見DSM-IV-TR分 類295.30(妄想型)、295.10(混亂型)、295.20(緊張型)、295.90(未分型)及295.60(其餘類型)；Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association,297-319,2005)。精神分裂症包括此等及其他密切相關之精神病性病症，諸如精神分裂症樣病症、情感性精神分裂症、妄想症、短期精神病性病症、分享性精神病性病症、由於一般醫學病狀所致之精神病性病症、物質誘導之精神病性病症及未分類精神病性病症(DSM-IV-TR，第4版，第297-344頁，American Psychiatric Association,2005)。
精神分裂症症狀可分類為陽性症狀、陰性症狀或認知症狀。精神分裂症之陽性症狀包括錯覺及幻覺，其可使用例如陽性及陰性症候群量表(PANSS)加以量測(Kay等人，Schizophrenia Bulletin 1987,13,261-276)。精神分裂症之陰性症狀包括表情淡漠、無反應、語言貧乏及回避社交，其可例如使用陰性症狀評估量表(SANS)(Andreasen,1983,Scales for the Assessment of Negative Symptoms(SANS),Iowa City,Iowa)加以量測。精神分裂症之認知症狀包括獲取組織及使用智力知識方面之損傷，其可使用陽性及陰性症候群量表-認知次量表(PANSS-認知次量表)(Lindenmayer等人，J Nerv Ment Dis 1994,182,631-638)或藉由諸如，例如使用威斯康星卡片分類測試來評估執行認知任務之能力(參見例如Green等人，Am J Psychiatry 1992,149,162-67；及Koren等人，Schizophr Bull 2006,32(2),310-26)加以量測。
許多研究支持精神分裂症與腦高能量磷酸代謝功能障礙之相關性(Fukuzako,World J Biol Psychiatry 2001,2(2),70-82；及Gangadhar等人，Prog Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2006,30,910-913)。受精神分裂症困擾之患者在腦部左右前緣區中展現較低磷酸基肌酸水準，此與敵視-猜疑及焦慮-抑鬱評估次量表高度相關(Deicken等人，Biol Psychiatry 1994,36(8),503-510；Volz等人，Biol Psychiatry 1998,44,399-404；及Volz等人，Biol Psychiatry 2000,47,954-961)。因此已提出肌酸補充用於治療精神分裂症(參見例如Lyoo等人，Psychiatry Res：Neuroimaging 2003,123,87-100)。
磷酸肌酸類似物前藥及其醫藥組合物對治療精神分裂症之功效可藉由熟習此項技術者已知的方法來測定。舉例而言，精神分裂症之陰性、陽性及/或認知症狀可在治療該患者前後加以量測。此種症狀減輕指示患者之病狀已得以改良。精神分裂症之症狀改良可使用例如陰性症狀評估量表(SANS)、陽性及陰性症狀量表(PANSS)(參見例如Andreasen,1983,Scales for the Assessment of Negative Symptoms(SANS),Iowa City,Iowa；及Kay等人，Schizophrenia Bulletin 1987,13,261-276)及使用諸如威斯康星卡片分類測試(WCST)及其他認知功能量度之認知缺陷測試(參見例如Keshavan等人，Schizophr Res 2004,70(2-3),187-194；Rush,Handbook of Psychiatric Measures,American Psychiatric Publishing 2000；Sajatovic及Ramirez,Rating Scales in Mental Health，第2版，Lexi-Comp,2003；Keefe等人，Schizophr Res.2004,68(2-3),283-97；及Keefe等人,Neuropsychopharmacology,2006年4月19日)加以評估。
磷酸肌酸類似物前藥及其醫藥組合物之功效可使用精神分裂症之動物模型加以評估(參見例如Geyer及Moghaddam,「Neuropsychopharmacology」,Davis等人編，第50章，689-701,American College of Neuropsychopharmacology,2002)。舉例而言，大鼠中之條件性回避反應行為(CAR)及強直症測試顯示分別適用於預測抗精神病活性及EPS效應傾向性(Wadenberg等人，Neuropsychopharmacology,2001,25,633-641)。
雙極性病症
雙極性病症為以週期性極端情緒為特徵之精神病性病狀。該等情緒可發生在介於抑鬱(例如持續感覺悲傷、焦慮、內疚、憤怒、孤立及/或絕望、睡眠及食欲紊亂、疲勞及喪失對通常喜愛之活動的興趣、注意力集中問題、孤獨、自我厭惡、冷漠或淡漠、人格解體、喪失對性活動之興趣、害羞或社交焦慮、易怒、慢性疼痛、缺乏動力及病態/自殺意念)至狂躁(例如情緒高漲、欣快症、易怒及/或猜疑)之範圍內。雙極性病症定義並分類於以下文獻中：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Text Revision(DSM-IV-TR),American Psychiatric Assoc.,200，第382-401頁。雙極性病症包括I型雙極性病症、II型雙極性病症、循環性精神病及未另外分類之雙極性病症。
雙極性抑鬱患者顯示具有以磷酸基肌酸及肌酸激酶水準降低為特徵之受損腦高能量磷酸代謝(Kato等人，J Affect Disord 1994,31(2),125-33；及Segal等人，Eur Neuropsychopharmacology 2007,17,194-198)，此可能涉及粒線體能量代謝(Stork及Renshaw,Molecular Psychiatry 2005,10,900-919)。
雙極性病症之治療可使用諸如蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱分級量表、漢密爾頓抑鬱量表、拉斯金抑鬱量表、費納準則及/或臨床總體印象量表評分之分級量表在臨床試驗中加以評估(Gijsman等人，Am J Psychiatry 2004,161,1537-1547)。
焦慮症
焦慮定義並分類於以下文獻中：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Text Revision(DSM-IV-TR),American Psychiatric Assoc.,200,第429-484頁。焦慮症包括恐慌發作、廣場恐懼症、無廣場恐懼症之恐慌症、無恐慌症病史之廣場恐懼症、特定物件恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、由於一般醫學病狀所致之焦慮症、 物質誘導之焦慮症及未另外分類之焦慮症。近來之研究已記錄半卵圓中心(大腦白質之代表性區域)中肌酸/磷酸基肌酸水準降低與焦慮嚴重程度之相關性(Coplan等人，Neuroimaging,2006,147,27-39)。
適用於評估焦慮之治療的動物模型包括恐懼加強驚跳(Brown等人，J Experimental Psychol,1951,41,317-327)、舉臂式十字迷宮(Pellow等人，J Neurosci.Methods 1985,14,149-167；及Hogg,Pharmacol Biochem Behavior 1996,54(1),21-20)及舉臂式十字迷宮中之恐懼加強行為(Korte及De Boer,Eur J Pharmacol 2003,463,163-175)。焦慮之遺傳動物模型為已知的(Toh,Eur J Pharmacol 2003,463,177-184)，如對抗焦慮劑敏感之其他動物模型(Martin,Acta Psychiatr Scand Suppl 1998,393,74-80)。
在臨床試驗中，可使用應用於健康志願者及焦慮症患者之誘導實驗焦慮用心理學程式(參見例如Graeff等人，Brazilian J Medical Biological Res 2003,36,421-32)或藉由基於如First等人，Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders,Patient Edition(SCIDIP)，第2版.Biometrics Research,New York State Psychiatric Institute,New York,1995所描述之DSM-IV軸I病症臨床定式訪談選擇患者來評估功效。可使用許多量表中之任一者來評估焦慮及治療功效，包括例如賓州憂慮調查表(Behar等人，J Behav Ther Exp Psychiatr 2003,34, 25-43)、漢密爾頓焦慮及抑鬱量表、史匹柏格狀態-特質焦慮量表及李氏社交焦慮量表(Hamilton,J Clin Psychiatry 1980,41,21-24；Spielberger及Vagg,J Personality Assess 1984,48,95-97；及Liebowitz,J Clin Psychiatry 1993,51,31-35(增刊))。
影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病
細胞內肌酸庫係藉由自飲食吸收肌酸及藉由內源性肌酸合成而得以維持。許多組織，尤其是腦、肝臟及胰臟，含有Na+-Cl-依賴性肌酸轉運(SLC6A8)，其負責通過胞質膜之活性肌酸轉運。肌酸生物合成涉及兩種酶之作用：L-精胺酸：甘胺酸脒基轉移酶(AGAT)及胍基乙酸轉移酶(GAMT)。AGAT催化精胺酸之脒基轉移至甘胺酸以產生鳥胺酸及胍基乙酸。胍基乙酸在脒基處由GAMT甲基化而得到肌酸(參見例如Wyss及Kaddurah-Daouk,Phys Rev 2000,80,1107-213)。
在人類中，肌酸生物合成中之兩個遺傳錯誤及肌酸轉運體中之一個錯誤為已知的且涉及AGAT、GAMT及肌酸轉運體缺乏(Schulze,Cell Biochem,2003,244(1-2),143-50；Sykut-Cegielska等人，Acta Biochimica Polonica 2004,51(4),875-882)。肌酸合成症患者具有肌酸及磷酸肌酸之系統性消耗。受AGAT缺乏影響之患者可顯示精神及運動遲滯、語言發育嚴重延遲及熱性癲癇發作(Item等人，Am J Hum Genet.2001,69,1127-1133)。受 GAMT缺乏影響之患者可顯示不存在主動語言型發育延遲、自殘型孤獨症、錐體外症候群及癲癇症(Stromberger等人，J Inherit Metab Dis 2003,26,299-308)。肌酸轉運體缺乏患者展現肌酸及磷酸肌酸之細胞內消耗。編碼肌酸轉運體之基因位於X染色體上，且受影響之男性患者顯示輕度至嚴重智力遲鈍，而受影響之女性具有較輕度呈現(Salomons等人，J.Inherit Metab Dis 2003,26,309-18；Rosenberg等人，Am J Hum Genet.2004,75,97-105；deGrauw等人，Neuropediatrics 2002,33(5),232-238；Clark等人，Hum Genet,2006年4月)。
以每天約350mg至2g/kg體重之劑量進行肌酸補充已顯示在消除AGAT或GAMT缺乏之臨床症狀方面有效(參見例如Schulze,Cell Biochem,2003,244(1-2),143-50)。然而，不同於GAMT及AGAT缺乏患者，在肌酸轉運體缺乏患者中，經口肌酸補充不會增加腦肌酸水準(參見Stockler-Ipsiroglu等人，in Physician's Guide to the Treatment and Follow up of Metabolic Diseases,Blau等人編，Springer Verlag,2004)。
肌肉疲勞
在高強度鍛煉期間，ATP水解經由肌酸激酶反應而受磷酸肌酸初步緩衝(Kongas及van Beek,2nd Int.Conf.Systems Biol 2001,Los Angeles Calif.,Omnipress,Madison,Wis.,198-207；及Walsh等人，J Physiol 2001, 537.3,971-78，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)。在鍛煉期間，儘管磷酸肌酸可即刻用於ATP再生，但延遲數秒誘導糖解且甚至進一步延遲粒線體氧化磷酸化之刺激。因為肌肉中之磷酸肌酸儲備受限制，故在高強度鍛煉期間，磷酸肌酸在約10秒內耗盡。已提出可藉由增加肌肉磷酸肌酸儲備且從而延遲磷酸肌酸消耗來增強肌肉效能。儘管肌酸及/或磷酸肌酸補充可改良間歇性超最大鍛煉時之肌肉效能，但未指示補充可增強耐久性效能。另一方面，靜脈內注射磷酸肌酸看似在較長次最大鍛煉期間改良鍛煉耐受性(Clark,J Athletic Train,1997,32,45-51，該文獻係以全文引用之方式併入本文中)。
肌力
正常健康個體中之膳食肌酸補充對肌肉功能具有有益副作用，且因而業餘愛好者及專業運動員對其使用已有所增加。有證據表明肌酸補充可藉由增加磷酸肌酸之肌肉儲備來增強總體肌肉效能，該磷酸肌酸之肌肉儲備為藉由在恢復時段期間加速磷酸肌酸庫恢復及藉由在鍛煉期間抑制腺苷核苷酸降解及可能亦抑制乳酸積聚而用於在劇烈鍛煉之前數秒內即時再生ATP之最重要能量來源(參見例如Wyss及Kaddurah-Daouk,Physiol Rev 2000,80(3),1107-1213)。
然而，在正常健康個體中，連續及長期使用肌酸未能在肌肉中維持升高之肌酸及磷酸肌酸(參見例如 Juhn等人，Clin J Sport Med 1998,8,286-297；Terjung等人，Med Sci Sports Exerc 2000,32,706-717；及Vandenberghe等人，J Appl Physiol 1997,83,2055-2063，各文獻係以全文引用之方式併入本文中)，可能由於肌酸轉運體活性及轉運體蛋白質含量下調(Snow及Murphy,Mol Cell Biochem 2001,224(1-2),169-181，該文獻係以全文引用之方式併入本文中)。因而，本發明之磷酸肌酸類似物前藥可用於在哺乳動物且尤其是人類中維持、恢復及/或增強肌力。
投與本發明化合物對維持、恢復及/或增強肌力之功效可使用動物及人類模型以及臨床研究加以評估。可用於評估肌力之動物模型揭示於例如Wirth等人，J Applied Physiol 2003,95,402-412及Timson,J.Appl Physiol 1990,69(6),1935-1945中。可使用例如Oster，美國申請案第2007/0032750號、美國申請案第2007/0012105號中所揭示之方法及/或使用熟習此項技術者已知的其他方法在人類中評估肌力。
器官及細胞活力
在某些實施例中，分離活腦、肌肉、胰臟或其他細胞類型以用於研究或細胞移植可藉由用含有磷酸肌酸類似物前藥之分離或生長培養基灌注細胞及/或接觸細胞而得以增強。在某些實施例中，組織器官或細胞之活力可藉由使該組織器官或細胞與有效量之本發明化合物或其 醫藥組合物接觸而加以改良。
葡萄糖水準調節相關疾病
磷酸肌酸之投與降低血漿葡萄糖水準，且因此可適用於治療葡萄糖水準調節相關疾病，諸如高血糖症、胰島素依賴性或非胰島素依賴性糖尿病及相關糖尿病繼發性疾病(美國申請案第2005/0256134號)。
投與本發明化合物對治療葡萄糖水準調節相關疾病之功效可使用動物及人類模型以及臨床研究加以評估。可向諸如大鼠、兔或猴之動物投與化合物，且在不同的時間測定血漿葡萄糖濃度(參見例如美國申請案第2003/0232793號)。化合物對治療胰島素依賴性或非胰島素依賴性糖尿病及相關糖尿病繼發性疾病之功效可使用糖尿病之動物模型加以評估，諸如，例如以下文獻中所揭示：Shafrir,「Animal Models of Diabetes」,2007版，CRC Press；Mordes等人，「Animal Models of Diabetes」,2001,Harwood Academic Press；Mathe,Diabete Metab 1995,21(2),106-111；以及Rees及Alcolado,Diabetic Med.2005,22,359-370。
劑量
可投與上述任一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體以治療與能量代謝功能障礙相關之疾病或病症。
將有效治療本文中所揭示之特定疾病、病症或病狀的本發明化合物用量將視疾病、病症或病狀之性質而定，且可藉由此項技術中已知的標準臨床技術來確定。另外，可視情況採用試管內或活體內分析來輔助確定最佳劑量範圍。化合物之投與量可視所治療之患者、患者之體重、患者之健康狀況、所治療之疾病、病患之嚴重程度、投與途徑、化合物之效力及處方醫師之判斷連同其他因素而定。
對於系統性投與，可根據試管內分析初步估計治療有效劑量。舉例而言，可在動物模型中調配劑量以達成有益循環組合物濃度範圍。亦可根據活體內資料，例如動物模型，使用此項技術中已知的技術來估計初始劑量。此種資訊可用於更準確地確定適用於人類之劑量。一般熟習此項技術者可基於動物資料而優化對人類之投與。
肌酸天然存在於人體中且部分由腎臟、胰臟及肝臟合成(大約1至2公克/天)，部分自食物攝取(大約1至5公克/天)。細胞經由肌酸轉運體主動吸收肌酸。在細胞內，肌酸激酶使肌酸磷酸化以形成可充當暫時及空間能量緩衝之磷酸肌酸庫。
肌酸、磷酸肌酸及其類似物可以高劑量投與而無不利副作用。舉例而言，肌酸單水合物已以介於2至3公克/天範圍內之量投與運動員及健身者，且磷酸肌酸已藉由靜脈內注射多達8公克/天而投與心臟病患者，無不利副作用。飼餵含有至多1%環肌酸之飲食的動物亦未展 現不利作用(參見例如Griffiths及Walker,J.Biol.Chem.1976,251(7),2049-2054；Annesley等人，J Biol Chem 1978,253(22),8120-25；Lillie等人，Cancer Res 1993,53,3172-78；及Griffiths,J Biol Chem 1976,251(7),2049-54)。
在某些實施例中，本發明化合物之治療有效劑量可包含每天約1mg當量至約20,000mg當量磷酸肌酸類似物、每天約100mg當量至約12,000mg當量磷酸肌酸類似物、每天約1,000mg當量至約10,000mg當量磷酸肌酸類似物及在某些實施例中每天約4,000mg當量至約8,000mg當量磷酸肌酸類似物。
劑量可在單劑型或多劑型中投與。當使用多劑型時，各劑型內所含有之化合物之量可相同或不同。劑量中所含有之本發明化合物之量可視投與途徑及藉由急性、慢性或急性與慢性投與之組合是否有效治療患者之疾病、病症或病狀而定。
在某些實施例中，投與劑量小於毒性劑量。本文中所描述之化合物的毒性可藉由標準醫藥程式在細胞培養物或實驗動物中測定，例如藉由測定LD50(50%群體致死劑量)或LD100(100%群體致死劑量)。毒性效應與治療效應之間的劑量比為治療指數。在某些實施例中，醫藥組合物可展現高治療指數。獲自此等細胞培養物分析及動物研究之資料可用於調配在人類中使用時無毒的劑量範圍。本發明醫藥組合物之劑量可在例如血液、血漿或中樞 神經系統中之循環濃度的範圍內，其包括有效劑量且展現極低或無毒性。劑量可在此範圍內變化，視所採用之劑型及所利用之投與途徑而定。
在治療期間，劑量及給藥時程可提供充足或穩態水準之有效量之磷酸肌酸類似物以治療疾病。在某些實施例中，可投與遞增劑量。
投與
上述任一種本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體或上述任一種醫藥組合物均可藉由任何適當途徑投與。在某些實施例中，本發明化合物可間歇地或連續地投與。適合之投與途徑的實例包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、經口、舌下、鼻內、腦內、葉鞘內、透皮、直腸、吸入或局部。投與可為全身的或局部的。投與可為團注、連續輸注或藉由經由上皮或黏膜皮膚襯層(例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜等)吸收。
在某些實施例中，可能需要藉由任何適合之途徑，包括心室內、鞘內及硬膜外注射將上述任一種本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體或上述任一種醫藥組合物直接引入中樞神經系統中。可藉由使用心室內導管，例如連接於儲器，諸如Ommaya儲器而促進心室內注射。
在某些實施例中，上述任一種本發明化合 物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體或上述任一種醫藥組合物均可非經腸投與，諸如藉由注射，包括例如靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管壁、皮下、表皮下、關節內、包囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射或輸注。
上述任一種本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體或上述任一種醫藥組合物均可全身及/或局部投與特定器官。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥組合物可作為單一單次劑量或長期投與。慢性意謂本發明之方法及組合物對指定個體實踐多於一次。舉例而言，慢性投與可為每日一次、每日兩次或者以更大或更小頻率向動物(包括個體)投與多劑量醫藥組合物，如熟習此項技術者顯而易見。在另一實施例中，該等方法及組合物係急性實踐。急性意謂本發明之方法及組合物在接近局部缺血或阻塞事件之時間段內或與其同時期實踐。舉例而言，急性投與可為在局部缺血或阻塞事件發作(諸如急性心肌梗塞)時、在局部缺血或阻塞事件之早期體現(例如中風)時或在手術程式之前、期間或之後投與單劑量或多劑量之醫藥組合物。接近局部缺血或阻塞事件或與其同時期之時間段將根據局部缺血事件而變化，但可例如在經歷心肌梗塞、中風或間歇性跛行之症狀約30分鐘內。在某些實施例中，急性投與係在局部缺血事件之約一小時內投與。在某些實 施例中，急性投與係在局部缺血事件後約2小時、約6小時、約10小時、約12小時、約15小時或約24小時內投與。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥組合物可慢性投與。在某些實施例中，慢性投與可包括在一天期間週期性地投與若干靜脈內注射。在某些實施例中，慢性投與可包括每天一次、約每隔一天、約每3至15天、約每5至10天及在某些實施例中約每10天投與呈團注或連續輸注形式之一次靜脈內注射。
組合療法
在某些實施例中，上述任一種本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體可用於與至少一種其他治療劑之組合療法中。本發明化合物及其他治療劑可相加或及在某些實施例中協同作用。在一些實施例中，本發明化合物可與投與另一治療劑並行投與，該另一治療劑諸如有例如用於治療與能量代謝功能障礙相關之疾病、治療肌肉疲勞、增強肌力及耐久性、增加器官移植物之活力及改良經分離細胞之活力的化合物。在一些實施例中，上述任一種本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體可在投與另一治療劑之前或之後投與，該另一治療劑諸如有例如用於治療與能量代謝功能障礙相關之疾病(諸如局部缺血、心室肥厚)、神經退化性疾病(諸如ALS、杭丁頓 氏病、帕金森氏病或阿爾茨海默氏病)、手術相關局部缺血性組織損傷及再灌注組織損傷、治療多發性硬化(MS)、治療精神病性病症(諸如精神分裂症、雙極性病症或焦慮症)、治療肌肉疲勞、增強肌力及耐久性、增加器官移植物之活力及改良經分離細胞之活力的化合物。
本發明之醫藥組合物可包括一或多種本發明化合物以及一或多種有效治療相同或不同的疾病、病症或病狀的治療劑。
本發明之方法包括投與一或多種本發明化合物或醫藥組合物及一或多種其他治療劑，其限制條件為組合投與不抑制該一或多種本發明化合物之治療功效及/或不產生不利的組合效應。
在某些實施例中，本發明之組合物可與投與另一治療劑並行投與，該治療劑可為與含有本發明化合物者相同的醫藥組合物或劑型的一部分或處於與含有本發明化合物者不同的組合物或劑型中。在某些實施例中，本發明化合物可在投與另一治療劑之前或之後投與。在組合療法之某些實施例中，該組合療法包括在投與本發明組合物與包含另一治療劑之組合物之間交替，例如，以便將與特定藥物相關之不利副作用減至最小。當本發明化合物與可能產生不利副作用(包括但不限於毒性)之另一治療劑並行投與時，該治療劑宜以低於會引發不利副作用之臨限值的劑量投與。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組 合物包括或可與用於治療帕金森氏病之另一化合物一起投與患者，諸如金剛胺、苯托品、溴麥角環肽、左旋多巴、培高利特、普拉克索、羅匹尼祿、司來吉蘭、苯海索或上述任一者之組合。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物包括或可與用於治療阿爾茨海默氏病之另一化合物一起投與患者，諸如多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛、憶思能、他克林或上述任一者之組合。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物包括或可與用於治療ALS之另一化合物一起投與患者，諸如利魯唑。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物包括或可與用於治療局部缺血性中風之另一化合物一起投與患者，諸如阿司匹靈、尼莫地平、氯吡格雷、帕伐他汀、未分化肝素、埃替非巴肽、β-阻斷劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、依諾肝素或上述任一者之組合。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物包括或可與用於治療缺血性心肌病或缺血性心臟病之另一化合物一起投與患者，諸如ACE抑制劑，諸如雷米普利、卡托普利及賴諾普利；n-阻斷劑，諸如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他索洛爾、畢索洛爾、卡替洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、美托洛爾、卡維洛爾及醛甾酮；利尿劑；毛地黃毒苷或上述任一者之組合。
在某些實施例中，本發明之化台物或醫藥組 合物包括或可與用於治療心血管疾病之另一化合物一起投與患者，諸如血液稀釋劑、膽固醇降低劑、抗血小板劑、血管擴張劑、β-阻斷劑、血管緊張素阻斷劑、毛地黃及上述任一者之衍生物或組合。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物包括或可與用於治療MS之另一化合物一起投與患者。適用於治療MS之藥物的實例包括皮質類固醇，諸如甲潑尼龍；IFN-β，諸如IFN-β1a及IFN-β1b；醋酸格拉替雷(Copaxone®)；結合極遲抗原-4(VLA-4)整合素(Tysabri®)之單株抗體，諸如那他珠單抗；免疫調節劑，諸如FTY720鞘胺醇-1磷酸酯調節劑及COX-2抑製劑，諸如BW755c、吡羅昔康及菲尼酮；及神經保護治療，包括麩胺酸興奮毒性抑製劑及iNOS、自由基清除劑及陽離子通道阻斷劑；美金剛；AMPA拮抗劑，諸如妥品美；及甘胺酸位點NMDA拮抗劑(Virley,NeruoRx 2005,2(4),638-649及其中之參考文獻；及美國申請案第2004/0102525號)。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物包括或可與用於治療精神分裂症之另一化合物一起投與患者。適用於治療精神分裂症之抗精神病劑的實例包括但不限於乙醯奮乃靜、蛇根混合鹼、阿米替林、安若寧錠、阿司咪唑、苯喹胺、丙烯奮乃靜、氯美乍酮、氯丙嗪、氯丙硫蒽、氯氮平、去甲丙咪嗪、達哌啶醇、哈泊度、氟非那嗪、三氟噻噸、甘胺酸、洛沙平、甲碸達嗪、 莫林酮、奧氮平、昂丹司瓊、奮乃靜、派迷清、丙氯拉嗪、丙環啶、丙嗪、丙醯馬嗪、喹硫平、瑞莫必利、利血平、利培酮、舍吲哚、止嘔靈、特非那定、硫乙哌拉嗪、甲硫噠嗪、胺碸噻噸、三氟哌拉嗪、三氟普馬嗪、三甲潑拉嗪及齊拉西酮。適用於治療精神分裂症之症狀的其他抗精神病劑包括胺磺必利、貝拉哌酮、布南色林、布他哌嗪、丙烯奮乃靜、依利色林、伊潘立酮、拉莫三嗪、奧沙奈坦、帕利哌酮、哌羅匹隆、哌乙醯嗪、雷氯必利、瑞莫必利、沙立佐坦、索奈哌唑、止嘔靈、齊拉西酮及佐替平；血清張力素及多巴胺(5HT/D2)促效劑，諸如阿塞那平及百芬普那；神經激肽3拮抗劑，諸如他奈坦及奧沙奈坦；AMPA激肽，諸如CX-516、加蘭他敏、美金剛、莫達非尼、奧卡哌酮及托卡朋；及α-胺基酸，諸如D-絲胺酸、D-丙胺酸、D-環絲胺酸及N-甲基甘胺酸。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物包括或可與用於治療雙極性病症之另一化合物一起投與患者，諸如安若寧錠、腦癲寧錠、克癇平錠、可樂寧、樂命達、喹硫平、維拉帕米及哲思膠囊。
在某些實施例中，本發明之化合物或醫藥組合物包括或可與用於治療焦慮之另一化合物一起投與患者，諸如阿普唑侖、阿廷諾、丁螺環酮、利眠寧、可樂定、可寧靜、煩靜錠、神寧健、立普能、哈拉西泮、羥嗪、樂耐平、丙氯拉嗪、那杜諾、安立平錠、克憂果錠、丙氯拉嗪、三氟拉嗪及文拉法辛。
實例
以下實例詳細描述用於表徵本發明化合物之分析法及本發明化合物之用途。熟習此項技術者應顯而易見，可在不背離本發明之範疇的情況下對材料及方法二者實踐許多修改。
一般實驗
化合物之NMR光譜係在25℃下在400MHz(1H)下獲取。除非另外說明，否則用0.3Hz譜線加寬來處理1H NMR光譜。對於LC/MS分析，使用Waters XBridge C18 4.6×50mm，3.5mm，溫度45℃及流速1.8mL/min，10mL注入，流動相：A=水+0.05% NH4HCO3，B=乙腈；滯留時間以分鐘提供。方法細節：(I)在具有UV/Vis二極體陣列偵測器G1315D及Agilent 6110質譜儀之Binary Pump G1312A上以正及負離子電噴霧模式運作，UV偵測在214及254nm下進行，梯度為以1.3min線性梯度自5% B至95% B；(II)在95% B下保持1.4min；(III)以0.1min線性梯度自95% B降至5% B；(IV)在5% B下保持0.3min。藉由薄層層析法在矽膠塗覆玻璃板上使用UV光及/或用碘處理以目測來監測反應進展。在CombiFlash上以5至100mL/min之可變流速進行正相急驟層析純化。藉由可變波長UV吸收(200至360nm)來偵測峰。使用配備有使用MassLynx 4.1軟體操作之Waters 2545二元泵的Waters 2767液體處理器來實施製備型逆相層析法。使用Waters 2489 UV-Vis及Waters 3100 Mass達成偵測。(I)梯度以5min線性梯度自5% B至95% B；(II)在95% B下保持4min；(III)以0.2min線性梯度自95% B降至5% B；(IV)在5% B下保持3min。對於製備型HPLC，使用Agela Durasher Prep C18 10μm 21.5×250mm，溫度25℃及流速30mL/min，1000mL注入，流動相A=水+0.05% NH4HCO3，流動相B=乙腈。
實例1：合成N-(甲基-d 3 )-N-(5-氧負離子基-5-苯氧基-4H-1,2,4,5-氧雜二氮雜磷醯-3-基)甘胺酸新戊酯
步驟1：向配備有攪拌棒及氮氣入口之250mL圓底燒瓶中添加N-(第三丁氧基羰基)-N-(甲基-d3)甘胺酸甲酯(2.0g，9.7mmol)、2,2-二甲基丙-1-醇(4.3g，48.5mmol)及5% H2SO4之二噁烷溶液(10mL)。在80℃下將混合物攪拌16h，此時在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法(7% MeOH/DCM+0.1% NH4OH)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯(4，1.27g，81%產率)。 ES LC-MS m/z=163.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 4.02-4.09(m,2H),3.90-3.92(s,2H),3.04-3.07(m,1H),0.92-0.94(m,9H)。
步驟2：向配備有攪拌棒及氮氣入口之250mL圓底燒瓶中添加(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯(4，2.0g，12.3mmol)、CNBr(1.6g，14.8mmol)、K2CO3(5.0g，36.9mmol)及MeCN(20mL)。在室溫下將混合物攪拌8小時，此時添加乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)。進行相分離且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。乾燥(Na2SO4)所合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到呈澄清油狀之N-氰基-N-(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯(5，700mg，31%產率)。ES LC-MS m/z=188(M+H+)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：3.89-3.94(s,2H),3.79(s,2H),0.95-1.02(m,9H)。
步驟3a：向配備有攪拌棒及氮氣入口之100mL圓底燒瓶中添加N-氰基-N-(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯(5，300mg，1.6mmol)、50% NH2OH(0.144ml，2.4mmol)及THF(10mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時，此時在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之N-(N'-羥基甲脒基)-N-(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯(6，300mg，85%產率)。ES LC-MS m/z=221(M+H+)。
步驟3b：向配备有搅拌棒及氮气入口之圆底烧瓶中添加N-(N'-羟基甲脒基)-N-(甲基-d 3 )甘胺酸酯(6)与 三乙胺。向混合物中添加磷醯基二氯酸苯酯並且將混合物加熱至40℃後維持1小時。在反應完畢後，添加乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)。進行相分離且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。乾燥(Na2SO4)所合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法純化粗產物，獲得N-(甲基-d 3 )-N-(5-氧離子基-5-苯氧基-4H-1,2,4,5-氧雜二氮雜磷醯-3-基)甘胺酸新戊酯。
實例2：合成4,8-二亞胺基-3,9-雙(甲基-d 3 )-6-側氧基-6-苯氧基-3,5,7,9-四氮雜-6λ5-磷雜十一烷二酸二新戊酯
步驟1：向配備有攪拌棒及氮氣入口之250mL圓底燒瓶中添加根據實例1獲得之(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯(4，1.2g，7.41mmol)、N,N'-二(第三丁氧基羰基)胺基硫代亞胺甲酸酯(2.1g，7.41mmol)、HgCl2(2.0g，7.41mmol)及TEA(2.2g，22.2mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，此時添加乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)。進行相分離且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。乾燥(Na2SO4)所合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉 由矽膠層析法(20%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(N,N'-二(第三丁氧基羰基)甲脒基)-N-(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯(7，600mg，20%產率)。ES LC-MS m/z=405.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ：10.18-10.24(m,1H),4.15-4.24(m,2H),3.87-3.90(m,2H),1.47-1.52(m,18H),0.95-0.99(m,9H)。
步驟2：向配備有攪拌棒及氮氣入口之100mL圓底燒瓶中添加含N-(N,N'-二(第三丁氧基羰基)甲脒基)-N-(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯(7，100mg，0.25mmol)、TFA(3ml)之DCM(10ml)。在室溫下將混合物攪拌8小時，此時在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之N-甲脒基-N-(甲基-d 3 )甘胺酸新戊酯三氟乙酸鹽(8，80mg，100%產率)。ES LC-MS m/z=205.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)6：7.42-7.55(m,4H),4.28-4.37(m,2H),3.79-3.85(m,2H),0.82-0.96(m,9H)。
步驟3：向配备有搅拌棒及氮气入口之圆底烧瓶中添加N-(N'-羟基甲脒基)-N-(甲基-d 3 )甘胺酸酯(8)与三乙胺。向混合物中添加磷醯基二氯酸苯酯並且將混合物加熱至40℃後維持1小時。在反應完畢後，添加乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)。進行相分離且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。乾燥(Na2SO4)所合併之有機相，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由矽膠層析法純化粗產物，獲得4,8-二亞胺基-3,9-雙(甲基-d 3 )-6-側氧基-6-苯氧基-3,5,7,9-四氮雜-6λ5-磷雜十一烷二酸二新戊酯。
實例3：試管內測定前藥酶促裂解之方法
對於磷酸肌酸類似物前藥，一般需要該前藥在處於系統循環中時保持完整(亦即，未裂解)且在目標群組織中裂解(亦即，釋放母體藥物)。穩定性之適用水準可至少部分由前藥之機制及藥物動力學性質決定。若經口投與，則不穩定性之適用水準亦可至少部分由前藥及母體藥物(例如肌酸)在系統循環及/或胃腸道中之藥物動力學性質決定。一般而言，在胃腸道中更穩定(如可藉由在模擬胃液、模擬腸液、腸S9、胰酶或結腸洗滌分析中之穩定性加以評估)且小鼠血漿、大鼠血漿、人類血漿、小鼠、大鼠及/或人類肝臟S9、肝微粒體及/或肝細胞製劑中更不穩定之前藥可適用作經口投與之前藥。一般而言，在小鼠血漿、大鼠血漿、人類血漿、小鼠、大鼠及/或人類肝臟S9、肝微粒體及/或肝細胞制劑中更穩定且在目標群組織細胞勻漿或目標群組織細胞分離製劑，諸如腦、肌肉及Caco-2 S9製劑中更不穩定之前藥可適用作全身投與之前藥及/或可在向目標群組織遞送前藥方面更有效。一般而言，在不同的pH值生理學緩衝液中更穩定之前藥更適用作前藥。一般而言，在目標群組織細胞勻漿及/或目標群組織細胞分離製劑，諸如腦、肌肉及Caco-2 S9製劑中更不穩定之前藥可在細胞內裂解以便向目標群組織釋放母體藥物。用於試管內測定前藥之酶促裂解或化學裂解之測試(諸如此實例中所描述者)的結果可用於選擇前藥以用於試 管內測試。
可在一或多個試管內系統中使用多種製劑按照此項技術中已知的方法來評估前藥之穩定性。組織及製劑係獲自市面來源(例如Pel-Freez Biologicals,Rogers,Ark.或GenTest Corporation,Woburn,Mass.)。適用於試管內研究之實驗條件描述於表1中。以一式三份向各製劑添加前藥。
對於含有鹼性磷酸酶之製劑，在存在及不存在磷酸酶抑制劑混合液(Sigma)之情況下測試前藥。在37℃下將樣品培育介於30分鐘至24小時範圍內之時間。在各時間點，用50%乙醇淬滅樣品。藉由將化合物直接添加至50%乙醇/製劑混合物中(t=0)來測定前藥之基線濃度。在14,000rpm下將樣品離心15分鐘，且使用LC/MS/MS測定完整前藥及所釋放之母體藥物的濃度。亦藉由與純化酶一起培育來試管內評估前藥對特定酶(例如肽酶等)之此穩定性。
藉由在37℃下在含有0.5M NaCl之0.025M Tris緩衝液(pH 7.5)中將前藥(5μM)與1%(w/v)胰酶(Sigma，P-1625，來自豬胰臟)一起培育來進行胰酶穩定性研究。藉由添加3倍體積之50%乙醇來終止反應。在14,000rpm下離心15min之後，移除上清液且藉由LC/MS/MS分析前藥、肌酸及肌酸酐。
為了測定在模擬胃液(SGF)中之穩定性，在37℃下在添加或未添加胃蛋白酶(3.2g經純化之胃蛋白酶/ 公升，活性為800至2500個單位/毫克蛋白質)之SGF(0.2% NaCl w/v、0.7% HCl v/v，pH 1.2)中培育前藥(5μM)。在所選時間點(例如0.25、0.5、0.75、1及2h)移出等分試樣且藉由在冰冷乙腈中進行1：4稀釋而淬滅並儲存在-80℃下。將樣品解凍且在14,000rpm下離心15min，並且移出上清液且藉由LC/MSMS分析前藥、肌酸及肌酸酐濃度。
為了測定在模擬胃液(SIF)中之穩定性，在37℃下，在添加或不添加胰酶(1% w/v)之SIF(0.68% KH2PO4 w/v、0.86% NaOH v/v，pH 6.8)中培育前藥(5μM)。在所選時間點(例如0.25、0.5、0.75、1及2h)移出等分試樣且藉由在冰冷乙腈中進行1：4稀釋而淬滅並儲存在-80℃下。將樣品解凍且在14,000rpm下離心15min，並且移出上清液且藉由LC/MSMS分析前藥、肌酸及肌酸酐濃度。
為了測定在Caco-2勻漿S9中之穩定性，使Caco-2細胞生長21天，隨後收集。移除培養基且將細胞單層沖洗並刮除至冰冷10mM磷酸鈉/0.15M氯化鉀(pH 7.4)中。藉由在4℃下使用探針式超音波發生器進行超音處理來溶解細胞。隨後將溶解之細胞轉移至1.5mL離心小瓶中且在4℃下以9,000g離心20min。將所得上清液(Caco-2細胞勻漿S9級分)等分至0.5mL小瓶中且儲存在-80℃下直至使用。
關於穩定性研究，在37℃下，在Caco-2勻漿 S9級分(0.5mg/mL處於0.1M Tris緩衝液中，pH 7.4)中培育前藥(5μM)。在各時間點用50%乙醇淬滅一式三份樣品。藉由直接向50%乙醇/Caco-2勻漿混合物中添加5μM前藥來測定前藥之初始(t=0)濃度。對樣品進行LC/MS/MS分析以測定前藥、肌酸及肌酸酐之濃度。
為了測定小鼠、大鼠、人類或來自其他物種之血漿中的前藥穩定性，在未經稀釋之大鼠血漿中培育化合物(5μM)。在各時間點用50%乙醇淬滅一式三份樣品。藉由直接向50%乙醇/大鼠血漿混合物中添加5μM前藥來測定前藥之初始(t=0)濃度。對樣品進行LC/MS/MS分析以測定前藥、肌酸及肌酸酐之濃度。
對於肝臟微粒體穩定性研究，在得自小鼠、人類、狗、猴及/或大鼠之肝臟或腸級分中以1μM培育(一式三份)前藥或正對照(睪丸激素或普萘洛爾)。在37℃下在存在或不存在NADPH再生系統之情況下進行培育以指示代謝是否經由需要NADPH之酶(亦即P450、FMO、NADPH-P450還原酶或其他氧化酶)進行。在熱滅活級分或緩衝液中培育前藥以區分酶促降解與非酶促降解。在規定時間點(例如0、0.25、0.5、0.75、1及2h)，獲取樣品且用等體積之含有適合內標物之冷乙腈終止。在3000rpm下將樣品離心20分鐘且移出上清液以便分析。對樣品進行LC/MS/MS分析以測定前藥、肌酸及肌酸酐之濃度。
對於S9穩定性研究，在37℃下，在小鼠、人類、狗、猴及/或大鼠肝臟或腸S9勻漿(0.5mg/mL處於 0.1M磷酸鉀緩衝液中，pH 7.4，1mM NADPH)中培育前藥(5μM)。在存在或不存在NADPH再生系統之情況下進行培育以指示代謝是否經由需要NADPH之酶(亦即P450、FMO、NADPH-P450還原酶或其他氧化酶)進行。在各時間點用50%乙醇淬滅一式三份樣品。藉由直接向50%乙醇/S9勻漿混合物中添加5μM前藥來測定前藥之初始(t=0)濃度。對樣品進行LC/MS/MS分析以測定前藥、肌酸及肌酸酐之濃度。
對於肝細胞穩定性研究，與接種之肝細胞(例如小鼠、大鼠、人類)一起培育前藥(5μM)。接收以12孔格式接種之新鮮肝細胞(Life Technologies)，存在重疊(除了不存在重疊之大鼠)。在接收後，立即移除運輸培養基且替換為1mL預升溫培養基。在37℃與5% CO2氛圍下使細胞適應隔夜。自板中吸出培養基且替換為1mL含有前藥(5μM)或溶劑對照(0.0125% DMSO)之新鮮培養基。在37℃下，在5% CO2氛圍中將樣品(一式三份)培育0、0.25、0.5、0.75、1、2及4h。包括含溶劑對照之額外孔以用於校正曲線產生及背景量測。在所選時間點，移除培養基並冷凍。用冷PBS將細胞洗滌兩次。將0.5mL含有內標物之冷70%乙腈添加至各孔，且藉由刮擦輕緩地自板中移出細胞。將懸浮於有機溶液中之所回收之細胞吸出至小瓶中且冷凍在-80℃下。為了分析，自冷凍器中移出處於70% ACN中之細胞溶液，解凍並渦旋。向各管中添加500μL水且再次對樣品進行渦旋。在4℃下以13000rpm 將管離心10分鐘。移除細胞上清液及原始回收培養基且藉由LC-MS/MS加以分析，以測定前藥、肌酸及肌酸酐。
使用三種緩衝液來測定前藥之化學穩定性：(1)0.1M磷酸鉀、0.5M NaCl，pH 2.0；(2)0.1M Tris-HCl、0.5M NaCl，pH 7.4；及(3)0.1M Tris-HCl、0.5M NaCl，pH 8.0。以一式三份向各緩衝液中添加前藥(5μM)。在各時間點用50%乙醇淬滅樣品。藉由直接向50%乙醇/pH值緩衝液混合物中添加5μM前藥來測定前藥之初始(t=0)濃度。對樣品進行LC/MS/MS分析以測定前藥、肌酸及肌酸酐之濃度。
實例4：前藥之Caco-2細胞滲透率之試管內測定
使用此項技術中熟知的標準方法在試管內評估磷酸肌酸類似物前藥之被動滲透率(參見例如Stewart等 人，Pharm.Res.,1995,12,693)。舉例而言，可藉由研究前藥越過所培養之極化細胞單層(例如Caco-2細胞)之通量來評估被動滲透率。
將獲自連續培養(繼代小於28)之Caco-2細胞以高密度接種至Transwell聚碳酸酯篩檢程式上。用DMEM/10%胎牛血清+0.1mM非必需胺基酸+2mM L-Gln、5% CO2/95% O2、37℃維持細胞，直至實驗當天。在pH 6.5(頂部；在含有1mM CaCl2、1mM MgCl2、150mM NaCl、3mM KCl、1mM NaH2PO4、5mM葡萄糖之50mM MES緩衝液中)及pH 7.4(底側；在含有10mM HEPES之漢克斯平衡鹽溶液中)下在輸出幫浦抑制劑(250μM MK-571、250μM維拉帕米、1mM氧氟沙星)存在下進行滲透率研究。將插入物置放在含有緩衝液之12孔或24孔板中且在37℃下培育30min。向頂部或底側隔室(供體)添加前藥(100μM、250μM、300μM或500μM)且使用LC/MS/MS以超過1小時之間隔測定相對隔室(受體)中前藥及/或所釋放之母體藥物(肌酸)的濃度。使用如下等式計算表觀滲透率(Papp)之值：P app =V r (dC/dt)/(ACo)
其中Vr為受體隔室之體積，mL；dC/dt為前藥及母體藥物之總通量(μM/s)，由接收隔室中濃度相對於時間之曲線圖的斜率確定；Co為前藥之初始濃度，μM；且A為膜之表面積，cm2。在某些實施例中，具有顯著跨細胞滲透率之前藥展現Papp值1×10-6cm/s，在某些實施例中 Papp值1×10-5cm/s且在某些實施例中Papp值5×10-5cm/s。
實例5：Caco-2及HEK-2細胞之吸收
將Caco-2或HEK Peaks分別以250,000及500,000個細胞/孔接種至經聚離胺酸塗覆之24孔塑膠細胞培養板上。在37℃下將細胞培育隔夜。將前藥於1mL新鮮培養基中添加至各孔。以一式三份測試各前藥濃度。對照孔中僅添加培養基。在各時間點，在漢克斯平衡鹽溶液中將細胞洗滌四次。將細胞溶解且藉由在室溫下向各孔添加200μL 50%乙醇來萃取化合物，持續20分鐘。將乙醇溶液之等分試樣移至96孔V形底板中且在4℃下以5,700rpm離心20分鐘。藉由LC/MS/MS分析上清液以測定前藥、肌酸及/或肌酸酐之濃度。
實例6：SMVT在哺乳動物細胞中之表現
將鈉依賴性多維生素轉運體(SMVT；SLC5A6基因之產物)次選殖至質體中，從而允許藉由四環素(TREX質體，Invitrogen Inc.，Carlsbad Calif.)誘導表現。將SMVT表現質體轉染至人胚腎(HEK)細胞系中且藉由G418選擇及流式活化細胞分選(FACS)分離穩定純系。將SMVT-HEK細胞純系中之生物素吸收用於驗證。在37°℃下將SMVT-HEK/TREX細胞以100,000個細胞/孔接種於96孔板中後持續24小時，且向各孔中添加四環素(1 μg/mL)後再持續24小時以誘導SMVT轉運體表現。將經放射性標記之3H-生物素(約100,000cpm/孔)添加至各孔。在室溫下將板培育10min。移除過量3H-生物素且用96孔板洗滌器用冷分析緩衝液將細胞洗滌三次。向各孔添加閃爍流體且將板密封，並且在基於96孔板之閃爍計數器中計數。
可使用類似方法來製備表現其他轉運體之HEK細胞或表現SMVT或其他轉運體之其他細胞系。
人類SMVT之GenBank登記號為NM-021095，其以引用之方式併入本文中。提及SMVT轉運體包括GenBank參考編號NM-021095中所描述或由其編碼之胺基酸序列及其基本上保留相同轉運體活性之等位基因變異體、同源變異體及誘導變異體。通常，此種變異體與例示性GenBank核酸或胺基酸序列顯示至少90%序列一致性。SMVT受質為含有游離羧酸及短烷基鏈，例如C1-6烷基且以環狀或分枝基團封端之化合物。SMVT受質之實例包括生物素、泛酸及4-苯基丁酸。
實例7：使用SMVT之競爭分析
為了確定磷酸肌酸類似物前藥是否結合SMVT轉運體，開發出競爭結合分析。此分析量測不同濃度之測試化合物如何阻斷經放射性標記之受質(諸如生物素或泛酸)的吸收。測試化合物抑制受質轉運之半最大抑制濃度(IC50)為測試化合物對SMVT轉運體之親和力的指 示。若測試化合物與經放射性標記之受質競爭性結合SMVT，則較少經放射性標記之受質轉運至HEK細胞中。關於不以與受質競爭之方式與SMVT相互作用之測試化合物，曲線保持為基本上平坦之線，亦即，未見劑量反應。細胞所吸收之經放射性標記之受質的量係藉由溶解細胞且量測每分鐘之放射性計數來量測。如下進行競爭結合研究。在37℃下將SMVT-HEK/TREX細胞以100,000個細胞/孔接種於96孔板中後持續24小時，且向各孔中添加四環素(1μg/mL)後再持續24小時以誘導SMVT轉運體表現。在存在及不存在不同濃度之未經標記之生物素或泛酸的情況下以一式兩份或一式三份向各孔中添加經放射性標記之3H-生物素(約100,000cpm/孔)。在室溫下將板培育10min。移除過量3H-生物素且使用96孔板洗滌器用冷分析緩衝液將細胞洗滌三次。向各孔添加閃爍流體且將板密封，並且在基於96孔板之閃爍計數器中計數。將數據繪圖且用Prism軟體(GraphPad,Inc.，San Diego，Calif.)使用非線性回歸分析加以分析。
實例8：用磷酸肌酸類似物前藥處理HEK SMVT細胞
在穩定表現SMVT之HEK細胞中量測未經標記之磷酸肌酸類似物前藥之吸收。將細胞以250,000個細胞/孔之密度接種於經聚離胺酸塗覆之24孔組織培養板中。二十四小時後，用四環素(1μg/ml)處理細胞以誘導SMVT表現或保持未處理。第二天(接種後大約48小時)， 進行分析。將磷酸肌酸類似物前藥(0.1mM最終濃度)添加至緩衝生理食鹽水溶液(HBSS)，且將0.5mL各測試溶液添加至各孔。允許細胞吸收測試化合物持續1或3小時。吸出測試溶液且用冰冷HBSS將細胞洗滌4次。隨後在室溫下用50%乙醇溶液(0.2mL/孔)將細胞溶解15分鐘。在4℃下以5477×g將溶解產物離心15分鐘以移除細胞碎片。藉由分析型LC/MS/MS測定細胞中磷酸肌酸類似物前藥及肌酸之濃度。藉由與缺乏轉運體表現之對照細胞相比較來確定轉運體特異性吸收。
實例9：治療對肌酸激酶系統之效應
根據實例6之方案，用緩衝液、磷酸肌酸類似物前藥(100μM)、肌酸(100μM)或肌酸類似物(100μM)將表現SMVT之HEK細胞處理規定時段。處理後，藉由分析型LC/MS/MS來量測磷酸肌酸類似物前藥、磷酸肌酸、ATP及肌酸及/或肌酸類似物之細胞內濃度。
實例10：疊氮化鈉處理後恢復細胞能量體內平衡
使用由Weinstock及Shoham,Neural Transm.2004,111(3),347-66描述之適應方法來評估本發明化合物對細胞內能量體內平衡之保護效應。
將HEK TREX SMVT細胞系以250k個/孔接種於24孔經聚離胺酸塗覆之組織培養板中。次日，用強力黴素(1μg/mL)處理細胞以表現所測試之磷酸肌酸類似 物前藥(例如本發明化合物)之有效吸收所需的SMVT轉運體。培育細胞且在第二天進行分析。用缺乏葡萄糖之HBSS緩衝液將細胞洗滌兩次。隨後在37℃下在5% CO2培育器中在有或無疊氮化鈉之相同緩衝液中將細胞培育20mM。此等實驗中所使用之疊氮化鈉之典型範圍為1mM至9mM。在此時間之後，將300μM肌酸類似物前藥添加至細胞中，或將細胞保持未處理。在一些實驗中，使用肌酸作為比較。將細胞再培育20min，且隨後用緩衝液洗滌。用50%乙醇將樣品萃取15min並處理以用於LC/MS/MS，以偵測磷酸肌酸類似物前藥、肌酸及ATP水準。在暴露於磷酸肌酸類似物前藥後經疊氮化鈉處理之細胞中的磷酸肌酸及ATP水準增加指示該前藥能夠恢復細胞能量體內平衡。
實例11：針對3-硝基丙酸誘導之毒性的保護
使用由Brouillet等人，J.Neurochem 2005,95(6),1521-40描述之適應方法來評估本發明化合物對細胞內能量體內平衡之保護效應。
大鼠心肌母細胞細胞系H9c2係獲自ATCC(編號CRL-1446)。使用前立即在正常培養基(DMEM/高葡萄糖(4.5g/L)/10% FBS/6mM L-麩胺醯胺/PSF)中製備3-硝基丙酸(3-NP)之20mM儲備溶液，且藉由逐滴添加1N氫氧化鈉將pH值調節至7.4。在DMSO中製備磷酸肌酸類似物前藥(例如本發明化合物)之40mM儲備溶液，且將 肌酸以10mM直接溶解於無血清培養基中。
為了量測由磷酸肌酸類似物前藥及/或肌酸類似物針對3-NP毒性提供之細胞保護的程度，將H9c2細胞以10K個細胞/孔於正常培養基中接種於96孔透明底黑色組織培養板中且在37℃下培育隔夜。第二天移除培養基且用含有磷酸肌酸類似物前藥或肌酸之連續稀釋的無血清培養基替換。在37℃下將板培育2小時。隨後藉由吸出來移除培養基且替換為含有不同濃度之3-NP的正常培養基，並且在37℃下將板再培育20小時。為了測定各孔中之活細胞數目，添加等體積之CellTiter-Glo試劑(Promega)且在室溫下在板振盪器上混合10分鐘。藉由在光度計中對板進行讀數來量測發光。此分析中所產生之發光與所存在之ATP的量成比例，且與代謝活性細胞之數目直接相關。
暴露於3-NP及磷酸肌酸類似物前藥之細胞的活力與暴露於3-NP及肌酸之細胞的活力相比有所增加指示磷酸肌酸類似物前藥具有維持細胞能量體內平衡之能力。
實例12：磷酸肌酸類似物前藥在經結腸投與大鼠後之藥物動力學性質
在約6至約24小時之時段內緩慢釋放藥物之持續釋放經口劑型一般在結腸內釋放該劑量之顯著比例。因而，適用於此種劑型之藥物應可經結腸吸收。進行此實 驗以評估在經結腸內投與相應磷酸肌酸類似物前藥(諸如本發明化合物)後磷酸肌酸類似物前藥及肌酸之吸收及在諸如血漿/血液或腦脊髓液(CSF)之生物流體中所得水準，且從而確定磷酸肌酸類似物前藥用於經口持續釋放劑型之適合性。共同投與磷酸肌酸類似物前藥後，可計算相對於經口投與及/或相對於經結腸投與磷酸肌酸類似物前藥之磷酸肌酸類似物前藥及肌酸生物利用率。
步驟A：投與方案
大鼠係獲自市面且升結腸及頸靜脈中預先插管。動物在實驗時為有意識的。使所有動物禁食隔夜且直至磷酸肌酸類似物前藥給與後4小時。磷酸肌酸類似物前藥係以等效於約1mg至約200mg磷酸肌酸類似物前藥/kg體重之劑量作為溶液(於水或其他適當溶劑及媒劑中)經由插管直接投與結腸中。以超過8小時之間隔自頸部插管獲得血液樣品(0.3mL)且用焦亞硫酸鈉或其他適當抗氧化劑立即淬滅以防止磷酸肌酸類似物前藥氧化。可用甲醇/過氯酸進一步淬滅血液樣品以防止磷酸肌酸類似物前藥在取樣後水解。如以下所描述來分析血液樣品。樣品亦可取自CSF或其他適當生物流體。
步驟B：針對經結腸吸收之前藥的樣品製備
將甲醇/過氯酸(300μL)添加至空白1.5mL Eppendorf管中。在不同的時間將大鼠血液(300μL)收集 至含有75μL焦亞硫酸鈉之EDTA管中並且渦旋以混合。立即將固定體積之血液(100μL)添加至Eppendorf管中並且渦旋以混合。十微升磷酸肌酸類似物前藥標準儲備溶液(0.04、0.2、1、5、25及100μg/mL)及10μL 10%焦亞硫酸鈉溶液添加至80μL空白大鼠血液中以組成最終校正標準物(0.004、0.02、0.1、0.5、2.5及10μg/mL)。隨後將甲醇/過氯酸(300μL 50/50)添加至各管中，繼而添加20μL對氯苯丙胺酸。將樣品渦旋且在14,000rpm下離心10min。藉由LC/MS/MS分析上清液。
步驟C：LC/MS/MS分析
在分析期間使用配備有Agilent 1100二元泵、CTC HTS-PAL自動取樣器及Zorbax XDB C8 4.6×150mm管柱之API 4000 LC/MS/MS光譜儀。可使用適當移動相，諸如，例如(A)0.1%甲酸及(B)乙腈+0.1%甲酸。可使用適當梯度條件，諸如，例如：5% B，持續0.5min，隨後在3min內達98% B，在98% B下維持2.5min，且隨後返回2% B，持續2min。API 4000上使用TurboIonSpray源。以適當離子模式進行分析且使用標準溶液優化各分析物之MRM躍遷。注入5μL各樣品。使用WinNonlin軟體(v.3.1專業版，Pharsight Corporation，Mountain View，Calif.)對個別動物輪廓進行非隔室分析。對主要參數估計值進行彙總統計：Cmax(給藥後之峰值觀測濃度)、Tmax(達到最大濃度之時間為觀測到峰值濃度之 時間)、AUC(0-t)(自時間零點至最後收集時間之血清濃度-時間曲線下面積，使用對數-線性梯形法估計)、AUC(0-∞)(自時間零點至無窮大處之血液濃度時間曲線下面積，使用對數-線性梯形法估計，自最後收集時間外推至無窮大處)及t1/2,z(終末半衰期)。
經結腸投與相應磷酸肌酸類似物前藥後，測定磷酸肌酸類似物前藥及肌酸之藥物動力學參數且與相等效結腸劑量之磷酸肌酸類似物前藥後所獲得之彼等相比較。結腸內給與磷酸肌酸類似物前藥之後血液中磷酸肌酸類似物前藥及肌酸之最大濃度(Cmax值)及血液濃度相對於時間曲線下面積(AUC)值比經結腸投與相應磷酸肌酸類似物前藥所達成者高指示該前藥提供增強之結腸生物利用率。
實例13：磷酸肌酸類似物前藥在經靜脈內或經口投與大鼠後之藥物動力學性質
磷酸肌酸類似物前藥作為靜脈內團注或藉由經口管飼法投與多組四至六隻成年雄性SD大鼠(約250g)。動物在實驗時為有意識的。當經口投與時，磷酸肌酸類似物前藥作為水溶液(或作為另一適當溶劑之溶液，視情況包括適當媒劑)以適當磷酸肌酸類似物前藥劑量當量/公斤體重投與。經口給藥後以超過8小時之間隔經由頸靜脈插管獲得血液樣品(0.3mL)。使用例如乙腈+1%甲酸立即淬滅血液，且隨後冷凍在±80℃下直至分析。樣品亦可 取自CSF或其他適當生物流體。
將三百(300)μL含0.1%甲酸之乙腈添加至空白1.5mL管中。在不同的時間將大鼠血液(300μL)收集至含有EDTA之管中並且渦旋以混合。立即將固定體積之血液(100μL)添加至管中並且渦旋以混合。將十微升磷酸肌酸類似物前藥標準儲備溶液(0.04、0.2、1、5、25及100μg/mL)添加至用300μL含0.1%甲酸之乙腈淬滅之90μL空白大鼠血液中。隨後將20μL對氯苯丙胺酸添加至各管中以製造最終校正標準物(0.004、0.02、0.1、0.5、2.5及10μg/mL)。將樣品渦旋且在14,000rpm下離心10min。藉由LC/MS/MS分析上清液。
在分析中使用配備有Agilent 1100二元泵、CTC HTS-PAL自動取樣器及Phenomenex Synergihydro-RP 4.6×30mm管柱之API 4000 LC/MS/MS光譜儀。使用適當移動相及梯度條件進行分析。以適當離子模式進行分析且使用標準溶液優化各分析物之MRM躍遷。注入五(5)μL各樣品。使用WinNonlin(v.3.1專業版，Pharsight Corporation，Mountain View，Calif.)對個別動物輪廓進行非隔室分析。對主要參數估計值進行彙總統計：Cmax(給藥後之峰值觀測濃度)、Tmax(達到最大濃度之時間為觀測到峰值濃度之時間)、AUC(0-t)(自時間零點至最後收集時間之血清濃度-時間曲線下面積，使用對數-線性梯形法估計)、AUC(0-∞)(自時間零點至無窮大處之血清濃度時間曲線下面積，使用對數-線性梯形法估計，自最後收集時間 外推至無窮大處)及t1/2(終末半衰期)。
磷酸肌酸類似物前藥之經口生物利用率(F(%))係藉由在劑量正規化之基礎上比較經口投與後之磷酸肌酸類似物前藥濃度相對於時間曲線下面積(AUC)與靜脈內投與磷酸肌酸類似物前藥後之磷酸肌酸類似物前藥濃度相對於時間曲線AUC來確定。
亦可自CSF獲得樣品且確定磷酸肌酸類似物前藥及肌酸之藥物動力學性質。磷酸肌酸類似物前藥及/或肌酸之水準較高可指示該前藥能夠易位越過血腦屏障。
可在其他動物(包括但不限於狗、猴及人類)中對磷酸肌酸類似物前藥之藥物動力學性質進行類似研究。
實例14：使用動物模型評估磷酸肌酸類似物前藥對治療肌萎縮性側索硬化之功效
已開發出SOD1突變相關ALS之鼠類模型，其中小鼠表現人類超氧化物歧化酶(SOD)在殘基93處之突變甘胺酸.fwdarw.丙胺酸(SOD1)。此等SOD1小鼠展現顯性獲得SOD之不利性質，並且發展與人類ALS類似之運動神經元退化及功能障礙(Gurney等人，Science 1994,264(5166),1772-1775；Gurney等人，Ann.Neurol.1996,39,147-157；Gurney,J.Neurol.Sci.1997,152,S67-73；Ripps等人，Proc Natl Acad Sci U.S.A.1995,92(3),689-693；及Bruijn等人，Proc Natl Acad Sci U.S.A.1997,94(14),7606-7611)。SOD1轉殖基因小鼠在約3月齡時顯 示後肢虛弱徵象且在4個月時死亡。與人類ALS共同的特徵包括星形細胞增生、微型神經膠瘤病、氧化應激、環加氧酶/前列腺素水準增加及隨疾病進展發生深度運動神經元損失。
對過度表現人類Cu/Zn-SOD G93A突變之轉殖基因小鼠(B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1 Gur)及非轉殖基因B6/SJL小鼠及其野生配偶進行研究。按12h暗/光週期圈養小鼠，且(自45日齡開始)容許隨意獲取測試化合物補充之食物，或作為對照，加工成相同顆粒之正常配方冷壓食物。可在21日齡時如Gurney等人，Science 1994,264(5166),1772-1775中所描述進行基因型分析。將SOD1小鼠分至各組中且用測試化合物處理或充當對照。
每日觀察小鼠並且每週稱重。為了評估健康狀態，每週對小鼠稱重，並檢查淚液分泌/唾液分泌、眼瞼閉合、耳朵抽搐及瞳孔反應、鬍鬚取向、姿勢及正位反射以及總體身體條件評分之變化。在處死時進行一般病理學檢查。
可藉由熟習此項技術者已知的一或多種方法來評估動物之運動協調性表現。舉例而言，可使用神經學評分方法評估運動協調性。在神經學評分中，根據所定義之4點量表檢測並記錄各肢體之神經學評分：0=後肢上正常反射(當藉由動物之尾部將其提起時，動物會張開其後肢)；1=後肢異常反射(當藉由動物之尾部將其提起時，缺乏後肢張開)；2=肢體異常反射及癱瘓證據；3=缺乏反射 及完全癱瘓；及4=當側放30秒時不能直立或發現死亡。主要終點為存活時間，而次要終點為神經學評分及體重。每週五天進行及記錄神經學評分觀測及體重。使用適當統計學方法進行資料分析。
旋轉桿測試評估動物保持在旋轉銷釘上之能力，從而允許評估運動協調性及本體感受敏感性。該裝置為以例如12圈/分鐘旋轉之3cm直徑自動桿。旋轉桿測試量測小鼠可將其自身保持在輪軸上多久而不跌落。該測試可在例如120秒之任意限制後停止。若動物在120秒之前跌落，則記錄表現並再進行兩個試驗。計算3個試驗之平均時間。行走時間減少指示運動缺陷。
在柵格測試中，將小鼠置放在處於平面支持物上之柵格(長度：37cm，寬度：10.5cm，網格尺寸1×1cm2)中。對小鼠將其爪子探過柵格之次數進行計數，且充當運動協調性之量度。
懸掛測試評估動物懸掛在線材上之能力。該裝置為在桌面上方40cm處水準延伸之線材。使動物之前爪附在線材上。在三個連續試驗期間，記錄動物用其後爪抓住線繩所需之時間(最多60秒)。
亦可使用電生理學量測(EMG)來評估運動活動狀況。使用肌電圖裝置進行肌電圖記錄。在EMG監測期間，將小鼠麻醉。所量測之參數為複合肌肉動作電位(CMAP)之幅度及潛伏期。刺激坐骨神經之後，在腓腸肌中量測CMAP。在跟腱附近插入參考電極且主動針位於尾 巴根部。接地針插在小鼠下背部上。用單次0.2ms脈衝，以超大強度(12.9mA)刺激坐骨神經。量測反應之幅度(mV)及潛伏期(ms)。幅度指示主動運動單位之數目，而遠端潛伏期體現運動神經傳導速度。
亦可使用生物標記物分析來評估測試化合物之功效。為了評估運動損傷發作期間SOD1小鼠中蛋白質生物標記物之調節，將腰椎脊髓樣品(蛋白質提取物)施加至具有不同表面化學/生物化學性質之蛋白質晶片陣列上，且例如藉由表面增強型雷射解吸附離子化飛行時間質譜法加以分析。隨後，使用整合蛋白質品質輪廓分析法，將資料用於比較不同的處理組的蛋白質表現輪廓。可使用適當統計學方法進行分析。
實例15：用於評估磷酸肌酸類似物前藥對治療帕金森氏病之功效的臨床試驗
下列臨床研究可用於評估磷酸肌酸類似物前藥在治療帕金森氏病方面之功效。具有運動波動及確定短持續時間GABA類似物反應(1.5至4小時)之滿足皇后廣場腦庫準則(Queen Square Brain Bank criteria)(Gibb等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988,51,745-752)之特發性PD患者符合包括條件。在每天早晨進行其目前藥物給藥後之臨床相關峰值劑量運動障礙為另一首要事項。在開始該研究之前，亦需要患者已在固定治療劑量下穩定至少一個月之時段。若患者目前之藥物方案包括左旋多巴、 COMT抑制劑、司來吉蘭、抗膽鹼能藥物或可能潛在地干擾胃吸收之其他藥物(例如，抗酸劑)之緩釋製劑，則將其排除在外。其他排除準則包括具有精神病症狀之患者或進行抗精神病治療之患者、具有定義為迷你心智狀態(MMS)評分低於24之臨床相關認知損傷(Folstein等人，J Psychiatr Res 1975,12,189-198)、可能懷孕、結束狀態中之侯葉分級第5級、嚴重不穩定糖尿病及諸如不穩定心血管病或中度至嚴重腎臟或肝臟損傷之醫學病狀的患者。在基線時及完成該研究後進行全血計數、肝臟及腎臟功能血液測試。
使用隨機化、雙盲及交叉研究設計。可藉由在適當時間間隔測定血液濃度來評估磷酸肌酸類似物前藥及所釋放之肌酸的藥物動力學性質。亦可藉由磁共振光譜(MRS)非侵襲性地測定腦中之肌酸水準。
對於臨床評估，使用UPDRS(聯合帕金森氏病分級標準)運動評分及腦測試(Giovanni等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999,67,624-629)加以評估，其為用患者更受影響之手在膝上型電腦之鍵盤上進行的按鍵測試。此等測試在基線時及緊隨各血液樣品後進行，直至患者達到其完全開始階段(on-stage)，及此後之多個間隔，直至患者達到其基線結束狀態。一旦患者達到其完全開始狀態，便以20分鐘間隔進行3次視訊記錄。在各視訊對話期間監測以下已顯示增加運動障礙之心理及運動任務(Duriff等人，Mov Disord 1999,14,242-245)：(1)靜坐1 分鐘；(2)進行心理計算；(3)穿上並扣緊外套；(4)拿起並飲用一杯水；及(5)行走。使用例如Goetz分級量表及異常非隨意運動量表版本評估錄影帶，以記錄測試化合物誘導之運動障礙的可能增加。
用運動障礙監視器量測運動障礙之實際發生及嚴重程度(Manson等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000,68,196-201)。將該裝置用膠帶固定在患者更受影響一側之肩上。監測器在攻擊對話之整個時間過程中記錄，並提供發生運動障礙之頻率及嚴重程度之量測值。
可使用適當統計學方法分析結果。
實例16：磷酸肌酸類似物前藥在帕金森氏病之MPTP誘導之神經毒性動物模型中的功效
MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)為在人及實驗動物中產生帕金森氏症候群之神經毒素。對MPTP神經毒性機制之研究顯示其涉及由單胺氧化酶對MPTP之活性形成的主要代謝物MPP+之產生。單胺氧化酶抑制劑在小鼠及靈長類中阻斷MPTP之神經毒性。MPP+對多巴胺能神經元之神經毒性效應的特異性看似由於突觸多巴胺轉運體吸收MPP+所致。此轉運體之阻斷劑可預防MPP+神經毒性。MPP+已顯示為粒線體複合物I活性之相對特異性抑制劑，在魚藤酮結合位點上結合複合物I且削弱氧化磷酸化。活體內研究已顯示MPTP可在小鼠中消耗紋狀體ATP濃度。已證明，經紋狀體內投與之 MPP+在大鼠中產生侷限於注射位點處之紋狀體的顯著ATP消耗以及乳酸濃度增加。增強ATP產生之化合物可在小鼠中防止MPTP毒性。
向諸如小鼠或大鼠之動物投與磷酸肌酸類似物前藥持續三週，隨後用MPTP處理。以適當劑量、給藥間隔及投與模式來投與MPTP，持續1週，隨後處死。對照組僅接受標稱生理食鹽水或MPTP鹽酸鹽。處死後，快速解剖兩個紋狀體且置放在驟冷0.1M過氯酸中。隨後對組織進行超音處理且使用螢光計分析法分析等分試樣之蛋白質含量。亦定量多巴胺、3,4-二羥基苯基乙酸(DOPAC)及高香草酸(HVA)。多巴胺及代謝物之濃度表述為nmol/mg蛋白質。
可防止由MPTP誘導之DOPAC消耗、HVA及/或多巴胺消耗的磷酸肌酸類似物前藥具有神經保護性且因此可適用於治療帕金森氏病。
實例17：使用氟哌啶醇誘導之興奮性運動動物模型來評估潛在抗帕金森氏病活性
已證明腺苷拮抗劑，諸如茶鹼，可逆轉多巴胺拮抗劑(諸如氟哌啶醇)在齧齒動物中之行為抑制效應，且被視為篩選具有潛在抗帕金森氏病效應之藥物的有效方法(Mandhane等人，Eur.J.Pharmacol.1997,328,135-141)。磷酸肌酸類似物前藥在小鼠中阻斷氟哌啶醇誘導之運動活性缺陷的能力可用於評估活體內及潛在抗帕金森氏 病功效。
將實驗中所使用之小鼠圈養在控制環境中且允許在實驗使用前適應。測試前1.5h，向小鼠投與0.2mg/kg氟哌啶醇，此為可使基線運動活性降低至少50%之劑量。測試前5至60min投與測試化合物。隨後將動物個別地置放在具有平坦穿孔蓋板之清潔透明聚碳酸酯籠中。藉由將籠子置放在框架內來測定水準運動活性，該框架含有3×6光電池陣列，其與電腦介面連接以便對光束中斷進行製表。不干擾小鼠以探查1h，且此時段期間造成之光束中斷數目充當運動活性之指標，將其與對照動物之資料相比較以獲得統計上顯著之差異。
實例18：帕金森氏病之6-羥基多巴胺動物模型
可藉由向含有黑質紋狀體神經元之細胞體或軸突纖維的腦區域中局部注射多巴胺能神經毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)來再現帕金森氏病中所見之神經化學缺陷。藉由使僅一側腦上之黑質紋狀體途徑單側病變，觀測運動抑制中之行為不對稱性。儘管單側病變動物仍可運動且能夠自我維生，但病變側上之其餘多巴胺敏感性神經元變得對刺激超敏感。此由系統投與多巴胺促效劑(諸如阿樸嗎啡)後動物在病變側之對側方向上顯示明顯旋轉來證明。化合物在6-OHDA病變大鼠中誘導對側旋轉之能力已顯示為預測在治療帕金森氏病方面之藥物功效的敏感模型。
將雄性SD大鼠圈養在控制環境中且允許在實驗使用前適應。手術前十五分鐘，向動物給與腹膜內注射去甲腎上腺素激導性吸收抑制劑去甲丙咪嗪(25mg/kg)以防止破壞非多巴胺神經元。隨後將動物置放在麻醉室中且使用氧氣與異氟烷之混合物將其麻醉。一旦無意識之後，將動物轉移至立體定位框架中，其中藉由遮罩維持麻醉。將動物頭頂部剃光且使用碘溶液滅菌。一旦乾燥後，便沿頭皮中線製造一個2cm長切口且捲起皮膚並反向夾住以暴露顱骨。隨後在注射部位上方通過顱骨鑽出一個小孔。為了損害黑質紋狀體途徑，將注射插管緩慢降低至右側內側前腦束上方前後-3.2mm、距前鹵點中側-1.5mm且達硬腦膜下7.2mm深度之位置。降低插管後兩分鐘，在4min內以0.5μL/min速率輸注6-OHDA，產生8μg之最終劑量。將插管留在原地再持續5min以促進擴散，隨後緩慢撤出。隨後縫合皮膚，自立體定位框架中移出動物且放回其圈養處。允許大鼠自手術恢復兩週，隨後進行行為測試。
使用具有透明Plexiglas蓋封閉在球周圍之不銹鋼球且延伸至29cm之高度的旋轉系統(45cm直徑×15cm高)來量測旋轉行為。為了評估旋轉，將大鼠置放在與連接於位於球上方之光學旋轉計的彈簧鏈連接之布套中，由此評估向左或向右運動為部分(45°)或完全(360°旋轉)。
為了減少投與測試化合物期間之壓力，使大鼠連續四天初步習慣裝置15min。在測試當天，給與大鼠 測試化合物，例如磷酸肌酸類似物前藥。測試前即刻給與動物皮下注射次臨限值劑量之阿樸嗎啡，且隨後置放在帶狀裝置中且記錄旋轉數，持續一小時。該一小時測試時段期間之完全對側旋轉總數充當抗帕金森氏病藥物功效之指數。
實例19：用於評估磷酸肌酸類似物前藥在局部缺血性損傷中之功效的動物研究
給與成年雄性大鼠磷酸肌酸類似物前藥，且在約24h之後將其麻醉並且製備以用於冠狀動脈阻塞。在該程式開始時投與另一劑量之磷酸肌酸類似物前藥，且阻塞左側主冠狀動脈30min，且隨後鬆開。隨後在手術後以適當間隔及持續時間投與相同劑量之磷酸肌酸類似物前藥。隨後研究動物之心臟功能。接受假注射(生理食鹽水)之動物顯示左側末期舒張壓大幅增加，表明心肌梗塞繼發性擴張僵硬心室。與假手術對照相比可消除或減少心臟功能缺陷之磷酸肌酸類似物前藥適用於預防局部缺血性損傷。
實例20：用於評估磷酸肌酸類似物前藥維持器官活力之能力的動物研究
向稱重300至330g之Wistar雄性大鼠投與磷酸肌酸類似物前藥或媒劑，24h後移出心臟以用於離體研究。用戊巴比妥(0.3mL)處死動物且進行靜脈內肝素化 (0.2mL)。允許心臟初步平衡15min。隨後將左心室囊充氣至得到約8mm Hg之末期舒張壓的體積。藉由以0.02mL等分試樣增加囊體積之充氣來構建左心室壓-體積曲線。零體積定義為左心室末期舒張壓為零之點。壓力-體積曲線完成時，將左心室囊放氣以設定末期舒張壓返回8mmHg且控制時段在檢查冠狀動脈血流之後繼續15min。隨後在4℃下在60cm H2O壓力下用50mL Celsior+分子使心臟停跳以休息。隨後移出心臟且在4℃下儲存在填充有相同溶液且由碎冰圍繞之塑膠容器中5h。
儲存之後，將心臟轉移至Langendorff裝置。將氣囊插管再插入左心室中且再充氣至與局部缺血前時段相同的體積。在37℃下對心臟再灌注至少2h。再灌注壓力設定在50cm H2O下再流動15min，且隨後在接下來之2h內返回100cm H2O。重構節律(每分鐘搏動320次)。在再灌注25、45、60及120min時以一式三份獲取收縮指數及舒張壓之等體積量測值。在此時間點獲得壓力體積曲線且在45min再灌注期間收集冠狀動脈流出物以量測肌酸激酶滲漏。用肌酸類似物前藥處理後左心室壓有所改良以及體積-壓力曲線有所改良、左心室舒張壓降低及肌酸激酶滲漏減少指示磷酸肌酸類似物前藥維持器官活力之能力。
實例21：肌酸類似物前藥在杭丁頓氏病之轉殖基因小鼠模型中的神經保護效應
自10週齡用肌酸類似物前藥或媒劑處理N171-82Q品系轉殖基因HD小鼠及非轉殖基因同胞。將小鼠置放於旋轉桿(「旋轉桿」)上。記錄小鼠自旋轉桿跌落之時間長度作為運動協調性之量度。亦記錄小鼠行進之總距離作為總體運動之量度。與投與媒劑之小鼠相比，投與在N171-82Q轉殖基因HD小鼠模型中具有神經保護性之磷酸肌酸類似物前藥的小鼠在旋轉桿上保持更久時段且行進更遠。
實例22：磷酸肌酸類似物前藥在杭丁頓氏病之丙二酸酯模型中的功效
已使用涉及能量產生途徑之酶的一系列可逆及不可逆抑制劑來產生諸如帕金森氏病及杭丁頓氏病之神經退化性疾病的動物模型。已使用可影響細胞能量體內平衡之酶琥珀酸脫氫酶的抑制劑來產生杭丁頓氏病之模型(Brouillet等人，J.Neurochem.1993,60,356-359；Beal等人，J.Neurosci.1993,13,4181-4192；Henshaw等人，Brain Research 1994,647,161-166(1994)；及Beal等人，J.Neurochem.1993,61,1147-1150)。酶琥珀酸脫氫酶在粒線體中之三羧酸循環以及電子轉運鏈中起重要作用。丙二酸為琥珀酸脫氫酶之可逆抑制劑丙二酸。丙二酸在大鼠中之紋狀體內注射已顯示產生可藉由競爭性及非競爭性NMDA拮抗劑加以減輕之劑量依賴性紋狀體興奮毒性病變(Henshaw等人，Brain Research 1994,647,161-166)。麩胺 酸釋放抑制劑樂命達亦減輕該病變。與琥珀酸一起共注射阻斷該等病變，與對琥珀酸脫氫酶之效應一致。該等病變附有活體內ATP水準顯著降低以及乳酸水準顯著增加，如化學位移共振成像所示(Beal等人，J.Neurochem.1993,61,1147-1150)。該等病變產生與杭丁頓氏病中所見相同的細胞保留模式，從而支援丙二酸攻擊作為杭丁頓氏病之神經病理學及神經化學特徵的適用模型。
為了評估磷酸肌酸類似物前藥在此杭丁頓氏病丙二酸模型中之效應，以適當劑量、給藥間隔及途徑向雄性SD大鼠投與磷酸肌酸類似物前藥。在投與丙二酸之前投與前藥兩週且隨後在處死前再持續一週。將丙二酸溶解於去離子蒸餾水中且用0.1M HCl將pH值調節至7.4。在前鹵點外側距中線2.4mm及腹側距硬膜4.5mm之水準向左側紋狀體中進行經紋狀體內注射1.5μL丙二酸(含有3μmol)。在7天時藉由斬首術處死動物，且快速移出腦並置放在冰冷0.9%生理食鹽水溶液中。在腦模具中以2mm間隔將腦切成切片。隨後將切片後側向下置放在2% 2,3,5-三苯基四唑鎓氯化物中。在室溫下在暗處將切片染色30分鐘，且隨後取出並置放在4% pH 7.3聚甲醛中。對各切片後側表面上由淺染色指出之病變進行評估。藉由與在相鄰尼斯爾染色切片上獲得之量測值相比較來驗證量測值。
展現神經保護效應且因此適用於治療杭丁頓氏病之化合物顯示丙二酸誘導之病變減少。
實例23：磷酸肌酸類似物前藥在肌酸轉運體病症之模型中的功效
已開發出人類CrT缺乏之小鼠模型，其使得能夠開發針對此病狀之治療(Skelton等人，PloS One,201,6(1),e16187)。使由loxP位點側接Slc6a8之外顯子2至4的小鼠與Cre：CMV小鼠交配以產生表現普遍CrT敲出細胞系之小鼠。雄性CrT-/y(受影響)小鼠在腦及肌肉中缺乏Cr，而其他組織，包括心臟及睪丸中之Cr顯著減少。CrT-/y小鼠顯示在目標定位期間之路徑長度增加且在莫氏水迷宮中之學習能力倒退。在探針試驗期間，CrT-/y小鼠顯示距平臺位元點之平均距離增加。CrT-/y小鼠顯示與CrT+/y相比新穎目標識別及條件恐懼記憶能力降低。CrT-/y小鼠在海馬體及前額皮層中具有增加之血清張力素及5-羥基吲哚乙酸。普遍CrT敲出小鼠具有類似人類CrT缺乏之學習及記憶缺陷，且此模型適用於理解此病症及測試磷酸肌酸類似物前藥作為針對此病症之療法。
為了在莫氏水迷宮(MWM)中評估磷酸肌酸類似物前藥之效應，將磷酸肌酸類似物前藥以適當劑量、定量間隔及途徑投與雄性CrT-/y小鼠。MWM為空間學習及參考記憶力之測試(Vorhees等人，Nature Protocols 2006,1：848-858)。且如Skelton等人，Brain Res 2003,984：1-10及Schaefer等人，Neuroscience 2009,164：1431-1443所描述來測試動物。在隱藏平臺測試之前，進行可見平臺訓練 (提示學習)持續6天。在此階段期間，閉合迷宮周圍之幕布以模糊顯著遠端提示且將上面有固定在黃銅棒上之橘色球的10cm直徑平臺置放在預定象限中。在第一天，用該平臺且以同一位置為起點投與6個試驗(90s)；隨後數天每天給與2個試驗，其中起點及平臺位置為隨機的。
MWM測試之隱藏平臺部分以三個階段進行(6天/階段：目標定位、顛倒及改變)，由每天4個試驗持續6天以便動物獲悉隱藏平臺之位置，隨後在第7天進行單一探針試驗(無平臺)組成(Vorhees等人，Nature Protocols 2006,1：848-858)。平臺直徑對於目標定位為10cm，對於顛倒(位於相對象限中)為7cm，且對於改變(位於相鄰象限之一中為5cm)。使用AnyMaze軟體(Stoelting Company，Wood Dale，IL)量測效能。藉由比較對照(未處理雄性CrT-/y小鼠及/或野生型小鼠)與經前藥處理之小鼠的效能來分析前藥治療之效應。
為了在條件恐懼模型中評估磷酸肌酸類似物前藥之效應，將磷酸肌酸類似物前藥以適當劑量、定量間隔及途徑投與雄性CrT-/y小鼠。如Peters等人，Science 2010,328：1288-1290所描述來評估提示及情形恐懼。在第1天，將未處理(對照)及處理(前藥投與)小鼠暴露於30個音調(82dB，2kHz，30s開/關循環)，隨後進行3次音調-足部電擊配對(0.5mA，1s)。第二天，將動物放回作為情形恐懼測試提供之無音調或電擊之室內。次日，將動物置放在具有新穎格形地面之室內。3min適應後，提供 音調且對發愣行為進行評分。隨後將動物暴露於30個30s有音調及30s無音調之循環以量測恐懼消退。使用Freezeframe軟體及Coulbourn測試室(Coulbourn Instruments，Allentown，PA)。分析發愣時間百分比。藉由比較對照(未處理雄性CrT-/y小鼠及/或野生型小鼠)與經前藥處理之小鼠的效能來分析前藥治療之效應。
為了在新穎目標識別(NOR)模型中評估磷酸肌酸類似物前藥之效應，將磷酸肌酸類似物前藥以適當劑量、定量間隔及途徑投與雄性CrT-/y小鼠。NOR為短期記憶測試(Clark等人，J Neurosci 2000,20：8853-8860)。使小鼠習慣場地(91cm直徑)2天(10min/天)，隨後習慣兩個相同之目標2天(10min/天)。在測試當天，向動物提供兩個新的相同目標直至獲得30s累積觀察時間。藉由向動物提供熟悉目標之一的相同副本以及新穎目標來測試一小時後記憶。藉由自觀察新穎目標所花費之時間減去觀察熟悉目標之時間來計算辨別力指數。藉由比較對照(未處理雄性CrT-/y小鼠及/或野生型小鼠)與經前藥處理之小鼠的效能來分析前藥治療之效應。
適用於治療肌酸轉運體病症之化合物將相對於未經治療之對照在經治療之雄性CrT-/y小鼠中在以上所概述之一或多個評估方面或在用於測試行為、神經學及/或神經肌肉機能之替代模型中顯示改良。
本說明書中所引用之所有公開文獻，包括諸如例如非專利文獻、專利申請案及專利，均出於所有目的 而以引用之方式併入本文中。本發明可包括其他特定形式而不背離其精神或基本特徵。上述實施例因此被視為在所有方面均為說明性的，而非限制本文中所描述之本發明。本發明之範疇因而由所附申請專利範圍而非由上述描述指示，且意欲其中涵蓋處於申請專利範圍等效物之含義及範圍內的所有變化。

Claims (37)

  1. 一種式(I)化合物、式(IA)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(I)化合物為： 其中：R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-C(O)OCH(CH3)OC(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R11)NH2、-CH(CH3)O-C(O)(CH2)mCH(R11)N(H)C(O)(CH2)mCH(R12) N(H)C(O)(CH2)mCH(R13)NH2、-COC(CH3)2CH2R19、-COCH2CH2R19、 n為1至2之整數；m為0至1之整數；各R11、R12及R13獨立地為胺基酸側鏈；R19為氫、經羥基、羧基或一級胺基取代之-C1-8烷基或-C1-6烷基；各R2獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；各R3及R4獨立地為氫、C1-12烷基或經取代之C1-12 烷基；R23為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12環烷基、經取代之C5-12環烷基、C5-12芳基及C5-12經取代之芳基、-C(O)-OR22或-C(O)-R22；R22為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R48為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基或經取代之C3-12環烷基；Y為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、-C(R3R4)-(O)C(O)R22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；且R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 其中該式(IA)化合物為： 其中：Y為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、-C(R3R4)-(O)C(O)R22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 且R、R1、R3、R4、R5、R6、R11、R22及R23如本文中所定義；其中該式(II)化合物為： 其中Y及Z各自獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 X為O或S；各R5及R6獨立地為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R9為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20 雜芳基烷基、經取代之C6-20雜芳基烷基、-C(O)R5、C(O)OR5、C(O)(NR3R4)、-C(R3R4)-C(O)OR22、-C(R3R4)-(O)C(O)R22、C(R3R4)-(O)C(O)-OR22、 R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；R20為氫、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、 且R、R1、R3、R4、R5、R6、R11、R22及R23如本文中所定義；其中該式(III)化合物為： 其中Y1及Z1各自獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其限制條件為Y1及Z1不能同時為： R25為C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12雜烷基、經取代之C1-12雜烷基、C3-12環烷基、經取代之C3-12環烷基、C4-20環烷基烷基、經取代之C4-20環烷基烷基、C4-20雜環烷基烷基、經取代之C4-20雜環烷基烷基、C5-12芳基、經取代之C5-12芳基、C5-12雜芳基、經取代之C5-12雜芳基、C6-20芳基烷基、經取代之C6-20芳基烷基、C6-20雜芳基烷基或經取代之C6-20雜芳基烷基；且且R、R1、R3、R4、R5、R6、R11、R22及R23如本文中所定義。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為C1-6烷基、經取代之C1-6 烷基、C3-7環烷基、經取代之C3-7環烷基、C5-7芳基或經取代之C5-7芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二甲氧基乙基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、4-甲氧基苯基、苯甲基、萘基、苯乙基、苯乙烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、十二基、1,1-二乙氧基乙基、苯基、苯甲基、萘基、環己基或3-吡啶基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、十二基、第三丁基、新戊基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R2、R5、R6、R9、R22及R25獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、新戊基、苯基、苯甲基、萘基或十二基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R3及R4獨立地為氫。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5為氫、 甲基、乙基、異丙基或新戊基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R9及R22獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、新戊基、十二基、苯甲基、苯基或環己基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R25為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R23為甲基。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R22為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各n獨立地為整數1。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各n獨立地為整數2。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫、-OH或-OC2H5。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R11、R12及R13獨立地為胺基酸丙胺酸、纈胺酸、白胺酸或甘胺酸之側鏈。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二基、 其中R5、R6及R22各自獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或十二基。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各Y及Z獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其中：R為-CH3或-CD3；X為O或S；R1為氫、-OH或-OC2H5；R11為胺基酸丙胺酸、纈胺酸、白胺酸或甘胺酸之側鏈；R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二基、 或；且 R5、R6、R9、R22及R25各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基、苯基、苯甲基、萘基或環己基。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各Y1及Z1獨立地為-NHCH(R11)C(O)OR20、-OR25、 其中：R為-CH3或-CD3；X為O或S；R1為氫、-OH或-OC2H5；R11為胺基酸丙胺酸、纈胺酸、白胺酸或甘胺酸之側鏈；R20為乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基、苯基、十二基、 或；且 R5、R6、R9、R22及R25各自獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、十二基、第三丁基、新戊基、苯基、苯甲基、萘基或環己基；其限制條件為Y1及Z1不能同時為：
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各取代基獨立地為鹵素、-NO2、-OH、-NH2、-CN、-CF3、-OCF3、=O、C1-12烷基、經取代之C1-12烷基、C1-12烷氧基或經取代之C1-12烷氧基、-COOR10'，其中R10'為氫、C1-3烷基或-(NR11')2，其中各R11'獨立地為氫或C1-3烷基。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該式(I)化合物為式(IV)化合物、式(V)化合物、式(VI)化合物、式(VII)化合物、式(VIII)化合物、式(IX)化合物或式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(IV)化合物為： 其中該式(V)化合物為： 其中該式(VI)化合物為： 其中該式(VII)化合物為： 其中該式(VIII)化合物為： 其中該式(IX)化合物為： 其中該式(X)化合物為： 其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基；其中該式(IA)化合物為式(LI)化合物、式(LII)化合物、式(LIII)化合物、式(LIV)化合物、式(LV)化合物、式(LVI)化合物或式(LVII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(LI)化合物為： 其中該式(LII)化合物為： 其中該式(LIII)化合物為： 其中該式(LIV)化合物為： 其中該式(LV)化合物為： 其中該式(LVI)化合物為： 其中該式(LVII)化合物為： 其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基；其中該式(II)化合物為式(XI)化合物、式(XII)化合物、式(XIII)化合物、式(XIV)化合物或式(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(XI)化合物為： 其中該式(XII)化合物為： 其中該式(XIII)化合物為： 其中該式(XIV)化合物為： 其中該式(XV)化合物為： 其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1為氫、-OH或-OC2H5；R14獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基；其中該式(III)化合物為式(XVI)化合物、式(XVII)化合物、式(XVIII)化合物、式(XIX)化合物或式(XX)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體或立體異構體：其中該式(XVI)化合物為： 其中該式(XVII)化合物為： 其中該式(XVIII)化合物為： 其中該式(XIX)化合物為： 其中該式(XX)化合物為： 其中每次出現之：R為-CH3或-CD3；R1獨立地為氫、-OH或-OC2H5；R14獨立地為乙基、異丙基、新戊基、十二基、第三丁基或苯甲基；R15為乙基、異丙基、新戊基、十二基、苯甲基、萘基或苯基；R16為氫、甲基、乙基、異丙基或新戊基；且R17為氫、甲基、異丙基或異丁基。
  23. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之至少一種 如申請專利範圍第1項或第22項之化合物及醫藥學上可接受之媒劑。
  24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其經調配而呈一或多種持續釋放經口劑型、立即釋放經口劑型或靜脈內調配物。
  25. 如申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該至少一種化合物係以如下量存在：可有效治療患者之疾病的量，其中該疾病為局部缺血、氧化應激、神經退化性疾病、局部缺血性再灌注損傷、心血管疾病、影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病、多發性硬化、精神病性病症及肌肉疲勞；足以在受該疾病影響之組織或器官中實現能量體內平衡之量；可有效增強患者之肌力的量；可有效改良組織或器官之活力的量；或可有效改良細胞之活力的量。
  26. 如申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該至少一種化合物係以可有效治療影響該肌酸激酶系統之遺傳性疾病的量存在。
  27. 如申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該至少一種化合物係以可有效治療肌酸轉運體病症之量存在。
  28. 如申請專利範圍第23項之醫藥組合物，其中該至少一種化合物係以可有效治療肌酸合成病症之量存在。
  29. 一種在有需要的患者中治療疾病之方法，其包括投與治療有效量之如申請專利範圍第22項之醫藥組合物；其中該疾病為局部缺血、氧化應激、神經退化性疾 病、局部缺血性再灌注損傷、心血管疾病、影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病、多發性硬化、精神病性病症或肌肉疲勞。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病為肌酸轉運體病症或肌酸合成病症。
  31. 一種在有需要的患者中治療影響肌酸激酶系統之遺傳性疾病的方法，其包括投與治療有效量之如申請專利範圍第23項之醫藥組合物。
  32. 一種在有需要的患者中治療肌酸轉運體病症之方法，其包括投與治療有效量之如申請專利範圍第23項之醫藥組合物。
  33. 一種在有需要的患者中治療肌酸合成病症之方法，其包括投與治療有效量之如申請專利範圍第23項之醫藥組合物。
  34. 一種在患者中增強肌力之方法，其包括向需要此種增強之患者投與治療有效量之如申請專利範圍第23項之醫藥組合物。
  35. 一種改良細胞之活力的方法，其包括使該等細胞與有效量之如申請專利範圍第23項之醫藥組合物接觸。
  36. 一種改良組織或器官之活力的方法，其包括使該組織或該器官與有效量之如申請專利範圍第23項之醫藥組合物接觸。
  37. 一種在組織或器官中實現能量體內平衡之方法， 其包括使該組織或該器官與有效量之如申請專利範圍第23項之醫藥組合物接觸。
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